Стоматологический продукт для отбеливания зубов
Группа изобретений относится к области стоматологии, в частности к стоматологическому продукту и его применению. Предлагается стоматологический продукт, содержащий 0,4-40% масс. минеральных частиц, где частицы обладают размером 0,01-50 мкм, и 0,001-5% масс. белка, способного формировать белковую матрицу, которая представляет собой гидрогель, где стоматологический продукт содержит флуорофор, где белок представляет собой самособирающийся пептид, обладающий по меньшей мере 60% идентичностью последовательности с пептидом, состоящим из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19. Минеральные частицы могут содержать, например, фосфат кальция, предпочтительно гидроксиапатит. Флуорофор может представлять собой флуоресцентный аминокислотный остаток белковой матрицы. Продукт может представлять собой зубную пасту (средство для чистки зубов), профилактическую пасту, зубной порошок, полирующее средство для ухода за зубами, зубной гель, жевательную резинку, конфету, леденец, ополаскиватель для полости рта, отбеливающую полоску, зубную нить с покрытием, зубную щетку с покрытием, тюбик, шприц или стоматологический лоток, содержащие гель или пасту. Предлагается также применение указанного стоматологического продукта для отбеливания зубов, а также косметический способ отбеливания зубов, включающий нанесение вышеуказанного стоматологического продукта на зубы предпочтительно один, два или три раза в сутки на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более сутки, предпочтительно ежесуточно. Использование вышеуказанного стоматологического продукта обеспечивает значительно более выраженный и более стабильный отбеливающий эффект по сравнению с отбеливающими композициями предшествующего уровня техники. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл., 3 пр.
Настоящее изобретение относится к области стоматологии, в частности, к стоматологическому продукту, такому как зубная паста (средство для чистки зубов), профилактическая паста, зубной порошок, полирующее средство для ухода за зубами, зубной гель, жевательная резинка, конфета, леденец, ополаскиватель для полости рта, отбеливающая полоска, зубная нить с покрытием, зубная щетка с покрытием, подкрашивающий гель, лак, винир и тюбик, шприц или стоматологический лоток, содержащие гель или пасту, ополаскиватель для полости рта, отбеливающие полоски и лотки для отбеливания зубов, где продукт содержит минеральные частицы, такие как кристаллы, и соединение, предпочтительно, белок, способное формировать матрицу, которая представляет собой гидрогель, где продукт содержит флуорофор. Минеральные частицы могут содержать, например, фосфат кальция, предпочтительно, гидроксиапатит, предпочтительно, в кристаллической форме. Белковая матрица может содержать, например, самособирающийся пептид. Продукт также содержит флуорофор, который может представлять собой флуоресцентный аминокислотный остаток белковой матрицы. Изобретение также относится к косметическому применению стоматологического продукта для отбеливания зубов или для применения в лечении чувствительного зуба или чувствительных зубов, и/или в профилактике или лечении кариеса, а также к родственному способу отбеливания зубов.
Эмаль зубов является самым твердым веществом в организме человека. Она состоит из приблизительно 98% гидроксиапатита, кристаллической формы фосфата кальция, и некоторых органических компонентов. Тонкий слой эмали формируется на поверхности зубов с дентином в качестве основания. Эмаль является более жесткой и подходящей для поглощения стресса при жевании без разлома. Дентин также содержит гидроксиапатит, с более высокой пористостью и более высоким содержанием органической структуры.
Как внешние, так и внутренние причины вносят вклад в изменение окраски зубов. Например, кофе, чай, вино, морковь, апельсины или табак могут оставлять пятна на поверхности эмали. Конкретные антибиотики, избыточное употребление фторида или наследственные заболевания могут вызывать внутреннее изменение окраски. Изменение окраски зубов может представлять собой важную эстетическую проблему для стоматологических пациентов. Например, в Великобритании приблизительно 20% людей не удовлетворены окраской их зубов. В США, по-видимому, 34% являются не удовлетворенными.
Часто поверхностные пятна можно удалять посредством тщательной чистки зубов пациентом или медицинским работником. Иногда используют полировку с помощью абразивного материала, например, применяя пасты, содержащие частицы фосфата кальция, мела, пемзы или диоксида кремния. Если пациент желает дальнейшего более глубокого уменьшения изменения окраски зубов, химическое обесцвечивание является общепринятым вариантом. Известны различные способы обесцвечивания, основанные на окислителе, таком как пероксид. Обесцвечивание может быть проведено медицинским работником в стоматологической клинике или пациентом в домашних условиях. Для этого можно использовать рецептурные препараты для обесцвечивания в течение ночи или обесцвечивающие зубные пасты.
Однако в последние годы, увеличилось понимание побочных эффектов, ассоциированных с обесцвечиванием, таких как деминерализация, эрозия и чувствительность зубов, вызванных пероксидами (например, Dahl et al., 2003). Предложено использование нанокристаллов гидроксиапатита для реминерализации поверхностей зубов, поврежденных например, обесцвечиванием (Mohd et al., 2007, Jiang et al., 2008, Lim et al., 2009, Roveri et al., 2009). Кристаллические частицы гидроксиапатита, близко имитирующие природный материал зубов, могут накапливаться на эмали зубов. В дополнение к заполнению царапин или подвергнутых эрозии частей зубов и профилактике или лечению кариеса, накопленный гидроксиапатит может противостоять гиперчувствительности зубов, вызванной обнажением дентинных канальцев при рецессии десен (WO 2007/137606 A1).
Аморфный фосфат кальция, стабилизированный фосфопротеинами, такими как казеин-фосфопептид (CPP-ACP), использовали в продуктах для ухода за полостью рта для предотвращения и лечения очагов кариеса (например, US 20050037948 A1, US 20080075675 A1, US 20100297203 A1).
Обнаружено, что фосфат кальция, такой как гидроксиапатит, в форме частиц также обладает отбеливающими свойствами, независимыми от обесцвечивания или полировки (Niwa et al., 2001, Dabanoglu et al, 2009). Dabanoglu et al. сравнивали различные материалы, например, нано-гидроксиапатит или нано-трифосфат кальция или растворимую полимерную пленку (сополимеры метакриловой кислоты - этилакрилата), содержащие нано-гидроксиапатит, по отношению к их отбеливающим свойствам. Они достигали изменения окраски, измеренного спектрометрически как ΔE (шкала L*a*b), со всеми тестированными материалами. Измерение можно проводить в соответствии с ISO 28399. Эффект увеличивался за три применения до ΔE приблизительно 3, что уменьшалось для некоторых материалов после подвергания обработанного зуба усилию сдвига. Следует отметить, что средний случайный наблюдатель может заметить различие между двумя цветами, отстоящими на 3-4 ΔE. Тренированный глаз может различать два цвета, отстоящие на 2-3 ΔE. Таким образом, в то время как можно получать ощутимое изменение, еще существуют возможности для улучшения.
В WO 2013/068020 описан стоматологический продукт, содержащий гидроксиапатит, обладающий поверхностью, функционализированной с помощью лактоферрина. Предполагают, что он формирует на поверхности эмали тонкую пленку, которая улучшает реминерализацию зубов и обладает антибактериальным эффектом.
JPH115722 относится к водной композиции для очистки полости рта, т.е., к ополаскивателю для полости рта, содержащему частицы гидроксиапатита. В JP2008/081424 описано отбеливание зубов посредством композиции, содержащей лактоферрин и продукт разложения лактоферрина, и циклические или кольцевые полифосфаты. В JP 2007/0176862 описано применение композиции, содержащей гидролизованный шелк и преципитирующей карбонат кальция для супрессии элюции дентина и для предотвращения кариеса. В JP 2001/131041 описана пероральная композиция, такая как зубная паста, содержащая гидроксиапатит, с улучшенной стабильностью при хранении, содержащая магниевую соль. CN101385856 относится к нанометровому материалу гидроксиапатита, используемому для абсорбции и длительного высвобождения мураминидазы (лизоцима) для лечения/предотвращения кариеса зубов.
В US 20100247589 A1 описана система для ухода за полостью рта с различными компонентами, такими как мономерный пептид с частью, связывающейся с поверхностями полости рта, и вторым связывающим элементом, и композиция, которая может содержать частицы, которые могут связываться с вторым связывающим элементом и которые содержат предоставляющее преимущества средство, такое как отбеливающее средство, например, частицы TiO2 или гидроксиапатита, или средство против пятен, или фермент. Предполагают, что пептид облегчает связывание предоставляющего преимущества средства с поверхностью полости рта. В US 2010/0247457 A1 объяснены также реагенты на основе пептидов, содержащие по меньшей мере один связывающийся с поверхностью зубов пептид, для доставки по меньшей мере одного покрытого полимером белого красителя к поверхности зубов. Raoufi et al., 2010, сравнивали коммерческие отпускаемые без рецепта зубную пасту с пероксидом кальция и зубную пасту с гидроксиапатитом (предназначенные для обесцвечивания или отбеливания зубов, соответственно) с зубной пастой-плацебо с фторидом и не обнаружили объективного отбеливающего эффекта для какой-либо из зубных паст на 12 неделе клинических испытаний.
Существует необходимость в данной области в стоматологическом продукте, эффективном для отбеливания зубов, который предпочтительно минимизирует недостатки обесцвечивания, такие как деминерализация и чувствительность зубов, который является безопасным, предпочтительно, для коммерческой продажи без рецепта, и который может наносить пациент или потребитель.
К этой проблеме обратились авторы настоящего изобретения. Изобретение относится к стоматологическому продукту и его применениям, как описано в формуле изобретения. В частности, изобретение относится к стоматологическому продукту, содержащему 0,4-60% масс., предпочтительно, 0,5-50% масс., 1-40% масс., 5-30% масс. или 10-25 или 15-20% масс., например, 20-30% масс. или приблизительно 25% масс. минеральных частиц, где частицы обладают размером 10 нм - 50 мкм, и 0,001-5% масс., предпочтительно, 0,02-2% масс., 0,04-1% масс., 0,05-0,5% масс., 0,05-0,2% масс. органического соединения, способного формировать органическую матрицу, предпочтительно, белка, способного формировать белковую матрицу, например, самособирающегося пептида. Белковая матрица представляет собой гидрогель. Стоматологический продукт содержит флуорофор.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что посредством смешивания минеральных частиц с подходящей органической матрицей, такой как подходящая белковая матрица в стоматологическом продукте по изобретению, ранее описанный отбеливающий эффект частиц гидроксиапатита на зубы можно значительно увеличивать. Только с белком также не достигают сравнимых эффектов, и комбинация действует синергическим образом. В частности, изобретение относится к стоматологическому продукту, способному производить различия в белизне зубов, измеренной на шкале CIELAB (= L* a* b*), на ΔE более чем 5 после 3 применений, предпочтительно, ΔE более чем 5 после 1 применения.
В контексте настоящего изобретения, белок является способным формировать белковую матрицу или гидрогель, в частности, посредством самосборки. Предпочтительно, белковая матрица присутствует в стоматологическом продукте в форме гидрогеля, т.е. белки (например, самособирающиеся пептиды), не присутствуют в форме мономеров. Термин белок в рамках изобретения относится к белку, содержащему более чем 100 аминокислот и/или к пептиду, обладающему 7-100 аминокислотами. Белок может содержать природные и/или неприродные аминокислотные остатки, такие как орнитин. Предпочтительно, белок по изобретению выбран из группы, содержащей амелогенин, сывороточный альбумин (предпочтительно, бычий сывороточный альбумин или человеческий сывороточный альбумин), лизоцим, самособирающийся пептид, надмолекулярный агрегат и члены семейства коллагеновых белков (предпочтительно, коллаген I типа, в частности, человеческий или бычий коллаген), например, в форме желатина, или другие белки, богатые ароматическими остатками (например, содержащие более 10% или более 20% ароматических остатков). Известно, что все эти белки способны формировать гидрогель.
Авторы изобретения показали, что на поверхности зубов можно формировать матрицу из указанного белка и минеральных частиц, которая обладает увеличенным отбеливающим эффектом по сравнению со слоем минеральных частиц, депонированных на поверхности зубов с помощью предшествующих способов (например, Dabanoglu et al, 2009). Считают, что структуры, включающие минеральные частицы по настоящему изобретению, предварительно формируются в стоматологическом продукте и являются стабильными в условиях полости рта. Они также являются по меньшей мере частично устойчивыми к чистке зубов с помощью ультразвуковой зубной щетки.
Самособирающиеся пептиды являются предпочтительными белками по изобретению. Самособирающиеся пептиды представлены, например, в WO 2004/007532 A1, полное содержание которого приведено в настоящем документе в качестве ссылки. В WO 2004/007532 A1 описаны пептиды, способные к формированию трехмерных каркасов, таким образом стимулируя первичную нуклеацию фосфата кальция. Эти искусственные пептиды собираются в одном направлении с формированием бета-листа и ансамблей более высокого порядка, таких как лентовидные ансамбли. Могут формироваться трехмерные надмолекулярные структуры самособирающихся белков, обладающие аффинностью для фосфата кальция/к фосфату кальция.
Несколько других самособирающихся пептидов (SAP), которые можно использовать, описаны на известном уровне техники. Например, в WO 2010/041636 A1 описано закрывающее ткань средство из биоадсорбируемого пептида, содержащее искусственный пептид, обладающий 8-200 аминокислотными остатками с поочередно связанными гидрофильными аминокислотами и гидрофобными аминокислотами, которые самособираются в бета-структуру при физиологическом pH. Самособирающиеся пептиды с перемежающимися гидрофобными и гидрофильными остатками или фрагментами, которые взаимодействуют с внеклеточным матриксом, описаны также в WO 2008/113030 A2. В WO 2010/103887 A1 описаны самособирающиеся пептиды, которые содержат основные, гидрофобные и кислые аминокислоты из конкретной первичной последовательности, и пептидные гели из них, обладающие высокой прочностью. WO2010/019651 A1 относится к другим самособирающимся пептидам.
В другой заявке, WO 2007/000979 A1, описаны самособирающиеся пептиды с полярными и неполярными аминокислотами. Пептиды способны к формированию структуры бета-листа, в которой неполярные аминокислотные остатки аранжированы на одной стороне структуры в собранной форме. Амфифильные самособирающиеся пептиды для применения в качестве стабильных макроскопических мембран, которые используют в применениях биоматериалов, таких как доставка лекарственного средства с замедленной диффузией, описаны в US 6548630.
EP 2 327 428 A2 относится к фармацевтической композиции, содержащей нановолокна самособирающегося пептида, которые являются комплементарными друг другу и по меньшей мере одной клетке, для репарации поврежденной ткани, такой как ткань после инфаркта миокарда.
В контексте настоящего изобретения, самособирающиеся пептиды, объясненные в WO 2004/007532 A1, являются особенно предпочтительными. Наиболее предпочтительно, указанный белок представляет собой самособирающийся пептид, обозначенный олигопептид 104 (SEQ ID NO: 1, QQRFEWEFEQQ) или самособирающийся пептид, обладающий SEQ ID NO: 2, QQOFOWOFQQQ, или он содержит указанный пептид. Он также может представлять собой самособирающийся пептид, обладающий по меньшей мере 60% идентичностью последовательности с пептидом, состоящим из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19. Предпочтительно, пептид обладает по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с пептидом, состоящим из SEQ ID, предпочтительно, SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2. Наиболее предпочтительно, пептид обладает по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с пептидом, состоящим из SEQ ID NO: 1, или представляет собой указанный пептид. Альтернативно, пептид может обладать по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с пептидом, состоящим из SEQ ID NO: 2, или может представлять собой указанный пептид. Примеры самособирающихся пептидов, которые можно использовать по изобретению, представлены в таблице 1 ниже. Самособирающиеся пептиды могут представлять собой модифицированные пептиды, содержащие Ac-N-конец и/или NH2-C-конец, или не модифицированные пептиды.
Таблица 1
| SEQ ID NO | Последовательность |
| SEQ ID NO: 1 | QQRFEWEFEQQ |
| SEQ ID NO: 2 | QQOFOWOFQQQ |
| SEQ ID NO: 3 | QQRFOWOFEQQ |
| SEQ ID NO: 4 | QQRFQWQFEQQ |
| SEQ ID NO: 5 | QQEFEWEFEQQ |
| SEQ ID NO: 6 | QQOFOWOFOQ |
| SEQ ID NO: 7 | EQEFEWEFEQE |
| SEQ ID NO: 8 | QQEFEWEFEQQ |
| SEQ ID NO: 9 | ESEFEWEFESE |
| SEQ ID NO: 10 | QQOFOWOFOQQ |
| SEQ ID NO: 11 | OQOFOWOFOQO |
| SEQ ID NO: 12 | SSOFOWOFOSS |
| SEQ ID NO: 13 | SSRFEWEFESS |
| SEQ ID NO: 14 | SSRFOWOFESS |
| SEQ ID NO: 15 | QQOFOWOFOQQ |
| SEQ ID NO: 16 | NNRFEWEFENN |
| SEQ ID NO: 17 | NNRFOWOFENN |
| SEQ ID NO: 18 | TTRFEWEFETT |
| SEQ ID NO: 19 | TTRFOWOFETT |
Чтобы являться способной связывать минеральные частицы на поверхности зубов, матрица должна являться способной связывать минеральные частицы и проявлять адгезию к поверхности зубов. Матрица, таким образом, содержит участки связывания для минеральных частиц, позволяющие ей связывать частицы, которые, предпочтительно, содержат кальций, на поверхности зубов. Например, заряженные аминокислотные остатки, такие как Glu или Orn, на поверхности самособирающихся пептидов связываются с частицами гидроксиапатита и с поверхностью зубов, которая также в значительной степени сформирована из гидроксиапатита. Без намерения быть связанными с теорией, полагают, что обе реакции увеличивают стабильность сформированного комплекса для получения более постоянного отбеливающего эффекта. Способность к трехмерной самоорганизации, которая, например, обнаружена у коллагена, надмолекулярных агрегатов или самособирающихся пептидов, является важной для связывания. В общем, поверхности с высоким зарядом могут способствовать адгезии минеральных частиц. Белковые матрицы действуют особенно хорошо, когда на их поверхности экспонированы остатки глутамата или орнитина, которые могут присоединяться к фосфату кальция или к другим минеральным частицам. Предпочтительно, белок содержит 5% или более, 10% или более, 20% или более, или 30% или более заряженных аминокислотных остатков, таких как остатки глутамата и/или орнитина.
Стоматологический продукт содержит флуорофор. Trp является предпочтительным флуорофором. Предпочтительно, указанный флуорофор представляет собой аминокислотный остаток из белковой матрицы, предпочтительно, Trp, Tyr и/или Phe. Предпочтительно, 5% или более, 10% или более, 20% или более или 30% или более из остатков белка матрицы представляют собой Trp, Tyr и/или Phe. Наиболее предпочтительно, 5% или более, 10% или более, 20% или более или 30% или более из остатков белка матрицы представляют собой Trp.
В одном из вариантов осуществления белок содержит 5% или более, 10% или более, 20% или более или 30% или более заряженных аминокислотных остатков, таких как глутамат и/или орнитин, и белок содержит 5% или более, 10% или более, 20% или более, или 30% или более флуоресцентных аминокислотных остатков, таких как Trp.
В альтернативном варианте осуществления стоматологический продукт содержит флуорофор, который не является аминокислотным остатком из белка, и который в одном из вариантов осуществления не является ковалентно связанным с матрицей. Предусмотрена также ковалентная связь флуорофора с белком. Например, флуорофор может представлять собой производное фталоцианина, например, фталоцианин меди (коварин синий). Погружение такого флуорофора в комбинацию матрицы и минеральных частиц, как описано выше, неожиданно приводит к более постоянному и более интенсивному отбеливающему эффекту по сравнению с включением таких флуорофоров в общепринятую зубную пасту. Естественно, стоматологический продукт может также содержать как флуорофор, который является аминокислотным остатком белка, так и дополнительный флуорофор, который им не является. Однако неожиданно, добавление флуорофора в стоматологический продукт по изобретению не является необходимым для достижения отбеливающего эффекта, если белок содержит флуоресцентный аминокислотный остаток, как описано выше.
Минеральные частицы предпочтительно содержат фосфат кальция или состоят из него. Фосфат кальция может, в контексте настоящего изобретения, представлять собой фосфат-моногидрат монокальция (MCPM) Ca(H2PO4)2*H2O, фосфат монокальция (MCPA) Ca(H2PO4)2, дигидрат фосфата дикальция (DCPD, Brushit), CaHPO4*2H2O, безводный фосфат дикальция (DCPA, Monetit) CaHPO4], фосфат октакальция (OCP) Ca8(HPO4)2(PO4)4*5H2O, β-фосфат трикальция (β-TCP) β-Ca3(PO4)2, β-фосфат трикальция (β-TCP) β-Ca3(PO4)2, аморфный фосфат кальция (ACP) Cax(PO4)y * nH2O, гидроксиапатит с дефицитом кальция (CDHA) Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x (0<x<1), гидроксиапатит (HA) Ca10(PO4)6(OH)2 или фосфат тетракальция (TTCP) Ca4(PO4)2O), или смесь различных фосфатов кальция. В одном из вариантов осуществления частицы или обладают степенью кристалличности 40% или более, например, 40-60%, 60% или более, 80% или более, или 90% или более, или они представляют собой кристаллы. Ожидают, что более высокая степень кристалличности делает эффект отбеливания зубов более продолжительным. Во всем объеме изобретения, фосфат кальция предпочтительно представляет собой гидроксиапатит. Гидроксиапатит может представлять собой замещенный гидроксиапатит, например, карбонат-гидроксиапатит и карбонат-гидроксиапатит цинка, или чистый фосфат кальция, предпочтительно, в кристаллической форме. В рамках изобретения, ссылка на фосфат кальция или гидроксиапатит включает в себя ссылку на дериватизированные фосфаты кальция или гидроксиапатиты этого вида, если не указано иначе. Естественно, фосфат кальция или гидроксиапатит может также состоять только из CaPO4 (и, естественно, кристаллической воды при необходимости для соответствующей кристаллической формы). Минерал также может представлять собой биостекло (содержащее растворимые в кислоте силикаты кальция), каолин (Al2Si2O5(OH)4) или TiO2 в их различных кристаллических формах.
Частицы гидроксиапатита можно получать способами, описанными, например, в Roveri, Battistelli et al., 2009, EP 1 762 215 A1, US 20050037948 A1, US 20080075675 A1, US 20100247589 A1, US 20100297203 A1, WO 2007/137606 A1 или WO 2013/068020 A1. Предпочтительно, гидроксиапатит можно получать в соответствии с WO 2007/137606 A1 и можно получать на коммерческой основе из Budenheim, Budenheim, Germany.
Размер минеральных частиц предпочтительно измеряют посредством гранулометрии, например, с помощью анализатора распределения размера частиц по светорассеянию (такого как LA-950, Horiba, Kyoto, Japan). Форма кристаллов предпочтительно является иглообразной, но также может являться палочкообразной или шиповатой.
Размер частиц составляет 10 нм - 50 мкм, предпочтительно, 0,1-25 мкм, более предпочтительно, 1-25 мкм, 4-20 мкм или 5-15 мкм, 8,12 мкм или приблизительно 10 мкм. В одном из вариантов осуществления размер составляет 10-1200 нм. В контексте изобретения, это означает, что по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90% частиц, по меньшей мере 95% или 100% частиц обладают соответствующим размером.
В одном из вариантов осуществления 30-100% или 50-90% частиц обладают размером 200-600 нм. Этот размер выбран для экспериментов, поскольку он соответствует длине волны УФ-света или видимого света, что играет важную роль в том, чтобы зубы выглядели белыми. В рамках изобретения, «приблизительно» означает +/- 10%, предпочтительно, +/- 5%.
В одном из вариантов осуществления частицы обладают смесью различных размеров, что может обеспечивать еще более интенсивный отбеливающий эффект. В частности, например, 30-70% частиц могут обладать размером 200-400 нм, 30-70% частиц обладают размером 400-600 нм, и, необязательно, 30-70% частиц обладают размером 10-200 нм. Альтернативно, например, 30-70% частиц могут обладать размером приблизительно 10-15 мкм, приблизительно 30-70% частиц обладают размером приблизительно 4-10 мкм и, необязательно, приблизительно 10-40% частиц обладают размером 0,1-4 мкм (все по отношению к % масс.).
В предпочтительном варианте осуществления белок представляет собой самособирающийся пептид, и флуорофор является аминокислотным остатком самособирающегося пептида, предпочтительно, Trp, и частицы, которые предпочтительно представляют собой частицы гидроксиапатита, обладают размером 1-25 мкм, предпочтительно, 4-20 мкм.
Стоматологический продукт выбран из группы, включающей в себя зубную пасту (средство для чистки зубов), профилактическую пасту, зубной порошок, полирующее средство для ухода за зубами, зубной гель, жевательную резинку, конфету, леденец, ополаскиватель для полости рта, отбеливающую полоску, подкрашивающий гель, лак, винир и тюбик, шприц или стоматологический лоток, содержащие гель или пасту, или гель или пасту, нанесенные на основу для нанесения, такую как зубная нить или зубная щетка (ручная, электрическая, звуковая, их сочетание или ультразвуковая зубная щетка). Зубная паста может представлять собой зубную пасту для общепринятой зубной щетки, но может также представлять собой зубную пасту для ультразвуковой зубной щетки. В одном из вариантов осуществления стоматологический продукт представляет собой не жидкость, а пасту или гель, наиболее предпочтительно, он представляет собой зубную пасту или зубной гель, содержащие 0,5-40% масс. указанных минеральных частиц и 0,02-1% масс., предпочтительно, 0,05-0,5% масс. указанной органической матрицы, предпочтительно, белковой матрицы. Гель представляет собой нетекучую коллоидную сеть или полимерную сеть, расширенную на всем протяжении ее полного объема посредством жидкости. В случае гидрогеля, жидкость представляет собой воду. В отличие от жидкости, гель обладает конечным, как правило, довольно небольшим, пределом текучести.
Стоматологический продукт может дополнительно содержать один или несколько типичных ингредиентов соответствующего стоматологического продукта. Такие типичные ингредиенты могут представлять собой:
- абразивные средства, такие как карбонаты, фосфаты, силикаты, акрилаты, оксид алюминия,
- средства для суспендирования, такие как глицерин, полиэтиленгликоли (PEG), сорбит, ксилит,
- связывающие средства, такие как целлюлоза и ее производные, каррагенан, парафин, ксилоза,
- детергенты, такие как гидрогенизированное касторовое масло, лаурилсульфат натрия,
- ароматизаторы, такие как карамель, ванилин, ментол,
- консервирующее средство, такое как этанол, бензоат натрия,
- подкрашивающие средства, такие как раствор красного, кислотный синий 3,
- активные средства, такие как фториды, предпочтительно, в форме третичных аминов, таких как аминфторид, или органического фторида, такого как монофторфосфат натрия, нитрат калия и/или оксалат.
В одном из вариантов осуществления изобретения продукт представляет собой зубную пасту, содержащую все или основные ингредиенты из Curodont™ Repair (т.е., олигопептид 104 (SEQ ID NO: 1) и наполнитель) или, предпочтительно, из Curodont™ Protect, (обе доступны из credentis ag, Switzerland) и добавленные минеральные частицы, в частности, фосфат кальция, предпочтительно, частицы и/или другую кристаллическую форму гидроксиапатита, наиболее предпочтительно, гидроксиапатит. Таким образом, ингредиенты могут представлять собой, например, частицы гидроксиапатита и/или фосфат кальция в другой кристаллической форме, предпочтительно, гидроксиапатит, и Curodont™ Protect, т.е., гидролизат гидрогенизированного крахмала, воду, гидратированный диоксид кремния, PEG-8; целлюлозную камедь, монофторфосфат натрия, ароматизатор, сахарин натрия, лимонную кислоту, гидроксид натрия, фосфат дикальция, олигопептид-104, глицерофосфат кальция, хлорид натрия, сульфат натрия, лимонен, циннамал и CI 42090.
В одном из вариантов осуществления продукт представляет собой зубную пасту, содержащую приблизительно 50% Curodont™ Protect, приблизительно 25% частиц гидроксиапатита и приблизительно 25% воды.
Настоящее изобретение также относится к косметическому применению стоматологического продукта по изобретению для отбеливания зубов. Описан также способ отбеливания зубов в косметических целях, включающий в себя нанесение стоматологического продукта по изобретению на зубы. В контексте изобретения, если явно не указано или не ясно из контекста, неопределенный артикль «a» не ограничен единственным числом, но может также обозначать «один или несколько». Например, ссылка на «зуб» включает в себя возможность того, что обозначено более одного зуба, в частности, все зубы одного индивидуума. Стоматологический продукт по изобретению также можно использовать для отбеливания коронок, имплантатов, материалов для пломбирования и других изделий для полости рта.
В способе по изобретению, композицию предпочтительно вводят один, два или три раза в сутки на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более сутки, в одном из вариантов осуществления ежесуточно. Ее также можно вводить менее часто, например, один раз в неделю или один раз в месяц. Частота введения сильно зависит от отбеливающего эффекта, желательного для пользователя, а также от уровня механического истирания, которому подвергаются зубы. Это включает в себя введение на протяжении всей жизни, предпочтительно, начиная после прорезывания постоянных зубов, в частности, после того, как замечено изменение цвета зубов. Введение обозначает, что зуб, или, предпочтительно, все зубы индивидуума приводят в контакт с стоматологическим продуктом таким способом, каким обычно используют соответствующий тип продукта. Например, зубную пасту обычно используют для чистки зубов в течение времени 1-5 минут, в частности, приблизительно 2-3 минут.
Поскольку стоматологический продукт по изобретению не приводит к нежелательным побочным эффектам обесцвечивающих продуктов, содержащих пероксиды, его можно использовать ежесуточно для всех циклов ухода за зубами без вреда для зубов или десен. Поскольку стоматологический продукт может дополнительно усиливать реминерализацию зубов, уменьшать чувствительность зубов и предотвращает кариес, и его даже можно использовать для лечения начинающихся очагов кариеса, не требуется дополнительного стоматологического продукта. Кроме того, продукт можно использовать для ингибирования деминерализации зубов. В частности, средство для чистки зубов или зубную пасту по изобретению можно использовать для каждой чистки зубов.
Альтернативно, его можно использовать в дополнение к другому средству или в качестве альтернативы другому средству для чистки зубов, например, альтернативной содержащей фторид зубной пасте. Например, альтернативную содержащую фторид зубную пасту можно использовать по утрам, и зубную пасту по изобретению можно использовать по вечерам после последнего приема пищи в сутки. Стоматологический продукт также можно использовать после обычного ухода за зубами, например, вечером после чистки зубов.
Настоящее изобретение также относится к стоматологическому продукту по изобретению для применения в лечении чувствительных зубов и/или для профилактики или лечения кариеса. Описан также способ лечения чувствительных зубов и/или предотвращения и/или лечения кариеса, и/или отбеливания зубов, включающий в себя нанесение эффективного количества стоматологического продукта по изобретению на зуб или зубы.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения. Полное содержание всех литературных источников, процитированных в настоящей заявке, настоящим приведено в настоящем документе.
Подписи:
Фиг.1 (A) Изображение при электронной микроскопии поверхности зуба, обработанного смесью матрицы P11-4 и суспензии частиц гидроксиапатита. На поверхности зуба показаны тесно связанные частицы. (B) Изображение при электронной микроскопии поверхности зуба, обработанного только суспензией частиц гидроксиапатита в воде. На поверхности показано неравномерное расположение частиц на поверхности.
Фиг.2 Фотографическая оценка отбеливающего эффекта различных частиц гидроксиапатита на глиняные пластины в отсутствие (1-4) и в присутствии (1+-4+) самособирающегося пептида (Curodont™ Protect), в соответствии со способом из примера 2. На изображениях показаны глиняные пластины после чистки зубной щеткой.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Материалы и методы
Получали суспензии олигопептида 104 (5 мг/мл) с частицами гидроксиапатита или без них (средний размер d50 ≤ 300 нм (Horiba); 40-60% кристалличности, 25% масс.).
Суспензии наносили непосредственно на поверхность эмали зуба, и остатки смывали (10 с). Образец хранили в дистиллированной воде в течение 24 часов при 37°C. Процедуру повторяли 3 раза.
Цвет зубов измеряли с помощью стоматологического спектрофотометра (VITA Easyshade). Условия освещения были стандартизованы с черным ящиком в качестве фона для зубов в ходе измерения. Наконечник направляли перпендикулярно к поверхности зубов, и средние значения L*a*b из трех повторов использовали для оценок. Измерения окраски выполняли в исходной точке (t1= без обработки), через 24 часа после первого нанесения (t1), через 24 часа после второго нанесения (t3), через 24 часа после третьего нанесения (t4).
Средние изменения значений L*a*b между различными измерениями в каждой группе выражали как ΔE (в соответствии с ISO 28399).
Результаты
Результаты представлены в таблице 2 ниже:
Таблица 2
| Контроль (только HA) | Тест (HA+олигопептид 104) | |
| ΔE (t2-t1) - 1-е нанесение | 2,3 | 4,6 |
| ΔE (t3-t2) - 2-е нанесение | 1,1 | 1,9 |
| ΔE (t4-t3) - 3-е нанесение | 1,5 | 0,6 |
Эксперимент показал, что, неожиданно, комбинация белковой матрицы по изобретению с HA значительно увеличивает отбеливающий эффект, наблюдаемый при применении только HA.
Пример 2
Способ тестирования
1. Керамическую пластину, сделанную из глины, разделяют на четыре отсека с использованием бесцветного лака для ногтей. Все химические вещества взвешивают и объединяют в пробирке. Пробирку заполняют наночистой водой до 100% масс. Если используют желатин, суспензию нагревают в водяной бане до 80°C в течение 5 минут. После этого суспензию смешивают посредством встряхивающего смесителя. Суспензия является готовой для нанесения на керамическую пластину; это выполняют в две стадии нанесения пипеткой в объеме по 50 мкл. Между двумя стадиями нанесения пипеткой делают перерыв 10 минут. Керамическую пластину сушат в течение приблизительно 3 часов.
2. Керамическую пластину инкубируют в наночистой воде в течение 24 часов. После инкубации керамическую пластину вынимают и оставляют сушиться.
3. Белизну керамической пластины измеряют посредством спектрофотометра Vita Easyshade (Advance 4.0, SN: H26818, Vita Zahnfabrik GmbH, Bad Säckingen). Каждое поле измеряют три раза и используют среднее значение.
4. Описанную процедуру (1-3) повторяют три раза. Средние изменения значений L*a*b* между различными измерениями в каждой группе выражали как ΔE, которую рассчитывали с использованием способа в соответствии с нормой ISO 28399:2011 (Продукты для внешнего отбеливания зубов).
5. После трех нанесений керамическую пластину чистят ультразвуковой зубной щеткой с расстояния 0,5 см в течение 2 минут. Значения Lab пластины измеряют снова, как описано выше.
Тестированные материалы
Различные композиции по изобретению и из известного уровня техники тестировали в соответствии со способом тестирования, описанным выше. % относится к масс./масс. %. Воду добавляют до 100%. Curodont Protect™ содержит 1 мг/г олигопептида 104.
Таблица 3A: Композиции, содержащие различные частицы HA с самособирающимся пептидом/Curodont Protect™ или без них
| No | Порошок | %[масс] | PS [мкм] | Вода %[масс.] | Curodont Protect™ %[масс.] | SAP [масс./масс.] | |
| 1 | спеченный с β-TCP CAMCERAM 2 | 0,4 | 20 | 99,6 | - | ||
| 2 | спеченный с α-TCP CAMCERAM 2 | 0,4 | 20 | 99,6 | - | ||
| 3 | 50%HA+50% β-TCP | 0,4 | 25/32 | 99,6 | - | ||
| 4 | 40% HA+60% β-TCP | 0,4 | 25/32 | 99,6 | - | ||
| 1+ | спеченный с β-TCP CAMCERAM 2 | 0,4 | 20 | 92,9 | 6,7 | 6,7*10-3 | |
| 2+ | спеченный с α-TCP CAMCERAM 2 | 0,4 | 20 | 92,9 | 6,7 | 6,7*10-3 | |
| 3+ | 50%HA+50% β-TCP | 0,4 | 25/32 | 92,9 | 6,7 | 6,7*10-3 | |
| 4+ | 40% HA+60% β-TCP | 0,4 | 25/32 | 92,9 | 6,7 | 6,7*10-3 |
Таблица 3B: Отбеливающий эффект различных частиц HA с самособирающимся пептидом/Curodont ProtectTM или без них. ΔE относится к изменениям от исходного значения
| No. | ΔE через 24 час после 1. нанесения* | ΔE через 24 час после 2. нанесения* | ΔE через 24 час после 3. нанесения* | ΔE через 24 час после чистки зубов* |
| 1 | 1,8 | 4,2 | 3,4 | 3,0 |
| 2 | 1,0 | 3,4 | 2,0 | 1,7 |
| 3 | 1,8 | 4,3 | 3,0 | 3,0 |
| 4 | 2,1 | 3,7 | 2,5 | 3,5 |
| 1+ | 4,8 | 12,3 | 8,0 | 7,8 |
| 2+ | 5,8 | 11,1 | 8,1 | 7,4 |
| 3+ | 4,6 | 5,8 | 7,3 | 6,6 |
| 4+ | 3,6 | 5,2 | 6,2 | 6,8 |
| *с коррекцией на исходное значение |
Таблица 4A: Композиции, содержащие различные количества HA
| No. | Порошок | % [масс] | PS [мкм] | TWEEN % [масс] | Curodont Protect %[масс] | Глицерин %[масс] | Желатин %[масс] |
PEG
%[масс] |
| NF1** | неочищенный кальцинированный HA 900°C/3час | 0,5 | < 10 | 0,1 | 2 | 27 | 0,5 | 30 |
| NF2** | неочищенный кальцинированный HA 900°C/3час | 1 | < 10 | 0,1 | 2 | 27 | 0,5 | 30 |
| NF3** | неочищенный кальцинированный HA 900°C/3час | 2 | < 10 | 0,1 | 2 | 27 | 0,5 | 30 |
Таблица 4B: Отбеливающий эффект композиций, содержащих различные количества HA
| No. | ΔE через 24 час после 1. нанесения* | ΔE через 24 час после 2. нанесения* | ΔE через 24 час после 3. нанесения* | ΔE через 24 час после чистки зубов* |
| NF1 | 1,5 | 5,8 | 5,8 | 4,4 |
| NF2 | 1,8 | 7,8 | 8,6 | 6,6 |
| NF3 | 4,0 | 7,8 | 7,8 | 7,6 |
| * с коррекцией на исходное значение |
Эксперимент показывает, что различные количества HA, вместе с самособирающимся пептидом, оказывают отбеливающий эффект, который улучшается с более высоким количеством HA.
Таблица 5A: Сравнительные композиции из известного уровня техники;
31JP композиция в соответствии с примером 31 из JP2008/081424
8% лактоферрин,
2% гидролизат лактоферрина,
43% глицерин,
23,5% полиэтиленгликоль (PEG),
15% ангидрид кремниевой кислоты
5% гидроксиапатит 10 мкм
3% метилцеллюлоза натрия
0,3% лаурилсульфат натрия
10JP композиция в соответствии с примером 10 из JPH115722 (ополаскиватель для полости рта)
1% гидроксиапатит 1 мкм
2% аскорбиновая кислота
1% аскорбат натрия
0,5% коллаген
0,5% продукт разложения желатина/коллагена
10% глицерин
1% этанол
Таблица 5B: Отбеливающий эффект композиций в соответствии с известным уровнем техники
| No. | ΔE через 24 час после 1. нанесения* | ΔE через 24 час после 2. нанесения* | ΔE через 24 час после 3. нанесения* | ΔE через 24 час после чистки зубов* |
| 31JP | 0,7 | 3,0 | 2,3 | 1,2 |
| 10JP | 3,3 | 1,0 | 2,2 | 2,5 |
| * с коррекцией на исходное значение |
Сравнение с композициями из известного уровня техники показало, что композиции по настоящему изобретению неожиданно являются намного более подходящими для отбеливания зубов. В частности, следует отметить, что после нанесения, композиция 31JP образовывала толстую корку, которая, сама по себе, всплывала в ходе 24 час инкубации в воде. Композиция 10JP приобретала желтую окраску.
Пример 3
Проводили одноцентровое неконтролируемое косметическое исследование с 40 добровольцами, желающими более светлые/более белые зубы. Первичной целью исследования являлась оценка отбеливающего эффекта оцениваемого продукта in vivo, с использованием стоматологического спектрометра (VITA easyshade). Вторичными целями являлись
a) оценка безопасности и переносимости продукта,
b) идентификация и верификация частоты нанесений продукта,
c) оценка продолжительности отбеливающего эффекта,
d) оценка дополнительного эффекта повторного нанесения.
Все субъекты были в возрасте от 18 до 75 лет. По меньшей мере один зуб должен был достигнуть уровня яркости >= 15 по VITA easyshade. Субъекты обладали здоровыми резцами и клыками верхней челюсти, т.е., являлись свободными от кариеса щечной поверхности зубов, без эрозии, без частичной реставрации (указанные критерии применяли для по меньшей мере одного зуба, который должен был достигнуть уровня яркости >= 15 по VITA easyshade). Субъекты, кроме того, должны были понимать все процедуры и иметь возможность и желание следовать инструкциям, они должны были дать согласие на все измерения и контроль, и они должны были подписать соответствующую декларацию перед началом исследования. Субъекты с общей чувствительностью к сахару, плохой гигиеной полости рта, фторозом исследуемых зубов, или субъекты, принимавшие участие в другом клиническом исследовании, или проводившие обесцвечивание во время исследования, были исключены.
Тестированный продукт состоял из 50% Curodont Protect™ (содержащего 1 мг олигопептида 104/ г Curodont Protect™, соответственно, продукт содержал 0,5 мг/г олигопептида 104, т.е., 0,05% самособирающегося пептида), 25% гидроксиапатита (d50 ≤ 300 нм (Horiba)) и 25% воды).
На сутки 0, в стоматологическом кабинете, стоматолог или член исследовательской группы наносил продукт на зубы с помощью стоматологического лотка для верхней и нижней челюсти, соответственно. Через 5-10 мин субъект выплевывал продукт и ополаскивал его/ее зубы водой. На сутки 1-7, один раз в сутки, вечером после регулярного ухода за зубами, субъект чистил передние зубы в течение 1-2 минут с помощью продукта. На протяжении времени исследования, субъектов инструктировали чистить их зубы 2-3 в сутки, как обычно, с использованием фторированной зубной пасты, Candida fresh®, и электрической зубной щетки (Sonicare®).
Яркость по меньшей мере одного оцененного зуба регистрировали с помощью стоматологического спектрометра до и после первой обработки (D0T), на сутки 1 (до контакта с продуктом на эти сутки), на сутки 7 (D7) (до контакта с продуктом на эти сутки) и на сутки 30 (D30). Средние изменения значений L*a*b между различными измерениями в каждой группе выражали как ΔE (в соответствии с ISO 28399). Результаты показаны в таблице 3 ниже.
Таблица 6: Эффекты отбеливания зубов in vivo по изобретению. В таблице представлены значения ΔE по отношению к измерению до обработки, т.е., все значения скорректированы по исходному значению.
| Субъект | D0T | D1 | D7 | D30 |
| 1 | 1,52 | 6,64 | 2,68 | 6,71 |
| 2 | 1,21 | 2,08 | 4,41 | 4,01 |
| 3 | 2,08 | 4,88 | 5,49 | 6,24 |
| 4 | 2,25 | 5,14 | 5,36 | 3,90 |
| 5 | 2,16 | 2,32 | 2,92 | 6,36 |
| 6 | 2,05 | 1,86 | 5,70 | 5,17 |
| 7 | 2,30 | 2,66 | 3,17 | 5,17 |
| 8 | 1,87 | 5,25 | 7,13 | 5,51 |
| 9 | 3,11 | 3,21 | 6,57 | 4,84 |
| 10 | 1,59 | 2,02 | 4,37 | 4,88 |
| 11 | 3,48 | 2,95 | 4,24 | 3,44 |
| 12 | 1,41 | 1,36 | 5,39 | 1,38 |
| 13 | 2,40 | 9,91 | 2,91 | 2,54 |
| 14 | 1,09 | 2,84 | 2,89 | 2,75 |
| 15 | 1,46 | 3,04 | 2,81 | 2,54 |
| 16 | 2,52 | 2,22 | 2,45 | 2,28 |
| 17 | 3,23 | 1,96 | 2,08 | 1,81 |
| 18 | 3,56 | 2,20 | 4,77 | 3,16 |
| 19 | 1,45 | 2,52 | 1,85 | 1,63 |
| 20 | 1,42 | 2,09 | 1,26 | 1,76 |
| 21 | 2,33 | 1,13 | 2,88 | 6,75 |
| 22 | 2,90 | 6,07 | 2,46 | 5,70 |
| 23 | 2,60 | 6,74 | 1,83 | 7,18 |
| 24 | 3,50 | 3,52 | 4,43 | 3,31 |
| 25 | 3,18 | 4,00 | 3,83 | 4,79 |
| 26 | 3,57 | 4,09 | 5,45 | 5,10 |
| 27 | 5,94 | 2,99 | 3,92 | ** |
| 28 | 3,55 | 2,60 | 3,05 | 3,81 |
| 29 | 4,50 | 4,68 | 4,23 | 3,19 |
| 30 | 3,77 | 3,00 | 5,61 | 1,92 |
| 31 | 3,10 | 2,49 | 6,69 | 2,87 |
| 32 | 3,75 | 1,98 | 6,85 | 2,37 |
| 33 | 1,77 | 2,73 | 4,63 | 3,72 |
| 34 | 3,04 | 2,93 | 5,00 | 2,75 |
| 35 | 2,79 | 2,96 | 3,90 | 2,72 |
| 36 | 3,04 | 2,16 | 4,20 | 2,93 |
| 37 | 2,65 | 3,59 | 3,52 | 3,04 |
| 38 | 1,94 | 4,40 | 4,03 | 5,60 |
| 39 | 1,69 | 1,69 | 4,22 | 5,28 |
| 40 | 2,67 | 1,85 | 1,94 | 2,25 |
| Среднее | 2,61 | 3,32 | 4,03 | 3,88 |
| **исключен, таким образом, нет доступных данных |
Исследование ясно показывает, что значительное побеление цвета зубов получали посредством продукта по изобретению. Уже после первого применения, визуальное отбеливание зубов (ΔE >3) происходило у множества пациентов. В среднем, визуальный отбеливающий эффект наблюдали после D1. Дальнейшее улучшение происходило после недели ежесуточной обработки в домашних условиях. Следует отметить, что отбеливающий эффект обработки возникал у всех пациентов, в различной степени. Даже через 30 суток, отбеливающий эффект все еще поддавался детекции для большинства субъектов.
Следует отметить, что большинство пациентов не обладали однородным изменением окраски или пожелтением зубов. Эффекты композиций по изобретению на отдельные зубы с предшествующей более темной окраской являлись более выраженными, чем эффекты, наблюдаемые в средних значениях.
Средняя степень отбеливания зубов является сравнимой со способами химического обесцвечивания из существующего уровня техники (например, приводящими к ΔE
- ΔE менее 4 для обесцвечивания в домашних условиях,
- ΔE приблизительно 2,4-5,7 через 7 суток, или 2,9-5,5 через 14 суток для отбеливающих полосок,
- и вплоть до ΔE 12 для способов энергетического обесцвечивания (для применения только в стоматологическом кабинете) (Gerlach et al., 2002.; Demarco et al., 2009.; Delfino et al., 2009.)
Однако стоматологический продукт и способ по изобретению обладают значительными преимуществами над химическим обесцвечиванием по отношению к нежелательным эффектам, таким как эрозия зубов, увеличенная чувствительность зубов и т.д.
Список литературы
Dabanoglu et al., 2009, Am J Dent 22:23-29.
Dahl et al., 2003, Crit Rev Oral Biol Med 14(4):292-304.
Delfino et al., 2009, J Appl. Oral Sci 17(4):284-8.
Demarco et al., 2009. Braz Oral Res. 23 Suppl 1:64-70.
Gerlach et al., 2002. Am J Dent. 15 Spec No:7A-12A.
Jiang et al, 2008, J Dent 36(11): 907-914.
Jin et al., 2013, Eur I Oral Sci 121: 382-388.
Lim et al., 2009, Biomed Mater 4(2): 025017.
Mohd et al., 2007, Biomed Mater Eng 17(2): 69-75.
Niwa et al. J Mater Sci Mater Med 2001; 12: 277-281.
Raoufi, S. and D. Birkhed (2010). Int Dent J60(6): 419-423.
Roveri, Battistelli et al., 2009, J Nanomaterial, special issue, Article ID 746383
EP 1 762 215 A1, EP 2 327 428 A2
US 20050037948 A1, US 20080075675 A1, US 2008199431 A1, US 20100247589 A1, US 20100297203 A1, US 2010/0247457 A1
US 6,548,630
WO 2004/007532 A1, WO 2006/073889 A2, WO 2007/000979 A1, WO 2006/047315 A2, WO 2007/137606 A1, WO 2008/113030 A2, WO 2009/026729 A1, WO 2010/041636 A1, WO 2010/103887 A1, WO 2013/068020 A1, WO2010/019651 A1
JP2008/081424, JPH115722
JPH115722, JP2008/081424, JP 2007/0176862, JP 2001/131041, CN101385856.
1. Стоматологический продукт, содержащий 0,4-40% масс. минеральных частиц, где частицы обладают размером 0,01-50 мкм, и 0,001-5% масс. белка, способного формировать белковую матрицу, которая представляет собой гидрогель, где стоматологический продукт содержит флуорофор, где белок представляет собой самособирающийся пептид, обладающий по меньшей мере 60% идентичностью последовательности с пептидом, состоящим из SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19.
2. Стоматологический продукт по п.1, где указанные частицы обладают размером 1-25 мкм, предпочтительно 4-20 мкм.
3. Стоматологический продукт по п.1 или 2, где указанный флуорофор представляет собой аминокислотный остаток белка, предпочтительно Trp, где предпочтительно 5% или более остатков белка представляют собой Trp.
4. Стоматологический продукт по п.1, где белок формирует гидрогель.
5. Стоматологический продукт по п.1, где указанный белок представляет собой самособирающийся пептид, обладающий по меньшей мере 60% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO:2.
6. Стоматологический продукт по п.1, где указанный белок представляет собой самособирающийся пептид, содержащий SEQ ID NO:1 или SEQ ID NO: 2.
7. Стоматологический продукт по п.1, где указанные минеральные частицы представляют собой частицы фосфата кальция, частицы карбоната кальция, каолин или частицы оксида титана, предпочтительно частицы фосфата кальция.
8. Стоматологический продукт по п.1, где указанные минеральные частицы содержат гидроксиапатит.
9. Стоматологический продукт по п.1, где стоматологический продукт выбран из группы, включающей зубную пасту, профилактическую пасту, зубной порошок, полирующее средство для ухода за зубами, зубной гель, жевательную резинку, конфету, леденец, ополаскиватель для полости рта, отбеливающую полоску, зубную нить с покрытием, зубную щетку с покрытием, подкрашивающий гель, лак, тюбик, шприц или стоматологический лоток, содержащие гель или пасту.
10. Стоматологический продукт по п.1, содержащий 0,5-40% масс. указанных минеральных частиц и 0,02-1% масс., предпочтительно 0,05% масс., указанной белковой матрицы, где стоматологический продукт представляет собой зубную пасту или гель, которыми, необязательно, покрыты зубная нить или зубная щетка.
11. Стоматологический продукт по п.1, где 30-70% указанных минеральных частиц обладают размером 200-600 нм.
12. Стоматологический продукт по п.1, где продукт содержит гидролизат гидрогенизированного крахмала, воду, гидратированный диоксид кремния, PEG-8, целлюлозную камедь, монофторфосфат натрия, ароматизатор, сахарин натрия, лимонную кислоту, гидроксид натрия, фосфат дикальция, пептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, глицерофосфат кальция, хлорид натрия, сульфат натрия, лимонен, циннамал, CI 42090 и добавленные частицы гидроксиапатита.
13. Применение стоматологического продукта по любому из предшествующих пунктов для отбеливания зубов.
14. Стоматологический продукт по п.1 для применения в лечении чувствительных зубов и/или для профилактики или лечения кариеса.
15. Косметический способ отбеливания зубов, включающий нанесение стоматологического продукта по любому из пп. 1-12 на зубы, где композицию предпочтительно вводят один, два или три раза в сутки на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более сутки, предпочтительно ежесуточно.
