Способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия

Изобретение относится к способу получения активной фармацевтической субстанции на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (аминодигидрофталазиндион натрия). Сущность способа состоит в следующем: к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают при охлаждении эквивалентное количество 30%-ного водного раствора натриевой щелочи, перемешивают 2-3 часа до практически полного растворения, затем фильтруют. К фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С и вновь фильтруют. Просушивают. После сушки получаются кристаллы, представляющих собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола. Полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем фильтруют через фильтр, содержащий фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 мкм. Получают стерильный раствор, который резко охлаждают до температуры минус 25±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку. На выходе получают стерильное лекарственное средство аминодигидрофталазиндион натрия, которое используют в качестве активной фармацевтической субстанции. Техническими результатами является повышение стабильности технологических параметров, репрезентативность полученной субстанции, минимизация вредных примесей (изомерных микропримесей типа N-аминоизомера и линейных олигомеров натрия), экологическая безвредность процесса. 4 ил, 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, медицине и ветеринарии, конкретно к способу получения активной фармацевтической субстанции на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (аминодигидрофталазиндион натрия).

Известен способ производства гидразидов и производных из гидразина и дикарбоксилических кислот, при котором осуществляется реакция дикарбоновой кислоты, суспендированной в органическом растворителе, с гидразином, растворимым в воде, в присутствии кислоты Льюиса в качестве основного агента реакции (международная заявка на изобретение № WO 2005051870, С07С 205/57, дата публикации 09.06.2005). Реакция протекает в безопасной реакционной среде с использованием условий, не связанных с высокими температурами или высокими давлениями, с получением желаемых продуктов с высокими выходами, между 90-95%. Недостатками данного способа являются многостадийность, а также необходимость использования канцерогенного гидразингидрата и никеля ренея.

Наиболее близким аналогом предлагаемого способа является способ получения лекарственного препарата, содержащего литиевую или калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и питьевую воду или воду для инъекций наполнитель в виде пяти- или шестиатомного спирта, в способе производства указанного лекарственного препарата, включающем воздействие водного раствора гидроксида щелочного металла на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с последующим осаждением с использованием органического растворителя, полученного в результате этого воздействия промежуточного состава в виде щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также получение целевого продукта, производство лекарственных препаратов ведут повторяющимися циклами, в каждом из которых на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла, а промежуточный состав выделяют в виде соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, после чего этот промежуточный состав растворяют в воде или в соответствующем гидрокарбонатном буферном растворе и обрабатывают, очищая от примесей, до получения целевого продукта в виде соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, который после получения высушивают, причем оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы обрабатывают, осадок и оставшиеся части маточных растворов или выводят из цикла, или смешивают с исходным составом, или с реакционной смесью, получаемой в последующем цикле производства; проводят кристаллизацию соответствующей полученной щелочной соли и получают химически чистый или особой чистоты продукт, воду предварительно подвергают кипячению в течение (0,1-2) часов, а при обработке промежуточного состава или целевого продукта после их выделения в виде щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4 фталазиндиона производят их высушивание (Патент РФ №2302863, МПК A61K 31/502, дата публикации 20.07.2007). Данный способ производства лекарственного препарата представляет собой высокотехнологичный процесс малоотходного производства; способ обеспечивает получение вариантов лекарственного препарата разной степени химической чистоты, в том числе и фармацевтической, что существенно расширяет возможности их использования и в случаях длительного хранения в водных растворах. Однако в этом способе используется нагревание реакционной смеси, что приводит к раскрытию цикла и потемнению реакционной смеси и, соответственно, к снижению качества и выхода конечного целевого продукта.

Технической задачей является разработка способа производства лекарственного средства.

Техническими результатами, на достижение которых направлено создание предлагаемого изобретения, является повышение стабильности технологических параметров, репрезентативность полученной субстанции, минимизация вредных примесей (изомерных микропримесей типа N-аминоизомера и линейных олигомеров натрия), экологическая безвредность процесса.

Технические результаты достигаются за счет того, что разработан способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия, при котором к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают эквивалентное количество 30%-го водного раствора натриевой щелочи, перемешивают в течение 2-3 часов и фильтруют, к фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С, вновь фильтруют и сушат, получая кристаллы, представляющие собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола следующей общей формулы:

,

полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем в асептических условиях фильтруют через фильтр, сочетающий в себе ассиметричные, фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 микрона, раствор резко охлаждают до температуры минус 25°С±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку, получая на ее выходе аминодигидрофталазиндиона натрия.

Сущность способа состоит в следующем: к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают при охлаждении (температура реакции комнатная) эквивалентное количество тридцатипроценного водного раствора натриевой щелочи, перемешивают 2-3 часа до практически полного растворения, затем фильтруют. К фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С и вновь фильтруют. Просушивают. После сушки получаются кристаллы, представляющие собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола следующей общей формулы:

Где n - количество связанной воды, m - количество молекул гидратов в кристалле

Количество связанной воды n ≤ 2.

Количество молекул гидратов в кристалле m ≥ 2.

Полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем в асептических условиях фильтруют через фильтр, который сочетает в себе ассиметричные, фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 микрона. Получают стерильный раствор, который резко охлаждают до температуры минус 25°С±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку. На выходе получают стерильное лекарственное средство аминодигидрофталазиндиона натрия, который используют в качестве активной фармацевтической субстанции.

В Таблице 1 приведены данные элементного анализа аминодигидрофталазиндион натрия, полученного указанным методом.

На основании данных элементного анализа состава молекулы вещества, полученного разработанным способом, установлено, что состав молекулы соответствует предполагаемой структуре содержащей две молекулы воды. Наличие двух молекул воды объясняет завышенный процент содержания водорода 3,89% при пониженных процентах содержания С, N, Na при расчетах на безводную соль (см. таблица 1).

Фиг. 1 - Спектр 1. ЯМР- спектр полученного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия.

Фиг. 2 - Спектр 2. ЯМР - спектр стандартного образца 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия.

Фиг. 3 - Спектр 3. ИК - спектр полученного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия.

Фиг. 4 - Спектр 4. ИК - спектр стандартного образца 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия.

Данные ЯМР H1 спектра аминодигидрофталазиндион натрия, полученного указанным методом (Фиг. 1) указывают на наличие сигналов ароматических протонов (д, 1Н, 6.61 м.д.; м, 1Н, 7.04 м.д.; т, 1Н, 7.17 м.д.) и протонов NH2 группы в области 7.34 м.д. Спектр снимали при нагревании образца в ДМСО d6 до 70°С до полного его растворения. Для сравнения приведен спектр стандартного образца 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия фирмы Sigma (Фиг. 2). Спектр ЯМР показывает отсутствие посторонних примесей.

ИК-спектр полученной натриевой соли совпадает со спектром стандартного образца 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия фирмы Sigma (Фиг. 3 и Фиг. 4).

Таким образом, проявляются следующие преимущества предлагаемого способа:

- одностадийность процесса получения активной фармацевтической субстанции аминодигидрофталазиндион натрия в соответствии с уравнением:

- возможность использования дешевого коммерческого реактива люминола и доступного растворителя изопропанола;

- возможность осуществления стерилизующей фильтрации с использованием полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 микрона, устойчивых к агрессивной среде и валидированных при производстве активных фармацевтических субстанции;

- использование разных способов заморозки от минус 25°С±10°С с последующим лиофильным высушиванием, способствующее получению активной фармацевтической субстанции в форме стабильных кристаллов с переменным мольным соотношением субстанция/вода с точной фиксацией количества воды в субстанции;

- получение активной фармацевтической субстанции аминодигидрофталазиндион натрия высокого качества при полном отсутствии механических, химических и биологических примесей.

- способ отличается исключением использования токсичного гидразингидрата и других сырьевых компонентов, высокой конверсией, повышенной эргономикой и экологичностью.

- полностью подавлено образование смолистых веществ, линейных олиго- и полиимидов, изомерных фталимидов.

Дополнительная литература:

О строении натриевых солей люминола. В.Б. Рыбаков и др., Кристаллография. - 2014, том 59, №3, с. 427-437.

Способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия, при котором к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают эквивалентное количество 30%-ного водного раствора натриевой щелочи, перемешивают в течение 2-3 часов и фильтруют, к фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С, вновь фильтруют и сушат, получая кристаллы, представляющие собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола следующей общей формулы:

где количество связанной воды n может принимать значения из диапазона от 1 до 2, а количество молекул гидратов в кристалле m≥2, полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем в асептических условиях фильтруют через фильтр, сочетающий в себе ассиметричные фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 мкм, раствор резко охлаждают до температуры минус 25°С±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку, получая на ее выходе аминодигидрофталазиндион натрия.