Композиция, содержащая ингибиторы котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2, и способы их применения

Описана таблетка для улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ. Таблетка содержит натриевую соль кроскармеллозы, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и гранулы, состоящие из активного фармацевтического ингредиента, натриевой соли кроскармеллозы, диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния. Активный фармацевтический ингредиент представляет кристаллический безводный (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол. Таблетка по изобретению обеспечивает биодоступность активного фармацевтического ингредиента. 6 з.п. ф-лы, 11 ил., 5 табл.

 

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США 61/430027, поданной 5 января 2011 г., содержание которой в полном объеме включено в данный документ для сведения.

1. Область техники, к которой относится изобретение

Данная заявка относится к способам улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ у пациентов, в частности, страдающих диабетом типа 2, и к пригодным соединениям и фармацевтическим композициям.

2. Уровень техники

Сахарный диабет типа 2 (T2DM) является расстройством, характеризующимся повышенным уровнем глюкозы в сыворотке крови. Одним путем снижения уровня глюкозы в сыворотке крови у пациентов, страдающих данным заболеванием, является ингибирование реабсорбции глюкозы в почках. Почки играют важную роль в общем контроле глюкозы, поскольку глюкоза фильтруется через почечные клубочки со скоростью примерно 8 г/ч и почти полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах с участием котранспортеров натрия-глюкозы (SGLT). Komoroski B. et al., Clin. Pharmacol. Ther., 85(5):513-519 (2009). Котранспортер натрия-глюкозы 2 (SGLT2) является одним из 14 трансмембранных доменов SGLT, и он ответственен за реабсорбцию большей части глюкозы, фильтрующейся через клубочки. Таким образом, ингибирование SGLT2 является рациональным подходом для лечения T2DM. Выше.

Имеются сообщения о большом количестве ингибиторов SGLT2. Смотри, например, патенты США №№ 6414126, 6555519 и 7393836. В одном из этих документов дапаглифлозин вводили пациентам с T2DM с получением весьма обещающих результатов. В частности, в 14-суточном испытании у пациентов, рандозимизированных на введение соединения, имели место пониженные уровни глюкозы натощак и улучшенная толерантность к глюкозе по сравнению с плацебо. Komoroski на стр. 513. В 12-недельном испытании у пациентов, рандомизированных на введение соединения, отмечали улучшение уровня гемоглобина А1с, некоторое снижение массы тела и некоторое улучшение систолического кровяного давления по сравнению с плацебо. List J.F. et al., Diabetes Care, 32(4):650-657 (2009).

Большая часть усилий в фармации, направленная на открытие и разработку ингибиторов SGLT2, «нацелена на разработку ингибиторов, селективных в отношении транспортера SGLT2». Washburn W.N., Expert. Opin. Ther. Patents, 19(11):1485, 1499, 1486 (2009). Вероятно, это основано, по меньшей мере частично, на том факте, что несмотря на то, что люди с отсутствием функционального гена SGLT2, оказалось, живут нормальной жизнью, за исключением экскреции с мочой высоких количеств глюкозы - у лиц, у которых имеется мутация гена SGLT2, имеет место нарушение всасывания глюкозы-галактозы. То же. В отличие от SGLT2, который экспрессируется у человека исключительно в почках, SGLT1 также экспрессируется в тонком кишечнике и сердце. То же.

3. Сущность изобретения

Данное изобретение относится, частично, к способу улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ у пациента, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества двойного ингибитора котранспортеров натрия-глюкозы 1 и 2 («двойной ингибитор SGLT1/2»), который также имеет структуру формулу 1:

,

или его фармацевтически приемлемой соли, различные заместители которого определяются в данном документе. В конкретном варианте осуществления пациент принимает совместно другой терапевтический агент, такой как антидиабетический агент, противогипергликемический агент, гиполипидемический/снижающий уровень липидов агент, агент против ожирения, антигипертензивный агент или препарат, снижающий аппетит.

В одном варианте осуществления изобретения введение приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови пациента. В одном варианте осуществления введение приводит к улучшению пероральной толерантности к глюкозе у пациента. В одном варианте осуществления введение снижает уровень глюкозы в плазме крови пациента после приема пищи. В одном варианте осуществления введение снижает уровень фруктозамина в плазме крови пациента. В одном варианте осуществления введение снижает уровень HbA1c в плазме крови пациента. В одном варианте осуществления введение снижает кровяное давление у пациента (например, систолическое или диастолическое). В одном варианте осуществления введение снижает уровень триглицеридов у пациента.

В конкретном варианте осуществления изобретения двойной ингибитор SGLT1/2 представляет соединение формулы:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый R1A независимо представляет атом водорода, алкил, арил или гетероцикл; каждый R6 независимо представляет атом водорода, гидроксил, амино, алкил, арил, циано, атом галогена, гетероалкил, гетероцикл, нитро, C≡CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A или NHSO2R6A; каждый R6A независимо представляет алкил, арил или гетероцикл; каждый R7 независимо представляет атом водорода, гидроксил, амино, алкил, арил, циано, атом галогена, гетероалкил, гетероцикл, нитро, C≡CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A или NHSO2R7A; каждый R7A независимо представляет алкил, арил или гетероцикл; m равно 1-4; n равно 1-3; и р равно 0-2; где каждый алкил, арил, гетероалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или более алкокси, амино, циано, атомом галогена, гидроксилом или нитро.

В конкретном варианте осуществления безопасное и эффективное количество составляет 300 мг/сутки или ниже (например, 250, 200, 150, 100 и 50 мг/сутки или ниже). Конкретными пациентами являются пациенты с диабетом или преддиабетом.

4. Краткое описание фигур

Некоторые аспекты изобретения могут стать понятными при обращении к фигурам. На фигурах 1-10 приведены результаты, полученные в фазе 2а рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического испытания, где (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол вводили перорально в дозах 150 мг и 300 мг в растворе ежедневно пациентам с сахарным диабетом типа 2. На фигуре 11 приведены результаты, полученные в фазе 1 клинического испытания, где вводили пероральные твердую и жидкую дозированные формы соединения пациентам с сахарным диабетом типа 2.

На фигуре 1 приведены концентрации глюкозы в плазме крови пациентов в группе с плацебо и в группах с введением соединения в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки в течение фазы 2а испытания.

На фигуре 2 приведены результаты теста оценки толерантности к глюкозе в виде средних значений по каждой группе при введении в течение испытания.

На фигуре 3 приведены средние значения площади концентрации глюкозы в плазме крови под кривой (AUC) по каждой группе в течение испытания.

На фигуре 4 приведены средние значения гомеостатической модели оценки (HOMA) по каждой группе. Определение проводили до начала испытания и повторно на сутки 27.

На фигуре 5 приведены результаты определения средних значений концентрации глюкозы после приема пищи по каждой группе в течение испытания.

На фигуре 6 приведены результаты определения средних значений концентрации фруктозамина по каждой группе в течение испытания.

На фигуре 7 приведено процентное изменение средних значений уровня гемоглобина А1с по каждой группе в течение испытания.

На фигуре 8 приведено изменение средних значений диастолического кровяного давления по каждой группе по данным определения на сутки 28 испытания по сравнению с исходным периодом.

На фигуре 9 приведено изменение средних значений систолического кровяного давления по каждой группе по данным определения на сутки 28 испытания по сравнению с исходным периодом.

На фигуре 10 приведено изменение средних значений артериального кровяного давления по каждой группе по данным определения на сутки 28 испытания по сравнению с исходным периодом.

На фигуре 11 показано влияние однократной дозы одной из двух твердых дозированных форм (таблетки 6Ч50 мг или таблетки 2Ч150 мг) и жидкой лекарственной формы (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола на общие уровни GLP-1 у пациентов с сахарным диабетом типа 2 по данным фазы 1 испытания.

5. Подробное описание изобретения

Данное изобретение основано, частично, на результатах, полученных в фазе 2а рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического испытания, где соединение по изобретению вводили перорально в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки в жидкости пациентам с сахарным диабетом типа 2. Соединение представляло собой (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, который имеет структуру:

.

Данное изобретение также основано на результатах, полученных в фазе 1 рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического испытания, в котором сравнивались жидкая и твердая дозированные формы соединения.

5.1. Определения

Если не указано иначе, то термин «примерно», когда он используется вместе с цифровым значением, означает, что значение следует рассматривать, как включающее ошибку (например, стандартную ошибку), связанную с его получением или установлением.

Если не указано иначе, то термин «алкенил» означает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический углеводород, содержащий 2-20 (например, 2-10 или 2-6) атомов углерода, и который включает по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные алкенильные группы включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, изобутиленил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 2,3-диметил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 1-деценил, 2-деценил и 3-деценил.

Если не указано иначе, то термин «алкокси» означает -О-алкильную группу. Примеры алкоксигрупп включают, не ограничиваясь этим, -ОСН3, -ОСН2СН3, -О(СН2)2СН3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 и -O(CH2)5CH3.

Если не указано иначе, то термин «алкил» означает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический углеводород («циклоалкил»), содержащий 1-20 (например, 1-10 или 1-4) атомов углерода. Алкильные группы, содержащие 1-4 атомов углерода, относятся в данном документе к «низшему алкилу». Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил. Циклоалкильные группы могут быть моноциклическими или полициклическими, и их примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил. Дополнительные примеры алкильных групп включают линейные, разветвленные и/или циклические радикалы (например, 1-этил-4-метилциклогексил). Термин «алкил» включает насыщенные углеводороды, а также алкенильные и алкинильные группы.

Если не указано иначе, то термин «алкиларил» или «алкил-арил» означает алкильную группу, связанную с арильной группой.

Если не указано иначе, то термин «алкилгетероарил» или «алкил-гетероарил» означает алкильную группу, связанную с гетероарильной группой.

Если не указано иначе, то термин «алкилгетероцикл» или «алкил-гетероцикл» означает алкильную группу, связанную с гетероциклом.

Если не указано иначе, то термин «алкинил» означает углеводород с прямой цепью, разветвленный и/или циклический углеводород, содержащий 2-20 (например, 2-20 или 2-6) атомов углерода, и который включает по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры алкинильных групп включают ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 5-гексинил, 1-гептинил, 2-гептинил, 6-гептинил, 1-октинил, 2-октинил, 7-октинил, 1-нонинил, 2-нонинил, 8-нонинил, 1-децинил, 2-децинил и 9-децинил.

Если не указано иначе, то термин «арил» означает ароматическое кольцо или ароматическую или частично ароматическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода и водорода. Арильная группа может содержать множественные кольца, связанные или конденсированные вместе. Примеры арильных групп включают, не ограничиваясь этим, антраценил, азуленил, бифенил, флуоренил, индан, инденил, нафтил, фенантренил, фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и толил.

Если не указано иначе, то термин «арилалкил» или «арил-алкил» означает арильную группу, связанную с алкильной группой.

Если не указано иначе, то термин «двойной ингибитор SGLT1/2» относится к соединению, имеющему соотношение IC50 SGLT1 к IC50 SGLT2 ниже, чем примерно 75, 50 или 25.

Если не указано иначе, то термины «атом галогена» и «галоген» включают атомы фтора, хлора и йода.

Если не указано иначе, то термин «гетероалкил» относится к алкильной группе (например, линейной, разветвленной или циклической), в которой по меньшей мере один из ее атомов углерода замещен гетероатомом (например, N, O или S).

Если не указано иначе, то термин «гетероарил» означает арильную группу, в которой по меньшей мере один из ее атомов углерода замещен гетероатомом (например, N, O или S). Примеры включают, не ограничиваясь этим, акридинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензохиназолинил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, тиазолил и триазинил.

Если не указано иначе, то термин «гетероарилалкил» или «гетероарил-алкил» означает гетероарильную группу, связанную с алькильной группой.

Если не указано иначе, то термин «гетероцикл» относится к ароматическому, частично ароматическому или неароматическому моноциклическому или полициклическому кольцу или кольцевой системе, состоящей из атомов углерода, водорода и по меньшей мере одного гетероатома (например, N, O или S). Гетероцикл может содержать множественные (например, два или более) кольца, конденсированные или связанные вместе. Гетероциклы включают гетероарилы. Примеры включают, не ограничиваясь этим, бензо[1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, циннолинил, фуранил, гидантоинил, морфолинил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и валеролактамил.

Если не указано иначе, то термин «гетероциклалкил» или «гетероцикл-алкил» означает гетероциклическую группу, связанную с алкильной группой.

Если не указано иначе, то термин «гетероциклоалкил» относится к неароматическому гетероциклу.

Если не указано иначе, то термин «гетероциклоалкилалкил» или «гетероциклоалкил-алкил» относится к гетероциклоалкильной группе, связанной с алкильной группой.

Если не указано иначе, то термины «управлять», «управляющий» и «управление» включают предупреждение рецидива определенного заболевания или расстройства у пациента, который уже страдал заболеванием или расстройством, и/или удлинение времени, которое пациент, который страдал заболеванием или расстройством, остается в состоянии ремиссии. Термины включают модуляцию порога, развития и/или продолжительности заболевания или расстройства, или изменение пути, с которым пациент отвечает на заболевание или расстройство.

Если не указано иначе, то термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания включают, не ограничиваясь этим, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N’,N’-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, не ограничиваясь этим, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуроевая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры конкретных солей включают соли гидрохлорид и мезилат. В данной области хорошо известны другие соли. Смотри, например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995).

Если не указано иначе, то термины «предупреждать», «предупреждение» и «предупреждающий» предусматривают действие, которое имеет место до того, как пациент начнет страдать конкретным заболеванием или расстройством, которое подавляет или снижает тяжесть заболевания или расстройства. Другими словами термины включают профилактику.

Если не указано иначе, то «профилактически эффективное количество» соединения представляет количество, достаточное для предупреждения заболевания или состояния, или одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием, или предупреждения рецидива. «Профилактически эффективное количество» соединения означает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими агентами, которое обеспечивает профилактический эффект в предупреждении заболевания. Термин «профилактически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает профилактику в целом или повышает профилактическую эффективность другого профилактического агента.

Если не указано иначе, то термин «IC50 SGLT1» представляет IC50 соединения, определенную с использованием теста ингибирования SGLT1 в условиях in vitro, который описан в примерах ниже.

Если не указано иначе, то термин «IC50 SGLT2» представляет IC50 соединения, определенную с использованием теста ингибирования SGLT2 в условиях in vitro, который описан в примерах ниже.

Если не указано иначе, то термин «замещенный», когда он используется для описания химической структуры или группы, относится к производному такой структуры или группы, в которой один или более ее атомов водорода замещен атомом, химической группой или функциональной группой, такой как, не ограничиваясь этим, спирт, альдегид, алкокси, алканоилокси, алкоксикарбонил, алкенил, алкил (например, метил, этил, пропил, трет-бутил), алкинил, алкилкарбонилокси (-ОС(О)алкил), амид (-C(O)NH-алкил- или алкил-NHC(O)алкил), амидинил (-C(NH)NH-алкил или -C(NR)NH2), амин (первичный, вторичный и третичный, такой как алкиламино, ариламино, арилалкиламин), ароил, арил, арилокси, азо, карбамоил (-NHC(O)O-алкил или -OC(O)NH-алкил), карбамил (например, CONH2, а также CONH-алкил, CONH-арил и CONH-арилалкил), карбонил, карбоксил, карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, хлорангидрид карбоновой кислоты, циано, сложный эфир, эпоксид, простой эфир (например, метокси, этокси), гуанидино, атом галогена, галогеналкил (например, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), гетероалкил, гемиацеталь, имин (первичный и вторичный), изоцианат, изотиоцианат, кетон, нитрил, нитро, атом кислорода (т.е. для обеспечения оксогруппы), фосфодиэфир, сульфид, сульфонамидо (например, SO2NH2), сульфон, сульфонил (включая алкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил), сульфоксид, тиол (например, сульфгидрил, тиофир) и мочевина (-NHCONH-алкил-). В конкретном варианте осуществления термин «замещенный» относится к производному такой структуры или группы, в которой один или более ее атомов водорода замещены спиртом, алкокси, алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, трет-бутилом), амидом (-C(O)NH-алкилом- или алкил-NHC(O)алкилом), амидинилом (-C(NH)NH-алкилом или -C(NR)NH2), амином (первичным, вторичным и третичным, таким как алкиламино, ариламино, арилалкиламин), арилом, карбамоилом (-NHC(O)O-алкилом или -OC(O)NH-алкилом), карбамилом (например, CONH2, а также CONH-алкилом, CONH-арилом и CONH-арилалкилом), атомом галогена, галогеналкилом (например, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), гетероалкилом, имином (первичным и вторичным), изоцианатом, изотиоцианатом, тиолом (например, сульфгидрилом, тиофиром) и мочевиной (-NHCONH-алкилом-).

Если не указано иначе, то «терапевтически эффективное количество» соединения представляет количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении или контроле заболевания или состояния, или замедления развития или сведения до минимума одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием. «Терапевтически эффективное количество» соединения означает количество терапевтического агента, одного или в комбинации с другими лекарственными препаратами, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении или контроле заболевания или состояний. Термин «терапевтически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает эффективность терапии в целом, снижает или элиминирует симптомы или причины заболевания или состояния, или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

Если не указано иначе, то термины «лечить», «проводить лечение» и «лечение» подразумевают действие, которое имеет место, когда пациент страдает определенным заболеванием или расстройством, которое снижает тяжесть заболевания или расстройства, или задерживает или замедляет прогрессирование заболевания или расстройства.

Если не указано иначе, то термин «включают» имеет то же значение, что «включая, не ограничиваясь этим», и термин «включает» имеет то же значение, что «включает, не ограничиваясь этим». Аналогично термин «такой как» имеет то же значение, что и термин «такой как, не ограничиваясь этим».

Если не указано иначе, то одно или более прилагательных, стоящих непосредственно перед рядом существительных, следует понимать, как относящееся к каждому из существительных. Например, выражение «необязательно замещенный алкил, арил или гетероарил» имеет такое же значение как «необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил».

Очевидно, понятно, что химическая группа, которая образует часть более крупного соединения, может быть описана с использованием названия, которое обычно дается, когда она находится в виде одной молекулы, или названия, которое обычно дается ее радикалу. Например, термины «пиридин» и «пиридил» имеют одинаковое значение, когда они используются для описания группы, присоединенной к другим химическим группам. Таким образом, выражения «ХОН, где Х представляет пиридил» и «ХОН, где Х представляет пиридин» имеют одно и то же значение, и они включают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.

Очевидно, понятно, что если стереохимия структуры или фрагмента структуры не указана, например, жирным шрифтом или прерывистыми линиями, то структуру или фрагмент структуры следует интерпретировать, как включающую все ее стереоизомеры. Кроме того, полагается, что любой атом, показанный на фигуре с незанятыми валентностями, связан с достаточным количеством атомов водорода для компенсации валентностей. В дополнение химические связи, показанные одной сплошной линией, параллельной одной прерывистой линии, включают простую и двойную (например, ароматическую) связи, если позволяют валентности.

5.2. Соединения

Данное изобретение относится, частично, к композициям, содержащим и способам применения двойных ингибиторов SGLT1/2, которые также имеют формулу:

,

и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет необязательно замещенный арил, циклоалкил или гетероцикл; Х представляет O, S или NR3, когда Х представляет О, то R1 представляет OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A или N(R1A)2; когда Х представляет S, то R1 является атомом водорода, OR1A, SR1A, SOR1A или SO2R1A; когда Х представляет NR3, то R1 представляет OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A или R1A; каждый R1A независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; R2 представляет атом фтора или OR2A; каждый из R2A, R2B и R2C независимо представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, С(О)алкил, С(О)арил или арил; R3 представляет атом водорода, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2 или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R3A независимо представляет необязательно замещенный алкил или арил; и каждый R3B независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил или арил. Данное соединение можно получить способами, известными в данной области. Смотри, например, публикации заявок на патент США 20080113922 и 20080221164.

Конкретными соединениями являются соединения формулы:

.

Некоторые соединения являются соединениями формулы:

.

Некоторые соединения являются соединениями формулы:

.

Один вариант осуществления изобретения включает соединения формулы:

,

и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет необязательно замещенный арил, циклоалкил или гетероцикл; В представляет необязательно замещенный арил, циклоалкил или гетероцикл; Х представляет O, S или NR3; Y представляет O, S, SO, SO2, NR4, (C(R5)2)p, (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)О-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-OC(O)-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-C(O)NR4-(C(R5)2)q, (C(R5)2)q-NR4C(O)-(C(R5)2)q или (C(R5)2)q-NR4C(O)NR4-(C(R5)2)q; где Х представляет О, R1 представляет OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A или N(R1A)2; когда Х представляет S, то R1 является атомом водорода, OR1A, SR1A, SOR1A или SO2R1A; когда Х представляет NR3, то R1 представляет OR1A, SR1A, SOR1A, SO2R1A или R1A; каждый R1A независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; R2 представляет атом фтора или OR2A; каждый из R2A, R2B и R2C независимо представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, С(О)алкил, С(О)арил или арил; R3 представляет атом водорода, C(O)R3A, CO2R3A, CON(R3B)2 или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R3A независимо представляет необязательно замещенный алкил или арил; каждый R3B независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил или арил; каждый R4 независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил; каждый R5 независимо представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, амино, циано, OR5A, SR5A или необязательно замещенный алкил; каждый R5A независимо представляет необязательно замещенный алкил; р равно 0-3; и каждый q независимо равен 0-2.

Конкретными соединениями являются соединения формулы:

.

Некоторые соединения являются соединениями формулы:

.

Некоторые соединения являются соединениями формулы:

.

Некоторые соединения являются соединениями формулы:

,

где каждый R6 независимо представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, амино, циано, нитро, C≡CR6A, OR6A, SR6A, SOR6A, SO2R6A, C(O)R6A, CO2R6A, CO2H, CON(R6A)(R6A), CONH(R6A), CONH2, NHC(O)R6A, NHSO2R6A или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R6A независимо представляет необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R7 независимо представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, амино, циано, нитро, C≡CR7A, OR7A, SR7A, SOR7A, SO2R7A, C(O)R7A, CO2R7A, CO2H, CON(R7A)(R7A), CONH(R7A), CONH2, NHC(O)R7A, NHSO2R7A или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; каждый R7A независимо представляет необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; m равно 1-3; и n равно 1-3.

Некоторые соединения являются соединениями формулы:

.

Некоторые соединения являются соединениями формулы:

.

Некоторые соединения являются соединениями формулы:

.

Один вариант осуществления изобретения включает соединения формулы:

,

и их фармацевтически приемлемые соли, где А представляет необязательно замещенный арил, циклоалкил или гетероцикл; Х представляет O или NR3; R2 представляет атом фтора или OR2A; каждый из R2A, R2B и R2C независимо представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, С(О)алкил, С(О)арил или арил; R3 представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл; R8 представляет атом водорода или C(O)R8A; R8A представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил, алкокси или арил; каждый из R9A и R9B независимо представляет OR9C или SR9C, или взятые вместе образуют O, S или NR9C; и каждый R9C независимо представляет необязательно замещенный алкил, арил или гетероцикл.

В отношении различных формул, раскрытых в данном документе, где это применимо, конкретными соединениями по изобретению являются соединения, в которых А представляет необязательно замещенный 6-членный арил или гетероцикл. В других соединениях А представляет необязательно замещенный 5-членный гетероцикл. В некоторых соединениях А представляет необязательно замещенный конденсированный бициклический гетероцикл.

В некоторых соединениях В представляет необязательно замещенный 6-членный арил или гетероцикл. В других соединениях В представляет необязательно замещенный 5-членный гетероцикл. В еще одних соединениях В представляет необязательно замещенный конденсированный бициклический гетероцикл.

В некоторых соединениях Х представляет О. В других соединениях Х представляет S. В еще одних соединениях Х представляет NR3.

В некоторых соединениях Y представляет (C(R4)2)p, и, например, р равно 1. В некоторых соединениях Y представляет (C(R5)2)q-C(O)-(C(R5)2)q, и, например, каждый q независимо равен 0 или 1.

В некоторых соединениях R1 представляет OR1A. В других соединениях R1 представляет SR1A. В еще одних соединениях R1 представляет SOR1A. В еще одних соединениях R1 представляет SO2R1A. В еще одних соединениях R1 представляет N(R1A)2. В еще одних соединениях R1 представляет атом водорода. В еще одних соединениях R1 представляет R1A.

В некоторых соединениях R1A представляет атом водорода. В других соединениях R1A представляет необязательно замещенный алкил (например, необязательно замещенный низший алкил).

В некоторых соединениях R2 представляет атом фтора. В других соединениях R2 представляет OR2A.

В некоторых соединениях R2A представляет атом водорода.

В некоторых соединениях R2B представляет атом водорода.

В некоторых соединениях R2C представляет атом водорода.

В некоторых соединениях R3 представляет атом водорода. В других соединениях R3 представляет необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно замещенный метил).

В некоторых соединениях R4 представляет атом водорода или необязательно замещенный низший алкил.

В некоторых соединениях каждый R5 представляет атом водорода или необязательно замещенный низший алкил (например, метил, этил, CF3).

В некоторых соединениях R6 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, OR6A или необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно галогенированный метил, этил или изопропил). В некоторых соединениях R6 представляет атом водорода. В некоторых соединениях R6 представляет атом галогена (например, атом хлора). В некоторых соединениях R6 представляет гидроксил. В некоторых соединениях R6 представляет OR6A (например, метокси, этокси). В некоторых соединениях R6 представляет необязательно замещенный метил (например, CF3).

В некоторых соединениях R7 представляет атом водорода, C≡CR7A, OR7A или необязательно замещенный низший алкил (например, необязательно галогенированный метил, этил или изопропил). В некоторых соединениях R7 представляет атом водорода. В некоторых соединениях R7 представляет C≡CR7A, и R7A представляет, например, необязательно замещенный (например, низшим алкилом или атомом галогена) моноциклический арил или гетероцикл. В некоторых соединениях R7 представляет OR7A (например, метокси, этокси). В некоторых соединениях R7 представляет ацетиленил или необязательно замещенный метил или этил.

Конкретные соединения по изобретению имеют формулу:

.

Другие соединения являются соединениями формулы:

.

Другие соединения являются соединениями формулы:

.

Другие соединения являются соединениями формулы:

.

Другие соединения являются соединениями формулы:

.

Другие соединения являются соединениями формулы:

.

В конкретных соединениях формул I(a)-(d) Х представляет О. В других соединениях Х представляет S. В других соединениях Х представляет NR3, и R3 представляет, например, атом водорода. В конкретных соединениях формул I(a)-(f) R1A представляет атом водорода. В других соединениях R1A представляет необязательно замещенный метил или этил.

Конкретные соединения по изобретению включают:

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилсульфонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(3S,4R,5R,6S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2,3,4,5-тетраол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-изопропокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

N-{(2S,3S,4R,5S,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-ил}-N-пропилацетамид;

оксим (2R,3S,4S,5S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2,3,4,5-тетрагидроксипентанала;

оксим (3S,4R,5R,6S)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-она;

(2S,3R,4R,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-5-фтор-6-метокситетрагидропиран-3,4-диол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]пиперидин-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2R,3S,4R,5S,6S)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-метилсульфанилтетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метансульфонилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-ил}этанон;

метиловый эфир (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;

аллиламид (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-метилпиперидин-3,4,5-триол;

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-1-метилпиперидин-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-метокситетрагидро-2Н-тиопиран-3,4,5-триол;

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметилпиперидин-3,4,5-триол;

(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметил-1-метилпиперидин-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-гидроксиэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(3S,4R,5R,6S)-2-бензилокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-(4’-этоксибифенил-3-ил)-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-метоксиэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-диметиламиноэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-пропилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-имидазол-1-илтетрагидропиран-3,4,5-триол;

метиловый эфир {(3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илокси}уксусной кислоты;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(4-метилпиперидин-1-ил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(5-метилтиазол-2-иламино)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-фенокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

N-{(2S,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]- 3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-ил}-N-метилацетамид;

(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-диацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-2-метокситетрагидропиран-3-иловый эфир уксусной кислоты;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксифенокси)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-метоксифенилсульфанил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-метоксибензолсульфинил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(3-гидроксипропокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-гидроксиэтилсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-меркаптоэтокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2,3-дигидроксипропокси)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-хлор-3-[4-(2-метоксиэтокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-этилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

[2-хлор-5-(2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-метокситетрагидропиран-2ил)фенил]-(4-этоксифенил)метанон;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-[(4-этоксифенил)гидроксиметил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[(4-(2-метилсульфанилэтокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(пиридин-4-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-хлор-3-[(4-этоксифенил)-[(Z)-пропилимино]метил}фенил)-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(тиазол-2-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(пиримидин-5-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(2,6-диметоксипиримидин-4-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илсульфанил}ацетамид;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-(3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(фуран-2-илметилсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{4-хлор-3-[(4-этоксифенил)иминометил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[(4-этоксифенил)гидроксиметил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

бензиловый эфир (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-[4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;

аллиламид (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;

N-(2-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-[4-этоксибензил]фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илсульфанил}этил)ацетамид;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-[4-этоксибензил)фенил]-6-(2,2,2-трифторэтилсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-[1-(4-этоксифенил)-1-гидроксиэтил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

O-{4-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-метокситетрагидропиран-2-ил)бензил]фениловый} эфир диметилтиокарбаминовой кислоты;

(2S,3R,4R,5S,6S)-2-{3-[1-(4-этоксифенил)этил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-иловый эфир диэтилдитиокарбаминовой кислоты;

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-[4-хлор-3-[4-[(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]бензил}фенил)-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил}фенил]-6-этансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-хлор-3-[4-((S)-1-метилпирролидин-3-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-(4-хлор-3-{4-гидрокси-3-[1-(2-метиламиноэтил)аллил]бензил}фенил)-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-{4-хлор-3-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метансульфинилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3S,4S,5R)-1-бензил-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]пиперидин-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-бензилоксиэтокси)бензил]-4-хлорфенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-{3-[4-(2-гидроксиэтокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[4-хлор-3-[4-(2-гидроксиэтокси)бензил]фенил}-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-ил}ацетамид;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-изобутилпиперидин-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(2-метилтетрагидрофуран-3-илсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(R)-2-амино-3-{(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-илсульфанил}пропионовую кислоту;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-циклопентилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-циклогексилсульфанилтетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(3-метилбутилсульфанил)тетрагидропиран-3,4,5-триол;

(2S,3R,4R,5S)-2-[3-(4-этоксибензил)фенил]-6-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол;

1-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-ил}этанон;

бензиловый эфир (2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты;

(2S,3S,4S,5R)-1-бензил-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-пиперидин-3,4,5-триол;

2-{(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-3,4,5-тригидроксипиперидин-1-ил}ацетамид;

(2S,3S,4S,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-изобутилпиперидин-3,4,5-триол;

(3S,4R,5R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-гидроксиметилпиперидин-3,4,5-триол;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Конкретным двойным ингибитором SGLT1/2 является (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол и его фармацевтически приемлемые соли. Заявители установили, что данное соединение имеет соотношение IC50 SGLT1:IC50 SGLT2, равное примерно 20. Кристаллические твердые формы данного соединения описаны в публикации международной заявки WO 2010/009197, и они включают безводные формы 1 и 2.

Кристаллическая безводная форма 1 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола имеет эндотерму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) примерно при 124°С. В данном контексте термин «примерно» означает ±5,0°С. В одном варианте осуществления форма дает спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), который содержит пики при одном или более примерно 4,0, 8,1, 9,8, 14,0 и/или 19,3 градусов 2θ. В данном контексте термин «примерно» означает ±0,3 градуса.

Кристаллическая безводная форма 2 имеет эндотерму DSC примерно при 134°С. В данном контексте термин «примерно» означает ±5,0°С. В одном варианте осуществления форма дает спектр XRPD, который содержит пики при одном или более примерно 4,4, 4,8, 14,5, 14,7, 15,5, 21,2, 22,1 и/или 23,8 градусов 2θ. В данном контексте термин «примерно» означает ±0,3 градуса.

5.3. Способы применения

Данное изобретение включает способы улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ у пациента, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в этом, безопасного и эффективного количества двойного ингибитора SGLT1/2 по изобретению.

Пациенты, нуждающиеся в таком улучшении, включают пациентов, страдающих заболеваниями или расстройствами, такими как атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, диабет (типа 1 и 2), расстройства, ассоциированные с гемоконцентрированием (например, гемохроматоз, истинная полицитемия), гипергликемия, гипертензия, гипомагнезия, гипонатриемия, расстройства липидного обмена, ожирение, почечная недостаточность (например, стадия 1, 2 или 3 почечной недостаточности) и синдром Х. Конкретные пациенты страдают или имеют риск развития сахарного диабета типа 2.

В одном варианте осуществления изобретения введение приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови пациента. В одном варианте осуществления введение приводит к улучшению пероральной толерантности к глюкозе у пациента. В одном варианте осуществления введение снижает уровень глюкозы в плазме крови у пациентов после приема пищи. В одном варианте осуществления введение снижает уровень фруктозамина в плазме крови пациентов. В одном варианте осуществления введение снижает уровень HbA1c пациентов. В одном варианте осуществления введение снижает кровяное давление у пациентов (например, систолическое или диастолическое). В одном варианте осуществления введение снижает уровень триглицеридов у пациентов.

В конкретном варианте осуществления пациент одновременно принимает другой терапевтический агент. Другие терапевтические агенты включают известные терапевтические агенты, пригодные для лечения вышеуказанных расстройств, включая антидиабетические агенты, противогипергликемические агенты, гиполипидемические/снижающие уровень липидов агенты, агенты против ожирения, антигипертензивные агенты или агенты, снижающие аппетит.

Примеры подходящих антидиабетических агентов включают бигуаниды (например, метформин, фенформин), ингибиторы глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол), инсулины (включая препараты, усиливающие секрецию инсулина и сенсибилизаторы инсулина), меглитиниды (например, репаглинид), сульфонилмочевины (например, глимепирид, глибурид, гликлазид, хлорпропамид и глипизид), комбинации бигуанид/глибурид (например, глюкованс), тиазолидиндионы (например, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма, двойные агонисты PPAR-альфа/гамма, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы белка, связывающего жирные кислоты (аР2), глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) или другие агонисты рецептора GLP-1, и ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP4).

Примеры меглитинидов включают натеглинид (Novartis) и KAD1229 (PF/Kissei).

Примеры тиазолидиндионов включают MCC-555 производства Mitsubishi (раскрыт в патенте США 5594016), GL-262570 производства Glaxo-Welcome, энглитазон (CP-68722, Pfizer), дарглитазон (CP-86325, Pfizer, изаглитазон (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) или YM-440 (Yamanouchi).

Примеры агонистов PPAR-альфа, агонистов PPAR-гамма, двойных агонистов PPAR-альфа/гамма включают мураглитизар, пелиглитазар, AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), а также раскрытые Murakami et al., Diabetes, 47, 1841-1847 (1998), WO 01/21602 и в патенте США № 6653314.

Примеры ингибиторов аР2 включают соединения, раскрытые в заявке на патент США № 09/391053, поданной 7 сентября 1999, и в заявке на патент США № 09/519079, поданной 6 марта 2000, используя дозы, приведенные в данных документах.

Примеры ингибиторов DPP4 включают ситаглиптин (Janiuvia®, Merck), вилдаглиптин (Galvus®, Novartis), саксаглиптин (Onglyza®, BMS-477118), линаглиптин (BI-1356), дутоглиптин (PHX1149T), гемиглиптин (LG Life Sciences), алоглиптин (SYR-322, Takeda), раскрытые в WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG) и WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано(S)-пирролидин) (Novartis), как раскрыто Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (триптофил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота (раскрыта Yamada et al., Bioorg.&Med. Chem. Lett., 8 (1998), 1537-1540), 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, раскрытые Ashworth et al., Bioorg.&Med. Chem. Lett., Vol. 6, № 22, рр. 1163-1166 и 2745-2748 (1996), соединения, раскрытые в заявке на патент США 10/899641, WO01/868603 и в патенте США № 6395767, используя дозировки, приведенные в вышеуказанных источниках.

Примеры антигипергликемических агентов включают глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1), GLP-1 (1-36) амид, GLP-1 (7-36) амид, GLP-1 (7-37) (как раскрыто в патенте США № 5614492), эксенатид (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), лираглутид (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc.) и соединения, раскрытые в WO 03/033671.

Примеры гиполипидемических агентов /снижающих уровень липидов агентов включают ингибиторы МТР, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы скваленсинтетазы, производные фибриковой кислоты, ингибиторы АСАТ, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы всасывания холестерина, ингибиторы котранспортеров Na+/желчных кислот, препараты, повышающие активность рецептора LDL, секвестранты желчных кислот, белок переноса холестерилового эфира (например, ингибиторы СЕТР, такие как СР-529414 (Pfizer) и JTT-705 (Akros Pharma)) и никотиновую кислоту и ее производные.

Примеры ингибиторов МТР включают соединения, описанные в патенте США № 5595872, патенте США № 5739135, патенте США № 5712279, патенте США № 5760246, патенте США № 5827875, патенте США № 5885983 и патенте США № 5962440.

Примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы включают мевастатин и близкие соединения, раскрытые в патенте США 3983140, ловастатин (мевинолин) и близкие препараты, раскрытые в патенте США № 4231838, правастатитн и близкие препараты, такие как раскрыты в патенте США № 4346227, симвастатин и близкие препараты, раскрытые в патентах США №№ 448784 и 4450171. Другие ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, которые можно использовать в данном изобретении, включают, не ограничиваясь этим, флувастатин, раскрытый в патенте США № 5354772, церивастатин, раскрытый в патентах США №№ 5006530 и 5166080, аторвастатин, раскрытый в патентах США №№ 4681893, 5273995, 5385929 и 5686104, атавастатин (нисвастатин (NK-104) производства Nissan/Sankyo), раскрытый в патенте США № 5011930, висастатин (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), раскрытый в патенте США № 5260440, и близкие производные статина, раскрытые в патенте США № 5753675, пиразоловые аналоги производных мевалонолактона, раскрытые в патенте США № 4613610, инденовые аналоги производных мевалонолактона, раскрытые в РСТ заявке WO 86/03488, 6-[2-(замещенный пиррол-1-ил)алкил)пиран-2-оны и его производные, раскрытые в патенте США № 4647576, SC-45355 (3-замещенное производное пентандиовой кислоты) производства Searle дихлорацетата, имидазоловые аналоги мевалонолактона, раскрытые в РСТ заявке WO 86/07054, производные 3-карбокси-2-гидроксипропанфосфоновой кислоты, раскрытые в патенте Франции № 2596393, 2,3-дизамещенный пиррол, производные фурана и тиофена, раскрытые в заявке на Европейский патент № 0221025, нафтиловые аналоги мевалонолактона, раскрытые в патенте США № 4686237, октагидронафталины, такие как раскрыты в патенте США № 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатина), раскрытые в заявке на Европейский патент № 0142146 А2, и производные хинолина и пиридина, раскрытые в патентах США № 5506219 и 5691322.

Примеры гиполипидемических агентов включают правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, серивастатин, атавастатин и ZD-4522.

Примеры производных фосфиновой кислоты, пригодные для ингибирования HMG-CoA-редуктазы, включают раскрытые в GB 2205837.

Примеры ингибиторов скваленсинтетазы включают α-фосфоносульфонаты, раскрытые в патенте США № 5712396, а также раскрытые Biller et al., J. Med. Chem., 1998, Vol. 31, № 10, pp. 1869-1871, включая изопреноид(фосфинилметил)фосфонаты, а также другие известные ингибиторы скваленсинтетазы, например, раскрытые в патентах США 4871721 и 4924024, и Biller S.A. et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Примеры дополнительных ингибиторов скваленсинтетазы, подходящих для применения в данном изобретении, включают пирофосфаты терпеноидов, раскрытые P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, аналог А фарнезилдифосфата и аналоги прескваленпирофосфата (PSQ-PP), раскрытые Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, фосфинилфосфонаты, о которых сообщали McClard R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544, и циклопропаны, о которых сообщали Capson T.L., PhD. dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.

Примеры производных фибриновой кислоты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по данному изобретению, включают фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат и тому подобное, пробукол и близкие соединения, раскрытые в патенте США № 3674836, при этом пробукол и гемфиброзил являются предпочтительными, секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол и DEAE-Sephadex (Secholex, Policexide), а также липостабил (Rhone-Poulenc), Eisai-5050 (N-замещенное производное этаноламина), иманиксил (НОЕ-402), тетрагидролипстатин (THL), истигмастанилфосфорилхолин (SPC, Roche), аминоциклодекстрин (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (производное азулена), мелинамид (Sumitomo), Sandoz 58-035, CL-277082 и CL-283546 производства American Cyanamid (дизамещенные производные мочевины, никотиновую кислоту, аципимокс, ацифран, неомицин, п-аминосалициловую кислоту, аспирин, производные поли(диаллилметиламина), раскрытые в патенте США № 4759923, четвертичный амин поли(диаллилдиметиламмония хлорида) и ионены, раскрытые в патенте США № 4027009, и другие известные препараты, снижающие уровень холестерина в сыворотке крови.

Примеры ингибитора АСАТ, которые можно использовать в комбинации с соединениями по данному изобретению, включают раскрытые в Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe), Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel.) (1998), 137(1), 77-85; Ghiselli, Giancario, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; Smith C. et al., Bioorg.&Med. Chem. Lett., (1996), 6(1), 47-50; Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-198, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-225; Stout et al., Chemitracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-362 или TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.).

Примеры гиполипидемических агентов включают соединения, повышающие активность рецептора LD2, такие как MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.) и LY295427 (Eli Lilly).

Примеры ингибиторов всасывания холестерина включают SCH48461 (Schering-Plough), раскрытые в Atherosclerosis, 115, 45-63 (1995) и J. Med. Chem., 41, 973 (1998).

Примеры ингибиторов котранспортеров Na+/желчных кислот в подвздошной кишке включают соединения, раскрытые в Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Примеры ингибиторов липоксигеназы включают ингибиторы 15-липоксигеназы, такие как производные бензимидазола, раскрытые в WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, раскрытые в WO 97/12613, изотиазолоны, раскрытые в WO 96/38144, и ингибиторы 15-LO, раскрытые Sendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997), 120, 1199-1206, и Cornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Примеры подходящих антигипертензивных агентов для применения в комбинации с соединениями по данному изобретению включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-типа и Т-типа, например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, трикринафен этакриновой кислоты, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметамид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, сераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситаксентан, атрсентан и соединения, раскрытые в патентах США №№ 5612359 и 6043265), двойной антагонист ET/All (например, соединения, раскрытые в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат) и нитраты.

Примеры агентов против ожирения включают бета-3-адренергические агонисты, ингибиторы липазы, ингибиторы обратного захвата серотонина (и допамина), бета-препараты тиреоидного рецептора, агонисты 5НТ(такие как Arena APD-356); антагонисты MCHR1, такие как Synaptic SNAP-7941 и Takeda T-226926, агонисты рецептора меланокортина (MC4R), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (такие как Synaptic SNAP-7941 и Takeda T-226926), модуляторы рецептора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, антагонист NPY1 или NPY5, модуляторы NPY2 или NPY4, агонисты кортикотропин-высвобождающего фактора, модуляторы рецептора-3 гистамина (Н3), ингибиторы 11-бета-HSD-1, модуляторы рецептора адинопектина, ингибиторы или высвобождающие агенты обратного захвата моноаминов, цилиарный нейротрофический фактор (CNTF, такие как AXOKINE производства Regeneron), BDNF (нейротрофический фактор головного мозга), модуляторы лептина и рецептора лептина, антагонисты рецептора каннабиноида-1 (такие как SR-141716 (Sanofi) или SLV-319 (Solvay)) и/или анорексигенное средство.

Примеры бета-3-адренергических агонистов включают AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) или CP331648 (Pfizer) или другие известные бета-3-агонисты, раскрытые в патентах США №№ 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064.

Примеры ингибиторов липазы включают орлистат и ATL-962 (Alizyme).

Примеры ингибиторов обратного захвата серотонина (и допамина) (или агонисты рецептора серотонина) включают BVT-933 (Biovitrum), сибутрамин, топирамат (Johnson&Johnson) и аксокин (Regeneration).

Примеры бета-производных тиреоидного рецептора включают лиганды тиреоидного рецептора, такие как раскрыты в WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) и GB98/284425 (KaroBio).

Примеры ингибиторов обратного захвата моноаминов включают фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, пицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.

Примеры анорексигенных средств включают дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин и мазиндол.

5.4. Фармацевтические композиции

Данное изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие один или более двойных ингибиторов SGLT1/2 по изобретению, необязательно в комбинации с одним или более вторыми активными ингредиентами, такими как описаны выше в разделе 5.3.

Конкретным двойным ингибитором SGLT1/2 является (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол. Лекарственные формы, содержащие соединение, предпочтительно готовят с использованием кристаллической твердой формы, например, кристаллической безводной формы 1 или 2, которые описаны в данном документе.

Некоторые фармацевтические композиции представляют собой разовые лекарственные формы, подходящие для перорального введения пациенту. Дискретные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки (например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы и жидкости (например, сиропы с вкусовым веществом). Такие лекарственные формы содержат заранее определенные количества активных ингредиентов, и их можно приготовить с использованием способов фармации, хорошо известных специалистам в данной области. Смотри, например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA:1990).

Типичные лекарственные формы для перорального введения готовят объединением активного ингредиента(ов) в тесной смеси по меньшей мере с одним эксципиентом согласно стандартным фармацевтическим методам формуляции. За счет простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные разовые лекарственные формы для перорального введения. Если желательно, то таблетки можно покрыть оболочками с использованием обычных водных и неводных методов. Такие лекарственные формы можно приготовить с использованием обычных методов фармации. В общем, фармацевтические композиции и лекарственные формы готовят однородным и равномерным смешением активных ингредиентов с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или разбавителями, и затем приданием продукту желаемого представления, если это необходимо. В твердые дозированные формы можно включать разрыхлители для облегчения быстрого растворения. Могут быть включены смазочные вещества для облегчения производства лекарственных форм (например, таблеток).

6. ПРИМЕРЫ

6.1. Тест оценки ингибирования человеческого SGLT2 в условиях in vitro

Человеческий котранспортер натрия/глюкозы типа 2 (SGLT2; инвентарный номер Р31636; Gl:400337) клонировали в вектор pIRESpuro2, предназначенный для экспрессии в клетках млекопитающих (конструкция: HA-SGLT2-pIRESpuro2).

Клетки HEK293 трансфектировали человеческим вектором HA-SGLT2-pIRESpuro2 и отбирали объемную стабильную клеточную линию в присутствии пуромицина в концентрации 0,5 мкг/мл. Человеческие клетки HA-SGLT2 поддерживали в среде DMEM, содержащей 10% FBS, 1% GPS и 0,5 мкг/мл пуромицина.

Клетки HEK293, экспрессирующие человеческий HA-SGLT2, высевали в 384-луночные планшеты (из расчета 30000 клеток/лунку) в среде DMEM, содержащей 10% FBS, 1% GPS и 0,5 мкг/мл пуромицина, затем инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% СО2. Затем клетки отмывали буфером для захвата (140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 5 мМ Трис буфера, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA), рН 7,3). К клеткам добавляли 20 мкл буфера для захвата с или без испытуемого соединения. Затем к клеткам добавляли 20 мкл буфера для захвата, содержащего 14C-AMG (100 нкюри). Планшеты с клетками инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 1-2 ч. После отмывки клеток буфером для захвата добавляли сцинтилляционную жидкость (40 мкл/лунку) и определяли захват 14C-AMG анализом радиоактивности с использованием сцинтилляционного счетчика (TopCoulter NXT; Packard Instruments).

6.2. Тест оценки ингибирования человеческого SGLT1 в условиях in vitro

Человеческий котранспортер натрия/глюкозы типа 1 (SGLT1; инвентарный номер NP_000334; Gl:4507031) клонировали в вектор pIRESpuro2, предназначенный для экспрессии в клетках млекопитающих (конструкция: HA-SGLT1-pIRESpuro2).

Клетки HEK293 трансфектировали человеческим вектором HA-SGLT1-pIRESpuro2 и отбирали объемную стабильную клеточную линию в присутствии пуромицина в концентрации 0,5 мкг/мл. Человеческие клетки HA-SGLT1 поддерживали в среде DMEM, содержащей 10% FBS, 1% GPS и 0,5 мкг/мл пуромицина.

Клетки HEK293, экспрессирующие человеческий HA-SGLT1, высевали в 384-луночные планшеты (из расчета 30000 клеток/лунку) в среде DMEM, содержащей 10% FBS, 1% GPS и 0,5 мкг/мл пуромицина, затем инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% СО2. Затем клетки отмывали буфером для захвата (140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES, 5 мМ Трис буфера, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (BSA), рН 7,3). К клеткам добавляли 20 мкл буфера для захвата с или без испытуемого соединения. Затем к клеткам добавляли 20 мкл буфера для захвата, содержащего 14C-AMG (100 нкюри). Планшеты с клетками инкубировали при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 1-2 ч. После отмывки клеток буфером для захвата добавляли сцинтилляционную жидкость (40 мкл/лунку) и определяли захват 14C-AMG анализом радиоактивности с использованием сцинтилляционного счетчика (TopCoulter NXT; Packard Instruments).

6.3. Синтез ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d]диоксол-5-ил)(морфолино)метанона

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 12 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и газовым барботером вносили L-(-)-ксилозу (504,40 г, 3,360 моль), ацетон (5 л, ч.д.а.) и безводный порошок MgSO4 (811,23 г, 6,740 моль/2,0 экв). Суспензию перемешивали при комнатной температуре и затем добавляли концентрированную H2SO4 (50 мл, 0,938 моль/0,28 экв). Отмечали медленное умеренное выделение тепла (температура поднималась до 24°С в течение примерно 1 ч) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Через 16,25 ч результаты ТСХ показывали, что вся L-ксилоза была израсходована, и основным продуктом был бис-ацетонид с некоторым количеством (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола. Реакционную смесь фильтровали, и собранные твердые частицы промывали ацетоном дважды (500 мл на каждую отмывку). Перемешиваемый желтый фильтрат нейтрализовали концентрированным раствором NH4OH (39 мл) до рН=8,7. После перемешивания в течение 10 мин суспендированные твердые частицы удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали с получением сырого промежуточного бис-ацетонида в виде желтого масла (725,23 г). Желтое масло суспендировали в 2,5 л воды при перемешивании в трехгорлой круглодонной колбе емкостью 5 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и газовым барботером. рН доводили от 9 до 2 1Н водным раствором HCl (142 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч до тех пор, пока результаты ГХ показывали достаточное превращение промежуточного бис-ацетонида в (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ол. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 50% мас./мас. водного раствора K2HPO4 до рН=7. Затем растворитель выпаривали и добавляли этилацетат (1,25 л) с получением белой суспензии, которую фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла, которое растворяли в 1 л метил-трет-бутилового эфира. Данный раствор имел значение KF=0,23 масс.% и его концентрировали с получением (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола в виде оранжевого масла (551,23 г, выход 86%, чистота 96,7% площадь% по данным ГХ). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,22 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 3,51 (дд, J=11,12, 5,81 Гц, 1H), 3,61 (дд, J=11,12, 5,05 Гц, 1H), 3,93-4,00 (м, 1H), 3,96 (с, 1H), 4,36 (д, J=3,79 Гц, 1H), 4,86 (ушир.с, 2H), 5,79 (д, J=3,54 Гц, 1H). 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-d6) 26,48, 27,02, 59,30, 73,88, 81,71, 85,48, 104,69, 110,73.

К раствору (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола (25,0 г, 131 ммоль) в ацетоне (375 мл, 15Х) и Н2О (125 мл, 5Х) добавляли NaHCO3 (33,0 г, 3,0 экв), NaBr (2,8 г, 20 моль%) и TEMPO (0,40 г, 2 моль%) при 20°С. Смесь охлаждали до 0-5°С, и затем порциями добавляли твердую трихлоризоциануровую кислоту (ТССА, 30,5 г, 1,0 экв). Суспензию перемешивали при 20°С в течение 24 ч. Добавляли метанол и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. На данной точке образовывалась белая суспензия. Смесь фильтровали, промывали ацетоном (50 мл, 2Х). Органический растворитель удаляли в вакууме, и водный слой экстрагировали EtOAc (300 мл, 12Х Ч3), и объединенные органические слои концентрировали с получением маслянистой смеси с таким же твердым остатком. Добавляли ацетон (125 мл, 5Х) и смесь фильтровали. Затем ацетоновый раствор концентрировали с получением желаемой кислоты (3aS,5S,6R,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты) в виде желтого твердого вещества (21,0 г, 79%). 1Н ЯМР (метанол-d6) δ 6,00 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,72 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,53 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,38 (д, J=3,2 Гц, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,32 (с, 3H).

К раствору (3aS,5S,6R,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (5,0 г, 24,5 ммоль) в ТГФ (100 мл, 20Х) добавляли TBTU (11,8 г, 1,5 экв), N-метилморфолин (NMM, 4,1 мл, 1,5 экв) и смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Затем добавляли морфолин (3,2 мл, 1,5 экв) и реакционную смесь перемешивали при 20°С еще в течение 6 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и остаток на фильтре промывали ТГФ (10 мл, 2Х Ч2). Органический раствор концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан:EtOAc, от 1:4 до 4:1) с получением 4,3 г желаемого амида морфолина (64%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 6,02 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,11 (ушир.с, 1H), 4,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,9-3,5 (м, 8H), 1,51 (с, 3H), 1,35 (с, 3H).

6.4. Альтернативный синтез ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d]диоксол-5-ил)(морфолино)метанона

Раствор диола (3aS,5S,6R,6aS)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-6-ола в ацетонитриле (5,38 кг, 65% мас./мас., 3,50 кг активного вещества, 18,40 моль), ацетонитрила (10,5 л) и TEMPO (28,4 г, 1 моль%) добавляли к раствору K2HPO4 (0,32 кг, 1,84 моль) и KH2PO4 (1,25 кг, 9,20 моль) в воде (10,5 л). Готовили при охлаждении раствор NaClO2 (3,12 кг, 80% мас./мас., 27,6 моль, 1,50 экв) в воде (7,0 л) и раствор KH2PO4 (2,89 кг, 0,90 моль) в воде (3,0 л). Отбеливающее вещество (3,0 л, примерно 6% раствор для домашнего хозяйства) смешивали с раствором KH2PO4. Добавляли примерно 20% раствор NaClO2 (1,6 л) и добавляли раствор отбеливающее вещество/KH2PO4 (400 мл, ≈1 моль%). Остатки двух растворов добавляли одновременно. Реакционная смесь становилась темной красно-коричневой, и наблюдали медленное выделение тепла. Скорость добавления раствора NaClO2 составляла примерно 40 мл/мин (3-4 добавления), и скорость добавления раствора отбеливающее вещество/KH2PO4 равнялась примерно 10-12 мл/мин (добавление в течение 10 ч), одновременно поддерживали температуру бани на 15-25°С. Каждые 5-6 ч проводили дополнительные добавления TEMPO (14,3 г, 0,5 моль%) до тех пор, пока реакция была близка к завершению (обычно достаточно два добавления). Проводили продувание азота в пространство над поверхностью с газопромывателем с водой для того, чтобы предотвратить скопление зелено-желтоватого газа в сосуде. Реакционную смесь охлаждали до <10°С и гасили Na2SO3 (1,4 кг, 0,6 экв) тремя порциями в течение 1 ч. Затем реакционную смесь подкисляли H3PO4 до рН 2,0-2,1 (2,5-2,7 л) при 5-15°. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ацетонитрилом (10,5 л Ч3). Объединенный органический слой концентрировали в вакууме (≈100-120 торр) при температуре <35°С (пар 28-32°С, баня 45-50°С) до небольшого объема (≈6-7 л) и затем промывали ацетонитрилом (40 л) до тех пор, пока KF раствора не достигало <1%, тогда объем доводили примерно до 12-15 л ацетонитрилом. Добавляли морфолин (1,61 л, 18,4 моль, 1,0 экв) в течение 4-6 ч и суспензию состаривали в течение ночи в атмосфере азота. Смесь охлаждали до 0-5°С и состаривали в течение 3 ч и фильтровали. Остаток на фильтре промывали ацетонитрилом (10 л). Высушивание под азотом давало 4,13 кг морфолиновой соли ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (чистота 92-94%, основываясь на данных 1Н ЯМР с 1,4-диметоксибензолом в качестве внутреннего стандарта), выход 72-75% с корректировкой на чистоту. 1Н ЯМР (D2O) δ 5,96 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,53 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 1,40 (с, 1H), 1,25 (с, 1H). 13H ЯМР (D2O) δ 174,5, 112,5, 104,6, 84,2, 81,7, 75,0, 63,6, 43,1, 25,6, 25,1

Морфолиновую соль ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (7,85 кг, 26,9 моль), морфолин (2,40 л, 27,5 моль) и борную кислоту (340 г, 5,49 моль, 0,2 экв) добавляли к толуолу (31 л). Полученную суспензию дегазировали и нагревали при температуре кипения с использованием ловушки Дин-Старка в атмосфере азота в течение 12 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ, и остаток на фильтре промывали толуолом (5 л). Фильтрат концентрировали до объема примерно 14 л и быстро промывали толуолом (≈80 л) для удаления избытка морфолина. Когда конечный объем достигал ≈12 л, медленно добавляли гептан (14 л) при температуре 60-70°С. Полученную суспензию постепенно охлаждали до комнатной температуры и состаривали в течение 3 ч. Затем ее фильтровали и промывали гептаном (12 л) и высушивали в атмосфере азота с получением слегка розового твердого вещества (6,26 кг, чистота 97%, выход 98%). Точка плавления: 136°С (DSC). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 6,02 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,11 (ушир.с, 1H), 4,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,2 Гц, 1H), 3,9-3,5 (м, 8H), 1,51 (с, 3H), 1,35 (с, 3H). 13C ЯМР (метанол-d4) δ 26,84, 27,61, 44,24, 47,45, 68,16, 77,14, 81,14, 86,80, 106,87, 113,68, 169,05.

6.5. Синтез 1-хлор-2-(4-этоксибензил)-4-йодбензола

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и капельной воронкой, уравновешенной по давлению, с газовым барботером вносили 2-хлор-5-йодбензойную кислоту (199,41 г, 0,706 моль), дихлометан (1,2 л, KF=0,003 масс.% воды) и суспензию перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли N,N-диметилформамид (0,6 мл, 1,1 моль%) с последующим добавлением оксалилхлорида (63 мл, 0,722 моль, 1,02 экв), который добавляли в течение 11 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и она превращалась в раствор. Через 18,75 ч добавляли дополнительное количество оксалилхлорида (6 мл, 0,069 моль, 0,10 экв) для израсходования непрореагировавшего исходного вещества. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением сырого 2-хлор-5-йодбензоилхлорида в виде бледно-желтой пены, который использовали на следующей стадии.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и капельной воронкой, уравновешенной по давлению, с газовым барботером в кожухе вносили хлорид алюминия (97,68 г, 0,733 моль, 1,04 экв), дихлорметан (0,65 л, KF=0,003 масс.% воды) и суспензию перемешивали в атмосфере азота и охлаждали примерно до 6°С. Затем добавляли этоксибензол (90 мл, 0,712 моль, 1,01 экв) в течение 7 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 9°С. Полученный оранжевый раствор разводили дихлорметаном (75 мл) и охлаждали до -7°С. Затем добавляли раствор 2-хлор-5-йодбензоилхлорида (≤0,706 моль) в 350 мл дихлорметана в течение 13 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже +3°С. Реакционную смесь слегка подогревали и выдерживали на +5°С в течение 2 ч. На основе результатов анализа ВЭЖХ было предположено, что реакция была закончена и реакционную смесь гасили 450 мл заранее охлажденного (≈5°С) 2Н водного раствора HCl при перемешивании в круглодонной колбе с кожухом. Это гашение проводили порциями в течение 10 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 28°С. Погашенную бифазную смесь перемешивали при 20°С в течение 45 мин, и нижнюю органическую фазу промывали 1Н водным раствором HCl (200 мл), дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл на каждую промывку) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Отмытый экстракт концентрировали на роторном испарителе с получением сырого (2-хлор-5-йодфенил)(4-этоксифенил)метанона в виде не совсем белого вещества (268,93 г, 99,0 площадь% по данным ВЭЖХ при 220 нм, 1,0 площадь% региоизомер при 200 нм, фактический выход 98,5%).

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л с механической мешалкой, резиновой перегородкой с термодатчиком и газовым барботером в кожухе вносили сырой (2-хлор-5-йодфенил)(4-этоксифенил)метанон (30,13 г, 77,93 ммоль), ацетонитрил (300 мл, KF=0,004 масс.% вода) и суспензию перемешивали в атмосфере азота и охлаждали примерно до 5°С. Затем добавляли триэтилсилан (28 мл, 175,30 ммоль, 2,25 экв) с последующим добавлением комплекса трифторид бора-диэтиловый эфир (24 мл, 194,46 ммоль, 2,50 экв), который добавляли в течение примерно 30 сек. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 30 мин и перемешивали в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (150 мл) с последующим добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (150 мл), который добавляли в течение примерно 1 мин. Отмечали незначительное выделение газа, и бифазный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Верхнюю органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Отмытый экстракт концентрировали на роторном испарителе примерно до половины его первоначального объема и разводили водой (70 мл). Проводили дополнительное концентрирование в вакууме при 45°С до тех, пока не образовывались гранулы, которые охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. После выдерживания примерно в течение 30 мин при комнатной температуре суспендированные твердые частицы отделяли фильтрованием, промывали водой (30 мл) и высушивали в вакууме при 45°С. Примерно через 2,5 ч данный полученный 1-хлор-2-(4-этоксибензил)-4-йодбензол в виде слегка воскообразного белого гранулированного порошка (28,28 г, 98,2 площадь% по данным ВЭЖХ при 220 нм, фактический выход 97,4%).

6.6. Синтез (4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метанона

К раствору 1-хлор-2-(4-этоксибензил)-4-йодбензола (500 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) добавляли i-PrMgCl (2,0 М раствор в ТГФ, 1,0 мл, 2,00 ммоль) при 0-5°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0-5°С. Раствор ((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)(морфолино)метанона (146,5 мг, 0,536 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) добавляли по каплям при 0-5°С и смесь перемешивали в течение 1 ч, подогревали до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали MTBE, промывали насыщенным раствором соли. Органический слой концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением желаемого кетона (178 мг, 76%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,88 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,07 (д, J=3,2 Гц, 1H), 5,21 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,58 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,56 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,16 (д, J=7,2 Гц, 2H), 4,03 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,54 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,37 (с, 3H).

6.7. Альтернативный синтез (4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро-[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метанона

В реактор емкостью 20 л, снабженный механической мешалкой, термоконтроллером и входным отверстием для азота, вносили йод (3,00 кг, 8,05 моль) и ТГФ (8 л, 4Х к морфолиноамиду) при комнатной температуре и охлаждали до -5°С. К вышеуказанному раствору добавляли по каплям раствор i-PrMgCl в ТГФ (Aldrich 2М, 4,39 л, 8,82 моль) при -5°С в течение 3 ч. Данный раствор Гриньяра использовали в получении кетона, которое описано ниже.

В реактор емкостью 50 л, снабженный механической мешалкой, термоконтроллером и входным отверстием для азота, вносили морфолиноамид (чистота по данным ВЭЖХ=97 масс.%, 2,01 кг, 7,34 моль) и ТГФ (11 л, 5,5Х) при комнатной температуре и перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре и в течение 15 мин при 30°С. Затем гомогенный раствор охлаждали до -25°С. К данному раствору добавляли раствор t-BuMgCl в ТГФ (Aldrich 1М, 7,32 л, 7,91 моль) при -25°С в течение 3 ч. Вышеуказанный раствор Гриньяра добавляли к данному раствору при -20°С в течение 41 мин. Затем полученный раствор перемешивали при -20°С перед гашением. Реакционную смесь добавляли к 10 масс.% водному раствору NH4Cl (10 л, 5Х) при 0°С при энергичном перемешивании и перемешивали в течение 30 мин при 0°С. К данной смеси медленно добавляли 6Н раствор HCl (4 л, 2Х) при 0°С с получением прозрачного раствора и перемешивали в течение 30 мин при 10°С. После разделения органический слой промывали 25 масс.% водным раствором NaCl (5 л, 2,5Х). Затем органический слой концентрировали до 3Х раствора в следующих условиях (200 мбар, температура бани 50°С). Добавляли EtOAc (24 л, 12Х) и выпаривали до 3Х раствора в следующих условиях (150 мбар, температура бани 50°С). После удаления твердых частиц полировочным фильтрованием, добавляли EtOAc (4 л, 2Х) и концентрировали досуха (150 мбар, температура бани 50°С). Затем влажный остаток на фильтре переносили в реактор емкостью 50 л, снабженный механической мешалкой, термоконтроллером и входным отверстием для азота. После добавления EtOAc суспензию нагревали при 70°С с получением 2,5Х гомогенного раствора. К полученному гомогенному раствору медленно добавляли гептан (5 л, 2,5Х) при той же температуре. В гомогенный раствор вносили затравку для кристаллизации и медленно добавляли гептан (15 л, 7,5Х) до слегка мутного раствора при 70°С. После перемешивания в течение 0,5 ч при 70°С суспензию медленно охлаждали до 60°С и перемешивали в течение 1 ч при 60°С. Затем суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч при той же температуре. Собирали кристаллы и промывали гептаном (8 л, 4Х), высушивали в вакууме при 45°С с получением желаемого кетона в виде пушистых твердых частиц (2,57 кг, 100 масс.% по данным ВЭЖХ, выход с корректировкой на чистоту 81%).

6.8. Синтез (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата

К раствору кетона (4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)((3aS,5R,6S,6aS)-6-гидрокси-2,2-диметилтетрагидрофуро[2,3-d][1,3]диоксол-5-ил)метанона (114,7 г, 0,265 моль) в МеОН (2 л, 17Х) добавляли CeCl3⋅7H2O (118,5 г, 1,2 экв) и смесь перемешивали при 20°С, пока не растворялись твердые частицы. Затем смесь охлаждали до -78°С и порциями добавляли NaBH4 (12,03 г, 1,2 экв) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала -70°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, медленно подогревали до 0°С и гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (550 мл, 5Х). Смесь концентрировали в вакууме для удаления МеОН и затем экстрагировали EtOAc (1,1 л, 10Х Ч2) и промывали насыщенным раствором соли (550 мл, 5Х). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме с получением желаемого спирта в виде бесцветного масла (сырое, 115 г). К данному бесцветному маслу добавляли АсОН (650 мл) и Н2О (450 мл) и смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 15 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры (20°С) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (сырое, ≈118 г). К этому сырому маслу добавляли пиридин (500 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли Ac2O (195 мл, ≈8,0 экв) и смесь подогревали до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили Н2О (500 мл) и разводили EtOAc (1000 мл). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме для удаления EtOAc и пиридина. Остаток разводили EtOAc (1000 мл) и промывали водным раствором NaHSO4 (1Н раствор, 500 мл, Ч2) и насыщенным раствором соли (300 мл). Органический слой концентрировали с получением желаемого промежуточного продукта тетраацетата в виде желтой пены (≈133 г).

К раствору тетраацетата (133 г, 0,237 моль с учетом чистоты) и тиомочевины (36,1, 2,0 экв) в диоксане (530 мл, 4Х) добавляли трифторметансульфонат триметилсилила (TMSOTf) (64,5 мл, 1,5 экв) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали до 20°С и добавляли MeI (37 мл, 2,5 экв) и N,N-диизопропилэтиламин (DiPEA) (207 мл, 5,0 экв), и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Затем смесь разводили метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) (1,3 л, 10Х) и промывали Н2О (650 мл, 5Х Ч2). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. К этому желтому твердому веществу добавляли МеОН (650 мл, 5Х) и смесь вновь суспендировали при 60°С в течение 2 ч и затем охлаждали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали МеОН (0°С, 70 мл, Ч3). Остаток на фильтре высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением желаемого (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата (88 г, 60% на 4 стадиях) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,37 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,85 (м, 2H), 5,32 (т, J=9,6 Гц, 1H), 5,20 (т, J=9,6 Гц, 1H), 5,05 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,51 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,38 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,04 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 1,73 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H).

6.9. Альтернативный синтез (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата

В реактор емкостью 50 л в атмосфере азота вносили 40 л МеОН с последующим добавлением кетона (2,50 кг, 5,78 моль) и CeCl3⋅7H2O (2,16 кг, 1,0 экв). Добавляли метанол (7,5 л) в виде раствора для промывания (в целом 47,5 л, 19Х). Медленно добавляли свежеприготовленный раствор NaBH4 (87,5 г, 0,4 экв) в 1Н водном растворе NaOH (250 мл) (в течение 35 мин) при 15-25°С. Затем смесь перемешивали в течение 15 мин. Результаты анализа ВЭЖХ реакционной смеси показывали наличие диастереоизомеров в соотношении примерно 90:10. Реакционную смесь гасили 10 масс.% NH4Cl (2,5 л, 1Х) и смесь концентрировали в вакууме до 5Х, разводили водой (10 л, 4Х) и МТВЕ (12,5 л, 5Х). Смесь охлаждали до 10°С и добавляли 6Н водный раствор HCl, пока рН смеси не достигало 2,0. Перемешивание продолжали в течение 10 мин, и слои разделяли. Органический слой промывали Н2О (5 л, 2Х). Объединенный водный слой экстрагировали МТВЕ (12,5 л, 5Х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2,5 л, 1Х) и концентрировали в вакууме до 3Х. Добавляли MeCN (15 л, 6Х). Смесь вновь концентрировали до 10 л(4Х), и весь твердый остаток удаляли полировочным фильтрованием. Остаток на фильтре промывали минимальным количеством MeCN.

Органический фильтрат переносили в реактор емкостью 50 л и добавляли предварительно приготовленный 20 моль% водный раствор H2SO4 (61,8 мл 98% концентрированной H2SO4 и 5 л Н2О). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до 20°С. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором К2СО3 (5 л, 2Х) и разводили МТВЕ (15 л, 6Х). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли (5 л, 2Х) и концентрировали в вакууме до 5 л (2Х). Добавляли MeCN (12,5 л, 5Х) и смесь концентрировали до 7,5 л.

Вышеуказанный раствор (3S,4R,5R,6S)-6-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)тетрагидро-2Н-пиран-2,3,4,5-тетраола в MeCN охлаждали до 10°С, добавляли диметиламинопиридин (17,63 г, 2,5 моль%) с последующим медленным добавлением уксусного ангидрида (3,23 л, 6,0 экв) и триэтиламина (5 л, 2Х, 6,0 экв) таким образом, чтобы температура смеси поддерживалась ниже 20°С. Затем реакционную смесь подогревали до 20°С и перемешивали в течение 1 ч и разводили МТВЕ (15 л, 6Х). Смесь медленно гасили водой (7,5 л, 3Х). Органический слой отделяли и промывали в следующей последовательности: насыщенным водным раствором К2СО3 (5 л, 2Х), 1Н раствором NaHSO4 (5 л, 2Х) и насыщенным раствором соли (5 л, 2Х).

Затем органический слой концентрировали в вакууме до объема 5 л. Добавляли MeCN (12,5 л, 5Х) и раствор концентрировали до 7,5 л (3Х) (KF=0,08%). Добавляли диоксан (12,5 л, 5Х) и раствор концентрировали до 7,5 л (3Х) (KF=0,02%). Все оставшееся твердое вещество удаляли полировочным фильтрованием, и остаток на фильтре промывали минимальным количеством диоксана (500 мл).

К вышеуказанному фильтрату добавляли тиомочевину (880 г, 2,0 экв) и TMSOTf (1,57 л, 1,5 экв). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч (превращение >97%). Смесь охлаждали до 20°С и добавляли метилйодид (541 мл, 1,5 экв) и диэтилизопропиламин (3,02 л, 3,0 экв), и смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество метилйодида (90 мл, 0,25 экв) и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем смесь разводили МТВЕ (25 л, 10Х) и промывали водой (12,5 л, 5Х, Ч2). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме до объема ≈5 л (2Х). Добавляли МеОН (12,5 л, 5Х) и смесь концентрировали до 5Х с получением суспензии. Затем смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч и охлаждали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре промывали МеОн (0°С, 2,5 л, 1Х Ч2, 1,0 л, 0,4Х). Остаток на фильтре высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением желаемого триацетата (1,49 кг, 47% на 4 стадиях) в виде бледно-желтого/не совсем белого твердого вещества.

6.10. Синтез (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола

К суспензии (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата (90,0 г, 0,164 моль) в МеОН (900 мл, 10Х) добавляли NaOMe в МеОН (25 масс.%, 18 мл, 0,2Х) при 20°С и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч до исчезновения всех твердых частиц. Затем смесь концентрировали до 300 мл, добавляли Н2О (1 л) и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали Н2О (100 мл, Ч3), и остаток на фильтре высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением желаемого метилтиолата (67,0 г, 95%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (м, 2H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,35 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,15 (д, J=9,6 Гц, 1H), 4,10-3,95 (м, 3H), 3,64 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,50 (м, 2H), 3,42 (ушир.с, 1H), 2,95 (ушир.с, 1H), 2,57 (ушир.с, 1H), 2,17 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H).

6.11. Получение кристаллической безводной формы 1 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола

При немного положительном давлении азота в реактор емкостью 50 л вносили МеОн (12 л) и триацетат (1,70 кг, 3,09 моль). Добавляли метанол (5 л) в виде раствора для ополаскивания. Затем суспензию добавляли к NaOMe в МеОН (25 масс.%, 340 мл, 0,2Х) в течение 15 мин при 20°С и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч до исчезновения всех твердых частиц. К смеси медленно добавляли воду (25,5 л, 15Х) в течение 45 мин с 5 г затравки для кристаллизации (DSC 123°С). Твердые частицы разламывали и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (1,7 л, 1Х, Ч2), и остаток на фильтре высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (т.пл. ≈123°С по пику DSC; 1,28 кг, выход 97,7%).

6.12. Получение кристаллической безводной формы 2 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола

При немного положительном давлении азота в реактор емкостью 50 л вносили МЕК (2-бутанон, 4 л) и форму 1 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола (1,49 кг). Добавляли МЕК (3,45 л) в виде раствора для ополаскивания. Смесь нагревали до 80°С и медленно добавляли гептан (14,9 л, 10Х) в течение 1,5 ч. Твердые частицы разламывали и в смесь вносили гептан (14,9 л, 10Х) в течение 6 ч. Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 мин. Смесь охлаждали до 20°С в течение 3 ч и перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Твердые частицы отфильтровывали, и остаток на фильтре промывали смесью МЕК/гептан (2,5:7,5, об./об., 1,49 л, 1Х Ч2), высушивали в атмосфере азота в течение 12 ч и в вакууме при 50°С в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (т.пл. ≈134°С по пику DSC; 1,48 кг, выход 98%).

6.13. Альтернативное получение кристаллической безводной формы 2 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола

В реактор емкостью 250 л вносили триацетат (10 кг) и метанол (75 кг). Добавляли метилат натрия (1,6 кг, 30% раствор) с 5 кг метанола в виде раствора для ополаскивания. Смесь перемешивали при комнатной температуре по меньшей мере в течение 2 ч или пока не заканчивалась реакция. Добавляли уголь (Darco G-60, 1 кг) с 5 кг метанола в виде раствора для ополаскивания. Смесь нагревали при 40°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Остаток на фильтре промывали метанолом (10 кг). Добавляли воду (100 кг) и смесь концентрировали в вакууме. Добавляли МТВЕ (200 кг) и воду (50 кг) и фазы разделяли. Органический слой промывали водой (100 кг) и концентрировали в вакууме. Добавляли МЕК (100 кг) и примерно такое же количество растворителя отгоняли в вакууме. Такое добавление МЕК и отгонку повторяли для отгонки растворителя досуха. Добавляли достаточное количество МЕК для получения раствора (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола в 50 л МЕК. Данный раствор подвергали полировочному фильтрованию и добавляли гептан (100 л) примерно при 80°С. Добавляли кристаллы формы 2 (0,1 кг) с последующим медленным добавлением гептана (100 л) при 80°С. Нагревание продолжали в течение 8 ч при температуре выше 80°С, охлаждали до 20°С по меньшей мере в течение 3 ч, выдерживали при этой температуре по меньшей мере в течение 2 ч, фильтровали и промывали смесью МЕК/гептан. Остаток на фильтре высушивали при 50°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,6 кг, выход 86%).

6.14. Твердая дозированная форма (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола для перорального введения

Таблетки, содержащие активный фармацевтический ингредиент (API) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол, готовили из обычной смеси, приведенной в таблице 1, которую перемешивали и прессовали на первой стадии производства.

Таблица 1
Обычная смесь
Вещество Процент кг
Активный ингредиент (API) 70,107 3,856*
Натриевая соль кроскармеллозы, NF 2,944 0,147
Коллоидный диоксид кремния, NF 0,916 0,046
Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 102) 25,379 1,269
Стеарат магния, NF 0,654 0,033
В общем 100,00 5,00
*включает на 10% больше с учетом потерь при обработке во время первоначального измельчения

API (кристаллическую безводную форму 2 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол) деагломерировали с использованием конической мельницы, снабженной ситом 032R. Деагломерированную субстанцию препарата смешивали с внутризеренными эксципиентами натриевой соли кроскармеллозы, коллоидным диоксидом кремния и микрокристаллической целлюлозой (Avicel PH 102) в течение 10 мин с использованием V-смесителя. Затем внутризеренную часть стеарата магния добавляли к веществам и перемешивали еще в течение 2 мин. Затем внутризеренную смесь пропускали через роликовый каток для грануляции. Полоски с роликового катка измельчали с использованием конической мельницы, снабженной ситом 79G. Затем измельченные гранулы пропускали через коническую мельницу второй раз с использованием более мелкого сита 55R для достижения требуемого размера гранул.

Затем часть микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 200) пропускали через сито с размером отверстий 20 меш и вносили в V-смеситель. Соответствующее количество полученной обычной внутризеренной смеси пропускали через сито с размером отверстий 20 меш и загружали в V-смеситель. Необходимое количество внезеренных эксципиентов натриевой соли кроскармеллозы, коллоидного диоксида кремния, талька, и оставшееся количество микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 200) пропускали через сито с размером отверстий 20 меш, вносили в V-смеситель и смешивали в течение 10 мин. Затем внезеренную часть стеарата магния загружали в V-смеситель и смешивали еще в течение 2 мин. Конечные смеси прессовали в таблетки 50 мг и 150 мг. Затем ядра таблеток покрывали водной суспензией Opadry II Clear с увеличением массы примерно на 3%. В таблицах 2 и 3 приведен состав соответственно партий таблеток 50 и 150 мг.

Таблица 2
Состав партии таблеток 50 мг
Вещество Процент мг/таблетку кг
Обычная смесь 28,528 71,320* 1,141
Натриевая соль кроскармеллозы, NF 3,660 9,151 0,146
Коллоидный диоксид кремния, NF 1,000 2,500 0,030
Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 200) 65,260 163,150 2,610
Тальк, Фармакопея США 0,738 1,846 0,040
Стеарат магния, NF 0,814 2,034 0,033
В общем (ядро таблетки) 100,00 250,00 4,00
Opadry II Clear 85F19250 3,00 7,500 0,120
В общем (покрытая таблетка) - 257,50 4,12
*71,320 мг обычной смеси обеспечивает 50 мг API в конечном продукте

Таблица 3
Состав партии таблеток 50 мг
Вещество Процент мг/таблетку кг
Обычная смесь 76,414 213,960* 3,057
Натриевая соль кроскармеллозы, NF 2,250 6,300 0,090
Коллоидный диоксид кремния, NF 1,000 2,800 0,012
Микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 200) 19,536 54,700 0,781
Тальк, Фармакопея США 0,300 0,840 0,40
Стеарат магния, NF 0,500 1,400 0,020
В общем (ядро таблетки) 100,00 280,00 4,00
Opadry II Clear 85F19250 3,00 8,400 0,120
В общем (покрытая таблетка) - 288,40 4,12
*213,960 мг обычной смеси обеспечивает 150 мг API в конечном продукте

6.15. Фармакология жидкой дозированной формы (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола для перорального введения

Пациенты (n=36) с сахарным диабетом типа 2 получали перорально одну из двух доз (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола, который вводили в виде 150 мг или 300 мг один раз в день, или подобранное плацебо в течение 28 суток в растворе. Предварительные результаты показывали наличие достоверной и стойкой глюкозурии в течение 28-суточного периода введения для обеих доз в сравнении с плацебо. В целом, побочные эффекты были слабыми и равномерно распределялись по всем группам, включая плацебо, и не наблюдали ограничивающую дозу токсичности.

В данном испытании у пациентов, находящихся на метформине, препарат исключали за 16 суток до суток 0, первый день приема испытуемого препарата. Как показано на фигуре 1, уровни глюкозы у пациентов в группе с плацебо и в группах с введением 150 мг/сутки и 300 мг/сутки повышались во время этого периода. При лечении у пациентов в обеих группах лечения имело место быстрое, статистически достоверное снижение уровня глюкозы в плазме крови.

В течение испытания у пациентов тестировали толерантность к глюкозе обычным методом. Как показано на фигуре 2, у пациентов в обеих группах лечения имела место более высокая толерантность к глюкозе по сравнению с группой плацебо.

На фигуре 3 приведены данные по средней площади концентрации глюкозы под кривой (AUC) в плазме крови пациентов. Сразу же на 1 сутки лечения у пациентов в группах с введением препарата в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки имело место статистически достоверное снижение средней концентрации глюкозы под кривой AUC.

Как показано на фигуре 4, в группах пациентов, рандомизированных на лечение препаратом в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки, имела место лучшая чувствительность к инсулину в сравнении с плацебо. На данной фигуре приведены обобщенные данные по показателям гомеостатической модели оценки (HOMA).

Как показано на фигуре 5, у пациентов в обеих группах лечения имело место быстрое, статистически достоверное снижение уровня глюкозы после приема пищи по сравнению с плацебо.

Фруктозоамин (гликозилированный альбумин) часто определяют для оценки кратковременного контроля сахара крови. На фигуре 6 показано влияние соединения на средние уровни фруктозамина в плазме крови пациентов.

На фигуре 7 показано среднее значение процентного изменения уровня гликозилированного гемоглобина (гемоглобин А1с; HbA1c). HbA1c представляет форму гемоглобина, в основном используемую для идентификации средней концентрации глюкозы в течение длительного периода времени. Несмотря на то, что данное испытание продолжалось только четыре недели, в группах пациентов, рандомизированных на лечение препаратом в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки, имело место заметное снижение среднего уровня HbA1c.

Удивительно, но в группах пациентов, рандомизированных на лечение в дозах 150 мг/сутки и 300 мг/сутки, также отмечали пониженное среднее диастолическое и систолическое кровяное давление через 28 суток введения испытуемого препарата по сравнению с плацебо. Смотри фигуры 8 и 9. Как показано на фигуре 10, среднее артериальное давление у пациентов в обеих группах лечения также снижалось.

Как свидетельствуют данные таблицы 4, введение соединения также снижало уровень триглицеридов в сыворотке крови пациентов и приводило к потере массы тела:

Таблица 4
Изменение по сравнению с исходным периодом 150 мг (n=12) 300 мг (n=12) Плацебо (n=12)
Систолическое артериальное давление в сидячем положении (мм Hg) -10,3 -13,1 -4,3
Диастолическое артериальное давление в сидячем положении (мм Hg) -5,8 -5,3 -2,9
Уровень триглицеридов (мг/дл) -66,6 -62,8 -20,2
Изменение массы тела (%) -3,4 -3,7 -2,2

Данные результаты показывают, что в течение четырехнедельного периода лечения у пациентов, получавших соединение, имело место улучшение контроля кровяного давления, снижение массы тела и уровня триглицеридов, которые были ассоциированы с улучшением гликемических параметров.

6.16. Фармакология твердой дозированной формы (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола для перорального введения

Пациенты (n=12) с сахарным диабетом типа 2 получали одну из трех композиций для перорального введения в суммарной дозе 300 мг (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола до завтрака: в виде двух таблеток по 150 мг, шести таблеток по 50 мг или 30 мл раствора с концентрацией 10 мг/мл, в произвольной последовательности с обеспечением латинского квадрата крест-накрест с 5 дневным периодом вымывания между дозами.

Фармакокинетика трех композиций была сравнима, и побочные эффекты были редкими. На сутки -1, 1, 6 и 11 оценивали изменения в выделении глюкозы с мочой, уровне глюкозы в плазме крови натощак (FPG), концентрации инсулина, уровне глюкозы после приема пищи (PPG), содержании пептида YY (PYY) и уровне глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1). Как следует из результатов, приведенных в таблице 5 ниже, однократные дозы соединения заметно улучшали уровни FPG и PPG, эффекты которых ассоциированы с повышенными уровнями GLP-1 и PYY.

На фигуре 11 дополнительно показано влияние таблеток 2Ч150 мг, таблеток 6Ч50 мг и жидких дозированных форм на общий уровень GLP-1 у пациента, где звездочка указывает различие в площади под кривой по сравнению с исходным уровнем при значении р ниже 0,05. Полагается, что влияние всех трех форм на повышенные уровни имело место за счет ингибирования SGLT1.

Все публикации (например, патенты и заявки на патент), цитированные выше, включены в полном объеме в данный документ для сведения.

1. Таблетка для улучшения состояния сердечно-сосудистой системы и/или обмена веществ, содержащая натриевую соль кроскармеллозы, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и гранулы, состоящие из API, натриевой соли кроскармеллозы, диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния,

где активный фармацевтический ингредиент («API») представляет кристаллический безводный (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол.

2. Таблетка по п. 1, где API представляет кристаллическую безводную форму (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола, имеющую температуру плавления 123°С.

3. Таблетка по п. 1, где API представляет кристаллическую безводную форму (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил)-6-(метилтио)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триола, имеющую температуру плавления 134°С.

4. Таблетка по п. 1, где API находится в количестве 300 мг или ниже.

5. Таблетка по п. 4, где API находится в количестве 150 мг.

6. Таблетка по п. 4, где API находится в количестве 50 мг.

7. Таблетка по п. 1, которая является покрытой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R1 и R1a независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, CONHC(СН3)3, ОН, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, CH2OH, CN, ОСН3 и фенила; или R1 представляет собой CH2CO2H; или любые два R1 у одного атома углерода, взятые вместе, могут образовывать группу формулы =O; Ar представляет собой гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из: , где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, C1-C3 алкила, C1-C3 алкилокси, С3циклоалкила, гетероциклоалкила, выбранного из пиперидина, который может быть замещен одной карбоксильной группой; С6арила, который может быть замещен одним атомом галогена; гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, который может быть замещен C1-C3 алкилом, и пиридина; где R8 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С2алкила, С1алкокси, С3циклоалкила и SO2R9; где R9 представляет собой C6-арил; е представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2; f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; А представляет собой -CRaRb-; В представляет собой СН2; где каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, CN, CF3, C1-C3алкила, С6арила, гетероарила, выбранного из тиофена; и где Ra и Rb являются различными; W1 и W2 выбраны так, что один представляет собой N, а другой представляет собой (CR12); связь от карбонильного углерода соединена с W1 или W2, представляющим собой N; D представляет собой О или (CR12); а представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2; b представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; с равен 1.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики диабета. Применяются пентааминокислотные производные фуллерена С60, содержащие в качестве аминокислотных остатков остатки основных природных аминокислот: глицина, аланина, серина, аргинина, валина, треонина, лейцина, цистеина, лизина, изолейцина, аспарагина, глутамина, метионина, фенилаланина, аспарагиновой и глутаминовой кислот, а также пролина, тирозина и дигидрокситирозина.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения и/или предотвращения диабета посредством предотвращения разрушения β-клеток панкреатических островков, где указанный способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Изобретение относится к фармацевтической прмышленности, а именно к сбору, обладающему гипогликемической активностью. Сбор включает в себя корни одуванчика лекарственного, траву тысячелистника, листья крапивы, листья подорожника, листья земляники, листья брусники и створки плодов фасоли обыкновенной при их равном соотношении.

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным бисамидов дикарбоновых кислот общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из N и/или S, необязательно конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической группой; R2 представляет собой группу -С(О)-R3-C(O)-, где R3 представляет собой группу -(CH2)n-, необязательно замещенную одним или двумя С1-С6 алкилами, или фенил, n представляет собой целое число от 0 до 4.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к иммунологии, и предназначена для лечения аутоиммунных расстройств. Элюирующая матрица, пригодная для имплантации в организм субъекта, включает как минимум одну клетку, экспрессирующую белок.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использована для изготовления лекарственного средства для лечения язв диабетической стопы (ЯДС), пролежневых язв, варикозных язв и сопутствующих осложнений.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где где R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой С1-4алкильную группу; Х представляет собой –OH или группу, представленную формулой (II) где R6 представляет собой атом водорода; Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксилС1-8алкильную группу или карбоксильную группу; кольцо А представляет собой арен, С3-6 гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, С3-8циклоалкановое кольцо или С3-8циклоалкеновое кольцо, где указанный С3-6 гетероцикл, указанное С3-8циклоалкановое кольцо и указанное С3-8циклоалкеновое кольцо могут быть дополнительно замещены оксогруппой, в дополнение к Ya и Yb; Ya представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или сульфогруппу; Yb представляет собой атом водорода, атом галогена, карбоксильную группу, гидроксильную группу, С1-3алкоксикарбонильную группу, карбоксилС1-3алкильную группу или С1-3алкоксильную группу; p равен 0 или 1; q равен 1; и R7 представляет собой атом водорода или атом галогена; или его фармацевтически приемлемой соли, которые используют в качестве гипергликемических ингибиторов, обладающих ингибирующим серинпротеазу действием.

Изобретение относится к соединению формулы [I], где n составляет 1 или 2, или к его соответствующим фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к соединениям, представленным формулами [II], [IIh] и [III].

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую таблетку для перорального введения, содержащую пелубипрофен и полимер контролируемого высвобождения, где таблетка получена таблетированием смеси, содержащей (i) полимер контролируемого высвобождения и (ii) пелубипрофен, где полимером контролируемого высвобождения является водонерастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропил метилцеллюлозы фталата, acryl-EZEтм, поливинилацетата, Коллидона SR и их смесей.

Группа изобретений относится к медицине и касается состава неинвазивного применения для длительной терапии хронического болевого синдрома и предотвращающего развитие толерантности к анальгетическому эффекту морфина, включающего ядро, покрытое кишечнорастворимой оболочкой, которое содержит в качестве действующего ингредиента тридекапептид H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-(D-Arg)8-Gly-OH*10HCl и в качестве целевых вспомогательных компонентов модифицированный молочный сахар и/или двухосновный фосфат кальция безводный и соль стеариновой кислоты.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции в форме таблетки, обладающей нейропротекторной активностью, и способу получения фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение относится к кардиологии. Предложен способ лечения увеличения предсердия и/или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациента, имеющего сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), включающий введение пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, где пролекарство ингибитора NEP доставляют путем введения LCZ696, представляющего собой тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат, в начальной дозе 50 мг два раза в сутки, постепенно изменяя до конечной дозы 200 мг два раза в сутки в течение периода 36 недель, пациенту, который нуждается в таком лечении.

Группа изобретений относится к медицине и фармации. Предложено: применение 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 или его соли для лечения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов у индивидуума-человека, имеющего вторичный гиперпаратиреоз в дополнение к почечной недостаточности, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума-человека, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 сформулирован в дозе для перорального или парентерального введения от 40 нг/сут до 600 нг/сут индивидууму; соответствующая композиция 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 того же назначения и способ лечения.

Группа изобретений касается стабилизации биологически активного материала. Предложены: сухая композиция в аморфном стеклообразном состоянии для стабилизации биологически активного материала, содержащая указанный биологически активный материал, от 10% до 50% по меньшей мере одного дисахарида, от более чем 10% до 80% по меньшей мере одного олигосахарида, от 0,1% до 10% по меньшей мере одного полисахарида, от 0,5% до 40% по меньшей мере одного гидролизованного белка и по меньшей мере одну соль карбоновой кислоты в количестве 0,5-20%, при этом проценты указаны относительно общей массы композиции, при этом указанный биологически активный материал представляет собой: живую бактерию, гриб, фаг, фермент, белок или пестицид (варианты).

Изобретение относится к применению налмефена в лечении алкогольной зависимости у пациента с алкогольной зависимостью, где указанное применение уменьшает потребление алкоголя, при этом указанный пациент имеет уровень риска, связанный с употреблением алкоголя (DRL), составляющий >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин; и у указанного пациента сохраняется высокий DRL, составляющий >60 г/сутки чистого спирта для мужчин и >40 г/сутки для женщин, после периода наблюдения, следующего за начальным оцениванием, составляющего 1-2 недели.

Группа изобретений относится к области фармации, в частности к пероральной фармацевтической композиции замедленного высвобождения и к способам ее получения. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит (А) гидрохлорид гидроморфона или гидрат гидрохлорида оксикодона, (B) ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющий средний размер (D50) 40 мкм или меньше, (C) гидроксипропилцеллюлозу и (D) сахарид, где относительное содержание компонента (C) и компонента (B) по массе в композиции, (С)/(В), составляет от 10/4 до 8/6.

Группа изобретений относится к области фармации, в частности к пероральной фармацевтической композиции замедленного высвобождения и к способам ее получения. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит (А) гидрохлорид гидроморфона или гидрат гидрохлорида оксикодона, (B) ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющий средний размер (D50) 40 мкм или меньше, (C) гидроксипропилцеллюлозу и (D) сахарид, где относительное содержание компонента (C) и компонента (B) по массе в композиции, (С)/(В), составляет от 10/4 до 8/6.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для коррекции когнитивных и неврологических нарушений, вызванных острыми повреждениями мозгового кровообращения, содержащей 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к агрегированным частицам для ингаляции, содержащим нанодисперсные частицы лекарственного средства умеклидиния бромида, вилантерола трифенатата и флутиказона фуроата.

Описана таблетка для улучшения состояния сердечно-сосудистой системы иили обмена веществ. Таблетка содержит натриевую соль кроскармеллозы, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, стеарат магния и гранулы, состоящие из активного фармацевтического ингредиента, натриевой соли кроскармеллозы, диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния. Активный фармацевтический ингредиент представляет кристаллический безводный -2-фенил)-6-тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол. Таблетка по изобретению обеспечивает биодоступность активного фармацевтического ингредиента. 6 з.п. ф-лы, 11 ил., 5 табл.

Наверх