Способ получения левотироксина и его солей

Авторы патента:

ДЕШМУКХ Свапнил Судхакар (IN)

ДИКСИТ Динеш Днянешвар (IN)

ГОДБОУЛ Химаншу Мадхав (IN)

ДЖАИН Адинатх Мурлидхар (IN)

СИНГХ Гиридж Пал (IN)

C07C229/36 - по меньшей мере одна аминогруппа и одна карбоксильная группа связаны с одним и тем же атомом углерода углеродного скелета

C07C227/16 - реакциями, протекающими без участия амино- или карбоксильных групп

Владельцы патента RU 2673540:

ЛЮПИН ЛИМИТЕД (IN)

Изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II). Способ включает йодирование соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина. Предлагаемый способ позволяет получать левотироксин с высоким выходом и чистотой. Изобретение относится также к способу получения левотироксина натрия. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина и его солей.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Левотироксин, называемый также L-тироксином или T₄, представляет собой синтетическую форму тиреоидного гормона тироксина, который в норме секретируется фолликулярными клетками щитовидной железы. Тиреоидный гормон повышает уровень метаболизма в клетках всех тканей организма. У плода и новорожденного тиреоидный гормон важен для роста и развития всех тканей, включая кости и головной мозг. У взрослых тиреоидный гормон наряду с другими эффектами помогает поддерживать функцию головного мозга, усвоение пищи и температуру тела.

Левотироксин натрия содержит синтетическую кристаллическую L-3,3’,5,5’-тетрайодтиронин натриевую соль [левотироксин (T4) натрия]. O-(4-гидрокси-3,5-дийод-фенил)-3,5-дийод-L-тирозин натрий, т. e. левотироксин натрия, имеет следующую химическую структуру:

Левотироксин натрия одобрен для лечения гипотиреоза, для подавления высвобождения тиреоидного гормона из раковых тиреоидных узлов и для предупреждения роста эндемических зобов. Кроме того, его также применяют для лечения состояний, таких как отек мышцы, кретинизм и ожирение.

В J Chem. Soc, (1949); 3424-33 описан способ синтеза мононатриевой соли левотироксина, включающий стадии: (a) нитрования левовращающего тирозина; (b) обеспечения защиты аминогруппы; c) обеспечения защиты карбоксильной группы; (d) окислительного сочетания; (e) гидрирования нитрогрупп до аминогрупп; (f) диазотирования с последующим йодированием; (g) деметилирования метилового эфира и гидролиза; (h) который подвергают йодированию в присутствии йода с получением левотироксина, который дополнительно превращают в левотироксин натрия.

В IT 1302201 раскрыт способ синтеза мононатриевой соли левотироксина с улучшенным общим выходом по сравнению с подобным способом, раскрытым в J Chem. Soc, (1949) 3424-33. В IT 1302201 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом и йодидом калия.

В Journal of the Chemical Society, 840-3; 1950 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с KI₃ в воде и этиламине.

В патенте США № 2579668 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом в растворителе, выбранном из воды, диоксана, низших алифатических спиртов и их смесей, в присутствии органического основания, выбранного из группы, состоящей из пиперидина, морфолина и аминов.

В патенте США № 2886592 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с N-йодацетамидом в абсолютизированном метаноле в присутствии триэтиламина.

В Vestsi Natsyyanal'nai Akademii Navuk Belarusi, Seryya Khimichnykh Navuk, (1), 85-92; 2004 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом и йодидом калия в воде и метаноле в присутствии аммиака.

В WO 2009136249 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию гидрохлорида 3,5-дийод-4-п-гидроксифенокси-L-фенилаланина с метиламином и источником йода, таким как йод и/или йодид калия.

В патенте США № 20120296113 раскрыт способ синтеза мононатриевой соли левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодирующим средством, таким как NaI и I₂, в присутствии алифатического амина.

Этот упомянутый выше способ имеет ряд недостатков, таких как:

(a) применение очень дорогостоящего йодирующего средства, такого как йод, йодид калия, KI_3, N-йодацетамид и йодид натрия;

(b) применение большого количества йодирующего средства, такого как йод, йодид калия, KI₃, N-йодацетамид и йодид натрия, для йодирования не рекомендуются в промышленном масштабе,

(c) выход представленных выше реакций является очень малым, что делает способ менее эффективным с экономической точки зрения.

Ввиду проблем промышленного внедрения способа получения левотироксина и его солей, существует необходимость в простом, малозатратном, пригодном в промышленном масштабе, регулируемом с точки зрения масштаба промышленного производства и экологически безопасном способе получения левотироксина и его солей с высокими чистотой и выходом.

Йодирующее средство играет важную роль в многостадийном синтезе молекулы органического соединения, такого как левотироксин, имеющей множество функциональных групп. К удивлению, было обнаружено, что если йодид натрия и гипохлорит натрия применяют в желаемой стадии йодирования, выход реакции йодирования является хорошим. Другим преимуществом является то, что и йодид натрия, и гипохлорит натрия являются более дешевыми, чем любое другое йодирующее средство, что приводит к значительной экономии средств по сравнению с другим известным способом.

Целью настоящего изобретения является обеспечение выгодного с точки зрения промышленного производства способа получения левотироксина и его солей с высокими общим выходом и чистотой.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II),

включающему йодирование соединения формулы (III),

с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина.

Настоящее изобретение также относится к способу получения левотироксина натрия формулы (I),

включающему стадии:

(a) йодирования соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина с получением левотироксина формулы (II),

(b) обработки левотироксина формулы (II) гидроксидом натрия с получением левотироксина динатрия формулы (IV),

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в отличие от патента США № 2579668, рассмотренного выше, в котором раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийодтиронина с йодом в присутствии органического основания в подходящем растворителе, выход, согласно которому, находится в диапазоне 47-90%, способ по настоящему изобретению характеризуется более высоким выходом. Способ, описанный для йодирования по настоящему изобретению, всегда характеризовался выходом левотироксина более 92%.

Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II),

включающему йодирование соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина,

Реакцию йодирования проводят в присутствии алифатического амина. Алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления указанный алифатический амин выбран из метиламина, трет-бутиламина, диизопропиламина и морфолина.

Реакцию йодирования проводят в подходящем растворителе. В качестве подходящего растворителя можно использовать воду, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию йодирования проводят в воде или метаноле или их смеси.

Реакцию йодирования обычно проводят при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно при 20°C - 30°C. Левотироксин формулы (II) выделяли с помощью способов, известных из уровня техники.

В одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению дополнительно включает введение в реакцию левотироксина формулы (II) с источником натрия, таким как карбонат натрия или бикарбонат натрия, с получением левотироксина натрия формулы (I),

Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси. Данную стадию проводят при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно при 80°C - 90°C.

В предпочтительном варианте осуществления, данную стадию проводят путем введения в реакцию левотироксина формулы (II) с водным раствором карбоната натрия в н-пропаноле и выделения соединения формулы (I) с помощью способов, известных из уровня техники.

Настоящее изобретение также относится к способу получения левотироксина натрия формулы (I),

включающему стадии:

(b) обработки левотироксина формулы (II) гидроксидом натрия с получением левотироксина динатрия формулы (IV),

Реакцию йодирования на стадии (a) проводят в присутствии алифатического амина. Алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления указанный алифатический амин выбран из метиламина, трет-бутиламина, диизопропиламина и морфолина.

Реакцию йодирования на стадии (a) проводят в подходящем растворителе. В качестве подходящего растворителя можно использовать воду, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию йодирования проводят в воде или метаноле или их смеси. Реакцию йодирования обычно проводят при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно при 20°C - 30°C. Соединения формулы (II) выделяли с помощью способов, известных из уровня техники.

В предпочтительном варианте осуществления стадии (b) левотироксин формулы (II) обрабатывают гидроксидом натрия с получением динатриевой соли левотироксина формулы (IV). Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси. Данную стадию (b) проводят при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно при 80°C - 90°C.

В предпочтительном варианте осуществления стадию (b) проводят путем введения в реакцию левотироксина формулы (II) с водным раствором гидроксида натрия в спиртовом растворителе, таком как н-пропанол, и выделения соединения формулы (IV) с помощью способов, известных из уровня техники.

На стадии (c) натриевую соль левотироксина формулы (I) можно получать из соответствующей динатриевой соли левотироксина формулы (IV), при этом получение заключается в добавлении раствора кислоты с последующим добавлением источника натрия, такого как бикарбонат натрия или карбонат натрия. Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси.

В предпочтительном варианте осуществления натриевую соль левотироксина формулы (I) получают путем добавления уксусной кислоты или HCl к водному раствору динатриевой соли левотироксина формулы (IV) в подходящем спиртовом растворителе при температуре 55-60°C с последующим добавлением водного раствора источника натрия, такого как бикарбонат натрия или карбонат натрия, поддерживая температуру при 55-60°C. Реакционную смесь дополнительно нагревают до 80-90°C с последующим охлаждением при температуре 5-10°C с получением натриевой соли левотироксина формулы (I).

В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения натриевую соль левотироксина формулы (I) получают путем добавления уксусной кислоты в смесь динатриевой соли левотироксина формулы (IV) в воде и н-пропаноле с последующим добавлением водного раствора карбоната натрия и выделением натриевой соли левотироксина формулы (I) с помощью способов, известных из уровня техники.

Чистота левотироксина натрия, полученного с помощью способа по настоящему изобретению, составляет более 99%, предпочтительно более 99,8%. Способ, описанный в настоящем изобретении, обеспечивающий повышение выходов и чистоты, включает использование йодида натрия и гипохлорита натрия в качестве йодирующего средства.

Экспериментальная часть

Следующие примеры изложены для облегчения понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, и их не следует толковать как ограничение настоящего изобретения. Модификации условий реакции, например, температуры, продолжительности реакции или их комбинаций, предусмотрены как часть настоящего изобретения. Соединения, полученные при помощи общих последовательностей реакций, могут иметь недостаточную чистоту. Эти соединения можно очищать с применением любого из способов очистки органических соединений, известных специалисту в данной области, например, кристаллизации с применением различных растворителей в подходящих соотношениях. Исходный материал является коммерчески доступным, или его можно получать в соответствии со способами, известными специалисту в данной области.

Пример 1

Получение левотироксина натрия

Стадия 1. Получение левотироксина

3,5-Дийодтиронин (50 г, 0,095 моль) добавляли в метанольный раствор метиламина (250 мл) при 20-30°C с последующим добавлением йодида натрия (49,99 г, 0,333 моль) и реакционную смесь перемешивали с получением прозрачного раствора. Водный раствор гипохлорита натрия [получение: гипохлорит натрия (464 мл, 0,333 моль) в воде (193 мл)] медленно добавляли в реакционную смесь и смесь перемешивали в течение 2-4 ч. После завершения реакции смесь охлаждали при 5-10°C и подкисляли до pH 4,0-5,0 с использованием 50% хлористоводородной кислоты (~22 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 25-30°C. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали методом распыления с помощью метанола (50 мл). Полученное твердое вещество высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением титульного соединения (вес: 72 г, выход: 97%).

Стадия 2. Получение левотироксина натрия

Левотироксин (50 г, 0,064 моль) растворяли в н-пропаноле (250 мл) и смесь перемешивали при 80-90°C. Водный раствор карбоната натрия [получение: карбонат натрия (13,64 г, 0,128 моль) в воде (50 мл)] добавляли в реакционную смесь с получением прозрачного раствора при 80-90°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции смесь охлаждали при 0-5°C и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. при такой же температуре. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали методом распыления с помощью н-пропанола (50 мл). Полученное твердое вещество высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением левотироксина натрия (вес: 35 г, выход 68%).

Пример 2

Получение левотироксина натрия

Стадия 1. Получение левотироксина

Водный раствор метиламина (25 мл) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (10 г, 0,019 моль) и воды (10 мл) при 20-30°C. Йодид натрия (8,57 г, 0,57 моль) и раствор гипохлорита натрия (3,54 г, 0,47 моль) добавляли, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором тиосульфата натрия (10% вес/объем, 20 мл) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием разбавленной HCl. Полученную взвесь фильтровали, промывали водой (20 мл) и метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 13,6 г, выход: 92%).

Стадия 2. Получение динатриевой соли левотироксина

Водный раствор гидроксида натрия (1,54 г, 0,0386 моль в 10 мл воды) добавляли к смеси левотироксина (10 г, 0,0128 моль) и н-пропанола (80 мл) и смесь далее обесцвечивали (0,5 г) при 80-90°C. Реакционную массу фильтровали, охлаждали до 60-65°C, дополнительно перемешивали с последующим охлаждением до 25-30°C. Полученную взвесь фильтровали, промывали н-пропанолом (20 мл) с последующим высушиванием в вакууме при 45-50°C с получением динатриевой соли левотироксина (вес: 9,5 г, выход: 91%).

Стадия 3. Получение левотироксина натрия

Левотироксин динатрия (10 г, 0,0121 моль) растворяли в смеси н-пропанола (35 мл) и воды (25 мл). Реакционная смесь нагревали до 55-60°C и фильтровали. Раствор уксусной кислоты (2,19 г, 0,0365 моль в 25 мл воды) добавляли, поддерживая температуру при 55-60°C. В реакционную смесь добавляли водный раствор карбоната натрия (3,86 г, 0,0365 моль в 20 мл воды) и смесь нагревали до 80-90°C. Реакционную массу охлаждали до 5-10°C, фильтровали и промывали водой (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме при 30-35°C до тех пор, пока содержание воды не составляло от 6,0% до 10%, с получением левотироксина натрия (вес: 7,8 г, выход: 81%, чистота: 99,8%).

Пример 3

Получение левотироксина

Трет-бутиламин (6,9 г, 0,095 моль) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (5 г, 0,0095 моль) и йодида натрия (4,4 г, 0,0285 моль) в метаноле (25 мл) при 20-30°C. Раствор гипохлорита натрия (46,5 мл, 0,02375 моль) добавляли к смеси, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором сульфита натрия (1 г в 10 мл воды) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием 1:1 HCl. Реакционную смесь перемешивали и полученную взвесь фильтровали, промывали метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 7,4 г, выход: 100%).

Пример 4

Получение левотироксина

Охлажденный раствор морфолина (2,2 мл, 0,0285 моль) и раствор гипохлорита натрия добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (5 г, 0,0095 моль) и йодида натрия (4,3 г, 0,0285 моль) в воде (25 мл) при 20-30°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором тиосульфата натрия (5 г в 10 мл воды) и смесь нагревали до 80-90°C. Реакционную массу охлаждали до 30°C и к ней добавляли раствор сульфата аммония (5 г в 10 мл воды). Полученную смесь фильтровали и промывали водой (10 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме, при этом высушивали при 30-35°C с получением левотироксина (вес: 6,9 г, выход: 93%).

Пример 5

Получение левотироксина

Диизопропиламин (10 мл) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (10 г, 0,019 моль) и йодида натрия (8,5 г, 0,057 моль) в метаноле (30 мл) при 20-30°C. Раствор гипохлорита натрия (66 мл, 0,0475 моль) добавляли к смеси, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную массу гасили водным раствором сульфита натрия (2 г в 20 мл воды) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием 1:1 HCl. Реакционную смесь перемешивали и полученную взвесь фильтровали, промывали метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 14,3 г, выход: 97%).

1. Способ получения левотироксина формулы (II)

включающий йодирование соединения формулы (III)

с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина.

2. Способ по п.1, где указанный алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси.

3. Способ по п.1, где указанную реакцию йодирования проводят в подходящем растворителе, таком как вода, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси.

4. Способ по п.1, дополнительно включающий введение в реакцию левотироксина формулы (II)

с карбонатом натрия или бикарбонатом натрия необязательно в растворителе с получением левотироксина натрия формулы (I)

5. Способ получения левотироксина натрия формулы (I)

включающий стадии:

(a) йодирования соединения формулы (III)

с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина с получением левотироксина формулы (II)

(b) обработки левотироксина формулы (II) гидроксидом натрия с получением левотироксина динатрия формулы (IV)

6. Способ по п.5, где указанный алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси.

7. Способ по п.5, где указанную реакцию йодирования проводят в подходящем растворителе, таком как вода, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси.

8. Способ по п.5, где левотироксин натрия формулы (I) получают путем добавления раствора кислоты к левотироксину динатрия формулы (IV) с последующим добавлением бикарбоната натрия или карбоната натрия.

9. Способ по п.8, где указанная кислота представляет собой уксусную кислоту или HCl.

10. Способ по п.5, где стадию (b) и стадию (c) проводят необязательно в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол или их смесь.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1: [Формула 1] В формуле 1 R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу или хлорогруппу, R2 представляет собой Sn(R6)3, N=N-NR7R8, (R14-)I+R13 или борную кислоту (B(OH)2) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана и пирокатехина, где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу, R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3-7-членной циклической структуры, R13 представляет собой С1-6-алкилзамещенную фенильную группу, С1-6-алкоксизамещенную фенильную группу или фенильную группу или тиенил, R14 представляет собой галоген, тетрафторборатную группу, нитратную группу, трифлатную группу, сульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу или перхлоратную группу, R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N.

Хиральное 4-боронофенилаланиновое (вра) производное и способ его получения и способ получения 18f-меченного вра с использованием указанного производного // 2660433

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой: В формуле 1: R представляет собой BR3R4, BX3- или BX3-M+ (X представляет собой галоген; M+ представляет собой ион щелочного металла), R1 представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изо-пропильную, н-бутильную, изо-бутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, бензильную, пара-метоксибензильную или пара-нитробензильную группу, R2 представляет собой водород, бензилоксикарбонил, ацетил, трифторэтилкарбокси, трет-бутилоксикарбонил, флуоренилметилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трифторацетил, аллилоксикарбонил, бензил, пропаргилоксикарбонил, бензоил, фталоил, толуолсульфонил или нитробензолсульфонил, R3 и R4 оба объединены с B (атом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B, где кольцо выбрано из группы, включающей пинакол, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан и катехин, Y представляет собой I, F или Br, NO2, NH2, Sn(R6)3, замещенную или незамещенную фенильную йод группу или замещенную или незамещенную тиенильную йод группу, где заместитель(и) фенильной группы или тиенила включает C1-6 алкильные, C1-6 алкокси, гидрокси, амино и нитро группы, R6 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода.

Способ извлечения тирозина и витамина b6 из водного раствора // 2624217

Изобретение относится к области аналитической химии, в частности к способу извлечения тирозина и витамина В6 из водных растворов. Способ включает приготовление водно-солевого раствора смеси тирозина и витамина В6 путем их растворения в насыщенном растворе высаливателя, в качестве которого применяют сульфат аммония с концентрацией 15-20 мас.%, экстракцию и анализ равновесной водной фазы.

Способ получения о-(2'-[18f]фторэтил)-l-тирозина // 2583371

Изобретение относится к способу получения O-(2′-[18F]фторэтил)-L-тирозина, который может найти применение в синтезе радиофармпрепаратов для позитронно-эмиссионной томографии.

Новое соединение и его применение в медицине // 2570900

Изобретение относится к (2S)-2-амино-3-(3,4-бис((2-(бензоилокси)-2-метилпропаноил)окси)фенил)пропановой кислоте, ее соли, выбранной из кислотно-аддитивных солей, солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, солей аммония, солей тетраметиламмония, солей тетрабутиламмония, солей фармацевтически приемлемых органических аминов и солей природных основных аминокислот, или ее низкотоксичному и растворимому в воде сольвату, которые могут найти применение для профилактики и/или лечения болезни Паркинсона и/или синдрома Паркинсона.

Способ получения гормонов щитовидной железы и их солей // 2561125

Изобретение относится к способу получения производного гормона щитовидной железы формулы II. Способ включает взаимодействие соединения формулы I с иодирующим реагентом, содержащим NaI и I2, в присутствии алифатического амина с получением динатриевого производного формулы II в качестве сырья.

Способ получения комплекса гадобената димеглюмина в твердой форме // 2539576

Изобретение относится к способу получения твердой формы соединения гадобената димеглюмина формулы (I), применяющегося в качестве контрастного вещества в области диагностической визуализации, в частности в магниторезонансной томографии.

Способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов // 2529474

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) из соединений формулы (III) или (X). Предложенный региоселективный способ позволяет регулировать образование пара-замещенного продукта, дает возможность осуществления реакций в непрерывном режиме без необходимости предусматривать стадии очистки для отделения изомеров.

Производные докозагексаеновой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств // 2441061

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.

Способ асимметрического алкинилирования сложных альфа-иминоэфиров // 2434847

Изобретение относится к способу получения энантиомерного избытка асимметрически алкинилированных сложных -аминоэфиров формулы в которой R1 и R2 независимо обозначают C1-7-алкил, необязательно замещенный фенилом или триметилсилилом, или С3-5-циклоалкил; Y обозначает Н или защитную группу атома азота.

Получение 18f-флуцикловина // 2640805

Изобретение относится к способу получения 1-амино-3-[18F]-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([18F]-FACBC), которая находит применение при визуализации опухолей посредством позитронно-эмиссионной томографии.

Способы синтеза аматоксинового структурного блока и аматоксинов // 2637924

Изобретение относится к способу синтеза γ,δ-дигидроксиизолейцина 1 или его гидроксизащищенного производного (соединения 6) в качестве синтона для соединения 1, которые могут найти применение в качестве структурных блоков для получения аматоксинов.

2-амино-3-метил-гекс-5-еновая кислота и ее применение в производстве пептидов, таких как бацитрацины // 2611006

Изобретение относится к 2-амино-3-метил-гекс-5-еновой кислоте, которая может найти применение для получения пептидов, таких как бацитрацины, обладающих антибактериальной активностью.

Новые предшественники производных глутамата // 2600981

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I Формула I в которой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), А выбран из группы: a) моноциклический С6-10-арил, b) бициклический С6-10-арил, c) С12-20-биарил, d) моноциклический гетероарил и e) бициклический гетероарил, где гетероарил представляет собой ароматический, моно- или бициклический двухвалентный радикал, имеющий от 5 до 10 кольцевых атомов и гетероатом N, по выбору, А несет один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей: a) галоген, b) нитро, c) алкил, d) трифторметил и e) Z, где Z представляет собой R1 представляет собой трифенилметил (тритил), # указывает положение связи с А, и отдельным изомерам, таутомерам, диастереомерам, энантиомерам, стереоизомерам, их смесям и их приемлемым солям.

Получение производного 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты // 2596829

Изобретение относится к способу получения соединений формулы IVa, которые могут использоваться в качестве предшественников для получения меченных радиоизотопами аминокислот для применения в позитронно-эмиссионной томографии.

Способ получения промежуточных соединений для получения ингибиторов nep // 2588572

Изобретение относится к новому способу получения соединения формулы (3а) или его соли. Изобретение также относится к применению соединения формулы (3а) для получения соединения формулы (2).

Способ получения 4-(3-амино-4-нитрофенокси)бензойной кислоты под действием ультразвука // 2577545

Изобретение относится к способу получения 4-(3-амино-4-нитрофенокси)бензойной кислоты указанной ниже формулы под действием ультразвука. Способ включает процесс замещения галогена в 2-нитро-5-хлоранилине при взаимодействии с 4-гидроксибензойной кислотой в ДМСО в присутствии K2CO3 при ультразвуковой активации.

Способ получения гормонов щитовидной железы и их солей // 2561125

Способ получения смеси хелатирующих агентов // 2551285

Изобретение относится к способу получения смеси диэтоксисукцината аспарагиновой кислоты и производного аминокислоты общей формулы I, которая может найти применение в качестве хелатирующего агента.

Способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов // 2529474