Способ прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий при трубном бесплодии



Владельцы патента RU 2672267:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") (RU)
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий при трубном бесплодии на догоспитальном этапе. Способ включает определение концентраций фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов и последующий расчет прогностических показателей с помощью математической модели, причем дополнительно определяют возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела, объем яичников. Затем рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d1 с помощью уравнения логистической регрессии и при d1<-1,397 прогнозируют наступление беременности, а при d1>1,151 прогнозируют отсутствие беременности. Далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d2 и при d2<-l,525 прогнозируют положительный результат, а при d2>l,102 - отрицательный. Изобретение обеспечивает возможность определить вероятность наступления беременности и живорождения на догоспитальном этапе при специфичности предлагаемого способа 100%, чувствительности 94%, эффективности способа 91%. 3 пр., 1 ил.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при трубном бесплодии на догоспитальном этапе.

Проблема прогнозирования исходов ВРТ является весьма актуальной. По данным литературы около 45% супружеских пар не имеют успешно проведенной процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при многократном ее применении [1]. В связи с этим, супружеская пара должна быть хорошо информирована о шансах на успех ЭКО, прежде чем понести затраты на процедуру и риски от лечения. Прогноз эффективности ВРТ на основе только клинического опыта является неточным, поэтому единственным способом должного консультирования супружеских пар с бесплодием являются прогностические модели [2].

Существуют различные методы прогнозирования исходов ЭКО, основанные на статистических расчетах. Способы прогнозирования ВРТ с использованием математического моделирования были разработаны и применены не так давно. В 1987 Varma одним из первых предсказал исход беременности при бесплодии [3]. Позже Collins and Hull опубликовали собственный подход к проблеме прогнозирования [4, 5]. Для клинического применения способов основанных на математическом моделировании необходимо оценить их надежность и валидность, производительность и произвести анализ воздействия, который устанавливает, улучшает ли прогнозирование исхода [2]. Данные этапы являются важными, так как использование неверного прогноза может иметь неблагоприятные последствия, как для врача, так и для пациентов [6, 7].

В настоящее время разработано более 20 способов прогнозирования исходов ВРТ с использованием математического моделирования. Не все модели имеют желаемую дискриминационную мощность (AUC) или прошли внешнюю проверку. Часто исследователи совершают ошибку, связанную с выбором большего количества предикторов, чем могут быть обоснованно проанализированы. Поэтому существует риск переоценки прогнозирующей производительности модели, и как следствие снижение точности способа. Чтобы снизить риск ложноположительных результатов количество случаев должно быть больше количества предикторов в 10 раз [10].

Важное значение для исхода ВРТ безусловно имеет показание к проведению процедуры. Так, в литературе имеются данные о связи трубной патологии и исходов ЭКО. По одним данным у женщин с трубной патологии риск беременности ниже по сравнению с женщинами с необъяснимой субфертильностью [11, 12]. Другое же исследование показывает, что у женщин с трубной патологией выше вероятность беременности после ЭКО, хотя и незначительно [13].

Таким образом, существует необходимость повышения точности и информативности способов прогнозирования исходов ВРТ для практического применения в клинической практике врача-репродуктолога на догопитальном этапе, в частности для ответа «да» или «нет» на интересующий супружескую пару вопрос: «будет ли беременность и насколько благополучно она закончится?»

Известен способ определения возраста яичников основанный на применении мультимодальной модели, разработанной R. Venturella et al. (2015), который позволяет определить возраст яичников женщин с помощью различных предикторов овариального резерва. Было проведено проспективное исследование женщин в возрасте от 18 до 55 лет, в анамнезе имеющих спонтанное зачатие и отсутствие операций на яичниках. Уровнение выглядит следующим образом: OvAge=48.05-3.14*АНМ+0.07*FSH-0.77*AFC-0.11*FI+0.25*VI+0.1*AMH*AFC+0.02*FSH*AFC, где FSH фолликулостимулирующий гормон; E2 - эстрадиол; АМН - антимюллеров гормон; AFC - количество антральных фолликулов; FI - индекс кровотока; VI - индекс васкуляризации. Модель отработана на женщинах с преждевременным истощением яичников и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Яичниковый возраст женщин с преждевременным истощением яичников оказался выше хронологического, тогда как у женщин с СПКЯ, наоборот, был определен ниже хронологического. К недостаткам способа относится большое количество предикторов, чем может быть проанализировано. Кроме того, прогнозирование не позволяет сделать заключения «будет ли беременность?».

Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования с использованием возраст-специфических моделей логистической регрессии прогноза клинической беременности и живорождения на основе трех параметров функционального овариального резерва (количество эмбрионов хорошего качества, ФСГ и АМГ), предложенные N. Gleicher et al.. (2016). К недостаткам модели можно отнести то, что комплексный подход ограничивается включением только двух предикторов в каждой схеме, а оценка качества эмбрионов не возможна на догоспитальном этапе, что ограничивает область применения и снижает точность известного способа.

Новый технический результат - расширение области применения за счет возможности использования с высокой точностью и информативностью на догоспитальном этапе.

Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с трубным фактором бесплодия, включающем определение концентрации фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов и последующий расчет прогностических показателей с помощью математической модели, дополнительно определяют возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела, объем яичников и рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d1 по формуле:

d1=-6,070+(-0,053*возраст)+(0,181*ИМТ)+(-0,032*длительность бесплодия)+(0,088*ΣVя)+(-0,054*ΣКАФ)+(0,242*ФСГ)+(-0,005*ингибин В)+(-0,179*АМГ)+(0,009*Е2), где

ИМТ - индекс массы тела;

Vя - объем яичника;

КАФ - количество антральных фолликулов в одном яичнике;

ФСГ - концентрация фолликулстимулирующего гормона в сыворотке крови;

АМГ - концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови;

Е2 - концентрация эстрадиола в сыворотке крови;

-6,070 - константа,

и при d1<«-1,397» прогнозируют наступление беременности, а при d1>«l,151» прогнозируют отсутствие беременности,

далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d2 по формуле:

d2=-6,668+(0,18*ИМТ)+(-0,087*длительность бесплодия)+(0,065*ΣVя)+(-0,064*Σ КАФ)+(0,217*ФСГ)+(0,002*ингибин В)+(-0,29*АМГ)+(0,009*Е2), где

-6,668 - константа,

и при d2<«-l,525» прогнозируют положительный результат, а при d2>«l,102» -отрицательный.

Способ осуществляют следующим образом: у пациенток проводят клинико-лабораторное обследование в соответствии с приказом Минздрава России №107н от 30.08.2012 с установленным диагнозом «бесплодие» (согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), причиной которого являются изолированные факторы согласно МКБ-10: N97.1 (женское бесплодие трубного происхождения). Определяют следующие показатели: концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), антимюллеров гормона (АМГ), возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела(ИМТ), объем яичников (Vя) и рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d1 по формуле:

d1=-6,070+(-0,053*возраст)+(0,181*ИМТ)+(-0,032*длительность бесплодия)+(0,088*Σ Vя)+(-0,054*Σ КАФ)+(0,242*ФСГ)+(-0,005*ингибин В)+(-0,179*АМГ)+(0,009*Е2), где

ИМТ - индекс массы тела;

Vя - объем яичника;

КАФ - количество антральных фолликулов в одном яичнике;

ФСГ - концентрация фолликулстимулирующего гормона в сыворотке крови;

АМГ - концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови;

Е2 - концентрация эстрадиола в сыворотке крови;

-6,070 - константа,

и при d1<«-1,397» прогнозируют наступление беременности, а при d1>«l,151» прогнозируют отсутствие беременности,

далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d2 по формуле:

d2=-6,668+(0,18*ИМТ)+(-0,087*длительность бесплодия)+(0,065*ΣVя)+(-0,064*ΣКАФ)+(0,217*ФСГ)+(0,002*ингибин В)+(-0,29*АМГ)+(0,009*Е2),где

-6,668 - константа,

и при d2<«-l,525» прогнозируют положительный результат, а при d2>«l,102» - отрицательный.

Пример 1. Пациентка 29 лет, индекс массы тела 19 кг/м2, длительность бесплодия 4 года, причина бесплодия - изолированный трубный фактор. По УЗИ ОМТ объем правого яичника 5,7 см3 с 6 фолликулами в срезе, левого яичника 6,3 см3 с 8 фолликулами в срезе яичника. Гормональное исследование: концентрация ФСГ - 7 мЕд/мл, ингибина В -72 пг/мл, эстрадиола - 61 пмоль/л и антимюллеровского гормона 4 нг/мл.

Расчет прогноза исходов ВРТ:

d1=-6,070+(-0,053*29)+(0,181*19)+(-0,032*4)+(0,088*12)+(-0,054*14)+(0,242*7)+(-0,005*72)+(-0,179*4)+(0,009*61)=-2,721.

d2=-6,668+(0,18*19)+(-0,087*4)+(0,065*12)+(-0,064*14)+(0,217*7)+(0,002*72)+(-0,29*4)+(0,009*61)=-2,66

Опираясь на распределение значений дискриминантной функции пациентку можно отнести к группе, в которой при использовании протокола с антаГнРГ наступит беременность и наступит живорождение. После проведения протокола ВРТ de facto прогнозируемые результаты совпали: у пациентки наступила беременность, родился живой доношенный ребенок массой 3200 г.

Пример 2. Пациентка 29 лет, индекс массы тела 31 кг/м2, длительность бесплодия 4 года, причина бесплодия - изолированный трубный фактор. По результатам ультразвукового исследования объем правого яичника 12 см3, при этом определяется 5 фолликула в срезе, объем левого яичника 13 см3, определяется 5 фолликула в срезе. Гормональное исследование: концентрация ФСГ 8 мЕд/мл, ингибина В 41 пг/мл, Е2 50 пмоль/л и АМГ 1 нг/мл.

Расчет прогноза исходов ВРТ:

d1=-6,070+(-0,053*29)+(0,181*31)+(-0,032*4)+(0,088*25)+(-0,054*10)+(0,242*10)+(-0,005*41)+(-0,179*2)+(0,009*50)=1,843

d2=-6,668+(0,18*31)+(-0,087*4)+(0,065*25)+(-0,064*10)+(0,217*10)+(0,002*41)+(-0,29*2)+(0,009*50)=1,671

Таким образом, пациентку можно отнести к группе, в которой при использовании протокола с антаГнРГ не наступит беременность и не наступит живорождение. При этом после проведения протокола ВРТ беременность у пациентки не наступила.

Пример 3. Пациентка 32 года, ИМТ=24 кг/м2. Длительность бесплодия 3 года, причина бесплодия - изолированный трубный фактор. По ультразвуковому исследованию объем правого яичника 8 см3, 7 фолликулов в срезе, объем левого яичника 6 см3, 5 фолликулов в срезе яичника. Гормональное исследование: концентрация ФСГ 7 мЕд/мл, ингибина В 105 пг/мл, Е2 100 пмоль/л и АМГ 3 нг/мл.

Расчет прогноза исходов ВРТ:

d1=-6,070+(-0,053*32)+(0,181*24)+(-0,032*3)+(0,088*14)+(-0,054*12)+(0,242*7)+(-0,005*105)+(-0,179*3)+(0,009*100)=-1,402

d2=-6,668+(0,18*24)+(-0,087*3)+(0,065*14)+(-0,064*12)+(0,217*7)+(0,002*105)+(-0,29*3)+(0,009*100)=-0,708

Таким образом, анализируя полученные значения дискриминантной функции, пациентку можно отнести к группе, в которой при использовании протокола с антаГнРГ наступит беременность, но прогноз живорождения сомнительный. При этом беременность у пациентки в протоколе ВРТ наступила, однако завершилась самопроизвольным выкидышем на сроке 7 недель.

Способ основан на анализе результатов клинических наблюдений. Проведено ретроспективное контролируемое сравнительное исследование в 2012-2016 гг.в отделении репродуктивных технологий гинекологической клиники ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. Материалом послужила архивная медицинская документация 472 женщин репродуктивного возраста с бесплодием.

Критерии включения: 1) установленный диагноз «бесплодие» (согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), причиной которого являются изолированные факторы согласно МКБ-10: N97.1 (женское бесплодие трубного происхождения); 2) репродуктивный возраст пациенток: 21-45 лет [14].

Критерии исключения: 1) крайние демографические точки фертильного возраста (<21 года, >45 лет); 2) комбинированные и сочетанные формы женского бесплодия; 3) операции на матке и яичниках в анамнезе; 4) операции на маточных трубах давностью более 12 месяцев перед ВРТ, односторонняя СЭ или окклюзия маточной трубы; 5) гиперпролактинемия и гипоталамический синдром; 6) миома матки, требующая оперативного лечения: классы 0-3, 7-8, 4-6 (диаметр >4 см) согласно классификации Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO, 2011) [15]; 7) умеренные и тяжелые формы генитального эндометриоза; 8) злокачественные заболевания; 9) высокий риск оперативного пособия.

Объем выборки после сопоставления с критериями включения / исключения составил 128 пациенток с трубным бесплодием: I группа - билатеральная СЭ в течение 12 месяцев до ВРТ (n=80) и II группа - проксимальная окклюзия обеих маточных труб предшествует ВРТ (n=48). Группу контроля составили условно здоровые женщины (n=15), обратившиеся на консультацию по поводу планирования беременности, и не имеющие операций на ОМТ в анамнезе (Z31.6 согласно МКБ-10).

Всем пациенткам проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование в соответствии с приказом Минздрава России №107н от 30.08.2012. Анализ спермы с оценкой ее фертильности осуществлялся согласно 5-му руководству ВОЗ по исследованию эякулята человека [16]. Характеристика менструального цикла исследовалась в соответствии с рекомендациями FIGO (2009) [17]. Расчет индекса массы тела (ИМТ) проводился по формуле вес, кг / рост, м2, его значения оценивались согласно рекомендациям ВОЗ (1995).

Гормональные исследования включали оценку базальных концентраций фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е2), антимюллерова гормона (АМГ), прогестерона, пролактина (ПРЛ), тестостерона, тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (Т4).

УЗИ выполнялось с помощью аппарата SonoAce R3 (Samsung Medison, Корея) трансвагинальным методом с датчиком 7,5 MHz. Объем яичников (Vя) вычисляли по формуле для вытянутого эллипсоида - π/6 × наибольший размер в каждой из трех плоскостей [18]. УЗИ также использовали для определения количества антральных фолликулов (КАФ) диаметром 2-10 мм, мониторинга параметров фолликулогенеза, толщины эндометрия в динамике контролируемых циклов и расчета момента введения триггера овуляции.

Процедура ЭКО (±ИКСИ) выполнялась по общепринятой методике [19]. Индукция суперовуляции проводилась по протоколу с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (антаГнРГ) [20]: цетрореликс (цетротид, Merck Serono) в дозе 0,25 мг/сутки. Для стимуляции использовали рекомбинантные гонадотропины, содержащие только фоллитропин альфа (гонал Ф, Merck Serono) или дополнительно лутропин альфа (перговерис, Merck Serono), а также менотропины (меногон, менопур, Ferring Pharmaceuticals) [21]. Введение триггера производилось при диаметре лидирующего фолликула 16-18 мм (риск преждевременной лютеинизации фолликулов 15-30%) [22]. В качестве триггера овуляции использовались рекомбинантный хориогонадотропин (ХГ) альфа в дозе 250 мкг п/к (овитрель, Merck Serono) или агонист ГнРГ (аГнРГ) трипторелин в дозе 0,2 мг п/к (диферелин, Ipsen) [23]. Аспирация ооцитов проводилась через 36 часов после введения триггера овуляции [24]. Забор ооцитов осуществлялся под внутривенной общей анестезией пропофолом под У3-контролем на аппарате Flex Focus 400 (ВК Ultrasound, Дания). Применялись обе методики оплодотворения: ЭКО и ИКСИ (интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов). Поддержка лютеиновой фазы цикла проводилась прогестерон-содержащими препаратами в дозе 90 мг/сутки интравагинально (крайнон, Merck Serono). Дополнительно могли назначаться 1% масляный раствор прогестерона (10 мг/сутки в/м) и натуральные эстрогены в виде эстрадиола гемигидрата в дозе 2-4 мг/сутки трансдермально (дивигель, Orion Pharma). Диагностика_биохимической (определение (β-субъединицы ХГ) и клинической (УЗИ) беременности проводилась на 12-14, 26-30 дни, соответственно после эмбриопереноса. Прогрессирующей беременностью считалось наличие эмбриона с сердцебиением.

Анализ результатов проводили с использованием статистического пакета IBM SPSS Statistics v. 23.0 (IBM, США). Для определения вида математической функции в причинно-следственной зависимости между переменными использовалась бинарная логистическая регрессия. Прогнозирование событий рассчитывалось по формуле: p=1/(1+e-z), где е - экспонента, z=b1*x1+b2*x2+…+bn*xn+a; x1-xn - значения переменных, b1-bn - коэффициенты модели регрессии, а - константа. Порог классификация задан 0,5: при значении р<0,5 предполагалось, что событие не наступит, при р>0,5 - его наступление. Оценку согласия модели проводили тестом D.W. Hosmer & S. Lemeshow (2013), качество приближения - функцией подобия, мерой которой служило отрицательное удвоенное значение логарифма функции (-2LL). Доля вариации, объясняемой моделью, выражалась r2 N.J.D. Nagelkerke (1991). Для оценки статистической значимости независимой переменной использовался тест A. Wald (1943), точности модели - чувствительность и специфичность. Дискриминантный анализ использовался для построения диагностических решающих правил и последующей классификации групп по новым наблюдениям. Условия применимости: нормальность распределения некатегориальных признаков, однородность матриц дисперсий / ковариаций для переменных в модели (М критерий G.E.P. Box, 1949), отсутствие корреляции между переменными (мультиколлинеарность) с помощью корреляционной матрицы (фактор инфляции дисперсии, VIF), хорошая обусловленность матриц дисперсий / ковариаций для переменных в модели (значение толерантности для каждой переменной, 1-r2). При значениях толерантности <0,2 и VIF >4.0 в связи с мультиколлинеарностью независимая переменная из анализа удалялась.

При представлении результатов инструментом оценки качества классификации различных дискриминантных правил являлся метод, основанный на анализе операционной характеристической кривой ROC (Receiver Operating Characteristic). ROC-анализ предусматривал сравнение чувствительности и специфичности. Интегральной характеристикой оценки качества являлась площадь под ROC-кривой - AUC (Area Under Curve): чем больше показатель, тем лучшей прогностической силой обладала модель. Качество модели характеризовалось как: отличное (AUC=0,9-1,0), очень хорошее (AUC=0,8-0,9), хорошее (AUC=0,7-0,8), среднее (AUC=0,6-0,7), неудовлетворительное (AUC=0,5-0,6).

В настоящем исследовании для прогноза исхода ВРТ в дискриминантное уравнение введен массив данных, содержащий показатели ОР, наиболее значимо отражающие функциональное состояние яичников, а также клинико-анамнестические характеристики пациенток.

Учитывая безусловную роль возрастного фактора первым этапом расчета вероятностей наступления беременности и живорождения был установлен коэффициент бинарной логистической регрессии для этого предиктора. При значении р<0,5 предполагалось, что клиническая беременность/живорождение не наступит, в противном случае предполагалось наступление этих событий. Для прогноза клинической беременности итоговое уравнение принимало вид: z=3,638+(-0,126*возраст, годы). После добавления в модель переменной возраст значение -2LL (мера правдоподобия)=157,186, что на 9,996 меньше начального. Проверка согласия Хосмера-Лемешева (χ2(8)=17,6, р=0,024). Модель объясняла только 10,3% (r2 Нэйджелкерка) дисперсии в исходе ВРТ и позволила правильно классифицировать 63% случаев (12% ложноотрицательных и 80% ложноположительных результатов). Увеличение возраста было связано с уменьшением вероятности беременности, однако в целом качество модели (значение -2LL, частота ложноположительных результатов) низкое.

Для прогноза «take baby home» итоговое уравнение принимало вид: z=3,814+(-0,141 *возраст, годы). После добавления в модель переменной возраст значение -2LL (мера правдоподобия)=144,458, что на 11,240 меньше начального. Проверка согласия Хосмера-Лемешева (χ2(8)=16,2, р=0,040). Модель объясняла только 11,9% (r2 Нэйджелкерка) дисперсии в исходе ВРТ и позволила правильно классифицировать 73% случаев (4% ложноотрицательных и 82% ложноположительных результатов). Увеличение возраста было связано с уменьшением вероятности живорождения, однако в целом качество модели (значение -2LL, частота ложноположительных результатов) низкое.

Таким образом, данный способ позволяет прогнозировать исход ЭКО и ПЭ у пациенток с трубным бесплодием, что дает возможность осуществлять должное консультирование в практике репродуктологов, а, следовательно, повысить эффективность ЭКО и ПЭ.

Следующим шагом введен новый оценочный параметр - наличие билатеральной сальпингэктомии (СЭ) при трубном бесплодии (1 - да, 2 - нет). Тогда итоговое уравнение принимало вид: z=3,590+(-0,127*возраст, годы)+(0,122*СЭ) для прогноза клинической беременности. После добавления в модель переменной возраст значение -2LL (мера правдоподобия)=157,092, что на 10,091 меньше начального. Проверка согласия Хосмера-Лемешева (χ2(8)=15,4, р=0,052). Модель объясняла только 10,4% (r2 Нэйджелкерка) дисперсии в исходе ВРТ (клиническая беременность) и позволила правильно классифицировать такую же долю случаев, как и при одной переменной (возраст) - 63% (16% ложноотрицательных и 76% ложноположительных результатов). Т.е. чувствительность модели осталась крайне низкой (24%), специфичность - высокой (85%). Увеличение возраста было связано с уменьшением вероятности беременности, наличие СЭ в 0,1 раза чаще приводило к клинической беременности, качество модели осталось также крайне низким и неприменимым на практике.

Итоговое уравнение для прогноза живорождения принимало вид: z=3,705+(-0,144*возраст, годы)+(0,323*СЭ). После добавления в модель переменной «возраст» значение -2LL (мера правдоподобия)=143,876, что на 11,821 меньше начального. Проверка согласия Хосмера-Лемешева (χ2(8)=9,8, р=0,281). Модель объясняла только 12,5% (r2 Нэйджелкерка) дисперсии в исходе ВРТ (живорождение) и позволила правильно классифицировать такую же долю случаев, как и при одной переменной (возраст) - 73% (4% ложноотрицательных и 72% ложноположительных результатов). Т.е. чувствительность модели осталась крайне низкой (18%), специфичность - высокой (96%). Увеличение возраста было связано с уменьшением вероятности беременности, наличие СЭ в 0,6 раза чаще приводило к живорождению, качество модели осталось также крайне низким и неприменимым на практике. Таким образом, концептуальный параметр «сальпингэктомия», равно как и изолированный «возраст» не могут использоваться в качестве меры результативности ВРТ.

Вторым этапом проведен дискриминантный анализ. Алгоритм включал пошаговый выбор набора переменных. Массив данных содержал клинико-анамнестические характеристики, показатели ОР 128 пациенток. Лучшими предикторами клинической беременности оказались: живорождение в анамнезе (1 - да, 0 - нет), ΣVя (см3), Е2 (пмоль/л) и АМГ (нг/мл). Несмотря на больший относительный собственный вклад указанных предикторов в дискриминацию для построения окончательного вида функции использовались основные маркеры ОР, которым уделялось большее внимание при клинической оценке исходного состояния, прогноза ответа на стимуляцию.

Учитывая, что полученная частота клинической беременности в работе (95% ДИ 28-44%) совпадала с таковой в генеральной совокупности (95% ДИ 33-36%) [25]. априорная вероятность наступления беременности для дискриминантного анализа вычислена по размерам групп. Для построения дискриминантной функции случайно отобрано 104 пациентки.

Итоговое уравнение для расчета вероятности наступления беременности принимало вид: d=-6,070+(-0,053*возраст)+(0,181*ИМТ)+(-0,032*длительность бесплодия)+(0,088*Σ V)+(-0,054*ΣКАФ)+(0,242*ФСГ)+(-0,005*ингибин В)+(-0,179*АМГ)+(0,009*Е2).

Анализ коэффициентов канонической дискриминантной функции показал, что больший относительный собственный вклад переменной в дискриминацию внесли Е2, ФСГ, ΣVя и ИМТ; коэффициенты стандартизованной канонической дискриминантной функции - «1,257», «0,964», «0,792» и «0,784», соответственно. При выборе всех предикторов коэффициент канонической корреляции оказывался достаточно весомым в плане удачности разделения на классы (r=0,795), а λ Уилкса (0,368; χ2(9)=24,5, р=0,004) указывала на значимое различие средних значений дискриминантной функции. Собственное значение (1,719) демонстрировало хорошо подобранные дискриминантные функции. Значения толерантности и VIF для всех предикторов удовлетворяло требованиям анализа (>0,3 и <3,1, соответственно). Однако ковариационные матрицы оказывались идентичными (М Бокса=229,1; F(45)=3,3, р<0,001). Центроиды значений дискриминантной функции составили для наступления беременности «-1,397», отсутствия беременности «1,151». Модель обладала высокой чувствительностью (94%) и специфичностью (100%), позволяя с вероятностью 97% апостериорно прогнозировать наступление беременности. Кросс-проверка (априорная классификация) оставшихся 24 пациенток свидетельствовала о сохраняющейся высокой точности модели на новых образцах (91%; Se=83%, Sp=100%).

Опираясь на распределение значений дискриминантной функции с вероятностью 91% первую пациентку можно отнести к группе, в которой при использовании протокола с антаГнРГ наступила беременность, вторую - где не наступила. De facto прогнозируемые результаты совпали.

На фиг. 1 представлена точность модели дискриминантного анализа для прогноза беременности на основе ROC-кривых: неудовлетворительное качество модели при изолированном вкладе предикторов (А), где 1-возраст, 2-ИМТ, 3-длительность бесплодия, 4-Vсумма,5-АФ сумма, 6-АМГ,7-ФСГ,8-эстрадиол,9-ингибин,10-опорная линия; отличное качество модели за счет мультипликативного эффекта предикторов (Б), где источник кривой 11-вероятности,полученные из дискриминантного анализа (предикторные переменные: возраст, ИМТ, длительность бесплодия, V яичников сумма, АФС сумма, АМГ, ФСГ, эстрадиол, ингибин В, 12-опорная линия).

Дискриминантные функции на основе клинико-анамнестических показателей также предложены для прогноза живорождения. Удивительным фактом оказывалось исключение «возраста» из конечной дискриминантной функции, так как данный предиктор не влиял на точность модели:

d2=-6,668+(0,18*ИМТ)+(-0,087*длительность бесплодия)+(0,065*ΣVя)+(-0,064*ΣКАФ)+(0,217*ФСГ)+(0,002*ингибин В)+(-0,29*АМГ)+(0,009*Е2)

Средние значения дискриминантной функции составили «-1,525» для положительного прогноза, «1,102» - отрицательного. Вероятность прогноза живорождения оказывалась ниже, чем прогноза беременности (87% и 82% при кросс-проверке).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет расширить область применения способа для категории пациентов, которым прогноз исходов осуществляют на догоспитальном этапе.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:

1. Malizia В.A., Hacker M.R., Penzias A.S. Cumulative live-birth rates after in vitro fertilization. New Engl J Med. 2009; 360: 236-243.

2. van Loendersloot L., Repping S., Bossuyt P.M.M., van der Veen F., van Wely M. Prediction models in in vitro fertilization; where are we? A mini review. J Adv Res. 2014; 5(3): 295-301. DOI 10/1016/j.jare. 2013.05.002

3. Varma T.R., Patel R.H. Outcome of pregnancy following investigation and treatment of infertility. Int J Gynecol Obstet. 1987; 25(2): 113-120.

4. Collins J.A., Crosignani P.G. Unexplained infertility: a review of diagnosis, prognosis, treatment efficacy and management. Int J Gynecol Obstet. 1992; 39 (4): 267-275.

5. Hull M.G. Effectiveness of infertility treatments: choice and comparative analysis. Int J Gynecol Obstet. 1994; 47 (2): 99-108.

6. Leushuis E., van der Steeg J.W., Steures P., Bossoyt P.M., Eijkemans M.J., van der Veen F. et al. Prediction models in reproductive medicine: a critical appraisal. Hum Reprod Update. 2009; 15 (5): 537-552. DOI 10.1093/humupd/dmp013.

7. Toll DB, Janssen K.J., Vergouwe Y., Moons K.G. Validation, updating and impact of clinical prediction rules: a review. J Clin Epidemiol. 2008; 61 (11): 1085-1094. DOI 10.1016/j.jclinepi. 2008.04.008

8. Gleicher N. Definition by FSH, АМН and embryo numbers of good-, intermediate- and poor-prognosis patients suggests previously unknown IVF outcome-determining factor associated with АМН. J Transl Med. 2016; 14 (1): 172.

9. Venturella R. Three to five years later: long-term effects of prophylactic bilateral salpingectomy on ovarian function. J Minim Invasive Gynecol. 2016; S1553-4650(16): 31040-8. DOI 10.1016/j.jmig. 2016.08.833.

10. Moons K.G., Royston P., Vergouwe Y., Grobbee D.E., Aitman D.G. Prognosis and prognostic research: what, why, and how? BMJ. 2009; 338: b375

11. Listen A.M., Eijkemans M.J., Hunault C.C., Bouwmans C.A., Hakkaart L., Habbema J.D. Predicting ongoing pregnancy chances after IVF and ICSI: a national prospective study. Hum Reprod. 2007; 22:2455-2462. DOI 10.1093/humrep/dem183.

12. Nelson S.M., Lawlor D.A. predicting live birth, preterm delivery, and low birth weight in infants born from in vitro fertilization: a prospective study of 144,018 treatment cycles. PLoS Med. 2011;8: el000386. DOI 10/1371/journal.pmed. 1000386

13. Hunault C.C., Eijkemans M.J., Pieters M.H., te Velde E.R., Habbema J.D., Fauser B.C. A prediction model for selecting patients undergoing in vitro fertilization for elective single embrio transfer. Fertility&Sterility. 2002; 77: 725-732

14. Mascarenhas M.N., Flaxman S.R., Boerma Т., Vanderpoel S., Srevens G.A. National, regional, and global trends in infertility prevalence since 1990: a systematic analysis of 277 healthsurveys. PLoS Med. 2012; 9(12): e1001356. DOI 10.1371 /journal.pmed. 1001356.

15. Munro M.G. Classification of menstrual bleeding disorders. Rev Endocr Metab Disord. 2012; 13 (4): 225-234. DOI 10.1007/s1 1154-012-9220-x.

16. Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека / пер. с англ. Н.П. Макарова; науч. ред. Л.Ф. Курило. - Изд. 5-е. - М.: Капитал Принт, 2012. - 291 с.

17. Fraser I.S., Critchley Н.О., Broder М., Munro M.G. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med. 2011; 29 (5): 383-390. DOI 10.1055/s-0031-1287662.

18. Bachanek M, Abdalla N, Cendrowski K, Sawicki W. Value of ultrasonography in the diagnosis of polycystic ovary syndrome - literature review. J Ultrasonography. 2015; 15 (63): 410-422. DOI 10.15557/JoU. 2015.0038.

19. Назаренко, T.A. ЭКО при гинекологических и эндокринных заболеваниях. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 176 с.

20. Al-Inany H.G., Youssef М.А., Ayeleke R.O., Brown J., Lam W.S., Broekmans F.J. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 4: CD001750. DOI 10.1002/14651858.

21. Pacchiarotti A., Selman H., Valeri C, Napoletano S., Sbracia M., Antonini G. et al. Ovarian Stimulation Protocol in IVF: An Up-to-Date Review of the Literature. Curr Pharm Biotechnol. 2016; 17 (4): 303-315.

22. Корнилов, H.B. Триггер финального созревания фолликулов в программах ЭКО. Агонисты ГнРГ для триггера финального созревания фолликулов (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2002; 3: 26-33.

23. Youssef М.А., Abdelmoty H.I., Ahmed М.А., Elmohamady M. GnRH agonist for final oocyte maturation in GnRH antagonist co-treated IVF/ICSI treatment cycles: Systematic review and meta-analysis. J Adv Res. 2015; 6(3): 341-349. DOI 10.1016/j.jare. 2015.01.005.

24. Wang W., Zhang X.H., Wang W.H., Liu Y.L., Zhao L.H., Xue S.L., Yang K.H. The time interval between hCG priming and oocyte retrieval in ART program: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2011; 28 (10): 901-910. DOI 10.1007/s10815-011-9613-x.

25. Barbosa M.W., Sotiriadis A., Papatheodorou S.I., Mijatovic V., Nastri C.O., Martins W.P. High miscarriage rate in women submitted to Essure for hydrosalpinx before embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48 (5): 556-565. DOI 10.1002/uog. 15960.

Приложение:

Фиг. 1. Точность модели дискриминантного анализа для прогноза беременности на основе ROC-кривых: неудовлетворительное качество модели при изолированном вкладе предикторов (А), отличное качество модели за счет мультипликативного эффекта предикторов (Б).

Способ прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с трубным фактором бесплодия, включающий определение концентраций фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов и последующий расчет прогностических показателей с помощью математической модели, отличающийся тем, что, дополнительно определяют возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела, объем яичников и рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d1 по формуле:

d1= -6,070 + (-0,053*возраст) + (0,181*ИМТ) + (-0,032*длительность бесплодия) + (0,088*Σ Vя) + (-0,054*Σ КАФ) + (0,242*ФСГ) + (-0,005*ингибин В) + (-0,179*АМГ) + (0,009*Е2),

где ИМТ - индекс массы тела;

Vя - объем яичника;

КАФ - количество антральных фолликулов в одном яичнике;

ФСГ - концентрация фолликулстимулирующего гормона в сыворотке крови;

АМГ - концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови;

Е2 - концентрация эстрадиола в сыворотке крови;

- 6,070 - константа,

и при d1<-1,397 прогнозируют наступление беременности, а при d1>1,151 прогнозируют отсутствие беременности,

далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d2 по формуле:

d2= -6,668 + (0,18*ИМТ) + (-0,087*длительность бесплодия) + (0,065*Σ Vя) + (-0,064*Σ КАФ) + (0,217*ФСГ) + (0,002*ингибин В) + (-0,29*АМГ) + (0,009*Е2),

где -6,668 - константа,

и при d2<-1,525 прогнозируют положительный результат, а при d2>1,102 - отрицательный.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ диагностики жеребости у кобыл, включающий воздействие на образцы крови ультразвуковой волной с несущей частотой 0,88 МГц, интенсивностью 0,2 Вт/см2, частотой модуляции 10000 Гц, с экспозицией 25 с, проведение анализа цитоморфологических особенностей клеток крови методами световой микроскопии, и в случае агрегации эритроцитов на фоне отсутствия анизо- и пойкилоцитоза диагностируют наличие жеребости.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой способ лабораторной диагностики ранних стадий жеребости кобыл, включающий воздействие в течение 30 с на термостатируемые образцы крови ультразвуковой волной интенсивностью 0,05 Вт/см2 с несущей частотой 0,88 МГц, частотой модуляции 1100 кГц и анализ морфологического состояния клеток методами световой микроскопии, в случае агрегации лимфоцитов диагностируют наличие жеребости.

Группа изобретений относится к области контрольно-измерительных систем для измерения аналита в крови. Контрольно-измерительное устройство для измерения аналита включает соединитель порта для тест-полоски, схему входного каскада, электрически соединенную с аналитической тест-полоской и содержащую операционный усилитель, микроконтроллер и сигнальную линию обнаружения тест-полоски, соединенную с источником напряжения питания и с землей, при этом соединение заземления выполнено проходящим через вставленную тест-полоску и через выходной узел операционного усилителя.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способы определения статуса плоидности хромосомы или сегмента хромосомы у вынашиваемого плода.

Изобретение относится к медицине и предназначено для дифференциальной диагностики высоких дуоденогастроэзофагеальных, кислых, слабокислых и слабощелочных рефлюксов.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано как критерий прогноза степени риска отторжения почки до ее трансплантации. В крови реципиента до хирургического вмешательства определяют в комплексе уровень концентрации цитокинов: IL-1RA, IL-2, IL-6, Eotaxin, МСР-1, MIP-1alpha, MIP-1beta, SDF-1alpha, GM-CSF, BDNF, LIF и по уровню значений цитокинов прогнозируют низкую степень риска отторжения, неопределенную или значительную.

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано при лабораторной диагностике в качестве способа неинвазивной оценки среднего уровня нейротрофического фактора мозга (BDNF) в плазме крови на основе показателей микроэлементного анализа волос.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для определения риска рецидива поверхностного рака мочевого пузыря после оперативного лечения.
Изобретение относится к области медицины. Предложен способ оценки антагонистической активности лактобактерий толстокишечного биотопа пациента относительно разнообразных бактерий двухэтапным культивированием микроорганизма-антагониста и тестируемой культуры в условиях комбинированной системы.

Изобретение относится к медицине. Способ основан на математической обработке результатов прямых измерений зависимости абсолютного удлинения исследуемых образцов под действием дискретно возрастающей силы с использованием общей аппроксимирующей функции: где Δl - абсолютное удлинение образца, l и S - исходная длина и площадь поперечного сечения образцов соответственно, F - прилагаемая сила.

Изобретение относится к области медицины. Способ непрерывного мониторинга концентрации аналита в крови с массой молекул 400 Дальтон и менее заключается в том, что в тело пациента имплантируют устройство мониторинга и посредством бесконтактного датчика непрерывно замеряют концентрацию аналита в крови и передают сигналы о концентрации аналита в крови на монитор. Устройство мониторинга содержит полимерный корпус, соединенный с одной стороны по периметру с вводным концом полимерной трубки, а с другой стороны - по периметру с отводящим концом полимерной трубки, мембрану трубчатой формы, размещенную соосно в корпусе в торцевых отверстиях корпуса и соединенную бесшовными соединениями с внутренней поверхностью вводного и отводящего концов трубки с образованием протока для крови, причем полость между стенкой корпуса и мембраной является аналитическим резервуаром. При этом при имплантации устройства для мониторинга соединяют вводный конец трубки со стенкой артериального сосуда для отвода части артериальной крови из сосуда к аналитическому резервуару и соединяют выводной конец трубки со стенкой венозного сосуда для отвода крови из аналитического резервуара, причем соединение с кровеносными сосудами осуществляют по принципу шунта. Под действием разности концентраций аналита, растворенного в крови, и аналита в фильтрате в аналитическом резервуаре, через мембрану в аналитический резервуар отфильтровывается аналит. Способ обеспечивает мониторинг аналита в крови в режиме реального времени. 2 ил.

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ оценки метаболической активности мегакариоцитарного ростка костного мозга, включающий подсчет количества мегакариоцитов в костном мозге, отличающийся тем, что исследуют аспират костного мозга в объеме 0,3-0,5 мл, который переносят в пробирку с ЭДТА, центрифугируют при 3000 об/мин 5 минут, отбирают 250-400 мкл бесклеточной миелоплазмы и проводят ее биохимическое исследование с определением активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы методами, рекомендуемыми IFCC; рассчитывают показатель метаболической активности мегакариоцитарного ростка (ПМАМ) по формуле: ПМАМ=А*100/В+С, где А - количество мегакариоцитов в 1 мкл костного мозга; В - активность аланинаминотрансферазы в миелоплазме, Е/л; С - активность аспартатаминотрансферазы в миелоплазме, Е/л; ПМАМ <10,9 свидетельствует о снижении метаболической активности мегакариоцитарного ростка костного мозга; ПМАМ >15,9 свидетельствует о высокой метаболической активности мегакариоцитарного ростка костного мозга; ПМАМ от 10,9 до 15,9 свидетельствует о нормальной метаболической активности мегакариоцитарного ростка костного мозга. 2 табл., 3 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, гастроэнтерологии, акушерству, и касается способа прогнозирования холестатического гепатоза у беременных женщин. Способ включает: сбор жалоб и проведение лабораторных методов обследования, отличающийся тем, что в качестве прогностических параметров определяют наличие и выраженность кожного зуда, наличие изжоги, уровень аланинаминотрансферазы, уровень щелочной фосфатазы, уровень холестерина. Далее каждому прогностическому параметру присваивают цифровое значение, определяемое путем произведения соответствующих ему шифра (n) и коэффициента классификационной функции (k), значение которого для выраженности кожного зуда составляет 0,826, для наличия изжоги - 1,119, для уровня аланинаминотрансферазы - 0,001, для уровня щелочной фосфатазы - 0,006, для уровня холестерина - 0,151, где при отсутствии кожного зуда n составляет 0, при локализованном зуде кожи n составляет 1, при диффузном зуде кожи n составляет 2, при отсутствии изжоги n составляет 0, при наличии изжоги n составляет 1, для аланинаминотрансферазы n составляет значение ее уровня в Ед/л, для щелочной фосфатазы n составляет значение ее уровня в Ед/л, для холестерина n составляет значение его уровня в ммоль/л. Затем полученные цифровые значения суммируют с добавлением к полученной сумме константы (-3,811), таким образом, получают значение прогностического коэффициента, по которому осуществляют прогноз наличия холестатического гепатоза у беременной женщины. При положительном значении прогностического коэффициента беременных женщин относят к группе с холестатическим гепатозом, а при его отрицательном значении - к группе без холестатического гепатоза. Изобретение позволит повысить достоверность, информативность, обеспечить своевременную диагностику внутрипеченочного холестаза беременных и назначение комплекса мероприятий, направленных на профилактику осложнений ХГБ, а также облегчение алгоритмизации и ведения беременных пациенток. 14 табл., 2 пр.

Группа изобретений относится к области обнаружения микроорганизмов. Узел для подготовки пробы для определения в пробе наличия по меньшей мере одного вида микроорганизмов содержит пипетку, выполненную с возможностью забора пробы из образца, причем пипетка содержит вход, пробозаборную камеру и расположенный между ними ствол; а также картридж формирования изображения, выполненный с возможностью соединения с пипеткой так, чтобы образовать биологически изолированную систему. При этом картридж формирования изображения содержит приемник пипетки, выполненный с возможностью (а) по меньшей мере частично вмещать ствол пипетки и (b) соединяться с пипеткой так, чтобы образовать уплотнение по текучей среде посредством (i) резьбового соединения, (ii) соединения защелкиванием, (iii) посадки с натягом, (iv) зубчатого механизма, (v) удерживающей шайбы и фиксатора или (vi) зажимной шайбы в форме «звезды». Также раскрывается картридж формирования изображения для подготовки пробы, а также способ подготовки пробы для определения наличия по меньшей мере одного вида микроорганизмов в пробе. Группа изобретений обеспечивает уменьшение загрязнения образца и воздействия на пользователя. 3 н. и 29 з.п. ф-лы, 12 ил.

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к клинико-экспериментальной диагностике по измерению характеристик крови, и касается способа дифференциальной диагностики психосоматических и соматических заболеваний. Способ включает проведение гематологического исследования для определения значений электрофоретической подвижности эритроцитов крови (ЭФПЭ) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ). На основании значений ЭФПЭ и СОЭ осуществляют расчет психосоматического показателя (ПСП) по формуле ПСП=1/(ЭФПЭ х СОЭ). На основании величины психосоматического показателя (ПСП) оценивают состояние пациента по одной из следующих категорий: ПСП=0,12-0,15 - норма, ПСП<0,12 - гипофункция, опосредующая развитие соматической патологии, ПСП>0,15 - гиперфункция стресс-реализующих систем, вызывающая развитие психосоматических дисфункций организма. Техническим результатом от использования изобретения является упрощение процедуры и сокращение времени исследования, повышение достоверности диагностики и эффективности проводимого лечения, исключение травматичности для человека, возможность использования в любой клинической лаборатории. 5 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий при трубном бесплодии на догоспитальном этапе. Способ включает определение концентраций фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов и последующий расчет прогностических показателей с помощью математической модели, причем дополнительно определяют возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела, объем яичников. Затем рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d1 с помощью уравнения логистической регрессии и при d1<-1,397 прогнозируют наступление беременности, а при d1>1,151 прогнозируют отсутствие беременности. Далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d2 и при d2<-l,525 прогнозируют положительный результат, а при d2>l,102 - отрицательный. Изобретение обеспечивает возможность определить вероятность наступления беременности и живорождения на догоспитальном этапе при специфичности предлагаемого способа 100, чувствительности 94, эффективности способа 91. 3 пр., 1 ил.

Наверх