Антигипоксическое и актопротекторное средство на основе 2-(этилсульфанил)-1н-бензимидазол-3-ия (2е)-3-карбоксипроп-2-еноата

Изобретение раскрывает применение 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноата в качестве антигипоксического и актопротекторного средства. Средство является малотоксичным, проявляет значительно большую антигипоксическую и актопрототекторную активности. 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового антигипоксического и актопротекторного средства на основе производного этилтиобензимидазола, а именно: 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2E)-3-карбоксипроп-2-еноата (C9H10N2S⋅C4H4O4) формулы I:

Наиболее близким по структуре и фармакологическим свойствам к заявляемому средству является этилтиобензимидазола гидробромид (бемитил) формулы II (прототип):

Фармакологическое действие бемитила - антиастеническое, антигипоксическое, психостимулирующее, актопротекторное, адаптогенное, антиоксидантное, репаративное, иммуномодулирующее, ноотропное [Н.И. Каркищенко, В.В. Уйба, В.Н. Каркищенко, Е.В. Шустов, К.В. Котенко, С.Л. Люблинский // Очерки спортивной фармакологии. Том 3. Векторы фармакорегуляции. 2014. С. 282-290].

К недостаткам данного соединения можно отнести сравнительно невысокую антигипоксическую активность.

Задачей предполагаемого изобретения является расширение арсенала антигипоксических и актопротекторных средств, поиск нового на основе этилтиобензимидазола средства, имеющего низкую токсичность, обладающего антигипоксической активностью, превышающей указанную активность применяющихся в медицинской практике препаратов, и обладающего сопоставимой с ними актопротекторной активностью.

Указанная задача достигается применением 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2E)-3-карбоксипроп-2-еноата в качестве антигипоксического и актопротекторного средства.

Изобретение иллюстрируется примерами синтеза и исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Методика синтеза 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2Е)-3 -карбоксипроп-2-еноата.

2-(Этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2E)-3-карбоксипроп-2-еноат (этилтиобензимидазола фумарат) был получен путем взаимодействия этилтиобензимидазола с фумаровой кислотой.

Этилтиобензимидазол (2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол) был синтезирован при взаимодействии 1H-бензимидазол-2-тиола с бромэтаном в присутствии основания.

К 15 г (0.1 моль) 1H-бензимидазол-2-тиола в 100 мл воды добавляли 8.4 г (0.1 моль) гидрокарбоната натрия и 11 г (0.1 моль) бромэтана. Смесь перемешивали 10 часов при комнатной температуре. Продукт отфильтровывали, промывали водой, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из водного изопропанола. Выход 16 г (90%). Т. пл. 170-171°С. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 1.40 (т, j=5.7 Гц, 3Н, СН3), 3.29 (к, j=5.7 Гц, 2Н, СН2), 7.09-7.16 (м, 2Н, Ar-Н), 7.40-7.55 (м, 2Н, Ar-Н), 12.57 (шс, 1Н, NH). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6):. 14.6, 26.9, 112.9, 125.1, 132.2, 149.8.

В спектре ЯМР 1Н этилтиобензимидазола в ДМСО-d6 присутствуют характерные сигналы протонов этильной группы 1.40 (т, j=5.7 Гц, 3Н, СН3), 3.29 (к, j=5.7 Гц, 2Н, СН2) и два мультиплета ароматических протонов 7.09-7.16 (м, 2Н, Ar-Н), 7.40-7.55 (м, 2Н, Ar-Н). Кроме того, наблюдаются уширенный синглет протона NH 12.57 (шс, 1Н, NH).

В спектре ЯМР 13С этилтиобензимидазола в ДМСО-d6 присутствуют сигналы атомов углерода этильной группы (14.6, 26.9 м. д.) и четыре сигнала атомов углерода бензимидазола (112.9, 125.1, 132.2 и 149.8 м. д.).

2-(Этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2E)-3-карбоксипроп-2-еноат (этилтиобензимидазола фумарат) был синтезирован при взаимодействии этилтиобензимидазола с фумаровой кислотой.

К 17,8 г (0.1 моль) этилтиобензимидазола в 100 мл свежеперегнанного ацетона добавляли 11,6 г (0.1 моль) фумаровой кислоты. Смесь перемешивали 1 час при 50°С. Ацетон отгоняли на роторном испарителе, кристаллы промывали эфиром и сушили на воздухе. Выход 28,5 г (97%).

1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): 1.36 (т, j=5.7 Гц, 3Н, СН3), 3.27 (к, j=5.7 Гц, 2Н, СН2), 6.52 (с, 2Н, СН=СН), 7.41-7.45 (м, 2Н, Ar-Н), 7.65-7.71 (м, 2Н, Ar-Н), 12.2 (шс, 2Н, NH). 13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-d6): 14.7, 26.8, 112.9, 124.8, 132.5, 134.6, 150.4, 167.3.

В спектре ЯМР 1Н 2-(этилсульфанил)-H-бензимидазол-3-ия (2E)-3-карбоксипроп-2-еноата в ДМСО-d6 присутствуют характерные сигналы протонов этильной группы 1.36 (т, j=5.7 Гц, 3Н, СН3), 3.27 (к, j=5.7 Гц, 2Н, СН2), синглет этиленовых протонов фумаровой кислоты 6.52 (с, 2Н, СН=СН) и два мультиплета ароматических протонов 7.41-7.45 (м, 2Н, Ar-Н), 7.65-7.71 (м, 2Н, Ar-Н). Кроме того, наблюдаются сильно уширенный сигнал протонов NH 12.2 (шс, 2Н, NH).

В спектре ЯМР 13С 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноата в ДМСО-d6 присутствуют сигналы атомов углерода этильной группы (14.7, 26.8 м.д.), типичные сигналы атомов углерода протонированного бензимидазола (112.9, 124.8, 132.5 и 150.4 м.д.) и фумаровой кислоты (134.6, 167.3 м.д.).

Пример 2. Определение острой токсичности.

Острую токсичность 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноата определяли на аутбредных белых мышах-самцах массой тела 24±2 г. Перед испытанием животные были разделены на 4 группы по 5 животных в каждой. Все 4 группы получали исследуемое вещество. За 3-4 часа до введения дозы животных ограничили в пище, но поили. 1-я - 4-я группы получали исследуемое соединение путем внутрижелудочного введения раствора в дозе 2 г/кг, 1,5 г/кг, 1,28 г/кг, 1 г/кг соответственно. После введения препарата мышей не кормили 1-2 часа. Оценка выживаемости проводилась через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.

В результате в 1-ой и 2-ой группах смертность составила 100%, в 3-ей 20%, в 4-ой 0%.

На основании ГОСТа №32296-2013 «Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека. Основные требования к проведению испытаний по оценке острой токсичности при внутрижелудочном поступлении методом фиксированной дозы» исследуемый препарат причислен к 4 классу острой токсической опасности по классификации СГС и является малотоксичным.

Пример 3. Определение антигипоксической активности.

Острую нормобарическую гипоксию моделировали в гипоксикамере "БИО-НОВА-204" (ООО «НТО Био-Нова», Россия). В гипоксикамеру подавалась генерированная газовая смесь, содержащая 5% кислорода. Продолжительность воздействия составляла 8 часов. Опыты выполнены на аутбредных мышах-самцах массой 24±2 г. Мыши были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Вещества вводили внутрижелудочно в виде раствора за 30 минут до проведения эксперимента. 1-я группа получала исследуемое вещество - 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноат в дозе 25 мг/кг. 2-я группа получала препарат сравнения - этилтиобензимидазола гидрохлорид (ЭТБИХ) в дозе 25 мг/кг. 3-я группа мышей была контрольной и получала 0,9% раствор NaCl в эквивалентном объеме.

В эксперименте в качестве препарата сравнения использовался гидрохлорид, а не гидробромид, по причине того, что гидробромид обладает седативным свойством, и это свойство способно сделать результаты экспериментов недостаточно достоверными. Гидрохлорид же лишен подобного побочного действия.

В ходе проведенного исследования было установлено, что при 8-часовой острой нормобарической гипоксии, выживаемость в группе, которая получала 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2E)-3-карбоксипроп-2-еноат, составила 100%. В группе препарата сравнения ЭТБИХ выжило 62.5% животных. В контрольной группе выживаемость составила 12.5%. Тем самым антигипоксическая активность предлагаемого производного этилтиобензимидазола в 1,49 раза выше, чем у этилтиобензимидазола гидрохлорида и в 5,88 раз выше относительно показателя контрольной группы.

Пример 4. Определение актопротекторной активности.

Был проведен эксперимент, в котором сравнивали актопротекторную активность 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2E)-3-карбоксипроп-2-еноата с этилтиобензимидазолом гидрохоридом (ЭТБИХ) путем однократного введения. Животные были разделены на 3 группы по 13 животных в каждой. Животным вводили препараты внутрижелудочно в виде раствора за 30 минут до проведения эксперимента. 1-Группа получала исследуемое вещество в дозе 25 мг/кг. 2-я Группа - контрольная - получала 0,9% раствор NaCl в эквивалентном объеме. 3-Группа получала препарат сравнения - этилтиобензимидазола гидрохлорид в дозе 25 мг/кг. После введения препарата животные проходили вынужденное плавание с грузом равным 10% от массы тела. Исследования проводили в специальном плавательном бассейне (длина 1,8 м, ширина 0,15 м, высота 0,3 м), разделенном перегородками на 8 отсеков 0,15×0,15 м каждый. Бассейн заполняли до половины десатурированной водой, температура поддерживалась на уровне 22-24°С. Десатурацию воды проводили путем предварительного отстаивания воды в течение суток. Во время теста животных помещали в соответствующий отсек бассейна и сразу включали секундомер. Критерием окончания тренировки являлось погружение животного с носом под воду при неудачной попытке всплыть более трех секунд, после чего его извлекали из бассейна, обсушивали мягкой тканью и помещали в стандартную клетку. Утяжеляющий груз фиксировали к хвосту в области крестца.

После выполнения эксперимента с однократным введением получили следующие данные: 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2E)-3-карбоксипроп-2-еноат показал более высокую активность, чем препарат сравнения ЭТБИХ в 1,07 раз, также превысив результаты контрольной группы в 1,76 раз. Тем самым исследуемое вещество показало несколько большую актопротекторную активность относительно препарата сравнения и достоверную относительно контрольной группы.

Таким образом, заявляемое средство является малотоксичным, проявляет значительно большую антигипоксическую активность и несколько превышающую, сопоставимую с применяемым в медицине референсным препаратом, актопротекторную активность.

Применение 2-(этилсульфанил)-1H-бензимидазол-3-ия (2Е)-3-карбоксипроп-2-еноата в качестве антигипоксического и актопротекторного средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к средству, снижающему влечение к алкоголю, представляющему собой замещенные 1H-бензимидазолы общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям где R1 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные C1-С6алкил, низшую алкоксигруппу, (низшую)алкокси(низший)алкил, циклоалкилокси(низший)алкил, низший тиоалкил, (низшую)алкилтио(низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R2 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R3 выбирают из группы, включающей галоген, цианогруппу, необязательно замещенные (низший алкил, низший тиоалкил, арил, арил(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил); R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, необязательно замещенные (низший алкил, низшую алкоксигруппу, арил, пиридил, арил(низший)алкил, гетероарил, который является ароматическим моно- или бициклическим углеводородом, содержащим от 5 до 9 кольцевых атомов, из которых один или более является гетероатомом, выбранным из О, N или S, и аминогруппу) и группу, имеющую формулу R8-Z-(CH2 )n-; где Z обозначает простую связь или выбран из группы, состоящей из О, NH, CH2, CO, SO, SO2 или S; где R8 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (арил, пиридил); и где n=0, 1 или 2; R5 обозначает водород; R6 выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; R7 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; причем необязательный заместитель или заместители при R1-R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, моно- или ди(низший)алкиламиногруппу, аминокарбонил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, моно- или ди(низший)алкиламинокарбонил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, (низший)алкилкарбонил, (низший)алкоксикарбонил, нитрил, арил; все из которых, за исключением галогена, независимо необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоил.

Изобретение относится к 2,4-бис(трифторэтокси)пиридиновому соединению, представленному формулой (1), где X 1 представляет атом фтора или водорода, или его соли в качестве ингибитора ацил-кофермента А холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ), а также лекарственному средству и лекарственной композиции на их основе, его применению, способу его получения, а также к новым промежуточным соединениям.

Изобретение относится к способу получения (S)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1Н-бензо[d]имидазола (эзомепразола) и/или его соли, которые используются в медицине в качестве противоязвенного средства.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами агонистов рецептора СВ2 и могут быть использованы для приготовления лекарственных средств, обладающих аналгезирующим действием, в частности для лечении боли.

Изобретение относится к новым производным бензимидазола общей формулы где А представляет собой -СН2 - или -С(O)-; Y представляет собой -S- или -NH-; R 1 и R2 представляют собой, независимо, атом водорода, (С1-С8 )алкил, (С5-С9)бициклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С6 )алкильными радикалами, или радикал формулы -(СН 2)n-Х, где Х представляет собой амино, (С3-С7)циклоалкил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; R3 представляет собой -(CH 2)p-W3-(CH 2)p'-Z3 ; W3 представляет собой ковалентную связь, -СН(O)- или -С(O)-; Z3 представляет собой (С1-С6)алкил, арильный радикал, гетероарил, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения; V3 представляет собой -О-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO2- или ковалентную связь; Y3 представляет собой (С1-С6)алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галоген радикалами, амино, ди((С 1-С6)алкил)амино, фенилкарбонилметила, гетероциклоалкила или арильного радикалов; р и р' представляют собой, независимо, целое число от 0 до 4; R4 представляет собой радикал формулы -(CH2 )s-R"4, R" 4 представляет собой гетероциклоалкил, содержащий, по крайней мере, один атом азота и необязательно замещенный (С 1-С6)алкилом или аралкилом, а также другие значения радикалов, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к средству 2-аллилтиобензимидазола гидрохлорида формулы для стимуляции процесса обучения, восстановления памяти и эмоционального статуса. .

Изобретение относится к производным 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазола общей формулы (1), а также к их оптически активным формам и фармакологически приемлемым солям: где значения R1, R2 и n раскрыты в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения 4-ацетил-7-бром-8б-гидрокси-3а,8б-дигидроимидазо[4,5-b]индол-2-тиона для защиты организма от воздействия гипобарической и гемической гипоксии.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается применения 7-бром-4-ацетилимидазо[4,5-b]индол-2-тиона для защиты от гипобарической и гиперкапнической гипоксии.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, и касается снижения числа бактерий в биологической пробе путем контактирования указанной пробы с соединением формулы I, способа лечения бактериальной инфекции с помощью соединений формулы I, соединений формулы I и фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I.

Изобретение относится к новым производным 2-арил-8-оксодигидропурина формулы (I), обладающим селективным сродством по отношению к BZw3 рецептору, способу его получения, фармацевтической композиции и средствам, содержащим его, а также к промежуточному соединению формулы (II) для получения производных 2-арил-8-оксодигидропурина.

Изобретение относится к способу получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)-бензимидазола формулы (1), который представляет собой промежуточный продукт в синтезе противоязвенного препарата омепразола.

Изобретение относится к 5-[4-(6-метокси-1-метил-1Н-бензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-диону гидрохлориду. .

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-а] пиридина ф-лы I или его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет СН3 или СН2ОН, R2 и R3 - низший алкил, R4 - Н или галоген, R5 - Н, галоген или низший алкил, Х - представляет NH или О.

Изобретение раскрывает применение 2--1H-бензимидазол-3-ия -3-карбоксипроп-2-еноата в качестве антигипоксического и актопротекторного средства. Средство является малотоксичным, проявляет значительно большую антигипоксическую и актопрототекторную активности. 4 пр.

Наверх