Полиморф гидрохлорида йонкенафила, способ его получения, и композиция на его основе, и его применение

Изобретение относится к новому полиморфу типа А гидрохлорида йонкенафила (моногидрохлориду 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропиррол[2,3-d]пиримидин-4-она), обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5), способу его получения, фармкомпозиции на его основе и его применению. Полиморф используется для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у животного мужского пола и заболеваний, ассоциированных с фосфодиэстеразой 5 типа. Полиморф типа А имеет на порошковой дифрактограмме дифракционные пики при трех или более значениях 2θ, выбранных из: 8,4±0,2°, 11,3±0,2°, 13,9±0,2°, 14,2±0,2°, 14,7±0,2°, 16,8±0,2°, 17,1±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 21,7±0,2°, 22,4±0,2°, 23,3±0,2°, 23,8±0,2°, 26,8±0,2°, 27,5±0,2°, 28,0±0,2°. Параметры ячейки полиморфа являются, по сути, следующими: размер ячейки: а (Å) равняется 19,1±0,1; b (Å) равняется 12,7±0,1; с (Å) равняется 11,3±0,1; объем равняется 2741±30 Å3; пространственная группа представляет собой Р21/с; плотность составляет 1,31±0,01 г/см3. На термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа присутствуют эндотермические пики при 34-133°С и 231-250°С соответственно, предпочтительно эндотермические пики при 86,4°С и 237,9°С соответственно. Способ получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила включает: суспендирование гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, нагревание с растворением гидрохлорида йонкенафила, медленное охлаждение и кристаллизацию, фильтрование со сбором твердого вещества и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила или достижение равновесия при растворении гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, фильтрование и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила. Спирт предпочтительно выбран из этанола или метанола или их смеси. Обычно объемное отношение спирта к воде составляет от 95:5 до 0:100. Температура нагревания находится в диапазоне от комнатной температуры до 90°С. Медленное охлаждение представляет собой охлаждение до температуры в диапазоне от -10°С до -5°С. Полученная кристаллическая форма обладает высокой стабильностью по сравнению с другим полиморфом В. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердого состава для перорального применения, такого как таблетка, пилюля, капсула и порошок, или в виде жидкого состава для перорального применения, такого как суспензия, раствор, эмульсия и сироп. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.

 

Область техники

Настоящая заявка относится без ограничения к области фармацевтической технологии и, в частности, относится без ограничения к полиморфу гидрохлорида йонкенафила, являющегося ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа, и к способам его получения, композициям на его основе и его применениям.

Уровень техники

Эректильная дисфункция, ED, относится к систематической неспособности достигать и/или поддерживать полную эрекцию для обеспечения удовлетворительной сексуальной жизни. В зависимости от разных причин ED можно разделить на три категории психогенную, органическую и смешанную, что тесно связано с возрастом, но не является неизбежным заболеванием в ходе процесса старения. Первичные факторы риска ED включают гипертензию, гиперлипидемию, диабет, заболевание коронарных и периферических сосудов, повреждение или операцию на органах малого таза или спинном мозге. Согласно статистике на сегодняшний день приблизительно 150 миллионов мужчин во всем мире страдают от ED разной степени, и к 2025 году число пациентов с ED будет удвоено. Существует множество схем лечения, доступных для ED, таких как пероральное введение лекарственных средств, представляющих собой ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), допаминэргических активаторов и блокаторов α-рецепторов, интракавернозная инъекционная терапия, лечение посредством прикладывания отрицательного давления с помощью вакуумного устройства, лечение с помощью протезирования полового члена и т.п. Среди них селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), как обнаружили в исследованиях, является наилучшим терапевтическим препаратом против возрастной ED, а также является лекарственным средством первой линии для клинического лечения ED. На сегодняшний день для продажи одобрены пять типов таких лекарственных средств - силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и мироденафил.

В заявке на патент Китая № CN 03142399.X, опубликованной в 2004 году, раскрыт ряд соединений, обладающих пирролпиримидоновой структурой, и их применение в получении лекарственного препарата для лечения половой дисфункции у животных, включая половую дисфункцию у человека, в частности, пенильной эректильной дисфункции у мужчин и заболеваний, ассоциированных с функционированием PDE5; где соединение 1-HCl, т.е. моногидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропиррол[2,3-d]пиримидин-4-она, как характеристическое соединение примера 1 в заявке на патент Китая № CN 03142399.X, было названо для общественности гидрохлоридом йонкенафила. Данная заявка на патент лишь подробно описывает способ получения такого соединения, а не относится к изучению кристаллической формы соединения.

Суть изобретения

Форма фармацевтического соединения имеет важное значение и относится к изучению подходящих лекарственных форм, поскольку если форма соединения не может оставаться постоянной в клинических исследованиях и исследованиях стабильности, то точную дозу в заявке и анализе не можно будет сравнить между одной партией и другой партией. Когда фармацевтическое соединение применяют в качестве продукта, то важно знать кристаллическую форму соединения, применяемого в каждой лекарственной форме, для обеспечения того, что одну ту же форму лекарственного средства применяют в способе получения и одна и та же дозировка лекарственного средства содержится в каждой лекарственной форме. Твердое вещество в природе может находиться в трех состояниях: стабильном состоянии, метастабильном состоянии и нестабильном состоянии, как и кристаллическое вещество. Состояние разных кристаллических форм соединения будет изменяться в зависимости от изменений условий окружающей среды (таких как температура, влажность, свет, давление и т.п.), и поскольку стабильность фармацевтических веществ с кристаллической формой будет влиять на клиническую эффективность и безопасность лекарственных средств, то необходимо изучение стабильности состояния веществ с кристаллической формой. Стабильные или метастабильные (условно стабильные) вещества с кристаллической формой характеризуются применимостью в качестве лекарственных средств, а нестабильные вещества с кристаллической формой характеризуются неприменимостью в качестве лекарственных средств, поэтому крайне необходимо использовать в качестве исходных веществ для лекарственных средств фармацевтические вещества с кристаллической формой в состоянии, обладающем преимуществами стабильности, и составы на их основе в кристаллической форме для обеспечения клинической эффективности, безопасности и контроля качества лекарственного средства.

Ниже приведены краткое описание объектов настоящего изобретения, которые подробно описаны в данном документе. Данное краткое описание не предназначено для ограничения объема формулы изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен стабильный полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрен способ получения стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, полученный с помощью способа получения стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая стабильный полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, описанный в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения также предусмотрено применение стабильного полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В частности, в настоящем изобретении предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, и при этом на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа присутствуют дифракционные пики при трех или более значениях 2θ, выбранных из 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2°, 28,0°±0,2°.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать пики при 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2°, 28,0°±0,2°.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила может, по сути, соответствовать дифрактограмме, представленной на фиг. 1.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать эндотермические пики при 34-133°С и 231-250°С, соответственно.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила могут присутствовать эндотермические пики при 86,4°С и 237,9°С, соответственно.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила может, по сути, соответствовать термограмме, представленной на фиг. 2.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, обеспеченный посредством вариантов осуществления настоящего изобретения, может характеризоваться следующими параметрами ячейки:

размер ячейки: а () равняется 19,1±0,1;

b () равняется 12,7±0,1;

с () равняется 11,3±0,1;

объем равняется

пространственная группа представляет собой Р21/с;

плотность (рассчитанное значение) (г/см3) составляет 1,31±0,01.

В другом аспекте вариант осуществления настоящего изобретения предусмотрен способ получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, включающий:

суспендирование гидрохлорида йонкенафила в водном растворе или растворе органического растворителя/воды, нагревание с растворением гидрохлорида йонкенафила, медленное охлаждение и кристаллизацию, фильтрование для сбора твердого вещества и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила,

или достижение равновесия гидрохлорида йонкенафила в водном растворе или растворе органического растворителя/воды, фильтрование и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила,

где органический растворитель представляет собой растворитель, способный растворять гидрохлорид йонкенафила и смешиваться с водой при условиях нагревания.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный гидрохлорид йонкенафила, суспендированный в растворе органического растворителя/воды, можно получать с применением патента Китая CN 03142399.X.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный органический растворитель можно выбрать из одного или более из этанола, метанола, н-пропанола, ацетонитрила, изопропанола, ацетона, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или тетрагидрофурана.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения объемное отношение органического растворителя к воде может составлять 99/1-0/100.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения объемное отношение органического растворителя к воде может составлять 98/2-40/60.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная температура нагревания может находиться в диапазоне 40°С - 100°С.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанная температура нагревания может находиться в диапазоне 60°С - 90°С.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения скорость указанного медленного охлаждения может находиться в диапазоне 0,1°С/мин - 2,0°С/мин.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения скорость указанного медленного охлаждения может находиться в диапазоне 0,1°С/мин - 0,8°С/мин.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный гидрохлорид йонкенафила относится к моногидрохлориду йонкенафила.

В третьем аспекте в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, полученный с помощью способа получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, описанного в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В четвертом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, описанный в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения данную фармацевтическую композицию можно составить в виде твердого состава для перорального применения, такого как таблетка, пилюля, капсула и порошок; и в виде жидкого состава для перорального применения, такого как суспензия, раствор, эмульсия и сироп.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения данная фармацевтическая композиция может содержать традиционные различные вспомогательные вещества, такие как смачивающее средство, подсластитель, ароматизирующее вещество и консервант, а также может содержать традиционные функциональные вспомогательные вещества, такие как наполнитель (крахмал, сахариды), связующее вещество (карбоксиметилцеллюлоза и т.п.), диспергирующее вещество (карбонат натрия, карбонат кальция и т.п.), разбавитель (глицерин), усилитель абсорбции (четвертичные соединения аммония), смазывающее вещество (стеараты) и абсорбент (каолин); кроме того, она может быть составлена в виде пасты для наружного применения; а также может подходить для составления инъекционного раствора для внутривенного введения.

В целом, для человека пероральное введение фармацевтической композиции на основе полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила согласно вариантам осуществления настоящего изобретения является предпочтительным путем введения, поскольку этот путь введения является самым удобным путем введения и позволяет избежать затруднений, с которыми сталкиваются при выполнении интракавернозного введения. Парентеральное введение, такое как подъязычное, трансбуккальное, трансдермальное введение и введение с помощью инъекции, можно применять, если пациент страдает от дисфагии или от нарушения абсорбции лекарственного средства после перорального введения.

В пятом аспекте в одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, или полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, полученного с помощью способа получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, или фармацевтической композиции, содержащей полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из вариантов осуществления настоящего изобретения, в получении лекарственного препарата для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у животных мужского пола, включая эректильную дисфункцию у человека, и заболеваний, ассоциированных с фосфодиэстеразой 5 типа.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанными заболеваниями, ассоциированным с фосфодиэстеразой 5 типа, могут быть половая дисфункция у мужчин (эректильная дисфункция), половая дисфункция у женщин, преждевременные роды, дисменорея, гиперплазия предстательной железы, обструкция мочевого пузыря, недержание, регулярная или нерегулярная ангина, гипертензия, легочная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, артериосклероз, инсульт, заболевания периферической системы кровообращения, уменьшение проницаемости кровеносных сосудов, хроническая астма, аллергическая астма, бронхит, аллергический ринит, глаукома, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, предвестники судороги, синдром Кавасаки, толерантность к нитратам, рассеянный склероз, неврологический синдром при сахарном диабете с поражением периферической нервной системы, болезнь Альцгеймера, острая дыхательная недостаточность, псориаз, гангрена кожи, метастазирование раковых клеток, выпадение волос, "пищевод щелкунчика", анальная трещина и гипоксическая вазоконстрикция.

Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, представленный в вариантах осуществления настоящего изобретения, обладает очень хорошей физической и химической стабильностью, при этом его легко получать в промышленных масштабах в виде фармацевтически приемлемой, стабильной, новой кристаллической формы гидрохлорида йонкенафила.

После прочтения и ознакомления с графическими материалами и подробным описанием можно понять и другие аспекты.

Краткое описание графических материалов

Прилагаемые графические материалы представлены для дополнительного понимания вариантов осуществления настоящего изобретения и являются составной частью описания, при этом они используются вместе с нижеследующими предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения для пояснения примеров настоящего изобретения без ограничения примеров настоящего изобретения. В графических материалах представлено следующее.

Фигура 1 представляет собой рентгенограмму X-RD полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила;

Фигура 2 представляет собой термограмму DSC полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила;

Фигура 3 представляет собой рентгенограмму X-RD полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано еще более подробно совместно с примерами, при этом следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления, описанные в данном документе, приведены лишь в целях иллюстрации и пояснения и не используются для ограничения настоящего изобретения.

Рентгенограмму XRPD для вариантов осуществления настоящего изобретения получали с помощью рентгеновского порошкового дифракционного анализатора PANalytical Empyrean со следующими параметрами XRPD.

Термограмму DSC для вариантов осуществления настоящего изобретения получали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Q200/Q2000. Экспериментальные параметры являлись следующими.

*: Комнатная температура обычно составляет 25±3°С

Пример 1.

В колбу добавляли полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила (1,0 г, способ его получения рассмотрен в сравнительном примере) и 95 об. % водный раствор этанола (6 мл) при условии комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч., отделяли путем фильтрования и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,8 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.

Пример 2.

В колбу добавляли полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила (10 г) и 50 об. % водный раствор метанола (3 мл) при условии комнатной температуры, нагревали до 70°С для растворения, медленно охлаждали до -10°С, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,8 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.

Пример 3.

В колбу добавляли полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила (0,5 г), полиморф типа В (0,5 г) и воду (2 мл) при условии комнатной температуры, нагревали до 70°С для растворения, медленно охлаждали до -5°С, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила (0,7 г). Его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 1, и термограмма DSC представлена на фиг. 2.

Сравнительный пример.

Получение полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила

Свободную щелочь (йонкенафил, полученный согласно заявке на патент Китая CN 03142399.X, 1,0 г) растворяли в этиловом эфире (10 мл) и дихлорметане (10 мл) и к нему по каплям добавляли при перемешивании раствор 4 М хлористоводородной кислоты-диоксана (0,51 мл), разбавленный этиловым эфиром (10 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, фильтровали и полученное в результате твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением полиморфа типа В гидрохлорида йонкенафила (1,0 г). Температура плавления: 147-150°С, его дифрактограмма X-RD представлена на фиг. 3.

Автор настоящей заявки неожиданно обнаружил, что полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила можно превращать в полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила после отстаивания при условии комнатной температуры в течение одной недели, указывая на то, что полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила является более стабильным, нежели полиморф типа В гидрохлорида йонкенафила.

Несмотря на то, что варианты осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, являются такими, как рассмотрено выше, описанное содержание представляет собой лишь варианты осуществления для облегчения понимания настоящего изобретения, а не для ограничения настоящего изобретения. Любой специалист в данной области техники, при условии, что он не отклоняется от сущности и объема раскрытия настоящего изобретения, может внести различные модификации и вариации в отношении формы и тонкостей реализации, например, в процессе медленного охлаждения, упомянутом в примерах 2-3, охлаждение можно проводить со скоростью в диапазоне от 0,1°С/мин до 2,0°С/мин, а необязательно со скоростью в диапазоне от 0,1°С/мин до 0,8°С/мин. Для контроля за скоростью охлаждения, согласно требованиям реакционного процесса, могут быть выполнены многочисленные поправки для получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила.

Тем не менее объем патентной охраны настоящего изобретения должен быть основан на объеме, определяемом прилагаемой формулой изобретения.

Промышленная применимость

Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила по настоящему изобретению обладает очень хорошей физической и химической стабильностью и при этом его легко получать в промышленных масштабах в виде фармацевтически приемлемой, стабильной, новой кристаллической формы гидрохлорида йонкенафила.

1. Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, где на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа присутствуют дифракционные пики при трех или более значениях 2θ, выбранных из 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2°, 28,0°±0,2°.

2. Полиморф по п. 1, где параметры ячейки полиморфа являются, по сути, следующими:

размер ячейки: а (Å) равняется 19,1±0,1;

b (Å) равняется 12,7±0,1;

с (Å) равняется 11,3±0,1;

объем равняется 2741±30 Å3;

пространственная группа представляет собой Р21/с;

плотность составляет 1,31±0,01 г/см3.

3. Полиморф по п. 1, где на рентгеновской порошковой дифрактограмме полиморфа присутствуют дифракционные пики при значениях 2θ, выбранных из 8,4°±0,2°, 11,3°±0,2°, 13,9°±0,2°, 14,2°±0,2°, 14,7°±0,2°, 16,8°±0,2°, 17,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,0°±0,2°, 21,7°±0,2°, 22,4°±0,2°, 23,3°±0,2°, 23,8°±0,2°, 26,8°±0,2°, 27,5°±0,2° и 28,0°±0,2°, или

где рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфа, по сути, соответствует дифрактограмме, представленной на фиг. 1.

4. Полиморф по п. 1, где на термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа присутствуют эндотермические пики при 34-133°С и 231-250°С соответственно, предпочтительно эндотермические пики при 86,4°С и 237,9°С соответственно.

5. Полиморф по п. 4, где термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа, по сути, соответствует термограмме, представленной на фиг. 2.

6. Способ получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, включающий:

суспендирование гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, нагревание с растворением гидрохлорида йонкенафила, медленное охлаждение и кристаллизацию, фильтрование со сбором твердого вещества и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила или

достижение равновесия при растворении гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, фильтрование и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила.

7. Способ получения по п. 6, где спирт выбран из одного или более из этанола или метанола.

8. Способ получения по п. 6, где объемное отношение спирта к воде составляет от 95:5 до 0:100.

9. Способ получения по п. 6, где температура нагревания находится в диапазоне от комнатной температуры до 90°С.

10. Способ получения по п. 6, где медленное охлаждение представляет собой медленное охлаждение до температуры в диапазоне от -10°С до -5°С.

11. Полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила, полученный с помощью способа получения по любому из пп. 6-10.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5), содержащая полиморф типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из пп. 1-5 или по п. 11.

13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где фармацевтическая композиция составлена в виде твердого состава для перорального применения, такого как таблетка, пилюля, капсула и порошок, или в виде жидкого состава для перорального применения, такого как суспензия, раствор, эмульсия и сироп.

14. Фармацевтическая композиция по п. 12 или 13, дополнительно содержащая вспомогательное вещество, предпочтительно функциональное вспомогательное вещество.

15. Применение полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила по любому из пп. 1-5, или полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила, полученного с помощью способа получения по любому из пп. 6-10, или фармацевтической композиции по любому из пп. 12-14 в получении лекарственного препарата для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у животного мужского пола и заболеваний, ассоциированных с фосфодиэстеразой 5 типа.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к проявляющим люминесцентные свойства комплексам гадолиния общей формулы Gd(Carb)3(H2O)x, где или , и где значения для групп R1, R2, R3 и R4 определены в п.

Изобретение относится к N-(4-(азаиндазол-6-ил)-фенил)-сульфонамидам формулы I, в которой Ar, n, X, Z, R1, R2 и R3 обладают значениями, указанными в формуле изобретения. Также изобретение относится к способу получения соединения, а также к фармкомпозиции и применению соединения в качестве ингибитора сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы.

Изобретение относится к соединению формулы GI или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле GI W обозначает атом азота или углерода; m равно 1, 2, 3 или 4; n равно целому числу от 0 до 4, где сумма n+m равна, по меньшей мере, от 2 до 4 и где, если W обозначает N, m равно, по меньшей мере, 2; группы с Gd1 по Gd4 независимо обозначают атом водорода или C1-6-алкил; p равно 1 или 2; X, Y и Z вместе с W и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (5-6)-членный ароматический или гетероароматический фрагмент и независимо представляют собой: (a) -(RG1)C=, (b) >NRG2, (c) -N=; (d) -O- или (e) -S-; RG3 представляет собой фрагмент структуры Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) X представляет собой C; Y представляет собой O или S; 6-5-членная конденсированная кольцевая система A-B выбрана из: , Q выбран из гетероарила; R1 выбран из: водорода, C1-6 алкила, гетероциклила, гетероциклил-C1-4 алкила, где гетероциклил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, при этом один, два, три или четыре заместителя независимо выбраны из R6a; R2 выбран из: C3-10 циклоалкила, где циклоалкил является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, независимо выбранным из R6a; R3 и R4 независимо выбраны из: водорода, C1-10 алкила и C3-10 циклоалкила; или R3 и R4 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R5 независимо выбран из: C1-10 алкила, -C(O)R7; каждый R6a независимо выбран из: -C1-10 алкила, -OR8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -C(O)R7 и -C(O)NR7R8; каждый R7 и каждый R8 независимо выбраны из: водорода и C1-10 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним заместителем R6a; или R7 и R8 вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 6 членов, содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, независимо выбранный из кислорода и азота, и необязательно замещенное 1 группой R6a; каждый R9 и каждый R10 независимо выбраны из: водорода; m независимо выбран из 0 и 1; каждый r равен 2; каждый t независимо выбран из 1, 2 и 3; где гетероарил представляет 6-членные ароматические моноциклические кольца, содержащие от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода; 9-10-членные бициклические кольца, содержащие от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, при этом остальные кольцевые атомы являются атомами углерода, и где по меньшей мере в ароматическом кольце присутствует один гетероатом; где гетероциклил представляет собой одно алифатическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, содержащих 1-2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов, содержащих 1-3 гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; и где гетероцикл может быть замещен оксо.

Изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты a) - c), где a) C6 арил, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, C1-6 алкоксикарбонил, циано, гидрокси-C1-6 алкил, карбамоил, нитро, амино, C1-6 алкоксикарбониламино-C1-6 алкил, моно(ди)C1-6 алкиламино, (C1-6 алкил)карбониламино, C1-6 алкилсульфониламино и C1-6 алкилсульфонил; b) тиазолил, и c) группа, выбранная из группы, состоящей из пиридила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, циано и галоген-C1-6 алкокси; A2 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей следующие пункты d) - f), где d) C6-10 арил, в котором кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, амино, нитро, карбокси, (C1-6 алкил)карбониламино, (C1-6 алкил)карбонилокси, (C1-6 алкил)карбонил и (C7-10 аралкилокси)карбонил; e) группа, состоящая из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиранила, пиридила, 1-оксидопиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, фуразанила, морфонила, бензотиазолила, изохинолила, хинолила, 2,3-дигидробензофуранила, имидазо[1,2-a]пиридила, имидазо[1,2-a]пиразинила, бензо[1,3]диоксолила, бензотиенила, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразинила, где кольцо является незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атом галогена, гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, циано, моно(ди)C1-6 алкиламино, C1-6 алкилсульфанил, амино, (C7-10 аралкилокси)карбонил, гидрокси-C1-6 алкил, гидрокси-C1-6 алкокси, C2-6 алкенил, морфолино и (C1-6 алкил)карбонил, и f) C3-6 циклоалкил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой -CR1R2- или атом кислорода; R1 и R2, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкил; R3 и R4, независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген-C1-6 алкил, галоген-C1-6 алкокси, гидрокси-C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил, C2-6 алкенил или циано при условии, что, когда Х представляет собой СН и R1 и R2 представляют собой атомы водорода, R3 и R4 при этом не представляют собой атомы водорода; и n равно 1 или 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 6-(пиримидиноаминопиридин)бензоимидазола формулы (I') или его стереоизомеру, где A1 и A2 независимо выбраны из азота; R1 выбран из C1-6алкила; R2 выбран из C1-6алкила; R3 и R5 независимо выбраны из галогена; R4 выбран из азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил представляет собой азотсодержащий 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; азотсодержащего 7-9-членного мостикового гетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-9-членный мостиковый гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; 6-10-членного конденсированного гетероциклила, который содержит 1, 2 или 3 одинаковых или различных гетероатома и необязательно замещен Q2, где гетероатомы выбраны из атома азота и атома кислорода, и содержат по меньшей мере один атом азота; азотсодержащего 7-11-членного спирогетероциклила, необязательно замещенного Q2, где азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил представляет собой азотсодержащий 7-11-членный спирогетероциклил, содержащий 1-2 атома азота; Q2 выбран из амино или ди-C1-6алкиламино; или из C1-6алкила, 3-8-членного циклоалкила, оксациклобутанила, азотсодержащего 5-6-членного гетероциклила или азотсодержащего 8-членного мостикового гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен заместителем, где заместитель выбран из C1-6алкила и 3-8-членного циклоалкила; n выбран из 0, 1.

Изобретение относится к производному пиразолилпиразола формулы (I), где R1 представляет собой атом галогена, R2 представляет собой цианогруппу, нитрогруппу или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, трифторацетильную группу или пентафторпропионильную группу, R4-R9 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атомы водорода, атомы галогена, C1-C6алкильные группы, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена в зависимости от случая, C3-C6циклоалкильные группы, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена в зависимости от случая, или C2-C6алкенильные группы, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена в зависимости от случая, a равен 3-5, и b равен 0-2.

Изобретение относится к пирролидиновому производному формулы [1], где цикл А представляет собой необязательно замещенную арильную группу и т.п.; R1 представляет собой необязательно замещенную алкильную группу и т.п.; R2 представляет собой атом галогена и т.п.; R3 представляет собой алкильную группу, замещенную необязательно замещенной арильной группой, и т.п., и R4 представляет собой атом водорода и т.п.

Изобретение относится к цитотоксическим димерам, содержащим субъединицы на основе CBI и/или CPI, к конъюгатам антитело-лекарственное средство, содержащим такие димеры, и к способам использования таковых для лечения рака и других состояний.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), или его фармацевтически приемлемым солям. В формуле (1) R1 представляет собой C1-6алкильную группу; R2 и R3 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу; X2, X3 и X4 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена; и X5 представляет собой атом водорода или -P(=O)(OH)2.

Настоящее изобретение относится к новой безводной кристаллической форме, называемой формой H, Кабазитаксела формулы (I) Безводная кристаллическая форма имеет одно или несколько из следующего: рентгенограмму X-RPD, полученную с применением длин λ1 и λ2 волн спектра меди, равных 1,54056 Å и 1,54439 Å, соответственно, содержащую отличительные отражения, выраженные в виде значений угла рассеяния 2-тета градусов при 5,8, 6,5, 8,1, 9,5, 10,9, 11,5, 12,2, 13,0, 14,1, 14,8, 16,8, 17,2, 19,0, 19,4, 20,1, 21,9 и 24,0±0,2; рентгенограмму X-RPD, полученную с применением длин λ1 и λ2 волн спектра меди, равных 1,54056 Å и 1,54439 Å, соответственно, по существу, как показано на Фиг.
Изобретение относится к способу получения комплекса цинка с лизином. Способ включает комбинирование хлорида цинка с лизином в водном растворе с получением комплекса, с последующим выделением комплекса центрифугированием, а затем кристаллизацией или осаждением растворителем.
Изобретение относится к полиморфной форме I 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3a,4,6,7-гексагидро-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]изобутирамида L-тартрата.

Изобретение относится к морфологической форме 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила («Соединения A») (форма I), характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов и к вариантам способов ее получения.

Изобретение относится к улучшенному способу получения финголимода- 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)-1,3-пропандиола (Формула 6) или его гидрохлорида. Финголимод является иммуномодулятором и используется для лечения рассеянного склероза.

Настоящее изобретение относится к соли соединения, представленного формулой (I), где представляет собой α-конфигурацию,представляет собой β-конфигурацию ипредставляет собой α-конфигурацию, β-конфигурацию или их смесь в произвольном соотношении, и 4-пиперидинметанола; ее кристаллу; или ее циклодекстриновому клатрату.

Настоящее изобретение относится к новому дейтерированному соединению хиназолинона формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора PI3К.

Изобретение относится к новой кристаллической форме В (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (соединение (I), проявляющей ингибирующую активность в отношении PKB (протеинкиназы В).

Изобретение относится к новому кристаллическому материалу в одной кристаллической фазе, представляющему собой многокомпонентный сокристалл (a) гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида, или (a) нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты.

Настоящее изобретение относится к (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-гексагидро-5-метил-3-(фениламино)-2-((4-(6-фторпиридин-2-ил)фенил)метил)-циклопента[4,5]имидазо[1,2-a]пиразоло[4,3-e]пиримидина-4(2H)-ону в форме кислотно-аддитивной соли монофосфата, в частности к кристаллам такой соли.

Изобретение относится к фармацевтической композиции силденафила цитрата в форме водной суспензии для перорального применения. Композиция включает силденафил цитрат, ксантановую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу и воду в качестве единственной суспензионной среды.

Изобретение относится к новому полиморфу типа А гидрохлорида йонкенафила фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропиррол[2,3-d]пиримидин-4-она), обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа, способу его получения, фармкомпозиции на его основе и его применению. Полиморф используется для получения лекарственного препарата для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у животного мужского пола и заболеваний, ассоциированных с фосфодиэстеразой 5 типа. Полиморф типа А имеет на порошковой дифрактограмме дифракционные пики при трех или более значениях 2θ, выбранных из: 8,4±0,2°, 11,3±0,2°, 13,9±0,2°, 14,2±0,2°, 14,7±0,2°, 16,8±0,2°, 17,1±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 21,7±0,2°, 22,4±0,2°, 23,3±0,2°, 23,8±0,2°, 26,8±0,2°, 27,5±0,2°, 28,0±0,2°. Параметры ячейки полиморфа являются, по сути, следующими: размер ячейки: а равняется 19,1±0,1; b равняется 12,7±0,1; с равняется 11,3±0,1; объем равняется 2741±30 Å3; пространственная группа представляет собой Р21с; плотность составляет 1,31±0,01 гсм3. На термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа присутствуют эндотермические пики при 34-133°С и 231-250°С соответственно, предпочтительно эндотермические пики при 86,4°С и 237,9°С соответственно. Способ получения полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила включает: суспендирование гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, нагревание с растворением гидрохлорида йонкенафила, медленное охлаждение и кристаллизацию, фильтрование со сбором твердого вещества и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила или достижение равновесия при растворении гидрохлорида йонкенафила в воде или воде со спиртом, фильтрование и высушивание с получением полиморфа типа А гидрохлорида йонкенафила. Спирт предпочтительно выбран из этанола или метанола или их смеси. Обычно объемное отношение спирта к воде составляет от 95:5 до 0:100. Температура нагревания находится в диапазоне от комнатной температуры до 90°С. Медленное охлаждение представляет собой охлаждение до температуры в диапазоне от -10°С до -5°С. Полученная кристаллическая форма обладает высокой стабильностью по сравнению с другим полиморфом В. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердого состава для перорального применения, такого как таблетка, пилюля, капсула и порошок, или в виде жидкого состава для перорального применения, такого как суспензия, раствор, эмульсия и сироп. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.

Наверх