Способ получения ксантинола никотината

Изобретение относится к области органической химии и раскрывает способ получения ксантинола никотината. Способ характеризуется тем, что к водному раствору теофиллина добавляют эпихлоргидрин, реакционную массу нагревают и выдерживают, затем в три приема с повышением температуры при каждой загрузке загружают водный раствор гидроксида натрия, реакционную массу охлаждают до температуры 10±5°С, после удаления осадка, фильтрации и промывки 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина растворяют в изопропиловом спирте при температуре 80±10°С, последовательно загружают метиламиноэтанол, раствор гидроксида натрия с выдержкой реакционной массы в течение 80±10°С и pH 7,5-10 и активный уголь с последующей выдержкой и отфильтровыванием хлорида натрия и угля, загружают фармакопейную никотиновую кислоту с нагревом, выдерживанием и самоохлаждением реакционной массы, затем реакционную массу отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и перекристаллизовывают в изопропиловом спирте. Изобретение позволяет получать ксантинол никотинат фармакопейного качества.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного ксантинола никотината.

Известен способ получения ксантинола никотината из теофиллина путем введения аминоалкильной цепочки с последующим получением соли при взаимодействии с никотиновой кислотой (см. http://lektsii.org/3-13433.html).

Недостатком известного способа является неполное протекание реакции на первой стадии, образование значительного количества примеси бис-теофиллина в полупродукте.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении ксантинола никотината фармакопейного качества с меньшим количеством побочных соединений.

Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ получения ксантинола никотината, по которому в водный раствор теофиллина добавляют эпихлоргидрин, реакционную массу нагревают до температуры 50±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки в реактор добавляют первую часть раствора гидроксида натрия, нагревают ее до температуры 55±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки прибавляют вторую часть раствора гидроксида натрия, которая нагревается до температуры 60±10°С, и процесс выдержки повторяют, по окончании выдержки добавляют третью часть раствора гидроксида натрия, нагревают его до температуры 65±10°С и выдерживают в течение 2-3 часов, реакционную массу охлаждают до температуры 10±5°С и проводят кристаллизацию 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в течение 13-20 часов, затем реакционную массу перемещают на центрифугу, отжимают, промывают водой и сушат при температуре 80±10°С до остаточной влаги 0,5%, затем 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллин растворяют в изопропиловом спирте при температуре 80±10°С, последовательно загружают метиламиноэтанол с выдержкой реакционной массы в течение 10-30 минут, далее загружают раствор гидроксида натрия с выдержкой реакционной массы при температуре 80±10°С и рН 7,5-10 в течение 1,5-3,0 часов, по окончании выдержки в раствор полученного основания ксантинола загружают уголь активированный и выдерживают при перемешивании в течение 20-40 минут, затем реакционную массу перемещают на друк-фильтр, спиртовый раствор основания ксантинола проверяют на внешний вид - это должна быть бесцветная прозрачная жидкость - и содержание основного вещества, которое должно быть 26,5±3,5% объемных. Далее раствор охлаждают до температуры 25±10°С и загружают фармакопейную никотиновую кислоту, реакционную массу нагревают до температуры 90±10°С и выдерживают в течение 5-15 минут, затем реакционной массе дают охладиться при перемешивании до температуры 25±10°C и при перемешивании ведут кристаллизацию технического ксантинола никотината в течение 1-2 часов, затем реакционную массу отфильтровывают, промывают охлажденным до температуры 15±5°С изопропиловым спиртом. Затем проводят сушку технического ксантинола никотината при температуре 65°С до остаточной влаги не более 1%. Далее для получения ксантинола никотината фармакопейного качества проводят перекристаллизацию технического ксантинола никотината в изопропиловом спирте.

Осуществление изобретения

Сущность способа получения ксантинола никотината заключается в следующем.

Стадия получения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллин формулы

путем алкилирования теофиллина с эпихлоргидрином в присутствии раствора гидроксида натрия.

В реактор при перемешивании загружают воду в количестве (600,0-700,0) л и теофиллин в количестве (90,0-110,0) кг, затем - (130,5-150,0) кг эпихлоргидрина. Реакционную массу нагревают при перемешивании до температуры (50±10)°С и выдерживают в течение (1-2) часов.

По окончании выдержки в реактор добавляют 1-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (55±10)°С и выдерживают при данной температуре в течение (1-2) часов.

По окончании выдержки прибавляют 2-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (60±10)°С и процесс выдержки повторяют.

По окончании выдержки добавляют 3-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (65±10)°С и выдерживают при данной температуре в течение (2-3) часов.

По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до температуры (10±5)°С и проводят кристаллизацию 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина при данной температуре в течение (13-20) часов.

Затем реакционную массу перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают водой и сушат при температуре (80±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.

Стадия получения технического ксантинола никотината формулы

путем растворения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в изопропиловом спирте при кипении при полном протекании реакции замещения хлора с добавлением К-(2-гидроксиэтил)-метиламина.

Получение спиртового раствора «основания ксантинола».

В реактор загружают (270,0-330,0) л изопропилового спирта и нагревают до температуры (80±10)°С, затем при перемешивании загружают полупродукт 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в количестве (90,0-110,0) кг. Отбирают пробу на полноту растворения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина. При положительном результате в реактор загружают (35,0-45,0) кг метиламиноэтанола. Проводят выдержку реакционной массы при перемешивании в течение (10-30) минут. По окончании выдержки загружают (20,0-25,0) л (30-40)% раствора гидроксида натрия и проводят выдержку при температуре (80±10)°С и рН реакционной массы - (7,5-10) в течение (1,5-3,0) часов.

По окончании выдержки в раствор полученного основания ксантинола загружают (3,0-8,0) кг угля активированного и выдерживают при перемешивании в течение (20-40) минут.

Образовавшийся во время выдержки хлорид натрия в виде осадка вместе углем отфильтровывают. Отбирают пробу спиртового раствора «основания ксантинола» на внешний вид и содержание основного вещества. Внешний вид раствора _ бесцветная прозрачная жидкость. Содержание основного вещества «основания ксантинола» в растворе должно составлять - (26,5±3,5)% объемных. При положительном результате спиртовой раствор «основания ксантинола» охлаждают до температуры (25±10)°С.

Получение технического ксантинола никотината.

В реактор со спиртовым раствором «основания ксантинола» загружают (40,0-45,0) кг фармакопейной никотиновой кислоты. Реакционную массу нагревают до температуры (90±10)°С и выдерживают в течение (5-15) минут. Затем реакционной массе дают самоохладиться при перемешивании до температуры (25±10)°С. При достижении указанной температуры и перемешивании ведут кристаллизацию технического ксантинола никотината в течение (1-2) часов. Полученную суспензия перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают охлажденным до температуры (10-20)°С изопропиловым спиртом.

Сушка технического ксантинола никотината проводится при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 1,0%.

Стадия получения фармакопейного ксантинола никотината формулы

перекристаллизацией технического ксантинола никотината в изопропиловом спирте.

В реактор 1 загружают (550,0-650,0) л спирта изопропилового и нагревают до температуры (40±5)°С, затем загружают (290,0-310,0) кг технического ксантинола никотината. Реакционную массу нагревают до температуры (80±10)°С и выдерживают в течение (10-30) минут. По окончании выдержки отбирают пробу реакционной массы для определения полноты растворения ксантинола никотината, раствор должен быть прозрачным. При положительном результате анализа реакционную массу перемещают через друк-фильтр в реактор 2.

В реакторе 2 реакционной массе дают самоохладиться при перемешивании до температуры (10-20)°С, далее проводят кристаллизацию в течение (1-2) часов.

Полученную суспензию перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают охлажденным до температуры (10-20)°С изопропиловым спиртом.

Отбирают пробу пасты ксантинола никотината для определения содержания хлоридов, которое должно быть не более 0,02%.

При положительном результате анализа пасту ксантинола никотината выгружают и передают на стадию сушки.

Сушку фармакопейного ксантинола никотината проводят при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.

Стадия промывки ксантинола никотината спиртом изопропиловым.

При несоответствии ксантинола никотината по содержанию хлоридов его промывают спиртом изопропиловым.

В реактор загружают (500,0,0-600,0) л спирта изопропилового и (450,0-500,0) кг ксантинола никотината, перемешивают в течение (10-30) минут до образования однородной суспензии, которую перемещают на центрифугу и отжимают от маточника.

Отбирают пробу пасты ксантинола никотината на содержание хлоридов, которое должно быть не более 0,02%.

При положительном результате анализа пасту ксантинола никотината выгружают и передают на стадию сушки.

Сушку фармакопейного ксантинола никотината проводят при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.

Способ получения ксантинола никотината, по которому в водный раствор теофиллина добавляют эпихлоргидрин, реакционную массу нагревают до температуры 50±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки в реактор добавляют первую часть раствора гидроксида натрия, нагревают ее до температуры 55±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки прибавляют вторую часть раствора гидроксида натрия, которая нагревается до температуры 60±10°С, и процесс выдержки повторяют, по окончании выдержки добавляют третью часть раствора гидроксида натрия, нагревают его до температуры 65±10°С и выдерживают в течение 2-3 часов, реакционную массу охлаждают до температуры 10±5°С и проводят кристаллизацию 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в течение 13-20 часов, затем реакционную массу перемещают на центрифугу, отжимают, промывают водой и сушат при температуре 80±10°С до остаточной влаги 0,5%, затем 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллин растворяют в изопропиловом спирте при температуре 80±10°С, последовательно загружают метиламиноэтанол с выдержкой реакционной массы в течение 10-30 минут, далее загружают раствор гидроксида натрия с выдержкой реакционной массы при температуре 80±10°С и рН 7,5-10 в течение 1,5-3,0 часов, по окончании выдержки в раствор полученного основания ксантинола загружают уголь активированный и выдерживают при перемешивании в течение 20-40 минут, затем реакционную массу перемещают на друк-фильтр, спиртовый раствор основания ксантинола проверяют на внешний вид - это должна быть бесцветная прозрачная жидкость - и содержание основного вещества, которое должно быть 26,5±3,5 об.%, далее раствор охлаждают до температуры 25±10°С и загружают фармакопейную никотиновую кислоту, реакционную массу нагревают до температуры 90±10°С и выдерживают в течение 5-15 минут, затем реакционной массе дают охладиться при перемешивании до температуры 25±10°С и при перемешивании ведут кристаллизацию технического ксантинола никотината в течение 1-2 часов, затем реакционную массу отфильтровывают, промывают охлажденным до температуры 15±5°С изопропиловым спиртом, затем проводят сушку технического ксантинола никотината при температуре 65°С до остаточной влаги не более 1%, далее для получения ксантинола никотината фармакопейного качества проводят перекристаллизацию технического ксантинола никотината в изопропиловом спирте.



 

Похожие патенты:

Описана дозированная форма для лечения или профилактики боли у ненаркотизированного человека или человека, находящегося под воздействием седативного средства или анестетика.

Изобретение относится к N-(4-(азаиндазол-6-ил)-фенил)-сульфонамидам формулы I, в которой Ar, n, X, Z, R1, R2 и R3 обладают значениями, указанными в формуле изобретения. Также изобретение относится к способу получения соединения, а также к фармкомпозиции и применению соединения в качестве ингибитора сывороточной и регулируемой глюкокортикоидами киназы.
Группа изобретений относится к порошкам для доставки в полость рта потребителя, а также к способу получения такого порошка, картриджу для ингаляторного устройства и ингаляторному устройству.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к оценке терапевтической эффективности химиотерапии с использованием противоопухолевого средства, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к замещенным соединениям пиррола формулы (Ia), (Ib) или (Id), которые модулируют активность протеинкиназ и, следовательно, являются пригодными в лечении заболеваний, вызванных разрегулированной активностью протеинкиназ, в частности, киназ семейства JAK.
Изобретение относится к медицине. Описана повязка, которая включает основание, имеющее, как минимум, с одной стороны мелкодисперсное, сухое покрытие, причем покрытие выполнено в виде нанесенного на основание слоя порошкообразной смеси из хозяйственного мыла с витамином В2, причем на 100 г порошкообразной смеси, порошка витамина В2 приходится от 0,005 до 0,2 мг.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для повышения физической активности у человека. Для этого пациенту вводят витаминную добавку, содержащую эффективное количество витамина В1, эффективное количество витамина В2, эффективное количество никотиновой кислоты, эффективное количество витамина В6, эффективное количество биотина и эффективное количество пантотеновой кислоты; и где массовое отношение биотина к витамину В1 составляет от 1:20 до 1:25; где массовое отношение биотина к витамину В2 составляет от 1:25 до 1:30; где массовое отношение биотина к никотиновой кислоте составляет от 1:310 до 1:330; где массовое отношение биотина к витамину В6 составляет от 1:30 до 1:35; и где массовое отношение биотина к пантотеновой кислоте составляет от 1:110 до 1:130.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1-этил-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида в качестве средства для лечения и профилактики тромбоза посредством блокирования рецептора тромбоцитов ГП IIb-IIIa.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, которые обладают свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта-опосредованного заболевания или болезненного состояния, выбранного из артрита, астмы и обструктивных заболеваний верхних дыхательных путей, аутоиммунных заболеваний или нарушений и онкологического заболевания.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, которые обладают свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта.
Группа изобретений относится к порошкам для доставки в полость рта потребителя, а также к способу получения такого порошка, картриджу для ингаляторного устройства и ингаляторному устройству.

Изобретение относится к медицине. Описана ингалируемая композиция, включающая: никотин или его фармацевтически приемлемое производное или его соль; газ-вытеснитель; одноатомный спирт; и гликоль и/или гликольэфир, при этом отношение одноатомный спирт:гликоль или гликольэфир по массе находится в пределах от 3:1 до 1:1.
Изобретение относится к области ветеринарии, ветеринарной арахноэнтомологии, фармакологии, в частности к разработке эффективного комплексного препарата лечения и профилактики арахноэнтомозов у плотоядных животных.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к трансдермальному устройству, включающему пористые микрочастицы, которые способны содержать в качестве активного ингредиента никотин.

Группа изобретений относится к медицине. Описана никотинсодержащая мукоадгезивная пленка и способ изготовления никотинсодержащей мукоадгезивной пленки путем приготовления водного раствора со значением рН от 9,5 до 13, причем указанный раствор содержит (i) соль никотина, (ii) щелочной рН-регулирующий агент и (iii) пленкообразующий агент, содержащий альгинат одновалентного катиона или смесь альгинатов одновалентных катионов, при этом пленкообразующий агент имеет среднее содержание гулуроната (G) от 50 до 85 мас.%, среднее содержание маннуроната (М) от 15 до 50 мас.%, среднюю молекулярную массу от 30000 до 90000 г/моль и является таким, что его 10%-ный водный раствор при температуре 20°С имеет вязкость 100-1000 мПа⋅с, измеренную при скорости сдвига 20 об/мин на вискозиметре Брукфильда со шпинделем 2; нанесения раствора на твердую поверхность; и высушивания раствора на указанной поверхности.
Изобретение относится к медицине. Описана твердая фармацевтическая дозированная форма для высвобождения никотина в ротовой полости, содержащая ядро, инкапсулированное по меньшей мере в одно пленочное покрытие, причем ядро содержит никотин, причем пленочное покрытие содержит по меньшей мере один пленкообразующий полимер и по меньшей мере один компонент для уменьшения одного или более органолептически неприятных ощущений, причем по меньшей мере одно пленочное покрытие не содержит никотин и буферный раствор.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 выбран из -OR7 и -NR8R9; R2 представляет собой Н; X представляет собой -C1-9гетероарил, выбранный из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, фурана, тетразола, пиразина, тиофена, оксазола, изоксазола, тиазола, оксадиазола, пиридазина, пиридина, пиримидина, бензоксазола, пиридилимидазола и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -NH2; -C1-6алкила; -CF3; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-C1-6алкила; -C(O)R20; -C0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; -NO2; -С(СН3)=N(ОН); фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОН, -CF3, -ОСН3, -NHC(O)СН3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; пиразолила, необязательно замещенного метилом; тиофенила, необязательно замещенного метилом или галогеном; фуранила; и -СН2-морфолинила; и R3, когда присутствует, присоединен к атому углерода; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; -C1-6алкила; -C1-2алкилен-COOR35; -ОСН2ОС(О)СН(R36)NH2; -ОСН2ОС(О)СН3; -СН2СН(ОН)СН2ОН; и фенила или бензила, необязательно замещенных 1-3 группами, выбранными из галогена, -COOR35, -ОСН3, -OCF3 и -SCF3; и R4, когда присутствует, присоединен к атому углерода или азота; или R3 и R4 взяты вместе с образованием -фенилен-О-(СН2)1-3- или -фенилен-O-СН2-СНОН-СН2-; а равен 0 или 1; R5 представляет собой галоген; b равен 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3 и -ОСН3; R7 выбран из Н, -C1-8алкила, -[(СН2)2O]1-3CH3, -C1-6алкилен-OC(O)R10, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-C1-6алкила и структуры формулы (а); R10 представляет собой -O-С3-7циклоалкил; и R32 представляет собой -C1-6алкил; R8 и R9 представляют собой Н; R20, R21 и R35 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -СН2СООН, -(СН2)2ОН, -(СН2)2ОСН3, -(CH2)2SO2NH2, -(СН2)2N(СН3)2, -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила и -(СН2)2-имидазолила; или R22 и R23 взяты вместе с образованием цикла; R24 выбран из -C1-6алкила; -С0-1алкилен-О-C1-6алкила; фенила, необязательно замещенного галогеном или -ОСН3; и пиридинила; и R36 представляет собой -СН(СН3)2; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемая соль.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к продукту для доставки никотина через ротовую полость, который содержит внутреннюю часть, содержащую порошок по меньшей мере одной свободной соли никотина, по меньшей мере одного средства для регулирования pН и по меньшей мере одного наполнителя, и нерастворимый в воде пакетик, где указанный пакетик является проницаемым для слюны и растворенных в ней частиц порошка, где указанный продукт при контакте с очищенной водой дает pН по меньшей мере 6.

Изобретение относится к конъюгатам, в частности представлен никотиновый гаптен-носитель формулы (III): W представляет собой -О- и находится в положении 5 пиридинового кольца; -(спейсер)- представляет собой С1-С8алкиленовую группу, С3-С10циклоалкиленовую группу или С1-С12алкиленовую группу, прерванную 1-4 атомами кислорода и возможно прерванную группой -N(H)C(O)-; X* представляет собой -NH- или -S-; m означает 1; n означает целое число от 1 до 1000; и Y представляет собой возможно модифицированный белок-носитель, выбранный из бактериальных анатоксинов, иммуногенных веществ, вирусов, вирусоподобных частиц, белковых комплексов, белков, полипептидов, липосом и иммуностимулирующих комплексов, которые могут быть использованы для приготовления вакцин для лечения и/или предупреждения никотиновой зависимости.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой антиникотиновое средство, содержащее в 1 дозе 50-200 мг теанина и 8-50 мг триптофана, а также дополнительно может содержать никотин в количестве 1-1,5 мг или алкалоид с никотиноподобным действием, выбранный из группы: лобелии гидрохлорид 1-1,5 мг, анабазин гидрохлорид 1-2 мг, цитизин 0,5-1 мг.

Изобретение относится к области органической химии и раскрывает способ получения ксантинола никотината. Способ характеризуется тем, что к водному раствору теофиллина добавляют эпихлоргидрин, реакционную массу нагревают и выдерживают, затем в три приема с повышением температуры при каждой загрузке загружают водный раствор гидроксида натрия, реакционную массу охлаждают до температуры 10±5°С, после удаления осадка, фильтрации и промывки 7- теофиллина растворяют в изопропиловом спирте при температуре 80±10°С, последовательно загружают метиламиноэтанол, раствор гидроксида натрия с выдержкой реакционной массы в течение 80±10°С и pH 7,5-10 и активный уголь с последующей выдержкой и отфильтровыванием хлорида натрия и угля, загружают фармакопейную никотиновую кислоту с нагревом, выдерживанием и самоохлаждением реакционной массы, затем реакционную массу отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и перекристаллизовывают в изопропиловом спирте. Изобретение позволяет получать ксантинол никотинат фармакопейного качества.

Наверх