Аминопиримидиновые ингибиторы киназ

Изобретение относится к соединению формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где значения X представляет собой -N(R₇)₂, -N(R₇)(R₂) или -N(H)-R₃-R₆; R’ представляет собой H или метил; R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂ или -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃; R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-; R₅ выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена; R₆ выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из группы состоящей из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из группы состоящей из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси, диалкиламино, перфторэтокси и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; R₇ выбран из группы, состоящей из H и –CН₂-пиридина, любой из которых является возможно монозамещенным, и заместитель, если присутствует, представляет собой тиофен; или два R₇ и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой морфолин; R₈ представляет собой H; R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил; и n равно 1, 2 или 3. Также изобретение относится к соединениям формулы 2, 3, 5 и 6 или их фармацевтически приемлемой соли, где X, R’, R₁, R₂, R₃, R₆ и n приведены в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для лечения рака. 7 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл., 118 пр.

(1), (2), (3), (5), (6)

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/555617, поданной 4 ноября 2011 года.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Казеинкиназа 1 (CK1) представляет собой семейство эволюционно консервативных серин/треонинкиназ, включающее семь известных членов у позвоночных (CK1α, -β, -γ1, -γ2, -γ3, -δ и -ε). CK1 содержат типичный киназный домен, за которым следует С-концевая хвостовая область, вовлеченная в регуляцию локализации CK1, селективность в отношении субстрата и активность киназы. Было обнаружено, что CK1 фосфорилируют множество белков, вовлеченных в широкий спектр клеточных функций, включая везикулярный транспорт, устранение повреждений ДНК, развитие клеточного цикла, цитокинез и циркадные ритмы (рассмотрено Gross and Anderson (1998) Cell Signal 10:699-711; Vielhaber and Virshup (2001) IUBMB Life 51:73-8; Knippschild et al. (2005) Cell Signal 17:675-89). Более того, члены семейства CK1 (-α, -δ/ε и -γ) модулируют активность основных путей передачи сигнала (например, Wnt и Shh) по нескольким механизмам (Peters et al. (1999) Nature 401:345-50; Liu et al. (2002); Price and Kalderon (2002) Cell 108:823-35; Davidson et al. (2005) Nature 438:867-72; Zeng et al. (2005) Nature 438:873-7; и рассмотрено Price (2006) Genes Dev 20:399-410).

У млекопитающих были описаны семь изоформ CK1, а именно CK1α, β, γ_1-3, δ и ε, а также несколько сплайс-вариантов. Все они содержат высококонсервативный киназный домен, короткий N-концевой домен из 6-76 аминокислот и высоковариабельный С-концевой домен длиной от 24 до более 200 аминокислот. Конститутивная фосфотрансферазная активность изоформ CK1 строго контролируется несколькими механизмами. Например, близкородственные изоформы CK1δ и ε, идентичность которых на уровне аминокислот в каталитическом домене составляет 98%, регулируются аутофосфорилированием, дефосфорилированием и протеолитическим расщеплением. Члены семейства CK1 обнаружены в ядре, цитоплазме и в клеточной мембране. Путем фосфорилирования многих различных субстратов, содержащих либо каноническую, либо неканоническую консенсусную последовательность, они модулируют активность ключевых регуляторных белков, вовлеченных во многие клеточные процессы, такие как дифференцировка клеток, пролиферация клеток, апоптоз, циркадный ритм, сегрегация хромосом и везикулярный транспорт.

Семейство киназ Pim включает три изоформы, Pim-1, Pim-2 и Pim-3, и в последнее время стало представлять интерес в ткачестве мишеней в онкологии и иммунной регуляции. Продолжающиеся исследования позволили определить роль данных белков в выживаемости и пролиферации клеток как функционально, так и механистически, и их сверхэкспрессию наблюдали в ряде раковых опухолей и воспалительных состояний человека.

Киназы Pim подавляют апоптоз и регулируют прохождение клеточного цикла. Существуют данные о повышенных уровнях киназ Pim в солидных опухолях, таких как рак предстательной железы и рак поджелудочной железы. Pim-1 была первоначально обнаружена при лейкозе мыши и в нескольких независимых исследованиях было показано, что данная киназа активирована при раке предстательной железы человека. Pim-1, 2 и 3 составляют отдельное и высокогомологичное семейство серин/треонинкиназ, принадлежащее семейству, родственному кальмодулин-зависимым протеинкиназам (CAMK). В дополнение к трем белкам, кодируемым генами, также существуют данные о трансляционных вариантах Pim-1 и 2, образующихся в результате использования альтернативных старт-кодонов. Название Pim происходит от того, что ген pim-1 первоначально был идентифицирован в качестве частого сайта встраивания провируса в Т-клеточных лимфомах, индуцированных вирусом мышиного лейкоза Молони, и позже было обнаружено, что ген, кодирующий Pim-2, имеет схожую чувствительность. Pim-3, изначально названная киназой, индуцируемой деполяризацией (KID)-1, позже была переименована из-за высокого сходства последовательности с Pim-1 (идентичность 71% на уровне аминокислот). Принимая во внимание все три изоформы, белки Pim широко экспрессируются с высокими уровнями в кроветворной ткани и аномально экспрессируется в различных злокачественных опухолях человека. Киназы Pim положительно регулируют выживаемость и пролиферацию клеток, предоставляя возможности лечения в онкологии. Часто наблюдают сверхэкспрессию протеинкиназ Pim при раке предстательной железы и некоторых формах лейкоза и лимфомы. Было описано значение Pim-1 при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы человека (PDAC) и киназа Pim-1 была идентифицирована в качестве потенциального молекулярного маркера активности мутированного K-Ras. Pim-2 быстро становится все более интересной мишенью при множественной миеломе. Было обнаружено, что рапамицин (rapamycin) в комбинации с сайленсингом Pim-2, или ингибиторы Pim в комбинации с ингибиторами PI3K совместно увеличивают гибель клеток множественной миеломы, что позволяет предположить наличие независимых путей с общими субстратами. Кроме того, было показано, что экспрессия киназы PIM может влиять на клинический исход химиотерапии лимфомы.

Также установлена роль киназ Pim в иммунной регуляции. Существуют данные о том, что Pim-2 имеет повышенные уровни экспрессии при различных воспалительных состояниях и может выполнять функцию положительного регулятора интерлейкина-6 (IL-6), в результате чего сверхэкспрессия указанной киназы увеличивает уровни IL-6, индуцируемого стимулами. Pim-1 и 2 также вовлечены в рост и выживаемость Т-клеток, индуцируемые цитокинами. При сравнении чувствительности стимулированных Т-клеток мышей Pim-1-/-Pim-2-/- с мышами дикого типа после лечения иммунодепрессантом рапамицином было обнаружено, что активация Т-клеток была значительно нарушена из-за дефицита Pim-1/Pim-2, что позволяет предположить, что киназы Pim способствуют росту и выживаемости лимфоцитов по PI3K/AKT (PKB, протеинкиназа B)/мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR)-независимому пути. Также существуют данные о других параллельных, но независимых функциях и «перекрывающейся» специфичности в отношении субстрата для белков в данных путях, включая положительную регуляцию транскрипции генов, чувствительных к ядерному фактору каппа-В (NF-κB), которые вовлечены как в воспаление, так и в онкологию. Соответственно, киназы Pim являются привлекательными мишенями для обеих терапевтических областей. Кроме того, существуют данные о том, что киназы Pim играют роль в защите АТФ-связывающего кассетного (ABC) транспортера, P-гликопротеина (Pgp; ABCB1), от протеолитической и протеасомной деградации. Известно, что Pgp опосредует активное выведение лекарственного средства и в силу этого ингибиторы киназ Pim могут обеспечить новый подход к устранению резистентности к лекарственному средству.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, ингибирующим казеинкиназу 1 и/или казеинкиназу 2, и/или киназу PIM. Например, один из вариантов реализации относится к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

1

где независимо для каждого случая

X представляет собой -N(R₇)₂, -N(R₇)(R₂) или -N(H)-R₃-R₆;

R’ представляет собой H, метил, (C₂-C₄)алкил или бензил;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R₅ выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила, 1,4-фенилена, 1,4-циклогептандиила, 1,4-циклооктандиила, 1,5-циклооктандиила, 1,4-бицикло [2.2.1]гептандиила, 1,4-бицикло[2.2.2]октандиила и 1,5-бицикло[3.3.1]нонандиила;

R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила, арила, гетероарила, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси и галогенида, при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил;

R₇ выбран из группы, состоящей из H, -C(=NR)R, -(C(R)₂)_nR, алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила, арила, гетероарила, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси и галогенида, при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; или

два R₇ и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой азотсодержащий гетероциклил, возможно содержащий один дополнительный гетероатом в кольце, при этом указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из -O-, -N(R)- и -S-;

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил; и

n равно 1, 2 или 3.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой соединение формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль:

,

2

где независимо для каждого случая

X представляет собой -N(R₇)₂, -N(R₇)(R₂) или -N(H)-R₃-R₄;

R’ представляет собой H, метил, (C₂-C₄)алкил или бензил;

R₁ выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R₄ выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, перфторалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может сам содержать в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан;

R₇ выбран из группы, состоящей из H, -C(=NR)R, -(C(R)₂)_nR, алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; или

два R₇ и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой азотсодержащий гетероциклил, возможно содержащий один дополнительный гетероатом в кольце, при этом указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из -O-, -N(R)- и -S-;

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил; и

n равно 1, 2 или 3.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы 3 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

3

где независимо для каждого случая

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы 4 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

4

где независимо для каждого случая

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3; и

R₄ выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, перфторалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель возможно сам содержит в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.

Другой вариант реализации относится к соединению формулы 5 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

5

где независимо для каждого случая

R’ представляет собой H, метил, (C₂-C₄)алкил или бензил;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению формулы 6 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

6

где независимо для каждого случая

R’ представляет собой H, метил, (C₂-C₄)алкил или бензил;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 5000 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 1000 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 500 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.

Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор CK2. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 5000 нМ для CK2. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 1000 нМ для CK2. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 500 нМ для CK2.

Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор PIM1, PIM2 или PIM3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 5000 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 1000 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3. В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 500 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3.

Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути Wnt.

Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути TGFβ.

Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути JAK/STAT.

Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути mTOR.

Один из вариантов реализации относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой ингибитор пути AKT.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения относится к любому из вышеуказанных соединений, при этом указанное соединение представляет собой модулятор деградации Pgp, активного выведения лекарственного средства или резистентности к лекарственному средству.

Один из вариантов реализации относится к фармацевтической композиции, содержащей любое одно или комбинацию вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности CK1, включающему приведение CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3 в контакт с любым из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу ингибирования активности CK2, включающему приведение CK2 в контакт с любым из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения состояния, связанного с аберрантной активностью CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения состояния, связанного с аберрантной активностью CK2, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения рака, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений или фармацевтических композиций. В одном из вариантов реализации указанный рак представляет собой рак системы, выбранной из группы, состоящей из кроветворной системы, иммунной системы, эндокринной системы, легочной системы, желудочно-кишечного тракта, костно-мышечной системы, репродуктивной системы, центральной нервной системы и урологической системы. В одном из вариантов реализации рак локализован в миелоидных тканях, лимфоидных тканях, тканях поджелудочной железы, тканях щитовидной железы, легочных тканях, тканях толстой кишки, тканях прямой кишки, тканях анального отверстия, тканях печени, коже, кости, тканях яичников, тканях матки, тканях шейки матки, молочной железе, предстательной железе, тканях яичек, головном мозге, стволе головного мозга, тканях оболочек головного мозга, почке или мочевом пузыре млекопитающего. В одном из вариантов реализации рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака толстой кишки, множественной миеломы, рака предстательной железы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лейкоза, гематологической злокачественной опухоли, почечно-клеточной карциномы, рака почки, злокачественной меланомы, рака поджелудочной железы, рака легкого, рак толстой и прямой кишки, рака головного мозга, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака щитовидной железы, рака яичников, рака шейки матки и миелодиспластического синдрома.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения лейкоза, множественной миеломы или других гематологических злокачественных опухолей, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения болезни Альцгеймера, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения Wnt-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения TGFβ-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения JAK/STAT-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения mTOR-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения AKT-зависимого заболевания, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения воспаления, воспалительных заболеваний (например, остеоартрита и ревматоидного артрита), неврологических состояний (например, болезни Альцгеймера) и нейродегенерации, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения заболеваний и состояний, связанных с костной тканью, включая остеопороз и костеобразование, или облегчения восстановления костной ткани, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения гипогликемии, метаболического синдрома и диабета, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу влияния на апоптоз (например, повышения скорости апоптоза раковых клеток), включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения или предотвращения аберрантного эмбрионального развития, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу ингибирования активности PIM, включающему приведение PIM1, PIM2 или PIM3 в контакт с любым из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения состояния, связанного с аберрантной активностью PIM, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу модулирования активности деградации Pgp и/или активного выведения лекарственного средства, включающему приведение клетки в контакт с любым из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации относится к способу лечения злокачественной опухоли, основанному на модулировании Pgp, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений.

Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения злокачественной опухоли, включающему совместное введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества любого из вышеуказанных соединений и терапевтически эффективного количества известного химиотерапевтического агента или ингибитора киназы (включая, но не ограничиваясь ими, ингибитор PI3K, ингибитор mTOR или ингибитор AKT).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Определения терминов, употребляемых в настоящем описании, включают определения современного уровня техники, известные для каждого термина в области химии и фармацевтики. При необходимости представлена иллюстрация. Указанные определения применимы к терминам по мере их употребления на всем протяжении настоящего описания, если в конкретных случаях не указано иное, либо индивидуально, либо как часть большей группы.

В случаях, когда стереохимия точно не указана, все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения как в виде чистых соединений, так и их смесей. Если не указано иное, все индивидуальные энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры и их комбинации, и смеси включены в настоящее изобретение. Полиморфные кристаллические формы и сольваты также включены в объем настоящего изобретения.

В настоящем описании термин «выделенный» по отношению к соединению согласно настоящему изобретению означает, что указанное соединение не находится в клетке или организме, и указанное соединение отделено от некоторых или всех компонентов, как правило, сопровождающих его в природе.

В настоящем описании термин «чистый» по отношению к выделенному образцу соединения согласно настоящему изобретению означает, что указанный выделенный образец содержит по меньшей мере 60 масс.% соединения. В некоторых вариантах реализации выделенный образец содержит по меньшей мере 70 масс.% соединения. В некоторых вариантах реализации выделенный образец содержит по меньшей мере 80 масс.% соединения. В некоторых вариантах реализации выделенный образец содержит по меньшей мере 90 масс.% соединения. В некоторых вариантах реализации выделенный образец содержит по меньшей мере 95 масс.% соединения. Чистоту выделенного образца соединения согласно настоящему изобретению можно оценить несколькими методами или их комбинацией; например, путем тонкослойной, препаративной или флэш-хроматографии, масс-спектрометрии, ВЭЖХ, анализа ЯМР и т.п.

Термин «гетероатом» известен в данной области техники и относится к атому любого элемента, отличного от углерода или водорода. Примеры гетероатомов включают бор, азот, кислород, фосфор, серу и селен.

Термин «алкил» известен в данной области техники и включает насыщенные алифатические группы, включая линейные алкильные группы, разветвленные алкильные группы, циклоалкильные (алициклические) группы, циклоалкильные группы, содержащие в качестве заместителей алкил, и алкильные группы, содержащие в качестве заместителей циклоалкил. В некоторых вариантах реализации линейный или разветвленный алкил содержит примерно 30 или меньше атомов углерода в остове (например, C₁-C₃₀ для линейной цепи, C₃-C₃₀ для разветвленной цепи) и, в качестве альтернативы, примерно 20 или меньше. Подобным образом, циклоалкилы содержат от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода в кольцевой структуре и, в качестве альтернативы, примерно 5, примерно 6 или примерно 7 атомов углерода в кольцевой структуре.

Если не указано иное число атомов углерода, термин «низший алкил» относится к алкильной группе, определенной выше, но содержащей от одного до примерно десяти атомов углерода, в качестве альтернативы, от одного до примерно шести атомов углерода в структуре остова. Подобным образом, «низший алкенил» и «низший алкинил» имеют аналогичные длины цепей.

Термин «аралкил» известен в данной области техники и относится к алкильной группе, содержащей в качестве заместителей арильную группу (например, ароматическую или гетероароматическую группу).

Термины «алкенил» и «алкинил» известны в данной области техники и относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но содержащим по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно.

Термин «арил» известен в данной области техники и относится к 5-, 6- и 7-членным однокольцевым ароматическим группам, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например, бензолу, нафталину, антрацену, пирену, пирролу, фурану, тиофену, имидазолу, оксазолу, тиазолу, триазолу, пиразолу, пиридину, пиразину, пиридазину и пиримидину, и т.п. Те арильные группы, которые содержат гетероатомы в кольцевой структуре, также могут называться «арильными гетероциклами» или «гетероароматическими соединениями». Ароматическое кольцо может содержать в одном или более положениях кольца такие заместители, как описаны выше, например, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические группы, -CF₃, -CN и т.п. Термин «арил» также включает полициклические кольцевые системы, содержащие два или более циклических колец, в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец (указанные кольца представляют собой «конденсированные кольца»), при этом по меньшей мере одно из колец является ароматическим, например, другие циклические кольца могут представлять собой циклоалкилы, циклоалкенилы, арилы и/или гетероциклилы.

Термины «орто», «мета» и «пара» известны в данной области техники и относятся к 1,2-, 1,3- и 1,4-дизамещенным бензолам соответственно. Например, названия «1,2-диметилбензол» и «орто-диметилбензол» являются синонимами.

Термины «гетероциклил», «гетероарил» или «гетероциклическая группа» известны в данной области техники и относятся к 3-примерно 10-членным кольцевым структурам, в качестве альтернативы, 3-примерно 7-членным кольцам, при этом указанные кольцевые структуры содержат от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклы также могут являться полициклами. Гетероциклильные группы включают, например, тиофен, тиантрен, фуран, пиран, изобензофуран, хромен, ксантен, феноксантен, пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, пиримидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотиазин, пиперонил, фуразан, феноксазин, пирролидин, оксолан, тиолан, оксазол, пиперидин, пиперазин, морфолин, лактоны, лактамы, такие как азетидиноны и пирролидиноны, сультамы, сультоны и т.п. Гетероциклическое кольцо может содержать в одном или более положениях такие заместители, как описаны выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматическую или гетероароматическую группу, -CF₃, -CN и т.п.

Термин «возможно содержащий заместители» относится к химической группе, такой как алкил, циклоалкил, арил и т.п., в которой один или более атомов водорода может быть заменен на заместитель, описанный в настоящем документе, включая, но не ограничиваясь ими, галоген, азид, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, алкоксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, сульфонамидо, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматические или гетероароматические группы, -CF₃, -CN и т.п.

Термины «полициклил» или «полициклическая группа» известны в данной области техники и относятся к двум или более кольцам (например, циклоалкилы, циклоалкенилы, циклоалкинилы, арилы и/или гетероциклилы), в которых два или более атомов углерода являются общими для двух соседних колец, например, указанные кольца являются «конденсированными кольцами». Кольца, соединенные через несмежные атомы, называются «мостиковыми» кольцами. Каждое из колец полицикла может содержать такие заместители, как описаны выше, например, галоген, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гидроксил, амино, нитро, сульфгидрил, имино, амидо, фосфонат, фосфинат, карбонил, карбоксил, силил, простой эфир, алкилтио, сульфонил, кетон, альдегид, сложный эфир, гетероциклил, ароматическую или гетероароматическую группу, -CF₃, -CN и т.п.

Термин «карбоцикл» известен в данной области техники и относится к ароматическому или неароматическому кольцу, в котором каждый атом кольца представляет собой углерод.

Термин «нитро» известен в данной области техники и относится к -NO₂.

Термин «галоген» известен в данной области техники и относится к -F, -Cl, -Br или -I.

Термин «галогенид» означает соответствующий анион галогенов, а термин «псевдогалогенид» имеет определение, приведенное на странице 560 Advanced Inorganic Chemistry авторов Cotton и Wilkinson.

Термин «сульфгидрил» известен в данной области техники и относится к –SH.

Термин «гидроксил» означает –OH.

Термин «сульфонил» известен в данной области техники и относится к -SO₂^-.

Термины «амин» и «амино» известны в данной области техники и относятся как к не содержащим заместители, так и к содержащим заместители аминам, например, группе, которая может быть представлена общими формулами:

,

где R50, R51 и R52 каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61, или R50 и R51 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий от 4 до 8 атомов в кольцевой структуре; R61 представляет собой арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикл или полицикл; и m равно нулю или целому числу в диапазоне от 1 до 8. В других вариантах реализации R50 и R51 (и возможно R52) каждый независимо представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61. Таким образом, термин «алкиламин» включает аминогруппу, определенную выше, содержащую присоединенный к ней алкил, содержащий заместители или не содержащий заместители, т.е. по меньшей мере один из R50 и R51 представляет собой алкильную группу.

Термин «ациламино» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:

,

где R50 является таким, как определено выше, и R54 представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61, где m и R61 являются такими, как определено выше.

Термин «амидо» известен в данной области техники как карбонил, содержащий в качестве заместителей аминогруппу, и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:

,

где R50 и R51 являются такими, как определено выше. Некоторые варианты амида согласно настоящему изобретению не включают имиды, которые могут быть неустойчивы.

Термин «алкилтио» относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей присоединенный к ней радикал серы. В некоторых вариантах реализации группа «алкилтио» представлена одним из: -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил и -S-(CH₂)_m-R61, где m и R61 определены выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио, этилтио и т.п.

Термин «карбоксил» известен в данной области техники и включает такие группы, которые могут быть представлены общими формулами:

,

где Х50 представляет собой связь или представляет собой кислород, или серу, и R55 и R56 представляют собой водород, алкил, алкенил, -(CH₂)_m-R61 или фармацевтически приемлемую соль, R56 представляет собой водород, алкил, алкенил или -(CH₂)_m-R61, где m и R61 определены выше. В случае, когда X50 представляет собой кислород, и R55 или R56 не представляет собой водород, указанная формула представляет собой «сложный эфир». В случае, когда X50 представляет собой кислород, и R55 является таким, как определено выше, указанная группа называется в настоящем описании карбоксильной группой, и, в частности, когда R55 представляет собой водород, указанная формула представляет собой «карбоновую кислоту». В случае, когда X50 представляет собой кислород, и R56 представляет собой водород, указанная формула представляет собой «формиат». В целом, в случае, когда атом кислорода вышеприведенной формулы замещен на серу, указанная формула представляет собой «тиокарбонильную» группу. В случае, когда X50 представляет собой серу, и R55 или R56 не представляет собой водород, указанная формула представляет собой «тиоэфир». В случае, когда X50 представляет собой серу, и R55 представляет собой водород, указанная формула представляет собой «тиолкарбоновую кислоту». В случае, когда X50 представляет собой серу, и R56 представляет собой водород, указанная формула представляет собой «тиолформиат». С другой стороны, в случае, когда Х50 представляет собой связь, и R55 не представляет собой водород, вышеприведенная формула представляет собой «кетонную» группу. В случае, когда Х50 представляет собой связь, и R55 представляет собой водород, вышеприведенная формула представляет собой «альдегидную» группу.

Термин «карбамоил» относится к -O(C=O)NRR', где R и R' независимо представляют собой Н, алифатические группы, арильные группы или гетероарильные группы.

Термин «оксо» относится к карбонильному кислороду (=O).

Термины «оксим» и «оксимовый эфир» известны в данной области техники и относятся к группам, которые могут быть представлены общей формулой:

,

где R75 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или -(CH₂)_m-R61. Указанная группа представляет собой «оксим», когда R представляет собой Н; и представляет собой «оксимовый эфир», когда R представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или -(CH₂)_m-R61.

Термины «алкоксил» или «алкокси» известны в данной области техники и относятся к алкильной группе, определенной выше, содержащей присоединенный к ней кислородный радикал. Примеры алкоксильных групп включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и т.п. «Простой эфир» представляет собой два углеводорода, ковалентно связанные кислородом. Соответственно, заместитель алкила, который превращает данный алкил в простой эфир, представляет собой или является схожим с алкоксилом, который может быть представлен одним из: -O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-(CH₂)_m-R61, где m и R61 описаны выше.

Термин «сульфонат» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:

,

в которой R57 представляет собой электронную пару, водород, алкил, циклоалкил или арил.

Термин «сульфат» известен в данной области техники и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:

,

в которой R57 является таким, как определено выше.

Термин «сульфонамидо» известен в данной области техники и включает группу, которая может быть представлена общей формулой:

,

в которой R50 и R56 являются такими, как определено выше.

Термин «сульфамоил» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:

,

в которой R50 и R51 являются такими, как определено выше.

Термин «сульфонил» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:

,

в которой R58 представляет собой одну из следующих групп: водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил.

Термин «сульфоксидо» известен в данной области техники и относится к группе, которая может быть представлена общей формулой:

,

в которой R58 определен выше.

Термин «фосфорил» известен в данной области техники и может быть, в целом, представлен формулой:

,

где Q50 представляет собой S или О, и R59 представляет собой водород, низший алкил или арил. При использовании для замещения, например, алкила, фосфорильная группа фосфорилалкила может быть представлена общими формулами:

,

где Q50 и R59 каждый независимо определен выше, и Q51 представляет собой О, S или N. Когда Q50 представляет собой S, фосфорильная группа представляет собой «фосфоротиоат».

Термин «фосфорамидит» известен в данной области техники и может быть представлен общими формулами:

,

где Q51, R50, R51 и R59 являются такими, как определено выше.

Термин «фосфонамидит» известен в данной области техники и может быть представлен общими формулами:

,

где Q51, R50, R51 и R59 являются такими, как определено выше, и R60 представляет собой низший алкил или арил.

Могут быть проведены аналогичные замещения в алкенильных и алкинильных группах с получением, например, аминоалкенилов, аминоалкинилов, амидоалкенилов, амидоалкинилов, иминоалкенилов, иминоалкинилов, тиоалкенилов, тиоалкинилов, алкенилов или алкинилов, содержащих в качестве заместителей карбонил.

Определение каждого термина, например, алкила, m, n и т.п., когда он встречается более одного раза в какой-либо структуре, не зависит от его определения в иных положениях в этой же структуре.

Термины «трифлил», «тозил», «мезил» и «нонафлил» известны в данной области техники и относятся к трифторметансульфонильным, п-толуолсульфонильным, метансульфонильным и нонафторбутансульфонильным группам соответственно. Термины «трифлат», «тозилат», «мезилат» и «нонафлат» известны в данной области техники и относятся к функциональным группам трифторметансульфонатного эфира, п-толуолсульфонатного эфира, метансульфонатного эфира и нонафторбутансульфонатного эфира и молекулам, содержащим указанные группы, соответственно.

Сокращения Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts и Ms обозначают метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, нонафторбутансульфонил, п-толуолсульфонил и метансульфонил соответственно. Более полный перечень сокращений, используемых химиками-органиками в данной области техники, приводится в первом выпуске каждого тома Journal of Organic Chemistry; данный перечень, как правило, представлен в таблице под названием «Стандартный перечень сокращений» (Standard List of Abbreviations).

Некоторые соединения, содержащиеся в композициях согласно настоящему изобретению, могут существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Кроме того, полимеры согласно настоящему изобретению также могут быть оптически активными. В объем настоящего изобретения включены все такие соединения, включая цис- и транс-изомеры, E- и Z-изомеры, R- и S-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие смеси. В заместителе, таком как алкильная группа, могут присутствовать дополнительные асимметричные атомы углерода. Все такие изомеры, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Например, если необходим конкретный энантиомер соединения согласно настоящему изобретению, он может быть получен путем асимметрического синтеза или путем получения производного с помощью хирального вспомогательного вещества, при этом полученную диастереомерную смесь разделяют и вспомогательную группу отщепляют с получением желаемых чистых энантиомеров. В качестве альтернативы, когда молекула содержит основную функциональную группу, такую как аминогруппа, или кислотную функциональную группу, такую как карбоксил, диастереомерные соли получают с помощью соответствующей оптически активной кислоты или основания с последующим разделением полученных таким образом диастереомеров методами фракционной кристаллизации или хроматографии, хорошо известными в данной области техники, и последующим извлечением чистых энантиомеров.

Очевидно, что термин «замещение» или «содержащий в качестве заместителей» подразумевает условие, что такое замещение соответствует допустимой валентности содержащего заместители атома и заместителя, и что указанное замещение позволяет получить устойчивое соединение, например, которое не претерпевает спонтанное превращение, например, путем перегруппировки, циклизации, элиминирования или другой реакции.

Также предусмотрено, что термин «содержащий заместители» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком понимании указанные допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Примеры заместителей включают, например, заместители, описанные выше. Допустимыми заместителями может быть один или более одинаковых или разных заместителей для соответствующих органических соединений. Для целей настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, могут содержать водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные в настоящем документе, которые соответствуют валентностям гетероатомов. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается допустимыми заместителями органических соединений.

В настоящем описании термин «защитная группа» означает временные заместители, защищающие потенциально реакционно-способную функциональную группу от нежелательных химических превращений. Примеры таких защитных групп включают сложные эфиры карбоновых кислот, силиловые эфиры спиртов и ацетали, и кетали альдегидов и кетонов соответственно. Примеры защитных групп азота включают амид (-NRC(=O)R) или уретан (-NRC(=O)OR), например, в виде: метиламида (-NHC(=O)CH₃); бензилоксиамида (-NHC(=O)OCH₂C₆H₅; -NHCbz); в виде трет-бутоксиамида (-NHC(=O)OC(CH₃)₃, -NHBoc); 2-бифенил-2-пропоксиамида (-NHC(=O)OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅), в виде 9-флуоренилметоксиамида (-NHFmoc), в виде 6-нитровератрилоксиамида (-NHNvoc), в виде 2-триметилсилилэтилоксиамида (-NHTeoc), в виде 2,2,2-трихлорэтилоксиамида (-NHTroc), в виде аллилоксиамида (-NHAlloc), в виде 2-(фенилсульфонил)этилоксиамида (-NHPsec); или в подходящих случаях (например, циклические амины) в виде нитроксидного радикала. Область химии защитных групп была рассмотрена в литературе (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed.; Wiley: New York, 1991). Защищенные формы соединений согласно настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» или «соль» относится к соли одного или более соединений. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают соли присоединения кислоты, такие как соли, образованные минеральными кислотами, такими как соляная кислота и бромистоводородная кислота, а также соли, образованные органическими кислотами, такими как малеиновая кислота. Например, кислоты, обычно используемые для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как гидродисульфид, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая, салициловая, винная, дивинная, аскорбиновая, малеиновая, бензолсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глюкуроновая, муравьиная, глутаминовая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, молочная, щавелевая, пара-бромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислота, и родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, такие фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-2,5-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п.

В случае, когда соединения содержат одну или более кислотных групп, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем обработки раствора соединения раствором фармацевтически приемлемого основания. Подходящие основания для образования фармацевтически приемлемых солей кислотными функциональными группами включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды и карбонаты щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; и других металлов, таких как алюминий и цинк. Подходящие основания также включают аммиак и органические амины, такие как не содержащие заместители или содержащие в качестве заместителей гидроксигруппу моно-, ди- или триалкиламины; дициклогексиламин; трибутиламин; пиридин; N-метил, N-этиламин; диэтиламин; триэтиламин; моно-, бис- или трис-(2-гидрокси-низший алкил-амины), такие как моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин или трис-(гидроксиметил)метиламин, N,N-диалкил-N-(гидроксиалкил)-амины, такие как N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин или три-(2-гидроксиэтил)амин; N-метил-D-глюкамин; и аминокислоты, такие как аргинин, лизин и т.п.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению и их соли могут существовать в более чем одной кристаллической форме (т.е. полиморф); настоящее изобретение включает каждую кристаллическую форму и их смеси.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению и их соли также могут существовать в форме сольватов, например, гидратов, и настоящее изобретение включает каждый сольват и их смеси.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и существовать в разных оптически активных формах. Когда соединения согласно настоящему изобретению содержат один хиральный центр, указанные соединения существуют в двух энантиомерных формах, и настоящее изобретение включает как энантиомеры, так и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры могут быть разделены методами, известными специалисту в данной области техники; например, энантиомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации; образования диастереоизомерных производных или комплексов, которые могут быть разделены, например, путем кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии; селективной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом, например, путем ферментативной этерификации; или газожидкостной или жидкостной хроматографии в хиральном окружении, например, на хиральном носителе; подходящие включают хиральные носители (например, кварц со связанным хиральным лигандом), или в присутствии хирального растворителя. В случае, когда желаемый энантиомер превращают в другое химическое соединение одним из способов разделения, описанных выше, можно использовать дополнительный этап для высвобождения желаемого очищенного энантиомера. В качестве альтернативы, конкретные энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей, или путем превращения одного энантиомера в другой путем асимметрической трансформации.

Когда соединение согласно настоящему изобретению содержит более одного хирального центра, оно может существовать в диастереоизомерных формах. Диастереоизомерные соединения могут быть разделены методами, известными специалисту в данной области техники (например, хроматография или кристаллизация), и индивидуальные энантиомеры могут быть разделены, как описано выше. Настоящее изобретение включает различные диастереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению и их смеси. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах или в виде разных геометрических изомеров, и настоящее изобретение включает каждый таутомер и/или геометрический изомер соединений согласно настоящему изобретению и их смеси. Например, любые олефины, присутствующие в соединениях, могут существовать в виде либо Е-, либо Z-геометрических изомеров или их смеси, если не указано иное. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в цвиттер-ионной форме. Настоящее изобретение включает каждую цвиттер-ионную форму соединений согласно настоящему изобретению и их смеси.

В настоящем описании термин «пролекарство» относится к агенту, который превращается в исходное лекарственное средство in vivo в результате определенного физиологического химического процесса (например, пролекарство при физиологическом рН превращается в желаемую лекарственную форму). Пролекарства часто полезны, поскольку в некоторых ситуациях их может быть легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, они могут быть биодоступны при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство нет. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармакологических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, без ограничения, пролекарство будет представлять собой соединение согласно настоящему изобретению, при этом его вводят в виде сложного эфира («пролекарство») для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где растворимость в воде неблагоприятна, но затем он метаболически гидролизуется с образованием карбоновой кислоты при попадании в клетку, где растворимость в воде благоприятна. Пролекарства обладают многими полезными свойствами. Например, пролекарство может быть больше растворимо в воде, чем конечное лекарственное средство, что тем самым облегчает внутривенное введение лекарственного средства. Пролекарство также может обладать более высоким уровнем биодоступности при пероральном введении, чем конечное лекарственное средство. После введения пролекарство ферментативно или химически расщепляется с доставкой конечного лекарственного средства в кровь или ткань.

Примеры пролекарств высвобождают амин соединения согласно настоящему изобретению, при этом свободный водород амина или спирта замещен на -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂ (C₁-C₆)алканоилоксиметил, 1-((C₁-C₆)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C₁-C₆)алканоилокси)этил, (C₁-C₆)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C₁-C₆)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C₁-C₆)алканоил, α-амино(C₁-C₄)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где указанные α-аминоацильные группы независимо представляют собой любую из встречающихся в природе L-аминокислот, обнаруживаемых в белках, -P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)алкил)₂ или гликозил (радикал, полученный в результате отщепления гидроксила полуацеталя углевода).

Другие типичные пролекарства при расщеплении высвобождают соответствующую свободную кислоту и такие образующие гидролизуемый эфир остатки соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, заместители карбоновых кислот (например, -(CH₂)C(O)OH или группа, содержащая карбоновую кислоту), в которых свободный водород замещен на (C₁-C₄)алкил, (C₂-C₁₂)алканоилоксиметил, 1-((C₄-C₉)алканоилокси)этил, 1-метил-1-(алканоилокси)-этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C₁-C₂)алкиламино(C₂-C₃)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C₁-C₂)алкил, N,N-ди(C₁-C₂)-алкилкарбамоил-(C₁-C₂)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(C₂-C₃)алкил.

В настоящем описании термин «субъект» относится к животному, как правило, млекопитающему, или человеку, который будет являться или является объектом лечения, наблюдения и/или эксперимента. Когда данный термин употребляется в связи с введением соединения или лекарственного средства, то субъект является объектом лечения, наблюдения и/или введения указанного соединения или лекарственного средства.

Термины «совместное введение» и «осуществление совместного введения» относятся как к одновременному введению (введению двух или более терапевтических агентов в одно и то же время), так и к введению в разное время (введению одного или более терапевтических агентов в момент времени, отличный от момента времени введения дополнительного терапевтического агента или агентов) до тех пор, пока терапевтические агенты не будут присутствовать у пациента в определенной степени в одно и то же время.

В настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский ответ в культуре клеток, системе тканей, у животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, клиницист или врач, включающий облегчение симптомов вылечиваемого заболевания, состояния или нарушения.

Термин «композиция» включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, получаемый напрямую или опосредованно из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к среде, используемой для получения желаемой лекарственной формы соединения. Фармацевтически приемлемый носитель может включать один или более растворителей, разбавителей или других жидких носителей; диспергирующие или суспендирующие вспомогательные средства; поверхностно-активные агенты; изотонические агенты, загустители или эмульгаторы; консерванты; твёрдые связующие вещества; смазывающие вещества и т.п. В Remington’s Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) и Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000) описаны различные носители, используемые в получении фармацевтических композиций, и известные способы их получения.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, ингибирующим казеинкиназу 1 и/или казеинкиназу 2, и/или киназу PIM. Например, один из вариантов реализации относится к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

1

где независимо для каждого случая

X представляет собой -N(R₇)₂, -N(R₇)(R₂) или -N(H)-R₃-R₆;

R’ представляет собой H, метил, (C₂-C₄)алкил или бензил;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R₅ выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила, 1,4-фенилена, 1,4-циклогептандиила, 1,4-циклооктандиила, 1,5-циклооктандиила, 1,4-бицикло [2.2.1]гептандиила, 1,4-бицикло[2.2.2]октандиила и 1,5-бицикло[3.3.1]нонандиила;

R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил;

R₇ выбран из группы, состоящей из H, -C(=NR)R, -(C(R)₂)_nR, алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила, арила, гетероарила, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси и галогенида, при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; или

два R₇ и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой азотсодержащий гетероциклил, возможно содержащий один дополнительный гетероатом в кольце, при этом указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из -O-, -N(R)- и -S-;

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил; и

n равно 1, 2 или 3.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой (C₂-C₄)алкил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой бензил.

В одном из вариантов реализации R₂ представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации R₂ представляет собой -CH₂OP(=O)(OH)₂.

В одном из вариантов реализации R₅ представляет собой 1,4-циклогександиил.

В одном из вариантов реализации R₅ представляет собой 1,4-фенилен.

В одном из вариантов реализации R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, арила и гетероарила.

В одном из вариантов реализации R₆ выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, пиридила, пиримидила, нафтила, хинолинила, фуранила и тиенила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой нафтил; и заместитель представляет собой фторид.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой хинолинил; и заместитель представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R₈ представляет собой Н.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой соединение формулы 2 или его фармацевтически приемлемую соль:

,

2

где независимо для каждого случая

X представляет собой -N(R₇)₂, -N(R₇)(R₂) или -N(H)-R₃-R₄;

R’ представляет собой H, метил, (C₂-C₄)алкил или бензил;

R₁ выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R₄ выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, перфторалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель возможно сам содержит в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан;

R₇ выбран из группы, состоящей из H, -C(=NR)R, -(C(R)₂)_nR, алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; или

два R₇ и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой азотсодержащий гетероциклил, возможно содержащий один дополнительный гетероатом в кольце, при этом указанный дополнительный гетероатом выбран из группы, состоящей из -O-, -N(R)- и -S-;

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил; и

n равно 1, 2 или 3.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой (C₂-C₄)алкил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой бензил.

В одном из вариантов реализации R₁ представляет собой 1,4-циклогександиил.

В одном из вариантов реализации R₁ представляет собой 1,4-фенилен.

В одном из вариантов реализации R₄ выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, хинолинила, фуранила и тиенила.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой фенил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила и тиенила.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом арил и гетероарил возможно содержат в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила, тиенила, трифторметилфенила, трифторметилтиенила и 1,3-бензодиоксозола.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой нафтил, и заместитель представляет собой фторид.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой хинолинил, и заместитель представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к любому из вышеуказанных соединений, в которых X представляет собой -N(R₇)₂, и -N(R₇)₂ представляет собой .

В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к любому из вышеуказанных соединений, в которых R₃ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -C(=NH)-.

Другой вариант реализации относится к соединению формулы 3 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

3

где независимо для каждого случая

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.

В одном из вариантов реализации R₂ представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации R₂ представляет собой -CH₂OP(=O)(OH)₂.

В одном из вариантов реализации R₃ представляет собой -CH₂-.

В одном из вариантов реализации R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, арила и гетероарила.

В одном из вариантов реализации R₆ выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, пиридила, пиримидила, нафтила, хинолинила, фуранила и тиенила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой нафтил; и заместитель представляет собой фторид.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, арила, гетероарила, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фенила, метокси, трифторметила, трифторметокси, фторида, хлорида, пиридила, имидазолила, тиазолила, фурила и тиенила; и фенильный, пиридильный, имидазолильный, тиазолильный, фурильный или тиенильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

В одном из вариантов реализации R₆ представляет собой хинолинил; и заместитель представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R₈ представляет собой Н.

Другой вариант реализации относится к соединению формулы 4 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

4

где независимо для каждого случая

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3; и

R₄ выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, перфторалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель возможно сам содержит в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.

В одном из вариантов реализации R₄ выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, хинолинила, фуранила и тиенила.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой фенил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила и тиенила.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, арила, гетероарила и гетероциклила; при этом арил и гетероарил возможно содержат в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила, тиенила, трифторметилфенила, трифторметилтиенила и 1,3-бензодиоксозола.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой нафтил, и заместитель представляет собой фторид.

В одном из вариантов реализации R₄ представляет собой хинолинил, и заместитель представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R₃ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -C(=NH)-.

Другой вариант реализации относится к соединению формулы 5 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

5

где независимо для каждого случая

R’ представляет собой H, метил, (C₂-C₄)алкил или бензил;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой (C₂-C₄)алкил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой бензил.

В одном из вариантов реализации R₂ представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации R₂ представляет собой -CH₂OP(=O)(OH)₂.

Другой вариант реализации относится к соединению формулы 6 или его фармацевтически приемлемой соли:

,

6

где независимо для каждого случая

R’ представляет собой H, метил, (C₂-C₄)алкил или бензил;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂, -CH₂O(P=O)(OR₈)₂, -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃ или -(C=O)OCH₂O(P=O)(OH)₂;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ выбран из группы, состоящей из алкила, алкиларила, арила, алкилгетероарила, алкилгетероалкила и гетероарила, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкиларила, аралкила (включая, но не ограничиваясь им, бензил), арила (включая, но не ограничиваясь им, фенил), гетероарила (включая, но не ограничиваясь ими, пиридил, имидазолил, тиазолил, фурил и тионил), алкокси (включая, но не ограничиваясь им, метокси), гидрокси, перфторалкила (включая, но не ограничиваясь им, трифторметил), трифторметокси и галогенида (включая, но не ограничиваясь ими, фторид и хлорид), при этом возможный арильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и

R₈ представляет собой H, алкил, бензил, трет-бутил, арил или гетероарил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой Н.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой метил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой (C₂-C₄)алкил.

В одном из вариантов реализации R’ представляет собой бензил.

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, ,, , , , , , и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, ,

, ,

, ,

, ,

, и

.

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , и.

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , и.

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , и .

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

, ,.

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

.

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

.

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

.

В одном из вариантов реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:

.

Любое из вышеуказанных соединений может существовать в виде геометрического Е-изомера, геометрического Z-изомера или их смесей. Например, в одном из вариантов реализации в вышеуказанных структурах представляет собой E-изомер конкретного соединения. В другом варианте реализации представляет собой Z-изомер конкретного соединения. В другом варианте реализации представляет собой смесь E- и Z-изомеров конкретного соединения.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор CK2.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути Wnt.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути JAK/STAT.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути mTOR.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути AKT.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой посредник деградации Pgp и/или активного выведения лекарственного средства.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор пути TGFβ.

В некоторых вариантах реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 5000 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.

В некоторых вариантах реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 1000 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.

В некоторых вариантах реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 500 нМ для CK1, CK1γ1, CK1γ2 или CK1γ3.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор CK2.

В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 5000 нМ для CK2.

В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 1000 нМ для CK2.

В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 500 нМ для CK2.

В одном из вариантов реализации любое из вышеуказанных соединений представляет собой ингибитор PIM1, PIM2 или PIM3.

В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 5000 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3.

В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 1000 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3.

В одном из вариантов реализации соединение имеет IC₅₀ меньше примерно 500 нМ для PIM1, PIM2 или PIM3.

Кроме того, может быть удобным или желательным получение, очистка и/или использование активного соединения в химически защищенной форме. В настоящем описании термин «химически защищенная форма» относится к соединению, в котором одна или более реакционно-способных функциональных групп защищены от нежелательных химических реакций (т.е. они были модифицированы защитной группой).

При защите реакционно-способной функциональной группы можно проводить реакции с участием других незащищенных реакционно-способных функциональных групп, не влияя на защищенную группу; защитную группу можно удалять, обычно на следующем этапе, по-существу не влияя на остальную часть молекулы. См., например, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991) и Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3^rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).

Например, защита гидроксигруппы может быть обеспечена в виде простого эфира (-OR) или сложного эфира (-OC(=O)R), например, в виде: простого трет-бутилового эфира; простого бензилового, бензгидрилового (дифенилметилового) или тритилового (трифенилметилового) эфира; простого триметилсилилового или трет-бутилдиметилсилилового эфира; или сложного ацетилового эфира (-OC(=O)CH₃,-OAc).

Например, альдегидная или кетонная группа может быть защищена в виде ацеталя или кеталя соответственно, в котором карбонильная группа (C(=O)) превращена в простой диэфир (C(OR)₂) в результате реакции, например, с первичным спиртом. Альдегидная или кетонная группа легко восстанавливается путем гидролиза с использованием большого избытка воды в присутствии кислоты.

Например, аминогруппа может быть защищена, например, в виде амида (-NRC(=O)R) или уретана (-NRC(=O)OR), например, в виде: метиламида (-NHC(=O)CH₃); бензилоксиамида (-NHC(=O)OCH₂C₆H₅; -NHCbz); в виде трет-бутоксиамида (-NHC(=O)OC(CH₃)₃, -NHBoc); 2-бифенил-2-пропоксиамида (-NHC(=O)OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅), в виде 9-флуоренилметоксиамида (-NHFmoc), в виде 6-нитровератрилоксиамида (-NHNvoc), в виде 2-триметилсилилэтилоксиамида (-NHTeoc), в виде 2,2,2-трихлорэтилоксиамида (-NHTroc), в виде аллилоксиамида (-NHAlloc), в виде 2-(фенилсульфонил)этилоксиамида (-NHPsec); или в подходящих случаях (например, циклические амины) в виде нитроксидного радикала.

Например, группа карбоновой кислоты может быть защищена в виде сложного эфира или амида, например, в виде: бензилового эфира; трет-бутилового эфира; метилового эфира; или метиламида.

Например, тиольная группа может быть защищена в виде простого тиоэфира (-SR), например, в виде: простого бензилового тиоэфира; или простого ацетамидометилового эфира (-SCH₂NHC(=O)CH₃).

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Одно или более соединений согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающему сами по себе или в фармацевтических композициях, где они смешаны с подходящими носителями или наполнителем (наполнителями) в дозах для лечения или облегчения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе. Смеси данных соединений также можно вводить пациенту в виде простой смеси или в подходящих полученных фармацевтических композициях. Например, один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу соединения формулы 1, 2, 3, 4, 5 или 6, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, энантиомера или стереоизомера; и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Способы включения в состав и введения соединений, описанных в настоящей заявке, можно найти в источниках, хорошо известных специалисту в данной области, таких как «Remington’s Pharmaceutical Sciences,» Mack Publishing Co., Easton, PA, последнее издание.

Подходящие пути введения могут включать, например, пероральное введение, введение с помощью глазных капель, ректальное введение, введение через слизистую, местное введение или введение через кишечник; парентеральную доставку, включая внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые внутрижелудочковые, внутривенные, интраперитонеальные, интраназальные или внутриглазные инъекции.

В качестве альтернативы, соединение можно вводить местно, а не системно, например, путем инъекции соединения напрямую в место отека, часто в депо-составе или составе с замедленным высвобождением.

Кроме того, соединение можно вводить в системе направленной доставки лекарственного средства, например, в липосоме, покрытой антителом, специфичным в отношении клеток эндотелия.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены, например, с помощью традиционных способов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или лиофилизации.

Таким образом, фармацевтические композиции для применения согласно настоящему изобретению можно получать традиционным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включающих наполнители и вспомогательные вещества, облегчающие «переработку» активных соединений в препараты, которые можно применять фармацевтически. Подходящий состав зависит от выбранного пути введения.

Для инъекции агенты согласно настоящему изобретению могут быть включены в состав водных растворов, предпочтительно, физиологически совместимых буферов, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или буферный физиологический раствор. Для введения через слизистую в составе используют проникающие вещества, необходимые для прохождения через соответствующий барьер. Такие проникающие вещества, в целом, известны в данной области техники.

Для перорального введения соединения могут быть легко включены в состав путем смешивания активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области техники. Такие носители позволяют представлять соединения согласно настоящему изобретению в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, растворов, суспензий и т.п. для перорального приема пациентом, которого лечат. Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем смешивания активного соединения с твердым наполнителем, возможно измельчения полученной смеси и обработки указанной смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ при необходимости с получением таблеток или ядер драже. Подходящие наполнители включают такие наполнители, как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). При необходимости могут быть добавлены разрыхлители, такие как поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия.

На ядра драже наносят подходящие покрытия. Для этого можно использовать концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В таблетки или покрытия драже могут быть добавлены красители или пигменты для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения.

Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают твердые капсулы из двух частей (push-fit capsule), изготовленные из желатина, а также мягкие закрытые капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы из двух частей могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и возможно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

Композиции для трансбуккального введения могут принимать форму таблеток или пастилок, получаемых традиционным способом.

Для введения путем ингаляции соединения для применения согласно настоящему изобретению удобным образом доставляют в форме спрея-аэрозоля из упаковок, находящихся под давлением, или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, единицу дозирования можно определять путем снабжения клапаном для доставки отмеренного количества. Могут быть получены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Соединения могут быть представлены в форме для парентерального введения путем инъекции, например, болюсной инъекции или непрерывной инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в единичной лекарственной форме, например, в ампулах или многодозовых емкостях с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества.

Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть получены в виде подходящих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, повышающие вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Суспензия также может содержать подходящие стабилизаторы или агенты, повышающие растворимость соединений, что позволяет получать высококонцентрированные растворы.

В качестве альтернативы, активный ингредиент может находиться в форме порошка для восстановления подходящим носителем, например, стерильной водой, не содержащей пирогенных веществ, перед применением.

Соединения также могут быть включены в состав композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

В дополнение к составам, описанным ранее, соединения также могут быть представлены в виде депо-препарата. Такие составы длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Таким образом, например, соединения могут быть представлены совместно с подходящими полимерными или гидрофобными веществами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных (например, в виде умеренно растворимой соли).

В качестве альтернативы, можно использовать другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются примерами несущих сред или носителей для доставки гидрофобных лекарственных средств. Также можно использовать некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид. Кроме того, соединения могут быть доставлены с использованием системы с замедленным высвобождением, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. Были разработаны различные вещества с замедленным высвобождением, и они хорошо известны специалисту в данной области техники. Капсулы с замедленным высвобождением могут в зависимости от химической природы высвобождать соединения в течение от нескольких недель до более 100 дней. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического агента можно использовать дополнительные стратегии для стабилизации белков.

Фармацевтические композиции также могут содержать подходящие твердые или гелеобразные носители или наполнители. Примеры таких носителей или наполнителей включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

В настоящем описании предложены способы модуляции активности CK1 и ее подтипов, CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. В настоящем описании также предложены способы лечения или предотвращения состояний и заболеваний, на течение которых можно влиять путем модуляции активности CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. Такие способы, как правило, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.

В настоящем описании также предложены способы модуляции активности PIM, такой как PIM 1, PIM 2 или PIM 3, пути JAK/STAT, пути AKT и/или пути mTOR, и/или Pgp. В настоящем описании также предложены способы лечения или предотвращения состояний и заболеваний, на течение которых можно влиять путем модуляции активности PIM, пути JAK/STAT, пути AKT и/или пути mTOR, и/или Pgp. Такие способы, как правило, включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения или композиции согласно настоящему изобретению.

Различные заболевания, такие как раковые опухоли, воспаление и воспалительные заболевания (например, остеоартрит и ревматоидный артрит), и неврологические состояния (например, болезнь Альцгеймера), и нейродегенерацию можно лечить путем введения модуляторов CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. Заболевания и состояния, связанные с костной тканью, включая остеопороз и костеобразование, также можно лечить путем введения модуляторов CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. Восстановление костной ткани можно облегчать путем введения модуляторов CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ. Дополнительные состояния, которые можно лечить путем введения модуляторов CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ, включают гипогликемию, метаболический синдром и диабет. Модуляторы CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ также подходят для влияния на апоптоз (например, повышения скорости апоптоза раковых клеток). Модуляторы CK1 (например, CK1γ), CK2, пути Wnt и/или пути TGFβ также подходят для лечения или предотвращения аберрантного эмбрионального развития.

На основании по меньшей мере того факта, что повышенная CK1γ, как было обнаружено, связана с некоторыми раковыми опухолями, способ лечения рака у субъекта включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует CK1γ. Было обнаружено, что PIM1, PIM2, PIM3, путь JAK/STAT, путь AKT и/или путь mTOR также связаны с некоторыми раковыми опухолями. Соответственно, в настоящем описании предложен способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует PIM1 и/или PIM2, и/или PIM3.

PIM1, PIM2 и PIM3 также связывали с защитой Pgp от деградации, который может регулировать активное выведение лекарственного средства и резистентность к лекарственному средству. Соответственно, в настоящем описании предложен способ лечения злокачественных опухолей, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует PIM1 и/или PIM2, и/или PIM3, совместно с другим лекарственным средством, соединением или веществом для устранения резистентности к указанному лекарственному средству, соединению или веществу.

Соединения, описанные в настоящей заявке, можно применять для модуляции пролиферации клеток, в целом. Соответственно, заболевания, которые можно лечить, включают гиперпролиферативные заболевания, такие как рост доброкачественных клеток и рост злокачественных клеток.

Примеры раковых опухолей, которые можно лечить, включают лейкозы, например, острый лимфоидный лейкоз и миелоидный лейкоз, и карциномы, такие как карцинома толстой и прямой кишки и злокачественная гепатома. Другие раковые опухоли включают острый лимфобластный лейкоз; острый миелоидный лейкоз; адренокортикальную карциному; связанные со СПИДом раковые опухоли; связанную со СПИДом лимфому; анальный рак; астроцитому, мозжечковую у детей; астроцитому, головного мозга у детей; базальноклеточную карциному, см. рак кожи (немеланомный); рак желчных протоков, внепеченочных; рак мочевого пузыря; рак кости, остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому; глиому ствола головного мозга; опухоль головного мозга; опухоль головного мозга, глиому ствола головного мозга; опухоль головного мозга, мозжечковую астроцитому; опухоль головного мозга, астроцитому головного мозга/злокачественную глиому; опухоль головного мозга, эпендимому; опухоль головного мозга, медуллобластому; опухоль головного мозга, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли; опухоль головного мозга, глиому зрительного пути и гипоталамуса; опухоль головного мозга; рак молочной железы; рак молочной железы и беременность; рак молочной железы; рак грудной железы у мужчин; аденомы/карциноиды бронхов; лимфому Беркитта; карциноидную опухоль; карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта; карциному без выявленного первичного очага; лимфому центральной нервной системы, первичную; мозжечковую астроцитому; астроцитому головного мозга/злокачественную глиому; рак шейки матки; раковые опухоли у детей; хронический лимфоцитарный лейкоз; хронический миелогенный лейкоз; хронические миелопролиферативные нарушения; рак толстой кишки; рак толстой и прямой кишки; кожную Т-клеточную лимфому, см. грибовидный микоз и синдром Сезари; рак эндометрия; эпендимому; рак пищевода; семейство опухолей Юинга; экстракраниальную герминогенную опухоль; внегонадную герминогенную опухоль; рак внепеченочных желчных протоков; рак глаза, внутриглазную меланому; рак глаза, ретинобластому; рак желчного пузыря; рак желудка; карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта; герминогенную опухоль, экстракраниальную; герминогенную опухоль, внегонадную; герминогенную опухоль яичников; гестационную трофобластическую опухоль; глиому; глиому ствола головного мозга у детей; глиому, астроцитому головного мозга у детей; глиому, глиому зрительного пути и гипоталамуса у детей; волосатоклеточный лейкоз; рак головы и шеи; гематологический рак (рак крови), печеночно-клеточный рак (рак печени) у взрослых (первичный); печеночно-клеточный рак (рак печени) у детей (первичный); лимфому Ходжкина; лимфому Ходжкина во время беременности; гипофарингеальный рак; глиому гипоталамуса и зрительного пути; внутриглазную меланому; карциному островковых клеток (эндокринной части поджелудочной железы); Саркому Капоши; рак почки (почечно-клеточный); рак почки; рак гортани; лейкоз, острый лимфобластный; лейкоз, острый миелоидный; лейкоз, хронический лимфоцитарный; лейкоз, хронический миелогенный; лейкоз, волосатоклеточный; рак губы и полости рта; рак печени у взрослых (первичный); рак печени у детей (первичный); рак легкого, немелкоклеточный; рак легкого, мелкоклеточный; лимфому, связанную со СПИДом; лимфому Беркитта; лимфому, кожную Т-клеточную, см. грибовидный микоз и синдром Сезари; лимфому Ходжкина; лимфому Ходжкина во время беременности; лимфому, неходжкинскую; лимфому, неходжкинскую во время беременности; лимфому, центральной нервной системы первичную; макроглобулинемию Вальденстрема; злокачественную фиброзную гистиоцитому кости/остеосаркому; медуллобластому; меланому; меланому, внутриглазную (меланому глаза); карциному из клеток Меркеля; мезотелиому, злокачественную у взрослых; мезотелиому; метастатический плоскоклеточный рак шеи со скрытым очагом; синдром множественных эндокринных неоплазий; множественную миелому/неоплазию плазматических клеток; грибовидный микоз; миелодиспластические синдромы; миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания; миелогенный лейкоз, хронический; миелоидный лейкоз, острый у взрослых; миелоидный лейкоз, острый у детей; миелому, множественную; миелопролиферативные заболевания, хронические; рак носовой полости и околоносовых пазух; рак носоглотки; нейробластому; неходжкинскую лимфому; неходжкинскую лимфому во время беременности; немелкоклеточный рак легкого; рак полости рта; рак полости рта и губы; рак ротоглотки; остеосаркому/злокачественную фиброзную гистиоцитому кости; рак яичников; эпителиальный рак яичников; герминогенную опухоль яичников; опухоль яичников с низким потенциалом злокачественности; рак поджелудочной железы, островковых клеток; рак околоносовых пазух и носовой полости; рак паращитовидной железы; рак полового члена; феохромоцитому; пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли; опухоль гипофиза; неоплазию плазматических клеток/множественную миелому; плевролегочную бластому; беременность и рак молочной железы; беременность и лимфому Ходжкина; беременность и неходжкинскую лимфому; первичную лимфому центральной нервной системы; рак предстательной железы; рак прямой кишки; почечно-клеточный рак (рак почки); почечной лоханки и мочеточника, переходно-клеточный рак; ретинобластому; рабдомиосаркому; рак слюнных желез; Саркому, семейство опухолей Юинга; саркому, Капоши; саркому мягких тканей; саркому матки; синдром Сезари; рак кожи (немеланомный); рак кожи; рак кожи (меланому); карциному кожи, клеток Меркеля; мелкоклеточный рак легкого; рак тонкой кишки; саркому мягких тканей; плоскоклеточную карциному, см. рак кожи (немеланомный); плоскоклеточный рак шеи со скрытым очагом, метастатический; рак желудка; супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли; Т-клеточную лимфому, кожную, см. грибовидный микоз и синдром Сезари; рак яичка; тимому; тимому и карциному вилочковой железы; рак щитовидной железы; переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; трофобластическую опухоль, гестационную; карциному без выявленного первичного очага; необычные раковые опухоли у детей; мочеточника и почечной лоханки, переходно-клеточный рак; рак уретры; рак матки, эндометриальный; саркому матки; рак влагалища; глиому зрительного пути и гипоталамуса; рак вульвы; макроглобулинемию Вальденстрема; опухоль Вильмса и раковые опухоли у женщин.

Неврологические заболевания, которые можно лечить, включают эпилепсию, шизофрению, биполярное расстройство или другие психологические и/или психические нарушения, нейропатии, атрофию скелетных мышц и нейродегенеративные заболевания, например, нейродегенеративное заболевание. Примеры нейродегенеративных заболеваний включают: болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS) и болезнь Паркинсона. Другой класс нейродегенеративных заболеваний включает заболевания, вызванные по меньшей мере отчасти агрегацией полиглутамина. Заболевания данного класса включают: болезни Хантингтона, спино-бульбарную мышечную атрофию (SBMA или болезнь Кеннеди), атрофию dentatorubropallidoluysian (DRPLA), спиноцеребеллярную атаксию 1 (SCA1), спинально-церебеллярную атаксию 2 (SCA2), болезнь Мачадо-Джозефа (MJD; SCA3), спинально-церебеллярную атаксию 6 (SCA6), спинально-церебеллярную атаксию 7 (SCA7) и спинально-церебеллярную атаксию 12 (SCA12).

Любое другое заболевание, при котором играет роль путь Wnt, путь TGFβ, путь JAK/STAT, путь mTOR, путь AKT, модуляция Pgp, CK1, CK1γ, CK2 или PIM, можно лечить или предотвращать с использованием соединений и способов, описанных в настоящем документе.

ИЛЛЮСТРАТИВНАЯ ДОЗА

В настоящем описании «терапевтически эффективное количество» или «терапевтически эффективная доза» представляет собой количество соединения согласно настоящему изобретению или комбинации двух или более таких соединений, которое ингибирует, полностью или частично, прогрессирование состояния или облегчает по меньшей мере частично один или более симптомов состояния. Терапевтически эффективное количество также может представлять собой количество, которое является профилактически эффективным. Количество, являющееся терапевтически эффективным, будет зависеть от габаритов и пола пациента, состояния, которое лечат, тяжести состояния и желаемого результата. Для конкретного пациента терапевтически эффективное количество может быть определено методами, известными специалисту в данной области техники.

Термин «терапевтически эффективная доза» относится к такому количеству соединения, которое приводит к облегчению симптомов у пациента. Токсичность и терапевтическая эффективность таких соединений может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур в культурах клеток или у экспериментальных животных, например, для определения максимальной переносимой дозы (MTD) и ED₅₀ (эффективной дозы для получения 50% максимального ответа). Соотношение доз между токсическими и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и он может быть выражен в виде соотношения между MTD и ED₅₀. Данные, полученные в результате данных анализов культур клеток и исследований у животных, можно использовать для составления диапазона доз для применения у людей. Доза таких соединений лежит предпочтительно в пределах диапазона циркулирующих концентраций, которые включают ED₅₀ с малой токсичностью или отсутствием токсичности. Доза может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Точный состав, путь введения и доза могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента. При лечении кризов может быть необходимо экстренное введение болюса или инфузия, приближающаяся к MTD, для получения быстрого ответа.

Величину дозы и интервал между введением можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней активного вещества в плазме крове, достаточных для поддержания модулирующих эффектов в отношении CK1, CK1γ, CK2, Pim1-3, пути Wnt, пути TGFβ, пути JAK/STAT, пути AKT, пути mTOR или Pgp, или минимальной эффективной концентрации (MEC). MEC будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно определить исходя из данных in vitro. Дозы, необходимые для достижения MEC, будут зависеть от индивидуальных особенностей и пути введения. Для определения концентраций в плазме крови можно использовать анализы ВЭЖХ или биологические анализы.

Интервалы между введением также можно определять с использованием значения MEC. Соединения следует вводить с использованием схемы, которая позволяет поддерживать уровни в плазме крови выше MEC в течение примерно 10-90% времени, между примерно 30-90% или между примерно 50-90% до достижения желаемого облегчения симптомов. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная местная концентрация лекарственного средства может быть не связана с концентрацией в плазме крови.

Количество вводимой композиции, конечно, будет зависеть от вылечиваемого субъекта, от массы тела субъекта, тяжести заболевания, способа введения и решения лечащего врача.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ НАБОРЫ

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению (например, соединения и композиции формулы 1, 2, 3, 4, 5 или 6) при необходимости могут быть представлены в упаковке или распределительном устройстве, которое может содержать одну или более единичных лекарственных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка, например, может включать металлическую фольгу или полимерную пленку, как например, блистерная упаковка. К упаковке или распределительному устройству могут прилагаться инструкции по введению. Композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению в составе с совместимым фармацевтическим носителем, также могут быть получены, помещены в соответствующую емкость и снабжены этикеткой для лечения указанного состояния. Также могут быть предусмотрены инструкции по применению.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение, являясь на данный момент, в целом, описанным, станет понятнее со ссылкой на следующие примеры, которые включены только в целях иллюстрации некоторых аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения и не ограничивают настоящее изобретение. Геометрические изомеры, изображенные ниже, считаются точными, но определение конечной структуры может быть выполнено с помощью экспериментов 2-D-ЯМР. Хотя полагают, что примеры соединений, описанные ниже, являются геометрическими Z-изомерами, настоящее изобретение также предусматривает геометрические Е-изомеры и смеси Е- и Z-изомеров.

ПРИМЕР 1

(E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-он (1): добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (100 г, 839 ммоль, 1,02 экв.) и 1,1-диметоксипропан-2-он (97 г, 821 ммоль) и перемешивали при 110°С в течение 3 часов. Полученный метанол удаляли в аппарате Дина-Старка. После охлаждения раствора до комнатной температуры, оставшиеся летучие вещества удаляли в вакууме с получением 130 г неочищенного продукта, (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (1) (130 г, теоретический 143 г, 91%). ЖХ-МС m/z 283 (M+1). Ссылка: WO 2006/0097341A1, стр. 67.

ПРИМЕР 2

Натрия 4-(диметоксиметил)пиримидин-2-тиолат (2): Раствор тиомочевины (64,7 г, 850 ммоль, 1,13 экв.), метанолат натрия (95%, 40,5 г, 751 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (500 мл, 1,5 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли раствор (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-она (1) (130 г, 751 ммоль) в метаноле (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре течение 2 часов. Неочищенный натрия 4-(диметоксиметил)пиримидин-2-тиолат (2) использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z 209 (M+1). Ссылка: WO 2006/0097341A1, стр. 67.

ПРИМЕР 3

4-(Диметоксиметил)-2-(метилтио)пиримидин (3): Йодметан (128 г, 902 ммоль, 1,20 экв.) осторожно добавляли к неочищенному раствору натрия 4-(диметоксиметил)пиримидин-2-тиолата (2) (156 г, 751 ммоль) в метаноле (700 мл, 1,1 M) при поддержании температуры реакции ниже 28°С с использованием бани с ледяной водой для охлаждения. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 150 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и неочищенный остаток очищали путем пропускания через тонкую силикагелевую пластину и промывки диэтиловым эфиром (200 мл) с получением 4-(диметоксиметил)-2-(метилтио)пиримидина (3) в виде коричневого масла (53,7 г, теоретический 150 г, 35,7%). ЖХ-МС m/z 201 (M+1). Ссылка: WO 2006/0097341A1, стр. 67.

ПРИМЕР 4

1,2Н HCl

2-(Метилтио)пиримидин-4-карбальдегид (4): 4-(диметоксиметил)-2-(метилтио)пиримидин (3) (53,7 г, 268 ммоль) осторожно добавляли к 1,2Н водной HCl (300 мл, 268 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали путем медленного добавления твердого бикарбоната натрия. Неочищенную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 150 мл) и объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(метилтио)пиримидин-4-карбальдегида (4) в виде желтого твердого вещества (14,2 г, теоретический 41,5 г, 34%). ЖХ-МС m/z 155 (M+1). Ссылка: WO 2006/009734 A1, стр. 67.

ПРИМЕР 5

нагрев в колбе с обратным холодильником

(Z)-5-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (5): В 40 мл круглодонный флакон помещали 2-(метилтио)пиримидин-4-карбальдегид (4) (771 мг, 5 ммоль), тиазолидин-2,4-дион (586 мг, 5 ммоль, 1,0 экв.) и пиперидин (400 мкл, 4 ммоль, 0,8 экв.) в этаноле (20 мл, 0,25 М). Реакционную смесь нагревали до 80°C и встряхивали в течение 20 часов. Полученный желтый осадок выделяли путем фильтрации и промывали этанолом (1 × 20 мл), и сушили в вакууме с получением (Z)-5-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона (5) в виде желтого твердого вещества (550 мг, теоретический 898 мг, 61%). ЖХ-МС m/z 254 (M+1).

ПРИМЕР 6

оксон

(Z)-5-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (6): Смесь (Z)-5-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона (5) (3,5 г, 13,82 ммоль) в ТГФ (100 мл, 0,13 М) обрабатывали раствором оксона (25,8 г, 41,5 ммоль, 3,0 экв.) в воде (175 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученный осадок фильтровали и промывали водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл) с получением (Z)-5-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона (6) в виде твердого вещества (2,48 г, теоретический 3,94 г, 63%). ЖХ-МС m/z 286 (M+1).

ПРИМЕР 7

DIPEA, ДМСО

Общая процедура вытеснения: в круглодонные флаконы объемом 2 драхмы помещали (Z)-5-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (25 мг, 0,0877 ммоль), полученный в соответствии с общей процедурой, ДМСО (1 мл, 0,08 M), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,296 ммоль, 3,2 экв.) и соответствующий амин (0,0877 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь нагревали до 110°С и встряхивали в течение 24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении (genvac HT-4) и неочищенные остатки очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac (HT-4)).

ПРИМЕР 8

Вытеснение/снятие защиты с моно-Boc-защищенных диаминов

Общая процедура снятия защиты: Неочищенный защищенный амин получали с использованием общей процедуры вытеснения, а затем обрабатывали 2 мл DCE и 500 мкл ТФУ, и встряхивали в течение 24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении (Genevac HT-4) и неочищенные остатки очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода или метанол/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4).

ПРИМЕР 9

Общая процедура восстановительного аминирования 1 (альдегиды): В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали неочищенный амин/соль ТФУ, полученный с использованием общей процедуры вытеснения с последующей общей процедурой снятия защиты с помощью ТФУ (0,115 ммоль), DCE (2 мл), DIPEA (6 экв. 0,690 ммоль), ДМФА (1 мл), альдегид (1 экв., 0,115 ммоль), и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали NaBH(OAc)₃ (2,5 экв., 0,230 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли DCE (2 мл) и NaHCO₃ (2 мл). Водную фазу снова экстрагировали DCE (2 х 2 мл) и объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4), и неочищенный остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода или метанол/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4) с получением чистых продуктов в виде соли ТФУ.

ПРИМЕР 10

Общая процедура восстановительного аминирования 2 (кетоны): В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали неочищенный амин/соль ТФУ, полученный с использованием общей процедуры вытеснения с последующей общей процедурой снятия защиты с помощью ТФУ (0,115 ммоль), DCE (2 мл), DIPEA (6 экв. 0,690 ммоль), ДМФА (1 мл), кетон (1 экв., 0,115 ммоль), и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали NaBH(OAc)₃ (2,5 экв., 0,230 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли DCE (2 мл) и NaHCO₃ (2 мл). Водную фазу снова экстрагировали DCE (2 х 2 мл) и объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4), и неочищенный остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода или метанол/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4) с получением чистых продуктов в виде соли ТФУ.

ПРИМЕР 11

или RCO

или

Общая процедура получения сульфонамидов/амидов: В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали соответствующий сульфонилхлорид или хлорангидрид кислоты (0,072 ммоль, 1 экв.) в 0,5 мл ДМФА, а затем осторожно обрабатывали раствором (Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона, полученного с использованием общей процедуры вытеснения с последующей общей процедурой снятия защиты при необходимости (0,072 ммоль, 1 экв.), DIPEA (0,296 ммоль, 4 экв.) и 1 мл ДМФА. Затем реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между 2 мл DCE и 1 мл насыщенного NaHCO₃, и водную фазу экстрагировали DCE (2 х 2 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4) и неочищенный остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (сбор фракций, запускаемый масс-спектрометрическими данными) с градиентом ацетонитрил/вода или метанол/вода и трифторуксусной кислоты в качестве модификатора. Затем чистые фракции концентрировали при пониженном давлении (Genevac HT-4) с получением сульфонамидных и амидных аналогов.

ПРИМЕР 12

(Z)-5-((2-(((1-((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11019) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (38,8 г, теоретический 46,8 мг, 83%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).

ПРИМЕР 13

(Z)-5-((2-(((1-((6-метилпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11020) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-метилпиколинальдегида (40,3 г, теоретический 51,2 мг, 79%). ЖХ-МС m/z 425 (M+1).

ПРИМЕР 14

(Z)-5-((2-(((1-((6-фторпиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11021) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-фторпиколинальдегида (16,2 г, теоретический 40,7 мг, 39,8%). ЖХ-МС m/z 429 (M+1).

ПРИМЕР 15

(Z)-5-((2-(((1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11022) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и никотинальдегида (38,6 г, теоретический 49,8 мг, 77%). ЖХ-МС m/z 411 (M+1).

ПРИМЕР 16

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11255) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (4,5 г, теоретический 35,5 мг, 12,7%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).

ПРИМЕР 17

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-метилхинолин-4-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11256) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метилхинолин-4-карбальдегида (2,5 г, теоретический 34,2 мг, 7%). ЖХ-МС m/z 475 (M+1).

ПРИМЕР 18

(Z)-5-((2-((транс-4-((1-(6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11270) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 2 и 1-(6- (тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)этанона (3,4 мг, теоретический 36,5 мг, 9%). ЖХ-МС m/z 507 (M+1).

ПРИМЕР 19

(Z)-5-((2-((цис-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11305) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (4,5 г, теоретический 35,5 мг, 12,7%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).

ПРИМЕР 20

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-2-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11405) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-2-ил)пиколинальдегида (16,9 мг, теоретический 35,5 мг, 47%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).

ПРИМЕР 21

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11407) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(фуран-3-ил)никотинальдегида (4,3 мг, теоретический 34,3 мг, 12,5%). ЖХ-МС m/z 477 (M+1).

ПРИМЕР 22

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11408) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (4,5 мг, теоретический 35,5 мг, 12,7%). ЖХ-МС m/z 493 (M+1).

ПРИМЕР 23

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(тиофен-3-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11409) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(тиофен-3-ил)никотинальдегида (6,8 мг, теоретический 35,5 мг, 19,2%). ЖХ-МС m/z 473 (M+1).

ПРИМЕР 24

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(фуран-2-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11410) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(фуран-2-ил)никотинальдегида (5,6 мг, теоретический 34,3 мг, 16,3%). ЖХ-МС m/z 477 (M+1).

ПРИМЕР 25

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(фуран-2-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11412) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(фуран-2-ил)пиколинальдегида (6,5 мг, теоретический 34,3 мг, 18,9%). ЖХ-МС m/z 477 (M+1).

ПРИМЕР 26

(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(фуран-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11413) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(фуран-2-ил)бензальдегида (1 мг, теоретический 35,5 мг, 2,8%). ЖХ-МС m/z 494 (M+1).

ПРИМЕР 27

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11414) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(2-(трифторметил)фенил)пиколинальдегида (6,6 мг, теоретический 39,9 мг, 16,5%). ЖХ-МС m/z 555 (M+1).

ПРИМЕР 28

(Z)-5-((2-((транс-4-((3-(тиофен-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11415) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 3-(тиофен-2-ил)бензальдегида (8,6 мг, теоретический 35,4 мг, 24,3%). ЖХ-МС m/z 492 (M+1).

ПРИМЕР 29

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-фторнафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11416) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-фтор-2-нафтальдегида (6,8 мг, теоретический 34,4 мг, 19,8%). ЖХ-МС m/z 478 (M+1).

ПРИМЕР 30

(Z)-5-((2-((транс-4-(фенэтиламино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11417) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фенилацетальдегида (4,2 мг, теоретический 30,5 мг, 13,8%). ЖХ-МС m/z 424 (M+1).

ПРИМЕР 31

(Z)-5-((2-((цис-4-(фенэтиламино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11421) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фенилацетальдегида (9,5 мг, теоретический 30,5 мг, 31%). ЖХ-МС m/z 424 (M+1).

ПРИМЕР 32

(Z)-5-((2-((цис-4-((1-(6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11422) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 2 и 1-(6- (тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)этанона (2,3 мг, теоретический 36,5 мг, 6%). ЖХ-МС m/z 507 (M+1).

ПРИМЕР 33

(Z)-5-((2-((цис-4-(((2-метилхинолин-4-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11423) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метилхинолин-4-карбальдегида (3,1 мг, теоретический 34,2 мг, 9%). ЖХ-МС m/z 475 (M+1).

ПРИМЕР 34

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11406) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)пиколинальдегида (11,3 мг, теоретический 38,2 мг, 30%). ЖХ-МС m/z 531 (M+1).

ПРИМЕР 35

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11411) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(5-(трифторметил)тиофен-2-ил)никотинальдегида (3,4 мг, теоретический 40,4 мг, 7%). ЖХ-МС m/z 561 (M+1).

ПРИМЕР 36

(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(пиридин-2-ил)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11533) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(пиридин-2-ил)ацетальдегида (2,5 мг, теоретический 44,6 мг, 1%). ЖХ-МС m/z 425 (M+1).

ПРИМЕР 37

(Z)-5-((2-((транс-4-(((3-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11534) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 3-(трифторметил)пиколинальдегида (31,8 мг, теоретический 62,7 мг, 50,7%). ЖХ-МС m/z 479,5 (M+1).

ПРИМЕР 38

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-фторхинолин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11535) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-фторхинолин-2-карбальдегида (4,3 мг, теоретический 34,5 мг, 12,5%). ЖХ-МС m/z 479,5 (M+1).

ПРИМЕР 39

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(фуран-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11432) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(фуран-3-ил)пиколинальдегида (6,1 мг, теоретический 35,4 мг, 17%). ЖХ-МС m/z 492 (M+1).

ПРИМЕР 40

(Z)-5-((2-((транс-4-(((1-бромнафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11644) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 1-бром-2-нафтальдегида (1,1 мг, теоретический 38,8 мг, 2,8%). ЖХ-МС m/z 539,5 (M+1).

ПРИМЕР 41

(Z)-5-((2-((транс-4-((хинолин-5-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11645) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и хинолин-5-карбальдегида (1,1 мг, теоретический 33,2 мг, 3,3%). ЖХ-МС m/z 461,5 (M+1).

ПРИМЕР 42

(Z)-5-((2-((транс-4-((нафталин-1-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11646) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 1-нафтальдегида (4 мг, теоретический 33,1 мг, 12,1%). ЖХ-МС m/z 460,5 (M+1).

ПРИМЕР 43

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-гидроксинафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11647) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-гидрокси-2-нафтальдегида (3,3 мг, теоретический 34,2 мг, 9,6%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).

ПРИМЕР 44

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11648) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (8,4 мг, теоретический 39,9 мг, 21%). ЖХ-МС m/z 554,5 (M+1).

ПРИМЕР 45

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-метоксинафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11649) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-метокси-2-нафтальдегида (3,3 мг, теоретический 35,3 мг, 9,4%). ЖХ-МС m/z 490,5 (M+1).

ПРИМЕР 46

(Z)-5-((2-((транс-4-(((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11650) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (8 мг, теоретический 36,3 мг, 22,1%). ЖХ-МС m/z 504,5 (M+1).

ПРИМЕР 47

(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(пиридин-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11651) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(пиридин-3-ил)бензальдегида (11,3 мг, теоретический 36,3 мг, 31,1%). ЖХ-МС m/z 505,5 (M+1).

ПРИМЕР 48

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(бензофуран-2-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11652) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(бензофуран-2-ил)никотинальдегида (7,9 мг, теоретический 37,9 мг, 20,8%). ЖХ-МС m/z 527,6 (M+1).

ПРИМЕР 49

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(3-(трифторметокси)фенил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11653) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(3-(трифторметокси)фенил)никотинальдегида (2,6 мг, теоретический 41,1 мг, 6,3%). ЖХ-МС m/z 571,5 (M+1).

ПРИМЕР 50

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11654) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(2-(трифторметил)фенил)никотинальдегида (2 мг, теоретический 39,9 мг, 5%). ЖХ-МС m/z 555,5 (M+1).

ПРИМЕР 51

(Z)-5-((2-((транс-4-(((4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11655) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (22,7 мг, теоретический 39,9 мг, 50%). ЖХ-МС m/z 554,6 (M+1).

ПРИМЕР 52

(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(пиридин-4-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11656) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(пиридин-4-ил)бензальдегида (10,2 мг, теоретический 35 мг, 29,1%). ЖХ-МС m/z 487,5 (M+1).

ПРИМЕР 53

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(3-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11657) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(3-(трифторметил)фенил)никотинальдегида (6,4 мг, теоретический 39,9 мг, 16%). ЖХ-МС m/z 555,5 (M+1).

ПРИМЕР 54

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(4-(трифторметил)фенил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11658) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(4-(трифторметил)фенил)никотинальдегида (5,9 мг, теоретический 39,9 мг, 14,8%). ЖХ-МС m/z 555,5 (M+1).

ПРИМЕР 55

(Z)-5-((2-((транс-4-(((5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11659) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (6,9 мг, теоретический 36,3 мг, 19%). ЖХ-МС m/z 504,6 (M+1).

ПРИМЕР 56

(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(фуран-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11660) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(фуран-2-ил)бензальдегида (5,4 мг, теоретический 34,2 мг, 15,8%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).

ПРИМЕР 57

(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(фуран-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11661) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(фуран-3-ил)бензальдегида (7,2 мг, теоретический 34,2 мг, 21%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).

ПРИМЕР 58

(Z)-5-((2-((транс-4-(((4-фторнафталин-1-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11662) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-1-нафтальдегида (6,5 мг, теоретический 34,4 мг, 18,8%). ЖХ-МС m/z 478,3 (M+1).

ПРИМЕР 59

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11663) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (12,9 мг, теоретический 37,1 мг, 34,7%). ЖХ-МС m/z 516,6 (M+1).

ПРИМЕР 60

(Z)-5-((2-((транс-4-(((4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11664) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4'-фтор-[1,1'-бифенил]-3-карбальдегида (2,3 мг, теоретический 36,3 мг, 6,3%). ЖХ-МС m/z 504,5 (M+1).

ПРИМЕР 61

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-бромнафталин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11665) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-бром-2-нафтальдегида (2,8 мг, теоретический 38,8 мг, 7,2%). ЖХ-МС m/z 539,5 (M+1).

ПРИМЕР 62

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(1Н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11669) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(1Н-пиразол-5-ил)никотинальдегида (2,3 мг, теоретический 33 мг, 7%). ЖХ-МС 477,5 (M+1).

ПРИМЕР 63

(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фторфенэтил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11670) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(4-фторфенил)ацетальдегида (2,5 мг, теоретический 30,6 мг, 8,2%). ЖХ-МС m/z 442,5 (M+1).

ПРИМЕР 64

(Z)-5-((2-((транс-4-((2-фтор-3-(трифторметил)фенэтил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11671) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)ацетальдегида (5,4 мг, теоретический 36,7 мг, 15%). ЖХ-МС m/z 510 (M+1).

ПРИМЕР 65

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-(1Н-пиррол-2-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11672) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(1Н-пиррол-2-ил)никотинальдегида (2,1 мг, теоретический 32,9 мг, 6,4%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).

ПРИМЕР 66

(Z)-5-((2-((транс-4-((((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)метил)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11673) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-(тиофен-3-ил)пиколинальдегида (5,0 мг, теоретический 35,0 мг, 14%). ЖХ-МС m/z 507 (M+1).

ПРИМЕР 67

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-метилпиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11674) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метилникотинальдегида (7,2 мг, теоретический 29,4 мг, 24,5%). ЖХ-МС m/z 425,5 (M+1).

ПРИМЕР 68

(Z)-5-((2-(((транс-4-((фенэтиламино)метил)циклогексил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11675) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фенилацетальдегида (2,3 мг, теоретический 30,3 мг, 8%). ЖХ-МС m/z 452 (M+1).

ПРИМЕР 69

(Z)-5-((2-((транс-4-((фенэтиламино)метил)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11676) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фенилацетальдегида (1,6 мг, теоретический 30,2 мг, 5%). ЖХ-МС m/z 438 (M+1).

ПРИМЕР 70

(Z)-5-((2-((транс-4-(((4-фтор-2-(фуран-2-ил)бензил)амино)метил)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11677) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(фуран-2-ил)бензальдегида (1,3 мг, теоретический 35 мг, 3%). ЖХ-МС m/z 508 (M+1).

ПРИМЕР 71

(Z)-5-((2-((транс-4-((3-(фуран-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11678) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 3-(фуран-2-ил)бензальдегида (11,6 мг, теоретический 32,9 мг, 35,2%). ЖХ-МС m/z 476,5 (M+1).

ПРИМЕР 72

(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(тиофен-2-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11679) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(тиофен-2-ил)бензальдегида (13 мг, теоретический 35,5 мг, 37%). ЖХ-МС m/z 510,6 (M+1).

ПРИМЕР 73

(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(тиофен-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11680) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(тиофен-3-ил)бензальдегида (17,2 мг, теоретический 35,5 мг, 48,8%). ЖХ-МС m/z 510,6 (M+1).

ПРИМЕР 74

(Z)-5-((2-((транс-4-((4-фтор-2-(фуран-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11681) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-фтор-2-(фуран-3-ил)бензальдегида (10,2 мг, теоретический 20,7 мг, 49,1%). ЖХ-МС m/z 494,5 (M+1).

ПРИМЕР 75

(Z)-5-((2-((транс-4-(((2-метоксинафталин-1-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11682) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метокси-1-нафтальдегида (11 мг, теоретический 33,9 мг, 32,5%). ЖХ-МС m/z 490,5 (M+1).

ПРИМЕР 76

(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(пиридин-3-ил)бензил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11683) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(пиридин-3-ил)бензальдегида (9 мг, теоретический 33,7 мг, 26,7%). ЖХ-МС m/z 487,5 (M+1).

ПРИМЕР 77

(Z)-5-((2-((транс-4-(((4-(диметиламино)нафталин-1-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11684) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-(диметиламино)-1-нафтальдегида (14,4 мг, теоретический 34,8 мг, 41,4%). ЖХ-МС m/z 503,6 (M+1).

ПРИМЕР 78

(Z)-5-((2-(((транс-4-((((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)метил)циклогексил)метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11686) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 3-(тиофен-3-ил)бензальдегида (3,9 мг, теоретический 34,9 мг, 11%). ЖХ-МС m/z 521 (M+1).

ПРИМЕР 79

(Z)-5-((2-аминопиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11233) получали следующим образом. В 40 мл круглодонный флакон помещали (Z)-5-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (203 мг, 0,712 ммоль), ДМСО (3 мл), ацетат аммония (543 мг, 7,04 ммоль, 10 экв.) и нагревали при 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с использованием Genevac. Остаток разделяли между 3 мл DCE и 3 мл H₂O, и водную фазу снова экстрагировали DCE (3 х 3 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта. (114 мг, 0,477 ммоль, выход 67,0%). ЖХ-МС m/z 223 (M+1).

ПРИМЕР 80

(Z)-5-((2-((3-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11238) получали с использованием общей процедуры вытеснения и 3-метоксианилина (3,1 мг, теоретический 28,8 мг, 10,8%). ЖХ-МС m/z 329 (M+1).

ПРИМЕР 81

(Z)-5-((2-(фениламино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11239) получали с использованием общей процедуры вытеснения и анилина (3,2 мг, теоретический 26,1 мг, 12%). ЖХ-МС m/z 299 (M+1).

ПРИМЕР 82

(Z)-N-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)фуран-2-карбоксамид (соединение 11252) получали следующим образом. Во флакон объемом 2 драхмы помещали (Z)-5-((2-аминопиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (30,4 мг, 0,137 ммоль), пиридин (1,1 мл), фуран-2-карбонилхлорид (107 мг, 0,821 ммоль, 6 экв.), триэтиламин (83 мг, 0,821 ммоль, 6 экв.) и встряхивали при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и экстрагировали DCE (3 х 3 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемого продукта (14 мг, теоретический 43,3 мг, 32,4%). ЖХ-МС m/z 317,3 (M+1).

ПРИМЕР 83

(Z)-N-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)хинолин-2-карбоксамид (соединение 11253) получали следующим образом. Во флакон объемом 2 драхмы помещали (Z)-5-((2-аминопиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (22,2 мг, 0,100 ммоль), пиридин (1 мл), хинолин-2-карбонилхлорид (74,6 мг, 0,389 ммоль, 3,8 экв.), триэтиламин (60,7 мг, 0,599 ммоль, 5,9 экв.) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и экстрагировали DCE (3 х 3 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемого продукта (3 мг, теоретический 37,7 мг, 8%). ЖХ-МС m/z 378,4 (M+1).

ПРИМЕР 84

(Z)-N-(4-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)-5-(трифторметил)пиколинамид (соединение 11254) получали следующим образом. Во флакон объемом 2 драхмы помещали (Z)-5-((2-аминопиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (22,2 мг, 0,100 ммоль), пиридин (1 мл), 5-(трифторметил)пиколинхлорид (63 мг, 0,301 ммоль, 3 экв.), триэтиламин (60,7 мг, 0,599 ммоль, 5,9 экв.) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл) и экстрагировали DCE (3 х 3 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением желаемого продукта (4 мг, теоретический 39,5 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 396,3 (M+1).

ПРИМЕР 85

(((транс-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)карбамоил)окси)метилацетат (соединение 11536)

(Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона трифторацетатную соль (73,6 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (2 мл) и сразу же добавляли DIEA (63 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.). Сразу же добавляли хлорметилхлорформиат (10,7 мкл, 0,12 ммоль, 1,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Сразу же добавляли ацетат серебра (61 мг, 0,36 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа при 85°C. Желаемый карбамат очищали путем препаративной ВЭЖХ (способ с использованием ТФУ). Самые чистые фракции объединяли в пул и выпаривали. Остаток снова растворяли в смеси метанол/1% водный раствор NH₄OH с соотношением 1:1 и растворители выпаривали при пониженном давлении. Свободное основание очищали на силикагеле (CH₂Cl₂/MeOH в соотношении 95:5) с получением желаемого продукта в виде желтого твердого вещества (1,1 мг, теоретический 73,7 мг, 1,5%). ЖХ-МС m/z 609 (M+1).

ПРИМЕР 86

((Z)-5-((2-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)-2,4- диоксотиазолидин-3-ил)метил-дигидрофосфат (соединение 12534)

В 8 мл круглодонный флакон помещали boc-защищенный амин [sad123-119] (34,5 мг, 46 мкмоль, 1 экв.), CH₂Cl₂ (0,5 мл) и ТФУ (175 мкл, 2,28 ммоль, 50 экв.). Раствор перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. ЖХ-МС показывала завершение реакции. Растворители концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМСО и очищали путем обращенно-фазовой ВЭЖХ (0-50, 12 мин., 2 введения) с получением 18,3 мг (73,8%, 1 соль ТФУ) желаемого продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: 0,58 мин, M+1=430.

ПРИМЕР 87

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((((6-фторнафталин-2-ил)метил)амино)метил)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11712) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-фтор-2-нафтальдегида (2,4 мг, теоретический 23,9 мг, 7%). ЖХ-МС m/z 492,5 (M+1).

ПРИМЕР 88

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11717) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-(2,2,2-трифторэтокси)никотинальдегида (6,7 мг, теоретический 35,5 мг, 19%). ЖХ-МС m/z 509,5 (M+1).

ПРИМЕР 89

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11739) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 5-фтор-2-метоксиникотинальдегида (4,3 мг, теоретический 31,7 мг, 13,5%). ЖХ-МС m/z 459,5 (M+1).

ПРИМЕР 90

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11740) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-метоксиникотинальдегида (9,3 мг, теоретический 30,5 мг, 30,5%). ЖХ-МС m/z 441,5 (M+1).

ПРИМЕР 91

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((2-фторпиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11741) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фторникотинальдегида (13,1 мг, теоретический 29,7 мг, 44%). ЖХ-МС m/z 429,5 (M+1).

ПРИМЕР 92

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((пиридин-3-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11801) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и никотинальдегида (3,7 мг, теоретический 38,6 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 411 (M+1).

ПРИМЕР 93

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((бензофуран-5-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11802) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и бензофуран-5-карбальдегида (4,6 мг, теоретический 42,2 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 450,5 (M+1).

ПРИМЕР 94

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((4-хлорпиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11816) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-хлорникотинальдегида (3 мг, теоретический 42 мг, 7%). ЖХ-МС m/z 446 (M+1).

ПРИМЕР 95

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((6-гидроксипиридазин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11834) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 6-гидроксипиридазин-3-карбальдегида (6,8 мг, теоретический 40,2 мг, 17%). ЖХ-МС m/z 428 (M+1).

ПРИМЕР 96

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((хинолин-8-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11835) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и хинолин-8-карбальдегида (2,1 мг, теоретический 43,3 мг, 4,8%). ЖХ-МС m/z 461 (M+1).

ПРИМЕР 97

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11836) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-(фуран-3-ил)никотинальдегида (14,6 мг, теоретический 44,8 мг, 32%). ЖХ-МС m/z 477 (M+1).

ПРИМЕР 98

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((пиримидин-5-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11837) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и пиримидин-5-карбальдегида (23,3 мг, теоретический 48,7 мг, 60%). ЖХ-МС m/z 412 (M+1).

ПРИМЕР 99

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((2-фтор-4-(фуран-3-ил)пиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11838) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 2-фтор-4-(фуран-3-ил)никотинальдегида (17 мг, теоретический 46,5 мг, 37%). ЖХ-МС m/z 495 (M+1).

ПРИМЕР 100

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-(((4-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11839) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 4-метоксиникотинальдегида (21 мг, теоретический 41,4 мг, 51%). ЖХ-МС m/z 441 (M+1).

ПРИМЕР 101

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-((изохинолин-4-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11840) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и изохинолин-4-карбальдегида (27,9 мг, теоретический 44,3 мг, 64,5%). ЖХ-МС m/z 461 (M+1).

ПРИМЕР 102

N-((1r,4r)-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)хинолин-8-сульфонамид (соединение 11923) получали с использованием общей процедуры получения сульфонамидов/амидов и хинолин-8-сульфонилхлорида (6,6 мг, теоретический 80 мг, 8,3%). ЖХ-МС m/z 511,5 (M+1).

ПРИМЕР 103

N-((1r,4r)-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)хинолин-8-карбоксамид (соединение 11932) получали с использованием общей процедуры получения сульфонамидов/амидов и хинолин-8-карбонилхлорида (6,8 мг, теоретический 44,6 мг, 15,3%). ЖХ-МС m/z 475,5 (M+1).

ПРИМЕР 104

N-((1r,4r)-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)фуран-8-карбоксамид (соединение 11933) получали с использованием общей процедуры получения сульфонамидов/амидов и фуран-8-карбонилхлорида (8,9 мг, теоретический 38,8 мг, 23%). ЖХ-МС m/z 414 (M+1).

ПРИМЕР 105

N-((1r,4r)-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)фуран-8-сульфонамид (соединение 11934) получали с использованием общей процедуры получения сульфонамидов/амидов и фуран-8-сульфонилхлорида (7 мг, теоретический 70,7 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 450,5 (M+1).

ПРИМЕР 106

(Z)-5-((2-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)(метил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 12040) получали с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-((1r,4r)-4-(метиламино)циклогексил)карбамата с последующей общей процедурой снятия защиты (2,5 мг, теоретический 23,3 мг, 10%). ЖХ-МС m/z 334 (M+1).

ПРИМЕР 107

(Z)-5-((2-(метил((1r,4r)-4-((нафталин-1-илметил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 12098) получали с использованием общей процедуры восстановительного аминирования 1 и 1-нафтальдегида (5,4 мг, теоретический 42,3 мг, 13%). ЖХ-МС m/z 474,5

Прогнозируемые аналоги, получаемые путем восстановительного аминирования (некоторые синтезы выполнены)

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

ПРИМЕР 108

(Z)-5-((2-(транс-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11219) получали с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-(транс-4-аминоциклогексил)карбамата с последующей общей процедурой снятия защиты (6,3 мг, теоретический 8,9 мг, 70%). ЖХ-МС m/z 320 (M+1).

ПРИМЕР 109

(Z)-5-((2-(цис-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11302) получали с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-(цис-4-аминоциклогексил)карбамата с последующей общей процедурой снятия защиты (17 мг, теоретический 15,2 мг, 112%). ЖХ-МС m/z 320 (M+1).

ПРИМЕР 110

(Z)-5-((2-((транс-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11353) получали с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-((транс-4-аминоциклогексил)метил)карбамата с последующей общей процедурой снятия защиты (5,6 мг, теоретический 6,15 мг, 91%). ЖХ-МС m/z 334 (M+1).

ПРИМЕР 111

(Z)-5-((2-((4-морфолинофенил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11231) получали с использованием общей процедуры вытеснения и 4-морфолиноанилина (2 мг, теоретический 33,6 мг, 6%). ЖХ-МС m/z 384 (M+1).

ПРИМЕР 112

N-(транс-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)фуран-2-карбоксимидамид (соединение 11292) получали следующим образом.

Получение метил-фуран-2-карбимидата гидрохлорида.

В 30 мл сцинтилляционный флакон помещали фуран-2-карбонитрил (107 мг, 1,15 ммоль), метанол (1 мл) и 4,0 М HCl в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль, 6,95 экв.). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС демонстрировала преобладающий пик для M+1 = 126, метил-фуран-2-карбимидата. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и вещество использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.

В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали метил-фуран-2-карбимидата гидрохлорид (14,5 мг, 0,090 ммоль), ДМСО (0,5 мл), (Z)-5-((2-((транс-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (27,2 мг, 0,085 ммоль) (полученный с использованием общей процедуры вытеснения и трет-бутил-((1R, 4R)-4-аминоциклогексил)карбамата с последующий общей процедурой снятия защиты), затем добавляли MeOH (0,25 мл) и смесь встряхивали до гомогенности. Затем раствор обрабатывали N-этил-N-изопропилпропан-2-амином (250 мг, 1,934 ммоль, 21,5 экв.), продували Ar, закрывали и встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. (8,4 мг, теоретический 35,1 мг, 23,9%). ЖХ-МС m/z 413 (M+1).

ПРИМЕР 113

(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион (соединение 11294) получали следующим образом. Синтез транс-N1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)циклогексан-1,4-диамина бис-трифторацетатной соли

2-(2-Метоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфонат: Раствор 2-(2-метоксиэтокси)этанола (200 мг, 1,67 ммоль, 1 экв.), триэтиламина (232 мкл, 1,67 ммоль, 1,0 экв.) и тозилхлорида (317 мг, 1,67 ммоль, 1 экв.) в метиленхлориде (5 мл, 0,29 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 50 часов. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (10 г, гексаны/EtOAc в соотношении от 9:1 до 1:1) с получением (2-метоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната в виде бесцветного масла (260 мг, теоретический 457 мг, 56,9%). ЖХ-МС m/z 275 (M+1).

трет-Бутил-(транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)карбамат: Раствор (2-метоксиэтокси)этил-4-метилбензолсульфоната (160 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.), DIEA (102 мкл, 0,58 ммоль, 1,0 экв.) и трет-бутил-(транс-4-аминоциклогексил)карбамата (125 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (2,5 мл, 0,23 М) перемешивали при 85°С в течение 50 минут. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ (H₂0/MeOH 0,1% ТФУ) с получением трет-бутил-(транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)карбамата трифторацетатной соли в виде бесцветного масла (114 мг, теоретический 251 мг, 45,4%). ЖХ-МС m/z 317 (M+1), 275 (M+1– изобутилен).

ТФУ

Синтез транс-N1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)циклогексан-1,4-диамина бис-трифторацетатной соли: Раствор трет-бутил-(транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)карбамата трифторацетатной соли (114 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.) в ТФУ (1,38 мл, 18,0 ммоль, 68,0 экв.) и метиленхлорида (1,5 мл, 0,09 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растирали в эфире с получением транс-N1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)циклогексан-1,4-диамина бис-трифторацетатной соли в виде белого твердого вещества (77,7 мг, теоретический 118 мг, 66,0%). ЖХ-МС m/z 217 (M+1).

(Z)-5-((2-((транс-4-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион получали с использованием общей процедуры вытеснения и транс-N1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)циклогексан-1,4-диамина бис-трифторацетатной соли (4,1 мг, теоретический 56,3 мг, 7,3%). ЖХ-МС m/z 422 (M+1).

ПРИМЕР 114

Прогнозируемые аналоги пролекарств

ПРИМЕР 115

((Z)-5-((2-(((1s,4s)-4-аминоциклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)-2,4- диоксотиазолидин-3-ил)метил-дигидрофосфат (соединение 11723)

2. ТФУ

трет-Бутил-(транс-4-((4-((Z)-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата трифторацетатную соль (70,8 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДМФА (1 мл) и сразу же добавляли гидрид натрия 60% в минеральном масле (63 мкл, 0,36 ммоль, 3 экв.). Сразу же добавляли хлорметилхлорформиат (10,6 мг, 0,26 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Сразу же добавляли ди-трет-бутил-(хлорметил)фосфат (31 мкл, 0,13 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь встряхивали при 50°С. Растворитель выпаривали и остаток суспендировали в CH₂Cl₂, и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,26 мл, 3,33 ммоль, 25 экв.) Желаемый фосфат очищали путем препаративной ВЭЖХ (основной метод).

ПРИМЕР 116

((Z)-2,4-диоксо-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-3-ил) метил-дигидрофосфат (соединение 12535)

ТФУ

1.Boc₂O

2.NaH, ДМФА

((Z)-2,4-диоксо-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-3-ил)метил-дигидрофосфат получали путем boc-защиты вторичного амина (Z)-5-((2-((транс-4-(((6-(тиофен-3-ил)пиридин-2-ил)метил)амино)циклогексил)амино)пиримидин-4-ил)метилен)тиазолидин-2,4-диона с последующим алкилированием гидантоина ди-трет-бутил-хлорметилфосфатом и снятием трет-бутильных групп и boc-группы с помощью ТФУ

ПРИМЕР 117

Общие процедуры сочетания с бороновой кислотой для синтеза индивидуальных альдегидов

В круглодонный флакон объемом 2 драхмы помещали 6-бромпиколинальдегид (100 мг, 0,538 ммоль) и добавляли бороновую кислоту (0,538 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (2 мл). Затем добавляли 2 М Na₂CO₃ (0,403 мл, 0,806 ммоль, 1,5 экв.) и Pd(Ph₃P)₄ (31,0 мг, 0,027 ммоль, 0,05 экв.), и встряхивали при 85°С в течение ночи. Растворитель удаляли в Genevac и остаток промывали насыщенным NaHCO₃ (1 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3x1 мл). Объединенные органические фазы сушили в Genevac и неочищенный продукт очищали с использованием очистки флэш-хроматографией с градиентом 5-40% EtOAc в гексане.

Общие процедуры сочетания с бороновой кислотой для синтеза индивидуальных кетонов

В 40 мл круглодонный флакон помещали 1-(6-бромпиридин-2-ил)этанон (780 мг, 3,9 ммоль), ТГФ (96 мл, 0,48 М), бороновую кислоту (3,9 ммоль, 1,0 экв), 2 М Na₂CO₃ (3,9 мл, 7,8 ммоль, 2,0 экв.), Pd(Ph₃P)₄ (225 мг, 0,195 ммоль, 0,05 экв.), продували Ar и встряхивали при 85°С в течение 36 часов. Растворитель удаляли в Genevac и остаток разделяли между насыщенным NaHCO₃ (25 мл) и EtOAc (25 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3 × 20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали в Biotage (SiO₂, 50 г, 2-50% EtOAc/гексаны более 30 объемов колонки) с получением желаемых продуктов сочетания.

ПРИМЕР 118 - АНАЛИЗЫ

Данные ингибирования пролиферации выбранных клеток

Таблица 1:

Рак человека	Линия клеток	Среда	Положительное лекарственное средство	Время инкубации
Множественная миелома	MV4-11	среда Дульбекко, модифицированная по способу Исков (IMDM)	Цисплатин (Cisplatin)	72 часа
	RPMI-8226	RPMI-1640
NCI-H929	RPMI-1640+0,05 мМ 2-меркаптоэтанол

Все клетки культивировали в средах с добавлением 10% FBS, за исключением специально отмеченных, при температуре 37°C, 5% CO₂ и влажности 95%. Все культуральные среды приобретали у GIBCO (США, IMDM Кат. 12200-036; среда RPMI 1640 Кат.31800-022; 2-меркаптоэтанол Кат. 21985-023).

Реагенты:

Реагент-порошок MTS CellTiter 96® Aqueous (Кат. №: G11 12, Promega. Реагент-порошок MTS хранят сухим при 4°С в защищенном от света месте).

Феназинметосульфат (PMS) (№ продукта: P9625, SIGMA. Порошок PMS хранят сухим при 4°С в защищенном от света месте).

Приготовление раствора PMS:

0,92 мг/мл PMS в фосфатно-солевом буфере Дульбекко (DPBS) стерилизуют путем фильтрации через 0,2 мкм фильтр в стерильную защищенную от света емкость. Хранят при -20°С.

Приготовление раствора MTS:

Следующий протокол рекомендуется для приготовления 21 мл раствора MTS (достаточного для десяти 96-луночных планшетов).

a. Выбирают защищенную от света емкость или оборачивают емкость фольгой.

b. В указанную емкость добавляют 21 мл DPBS.

c. Отмеряют 42 мг реагента-порошка MTS и добавляют к DPBS.

d. Смешивают со средней скоростью на плите магнитной мешалки в течение 15 минут или до полного растворения MTS.

e. Измеряют рН раствора MTS. Оптимальный рН составляет рН от 6,0 до 6,5. Если раствор имеет рН выше 6,5, его доводят до рН 6,5 с помощью 1Н HCl.

f. Раствор MTS стерилизуют путем фильтрации через 0,2 мкм фильтр в стерильную защищенную от света емкость.

g. Раствор MTS хранят при -20°С в защищенном от света месте.

Получение смеси MTS/PMS:

a. Для подготовки реагентов, достаточных для одного 96-луночного планшета, содержащего клетки, культивируемые в объеме 100 мкл, размораживают раствор MTS и раствор PMS. Это должно занять приблизительно 90 минут при комнатной температуре или 10 минут на водяной бане 37°С для полного размораживания 20 мл объема раствора MTS. (Примечание: для удобства, когда продукт размораживают в первый раз все содержимое 1 мл пробирки с раствором PMS можно переносить в 20 мл флакон с раствором MTS. Данную смесь следует хранить при -20°С между применениями. При хранении растворов PMS и MTS при 4°С, данные растворы не объединяют вплоть до непосредственного добавления в аналитический планшет.)

b. Извлекают 2,0 мл раствора MTS из флакона для реагента из темного стекла с использованием асептического метода и переносят в пробирку.

c. Добавляют 100 мкл раствора PMS к 2,0 мл раствора MTS непосредственно перед добавлением в культуральный планшет, содержащий клетки.

d. Осторожно вращают пробирку для обеспечения полного смешивания объединенного раствора MTS/PMS.

Оборудование:

Спектрофотометр для микропланшетов SpectraMAX plus Модель 3011, Molecular Devices Corp. (Калифорния, США); CO₂-инкубатор с водяной рубашкой, Therma (США). Перевернутый микроскоп, Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Чунцин, КНР).

Определение цитотоксичности и IC₅₀:

1. Клетки собирали соответственно во время логарифмической фазы роста и подсчитывали с помощью гемоцитометра. Жизнеспособность клеток составляла более 98% по данным метода вытеснения трипанового синего.

2. Концентрации клеток доводили до 2,22 × 113 или 1,11 × 113, или 5,56 × 10⁴ клеток/мл соответствующей средой.

3. 90 мкл суспензии клеток добавляли в 96-луночные планшеты (в трех повторностях для каждой концентрации клеток), конечная плотность клеток составляла 2 × 10⁴ или 1×10⁴, или 5 ×10³ клеток/лунка. Плотность, составляющую 5 × 10³ клеток/лунка, использовали для первого теста. Определяли соответствующую плотность клеток и регулировали в соответствии с результатами первого теста.

4. На следующий день тестируемый препарат или положительные лекарственные средства растворяли ДМСО в качестве исходного раствора в концентрации, составляющей 20 мМ.

5. 10 мкл раствора лекарственного средства распределяли в каждую лунку (в трех повторностях для каждой концентрации лекарственного средства).

6. Планшеты культивировали в течение еще 72 часов, затем измеряли путем анализа MTS.

7. Раствор MTS/PMS готовили непосредственно перед применением. 20 мкл смеси вводили в каждую лунку 96-луночного аналитического планшета, содержащую 100 мкл культуральной среды. (Конечный объем реакционной смеси составлял 120 мкл).

8. Планшет инкубировали в течение 1-4 часов при 37°С во влажной атмосфере с 5% CO₂.

9. Поглощение при 490 нм регистрировали с использованием спектрофотометра для микропланшетов SpectraMAX Plus.

Анализ данных:

Для расчета IC₅₀ использовали программное обеспечение GraphPad Prism, версию 5. Графические кривые подбирали с использованием модели нелинейной регрессии с сигмоидальной кривой дозы.

Результаты

Результаты представлены в Таблице 2.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

Содержание всех патентов США и опубликованных заявок на патент США, приведенных в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

Тогда как некоторые варианты реализации настоящего изобретения были описаны и проиллюстрированы в настоящем документе, специалист в данной области техники легко сможет представить различные другие средства и/или структуры для выполнения функций и/или получения результатов, и/или одного или более преимуществ, описанных в настоящем документе, и каждая из таких вариаций и/или модификаций включена в объем настоящего изобретения. В целом, для специалиста в данной области техники совершенно очевидно, что все параметры, величины, вещества и конфигурации, описанные в настоящем документе, приведены в качестве примера и что фактические параметры, величины, вещества и/или конфигурации будут зависеть от конкретного применения или применений, для которых используются идеи настоящего изобретения. Для специалиста в данной области техники многие эквиваленты конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящем документе, будут очевидны или их можно будет определить путем не более чем рутинного проведения экспериментов. Таким образом, следует понимать, что вышеприведенные варианты реализации представлены только в качестве примера и что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов настоящее изобретение можно практически использовать иначе, чем конкретно описано и заявлено. Настоящее изобретение относится к каждому индивидуальному признаку, системе, изделию, веществу, набору и/или способу, описанному в настоящем документе. Кроме того, любая комбинация двух или более таких признаков, систем, изделий, веществ, наборов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, вещества, наборы и/или способы не противоречат друг другу, включены в объем настоящего изобретения.

1. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль:

,

1

где независимо для каждого случая

X представляет собой -N(R₇)₂, -N(R₇)(R₂) или -N(H)-R₃-R₆;

R’ представляет собой H или метил;

R₂ представляет собой H, -CH₂OP(=O)(OH)₂ или

-(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R₅ выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена;

R₆ выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из группы состоящей из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из группы состоящей из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси, диалкиламино, перфторэтокси и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил;

R₇ выбран из группы, состоящей из H и –CН₂-пиридина, любой из которых является возможно монозамещенным и заместитель, если присутствует представляет собой тиофен; или

два R₇ и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой морфолин;

R₈ представляет собой H;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил; и

n равно 1, 2 или 3.

2. Соединение формулы 2 или его фармацевтически приемлемая соль:

,

2

где независимо для каждого случая

X представляет собой -N(R₇)₂, -N(R₇)(R₂) или -N(H)-R₃-R₄;

R’ представляет собой H или метил;

R₁ выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена;

R₂ представляет собой H или -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R₄ выбран из группы, состоящей из арила, который представляет собой фенил или нафталенил, и гетероарила, выбранного из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана и фурана, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, алкила, алкокси, перфторалкила, фенила и гетероарила, выбанного из тиофена, фурана, бензофурана, пиридина, пиразола и пиррола; при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель возможно сам содержит в качестве заместителей перфторалкил, трифторметокси, галогенид или диоксолан;

R₇ выбран из группы, состоящей из H и –CН₂-пиридина, любой из которых является возможно монозамещенным и заместитель если присутствует представляет собой тиофен; или

два R₇ и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой морфолин;

R₈ представляет собой H;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил; и

n равно 1, 2 или 3.

3. Соединение формулы 3 или его фармацевтически приемлемая соль:

,

3

где независимо для каждого случая

R₂ представляет собой H;

R₃ представляет собой -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ представляет собой пиридин, который является возможно монозамещенным и заместители, если присутствуют, выбраны из группы, состоящей из алкила, тиофена и галогенида.

4. Соединение формулы 5 или его фармацевтически приемлемая соль:

,

5

где независимо для каждого случая

R’ представляет собой H;

R₂ представляет собой H;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, каждый из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из тиофена, фурана, бензофурана, пиразола, пиридина и пиррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси, диалкиламино и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей галогенид, алкокси, перфторалкил, трифторметокси или диоксоланил.

5. Соединение формулы 6 или его фармацевтически приемлемая соль:

,

6

где независимо для каждого случая

R’ представляет собой H;

R₂ представляет собой H или -(C=O)OCHR₈O(C=O)CH₃;

R₃ представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)₂)_n-;

R представляет собой H или (C₁-C₄)алкил;

n равно 1, 2 или 3;

R₆ выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, бензофурана, пиразола, пиридина и пирррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; и

R₈ представляет собой H.

6. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R’ представляет собой Н.

7. Соединение по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что R’ представляет собой метил.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₂ представляет собой Н.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₅ представляет собой 1,4-циклогександиил.

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₅ представляет собой 1,4-фенилен.

11. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R₁ представляет собой 1,4-циклогександиил.

12. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что R₁ представляет собой 1,4-фенилен.

13. Соединение по любому из пп. 1, 9 или 10, отличающееся тем, что R₆ выбран из группы, состоящей из фенила, бифенила, пиридила, пиримидила, нафтила, хинолинила и фуранила.

14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R₆ представляет собой фенил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

15. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R₆ представляет собой пиридил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, перфторалкила, галогенида; и арильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, алкокси, перфторалкила и диоксоланила.

16. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R₆ представляет собой пиримидил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола алкокси, перфторалкила, галогенида; и фенильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, галогенида, перфторалкила и диоксоланила.

17. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R₆ представляет собой нафтил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, перфторалкила, галогенида; и фенильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогенида, перфторалкила и диоксоланила.

18. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R₆ представляет собой хинолинил; заместители независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола алкокси, перфторалкила, галогенида; и фенильный или гетероарильный заместитель содержит в качестве заместителей заместитель, выбранный из группы, состоящей из галогенида, перфторалкила и диоксоланила.

19. Соединение по любому из пп. 2, 11, и 12, отличающееся тем, что R₄ выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, нафтила, хинолинила и фуранила.

20. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R₄ представляет собой фенил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из фторида, фурила и тиенила.

21. Соединение по п. 19, отличающееся тем, что R₄ представляет собой пиридил, и заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогенида, фенила и гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиофена, фурана, бензофурана, пиридина, пиразола и пиррола; при этом фенил и гетероарил возможно содержат в качестве заместителей перфторалкил или диоксолан.

22. Соединение по любому из пп. 2, 11 или 12, отличающееся тем, что X представляет собой -N(R₇)₂, и -N(R₇)₂ представляет собой

23. Соединение по любому из пп. 2, 11, 12 или 22, отличающееся тем, что R₃ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- и -C(=NH)-.

24. Соединение или фармацевтически приемлемая соль, или цис/транс изомер указанного соединения, выбранного из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,, ,, , , ,, ,,, , , , , ,, ,, , , , , , , , , , , ,, ,

, , ,

25. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-24 и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где указанный рак представляет собой рак кроветворной системы, иммунной системы, эндокринной системы, легочной системы, желудочно-кишечного тракта, костно-мышечной системы, репродуктивной системы, центральной нервной системы или урологической системы.

27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где указанный рак представляет собой рак миелоидных тканей, лимфоидных тканей, тканей поджелудочной железы, тканей щитовидной железы, легочных тканей, тканей толстой кишки, тканей прямой кишки, тканей анального отверстия, тканей печени, кожи, кости, тканей яичников, тканей матки, тканей шейки матки, молочной железы, предстательной железы, тканей яичек, головного мозга, ствола головного мозга, тканей оболочек головного мозга, почки или мочевого пузыря.

28. Фармацевтическая композиция по п. 25, где указанный рак представляет собой рак молочной железы, рак толстой кишки, множественную миелому, рак предстательной железы, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лейкоз, множественную миелому, почечно-клеточную карциному, злокачественную меланому, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак толстой и прямой кишки, рак головного мозга, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, рак яичников, рак шейки матки или миелодиспластический синдром.

29. Соединение по п. 24, представляющее собой