Прогнозирование нежелательных явлений у пациентов с предполагаемым диагнозом хронической сердечной недостаточности

Изобретение относится к области клинической диагностики и касается применения прокальцитонина в способе прогнозирования риска развития нежелательного явления у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической недостаточности. Способ включает: определение уровня прокальцитонина или его фрагментов с длиной цепи, составляющей по меньшей мере 12 аминокислотных остатков, в образце жидкости организма указанного пациента; корреляцию указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с риском развития нежелательного явления у указанного пациента, причем указанная стадия корреляции включает сравнение указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с пороговым уровнем. Если указанный уровень прокальцитонина или его фрагментов превышает указанный уровень, у указанного пациента существует повышенный риск развития нежелательного явления, при этом значение указанного порогового уровня находится в диапазоне между 0,015 нг/мл и 0,03 нг/мл. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 пр., 7 табл., 9 ил.

 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к области клинической диагностики. Прежде всего, настоящее изобретение относится к прогнозированию нежелательных явлений (например, смертности) у пациентов с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности по результатам определения уровня прокальцитонина (ПКТ).

Предпосылки создания настоящего изобретения

Прокальцитонин (ПКТ) является общепринятым биомаркером для диагностики сепсиса. ПКТ отражает степень тяжести бактериальной инфекции, и его, прежде всего, используют для контроля прогрессирования инфекции в сепсис, острый сепсис или септический шок. ПКТ можно использовать для определения активности системной воспалительной ответной реакции, связанной с сепсисом, для контроля эффективности противобактериального лечения и для оценки прогнозирования (Assicot и др., Lancet, 341, сс. 515-518 (1993), Clec'h С. и др., Crit. Care Med., 32, сс. 1166-1169 (2004), Lee и др., Yonsei Med. J., 45, сс. 29-37 (2004), Meisner и др., Curr. Opin. Crit. Care, 11, сс. 473-480 (2005), Wunder и др., Inflamm. Res., 53, сс. 158-163 (2004)). Повышение уровней ПКТ у пациентов с диагнозом сепсиса коррелирует с уровнем смертности (Oberhoffer и др., Clin. Chem. Lab. Med., 37, сс. 363-368 (1999)).

При бактериальных инфекциях концентрации ПКТ в плазме обычно превышают 0,25 нг/мл. Недавно было установлено, что при некоторых неинфекционных заболеваниях, таких как болезнь коронарных артерий или острые коронарные синдромы, концентрации ПКТ могут превышать диапазон нормальных значений, но оставаться ниже концентраций, которые в настоящее время связывают с бактериальными инфекциями, требующими противобактериальное лечение, и такие концентрации ПКТ связывают с прогнозированием нежелательных явлений у указанных пациентов (Sinnig и др., Circ. J., 75, сс. 1184-1191 (2011), Kelly и др., Biomarkers, 15, сс. 325-331 (2010)).

В заявках на выдачу патента ЕР 07015271.5 и ЕР 09719129.0 описано применение ПКТ для выделения групп риска пациентов, страдающих от стабильной болезни коронарных артерий и острых коронарных синдромов, соответственно.

Сердечная недостаточность (СН), также называемая застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), представляет собой состояние сердечно-сосудистой системы, которое возникает, если проблема со структурой или функцией сердца нарушает способность сердца обеспечивать достаточный кровоток, чтобы удовлетворить потребности организма. Такая проблема может вызвать множество симптомов, прежде всего, одышку в состоянии покоя или при выполнении упражнений и/или утомляемость, признаки задержки жидкости, такие как застой крови в легких или припухлость голеностопного сустава, а также объективное доказательство аномальности структуры или функции сердца в состоянии покоя. Однако у некоторых пациентов симптомы могут полностью отсутствовать, при этом бессимптомные аномальности структуры или функции сердца в настоящее время считают предшественниками симптоматической сердечной недостаточности и связывают с высоким уровнем смертности (Wang и др., Circulation, 108, сс. 977-982 (2003)). Сердечная недостаточность является распространенным заболеванием: более 2% населения США, или почти 5 миллионов человек, страдают от сердечной недостаточности, при этом от 30% до 40% пациентов умирают от сердечной недостаточности в течение 1 года после установления диагноза (МсМштау J.J., Pfeffer М.А., Lancet., 365, сс. 1877-1889 (2005)). Сердечная недостаточность часто не диагностируется из-за отсутствия общепринятых критериев установления диагноза и проблем при определении диагноза, прежде всего на ранней стадии. При соответствующем лечении сердечную недостаточность можно контролировать у большинства пациентов, однако сердечная недостаточность является потенциально опасным для жизни состоянием, и прогрессирующее заболевание связывают с 10% общим уровнем ежегодной смертности. Сердечная недостаточность является основной причиной госпитализации людей старше 65 лет (Haldemann G.A. и др., Am. Heart. J., 137, сс. 352-360 (1999)). Как следствие, в европейских странах на лечение сердечной недостаточности расходуется 1-2% всех средств, выделяемых на здравоохранение (Berry и др., Eur. J. Heart Fail., 3, сс. 749-753 (2001)).

Хроническая сердечная недостаточность (хроническая СН) является продолжительным состоянием, развивающимся на протяжении месяцев и лет, обычно характеризующимся стабильной поддающейся лечению симптоматологией. Указанное состояние связано с лежащими в основе деятельности сердечно-сосудистой системы адаптационными ответными реакциями, которые, однако, могут оказывать отрицательное действие в течение продолжительного периода времени и приводить к ухудшению состояния. Острая сердечная недостаточность (ОСН) является термином, используемым для описания обостренной или декомпенсационной сердечной недостаточности, относящейся к эпизодам, при которых у пациента могут наблюдаться изменения признаков и симптомов сердечной недостаточности, требующие неотложное лечение или госпитализацию. ОСН развивается быстро, в течение нескольких часов или дней, и мгновенно может представлять угрозу для жизни, так как для сердца недостаточно времени для компенсационной адаптации. Хроническая СН также может вызвать декомпенсационное состояние, которое в большинстве случаев развивается в результате сопутствующего заболевания (такого как пневмония), инфаркта миокарда, аритмии, неконтролируемой гипертензии, или неспособности пациента соблюдать рекомендации по ограничению приема жидкости, диете или проводить медикаментозное лечение.

В статье Miller и др., J. Cardiovasc. Trans. Res., 2, сс. 526-535 (2009) исследовали применение ПКТ для среднесрочного прогнозирования после-госпитальной смертности (среднее значение на протяжении 10 месяцев после госпитализации) от сердечно-сосудистых заболеваний в когорте пациентов с диагнозом хронической СН, госпитализированных из-за декомпенсации СН. Однако уровни ПКТ у не выживших и выживших пациентов не отличались. Напротив, наблюдалась тенденция увеличения уровней ПКТ у выживших пациентов по сравнению с уровнями ПКТ у не выживших пациентов.

В статье Maisel и др., Eur. J. Heart Fail., 14., сс. 278-286 (2012) сообщается, что уровень ПКТ в значительной степени связан с краткосрочным прогнозированием (90-дневным) общей смертности у пациентов с диагнозом острой сердечной недостаточности.

В заявке ЕР 07817601.3 описан способ диагностики инфекций дыхательных путей и легких, связанных с сердечной недостаточностью.

Однако не известно, можно ли связывать относительно высокие концентрации ПКТ у пациентов с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или у пациентов с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности с прогнозированием нежелательного явления (например, смертности). Возможность предсказания нежелательных явлений при обследовании пациента имеет большое значение, так как раннее выявление риска является необходимым условием для начала проведения мер, чтобы предотвратить развитие нежелательных явлений.

В связи с этим, цель настоящего изобретения заключалась в исследовании взаимосвязи уровней ПКТ у пациентов с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или у пациентов с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности и прогнозирования нежелательных явлений (например, смертности).

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу прогнозирования in vitro нежелательных явлений (например, смертности) у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности, который заключается в определении уровня ПКТ или его фрагментов в образце, полученном от указанного пациента, и в корреляции уровня ПКТ или его фрагментов с риском развития нежелательного явления (например, смертности). Краткое описание фигур

На фиг. 1 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера по квинтилям ПКТ для пациентов с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности (прогнозирование смертности).

На фиг. 2 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для прогнозирования состояния пациентов с диагнозом систолической дисфункции левого желудочка (СДЛЖ) в соответствии с квартилями ПКТ (общая смертность).

На фиг. 3 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для прогнозирования состояния пациентов с диагнозом СДЛЖ в соответствии с квартилями ПКТ (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).

На фиг. 4 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для прогнозирования состояния пациентов с диагнозом обширного структурного заболевания сердца (ОСЗС) в соответствии с квартилями ПКТ (общая смертность).

На фиг. 5 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для прогнозирования состояния пациентов с диагнозом ОСЗС в соответствии с квартилями ПКТ (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).

На фиг. 6 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для прогнозирования состояния пациентов без диагноза ОСЗС, но с диагнозом мерцательной аритмии или с уровнем мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP>400 нг/л в соответствии с квартилями ПКТ (общая смертность).

На фиг. 7 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для прогнозирования состояния пациентов без диагноза ОСЗС, но с диагнозом мерцательной аритмии или с уровнем NT-proBNP>400 нг/л в соответствии с квартилями ПКТ (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).

На фиг. 8 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для прогнозирования состояния пациентов с синусным ритмом и уровнем NT-proBNP<400 нг/л в соответствии с квартилями ПКТ (общая смертность).

На фиг. 9 показаны кривые выживаемости Каплана-Мейера для прогнозирования состояния пациентов с синусным ритмом и уровнем NT-proBNP<400 нг/л в соответствии с квартилями ПКТ (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу прогнозирования in vitro нежелательных явлений (например, смертности) у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности, который заключается в определении уровня ПКТ или его фрагментов в образце, полученном от указанного пациента, и в корреляции уровня ПКТ или его фрагментов с риском развития нежелательного явления (например, смертности).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения определяют уровень ПКТ, содержащего аминокислотные остатки 1-116 или 2-116 или 3-116 последовательности SEQ ID NO: 1.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает определение уровня одного или более дополнительных прогностических маркеров в образце, полученном от указанного пациента, и комбинирование указанного уровня ПКТ или его фрагментов и указанного уровня одного или более дополнительного прогностического маркера указанной предрасположенности к развитию нежелательного явления, при этом комбинирование указанного уровня ПКТ или его фрагментов с указанным уровнем одного или более дополнительных прогностических маркеров повышает прогностическую значимость указанного уровня ПКТ или его фрагментов для прогнозирования нежелательный явлений.

Другие маркеры, которые можно использовать в качестве дополнительного прогностического маркера(ов), можно выбрать из группы, включающей тропонин, миелопироксидазу, С-реактивный белок, неоптерин, GDF-15, ST2, цистатин-С, а также следующие пептиды в их зрелой форме, в форме их предшественников, прогормонов и ассоциированных фрагментов прогормонов: предсердный натрийуретический пептид, адреномедуллин, эндотелины, вазопрессин.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения одним из указанных дополнительных прогностических маркеров(а) является pre-proBNP или его фрагменты (указанные фрагменты могут включать proBNP или его производные, т.е. BNP или NT-proBNP, как описано выше) в образце, полученном от указанного пациента.

В еще одном более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанным фрагментом pre-proBNP является NT pro-BNP (SEQ ID NO: 2).

В другом более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанным фрагментом pre-proBNP является BNP (SEQ ID NO: 3).

В другом варианте способ прогнозирования in vitro развития нежелательного явления у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности дополнительно включает математическое комбинирование указанного уровня ПКТ или его фрагментов с указанным уровнем одного или более дополнительного прогностического маркера, при этом комбинирование указанного уровня ПКТ или его фрагментов с указанным уровнем дополнительного прогностического маркера(ов) повышает прогностическую значимость указанного уровня ПКТ или его фрагментов или уровня указанного родственного маркера развития нежелательного явления. Математическое комбинирование может представлять собой, например, алгоритм деления пациентов на категории в соответствии с тем, находится ли их уровень ПКТ выше или ниже определенного порогового значения, и в соответствии с тем, находится ли их уровень маркера X (и Y, Z…) выше или ниже определенного порогового значения.

Другим объектом настоящего изобретения является применение сверхчувствительного метода анализа ПКТ, характеризующегося нижним пределом определения <0,045 (+/-0,010) нг/мл, для определения предрасположенности к нежелательному явлению у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности.

Термин "прогнозирование" относится к предсказанию нежелательного явления (например, смертности) для пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности. Указанное предсказание может включать оценку шанса излечения или шанса летального исхода для указанного пациента.

Нежелательное явление определяют как ухудшающуюся сердечную недостаточность или декомпенсацию сердечной недостаточности, цереброваскулярное явление, сердечно-сосудистое явление и летальный исход.

Цереброваскулярное явление определяют как ишемический инсульт, геморрагический инсульт или преходящую ишемическую атаку.

Сердечно-сосудистое явление определяют как острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда.

Смертность определяют как летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний (связанный, например, с ишемией и инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, остановкой сердца или цереброваскулярным явлением) и смертность, не связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая все другие причины смертности, например, инфекцию, опухолевые заболевания).

Сердечная недостаточность (СН), также называемая застойной сердечной недостаточностью, представляет собой состояние сердечно-сосудистой системы, которое возникает, если проблема со структурой или функцией сердца нарушает способность сердца обеспечивать достаточный кровоток, чтобы удовлетворить потребности организма. Хроническая сердечная недостаточность является продолжительным состоянием (месяцы/годы), обычно характеризующимся стабильной поддающейся лечению симптоматологией, которая связана с лежащими в основе деятельности сердечно-сосудистой системы адаптационными ответными реакциями (например, дилатация, гипертрофия) на провоцирующий фактор. Однако указанные адаптационные ответные реакции могут оказывать отрицательное действие в течение продолжительного времени и приводить к ухудшению состояния.

Пациентов с диагнозом хронической СН можно разделить на группы стабильной, ухудшающейся и декомпенсационной хронической СН (см. табл. 1, приведенную согласно руководству европейского общества кардиологов (ESC) (Dickstein и др., Eur. Heart J., 29, сс.2388-2442 (2008))). Острую сердечную недостаточность (ОСЕ) определяют как быстрое развитие вторичных симптомов и признаков аномальной функции сердца. ОСН может развиваться в виде острого первичного заболевания (новый эпизод острой сердечной недостаточности у пациента, у которого ранее дисфункция сердца не была установлена) или в виде острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности. Декомпенсация у пациентов с диагнозом хронической СН наиболее часто происходит в результате сопутствующих заболеваний (таких как пневмония), инфаркта миокарда, аритмии, неконтролируемой гипертензии, или неспособности пациента соблюдать рекомендации по ограничению приема жидкости, диете или проводить медикаментозное лечение. Хроническая сердечная недостаточность, которая ухудшается или переходит в декомпенсационное состояние, также как и ОСН, характеризуется изменениями признаков и симптомов СН, приводящими к необходимости неотложного лечения или корректировки лечения, а также к необходимости госпитализации (Jessup и др., Circulation, 119, сс. 1977-2016 (2009)). Указанные пациенты характеризуются тремя клиническими характеристиками: 1) перегрузка сердца объемом, проявляющаяся застоем крови в легких и/или системным застоем, в большинстве случаев провоцируемая резким увеличением объема сердца при хронической гипертензии, 2) выраженное снижение минутного сердечного выброса, проявляющееся гипотензией, почечной недостаточностью и/или шоковым синдромом, и 3) признаки и симптомы гиперволемии и шока (Jessup и др., Circulation, 119, сс. 1977-2016 (2009)). После лечения у пациентов с диагнозом ОСН или острой декомпенсационной хронической СН может восстанавливаться хроническое стабильное компенсационное состояние. Сравнение признаков острой и хронической стабильной сердечной недостаточности приведены в табл.2.

Пациент с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или пациент с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности характеризуется следующими признаками:

- наличие структурной или функциональной недостаточности сердечно-сосудистой системы, которая нарушает способность сердца обеспечивать достаточный кровоток, чтобы удовлетворить потребности организма,

- отсутствие перегрузки сердца объемом (проявляющейся застоем крови в легких и/или системным застоем) и/или выраженного снижения минутного сердечного выброса (проявляющегося гипотензией, почечной недостаточностью и/или шоковым синдромом),

и при этом пациент не нуждается в неотложном лечении или в корректировке лечения, а также в госпитализации.

Распространенными факторами, приводящими к госпитализации из-за сердечной недостаточности, являются, например, острая ишемия миокарда, несоблюдение курса медикаментозного лечения (ограничения приема соли и/или жидкости), нескорректированное высокое кровяное давление, мерцательная аритмия и другие виды аритмии, легочная эмболия или сопутствующие инфекции (Jessup и др., Circulation, 119, сс. 1977-2016 (2009)).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения прогнозируют нежелательное явление в течение 7 лет, предпочтительно в течение 5 лет, более предпочтительно в течение 4 лет, наиболее предпочтительно в течение 2 лет.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения уровень ПКТ или его фрагментов коррелирует с одним или более клинических показателей, выбранных из группы, включающей возраст, пол, диабет, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), симптомы, качество жизни, функциональную классификацию хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), индекс массы тела, частоту сердечных сокращений и ритм сердца, систолическое и диастолическое кровяное давление, отек и тяжелую степень дисфункции желудочка.

Использованный в данном контексте термин "пациент" относится к живому организму человека или животного, который проходит или будет проходить курс медикаментозного лечения в связи с заболеванием. Указанный термин включает индивидуумов, у которых заболевание не установлено, и которых обследуют с целью выявления признаков патологии. Таким образом, способы и методы анализов, описанные в данном контексте, можно использовать в медицине и ветеринарии.

Использованный в данном контексте в отношении применения ПКТ в качестве прогностического маркера термин "корреляция" относится к сравнению присутствия или количества маркера у пациента с его присутствием или количеством у индивидуумов, для которых известно, что они страдают от указанного состояния или подвержены риску развития указанного состояния. Уровень маркера в образце пациента можно сравнивать с известным уровнем, который связан с конкретным прогнозированием. Считается, что уровень маркера в образце коррелирует с прогнозированием, т.е. специалист в данной области может использовать уровень маркера для определения наличия у пациента особого риска развития нежелательного явления и для принятия соответствующих мер. В другом варианте уровень маркера в образце можно сравнивать с известным уровнем маркера, который связан с положительным исходом (например, низкий риск развития нежелательного явления).

Использованный в данном контексте термин "образец" обозначает образец жидкости тела, полученный в целях диагностики, прогнозирования или обследования исследуемого субъекта, такого как пациент. Предпочтительные исследуемые образцы включают кровь, сыворотку, плазму, спинномозговую жидкость, мочу, слюну, мокроту и плевральные экссудаты. Кроме того, специалисту в данной области техники представляется очевидным, что некоторые исследуемые образцы можно более эффективно проанализировать после фракционирования или очистки, например, разделения цельной крови на компоненты сыворотки или плазмы.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения образец выбирают из группы, включающей образец крови, образец сыворотки, образец плазмы, образец спинномозговой жидкости, образец слюны и образец мочи или экстракт любого из упомянутых выше образцов. Предпочтительно, образцом является образец крови, наиболее предпочтительно образец сыворотки или образец плазмы.

Согласно способу у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности существует повышенный риск развития нежелательного явления (например, смертности), если указанный определенный уровень ПКТ составляет величину выше предварительно определенного порогового уровня. Предпочтительно, предварительно определенный пороговый уровень составляет от 0,015 нг/мл до 0,05 нг/мл, более предпочтительно от 0,015 нг/мл до 0,035 нг/мл, еще более предпочтительно от 0,015 нг/мл до 0,03 нг/мл и еще более предпочтительно от 0,015 нг/мл до 0,025 нг/мл, наиболее предпочтительно от 0,02 нг/мл до 0,015 нг/мл (ниже). В предпочтительном варианте у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности существует повышенный риск развития нежелательного явления (например, смертности), если указанный определенный уровень ПКТ составляет величину выше 0,05 нг/мл, предпочтительно выше 0,035 нг/мл, более предпочтительно выше 0,03 нг/мл, еще более предпочтительно выше 0,025 нг/мл и еще более предпочтительно выше 0,02 нг/мл, наиболее предпочтительно выше 0,015 нг/мл.

Уровни ПКТ по настоящему изобретению определяют в формате анализа ПКТ (ПКТ-чувствительный анализ BRAHMS KRYPTOR), который характеризуется калибровкой в диапазоне количественных измерений, аналогичной калибровке более чувствительного анализа ПКТ (ПКТ LIA-чувствительный анализ BRAHMS), который позволяет количественно определять уровни ПКТ у нормальной популяции, при этом получают средние уровни ПКТ, как описано в заявке ЕР 09011073.5 ("Procalcitonin for the prognosis of adverse events in the asymptomatic population"). Упомянутые выше значения могут отличаться от значений, полученных по результатам других анализов ПКТ, если их калибровка отличается от калибровки ПКТ-чувствительного анализа BRAHMS KRYPTOR. Упомянутые выше значения следует использовать для анализов ПКТ с отличающейся калибровкой соответствующим образом, с учетом этих различий в калибровке. Одна возможность количественного определения различия в калибровке включает способ сравнительного анализа (корреляции) данных используемого анализа ПКТ и ПКТ-чувствительного анализа BRAHMS KRYPTOR при измерении ПКТ в образцах с использованием обоих способов. Другая возможность включает определение используемым методом анализа ПКТ при условии, что указанный анализ характеризуется достаточной аналитической чувствительностью, среднего уровня ПКТ у типичной нормальной популяции, сравнение результатов со средними уровнями ПКТ, как описано в заявке ЕР 09011073.5 ("Procalcitonin for the prognosis of adverse events in the asymptomatic population"), и пересчет калибровки на основе различия, полученного при указанном сравнении.

Чувствительность и специфичность диагностического и/или прогностического теста зависит не только от аналитического "качества" теста, они также зависят от выявления составляющих аномального результата. На практике рабочие характеристические кривые (ROC-кривые), как правило, рассчитывают при построении зависимости значения переменной от ее относительной частоты в "нормальной" (т.е. клинически здоровые субъекты) и "больной" (т.е. пациенты страдают от диабета, резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома) популяциях. Для любого конкретного маркера распределение уровней маркера для здоровых и больных субъектов, вероятно, будет перекрываться. В указанных условиях тест не обеспечивает абсолютное различие между здоровыми и больными субъектами со 100% точностью, при этом площадь перекрывания указывает, где результаты теста для здоровых и больных субъектов не различаются. Затем выбирают пороговый уровень, выше которого (или ниже которого, в зависимости от того, как изменяется уровень маркера при заболевании) результаты теста считаются аномальными, а ниже которого результаты теста считаются нормальными. Площадь под ROC-кривой является мерой вероятности, с которой полученный результат измерения обеспечивает корректную идентификацию состояния. ROC-кривые можно использовать, даже если результаты теста необязательно представляют точное число. Если можно оценивать результаты, можно строить ROC-кривую. Например, результаты теста на вероятность "заболевания" в образцах можно оценивать по степени вероятности заболевания (например, 1 обозначает низкую вероятность, 2 обозначает нормальную вероятность, а 3 обозначает высокую вероятность заболевания). Указанную оценку можно коррелировать с результатами оценки для "нормальной" популяции и получить ROC-кривую. Указанные способы широко известны в данной области техники (см., например, статью Hanley и др., Radiology, 143, сс. 29-36 (1982)). Предпочтительно, пороговый уровень выбирают таким образом, чтобы получить площадь под ROC-кривой, равную приблизительно более 0,5, более предпочтительно приблизительно более 0,7, еще более предпочтительно приблизительно более 0,8, и еще более предпочтительно приблизительно более 0,85, а наиболее предпочтительно приблизительно более 0,9. В данном контексте термин "приблизительно" обозначает отклонение+1-5% от данной величины.

Горизонтальная ось ROC-кривой представляет (специфичность 1), которая повышается при увеличении доли ложно-положительных результатов. Вертикальная ось кривой представляет чувствительность, которая повышается при увеличении доли истинно-положительных результатов. Таким образом, для выбранного конкретного уровня отсечения можно определить значение (специфичности 1) и получить соответствующее значение чувствительности. Площадь под ROC-кривой является мерой вероятности, с которой измеренный уровень маркера позволяет корректно идентифицировать заболевание или состояние (например, прогнозирование). Таким образом, площадь под ROC-кривой можно использовать для определения эффективности теста.

В некоторых вариантах маркеры и/или панели маркеров выбирают таким образом, чтобы обеспечить чувствительность, по крайней мере, на уровне приблизительно 70%, более предпочтительно чувствительность, по крайней мере, на уровне приблизительно 80%, еще более предпочтительно чувствительность, по крайней мере, на уровне приблизительно 85% и еще более предпочтительно чувствительность, по крайней мере, на уровне приблизительно 90%, а наиболее предпочтительно чувствительность, по крайней мере, на уровне приблизительно 95% и при этом обеспечить специфичность, по крайней мере, на уровне приблизительно 70%, более предпочтительно специфичность, по крайней мере, на уровне приблизительно 80%, еще более предпочтительно специфичность, по крайней мере, на уровне приблизительно 85% и еще более предпочтительно специфичность, по крайней мере, на уровне приблизительно 90%, а наиболее предпочтительно специфичность, по крайней мере, на уровне приблизительно 95%. Прежде всего, в предпочтительных вариантах оба параметра, чувствительность и специфичность, составляют, по крайней мере, приблизительно 75%, более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 80%, еще более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 85% и еще более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 90%, а наиболее предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 95%. В данном контексте термин "приблизительно" обозначает отклонение +/-5% от данной величины.

Пороговые уровни можно определить, например, методом анализа Каплана-Мейера, где наличие заболевания или вероятность нежелательного явления и/или летального исхода коррелируют, например, с квинтилями соответствующего маркера в популяции. Согласно указанному методу анализа, субъекты, у которых уровни маркера превышают 80-ый квинтиль, характеризуются значительно повышенным риском развития нежелательного явления по настоящему изобретению. Указанный результат, кроме того, подтверждают методом анализа с использованием регрессионной модели Кокса с учетом классических факторов риска. Наивысший квартиль по сравнению с другими субъектами в наибольшей степени ассоциирован с повышенным риском развития заболевания или с вероятностью нежелательного явления и/или летального исхода по настоящему изобретению.

Другими предпочтительными значениями отсечения являются, например, 90-ый, 95-ый или 99-ый перцентили эталонной популяции. При использовании перцентиля выше 80-го перцентиля уменьшается число субъектов с ложно-положительными результатами, однако при этом можно не идентифицировать субъектов, которые находятся в группе среднего, хотя все еще повышенного риска. В связи с этим, необходимо подбирать значение отсечения в зависимости от требуемой цели: если требуется идентифицировать большинство субъектов с риском, при этом допуская также возможность получения ложно-положительных результатов, или если требуется идентифицировать главным образом субъектов с высоким риском, допуская, что при этом не будут идентифицированы некоторые субъекты со средним риском.

Другие математические возможности расчета индивидуальных рисков с использованием индивидуальных уровней маркера, а также другие прогностические лабораторные и клинические параметры включают, например, остаточный индекс реклассификации (NRI) или интегрированный индекс дискриминации (IDI). Индексы можно рассчитать, как описано в статье Pencina M.J. и др., «Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond», Stat. Med., 27, cc. 157-172 (2008).

Предпочтительные способы идентификации включают иммунохимические методы анализа в различных форматах, такие как, например, радиоиммуноанализ (РИА), хемилюминесцентный и флуоресцентный иммуноанализы, иммуноферментный анализ (ИФА), анализ с использованием наборов на основе гранул Luminex, анализы с использованием белковых микроматриц, а также форматы экспресс-анализов, такие как, например, иммунохроматографические тест-методики (с использованием индикаторных полосок).

Можно проводить гомогенные или гетерогенные, конкурентные и не конкурентные анализы. Прежде всего, в предпочтительном варианте проводят сэндвич-анализ, который представляет собой не конкурентный иммуноанализ, где молекула, которую необходимо детектировать и/или количественно определить, связывается с первым антителом и со вторым антителом. Первое антитело может быть связано с твердой фазой, например, с гранулой, с поверхностью лунки или другого контейнера, с чипом или полоской, а вторым антителом является антитело, которое содержит метку, например, краситель, радиоизотоп или реакционноспособный или каталитический активный фрагмент. Затем количество меченного антитела, связанного с анализируемым соединением, измеряют соответствующим способом. Основной состав и методики, используемые в "сэндвич-анализах" общепризнаны и известны специалисту в данной области техники ("The Immunoassay Handbook", ред. David Wild, Elsevier LTD, Оксфорд, 3е изд. (май 2005), ISBN-13: 978-0080445267, Hultschig С. и др., Curr. Opin. Chem. Biol., 10, 1, сс. 4-10 (февраль 2006), PMID: 16376134, содержание указанных статей включено в настоящее описание в качестве ссылок).

Прежде всего, в предпочтительном варианте в анализе используют два связывающих вещества, предпочтительно антитела, которые оба присутствуют в виде дисперсий в жидкой реакционной смеси, при этом первый компонент для введения метки присоединен к первому антителу, и указанный первый компонент для введения метки является частью системы для введения метки на основе флуоресцентного или хемилюминесцентного тушения или амплификации, а второй компонент для введения метки указанной системы маркирования присоединен ко второму связывающему веществу, таким образом, при связывании обоих связывающих веществ с анализируемым соединением генерируется измеряемый сигнал, который позволяет регистрировать образовавшиеся сэндвич-комплексы в растворе, содержащем образец.

Еще более предпочтительно указанная система для введения метки включает криптаты редкоземельных металлов или хелаты редкоземельных металлов в комбинации с флуоресцентным красителем или хемилюминесцентным красителем, прежде всего, с красителем цианинового типа.

В контексте настоящего изобретения флуоресцентной анализ включает применение красителей, которые, например, можно выбрать из группы, включающей FAM (5-или 6-карбокстифлуоресцеин), VIC, NED, флуоресцеин, флуоресцеинизотиоционат (FITC), IRD-700/800, цианиновые красители, такие как CY3, CY5, CY3.5, CY5.5, Су7, ксантен (Xanthen), 6-карбокси-2',4',7',4,7-гексахлорфлуоресцеин (HEX), ТЕТ, 6-карбокси-4',5'-дихлор-2',7'-диметоксифлуоресцеин (JOE), N,N,N',N'-тетраметил-6-карбоксиродамин (TAMRA), 6-карбокси-Х-родамин (ROX), 5-карбоксиродамин-6G (R6G5), 6-карбоксиродамин-6G (RG6), родамин, родамин зеленый, родамин красный, родамин 110, красители BODIPY, такие как BODIPY TMR, Орегон зеленый (Oregon Green), кумарины, такие как умбеллиферон, бензимиды, такие как Hoechst 33258, фенантридины, такие как Texas Red, Yakima Yellow, Alexa Fluor, PET, бромид этидич, акридиновые красители, карбазоловые красители, феноксазиновые красители, порфириновые красители, полиметиновые красители и т.п.

В контексте настоящего изобретения хемилюминесцентные анализы включают применение красителей и основаны на физических принципах, описанных для хемилюминесцентных материалов в книге Kirk-Othmer, "Encyclopedia of chemical technology", 4oe изд., вып. ред. Kroschwitz J.I., ред. Howe-Grant M., John Wiley & Sons, т. 15, сс. 518-562 (1993), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, включая цитаты, приведенные на сс.551-562. Предпочтительными хемилюминесцентными красителями являются акридиновые сложные эфиры.

Как указано в данном контексте, термин "анализ" или "диагностический анализ" может относиться к анализу любого типа, используемому в данной области диагностики. Такой анализ может основываться на связывании анализируемого соединения, которое необходимо детектировать, с одним или более связывающих зондов с определенной аффинностью. Что касается взаимодействия между связывающими веществами и веществами-мишенями или анализируемыми веществами, то константа аффинности предпочтительно составляет более 108 М-1.

В контексте настоящего изобретения к "связывающим веществам " относятся вещества, которые можно использовать для связывания веществ-мишеней или анализируемых веществ, т.е. анализируемых соединений (т.е. в контексте настоящего изобретения ПКТ и его фрагменты) в образце. Связывающие вещества должны характеризоваться соответствующей формой, как пространственной формой, так и поверхностными характеристиками, такими как поверхностный заряд, гидрофобность, гидрофильность, присутствие или отсутствие оснований и/или кислот Льюиса, чтобы специфично связываться с веществами-мишенями или анализируемыми веществами. Таким образом, связывание может быть опосредовано, например, ионными, ван-дер-ваальсовыми, π-π, σ-π, гидрофобными или водородными взаимодействиями или комбинацией двух или более упомянутых выше взаимодействий между связывающими веществами и веществами-мишенями или анализируемыми веществами. В контексте настоящего изобретения связывающие вещества можно, например, выбрать из группы, включающей нуклеиновую кислоту, углевод, пептиднуклеиновую кислоту, белок, антитело, пептид или гликопротеин. Предпочтительно, связывающими веществами являются антитела, включая их фрагменты, характеризующиеся достаточной аффинностью к веществу-мишени или к анализируемому веществу, и включая рекомбинантные антитела или фрагменты рекомбинантных антител, а также химически и/или биохимически модифицированные производные указанных антител или их фрагментов, полученные из их вариантов с длиной цепи, составляющей, по крайней мере, 12 аминокислотных остатков.

В предпочтительно варианте осуществления настоящего изобретения ПКТ или его фрагменты с длиной цепи, составляющей, по крайней мере, 12 аминокислотных остатков, используют в качестве показания для лечения антибиотиком пациентам с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или пациентам с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности, включенных в группу повышенного риска развития нежелательного явления.

Еще более предпочтительно антибиотик вводят, когда уровень ПКТ или его фрагментов с длиной цепи, составляющей, по крайней мере, 12 аминокислотных остатков, в образце жидкости организма пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности составляет от 0,015 нг/мл до 0,05 нг/мл, более предпочтительно от 0,015 нг/мл до 0,035 нг/мл, еще более предпочтительно от 0,015 нг/мл до 0,03 нг/мл и еще более предпочтительно от 0,015 нг/мл до 0,025 нг/мл, наиболее предпочтительно от 0,02 нг/мл до 0,015 нг/мл (ниже).

Еще более предпочтительно антибиотик вводят, когда уровень ПКТ или его фрагментов с длиной цепи, составляющей, по крайней мере, 12 аминокислотных остатков, в образце жидкости организма пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности составляет выше 0,05 нг/мл, предпочтительно выше 0,035 нг/мл, более предпочтительно выше 0,03 нг/мл, еще более предпочтительно выше 0,025 нг/мл и еще более предпочтительно выше 0,02 нг/мл, наиболее предпочтительно выше 0,015 нг/мл.

Примеры

Пример 1

Исследования популяции и методики

Пациентами, включенными в исследование, являлись пациенты, отобранные врачами-специалистами для участия в муниципальной программе CHF в городах Kingston-upon-Hull и East Riding в Йоркшире (Великобритания), которую осуществляли при участии популяции численностью 600000 человек в период август 2001 - июнь 2009. Пациентов с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности направляли из местного учреждения в специализированную клинику для диагностики и лечения предполагаемой стабильной хронической сердечной недостаточности, а также предлагали принять участие в программе. Пациенты, давшие согласие, проходили систематическое обследование, которое включало изучение предшествующей амбулаторной карты пациента, медикаментозного лечения, симптомов, признаков, электро- и эхокардиограмм, стандартных гематологических и биохимических анализов, а также определение уровней ПКТ и N-концевого предшественника натрийуретического пептида головного мозга (NT-proBNP).

Результаты

Средний возраст 1891 пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 72 года (интерквартильный диапазон (ИКД) составлял от 64 до 78), участвовали 669 женщин, у 807 пациентов был поставлен диагноз систолической дисфункции левого желудочка (СДЛЖ), у 400 пациентов не наблюдалось значительных отклонений на эхокардиограмме за исключением СДЛЖ, у 192 пациентов не наблюдалось значительных отклонений на эхокардиограмме, однако уровень NT-proBNP составлял >400 нг/л (среди указанных пациентов у 65 наблюдалась мерцательная аритмия, а у 15 расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) составляла <30 мл/мин), при этом у 492 пациентов отсутствовали перечисленные выше патологические отклонения. Средний общий уровень ПКТ (в скобках указан интерквартильный диапазон (ИКД)) составлял 0,022 (0,017-0,047) нг/мл и для каждой из четырех подгрупп составлял 0,023 (0,018-0,032), 0,022 (0,017-0,031), 0,024 (0,019-0,035) и 0,020 (0,016-0,025) нг/мл, соответственно. На протяжении в среднем 5,0 (ИКД: 3,4-7,1) последующих лет 783 (41,8%) пациентов скончались, а 447 пациентов в результате сердечно-сосудистых заболеваний. При проведении инвариантного анализа логарифм концентрации ПКТ (log (ПКТ)) в значительной степени коррелировал с общей смертностью, смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью по другим причинам (соотношение рисков (CP): 1,91 при 95% доверительном интервале (ДИ): (1,73-2,11), CP: 1,94 (1,71-2,21) и CP: 1,89 (1,61-2,22) соответственно, р<0,001 для всех случаев). Значения CP для общей смертности, полученные по квинтилям ПКТ по данным инвариантного анализа с использованием регрессионной модели Кокса (нескорректированные и скорректированные с учетом возраста и пола), представлены в табл.3. В многовариантной регрессионной модели Кокса уровни ПКТ обеспечивали дополнительную прогностическую информацию для 17 стандартных клинических переменных (возраст, пол, этиология, диабет, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), симптомы, качество жизни, классификация NYHA, индекс массы тела, частота сердечных сокращений и ритм сердца, систолическое кровяное давление, отек, степень тяжести дисфункции желудочка, уровни гемоглобина (НЬ) и креатинина, а также NT-proBNP) для общей смертности.

Пример 2

Исследования популяции и методики

Кроме пациентов, включенных в исследование, описанное в примере 1, в исследование включали еще 651 дополнительных пациентов с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности. В этом случае также указанные пациенты, подписавшие согласие для участия в исследовании, проходили систематическое обследование, включающее изучение предшествующей амбулаторной карты пациента, медикаментозного лечения, симптомов, признаков, электро- и эхокардиограмм, стандартных гематологических и биохимических анализов, а также определение уровней ПКТ и NT-proBN.

Результаты

Из 2542 пациентов, включенных в исследование в целом, у 1100 был поставлен диагноз СДЛЖ. Из общего числа 1442 пациентов без диагноза СДЛЖ у 415 (n=415) пациентов был установлен диагноз обширного структурного заболевания сердца (ОСЗС). Состояние пациентов оценивали с использованием квартилей ПКТ в плазме (табл. 4), а также верхнего и нижнего дециля, чтобы продемонстрировать влияние предельных значений. Переменные представляли в виде процентов или среднего и интерквартильного диапазона (ИКД). Для идентификации независимых переменных, связанных с методом обратного преобразования ПКТ (табл. 5), использовали модели простой и множественной линейной регрессии. Прогностические факторы для общей смертности (включая или не включая ПКТ) представлены в табл. 6. Данные для пациентов, у которых были зарегистрированы явления, т.е. CP для наивысшего и наименьшего квартиля ПКТ и С-статистика приведены в табл. 7. Для сравнения вероятностей выживания в связи с конкретными исходами (общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) в соответствии с фенотипами (пациенты с диагнозом СДЛЖ, ОСЗС, без диагноза ОСЗС, но с диагнозом мерцательная аритмия или с уровнем NT-proBNP>400 нг/л, а также пациенты с синусным ритмом и с уровнем NT-proBNP<400 нг/л, соответственно) использовали кривые выживаемости Каплана-Мейера (фиг. 2-9).

В этом случае также уровень ПСК строго коррелировал с общей смертностью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (нескорректированные значения CP: 3,46 при 95% ДИ: (2,63-4,56) и CP: 3,72 (2,58-5,35), соответственно, р<0,001 для обоих случаев). По данным многовариантного анализа более высокие концентрации ПКТ в плазме связаны с ухудшением функции почек, более пожилым возрастом, ишемической болезнью сердца, а также с маркерами более тяжелой сердечной недостаточности, но не с другими маркерами инфекции или воспаления, такими как высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP) или число лейкоцитов. Среди пациентов с диагнозом СДЛЖ, уровень ПКТ позволял предсказать общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего смертность из-за сердечной недостаточности, независимо от других прогностических маркеров, включая NT-proBNP. Уровень ПКТ также позволял предсказать смертность пациентов без диагноза СДЛЖ, включая пациентов, у которых диагноз сердечной недостаточности был отменен, но летальный исход, по-видимому, был главным образом не связан с сердечно-сосудистым заболеванием.

Последовательности

SEQ ID NO: 1 (аминокислотная последовательность ПКТ):

1 APFRSALESS PADPATLSED EARLLLAALV QDYVQMKASE LEQEQEREGS

51 SLDSPRSKRC GNLSTCMLGT YTQDFNKFHT FPQTAIGVGA PGKKRDMSSD

101 LERDHRPHVS MPQNAN

SEQ ID NO: 2 (аминокислотная последовательность NT-pro-BNP):

1 HPLGSPGSAS DLETSGLQEQ RNHLQGKLSE LQVEQTSLEP LQESPRPTGV

51 WKSREVATEG IRGHRKMVLY TLRAPR

SEQ ID NO: 3 (аминокислотная последовательность BNP):

1 SPKMVQGSGC FGRKMDRISS SSGLGCKVLR RH

1. Способ прогнозирования риска развития нежелательного явления у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности, где нежелательное явление выбрано из группы, состоящей из ухудшения или декомпенсации сердечной недостаточности, цереброваскулярного явления, кардиоваскулярного явления или смерти, причем указанный способ включает следующие стадии:

- определение уровня прокальцитонина или его фрагментов с длиной цепи, составляющей по меньшей мере 12 аминокислотных остатков, в образце жидкости организма указанного пациента,

- корреляция указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с риском развития нежелательного явления у указанного пациента, причем указанная стадия корреляции включает сравнение указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с пороговым уровнем, при этом, если указанный уровень прокальцитонина или его фрагментов превышает указанный уровень, у указанного пациента существует повышенный риск развития нежелательного явления, при этом значение указанного порогового уровня находится в диапазоне между 0,015 нг/мл и 0,03 нг/мл.

2. Способ по любому из предыдущих пунктов, где у указанного пациента не поставлен диагноз острой или декомпенсационной сердечной недостаточности.

3. Способ по пп. 1 и 2, где прогнозирование относится к прогнозированию развития нежелательного явления в течение 7 лет, более предпочтительно в течение 5 лет, еще более предпочтительно в течение 4 лет, наиболее предпочтительно в течение 2 лет.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанный образец выбирают из группы, включающей образец крови, образец сыворотки и образец плазмы.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающий корреляцию указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с уровнем одного или более дополнительного прогностического маркера(ов), при этом комбинирование указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с указанным уровнем дополнительного прогностического маркера(ов) повышает прогностическую значимость указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов или уровня указанного родственного маркера(ов) при оценке вероятности развития нежелательного явления.

6. Способ по п. 5, где дополнительный прогностический маркер выбирают из группы, включающей тропонин, миелопероксидазу, С-реактивный белок, неоптерин, GDF-15, ST2, цистатин-С, гемоглобин и креатинин, а также следующие пептиды в их зрелой форме, в форме их предшественников, прогормонов и ассоциированных фрагментов прогормонов: натрийуретические пептиды, адреномедуллин, эндотелины, вазопрессин.

7. Способ по п. 5, где одним из указанных прогностических маркеров является pre-proBNP или его фрагменты в образце, полученном от указанного пациента.

8. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающий корреляцию одной или более клинических переменных, выбранных из группы, включающей возраст, пол, диабет, ХОЗЛ, симптомы, качество жизни, квалификацию NYHA, индекс массы тела, частоту сердечных сокращений и ритм сердца, систолическое и диастолическое кровяное давление, одышку и тяжелую степень дисфункции желудочка.

9. Способ по любому из предыдущих пунктов, где используют анализ прокальцитонина, характеризующийся нижним пределом детектирования менее 0,05 нг/мл.

10. Применение прокальцитонина для прогнозирования риска развития нежелательного явления у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности, где нежелательное явление выбрано из группы, состоящей из ухудшения или декомпенсации сердечной недостаточности, цереброваскулярного явления, кардиоваскулярного явления или смерти, включающее следующие стадии:

- определение уровня прокальцитонина или его фрагментов с длиной цепи, составляющей по меньшей мере 12 аминокислотных остатков, в образце жидкости организма указанного пациента,

- корреляция указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с риском развития нежелательного явления у указанного пациента, причем указанная стадия корреляции включает сравнение указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с пороговым уровнем, при этом, если указанный уровень прокальцитонина или его фрагментов превышает указанный уровень, у указанного пациента существует повышенный риск развития нежелательного явления, при этом значение указанного порогового уровня находится в диапазоне между 0,015 нг/мл и 0,03 нг/мл.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно педиатрии, и может быть использовано в эндокринологии, кардиологии, акушерстве и гинекологии, диетологии детского возраста.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способ и набор для определения наличия рака у субъекта, включающий определение концентрации Hsp90α в образце плазмы субъекта.
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, перинатологии и лабораторной диагностике, оно может быть использовано в акушерской практике и предназначено для определения угрожающих жизни плода состояний, требующих срочного родоразрешения у беременных с синдромом задержки роста плода.
Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству, перинатологии и лабораторной диагностике, оно может быть использовано в акушерской практике и предназначено для определения угрожающих жизни плода состояний, требующих срочного родоразрешения у беременных с синдромом задержки роста плода.

Изобретение касается способа прогнозирования результатов экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в стандартном длинном протоколе стимуляции суперовуляции.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложены биомаркеры, способы и тест-системы для определения неблагоприятного прогноза при интерстициальной пневмонии (фиброзе легких) у индивидуума, у которого предполагают наличие интерстициальной пневмонии.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных кишечных инфекций у детей раннего возраста.

Группа изобретений относится к средствам диагностики хронических патологий головного мозга млекопитающих ишемического генеза. Набор реагентов для диагностики хронических патологий головного мозга млекопитающих ишемического генеза включает гибридный пептид, имеющий по меньшей мере 90% идентичность по всей длине с последовательностью SEQ ID NO:1 и иммобилизованный на твердом носителе, и реагент для определения присутствия аутоантител к упомянутому гибридному пептиду в биологической жидкости млекопитающего, имеющий сродство к иммуноглобулинам млекопитающего.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложены варианты антитела, содержащие две различные пары тяжелых/легких цепей, одна из которых распознает и связывает β-амилоидный белок.

Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике анемий, и раскрывает способ проведения скрининга исследования крови для выявления направления диагностического поиска при анемии.

Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены способ и набор для диагностики молекулярного фенотипа больных, страдающих заболеванием, сопровождающимся хроническими воспалениями, с отнесением их к подгруппам «Th2-высокая», «Th2-низкая», «Th1-высокая» или «Th1-низкая». Предложен лекарственный препарат для лечения таких пациентов, содержащий специфичный к GATA-3 или Tbet ДНК-фермент. Предложенная группа изобретений обеспечивает эффективные методы определения молекулярного фенотипа больного, страдающего заболеванием, сопровождающимся хроническими воспалениями, и лекарственные средства, обладающие эффективностью для выявленной подгруппы больных. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 9 ил., 1 табл., 7 пр.

Изобретение относится к области клинической диагностики и касается применения прокальцитонина в способе прогнозирования риска развития нежелательного явления у пациента с диагнозом стабильной хронической сердечной недостаточности или с предполагаемым диагнозом стабильной хронической недостаточности. Способ включает: определение уровня прокальцитонина или его фрагментов с длиной цепи, составляющей по меньшей мере 12 аминокислотных остатков, в образце жидкости организма указанного пациента; корреляцию указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с риском развития нежелательного явления у указанного пациента, причем указанная стадия корреляции включает сравнение указанного уровня прокальцитонина или его фрагментов с пороговым уровнем. Если указанный уровень прокальцитонина или его фрагментов превышает указанный уровень, у указанного пациента существует повышенный риск развития нежелательного явления, при этом значение указанного порогового уровня находится в диапазоне между 0,015 нгмл и 0,03 нгмл. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 пр., 7 табл., 9 ил.

Наверх