Способ получения 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы (I). Соединение обладает действием селективного ингибитора устойчивости к лекарственному средству, вызванному ростом раковых клеток и мутациями тирозинкиназы. Способ заключается во взаимодействии соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в инертном полярном апротонном растворителе в присутствии основания,

.

Исходное соединение формулы (II) получают (i) путем осуществления взаимодействия соединения формулы (VII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания с получением соединения формулы (VI), которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (V); и путем (ii) осуществления взаимодействия соединения формулы (V) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе

Соединение формулы (III) получают взаимодействием соединения формулы (IX) или его соли с соединением формулы (X) в присутствии основания или амидного связывающего агента

. Способ позволяет получить промежуточные продукты и целевое соединение с высоким выходом и чистотой и является более простым по сравнению с ранее известными способами, поскольку не требует дополнительных стадий для получения двойной связи в боковой цепи соединения. 12 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, формы свободного основания определенного лекарственного средства (в форме гидрохлорида), которое способно селективно и эффективно ингибировать устойчивость к лекарственному средству, вызванную ростом раковых клеток и мутациями тирозинкиназы. В соответствии со способом согласно изобретению целевое соединение может быть получено более простым способом по сравнению с обычными способами.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Известно, что 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид, представленный формулой (IV) ниже, проявляет антипролиферативные свойства, такие как противораковую активность, и считается важным лекарственным средством, которое способно селективно и эффективно ингибировать устойчивость к лекарственному средству, вызванную ростом раковых клеток и мутациями тирозинкиназы. Форма свободного основания соединения формулы (IV), т.е. 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, представленная формулой (I) ниже, также известна под регистрационным номером CAS 1092364-38-9.

Соединение вышеуказанной формулы (I) может быть получено способом, раскрытым в патенте Республики Корея №1013319, и подробное протекание реакции описано ниже на схеме реакции 1. Соединение формулы (I), полученное в соответствии со схемой реакции 1, можно подвергнуть взаимодействию с соляной кислотой с получением его гидрохлоридной соли, т.е. соединения формулы (IV):

Схема реакции 1

где R представляет собой галоген.

Согласно способу получения, описанному на вышеуказанной схеме реакции 1, соединение 10 подвергают реакции конденсации с гидрохлоридом формамидина при высокой температуре, например, 210°С, с получением соединения 9, которое затем подвергают взаимодействию с L-метионином в органической кислоте, такой как метансульфоновая кислота, в результате чего удаляется метальная группа соединения 9 в положении С-6 с получением соединения 8.

Затем соединение 8 подвергают реакции введения защитной группы в безводной уксусной кислоте и основании, таком как пиридин, с получением соединения 7, которое затем подвергают взаимодействию с неорганическими кислотами, такими как тионилхлорид, оксихлорид фосфора и им подобные, в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида при кипячении с обратным холодильником с получением соединения 6 в форме гидрохлорида.

Полученное таким образом соединение 6 подвергают реакции снятия защиты путем перемешивания в спиртовом растворе, содержащем аммиак (например, 7 н. раствор аммиака в метаноле) с получением соединения 5. Соединение 5 подвергают реакции Мицунобу с соединением трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты с получением соединения 4, которое затем подвергают реакции замещения с анилином в органическом растворителе, таком как 2-пропанол или ацетонитрил, с получением соединения 3. Соединение 3 подвергают взаимодействию с органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или неорганической кислотой, такой как концентрированная соляная кислота, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в ходе чего происходит снятие трет-бутоксикарбонильной защитной группы с получением соединения 2. В описанной выше реакции Мицунобу могут применяться диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты, диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты или ди-трет-бутиловый эфир азодикарбоновой кислоты, а также трифенилфосфин.

Соединение 1, т.е. соединение формулы (I) настоящего изобретения, получают, подвергая полученное таким образом соединение 2 реакции ацилирования с акрилоилхлоридом в смеси воды и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран и ему подобного, или в дихлорметане в присутствии неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, такого как пиридин или триэтиламин. В качестве альтернативы, соединение 2 подвергают реакции конденсации с акриловой кислотой путем применения связывающего агента, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDC) или 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (HATU).

Тем не менее, в соответствии с вышеописанным способом, этап получения соединения 9 может быть опасным, так как этот этап проводят при высокой температуре без растворителя, и реакция может протекать неоднородно. Также избыточное количество тионилхлорида, используемое на этапе получения соединения 5, приводит к сложностям на последующих этапах. Поэтому этот способ не подходит для коммерческого применения.

Самый существенный недостаток этого способа получения соединения 1 заключается в очень низком выходе реакции акрилирования, например, 13%, и также в том, что реакция сопровождается множеством побочных реакций, и, таким образом, в указанном способе требуется проведение очистки путем колоночной хроматографии. Также, в том случае, когда соединение 3 получают путем реакции Мицунобу, могут образовываться различные побочные продукты, что требует проведения этапа очистки с использованием колоночной хроматографии, для чего необходимо применение дорогого силикагеля и избыточного количества растворителей подвижной фазы. Таким образом, этот способ не является целесообразным для коммерческого применения.

Соответственно, авторы настоящего изобретения попытались разработать новый способ получения соединения формулы (I) с высокой чистотой и высоким выходом, который является экономичным, а также подходит для коммерческого применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в обеспечении нового и простого способа получения 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.

Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), который включает этап осуществления взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в инертном полярном апротонном растворителе в присутствии основания:

где X представляет собой тозилокси (ОТ), мезилокси (ОМ), трифторметансульфонат, фторсульфонат или галоген; и Y представляет собой этенил или галогенэтил.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии со способом согласно настоящему изобретению, соединение формулы (I), т.е. 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (II), т.е. 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола, с соединением формулы (III) в инертном полярном апротонном растворителе в присутствии основания. Механизм этого процесса описан на схеме реакции 2 ниже:

Схема реакции 2

где X и Y являются такими, как определено выше.

Конкретные примеры инертных полярных апротонных растворителей, применяемых в реакции, описанной выше, включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид и их смесь.

Конкретные примеры оснований, применяемых в реакции, описанной выше, включают карбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и их смесь. Предпочтительно основание используют в количестве от 1 до 5 моль эквивалентов в расчете на 1 моль эквивалент соединения формулы (II).

Вышеописанную реакцию можно проводить при температуре от 60°С до 100°С, предпочтительно от 70°С до 90°С, более предпочтительно от 70°С до 80°С.

Соединение формулы (II), которое используют как исходный материал в настоящем изобретении, может быть получено с помощью следующих этапов (см. схему реакции 3 ниже):

(i) осуществление взаимодействия соединения формулы (VII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания с получением соединения формулы (VI), которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (V), т.е. 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илового эфира уксусной кислоты; и

(ii) осуществление взаимодействия соединения формулы (V) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе.

Схема реакции 3

Конкретные примеры органического основания, применяемого на вышеописанном этапе (i), включают диизопропиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметилпиридин, морфолин и их смесь. Конкретные примеры галогенирующего агента включают тионилхлорид, оксихлорид фосфора и их смесь. Вышеописанную реакцию можно проводить при температуре от 50°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 90°С, более предпочтительно при примерно 75°С. На этом этапе соединение формулы (VI) получают в форме раствора, содержащего его в органическом растворителе, а не в изолированной форме. Затем соединение формулы (VI), содержащееся в органическом растворителе, подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (V), т.е. 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илового эфира уксусной кислоты.

Соединение формулы (VII), которое применяют как исходный материал в вышеописанной реакции, может быть получено в соответствии со способом, раскрытым в патенте Республики Корея №1013319.

На следующем этапе (ii) соединение формулы (V), полученное на предыдущем этапе (i), подвергают взаимодействию с раствором аммиака или газообразным аммиаком в полярном протонном растворителе (например, метаноле, этаноле, пропаноле и их смеси) при температуре от 0°С до 40°С, предпочтительно от 10°С до 30°С, более предпочтительно при примерно 25°С с получением 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола формулы (II).

Кроме того, соединение формулы (III), которое используют как исходный материал в настоящем изобретении, может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IX) или его соли с соединением формулы (X) в присутствии основания или амидного связывающего агента (см. схему реакции 4 ниже).

Схема реакции 4

где X и Y являются такими, как определено выше; и Z представляет собой галоген или гидроксил.

Вышеописанную реакцию можно проводить в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, четыреххлористый углерод, хлороформ, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, или в смеси органического растворителя и воды.

Конкретные примеры основания включают неорганическое основание, такое как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат цезия, органическое основание, такое как диизопропиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и диэтиламин и их смесь. Конкретные примеры амидных связывающих агентов включают 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гидроксибензотриазол, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, N,N'-дициклогексилкарбоимид, 1-гидрокси-7-азабензотриазол, N,N'-диизопропилкарбоимид, (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат и их смесь. Основание или амидный связывающий агент можно использовать в количестве от 3 до 5 моль эквивалентов в расчете на 1 моль эквивалент соединения формулы (IX) или его соли.

Вышеуказанная соль соединения формулы (IX) представляет собой предпочтительно гидрохлоридную соль (2HCl соль) или гидробромидную соль (2HBr соль). Вышеописанную реакцию можно проводить при температуре от -30°С до 30°С, предпочтительно при температуре от примерно 0°С до комнатной температуры при перемешивании в течение подходящего периода времени.

В соответствии со способом согласно настоящему изобретению, целевое соединение формулы (I), 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, может быть получено с высокой чистотой и высоким выходом простым способом.

Более того, 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она гидрохлорид, который способен селективно и эффективно ингибировать устойчивость к лекарственному средству, вызванную ростом раковых клеток и мутациями тирозинкиназы, может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения формулы (I) с соляной кислотой в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, пропаноле, изопропаноле, бутаноле, этилацетате, ацетоне, тетрагидрофуране, ацетонитриле, 1,4-диоксане их смеси) при температуре от 0°С до 60°С, предпочтительно от 10°С до 40°С, более предпочтительно при примерно 25°С.

Далее настоящее изобретение будет описано более конкретно следующими примерами, но примеры приведены только в иллюстративных целях и не ограничивают настоящее изобретение.

Пример получения 1: Получение 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола, соединения формулы (II)

Этап (i): Получение 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илового эфира уксусной кислоты, соединения формулы (V)

7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-иловый эфир уксусной кислоты (100 г) добавляли к толуолу (850 мл) и N,N-диизопропилэтиламину (82,5 мл). Оксихлорид фосфора (100 мл) добавляли к реакционной смеси в течение 20 минут при 75°С с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Толуол (450 мл) и 3,4-дихлор-2-фторанилин (84,6 г) добавляли к полученной смеси с последующим перемешиванием в течение 2 часов. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до 25°С и полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали при пониженном давлении и промывали толуолом (400 мл). К твердому веществу добавляли изопропанол (1000 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали и промывали изопропанолом (400 мл) и затем сушили при 40°С в печи с получением целевого соединения (143 г, выход: 83%).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 8,92 (s, 1Н), 8,76 (s, 1Н), 7,69-7,57 (m, 3Н), 4,01 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н).

Этап (ii): Получение 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ола. соединения формулы (II)

4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-иловый эфир уксусной кислоты (100 г), полученный на этапе (I), смешивали с метанолом (1000 мл). Смесь охлаждали до 10°С-15°С, добавляли раствор аммиака (460 г) и перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали и промывали смешанным растворителем из метанола (200 мл) и воды (200 мл). Полученное таким образом твердое вещество сушили при 40°С в печи с получением целевого соединения (74 г, выход: 83%).

1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц, м.д.) δ 9,57 (br, 2Н), 8,35 (s, 1Н), 7,68 (s, 3Н), 7,61-7,52 (m, 2Н), 7,21 (s, 1Н), 3,97 (s, 3Н).

Пример 1: Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, соединения формулы (I)

Этап (1-1): Получение 1-акрилоилпиперидин-4-илового эфира 4-метилбензолсульфоновой кислоты, соединения формулы (III)

Гидрохлорид пиперидин-4-илового эфира 4-метилбензолсульфоновой кислоты (200 г, 685 ммоль), тетрагидрофуран (ТГФ, 1,6 л) и NaHCO3 (172 г, 2047 ммоль) добавляли в воду (2 л) и смесь охлаждали до 0°С. К реакционной смеси в течение 30 минут добавляли раствор, полученный путем добавления акрилоилхлорида (56 мл, 519 ммоль) к ТГФ (0,4 л), с последующим перемешиванием в течение 1 часа. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли МеОН (0,4 л) для гашения реакции. Раствор затем экстрагировали этиловым сложным эфиром (2 л) и промывали водой (2 л). Органический слой отделяли, перегоняли при пониженном давлении и полученный таким образом остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-гексан с получением целевого соединения (174 г, выход: 82%).

1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,82 (d, 2Н), 7,48 (d, 2Н), 6,80-6,71 (m, 1Н), 6,10-6,13 (m, 1Н), 5,67-5,62 (m, 1Н), 4,76-4,71 (m, 1Н), 3,70-3,68 (m, 2Н), 3,43-3,31 (m, 2Н), 2,42 (s, 3Н), 1,73 (m, 2Н), 1,52 (m, 2Н).

Этап (1-2): Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, соединения формулы (I)

Смешивали 4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-ол (12 г, 34 ммоль), полученный в примере получения 1, 1-акрилоилпиперидин-4-иловый эфир 4-метилбензолсульфоновой кислоты (16 г, 51 ммоль), полученный на этапе (1-1), K2CO3 (9,4 г, 68 ммоль) и диметилацетамид (ДМАА, 300 мл). Температуру реакции повышали до 70°С и смесь перемешивали в течение 24 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали этиловым сложным эфиром (300 мл) и затем промывали водой (300 мл). Органический слой отделяли и перегоняли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток отверждали путем добавления этилового сложного эфира, отфильтровывали и сушили с получением целевого соединения (12,8 г, выход: 77%).

1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,65 (bs, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,64-7,56 (m, 2Н), 7,24 (s, 1H), 6,89-6,80 (m, 1Н), 6,15-6,08 (m, 1Н), 5,70-5,66 (m, 1Н), 4,78 (m, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,87 (m, 2Н), 3,48 (m, 2Н), 2,03 (m, 2Н), 1,70 (m, 1H).

Пример 2: Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, соединения формулы (I)

Этап (2-1): Получение 1-(3-хлорпропаноил)пиперидин-4-илового эфира 4-метилбензолсульфоновой кислоты, соединения формулы (III)

Смешивали гидрохлорид пиперидин-4-илового эфира 4-метилбензолсульфоновой кислоты (20 г, 68 ммоль) и дихлорметан (200 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Триэтиламин (29 мл, 205 ммоль) и 3-хлорпропионилхлорид (7,9 мл, 82 ммоль) добавляли к реакционной смеси с последующим перемешиванием в течение 16 часов при комнатной температуре.

После завершения реакции реакционную смесь экстрагировали этиловым сложным эфиром (200 мл) и затем промывали водой (200 мл). Органический слой отделяли, перегоняли при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали с получением целевого соединения (18 г, выход: 76%).

1Н-ЯМР (300 МГц CDCl3) δ 7,80 (d, 2Н), 4,76-4,72 (m, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,64-3,57 (m, 3Н), 3,40 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,85-1,70 (m, 4H).

Этап (2-2): Получение 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, соединения формулы (I)

Повторяли процедуру этапа (1-2) примера 1 за исключением того, что вместо 1-акрилоилпиперидин-4-илового эфира 4-метилбензолсульфоновой кислоты (16 г, 51 ммоль), полученного на этапе (1-1), использовали 1-(3-хлорпропаноил)пиперидин-4-иловый эфир 4-метилбензолсульфоновой кислоты (13 г, 35 ммоль), полученный на вышеописанном этапе (2-1), с получением целевого соединения (7,4 г, выход: 58%).

1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,65 (bs, 1H), 8,40 (s, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,64-7,56 (m, 2Н), 7,24 (s, 1Н), 6,89-6,80 (m, 1Н), 6,15-6,08 (m, 1Н), 5,70-5,66 (m, 1Н), 4,78 (m, 1Н), 3,94 (s, 3Н), 3,87 (m, 2Н), 3,48 (m, 2Н), 2,03 (m, 2Н), 1,70 (m, 1Н).

1. Способ получения соединения формулы (I), включающий осуществление взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в инертном полярном апротонном растворителе в присутствии основания

где X представляет собой тозилокси (ОТ), мезилокси (ОМ), трифторметансульфонат, фторсульфонат или галоген; и Y представляет собой этенил или галогенэтил.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что инертный полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, N-метилпирролидин-2-она, диметилсульфоксида и их смеси.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что основание представляет собой карбонат щелочного металла, выбранный из группы, состоящей из бикарбоната натрия, карбоната калия, карбоната цезия и их смеси.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что основание применяют в количестве от 1 до 5 моль эквивалентов в расчете на 1 моль эквивалент соединения формулы (II).

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) получают (i) путем осуществления взаимодействия соединения формулы (VII) с галогенирующим агентом в присутствии органического основания с получением соединения формулы (VI), которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII) с получением соединения формулы (V); и путем (ii) осуществления взаимодействия соединения формулы (V) с раствором аммиака в полярном протонном растворителе

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что органическое основание выбрано из группы, состоящей из диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, диэтиламина, пиридина, 4-диметилпиридина, морфолина и их смеси.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что галогенирующий агент выбран из группы, состоящей из тионилхлорида, оксихлорида фосфора и их смеси.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что полярный протонный растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола и их смеси.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (III) получают путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IX) или его соли с соединением формулы (X) в присутствии основания или амидного связывающего агента

где X и Y являются такими, как определено в п. 1; и Z представляет собой галоген или гидроксил.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что взаимодействие между соединением формулы (IX) или его солью и соединением формулы (X) проводят в органическом растворителе или в смеси органического растворителя и воды; и органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран, этилацетат, ацетон, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, четыреххлористый углерод, хлороформ, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что основание, применяемое в реакции между соединением формулы (IX) или его солью и соединением формулы (X), выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната кальция, карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната цезия, диизопропиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, диэтиламина и их смеси.

12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что амидный связывающий агент выбран из следующей группы: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, гидроксибензотриазола, O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата, N,N'-дициклогексилкарбоимида, 1-гидрокси-7-азабензотриазола, N,N'-диизопропилкарбоимида, (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата и их смеси.

13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что соль соединения формулы (IX) представляет собой гидрохлоридную или гидробромидную соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям указанных ниже структур и к их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанных соединений, их применению и способу лечения или профилактики состояния, развитие и симптомы которого связаны с субстратом фермента FAAH.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с аномальной активностью киназ JAK3 и/или JAK1, выбранных из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани или заболеваний "трансплантат против хозяина".Такими заболеваниями могут быть например, заболевания, выбранные из ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, аллергических заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, астмы, лейкемии и лимфомы, раковых заболеваний, миелопролиферативных заболеваний, заболеваний резорбции костной ткани и заболеваний "трансплантат против хозяина”.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным оксоазетедина, полезным для модуляции рецепторов меланокортина (MCR). Также изобретение относится к применению указанных соединений и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к пирролидиновому производному формулы [1], где цикл А представляет собой необязательно замещенную арильную группу и т.п.; R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу и т.п.; R2 представляет собой атом галогена и т.п.; R3 представляет собой алкильную группу, замещенную необязательно замещенной арильной группой, и т.п., и R4 представляет собой атом водорода и т.п.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R1 и R1a независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, CONHC(СН3)3, ОН, CO2H, CO2CH3, CO2CH2CH3, CH2OH, CN, ОСН3 и фенила; или R1 представляет собой CH2CO2H; или любые два R1 у одного атома углерода, взятые вместе, могут образовывать группу формулы =O; Ar представляет собой гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из: , где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, CN, C1-C3 алкила, C1-C3 алкилокси, С3циклоалкила, гетероциклоалкила, выбранного из пиперидина, который может быть замещен одной карбоксильной группой; С6арила, который может быть замещен одним атомом галогена; гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, который может быть замещен C1-C3 алкилом, и пиридина; где R8 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С2алкила, С1алкокси, С3циклоалкила и SO2R9; где R9 представляет собой C6-арил; е представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2; f представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; А представляет собой -CRaRb-; В представляет собой СН2; где каждый Ra и Rb независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, CN, CF3, C1-C3алкила, С6арила, гетероарила, выбранного из тиофена; и где Ra и Rb являются различными; W1 и W2 выбраны так, что один представляет собой N, а другой представляет собой (CR12); связь от карбонильного углерода соединена с W1 или W2, представляющим собой N; D представляет собой О или (CR12); а представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 1 и 2; b представляет собой целое число, выбранное из группы, состоящей из 0 и 1; с равен 1.

Изобретение относится к замещенному оксимом амидному соединению, представленному формулой (I), или его приемлемой в сельском хозяйстве соли, где G1 представляет собой структуру, представленную любой одной из структур G1-1 - G1-4, G1-7 - G1-9, G1-11 - G1-13, G1-16, G1-20, G1-27, G1-30, G1-32, G1-33, G1-44 и G1-50, приведенных в формуле изобретения; G2 представляет собой структуру, представленную G2-2; W представляет собой атом кислорода или атом серы; R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C4-галогеналкил, (C1-C4)-алкил, замещенный R18, C3-C6-циклоалкил, E-2, E-14, C3-C6-алкенил, C3-C4-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или фенил, R2 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил или фенил или вместе с R3 может образовывать указанное ниже кольцо, R3 представляет собой атом водорода или метил, или R3 вместе с R2 может образовывать C2-C5-алкиленовую цепь с образованием 3-6-членного кольца вместе с атомом углерода, связанным с R2 и R3, R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, (C1-C2)-алкил, замещенный R19, циклопропил, аллил, пропаргил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил или C1-C4-галогеналкилтио, R5 представляет собой C1-C4-алкил; m является целым числом от 1, 2 или 3, n является целым числом 0, 1 или 2, и p является целым числом 0, 1 или 2, и r представляет собой 0.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой цикл Cy1 представляет собой фенил, циклогексил, пиридинил, пиразолил, триазолил, тиенил, тетрагидрофуранил; цикл Cy2 представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл; R1 представляет собой галоген; C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы или С2-6алкинильной группы; фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или инданил; 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R5 или дигидробензофуран; -S(O)m1-R6; -SO2NR7R8; -OR14; R5 представляет собой галоген; цианогруппу; или C1-3-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы; когда присутствуют две группы R5, группы R5 независимо могут быть одинаковыми или различными; R6, R7, R8, R14 или R20 соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; R2 представляет собой галоген; C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой; C3-6-циклоалкильную группу; C1-6-алкоксигруппу; -NR28R29; пирролидинил, азетидинил; или -O-(оксетанил); R28 и R29 соответственно и независимо представляют собой атом водорода или C1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; A1 и A2 соответственно и независимо представляют собой =CR3- или =N-; A3, A4, A5 и A6 соответственно и независимо представляют собой =CR4-; R3 и R4 соответственно и независимо представляют собой атом водорода; m1 представляет собой целое число от 0 до 2; p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 2; r представляет 0; при условии, что когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R1, R2 и R3 соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новому производному сульфонамида общей формулы (1) и его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью при слабом воздействии на α4β1 и сильном воздействии на α4β7.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, Ra, Rb и Z имеют значение, приведенное в п. 1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому гетероциклическому соединению формулы (I) или его соли, где R1 является (1) C1-6 алкильной группой, необязательно замещенной 1-2 R11, (2) C3-6 углеродным кольцом, выбранным из фенила, циклопропила, циклобутила и циклогексила, необязательно замещенным 1-2 R12 или (3) 4-6-членным гетероциклом, выбранным из оксетана, тетрагидропирана, пиразола и пиридина, необязательно замещенным 1 R13, R2 является (1) C1-4 алкильной группой, (4) оксогруппой, (5) -OR21 группой или (6) =NR22 группой, R3 является (1) C1-4 алкильной группой, (2) атомом галогена, R4 является (1) C1-4 алкоксигруппой, (2) C1-4 галоалкильной группой, (3) -OR41 группой, R5 является (1) атомом водорода, (2) C1-4 алкильной группой, R11 является (1) -OR101 группой, (2) SO2R102 группой, (3) NR103R104 группой или (4) C3-6 углеродной группой, выбранной из фенила, циклопропила, циклогексила, необязательно замещенной 1 атомом галогена, R12 является (1) C1-4 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой или (2) атомом галогена, R13 является (1) C1-4 алкильной группой, необязательно замещенной гидроксильной группой, R21 является атомом водорода, R22 является (1) гидроксильной группой или (2) C1-4 алкоксигруппой, R41 является (1) атомом водорода; (2) C1-5 алкильной группой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из (а) 5-6-членной циклической группы, выбранной из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, диоксолана и фенила, необязательно замещенной 1-2 заместителями, выбранными из (i) C1-4 алкильной группы и (iii) атома галогена, (b) NR401R402, (с) гидроксильной группы и (d) SO2R403 группы; R101 и R102 являются (1) атомом водорода или (2) C1-4 алкильной группой, R103, R104, R401, R402 и R403 - каждый независимо является (2) C1-4 алкильной группой, А является (1) CH или (2) атомом азота, L является (1) -O-, (2) -NH-, (3) -C(O)-, кольцо ring1 является 6-членной циклической группой, выбранной из фенила и пиридина, является одинарной связью, m = 0-4, n, p и q = 0-2, если m равно двум или больше, радикалы R2 могут быть одинаковыми или разными, и если два R2 являются C1-3 алкильной группой и находятся на одном и том же атоме углерода, R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C3-4 циклоалкильное кольцо, если n равно двум, радикалы R3 могут быть одинаковыми или разными, и если q равно двум, радикалы R4 могут быть одинаковыми или разными.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению белкового экстракта личинок Trichinella spiralis в качестве антипролиферативного и цитотоксического средства.

Изобретение относится к соединению N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамиду или его фармацевтически приемлемой соли.

Группа изобретений касается лечения опухоли. Предложены: способ лечения опухоли у пациента-человека, включающий системное внутривенное введение множества доз парентерального состава способного реплицироваться онколитического аденовируса подгруппы В (в частности, химерного аденовируса Ad11/Ad3) в рамках одного цикла лечения, при этом суммарная доза, доставляемая при каждом введении, находится в диапазоне от 1×1010 до 1×1014 вирусных частиц на дозу, и каждую дозу вируса вводят с обеспечением скорости доставки вирусных частиц в диапазоне от 2×1010 частиц в минуту до 6×1011 частиц в минуту (варианты), способ лечения опухоли посредством комбинированной терапии, способ лечения рака яичников, применение указанного аденовируса серогруппы В для лечения опухоли у человека (варианты), применение шприца, содержащего состав для инъекции или инфузии с указанным аденовирусом серогруппы В.

Изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X представляет собой C; Y представляет собой O или S; 6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из: , Q выбран из гетероарила; R1 выбран из: водорода, C1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; R2 выбран из: C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из R6a; R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R5 независимо выбран из: C1-10 алкила, -C(O)R7; каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -OR8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -C(O)R7 и -C(O)NR7R8; каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода и C1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним заместителем R6a; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 6 членов, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода; m независимо выбран из 0 и 1; каждый r равен 2; каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3; где гетероарил представляет 6-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 9-10-членные бициклические кольца, содержащие от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где по меньшей мере в ароматическом кольце присутствует один гетероатом; где гетероциклил представляет собой одно алифатическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, содержащих 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, содержащих 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; и где гетероцикл может быть замещен оксо.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения опухолей. Способ включает введение терапевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество трастузумаба-МСС-DM1 и терапевтически эффективное количество пертузумаба в виде комбинированной композиции или поочередно млекопитающему.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для профилактики или лечения злокачественной опухоли, такой как рак легких, рак печени, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак молочной железы или рак яичника.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям указанных ниже структур и к их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанных соединений, их применению и способу лечения или профилактики состояния, развитие и симптомы которого связаны с субстратом фермента FAAH.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака шейки матки (РШМ). В предоперационном периоде проводят два курса регионарной химиотерапии с интервалом в 3 недели по следующей схеме: а) в первый день перед и после внутриартериального введения цисплатина выполняют гипергидратацию по схеме: 2,0 л 0,9% NaCl с добавлением 20 ммоль KCl, раствор натрия хлорида 400 мл 0,9% или 5% раствор декстрозы, фуросемид 40 мг (2,0), антиэметики, далее внутриартериально вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 на 400 мл физиологического раствора, причем введение цисплатина выполняют поочередно в правую и левую маточные артерии по 200,0 мл готового раствора со скоростью 3-4 мл/мин; б) на следующий день выполняют премедикацию по следующей схеме: за 12 и 6 часов до введения паклитаксела вводят внутримышечно 20 мг дексаметазона, за 30-60 минут до введения паклитаксела внутривенно вводят 50 мг дифенгидрамина, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина, далее внутривенно вводят паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии, разбавленным до концентрации 0.3-1.2 мг/мл раствором 0,9% натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Данное изобретение относится к иммунологии. Предложен выделенный пептид-эпитоп, полученный из ассоциированной с кинетохором молекулы 2 (KNTC2) и обладающий способностью к индукции цитотоксических T-лимфоцитов (CTL) в присутствии антигенпрезентирующей клетки (APC), несущей HLA-A*0201.

Изобретение относится к производным 2-аминопиридина Формулы (I) и Формулы (III) где A1 выбран из группы, состоящей из атома водорода и -O-(CHR1)-A4; R1 выбран из группы, состоящей из незамещенного метила и метила, имеющего в качестве заместителей 1-3 атома галогена; А4 представляет собой фенил, необязательно имеющий в качестве заместителей один или более чем один R4; R4 выбран из группы, состоящей из атома галогена, незамещенного C1-6 алкила и С1-6 алкила, замещенного атомом(ами) галогена; A2 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридинила и пиримидинила, все из которых необязательно имеют один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена и -OC1-6 алкила, у которого каждый атом водорода С1-6 алкильной группировки необязательно замещен гидрокси или гетероалициклилом; A5 представляет собой гетероалициклил, который необязательно имеет один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из =O, незамещенного С1-6 алкила, гетероалициклила, где гетероалициклил необязательно дополнительно замещен заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из C1-6 алкила, =O, -ОН, -СООН, -CN, атома галогена, -NH(C1-6 алкила) и -N(C1-6 алкила)2, и C1-6 алкила, замещенного гетероалициклилом, А3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, гетероарила, имеющего в качестве заместителя фенил, и гетероарилэтинила, имеющего в качестве заместителя гетероарилалкил, где каждый фенил и гетероарил необязательно имеет один или более чем один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, С1-6 алкила, необязательно имеющего в качестве заместителей атом галогена; при условии, что A1 и А3 одновременно не являются атомами водорода и один из A1 и А3 должен представлять собой атом водорода; и когда A1 представляет собой -O-(CHR1)-A4 и R1 представляет собой метил, A2 имеет в качестве заместителей по меньшей мере один -OC1-6 алкил, где C1-6 алкильная группировка необязательно замещена водородом или гетероалициклилом; и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение в качестве активного ингредиента; и способу лечения, облегчения или предотвращения заболеваний с применением соединения. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний, вызванных аномальной или неконтролируемой активацией протеинкиназы, такой как BTK. 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 5 табл., 20 пр.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения 1--7-метоксихиназолин-6-илокси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она формулы. Соединение обладает действием селективного ингибитора устойчивости к лекарственному средству, вызванному ростом раковых клеток и мутациями тирозинкиназы. Способ заключается во взаимодействии соединения формулы с соединением формулы в инертном полярном апротонном растворителе в присутствии основания, .Исходное соединение формулы получают путем осуществления взаимодействия соединения формулы с галогенирующим агентом в присутствии органического основания с получением соединения формулы, которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы с получением соединения формулы ; и путем осуществления взаимодействия соединения формулы с раствором аммиака в полярном протонном растворителе Соединение формулы получают взаимодействием соединения формулы или его соли с соединением формулы в присутствии основания или амидного связывающего агента . Способ позволяет получить промежуточные продукты и целевое соединение с высоким выходом и чистотой и является более простым по сравнению с ранее известными способами, поскольку не требует дополнительных стадий для получения двойной связи в боковой цепи соединения. 12 з.п. ф-лы, 2 пр.

Наверх