5,4"-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе



5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
5,4-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе

Владельцы патента RU 2670202:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина) (RU)

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - 5,4''- бис[(арил)амино](тиоксо) ацетатам ивермектина общей формулы I (1 а-j), обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарным средствам на их основе. Способ заключается в том, что ивермектин формулы III подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа с последующим выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина и обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА. В качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен или хлороформ. В качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин. Для улучшения растворимости серы и создание гомогенной реакционной среды в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин. Изобретение также относится к антипаразитарным средствам на основе соединений общей формулы I. Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр.

R=

III

 

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - 5,4''-бис[(арил)амино](тиоксо) ацетатам ивермектина общей формулы:

где:

обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарным средствам на их основе.

Соединения формулы I могут найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных, в качестве антипаразитарных средств.

Актуальной задачей медицины и ветеринарии является обновление ассортимента противопаразитарных средств. Используемые в настоящее время препараты (такие как «вермокс» [Агольцев В.А., Ноздрачев И.П., Панферов В.И., Мошненко З.Д., Бурлакова В.Г. «Способ лечения аспергиллеза у кроликов», Патент РФ №2073512, опубл. 1997.]; «клозантел» (синонимы: клозантин, клозантекс, сантел, фасковерм, роленол) [Веселова Т.П., Архипов И.А., Дорошина М.В. «Эффективность клозантела при фасциолезе овец», Бюллетень Всесоюзного института гельминтологии им. К.И. Скрябина 1986. Т. 42. 27-28.]; производные авермектина [Алексеев М.А., Рославцева С.А. «Развитие резистентности к авермектинам А1 и А2 на примере комнатной мухи Musca domestica L. (Diptera: Muscidae)», Агрохимия. - 2006. - №1. - С. 71-76]; [Гусейнов Н.Г., Мельницкий С.А., Мирзаев М.Н., Манджиев О.Х. «Эффективность препарата Ниацид-К при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта и гиподерматозе крупного рогатого скота», Ветеринарная медицина. - 2007. - №2-3. - С. 34.]) применяются длительное время, вследствие чего наблюдается развитие резистентности к этим препаратам у большинства паразитов, против которых направлено их действие [, М. Borba, A. Pinheiro, P. Waller, J. Hansen "The prevalence of antihelmintic resistance in nematode parasites of sheep in southern Latin America: Brazil.", Vet. Parasitol. - 1996. - №62. - P. 199-206.]; [Hejmadi, M.V., S. Jagannathan N. S., Delany G. C. Coles, Wolstenholme A.J. "L-glutamate binding sites of parasitic nematodes: an association with ivermectin resistance", Parasitology. - 2000. - №120. - P. 535-545.]; [Wyk, J.A., Malan F.S. "Resistance of field strains of Haemon-chus contortus to ivermectin, closantel; rafoxanide and the benzimtda-zoles in South Africa", Veterinany Record - 1988 - V. 123, N9 - P. 226-228.]; [Wyk, J. A., Malan F.S., Gerber H.M., Alva R.M.R. "Two field strains of Haemonchus contortus resistant to rafoxanide", Onderstepoort J. Vet. Res., 1987. - V. 54. - P. 143-146.]; [Fairweather I.. Gilleard J.S. "Fasciolicides: efficacy, actions, resistance and its management", Gilleard J.S., Beech R.N. "Population genetics of anthelmintic resistance in parasitic nematodes", Parasitology. - 2007. - №8. - P. 40-47]; [Kotze A. C., Robert J.. Dobson L. and et all "High-level ivermectin resistance in a field isolate of Haemonchus contortus associated with a low level of resistance in the larval stage: implications for resistance detection", VeterinaryParasitology. - 2002. - №3 - P. 255-263.]; [Prichard R.K. "Ivermectin resistance and overview of the Consortium for Anthelmintic Resistance SNPs", Expert Opin Drug Discov. - 2007. - №2. - P. 41-52.]; [Coles G., Jackson F, Pomroy W.E. and et all "The detection of anthelmintic resistance in nematodes", Veterinary Parasitology. - 2006. - №8. - P. 167-185.]; [Tyrell К., Leo F. "Overcoming Macrocyclic lactone resistence in Haemonchus contortus with pulse dosing of Levamisole" Veterinary Parasitology. - 2009. - №H. - P. 98-102]; [Varady M., Cobra J., Letkova V., Kovac G. "Comparison of two versions of larval development test to detect anthelmintic resistance in Haemonchus contortus", Veterinary Parasitology. - 2009. - №2-3. - P. 267-271.].

В связи с этим для достижения лечебного эффекта приходится постоянно увеличивать дозировку известных препаратов, что приводит к неоправданному накоплению этих препаратов в организме человека и животных, а также существенно увеличивает стоимость лечения.

Наиболее близким к заявленному соединению формулы I по структуре и свойствам является гемисукцинат ивермектина B1 формулы:

(патент РФ №2554074). На основе соединения формулы II были созданы антипаразитарные препараты. Недостатком известного соединения является его недостаточно хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей, что затрудняет его использование для наружного применения.

Технической задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих антипаразитарной активностью и при этом хорошо совместимых с вспомогательными веществами мазей, разработка способа их получения и создание антипаразитарных средств на их основе.

Поставленная техническая задача достигается новыми соединениями 5,4''-бис[(арил)амино](тиоксо)ацетатами ивермектина общей формулы I, способом их получения, заключающимся в том, что ивермектин формулы:

подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты и в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа, с выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина (IV) и последующей обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА.

В качестве амина используют ароматические или гетероароматические амины.В качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен, хлороформ. В качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин, триэтиламин.

Процесс можно проводить при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Для улучшения растворимости серы и создание гомогенной реакционной среды в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин.

Процесс протекает по следующей схеме:

где:

Предлагаемые соединения формулы I обладают антипаразитарной активностью и их можно использовать в качестве антипаразитарного средства.

Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1.

А. Получение 5,4''- бис(хлорацетата) ивермектина формулы IV.

К раствору ивермектина формулы III (3 г, 3.4 ммоль) в смеси CH2Cl2 (30 мл) и Ру(1 мл) при охлаждении (0-5°С) прибавили раствор хлорацетилхлорида (1.2 мл, 13.7 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре 15 минут. Затем температуру смеси довели до комнатной и перемешивали еще 15 минут. Добавили 200 мл воды, органическую фракцию отделили, промыли водой до рН=7, сушим сульфатом магния. Растворитель упарили в вакууме, остаток хроматографировали на СГ в системе (ЭА-ГК; 1-5). Получили 5,4''- бис(хлорацетат) ивермектина IV. Выход 94%, т.пл. 155-157°С. Найдено (%): С, 60.57; Н, 7.64. C52H76Cl2O16. Вычислено (%): С, 60.75; H, 7.45, Cl, 6.90, О, 24.90. [α]d22 -37.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.75-0.79 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.82-0.84 (м, 1 Н, Н(18)); 0.85-0.86 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.88-0.95 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.11-1.17 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.21-1.26 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.29-1.39 (м, 3 Н, Н(20) Н2(27)), 1.46-1.51 (с, 3 Н, С(14а)Н3), 1.52-1.60 (м, 7 Н, Н(2'), Н(2''), Н(22), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.64-1.66 (м, 1 Н, Н(22)); 1.67-1.73 (m, 1 Н, Н(18)); 1.74-1.78 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.94-2.01 (m, 1 Н, Н(20)); 2.22-2.28 (м, 2 Н, Н(2'), Н(16)); 2.29-2.38 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.47-2.54 (м, 1 Н, Н(12)); 3.17-3.26 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.31-3.36 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3), 3.39-3.43 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.57-3.68 (м, 3 Н, Н(3'), H(3''), Н(17)); 3.80-3.89 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.90-3.95 (м, 2 Н, Н(6), Н(13)); 4.06-4.08 (м, 2 Н С(4''b)Н2); 4.09-4.11 (м, 1 Н, С7-ОН)); 4.13-4.16 (м, 2 Н С(5b)Н2); 4.56-4.58 (м, 1 Н, Н(5)); 4.66-4.67 (м, 1 Н, (8а)Н); 4.69-4.71 (м, 1 Н, (8а)Н); 4.75-4.78 (м, 1 Н, Н(1')); 4.98-5.00 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.40 (м, 1 Н, Н(19)); 5.51-5.56 (м, 1 Н, Н(1'')); 5.57-5.60 (м, 1 Н, Н(3)); 5.67-5.75 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.81-5.87 (м, 1 Н, Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 15.3 (С(14а)), 17.4 (С(5а'')), 17.5 (С(24а)), 18.5 (С(5а')), 19.6 (С(4а)), 20.3 (С(12а)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.2 (С(24)), 34.6 (С(16)), 35.1 (С(2')), 35.6 (С(26)), 35.8 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.8 (С(12)), 40.8 (С(5b), 40.9 (С(4b), 41.3 (С(20), 45.8 (С(2)), 56.6 (С(3а'')ОСН3), 56.9 (С(3а')ОСН3), 66.2 (С(5')), 67.2 (С(17)), 67.3 (С(5)), 68.4(С(5'')), 69.0(С(19)), 72.1 (С(8а)), 75.5 (С(25)), 76.7 (С(4'')), 77.2 (3''(С)), 78.2 (С(6-С)), 79.3 (С(3')), 80.7 (С(7)), 81.0 (С(4')), 82.0 (С(13)), 94.9 (С(1')), 97.6 (С(21)), 98.5 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 120.6 (С(15)), 121.8 (С(9)), 124.8 (С(10)), 132.8 (С(14)), 135.1 (С(4)), 138.2 (С(11)), 139.1 (С(8)), 166.7 (С=O), 167.1 (С=O), 173.4 (С=O). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1049.4432 [M+Na]+, вычислено для C52H76Cl2O16: 1049.4403 [М+Na]+, найдено: m/z 1049.4432 [M+NH4]+, вычислено для C52H76Cl2O16: 1049.4403 [M+NH4]+.

Б. Получение соединения общей формулы Iа.

Смесь серы (36 ммоль), морфолина (24 ммоль) в 5 мл ДМФА перемешивали 30 минут при 20°С. Затем к смеси прибавляли раствор бис-хлорацетата ивермектин-5,4''-диила (6 ммоль) в ДМФА и реакционную массу перемешивали 18 час. при комнатной температуре. За ходом реакции следили по ТСХ. После чего смесь выливали в воду, выпавший осадок отфильтровывали и высушивали. Для очистки от непрореагировавшей серы продукт растворяли в ацетоне. Ацетоновый раствор отделяли и растворитель упаривали в вакууме. Твердый осадок перекристаллизовывали из этанола или хроматографировали на СГ в системе этилацетат-гексан. Получили соединение Iа. Выход 54%, т.пл. 179-182°С. Найдено (%): С, 60.41; Н, 7.64. C60H88N2O18S2. Вычислено (%): С, 60.58; Н, 7.46, N, 2.36, О, 24.21, S, 5.39. [α]d25 +12.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.76-0.81 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.82-0.84 (м, 1 Н, (18)Н); 0.85-0.88 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.89-0.97 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.12-1.18 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.21-1.31 (м, 9 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3, Н(20), С(27)Н2); 1.44-1.61 (с, 10 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), Н(22), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.61-1.65 (м, 1 Н, Н (22)); 1.65-1.70 (m, 1 Н, Н(18)); 1.83-1.88 (m, 3 Н, Н3(4а)); 1.94-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.29 (м, 2 Н, Н(2'), H(16)); 2.30-2.35 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.43-2.54 (м, 1Н, Н(12)); 3.17-3.26 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25),); 3.29-3.35 (с, 11 Н, 2С(морфолин)Н2, С(3'')ОСН3); 3.40-3.46 (с, 7 Н, 2С(морфолин)Н2, С(3')ОСН3); 3.72-3.79 (м, 11 Н, Н(3'), Н(3''), Н(17) 4С(морфолин)Н2,); 3.80-3.86 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.91-3.96 (м, 1 Н, Н(6), Н(13)); 4.18-4.21 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.57-4.63 (м, 1 Н, Н(5)); 4.73-4.82 (м, 3 Н, Н(8а), Н(8а), Н(1')); 4.94-5.01 (м, 1 Н, Н(15)); 5.36-5.44 (м, 1 Н, Н(19)); 5.51-5.56 (м, 1H, Н(1'')); 5.56-5.60 (м, 1Н, Н(3)); 5.67-5.75 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.83-5.90 (м, 1 Н, Н(9)). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 14.2 (С(14а)), 15.3 (С(5а'')), 17.4 (С(24а)), 17.5 (С(5а')), 18.5 (С(4а)), 19.8 (С(12а)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 34.2 (С(2'')), 34.5 (С(24)), 34.8 (С(16)), 35.6 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.9 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.9 (С(12)), 41.3 (С(20), 45.7 (С(2)), 46.8 (С(морф.)), 47.0 (С(морф.)), 52.5 (С(морф.)), 52.7 (С(морф.)), 55.8 (С(3а'')ОСН3), 56.5(С(3а')ОСН3), 66.1 (С(морф.)), 66.5 (С(морф.)), 66.6 (2С(морф.)), 67.2 (С(5')), 67.3 (С(17)), 68.2 (С(5)), 69.0 (С(5'')), 72.3 (С(19)), 75.4 (С(8а)), 76.7 (С(25)), 76.8 (С(4'')), 77.1 (С(3'')), 77.5 (С(6)), 79.3 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.4 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.9 (С(1')), 97.6 (С(21)), 98.6 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 121.0 (С(15)), 122.0 (С(9)), 124.7 (С(10)), 132.9 (С(14)), 135.1 (С(4)), 138.5 (С(11)), 138.9 (С(8)), 160.2 (2С=O), 163.2 (С=O), 173.2 (С=O), 187.7 (С=S). 188.5 (С=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1211.5372 [M+Na]+, вычислено для C60H88N2O18S2: 1211.5366 [М+Na]+.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, но с использованием анилина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ib. Выход 44,5%, т.пл. 163-165°С. Найдено (%): С, 63.77; Н, 7.21. C64H84N2O16S2. Вычислено (%): С, 63.98; Н, 7.05; N,2.33; О, 21.31; S, 5.34. [α]d25 -1.40 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, (18)Н); 0.87-0.89 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-0.98 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3,); 1.41-1.49 (м, 4 Н, , Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.49-1.61 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.64-1.70 (м, 1 Н, Н (22)); 1.74-1.79 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.93 (m, 3 Н, Н3(4а)); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.29 (м, 2 Н, Н(2'), Н(16)); 2.30-2.35 (м, 2 Н, Н(2''), Н(16)); 2.43-2.54 (м, 1Н, Н(12)); 3.19-3.27 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), H25),); 340-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.45-3.48 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.57 (м, 1Н, Н(3'')) 3.59-3.73 (м, 2 Н, Н(3'), Н(17),); 3.78-3.93 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.94-4.01 (м, 2 Н, Н(6), Н(13)); 4.04-4.17 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.27 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.67 (м, 1 Н, Н(8а), Н(1')); 4.68-4.77 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.77-4.87 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.05 (м, 1 Н, Н(15)); 5.34-5.47 (м, 2 Н, Н(19), Н(1'')); 5.57-5.64 (м, 1Н, Н(3)); 5.69-5.81 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.86-5.94 (м, 1 Н, Н(9)). 7.25-7.36 (м, 2 Н, Н аром.); 7.40-7.50 (м, 4 Н, Н аром.); 7.95-8.06 (м, 4 Н, Н аром.); 10.49-10.54 (с, 1 Н, NH); 10.58-10.64 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.00 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 33.9 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.8 (С(22)), 39.6 (С(18)), 41.0 (С(12)), 45.9 (С(20), 56.4(С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.3 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.9 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.9 (С(4'')), 77.5 (С(3'')), 77.8 (С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.8 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 121.7 (С(9)), 122.9(4С(аром.)), 124.6 (С(10)), 127.1 (2С(аром.)), 128.9(2С(аром.)), 132.5 (2С(аром.)), 134.9 (С(14)), 137.6 (С(4)), 137.6 (2С(аром.)), 138.2 (С(11)), 138.9 (С(8)), 159.2 (С=O), 159.3 (С=O), 173.4 (С=O), 178.7 (C=S), 178.8 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1223.5130 [M+Na]+, вычислено для C64H84N2O16S2: 1223.5154 [М+Na]+, найдено: m/z 1218.5561 [M+NH4]+, вычислено для C64H84O16S2: 1218.5601 [М+NH4]+.

Пример 3.

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метиланилина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ic. Выход 40%, т.пл. 161-163°С. Найдено (%): С, 64.31; Н, 7.38. C66H88N2O16S2. Вычислено (%): С, 64.47; Н, 7.21; N, 2.28; О, 20.82; S, 5.22. [α]d25 +4.80 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.77-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, Н(18)); 0.86-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.01 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3,); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.49-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.74-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.96-2.07 (m, 1 Н, Н(20)); 2.21-2.25 (м, 1 Н, Н(2')); 2.25-2.30 (м, 1 Н, Н(16)); 2.30-2.36 (м, 2 Н, Н(16), Н(2'')); 2.36-2.40 (м, 6 Н, 2С(4b)Н3); 2.49-2.59 (м, 1 Н, Н(12)); 3.18-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.48-3.56, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.59-3.74, (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.80-3.92 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.93-3.99 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.15 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.17-4.25 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.67 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.67-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.87 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.05 (м, 1 Н, Н(15)); 5.32-5.46 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.56-5.63 (м, 1 Н, Н(3)); 5.67-5.81 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.95 (м, 1 Н, Н(9)); 6.83-6.90 (м, 1 Н, Н аром.); 7.02-7.08 (м, 1 Н, Н аром.); 7.22-7.30 (м, 3 Н, Н аром.); 7.83-7.94 (м, 3 Н, Н аром.); 10.45-10.49 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.59 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а'))5 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 21.1 (2С(4b)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.1 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.5 (С(26)), 35.6 (С(22)), 36.7 (С(18)), 39.6 (С(12)), 41.0 (С(20), 46.0 (С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.4 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.9 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.6 (С(4'')), 76.9 (С(3'')), 77.5 С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 120.8 (С(9)), 121.7 (2С(аром.)), 122.9 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 129.4 (2С(аром.)), 129.8 (2С(аром.)) 132.5 (С(аром.)), 134.9 (С(аром.)), 135.2 (С(14)), 137.2 (2С(аром.)), 138.1 (С(4)), 138.2 (С(11)), 138.9 (С(8)), 159.3 (С=O), 159.4 (С=O), 173.4 (С=O). 178.2 (C=S), 178.4 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1251.5500 [M+Na]+, вычислено для C66H88N2O16S2: 1251.5467 [М+Na]+, найдено: m/z 1246.5941 [M+NH4]+, вычислено для C66H88N2O16S2.: 1246.5914 [М+NH4]+.

Пример 4.

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-метоксифениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Id. Выход 50%, т.пл. 150-152°С. Найдено (%): С, 62.69; Н, 7.20. C66H88N2O18S2. Вычислено (%): С, 62.84; Н, 7.03; N, 2.22; О, 22.83; S, 5.08. [α]d25 -15.90 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.85-0.87 (м, 1 Н, Н(18)); 0.88-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.92-0.99 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.18-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.28 (м, 3 Н, С(5а')Н3); 1.28-1.31 (м, 3 Н, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.50-1.58 (м, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(2'), H(26)); 1.64-1.81 (м, 2 Н, Н(18), Н(22)); 1.85-1.92 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.37 (м, 4 Н, Н(2'), Н(2''), С(16) Н2); 2.50-2.60 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.55 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.58-3.62, (м, 1 Н, Н(3')); 3.63-3.74 (м, 1 Н, Н(17)); 3.75-3.93 (м, 8 Н, С(4с)ОСН3, Н(5'), Н(5'')); 3.94-3.99 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.15 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.22 (м, 1 Н, Н(5)); 4.61-4.65 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.68-4.73 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.78-4.85 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.04 (м, 1 Н, Н(1'), H(15)); 5.35-5.41 (м, 2 Н, Н(1''), Н(19),));); 5.57-5.62 (м, 1 Н, Н(3)); 5.68-5.79 (м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.93 (м, 1 Н, Н(9)); 6.91-7.00 (м, 4 Н, Наром.); 7.88-7.99 (м, 4 Н, Наром.); 10.43-10.47 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.57 (м, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 19.9 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 27.9 (С(23)), 31.1 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.5 (С(26)), 35.6 (С(22)), 36.7 (С(18)), 39.6 (С(12)), 41.0 (С(20), 46.0 (С(2)), 55.4 (2С(4с)ОСН3), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.4 (С(3а')ОСН3), 65.9 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 73.8 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.5 (С(4'')), 76.9 (С(3'')), 77.5 С(6)), 79.0 (С(3')), 80.8 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.9 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 114.0 (4С(аром.)), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 120.8 (С(9)), 122.9 (2С(аром.)), 123.4 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 127.4 (С(аром.)), 130.9 (С(аром.)), 132.5 (С(14)), 134.9 (С(4)), 138.1 (С(11)), 139.0 (С(8)), 158.1 (2С(аром.)), 158.2 (С=O), 159.5 (С=O), 173.4 (С=O). 177.7 (C=S), 177.8 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1283.5346 [M+Na]+, вычислено для C66H88N2O18S2: 1283.5366 [M+Na]+, найдено: m/z 1278.5794 [M+NH4]+, вычислено для C66H88N2O18S2: 1278.5812 [M+NH4]+.

Пример 5.

Аналогично примеру 1, но с использованием 4-фторфениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Iе. Выход 33%, т.пл. 151-153°С. Найдено (%): С, 61.99; Н, 6.84. C64H82F2N2O16S2. Вычислено (%): С, 62.12; Н, 6.68; F 3.07; N, 2.26; О, 20.69; S, 5.18. [α]d25 +24.80 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.76-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.83-0.85 (м, 1 Н, Н(18)); 0.87-0.91 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.00 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.15-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3;); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.32-1.46 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.48-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.73-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.85-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.94-2.06 (m, 1 Н, Н(20)); 2.15-2.49 (м, 4 Н, Н(2') С(16)Н2, Н(2'')); 2.50-2.62 (м, 1 Н, Н(12)); 3.18-3.29 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3''а)ОСН3); 3.44-3.49 (с, 3 Н, С(3'а)ОСН3); 3.49-3.55, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.59-3.75, (м, 2 Н, Н(3', H(17)); 3.78-3.91 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.93-4.01 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.03-4.17 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.26 (м, 1 Н, Н(5)); 4.57-4.66 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.66-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.86 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.04 (м, 1 Н, Н(15)); 5.35-5.44 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.57-5.63 (м, 1 Н, Н(3)); 5.68-5.80 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.86-5.94 (м, 1 Н, Н(9)); 6.59-6.69 (м, 1 Н, Н аром.); 6.81-6.94 (м, 1 Н, Н аром.); 7.07-7.22 (м, 3 Н, Н аром.); 7.90-8.04 (м, 3 Н, Н аром.); 10.45-10.53 (м, 1 Н, NH); 10.53-10.64 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР, 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.0 (С(26а)), 12.3 (С(28)), 15.0 (С(14а)), 17.2 (С(5а'')), 17.3 (С(24а)), 18.3 (С(5а')), 20.0 (С(4а)), 20.2 (С(12а)), 27.2 (С(27)), 28.0 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.0 (С(24)), 34.3 (С(16)), 35.3 (С(2')), 35.6 (С(26)), 36.8 (С(22)), 39.6 (С(18)), 41.0 (С(12)), 46.0 (С(20), 56.4(С(2)), 56.4 (С(3а'')ОСН3), 57.3 (С(3а')ОСН3), 65.8 (С(5')), 66.9 (С(17)), 67.1 (С(5)), 68.7 (С(5''), 74.0 (С(19)), 75.3 (С(8а)), 76.2 (С(25)), 76.9 (С(4'')), 77.5 (С(3'')), 77.8 (С(6)), 79.0 (С(3')), 80.7 (С(7)), 81.5 (С(4')), 81.8 (С(13)), 94.5 (С(1')), 97.4 (С(21)), 98.7 (С(1'')), 115.6 (2С(аром.)), 116.0 (2С(аром.)), 118.2 (С(3)), 120.8 (С(15)), 122.9 (С(9)), 123.7 (2С(аром.)), 123.9 (2С(аром.)), 124.6 (С(10)), 134.9 (С(14)), 135.1 (2С(аром.)), 138.2 (С(4)), 138.9 (С(11)), 139.1 (С(8)), 159.2 (С=O), 159.5 (С=O), 162.5 (С(аром.)), 162.6 (С(аром.)), 173.7 (С=O), 179.1 (C=S), 179.2 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1259.4977 [M+Na]+, вычислено для C64H82F2N2O16S2: 1259.4966 [М+Na]+, найдено: m/z 1254.5409 [M+NH4]+, вычислено для C64H82F2N2O16S2: 1254.5412 [M+NH4]+.

Пример 6.

Аналогично примеру 1, но с использованием 2,5-диметоксифениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение If. Выход 42%, т.пл. 147-150°С. Найдено (%): С, 61.67; Н, 7.18. C68H92N2O20S2. Вычислено (%): С, 61.80; Н, 7.02; N, 2.12; О, 24.21; S, 4.85. [α]d25 0 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.78-0.82 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.85-0.87 (м, 1 H, Н(18)); 0.88-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.92-0.99 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.18-1.23 (м, 3 Н, С(12а)Н3); 1.25-1.28 (м, 3 Н, С(5а')Н3); 1.28-1.31 (м, 3 Н, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), Н(22), С(27)Н2); 1.48-1.60 (м, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(2'), H(26)); 1.64-1.81 (м, 2 Н, Н(18), Н(22)); 1.85-1.93 (м, 3 Н, С(4а)Н3); 1.95-2.03 (m, 1 Н, Н(20)); 2.20-2.37 (м, 4 Н, Н(2'), Н(2''), С(16) Н2); 2.50-2.60 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.28 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), Н(25)); 3.40-3.43 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.44-3.47 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.55 (м, 1 Н, Н(3'')); 3.58-3.62, (м, 1 Н, Н(3')); 3.63-3.74 (м, 1 Н, Н(17)); 3.78-3.84 (м, 6 Н, С(4с)ОСН3); 3.83-3.89(м, 2Н, Н(5'), Н(5'')); 3.90-3.94 (м, 6Н, C(4d)OCH3)); 3.95-4.00 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.06-4.14 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.19-4.24 (м, 1 Н, Н(5)); 4.61-4.65 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.67-4.76 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.76-4.85 (м, 1 Н, Н(1')); 4.95-5.05 (м, 1 Н, Н(1'), H(15)); 5.36-5.44 (м, 2 Н, Н(1''), Н(19)); 5.57-5.64 (м, 1 Н, Н(3)); 5.69-5.79 (м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.94 (м, 1 Н, Н(9)); 6.76-6.83 (м, 2 Н, Наром.); 6.86-6.93 (м, 2 Н, Наром.); 9.14-9.20 (м, 2 Н, Наром.); 11.24-11.28 (м, 1 Н, NH); 11.38-11.42 (м, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (C(26a)), 12.6 (C(28)), 15.3 (C(14a)), 17.5 (C(5a'')), 17.6 (C(24a)), 18.6 (C(5a')), 20.2 (C(4a)), 20.4 (C(12a)), 27.4 (C(27)), 28.2 (C(23)), 31.3 (C(2'')), 34.2 (C(24)), 34.6 (C(16)), 35.6 (C(2')), 35.7 (C(26)), 35.9 (C(22)), 37.0 (C(18)), 39.9 (C(12)), 41.3 (C(20), 46.3 (C(2)), 56.0 (2C(4c)OCH3), 56.6 (2C(4d)OCH3), 56.7 (C(3a'')OCH3), 57.7 (C(3a')OCH3), 66.2 (C(5')), 67.2 (C(17)), 67.4 (C(5)), 69.0 (C(5''), 74.0 (C(19)), 75.6 (C(8a)), 76.7 (C(25)), 77.1 (C(4'')), 77.5 (C(3'')), 78.2 C(6)), 79.3 (C(3')), 81.0 (C(7)), 81.1 (C(4')), 81.7 (C(13)), 94.5 (C(1')), 97.4 (C(21)), 99.0 (С(1'')), 105.0 (2С(аром.)), 106.1 (2С(аром.)), 111.2 (С(аром.)), 112.3 (С(аром.)), 118.5 (C(3)), 121.0 (C(15)), 123.2 (C(9)), 124.9 (C(10)), 128.4 (2С(аром.)), 133.0 (C(14)), 135.1 (C(4)), 138.3 (C(11)), 139.3 (C(8)), 143.8 (С(аром.)), 143.9 (С(аром.)), 153.8 (2С(аром.)), 159.3 (C=O), 159.5 (C=O), 173.7 (C=O). 177.0 (C=S), 177.2 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1343.5555 [M+Na]+, вычислено для C68H92N2O20S2: 1343.5577 [M+Na]+, найдено: m/z 1278.5794 [M+NH4]+, вычислено для C68H92N2O20S2 1278.5812 [M+NH4]+.

Пример 7.

Аналогично примеру 1, но с использованием 2,4-диметилфениламина и с добавкой триэтиламина получили соединение Ij. Выход 35%, т.пл. 154-157°С. Найдено (%): С, 64.79; Н, 7.45. C68H92N2O16S2. Вычислено (%): С, 64.94; Н, 7.37; N, 2.23; О, 20.36; S, 5.10. [α]d25 +2.10 (с 1, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д. J/Гц) 0.77-0.83 (м, 3 Н, С(24а)Н3); 0.84-0.86 (м, 1 Н, Н(18)); 0.86-0.90 (м, 3 Н, С(26а)Н3); 0.91-1.01 (м, 3 Н, С(28)Н3); 1.17-1.24 (м, 3 Н, С(12а)Н3;); 1.24-1.33 (м, 6 Н, С(5а')Н3, С(5а'')Н3); 1.34-1.48 (м, 4 Н, Н(20), С(27)Н2, Н(22)); 1.49-1.63 (с, 9 Н, С(14а)Н3, Н(2'), Н(2''), С(23)Н2, Н(24), Н(26)); 1.63-1.73 (m, 1 Н, Н(22)); 1.74-1.83 (m, 1 Н, Н(18)); 1.86-1.92 (m, 3 Н, С(4а)Н3); 1.96-2.07 (m, 1 Н, Н(20)); 2.21-2.25 (м, 1 Н, Н(2')); 2.26-2.33 (м, 8 Н, С(16)Н2, 2С(4с)Н3); 2.34-2.42 (м, 7 Н, Н(2''), 2C(4d)H3); 2.50-2.64 (м, 1 Н, Н(12)); 3.19-3.29 (м, 4 Н, Н(2), Н(4'), Н(4''), H(25)); 3.40-3.45 (с, 3 Н, С(3'')ОСН3); 3.45-3.50 (с, 3 Н, С(3')ОСН3); 3.50-3.57, (м, 1 Н, Н(3'')); 3.60-3.76, (м, 2 Н, Н(3'), Н(17)); 3.79-3.93 (м, 2 Н, Н(5'), Н(5'')); 3.94-4.02 (м, 2 Н, Н(13), Н(6)); 4.04-4.18 (м, 1 Н, С7(ОН)); 4.18-4.26 (м, 1 Н, Н(5)); 4.58-4.67 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.68-4.77 (м, 1 Н, Н(8а)); 4.77-4.89 (м, 1 Н, Н(1')); 4.96-5.07 (м, 1 Н, Н(15)); 5.33-5.49 (м, 2 Н, Н(1'')), Н(19)); 5.58-5.67 (м, 1 Н, Н(3)); 5.69-5.83 ((м, 2 Н, Н(10), Н(11)); 5.85-5.96 (м, 1 Н, Н(9)); 7.07-7.17 (м, 2 Н, Н аром.); 7.25-7.33 (м, 2 Н, Н аром.); 7.88-7.98 (м, 2 Н, Н аром.); 10.21-10.26 (м, 1 Н, NH); 10.33-10.40 (с, 1 Н, NH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 12.2 (С(26а)), 12.5 (С(28)), 15.3 (С(14а)), 17.5 (С(5а'')), 17.7 (С(24а)), 18.6 (С(5а')), 20.2 (С(4а)), 20.4 (С(12а)), 21.2 (4C(4c,4d)), 27.4 (С(27)), 28.2 (С(23)), 31.3 (С(2'')), 34.2 (С(24)), 34.6 (С(16)), 35.6 (С(2')), 35.9 (С(26)), 35.6 (С(22)), 37.0 (С(18)), 39.9 (С(12)), 41.3 (С(20), 46.2 (С(2)), 56.7 (С(3а'')ОСН3), 57.6 (С(3а')ОСН3), 66.2 (С(5')), 67.2 (С(17)), 67.4 (С(5)), 68.9 (С(5''), 69.0 (С(19)), 74.0 (С(8а)), 75.6 (С(25)), 76.7 (С(4'')), 77.1 (С(3'')), 77.5 С(6)), 78.0 (С(3')), 79.3 (С(7)), 81.0 (С(4')), 81.7 (С(13)), 94.7 (С(1')), 97.6 (С(21)), 99.0 (С(1'')), 118.5 (С(3)), 121.0 (С(15)), 123.1 (С(9)), 124.0 (С(аром.)), 124.1 (С(аром.)), 124.9 (С(10)), 127.4 (2С(аром.)), 131.8 (С(аром.)), 131.9 (С(аром.)) 132.0 (С(аром.)), 132.8 (С(аром.)), 133.6 (2С(аром.)), 135.1 (С(14)), 138.0 (2С(аром.)), 138.1 (С(4)), 138.4 (С(11)), 139.2 (С(8)), 159.4 (С=O), 159.6 (С=O), 173.7 (С=O). 180.5 (C=S), 180.6 (C=S). Масс-спектр (ESI, 4500 V; m/z 50-3000) (Iотн. (%)): найдено: m/z 1279.5768 [M+Na]+, вычислено для C68H92N2O16S2.: 1279.5780 [М+Na]+, найдено: m/z 1274.6201 [M+NH4]+, вычислено для C68H92N2O16S2.: 1274.6227 [М+NH4]+.

При изучении противопаразитарной активности был использован экспресс-метод оценки биоцидной активности с применением олигохет Tubificidal tubifex в качестве тест-объектов [Дриняев В.А., Чижов В.Н., Ковалев В.Н., Мирзаев М.Н. «Способ определения нематоцидной активности авермектинов», патент РФ, №2013053, 1994].

При определении активности исследуемое вещество растворяют в воде при определенной концентрации, затем в полученное средство (препарат) вносят олигохеты по 10-20 особей и выдерживают, в течение 1-3 ч, после чего подсчитывают общее количество олигохет А в каждом из растворов исследуемого вещества, количество активно подвижных нематод В, количество нематод с нарушенной подвижностью С и количество неподвижных нематод D, вычисляют процент смертности нематод в каждом разведении по формуле 1 - [В + (С 0,5) + (D 0)] / А 100, находят концентрацию исследуемого образца при которой смертность олигохет составляет 50% (СК50), и определяют противопаразитарную активность путем сравнения СК50 исследуемого образца и эталонного образца известной концентрации.

Пример 8. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 2,5 мкг/мл.

Пример 9. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 5 мкг/мл.

Пример 10 Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 25 мкг/мл.

Пример 11. Проводили определение нематоцидной активности с использованием предлагаемого средства при концентрации 50 мкг/мл. Результаты исследования средства, содержащего соединение формулы I приведены в таблице.

0 - нет действия; + - паралич менее 50% особей; ++ - паралич 50-60% особей; +++ - паралич 60-80% особей; ++++ - паралич 80-100% особей.

Анализ данных таблицы свидетельствует, что предлагаемое антипаразитарное средство более активно по сравнению коммерческим антипаразитарным средством (клозантел). В тоже время преимуществом предложенных соединений общей формулы I является их хорошая физико-химическая совместимость с вспомогательными веществами мазей.

Предлагаемые средства являются более эффективными при использовании для наружного применения.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами.

1. 5,4''-Бис[(арил)амино](тиоксо)ацетаты ивермектина общей формулы

где

R=

2. Соединение по п. 1, обладающее антипаразитарной активностью.

3. Способ получения соединения по п. 1, заключающийся в том, что ивермектин формулы

подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа с последующим выделением образующегося при этом 5,4''-бис(хлорацетил)ивермектина и обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве амина используют ароматические или гетероароматические амины.

5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен или хлороформ.

6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин.

7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин.

8. Антипаразитарные средства на основе соединений по пп. 1, 2.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - амидам гемисукцината авермектина B1 общей формулы I, R=a: NH-CH2-C6H4 b: N(Et)2 с: NHCH(CH3)CH2OCH3 d: NH(CH2)5CH3 e: NH(CH2)3CH3 f: NH(CH2)6CH3 g: NH(CH2)11CH3h: j: обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарному средству на их основе.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестному ранее соединению - этиловому эфиру 5-О-сукцината авермектина В1 формулы I, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения, заключающемуся в том, что авермектин B1 (III) подвергают взаимодействию с хлорангидридом этилсукцината в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа.

Настоящее изобретение относится к полиморфам соединения формулы (CEM-101),форме I, имеющей картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu Kα, включающую пики при °2θ = 6,19, 8,47, 8,80, 9,34, 10,52, 10,97, 12,04, 12,41, 13,20, 13,68, 14,52, 14,85, 17,02, 18,03, 18,61, 19,48, 19,73, 20,68, 21,17, 21,89, 23,41, 24,44, 24,91, 25,61, 26,35, 26,80, 29,04 и 29,96, каждый ±0,1 °2θ, и форме II, имеющей картину дифракции рентгеновского излучения на порошках, получаемую падающим пучком излучения Cu Kα, включающую пики при °2θ = 5,60, 7,85, 9,30, 9,82, 10,65, 11,24, 11,66, 11,97, 12,87, 13,28, 13,77, 14,15, 14,63, 15,12, 16,71, 17,23, 17,50, 18,37, 18,58, 18,78, 19,34, 19,68, 20,62, 20,97, 21,17, 21,38, 21,83, 22,11, 22,59, 23,32, 23,49, 24,15, 24,43, 24,77, 25,61, 25,78, 26,23, 26,58, 27,23, 27,55, 27,86, 28,52 и 29,49, каждый ±0,1 °2θ.

Изобретение относится к кристаллическому левоизовалерилспирамицину III формулы (I), его применению в медицине и способу его получения . (1),характеризующемуся температурой плавления 116-118°С и дифракцией рентгеновских лучей, измеренной излучением Cu-Kα с пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 1 1,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°; причем при растворении указанного соединения в хлороформе при 25°С и концентрации 0,02 г/мл угол оптического вращения [α]D составляет (-49)-(-51)°.

Изобретение относится к получению и применению в фармацевтической промышленности кристаллического левоизовалерилспирамицина II формулы (I): характеризующегося температурой плавления 120°С-128°С и дифракцией рентгеновских лучей, измеренной с применением излучения Cu-Kα с пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5°, причем при растворении указанного кристаллического соединения в хлороформе при 25°С и концентрации 0,02 г/мл угол оптического вращения [α]D составляет -55°-61°.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к не известному ранее соединению - 4''-O,5-O-ди(метилкарбамат)ивермектину формулы 1, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения, заключающемуся в том, что ивермектин подвергают взаимодействию с метилизоцианатом в присутствии молибденсодержащего катализатора в среде инертного растворителя при температуре от 15°C до 60°C, преимущественно при комнатной температуре.

Изобретение, описанное в настоящей заявке, относится к способам получения макролидных антибактериальных агентов. В частности, изобретение относится к способам получения макролидов и кетолидов из эритромицина А.

Настоящее изобретение относится к применимому в медицине соединению формулы I где Т обозначает -С*Н(R1)-P-Q; R1 обозначает C1-С6алкил, необязательно замещенный ОН или C1-С6алкокси; Р обозначает 5- или 6-членный гетероарил, содержащее атомы азота, кислорода и серы; Q обозначает 5- или 6-членный гетероарил, содержащее атомы азота, кислорода и серы; необязательно замещенное аминогруппами или гидроксигруппами; Р присоединен к Q через углерод-углеродную связь; и R3 обозначает атом водорода.

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям где Me представляет собой метильную группу, R1 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу (C1-6алкильная группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы, диС1-6алкиламиногруппы и группы, представленной формулой -NR78COR79 или формулой -NR80SO2R81, где R78 и R80 представляют собой атом водорода и R79 и R81, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу) или C1-6алкилсульфонильную группу, R2 представляет собой атом водорода, 4-8-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним гетероатомом, выбранным из атома азота (насыщенная гетероциклическая группа может быть замещена одним заместителем, выбранным из фенилС1-6алкильной группы и C1-6алкильной группы), C1-6алканоильную группу (С1-6алканоильная группа может быть замещена аминогруппой или диС1-6алкиламиногруппой) или C1-6алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей 1, или R1 и R2 могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 4-8-членной насыщенной азотсодержащей гетероциклической группы, которая может дополнительно содержать 1 гетероатом, выбранный из атома азота (насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена 1 заместителем, выбранными из гидроксигруппы, аминогруппы, диС1-6алкиламиногруппы и C1-6алкильной группы (C1-6алкильная группа может быть замещена диС1-6алкиламиногруппой)).

Изобретение относится к левокарримицину и его использованию для создания лекарств против инфекционных заболеваний. Предложенный левокарримицин представляет собой смесь изовалерилспирамицина III, II и I в качестве основного компонента и содержит один из следующих компонентов: изобутирилспирамицин III и II, бутирилспирамицин III и II, пропионилспирамицин III и II, а также ацетилспирамицин III и II, при этом содержание изовалерилспирамицина III не менее 30% по массе, суммарное содержание изовалерилспирамицина III, II и I не менее 60% по массе, а содержание ацилспирамицина от 80 до 98% по массе, и указанный левокарримицин также содержит спирамицин III и другие компоненты, среди которых содержание спирамицина III не превышает 1,0%, а суммарное содержание других компонентов составляет от 2,0 до 19% по массе, при этом изовалерилспирамицин III характеризуется пиками при 2θ=8,0°, 10,0°, 11,2°, 11,7°, 16,4°, 19,1°, 19,6°, 20,0°, 21,4°, 22,9°, 23,6° и 29,4°, изовалерилспирамицин II характеризуется пиками при 2θ=10,0°, 11,6°, 16,4°, 17,3°, 19,1°, 21,2°, 22,1°, 22,7°, 26,4°, 26,9°, 27,5° и 31,5° и изовалерилспирамицин I характеризуется пиками при 2θ=7,6°, 8,0°, 10,0°, 11,4°, 16,4°, 17,0°, 17,5°, 17,9°, 19,5°, 22,7°, 23,7° и 24,4° при дифракции рентгеновских лучей на порошке, измеренной с применением излучения Cu-Kα; причем указанный левокарримицин получен способом, включающим культивирование клонированного штамма WSJ-195 бактерий, продуцирующих спирамицин, сбраживание, экстракцию с последующей хроматографией и сбором целевого пика; перекристаллизацию левоизовалерилспирамицина I, II или III; смешивание полученного кристаллического левоизовалерилспирамицина I, II или III с левокарримицином, полученным в результате хроматографии.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - амидам гемисукцината авермектина B1 общей формулы I, R=a: NH-CH2-C6H4 b: N(Et)2 с: NHCH(CH3)CH2OCH3 d: NH(CH2)5CH3 e: NH(CH2)3CH3 f: NH(CH2)6CH3 g: NH(CH2)11CH3h: j: обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарному средству на их основе.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестному ранее соединению - этиловому эфиру 5-О-сукцината авермектина В1 формулы I, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения, заключающемуся в том, что авермектин B1 (III) подвергают взаимодействию с хлорангидридом этилсукцината в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к не известному ранее соединению - 4''-O,5-O-ди(метилкарбамат)ивермектину формулы 1, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения, заключающемуся в том, что ивермектин подвергают взаимодействию с метилизоцианатом в присутствии молибденсодержащего катализатора в среде инертного растворителя при температуре от 15°C до 60°C, преимущественно при комнатной температуре.

Изобретение относится к соединениям общих формул (I), (II) или (III), где X представляет собой галоген или оксо; Q представляет собой -С(O)Н, -CH=CHC(O)OY1, -С(R)Н(СН2)nOY1 или -С(R)НСН2С(О)OY1; R представляет собой Н; n равно 1 или 2; Y1, Y3 и Y4, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила; Т представляет собой оксо или -OY5; и Y5 представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y5, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу, где защитная группа для гидроксила Y1 и Y5, вместе с атомом кислорода, с которым каждый из них связан, независимо представляет собой С1-С12 алкил- или карбоциклический С6-С20арил- сложноэфирную защитную группу для гидроксила, и защитная группа для гидроксила Y3 и Y4, вместе с атомом кислорода, с которым каждый из них связан, независимо представляет собой три(С1-С6алкил)силил- или ди(С6-С10арил)(С1-С6алкил)силил- простую эфирную защитную группу для гидроксила, и уходящая группа представляет собой (С1-С12)алкилсульфонат или карбоциклический (С6-С20)арилсульфонат, которые используются для получения для синтеза аналогов халихондрина В, таких как эрибулин и его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к области антипаразитарных средств, а именно к неизвестному ранее инсектицидному агенту, представляющему собой соединение - 5-О-сукциноиливермектин формулы 1, который может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных в качестве компонента для инсектицидных средств.

Изобретение относится к области антипаразитарных средств, а именно к неизвестному ранее антипаразитарному агенту, представляющему собой соединение - 5-О-сукциноиливермектин формулы I, который может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в сельскохозяйственной, рыбной промышленности и в других областях, связанных с разведением животных в качестве компонента для антипаразитарных средств.

Данное изобретение относится к различным аналогам галихондрина В, в кристаллической форме, имеющим противораковую активность, а также к способу получения соединений Е-086526 или Е-7389 формул: 7 н.

Изобретение относится к неизвестным ранее 5-O-производным авермектина общей формулы I: где: А=Ме или Et, R=OH, OAlk или NR 1R2, где: R1, R2=H,Alk, X=-(CH2)n-, где: n=2-12, где: R3, R4, R 5, R6=Н, Alk, Ph или Наl; n=1-5; или Х представляет собой гетероциклический фрагмент.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к новому соединению - 5-O-сукциноилавермектину, обладающему антипаразитарной активностью, а также к способу его получения и антипаразитарному средству на его основе.

Изобретение относится к новым противоопухолевым соединениям, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве противоопухолевых агентов. .

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - амидам гемисукцината авермектина B1 общей формулы I, R=a: NH-CH2-C6H4 b: N(Et)2 с: NHCH(CH3)CH2OCH3 d: NH(CH2)5CH3 e: NH(CH2)3CH3 f: NH(CH2)6CH3 g: NH(CH2)11CH3h: j: обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарному средству на их основе.

Изобретение относится к области химии макролидов, а именно к неизвестным ранее соединениям - 5,4- бис[амино] ацетатам ивермектина общей формулы I, обладающим антипаразитарной активностью, а также к способу их получения и антипаразитарным средствам на их основе. Способ заключается в том, что ивермектин формулы III подвергают взаимодействию с хлорангидридом хлоруксусной кислоты в среде органического растворителя в присутствии катализатора аминного типа с последующим выделением образующегося при этом 5,4-бисивермектина и обработкой его предварительно приготовленным раствором серы и амина в ДМФА. В качестве органического растворителя используют, например, хлористый метилен или хлороформ. В качестве катализатора аминного типа используют, например, пиридин, 2,6-лутидин или триэтиламин. Для улучшения растворимости серы и создание гомогенной реакционной среды в предварительно приготовленный раствор серы и амина в ДМФА добавляют триэтиламин. Изобретение также относится к антипаразитарным средствам на основе соединений общей формулы I. Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении новых соединений общей формулы I, обладающих высокой антипаразитарной активностью, позволяющих использовать их для создания эффективных антипаразитарных средств совместимых с вспомогательными веществами мазей, что расширяет ассортимент антипаразитарных средств, которые могут быть использованы для наружного применения в борьбе с паразитами. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 11 пр. R III

Наверх