Способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия

Изобретение относится к способу получения активной фармацевтической субстанции на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (аминодигидрофталазиндион натрия). Сущность способа состоит в следующем: к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают при охлаждении эквивалентное количество 30%-ного водного раствора натриевой щелочи, перемешивают 2-3 часа до практически полного растворения, затем фильтруют. К фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С и вновь фильтруют. Просушивают. После сушки получаются кристаллы, представляющих собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола. Полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем фильтруют через фильтр, содержащий фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 мкм. Получают стерильный раствор, который резко охлаждают до температуры минус 25±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку. На выходе получают стерильное лекарственное средство аминодигидрофталазиндион натрия, которое используют в качестве активной фармацевтической субстанции. Техническими результатами является повышение стабильности технологических параметров, репрезентативность полученной субстанции, минимизация вредных примесей (изомерных микропримесей типа N-аминоизомера и линейных олигомеров натрия), экологическая безвредность процесса. 4 ил, 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, медицине и ветеринарии, конкретно к способу получения активной фармацевтической субстанции на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона (аминодигидрофталазиндион натрия).

Известен способ производства гидразидов и производных из гидразина и дикарбоксилических кислот, при котором осуществляется реакция дикарбоновой кислоты, суспендированной в органическом растворителе, с гидразином, растворимым в воде, в присутствии кислоты Льюиса в качестве основного агента реакции (международная заявка на изобретение № WO 2005051870, С07С 205/57, дата публикации 09.06.2005). Реакция протекает в безопасной реакционной среде с использованием условий, не связанных с высокими температурами или высокими давлениями, с получением желаемых продуктов с высокими выходами, между 90-95%. Недостатками данного способа являются многостадийность, а также необходимость использования канцерогенного гидразингидрата и никеля ренея.

Наиболее близким аналогом предлагаемого способа является способ получения лекарственного препарата, содержащего литиевую или калиевую соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Сущность изобретения состоит в том, что лекарственный препарат, содержит щелочную соль 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона и питьевую воду или воду для инъекций наполнитель в виде пяти- или шестиатомного спирта, в способе производства указанного лекарственного препарата, включающем воздействие водного раствора гидроксида щелочного металла на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, с последующим осаждением с использованием органического растворителя, полученного в результате этого воздействия промежуточного состава в виде щелочной соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, а также получение целевого продукта, производство лекарственных препаратов ведут повторяющимися циклами, в каждом из которых на исходный состав, содержащий 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндион, воздействуют водным раствором гидроксида щелочного металла, а промежуточный состав выделяют в виде соответствующей соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, после чего этот промежуточный состав растворяют в воде или в соответствующем гидрокарбонатном буферном растворе и обрабатывают, очищая от примесей, до получения целевого продукта в виде соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, который после получения высушивают, причем оставшиеся после выделения промежуточного состава или целевого продукта маточные растворы обрабатывают, осадок и оставшиеся части маточных растворов или выводят из цикла, или смешивают с исходным составом, или с реакционной смесью, получаемой в последующем цикле производства; проводят кристаллизацию соответствующей полученной щелочной соли и получают химически чистый или особой чистоты продукт, воду предварительно подвергают кипячению в течение (0,1-2) часов, а при обработке промежуточного состава или целевого продукта после их выделения в виде щелочных солей 5-амино-2,3-дигидро-1,4 фталазиндиона производят их высушивание (Патент РФ №2302863, МПК A61K 31/502, дата публикации 20.07.2007). Данный способ производства лекарственного препарата представляет собой высокотехнологичный процесс малоотходного производства; способ обеспечивает получение вариантов лекарственного препарата разной степени химической чистоты, в том числе и фармацевтической, что существенно расширяет возможности их использования и в случаях длительного хранения в водных растворах. Однако в этом способе используется нагревание реакционной смеси, что приводит к раскрытию цикла и потемнению реакционной смеси и, соответственно, к снижению качества и выхода конечного целевого продукта.

Технической задачей является разработка способа производства лекарственного средства.

Техническими результатами, на достижение которых направлено создание предлагаемого изобретения, является повышение стабильности технологических параметров, репрезентативность полученной субстанции, минимизация вредных примесей (изомерных микропримесей типа N-аминоизомера и линейных олигомеров натрия), экологическая безвредность процесса.

Технические результаты достигаются за счет того, что разработан способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия, при котором к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают эквивалентное количество 30%-го водного раствора натриевой щелочи, перемешивают в течение 2-3 часов и фильтруют, к фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С, вновь фильтруют и сушат, получая кристаллы, представляющие собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола следующей общей формулы:

,

полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем в асептических условиях фильтруют через фильтр, сочетающий в себе ассиметричные, фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 микрона, раствор резко охлаждают до температуры минус 25°С±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку, получая на ее выходе аминодигидрофталазиндиона натрия.

Сущность способа состоит в следующем: к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают при охлаждении (температура реакции комнатная) эквивалентное количество тридцатипроценного водного раствора натриевой щелочи, перемешивают 2-3 часа до практически полного растворения, затем фильтруют. К фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С и вновь фильтруют. Просушивают. После сушки получаются кристаллы, представляющие собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола следующей общей формулы:

Где n - количество связанной воды, m - количество молекул гидратов в кристалле

Количество связанной воды n ≤ 2.

Количество молекул гидратов в кристалле m ≥ 2.

Полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем в асептических условиях фильтруют через фильтр, который сочетает в себе ассиметричные, фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 микрона. Получают стерильный раствор, который резко охлаждают до температуры минус 25°С±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку. На выходе получают стерильное лекарственное средство аминодигидрофталазиндиона натрия, который используют в качестве активной фармацевтической субстанции.

В Таблице 1 приведены данные элементного анализа аминодигидрофталазиндион натрия, полученного указанным методом.

На основании данных элементного анализа состава молекулы вещества, полученного разработанным способом, установлено, что состав молекулы соответствует предполагаемой структуре содержащей две молекулы воды. Наличие двух молекул воды объясняет завышенный процент содержания водорода 3,89% при пониженных процентах содержания С, N, Na при расчетах на безводную соль (см. таблица 1).

Фиг. 1 - Спектр 1. ЯМР- спектр полученного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия.

Фиг. 2 - Спектр 2. ЯМР - спектр стандартного образца 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия.

Фиг. 3 - Спектр 3. ИК - спектр полученного 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия.

Фиг. 4 - Спектр 4. ИК - спектр стандартного образца 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия.

Данные ЯМР H1 спектра аминодигидрофталазиндион натрия, полученного указанным методом (Фиг. 1) указывают на наличие сигналов ароматических протонов (д, 1Н, 6.61 м.д.; м, 1Н, 7.04 м.д.; т, 1Н, 7.17 м.д.) и протонов NH2 группы в области 7.34 м.д. Спектр снимали при нагревании образца в ДМСО d6 до 70°С до полного его растворения. Для сравнения приведен спектр стандартного образца 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия фирмы Sigma (Фиг. 2). Спектр ЯМР показывает отсутствие посторонних примесей.

ИК-спектр полученной натриевой соли совпадает со спектром стандартного образца 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия фирмы Sigma (Фиг. 3 и Фиг. 4).

Таким образом, проявляются следующие преимущества предлагаемого способа:

- одностадийность процесса получения активной фармацевтической субстанции аминодигидрофталазиндион натрия в соответствии с уравнением:

- возможность использования дешевого коммерческого реактива люминола и доступного растворителя изопропанола;

- возможность осуществления стерилизующей фильтрации с использованием полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 микрона, устойчивых к агрессивной среде и валидированных при производстве активных фармацевтических субстанции;

- использование разных способов заморозки от минус 25°С±10°С с последующим лиофильным высушиванием, способствующее получению активной фармацевтической субстанции в форме стабильных кристаллов с переменным мольным соотношением субстанция/вода с точной фиксацией количества воды в субстанции;

- получение активной фармацевтической субстанции аминодигидрофталазиндион натрия высокого качества при полном отсутствии механических, химических и биологических примесей.

- способ отличается исключением использования токсичного гидразингидрата и других сырьевых компонентов, высокой конверсией, повышенной эргономикой и экологичностью.

- полностью подавлено образование смолистых веществ, линейных олиго- и полиимидов, изомерных фталимидов.

Дополнительная литература:

О строении натриевых солей люминола. В.Б. Рыбаков и др., Кристаллография. - 2014, том 59, №3, с. 427-437.

Способ получения активной фармацевтической субстанции, представляющей собой аминодигидрофталазиндион натрия, при котором к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают эквивалентное количество 30%-ного водного раствора натриевой щелочи, перемешивают в течение 2-3 часов и фильтруют, к фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С, вновь фильтруют и сушат, получая кристаллы, представляющие собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола следующей общей формулы:

где количество связанной воды n может принимать значения из диапазона от 1 до 2, а количество молекул гидратов в кристалле m≥2, полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем в асептических условиях фильтруют через фильтр, сочетающий в себе ассиметричные фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 мкм, раствор резко охлаждают до температуры минус 25°С±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку, получая на ее выходе аминодигидрофталазиндион натрия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, воздействующим на иммунную систему и обладающим иммуномодулирующим, противовоспалительным, противоопухолевым и антиоксидантным действием, а также к химико-фармацевтическому производству этих лекарственных средств.

В заявке описаны две новые кристаллические формы I и II натриевой соли 5-амино-2,3-дигидрофталазин-1,4-дионата, которые имеют значения кристаллографических характеристик, определенных с помощью рентгенограмм, приведенные в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим приведенную ниже общую формулу III, где: Q представляет собой C(Y3) или N; R представляет собой Н, -R1, -R1-R2-R3, -R1-R3 или -R2-R3; R1 представляет собой гетероарил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, гидроксиС1-6алкилами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; R2 представляет собой -С(=O), -О, -C(R2′)2, -C(R2′)2С(=O), -C(R2′)2C(=O)NR2′, C(R2′)2 N(R2′)C(=O), -C(=NH), -C(R2′)2NR2′ или -S(=O)2; каждый R2′ независимо представляет собой H или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или R4; R4 представляет собой C1-6алкил, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, С1-6алкиламиногруппу, ди(С1-6алкил)аминогруппу, гетероциклоалкил, С1-10алкилгетероциклоалкил, гетероциклоалкилС1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими С1-6алкилами, C1-6алкиламиногруппами, ди(С1-6алкил)аминогруппами, гидроксигруппами, гидроксиС1-6алкилами, С1-6алкоксигруппами, оксогруппами или галогенС1-6алкилами; X представляет собой СН; X′ представляет собой СН; и остальные символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения О-люминолятов щелочных металлов. Способ включает взаимодействие 3-нитрофталевой кислоты с гидразингидратом с образованием 5-нитро-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона, последующее восстановление нитрогруппы и получение солей щелочных металлов.

Изобретение относится к 4-[3-(4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-карбонил)-4-фтор-бензил]-2Н-фталазин-1-ону в виде кристаллической Формы L, имеющей характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приведенные в формуле изобретения, способам получения Формы L, фармацевтическому составу, содержащему Форму L, и вариантам применения Формы L и составов, содержащих Форму L.

Изобретение относится к 4-[3-(4-циклопропанкарбонилпиперазин-1-карбонил)-4-фторбензил]-2Н-фталазин-1-ону в виде кристаллической формы А, а также к способам его получения и фармацевтической композиции для ингибирования PARP на его основе.

Изобретение относится к области органической химии, медицины и ветеринарии, конкретно к способу получения лекарственного средства натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона восстановлением 3-нитрофталевой кислоты гидразингидратом в щелочной среде в присутствии никелевого катализатора, взаимодействием полученной 3-аминофталевой кислоты с гидразингидратом в среде уксусной кислоты с последующей обработкой металлическим цинком в щелочной среде при нагревании и гидроксидом натрия в среде этилового спирта при нагревании.

Изобретение относится к циклическим биоизостерам производных пуриновой системы, имеющих общую структурную формулу, приведенную ниже, где R1=-Н, -NH2, -Br, -Cl, -ОН, -СООН; А=-N- при В=-N=, Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=, Z=-N=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-N=, за исключением соединений, в которых А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=, R=Li, Na или К и R'=-NH2 в 5-ом положении бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-дионового ядра, и его фармакологически приемлемым солям, обладающим нормализующим действием на внутриклеточные процессы.

Изобретение относится к применению в медицине или ветеринарии соединений, имеющих общую структурную формулу R1=-H, -NH 2, -Br, -Cl, -ОН, -СООН,B=-N=, -CH=, Z=-CH=, -N=, A=-N= при B=-N=, Z=-CH-,A=-CH- при B=-N=, Z=-CH-, A=-CH- при B=-N=, Z=-N=,A=-CH- при В=-СН=, Z=-CH=, A=-CH= при В=-СН=, Z=-N=.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (X) и к его фармацевтически приемлемой соли, где X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из них - X, Y или Z - представляют собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N; представляет простую или двойную связь; W и V выбраны из Н или незамещенного С1-С4 алкила; R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 или 2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом заместитель представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-C6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R" пиперидинил; при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(О)R' или морфолинил; R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил либо незамещенный или C1-C6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил; R' представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, C1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота; R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил либо замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила; Ra и Rb представляют собой Н, С1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил; Rc и Rd представляют собой Н или С1-С6 алкил или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода; Rf представляет собой С1-С6 алкил либо незамещенный 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода.

Изобретение относится к применимым в медицине соединениям формулы IА IA,где Z представляет собой где кольца A-Z представляют собой насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, необязательно содержащее атомы O, N или S; L-L16 представляют собой алифатические группы, необязательно замещенные -C(O)-, -О-, NH или N(C1-6алифатической группой); JA-JZ представляет собой галоген, -CN, -NO2, XJ, QJ или ХJ-QJ; или две группы из JA-JZ необязательно образуют -C=N-OH, -C(O)- или насыщенное кольцо, содержащее атомы O, N или S; необязательно замещенное галогеном, оксо, XJ, QJ или ХJ-QJ; ХJ представляет собой C1-10 алифатическую группу, необязательно замещенную -O-, -NH, N(C1-6 алифатической группой), -С(O)-, -S(O)2-; QJ представляет собой насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, необязательно содержащее атомы O, N или S; ХJ необязательно замещен галогеном, ОН или CN; QJ необязательно замещен галогеном, оксо, CN или C1-6 алкилом, необязательно замещенным -O- или -C(O)-.

Изобретение относится к новым производным формулы (I), также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, к применению таких соединений или фармацевтических композиций для предупреждения или лечения неврологических, психических и метаболических расстройств и заболеваний.

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для выбора тактики лечения у больных с острыми кишечными инфекциями (ОКИ).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где каждый из W1 и W3 независимо является N или CRc; W2 представляет собой CRc; Z представляет собой CN или ; X представляет собой Н или (С1-С6)алкил, где (С1-С6)алкил необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из ORa; Y представляет собой (С3-С6)циклоалкил или (С6-С10)арил, где (С6-С10)арил необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F; R1 представляет собой Cl или ORa; Ra независимо обозначает Н или (С1-С6)алкил; и Rc независимо обозначает Н.

Изобретение относится к соединениям формулы I в которой R1 означает Н, Hal или СН3, X означает Ar или Сус, Ar означает фенил, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен Hal, NO2, CN, А и/или [C(R2)2]pOR2, R2 означает Н или А, Сус означает циклоалкил, который содержит 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомов, А означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-6 С-атомов, где 1-5 Н-атомов могут быть заменены на F, Hal означает F, Cl, Br или I, p означает 0, 1, 2, 3 или 4, n означает 1, 2 или 3, и их фармацевтически приемлемым cольватам, солям, включая их смеси во всех соотношениях.

Настоящее изобретение предлагает производное дигидропиридазин-3,5-диона или его фармацевтически приемлемую соль, профилактическое и/или терапевтическое средство при гиперфосфатемии, вторичном гиперпаратиреозе и хронической почечной недостаточности, включающие соединение в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к соединению формулы (Ic) или его таутомерным или стереохимически изомерным формам, N-оксидам или фармацевтически приемлемым солям. В формуле (Ic) A представляет собой СН, U представляет собой CR8 и V представляет собой N, или A представляет собой СН, U представляет собой N и V представляет собой CR9, или A представляет собой N, U представляет собой CR8 и V представляет собой CR9, или A представляет собой СН, U представляет собой CR8 и V представляет собой CR9; R1 выбран из C1-4 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 атомами галогена; R3a выбран из водорода, C1-6 алкила, -C(=O)NH(2-q)(C1-6 алкил)q, -CH2-(5-6-членный ароматический или неароматический гетероциклил), -CH2-(9-10-членный бициклический ароматический или неароматический гетероциклил), и -C(=O)-(4-6-членный ароматический или неароматический гетероциклил); R6 и R7 независимо выбраны из водорода, C1-6 алкила, -CH2-фенила, -СН2-О-СН2-фенила, или группы R6 и R7, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут объединяться с образованием 3-6-членной насыщенной карбоциклической или гетероциклической группы, выбранной из циклопропила, циклобутила, циклопентила, азетидина, пиперидина, которая, необязательно, может быть конденсирована с фенильным кольцом.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой пиридил, замещенный одним или двумя А'; каждый А' независимо представляет собой С1-6 алкил, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкил, пирролидинил, пиперидинил, возможно замещенный одним или двумя С1-6 алкилами; n представляет собой 0 или 1; В представляет собой фенил; каждый R независимо представляет собой -C(=O)R1, -C(=O)OR1 или -C(=O)NHR1; R1 представляет собой Н или R1'; R1' представляет собой С1-6 алкил, фенил, индолил, индазолил, пиридинил С1-6 алкил или морфолинил, возможно замещенный одним или двумя ; каждый представляет собой гидрокси, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, карбокси или оксо.

Изобретение относится к новым производным фуропиридина формулы I где: V представляет собой N или C-R2; W представляет собой N или C-R8; X представляет собой N, СН или С(СН3); Y представляет собой N или C-R5; Z представляет собой N или C-R15; Q представляет собой N или СН; R1 представляет собой С1-4алкил или дейтерированный С1-4алкил; R2, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -Н(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)С1-4алкиленNH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(СН3)С(O)С1-4алкиленNH2, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС2-4алкиленОН или R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O); R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода или азота и возможно замещенный =O; и R4 представляет собой Н или С1-4алкил; R5, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -OC1-4 алкил, -CH2NH2, -OCF3, -С(O)NHC1-4алкил или -CO2H; R6 представляет собой -NR11R12 или группу D представляет собой СН или N; Е представляет собой N, О, СН или SO2; R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -SO2C1-4алкил, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил; R8, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОС1-4алкил, -OCF3; -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, -Офенил, -ОС1-4алкиленфенил, -NHC3-7циклоалкил, -NHC1-4алкиленС3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОС1-4алкиленС3-7циклоалкил, -NHC4-6гетероцикл, -NHC1-4алкиленС4-6гетероцикл, -ОС4-6гетероцикл или -ОС1-4алкиленС4-6гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N или О, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и оксо; или R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N и возможно замещенный оксо; R9 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2; R10 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил или оксо; R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3; R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C2-4aлкилeнNHR13, SO2CH3, 5-6-членный гетероцикл, содержащий SO2; R13 представляет собой Н или SO2CH3; R14 представляет собой Н или С1-4алкил; R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)С1-4алкил; R16 представляет собой Н или С1-4алкил; и каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; при условии, что не более 2 из V, W, X, Y и Z представляют собой N; или его солям.

Изобретение относится к способу получения активной фармацевтической субстанции на основе натриевой соли 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона. Сущность способа состоит в следующем: к взвеси люминола в 3-х объемах дистиллированной воды прикапывают при охлаждении эквивалентное количество 30-ного водного раствора натриевой щелочи, перемешивают 2-3 часа до практически полного растворения, затем фильтруют. К фильтрату добавляют 10-кратное количество изопропилового спирта, охлаждают до минус 5°С и вновь фильтруют. Просушивают. После сушки получаются кристаллы, представляющих собой ассоциаты гидратных форм натриевой соли люминола. Полученные кристаллы растворяют в воде для инъекции, а затем фильтруют через фильтр, содержащий фильтрующие слои полиэфирсульфоновых мембран с размером пор 0,2 мкм. Получают стерильный раствор, который резко охлаждают до температуры минус 25±10°С и помещают в сублимационную сушильную установку. На выходе получают стерильное лекарственное средство аминодигидрофталазиндион натрия, которое используют в качестве активной фармацевтической субстанции. Техническими результатами является повышение стабильности технологических параметров, репрезентативность полученной субстанции, минимизация вредных примесей, экологическая безвредность процесса. 4 ил, 1 табл.

Наверх