Аппликаторы с микровыступами

Группа изобретений относится к медицинской технике. Аппликатор для введения микровыступов содержит жесткий плоский пластинчатый элемент, имеющий верхнюю поверхность и нижнюю поверхность, при этом плоский элемент имеет по меньшей мере одно отверстие, проходящее через него. Блокировочный элемент в контакте с верхней поверхностью пластинчатого элемента выполнен с возможностью перемещения между первым положением и вторым положением. Плунжер имеет проксимальный конец, дистальный конец, на котором удерживается по меньшей мере один микровыступ, и стержень, проходящий между ними. Участок проксимального конца опирается на блокировочный элемент и по меньшей мере частично удерживается им в его первом положении. Плунжер размещен с возможностью скольжения в отверстии плоского элемента. Энергонакопительный элемент расположен между нижней поверхностью плоского элемента и дистальным концом плунжера. Приводной элемент имеет наружную поверхность для приложения силы и по меньшей мере одну поверхность, механически сообщающуюся с блокировочным элементом. Приводной элемент перемещает блокировочный элемент из его первого положения в его второе положение, когда к наружной поверхности приводного элемента приложена сила, тем самым освобождая плунжер и энергонакопительный элемент. Раскрыты варианты способа доставки терапевтического агента и альтернативный вариант выполнения аппликатора для введения микровыступов. Технический результат состоит в обеспечении удобного и единообразного процесса доставки через микроиглы. 4 н. и 68 з.п. ф-лы, 13 ил.

 

[0001] Данная заявка имеет приоритет по предварительной заявке США № 61/778,274, зарегистрированной 12 марта 2013 г., содержание которой в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Объект изобретения, представленный в настоящем описании, в общем, касается способа и системы доставки препаратов с использованием микровыступов, в частности аппликаторов для наложения матрицы микровыступов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Матрицы микроигл были предложены в качестве средства доставки препаратов через кожу в 1970-х годах, например в патенте США № 3,964,482. Матрицы микроигл или микроструктур могут способствовать прохождению препаратов через кожу или в кожу человека и другие биологические мембраны в тех случаях, когда обычное трансдермальное введение непригодно. Матрицы микроструктур могут также использоваться для забора проб текучих сред, находящихся в окрестности биологической мембраны, таких как интерстициальная жидкость, которая далее тестируется на предмет наличия биомаркеров.

[0004] В последние годы повышается возможность производства матриц микроструктур так, что их широкое применение становится финансово-целесообразным. В патенте США № 6,451,240 раскрыты некоторые способы изготовления матриц микроигл. Если матрицы являются достаточно недорогостоящими, например, их можно продвигать на рынке в качестве устройств одноразового применения. Одноразовое устройство может быть предпочтительным по сравнению с устройством многократного использования с точки зрения того, чтобы избежать проблемы нарушения целостности устройства в связи с предшествующим использованием, а также избежать потенциальной необходимости повторной стерилизации после каждого применения и хранения в контролируемых условиях.

[0005] Помимо стоимости, целостности и стерильности дополнительный вопрос, связанный с использованием матриц микроигл, заключается в биологической доступности активного вещества. Внутривенная инъекция позволяет ввести точное количество активного вещества в кровоток. Подкожная или внутримышечная инъекция доставляет точное количество активного вещества в ткань, однако количество активного вещества, доставляемого в кровоток, а также скорость доставки активного ингредиента зависят от типа окружающей ткани, кровотока и возможно других факторов. Когда препарат доставляется перорально, конечные уровни содержания в крови могут существенно отличаться среди пациентов в силу метаболизма и других факторов, однако минимальный терапевтический уровень может быть гарантирован для большинства пациентов, например, поскольку скорость метаболизма имеет верхний предел, а также в силу многолетнего опыта исследования поглощения различных препаратов перорального применения. Когда препарат доставляется в необработанную кожу с помощью традиционного трансдермального пластыря, кровоток в обход печени может уменьшить влияние печеночного метаболизма на биологическую доступность. С другой стороны, при использовании традиционного трансдермального пластыря различия проницаемости через кожу - дополнительный фактор, приводящий к различиям в биологической доступности.

[0006] Микроиглы позволяют манипулировать проницаемостью кожи в отношении активного вещества. Изменчивость в усилении проницаемости, создаваемая различным применением микроигл, приводит к изменениям скорости переноса через кожу, количества, перенесенного через кожу, а также биологической доступности. Изменчивость усиления проницаемости кожи при применении матрицы микроигл может быть результатом применения к различным пациентам. Разумеется, особое беспокойство возникает, если усиление мало у конкретного контингента пациентов, когда введение препарата не создает терапевтически эффективной дозировки (например, соответствующего уровня содержания в крови) у такого контингента пациентов. Озабоченность может возникать и в том случае, если усиление иногда неприемлемо мало у пациента, даже если в других случаях такое усиление соответствует ожиданиям для этого пациента, в зависимости от того, как и где приложена матрица микроигл.

[0007] Обычная матрица микроигл содержит микроиглы, выступающие от основания определенной толщины, которое может иметь любую форму, например квадратную, прямоугольную, треугольную или круглую. Микроиглы сами могут быть разнообразной формы. В то время как матрица может вдавливаться в кожу рукой, было также предложено использовать множество устройств для удерживания матрицы микроигл при ее наложении или для содействия тем или иным способом процессу наложения матрицы микроигл на кожу или другую биологическую мембрану. Такие устройства в широком смысле можно назвать "аппликаторами". Аппликаторы, например, могут уменьшить изменения в силе, скорости и натяжении кожи, которые происходят, когда матрица микроигл вдавливается в кожу рукой. Изменения в силе, скорости и натяжении кожи могут приводить к изменениям в усилении проницаемости.

[0008] В некоторых случаях применения матриц микроигл они могут прикладываться к коже или другой биологической мембране с целью образования микроканалов, а затем более или менее быстро убираются. В других случаях применения матрица микроигл может удерживаться на месте в течение длительного времени. Конструкция аппликатора, естественно, может зависеть от того, как долго микроиглы должны оставаться на месте.

[0009] Аппликаторы для микроигл, содержащие компоненты, имеющие два устойчивых состояния, описаны в опубликованной заявке на патент США No. 2008/0183144. Существование двух устойчивых состояний обычно является желательным признаком аппликатора, поскольку разность энергий между этими двумя устойчивыми состояниями может позволить при каждом использовании аппликатора применять фиксированное количество энергии, чтобы вызвать проникновение, повышая воспроизводимость результатов.

[0010] В некоторых других конструкциях аппликаторов предшествующего уровня техники энергонакопительный элемент, такой как пружина или упругий элемент, может прикладывать силы к одному или более компонентам аппликаторов, что приводит к искажению размеров и ползучести на продолжительных отрезках времени. Такие эффекты нежелательны, поскольку могут приводить к изменению геометрии аппликатора и потере запасенной упругой энергии с течением времени. Таким образом, существует потребность в аппликаторе, который имеет энергонакопительные элементы, не прикладывающие силы к одному или более компонентам аппликатора, и/или имеет элементы, снижающие или устраняющие напряжения, действующие на компоненты аппликатора, для устранения или уменьшения искажения размеров и ползучести.

[0011] В некоторых других конструкциях аппликаторов предшествующего уровня техники плунжер деблокируется в одной или нескольких точках путем выведения нескольких выступов из соприкосновения с плунжером. Деблокирование может выполняться несинхронно, что приводит к наклону плунжера в процессе деблокирования, в результате чего матрица микроструктур (MSA) плохо проникает в кожу. Таким образом, существует потребность в аппликаторе, деблокирующим плунжер без искажения траектории плунжера.

[0012] При использовании матриц микроигл, в частности, когда матрицы удерживаются на месте в течение продолжительного времени, могут применяться устройства для переноса лекарственного вещества в кожу. Самое простое такое устройство, например, может содержать резервуар для жидкого или твердого лекарственного вещества, которое удерживается в контакте с основанием, при этом жидкое лекарственное вещество поступает через малые отверстия в основании, либо используется механизм диффузии, если применяется твердое лекарственное вещество. Другое устройство, пригодное для доставки лекарственного вещества в кожу, описано в опубликованной заявке на патент США No. 2005/0094526. Ротационные аппликаторы раскрыты в опубликованной заявке на патент США No. 2004/0087992. Некоторые сведения в отношении аппликаторов раскрыты, например, в патентах США №№ 6,537,242, 6,743,211 и 7,087,035.

[0013] В данной области техники существует потребность в аппликаторах и соответствующих устройствах, пригодных для использования с матрицами микроигл, например, чтобы помочь сделать процесс доставки более удобным для пользователя, а также единообразным для множества пользователей и пригодным для решения различных прикладных задач для одного и того пациента.

[0014] Вышеприведенные примеры предшествующего уровня техники, а также связанные с ними ограничения носят иллюстративный, но не ограничительный характер. Другие ограничения, связанные с предшествующим уровнем техники, станут очевидны специалисту после прочтения описания и изучения чертежей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0015] Нижеследующие объекты и варианты их осуществления, описанные и проиллюстрированные ниже, служат примерами и носят иллюстративный характер, не ограничивая объем изобретения.

[0016] В одном аспекте предложен аппликатор, содержащий пластинчатый элемент, блокировочный элемент, плунжер, энергонакопительный элемент, а также приводной элемент. В одном варианте осуществления пластинчатый элемент представляет собой жесткий пластинчатое элемент, имеющий верхнюю поверхность и нижнюю поверхность. В дополнительном варианте осуществления пластинчатое элемент включает в себя, по меньшей мере, одно отверстие. Блокировочный элемент находится в контакте с верхней поверхностью пластинчатого элемента и может перемещаться между первым положением и вторым положением в одном варианте осуществления. В другом варианте осуществления плунжер имеет проксимальный конец, дистальный конец и стержень, проходящий между ними. Проксимальный конец стержня может, по меньшей мере, частично удерживаться блокировочным элементом в своем первом положении. В одном варианте осуществления энергонакопительный элемент расположен между нижней поверхностью пластинчатого элемента и дистальным концом плунжера. В дополнительном варианте осуществления приводной элемент имеет наружную поверхность для приложения силы, а также, по меньшей мере, одну поверхность, механически сообщающуюся с блокировочным элементом, когда блокировочный элемент находится в первом положении. В другом варианте осуществления приводной элемент перемещает блокировочный элемент из первого положения во второе положение, когда к наружной поверхности приводного элемента прикладывается сила. Энергонакопительный элемент деблокируется, когда блокировочный элемент перемещается из своего первого положения в свое второе положение.

[0017] В одном аспекте аппликатор дополнительно содержит, по меньшей мере, один микровыступ, расположенный на нижней поверхности дистального конца плунжера. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, гиподермальную иглу или троакар. В дополнительном варианте осуществления матрица микровыступов содержит множество растворимых или эродируемых микровыступов. В других вариантах осуществления, по меньшей мере, участок множества микровыступов является отделяемым от матрицы микровыступов. В еще одних вариантах осуществления, по меньшей мере, один микровыступ содержит, по меньшей мере, один терапевтический агент.

[0018] В одном варианте осуществления аппликатор дополнительно содержит, по меньшей мере, один изогнутый элемент, механически соединенный с блокировочным элементом. В другом варианте осуществления изогнутый элемент направляет блокировочный элемент в плунжер в первом положении блокировочного элемента.

[0019] В одном варианте осуществления приводное элемент заставляет блокировочный элемент совершить линейное перемещение. В другом варианте осуществления приводное элемент заставляет блокировочный элемент совершить поворотное перемещение.

[0020] В одном варианте осуществления энергонакопительный элемент представляет собой элемент для накопления энергии упругой деформации. В другом варианте осуществления элемент для накопления упругой энергии выбирается из пружины сжатия, спиральной пружины или пластинчатой пружины.

[0021] В одном варианте осуществления проксимальный конец плунжера выполнен с возможностью удерживания блокировочным элементом в его первом положении. В дополнительном варианте осуществления проксимальный конец плунжера удерживается блокировочным элементом в его первом положении выступом, по меньшей мере, частично очерчивающим стержень плунжера.

[0022] В одном варианте осуществления стержень плунжера имеет длину, при этом энергонакопительный элемент выполнен с возможностью приложения к плунжеру силы, заставляющей плунжер переместиться на расстояние, превышающее длину стержня.

[0023] В одном варианте осуществления, по меньшей мере, одно отверстие пластины имеет форму, выбираемую из круглой, овальной, прямоугольной и квадратной.

[0024] В одном варианте осуществления аппликатор дополнительно содержит элемент корпуса. В другом варианте осуществления элемент корпуса включает в себя отверстие, через которое можно получить доступ к наружной поверхности приводного элемента. В дополнительном варианте осуществления отверстие корпуса выполнено с возможностью приема, по меньшей мере, части наружной поверхности приводного элемента. В другом варианте осуществления корпус включает в себя поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив, чтобы прикрепить корпус к субъекту. В дополнительном варианте осуществления слой адгезива, по меньшей мере, частично окружает, по меньшей мере, один микровыступ. В еще одних вариантах осуществления длина стержня плунжера такова, что он проходит за поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив.

[0025] В одном варианте осуществления аппликатор дополнительно содержит упорный элемент, расположенный на дистальной поверхности дистального конца плунжера, при этом упорный элемент содержит, по меньшей мере, один микровыступ. В дополнительном варианте осуществления упорный элемент является отделяемым от дистального конца плунжера. В другом варианте осуществления упорный элемент содержит опорный слой, смежный с дистальной поверхностью дистального конца плунжера, а также слой адгезива, при этом, по меньшей мере, один микровыступ расположен дистально относительно слоя адгезива. В еще одних вариантах осуществления, по меньшей мере, один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, расположенную дистально относительно слоя адгезива.

[0026] В вариантах осуществления, по меньшей мере, пластина и плунжер выполнены из материала, модуль упругости которого составляет около 0,5-500 кфунт/дюйм². В других вариантах осуществления, по меньшей мере, пластина и плунжер выполнены из металла. В дополнительном варианте осуществления, по меньшей мере, блокировочный элемент выполнен из материала, модуль упругости которого составляет около 0,5-500 кфунт/дюйм2. В еще одних вариантах осуществления блокировочный элемент выполнен из металла. В вариантах осуществления металл выбирается из нержавеющей стали, углеродистой стали, титана, а также их сплавов.

[0027] В одном варианте осуществления аппликатор дополнительно содержит демпфер, расположенный между энергонакопительным элементом и проксимальной поверхностью дистального конца плунжера.

[0028] В дополнительном аспекте рассматривается способ доставки, по меньшей мере, одного терапевтического агента в организм субъекта. В одном варианте осуществления способ согласно способу прикладывают матрицу микровыступов, содержащуюся на дистальном конце плунжера аппликатора, к участку кожи субъекта; осуществляют взаимодействие с наружной поверхностью приводного элемента аппликатора для приведения в движение привода из первого положения во второе положение, в котором привод механически сообщается с блокировочным элементом; перемещают блокировочный элемент из первого положения, находящегося в контакте с проксимальным концом плунжера, во второе положение; высвобождают плунжер из первого положения в контакте с блокировочным элементом для перехода во второе положение; освобождают энергонакопительный элемент для размещения плунжера в контакте с кожей субъекта; и доставляют, по меньшей мере, один терапевтический агент из матрицы выступов в организм субъекта. В другом варианте осуществления согласно способу дополнительно приклеивают аппликатор к коже субъекта. В дополнительном варианте осуществления перемещение блокировочного элемента обеспечивает перемещение плунжера из отведенного назад положения в контактное или рабочее положение. В другом варианте осуществления реализация контакта с наружной поверхностью приводного элемента обеспечивает перемещение плунжера из отведенного назад положения в рабочее положение. В дополнительном варианте осуществления плунжер в рабочем положении занимает равновесное положение, так что дистальный конец плунжера, на котором крепится матрица микровыступов, расположен ниже поверхности кожи. В еще одних вариантах осуществления равновесное положение находится примерно на 0,03-0,02 дюйма ниже поверхности кожи субъекта. В другом варианте осуществления способ дополнительно содержит отсоединение упорного элемента, так что упорное элемент и матрица микровыступов удерживаются на коже субъекта.

[0029] В другом аспекте аппликатор содержит плоскую пластину, имеющую верхнюю поверхность и нижнюю поверхность, а также, по меньшей мере, одно отверстие; плоский изогнутый элемент в контакте с верхней поверхностью пластинчатого элемента, при этом изогнутый элемент (i) имеет зазор, способный перемещаться между первым и вторым положениями, и (ii) выполнен с возможностью совмещения зазора с отверстием в пластинчатом элементе; плунжер, размещенный с возможностью скольжения в совмещенных зазоре и отверстии; энергонакопительный элемент, расположенный между нижней поверхностью пластинчатого элемента и дистальным концом плунжера; а также приводной элемент. В одном варианте осуществления плунжер имеет стержень, имеющий дистальный конец, на котором может удерживаться, по меньшей мере, одна микроструктура. В дополнительном варианте осуществления плунжер имеет проксимальный конец, имеющий такие размеры, что проксимальный конец удерживается зазором, когда зазор находится в своем первом положении, при этом проксимальный конец проходит через зазор в его втором положении. В других вариантах осуществления приводной элемент имеет наружную поверхность и элемент многогранной формы. В еще одних вариантах осуществления элемент многогранной формы выполнен с возможностью перемещения зазора между его первым и вторым положениями, когда с наружной поверхностью приводного элемента осуществляется контакт с достаточной силой, чтобы обеспечить деблокирование энергонакопительного элемента. В дополнительных вариантах осуществления элемент многогранной формы содержит от 2 до 8 граней. В еще одних дополнительных вариантах осуществления элемент многогранной формы имеет зазор, выполненный с возможностью размещения проксимального конца плунжера.

[0030] В одном варианте осуществления энергонакопительный элемент представляет собой элемент для накопления энергии упругой деформации. В других вариантах осуществления элемент для накопления упругой энергии выбирается из пружины сжатия, спиральной пружины и пластинчатой пружины.

[0031] В одном варианте осуществления проксимальный конец плунжера выполнен с возможностью удерживания зазором в его первом положении с помощью выступа, по меньшей мере, частично окружающего стержень плунжера.

[0032] В одном варианте осуществления отверстие пластинчатого элемента имеет форму, выбираемую из круглой, овальной, прямоугольной и квадратной. В другом варианте осуществления отверстие расположено по центру пластины.

[0033] В одном варианте осуществления, по меньшей мере, изогнутый элемент и плунжер выполнены из материала, модуль упругости которого составляет 0,5-500 кфунт/дюйм². В других вариантах осуществления материал представляет собой металл. В дополнительных вариантах осуществления металл выбирается из нержавеющей стали, углеродистой стали, титана, а также их сплавов.

[0034] В вариантах осуществления аппликатор дополнительно содержит элемент корпуса, имеющий отверстие, через которое можно разместить наружную поверхность приводного элемента. В других вариантах осуществления корпус включает в себя поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив, чтобы прикрепить корпус к субъекту.

[0035] В вариантах осуществления стержень плунжера имеет длину, при этом энергонакопительный элемент выполнен с возможностью приложения к плунжеру силы, заставляющей плунжер переместиться на расстояние, превышающее длину стержня. В дополнительных вариантах осуществления длина стержня плунжера такова, что он проходит за поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив.

[0036] В вариантах осуществления, по меньшей мере, один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, гиподермальную иглу или троакар. В дополнительных вариантах осуществления матрица микровыступов содержит множество растворимых или эродируемых микровыступов. В дополнительных вариантах осуществления множество микровыступов содержит терапевтический агент. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере, участок множества микровыступов является отделяемым от матрицы микровыступов. В еще одних дополнительных вариантах осуществления аппликатор дополнительно содержит упорный элемент, расположенный на нижней поверхности дистального конца плунжера, при этом упорный элемент содержит, по меньшей мере, один микровыступ. В других вариантах осуществления упорный элемент является отделяемым от дистального конца плунжера. В дополнительных вариантах осуществления задний слой содержит опорный слой, смежный с дистальной поверхностью дистального конца плунжера, а также слой адгезива, при этом, по меньшей мере, один микровыступ расположен дистально относительно слоя адгезива. В дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере, один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, расположенную дистально относительно слоя адгезива. В еще одних дополнительных вариантах осуществления адгезив, по меньшей мере, частично окружает, по меньшей мере, один микровыступ.

[0037] В вариантах осуществления аппликатор дополнительно включает в себя демпфер, расположенный между энергонакопительным элементом и проксимальной поверхностью дистального конца плунжера.

[0038] В еще одном аспекте рассматривается способ доставки терапевтического агента. В одном варианте осуществления согласно способу прикладывают матрицу микровыступов, прикрепленную к аппликатору; осуществляют взаимодействия с наружной поверхностью приводного элемента для приведения в движение привода из первого положения во второе положение, благодаря чему зазор перемещается из первого положения во второе положение; высвобождают плунжер из удерживаемого положения в контактное или рабочее положение в контакте с кожей субъекта; и доставляют терапевтический агент из матрицы выступов в организм субъекта. В одном варианте осуществления матрица микровыступов закреплена на дистальном конце плунжера. В вариантах осуществления согласно способу дополнительно приклеивают аппликатор к коже субъекта. В дополнительных вариантах осуществления матрица микровыступов содержит множество микровыступов, при этом в рабочем положении плунжер занимает равновесное положение, так что дистальный конец плунжера, на котором крепится, по меньшей мере, участок множества микровыступов, расположен ниже поверхности кожи. В дополнительных вариантах осуществления равновесное положение находится примерно на 0,03-0,02 дюйма ниже поверхности кожи субъекта.

[0039] В одном варианте осуществления при задействовании плунжера дополнительно отсоединяют упорный элемент, так что упорный элемент и матрица микровыступов удерживаются на коже субъекта.

[0040] Дополнительные варианты осуществления настоящих устройств, приспособлений, способов и т.п. станут очевидными из нижеследующего описания, чертежей, примеров и формулы изобретения. Как следует из вышеприведенного и нижеследующего описания, всякий и каждый признак, представленный в настоящем описании, а также всякая и каждая комбинация двух или более таких признаков включены в объем настоящего раскрытия, при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не являются взаимно несовместимыми. Кроме того, каждый признак или комбинация признаков могут быть исключены из любого варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества настоящих устройств, приспособлений и способов изложены в нижеследующем описании и формуле изобретения, в частности при рассмотрении в сочетании с сопроводительными примерами и чертежами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0041] На ФИГ. 1A-1B показаны виды сверху в перспективе примера аппликаторного устройства с изображением отдельных элементов.

[0042] На ФИГ. 2 показан вид сбоку примера аппликаторного устройства.

[0043] На ФИГ. 3 показан вид сбоку примера аппликаторного устройства.

[0044] На ФИГ. 4 показан вид сбоку примера аппликаторного устройства с изображением отдельных элементов.

[0045] На ФИГ. 5A-5C показаны виды сбоку примера аппликаторного устройства в эксплуатации.

[0046] На ФИГ. 6 показан вид сбоку примера аппликаторного устройства.

[0047] На ФИГ. 7 показан вид сбоку примера аппликаторного устройства с изображением отдельных элементов.

[0048] На ФИГ. 8 показан пример аппликаторного устройства с изображением отдельных элементов.

[0049] На ФИГ. 9 показан пример аппликаторного устройства в конечном, раздвинутом или равновесном состоянии.

[0050] На ФИГ. 10 показан вид снизу примера корпуса для устройства.

[0051] На ФИГ. 11 показан пример аппликаторного устройства с изображением отдельных элементов.

[0052] На ФИГ. 12 показан покомпонентный вид примера аппликаторного устройства с изображением отдельных элементов.

[0053] На ФИГ. 13A-13C показан пример аппликаторного устройства с изображением отдельных элементов в эксплуатации.

[0054] Следует понимать, что толщина и форма различных аппликаторов и матриц микроструктур на чертежах показаны в преувеличенном виде, чтобы упростить понимание устройства. Чертежи могут быть выполнены без соблюдения масштаба.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0055] Различные объекты далее будут описаны подробнее. Такие объекты, однако, могут быть реализованы в различных формах и не должны рассматриваться как ограниченные вариантами осуществления, изложенными в настоящем описании; точнее говоря, эти варианты осуществления предложены для полного понимания раскрытия и полностью передают его объем для специалистов в данной области техники.

[0056] В настоящем описании использованы, если не указано обратное, традиционные способы, применяемые в химии, биохимии и фармакологии в рамках данной области техники. Такие технологии подробно описаны в литературе. См., например, следующие литературные источники: A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., current addition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20^th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10^th Ed.

[0057] Если указан диапазон значений, предполагается, что каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределами этого диапазона, а также любое другое фиксированное или промежуточное значение в этом заданном диапазоне также принадлежит этому диапазону. Например, если задан диапазон от 1 мкм до 8 мкм, предполагается, что 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм также раскрыты в явном виде, также как диапазон значений, больших или равных 1 мкм, и диапазон значений, меньших или равных 8 мкм.

I. Определения

[0058] В настоящем описании неопределенный артикль единственного числа "a," "an," а также определенный артикль "the" могут относиться к множественному числу, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на "полимер" включает в себя единственный полимер, а также два или более одинаковых или разных полимеров, ссылка на "эксципиент" включает в себя единственный эксципиент, а также два или более одинаковых или разных эксципиентов, и т.п.

[0059] В описании и формуле настоящего изобретения будет использована терминология согласно определениям, описанным ниже.

[0060] При рассмотрении аппликаторов и матриц термин "вниз" иногда используется для описания направления, в котором микровыступы вдавливаются в кожу, а "вверх" - для описания противоположного направления. Однако специалисты в данной области техники поймут, что аппликаторы могут использоваться в тех случаях, когда микровыступы вдавливаются в кожу под углом к направлению действия земного притяжения или даже в направлении, противоположном действию земного притяжения. Во многих аппликаторах, представленных в настоящем описании, энергия для вдавливания микровыступов обеспечивается главным образом энергонакопительным элементом, так что эффективность практически не зависит от ориентационного положения кожи относительно вектора земного притяжения.

[0061] Термины "микровыступ", "микроструктура" или "микроигла" используются в настоящем описании на равных основаниях для обозначения элементов, выполненных с возможностью проникновения внутрь или прокалывания, по меньшей мере, участка рогового слоя или других биологических мембран. Например, показательные микроструктуры могут включать в себя, в дополнение к приведенным в настоящем описании, микролезвия, как описано в патенте США № 6,219,574, режущие микроиглы, как описано в патенте США № 6,652,478, а также микровыступы, как описано в заявке на патент США № 2008/0269685.

[0062] Термин "матрица микровыступов" в настоящем описании обозначает двумерное или трехмерное упорядоченное множество микровыступов или микроигл. Упорядоченное множество может быть геометрически правильной формы согласно повторяющемуся геометрическому рисунку или оно может быть геометрически неправильной формы.

[0063] "Возможный" или "возможно" означает, что описываемый факт может наблюдаться или может не наблюдаться, так что описание включает в себя случаи, когда факт имеет место, а также случай, когда он отсутствует.

[0064] "По существу" или "в сущности" означает практически полностью или целиком и полностью, например, 80-85%, 80-90%, 80-95%, 85-90%, 85-95%, 90-95% или более от некоторой заданной величины.

[0065] В данной заявке для удобства часто приводятся ссылки на "кожу" в качестве биологической мембраны, в которую проникают микроиглы. Специалистам в данной области техники понятно, что в большинстве случаев или во всех случаях те же принципы, которые заложены в изобретение, применимы к использованию микроигл для проникновения в другие биологические мембраны, например выстилающие полость рта, или биологические мембраны, обнажаемые в процессе хирургического вмешательства. В других вариантах осуществления принципы, заложенные в изобретение, могут применяться к использованию микроигл для оболочек клеток. Например, микроиглы, представленные в настоящем описании, могут использоваться для лечения заболевания кожи, когда определенные клетки, присутствующие на поверхности, являются целевыми для микроигл.

[0066] Термин "трансдермальный" относится к доставке агента в и/или через кожу, либо для проведения местной и/или системной терапии. Те же принципы, заложенные в изобретение, применимы к введению через другие биологические мембраны, например выстилающие полость рта, желудочно-кишечный тракт, гематоэнцефалический барьер или другие ткани тела либо органы, либо биологические мембраны, которые обнажены или доступны в ходе хирургического вмешательства или при проведении медицинских процедур, таких как лапароскопия и эндоскопия.

II. Аппликаторы микроструктур

[0067] Перед подробным описанием настоящего объекта изобретения следует отметить, что данное изобретение не ограничено конкретными материалами или конструкциями устройства, и в этой связи они могут варьироваться. Следует также понимать, что терминология, использованная в настоящем описании, предназначена лишь для описания конкретных вариантов осуществления и не носит ограничительного характера.

A. Аппликатор с деблокированием блокировочного элемента

[0068] В одном аспекте в настоящем описании представлен аппликатор для доставки иглы, микроиглы, микровыступа, микроструктуры или матриц таковых. Аппликатор содержит привод или приводное элемент, блокировочный элемент или блокировочное средство, плунжер или поршень, пластину или держатель, имеющий, по меньшей мере, одно отверстие, а также энергонакопительный элемент. Аппликатор срабатывает путем приложения к приводному элементу силы, превышающей некоторое пороговое значение, для деблокирования плунжера, который удерживается блокировочным элементом или средством.

[0069] Аппликатор 10 включает в себя плоский пластинчатый элемент или держатель 12, имеющий верхнюю или проксимальную поверхность 34, а также нижнюю, нижерасположенную или дистальную, поверхность 36. Пластинчатый элемент имеет, по меньшей мере, одно отверстие 22, проходящее через пластину. Пластинчатый элемент может быть гибким, жестким или по существу жестким. Предпочтительно пластинчатый элемент обладает достаточной механической прочностью и/или является достаточно жестким, чтобы сдерживать, вместе с дистальным концом плунжера 28, энергонакопительный элемент 20, как подробнее описано ниже. По меньшей мере, одно отверстие выполнено с возможностью обеспечения, по меньшей мере, участку плунжера или поршня 16 проходить через него. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, одно отверстие имеет подходящий размер для размещения в нем плунжера с возможностью скольжения. Блокировочный или удерживающий элемент 14 расположен смежно с проксимальной поверхностью пластины, по меньшей мере, на одном отверстии или рядом с ним. Блокировочный элемент способен перемещаться из первого положения 38, показанного на Фиг. 1A, в котором плунжер удерживается блокировочным элементом, во второе положение 40, показанное на Фиг. 1B, в котором плунжер деблокирован. Блокировочный элемент может удерживаться или крепиться к пластине любым пригодным способом, в том числе, но не только, с помощью механического средства, такого как запорная система, одно или несколько креплений и/или адгезив.

[0070] Аппликатор дополнительно включает в себя плунжер, поршень или другую удлиненную конструкцию 16, имеющую центральную стойку или стержень 26 с проксимальным концом или участком 24 и дистальным концом или участком 28. Стержень предпочтительно продолжается, по меньшей мере, частично между проксимальным и дистальным концами или участками. Проксимальный конец плунжера предпочтительно по размеру и форме выполнен так, что он, по меньшей мере, частично может размещаться с возможностью скольжения, по меньшей мере, через одно отверстие в пластине. Следует понимать, что плунжер может иметь любые подходящие форму и размер. Как показано, по меньшей мере, на Фиг. 1B и 2, одна подходящая форма содержит цилиндрический стержень с круглым или цилиндрическим проксимальным концом. В данном конкретном варианте осуществления дистальный конец имеет форму круглой пластины. Следует, однако, понимать, что подходят и другие формы, в том числе, но не только, прямоугольная призма или другие многогранные призмы. Следует также понимать, что стержень, проксимальный конец и дистальный конец могут иметь неодинаковую геометрию. Например, стержень и проксимальный конец могут быть цилиндрическими, а дистальный конец может иметь квадратную или прямоугольную форму. Следует также понимать, что как проксимальный, так и дистальный конец может представлять собой пластину, имеющую круглую, квадратную, прямоугольную, эллиптическую или неправильную форму. В одном варианте осуществления проксимальный конец имеет диаметр, превышающий диаметр центрального стержня. Плунжер, по меньшей мере, частично расположен с возможностью скольжения, по меньшей мере, в одном отверстии пластины, так что проксимальный конец плунжера может проходить, по меньшей мере, частично через отверстие. В одном варианте осуществления проксимальный конец плунжера включает в себя область 32 удерживания плунжера, которая обычно представляет собой отверстие, вырез, край, выступ или выточку, выполненные с возможностью размещения, по меньшей мере, участка блокировочного элемента. В варианте осуществления, показанном на Фиг. 1A, проксимальный участок плунжера включает в себя участок выреза для приема, по меньшей мере, участка блокировочного элемента, когда этот элемент находится в первом положении. В этом варианте осуществления, по меньшей мере, проксимальный конец плунжера опирается на участок блокировочного элемента и удерживается им. Проксимальный конец плунжера удерживается в зафиксированном или связанном положении. Во втором положении блокировочный элемент удален из участка выреза проксимального участка плунжера. Проксимальный конец плунжера в этом случае может свободно скользить, по меньшей мере, через одно отверстие в направлении кожи пациента. В одном варианте осуществления проксимальный конец плунжера выполнен с возможностью удерживания, по меньшей мере, одним отверстием в своем первом положении с помощью выступа, по меньшей мере, частично очерчивающего стержень плунжера. Таким образом, по меньшей мере, участок выступа, нижняя часть или выточка проксимального конца плунжера опирается на верхнюю или проксимальную поверхность блокировочного элемента. Предпочтительно проксимальный конец плунжера, по меньшей мере, частично окружен блокировочным элементом, так что проксимальный конец опирается на проксимальную поверхность и удерживается проксимальной поверхностью блокировочного элемента частично или по существу вокруг, по меньшей мере, края проксимального конца плунжера. Проксимальный конец плунжера может иметь любые подходящие размер и форму.

[0071] На Фиг. 1A-1B показан один пример конфигурации для перемещения блокировочного элемента из первого положения во второе положение. Как показано на Фиг. 1A, участок блокировочного элемента вставлен в вырез или область 32 удерживания плунжера на проксимальном участке плунжера. Привод или приводное элемент, или элемент 18 выполнен с возможностью контакта с блокировочным элементом и перемещения блокировочного элемента из его первого положения в его второе положение. Приводной элемент 18 обычно располагается смежно с проксимальной поверхностью пластины, по меньшей мере, на одном конце или рядом, по меньшей мере, с одним концом блокировочного элемента. Приводной элемент может перемещаться из первого положения 44, показанного на Фиг. 1A, во второе положение 46, в котором приводной элемент входит в соприкосновение с блокировочным элементом и перемещает блокировочное элемент в его второе положение 40, показанное на Фиг. 1B. Приводной элемент может удерживаться или крепиться к пластине любым пригодным способом, в том числе, но не только, с помощью механического средства, такого как запорная система, одно или несколько креплений и/или адгезив. В одном примере осуществления приводной элемент крепится к пластине с помощью держателя привода или фиксатора 42, показанного на Фиг. 1A-1B.

[0072] По мере того как привод перемещается из первого положения 44 (Фиг. 1A) во второе положение 46 (Фиг. 1B), привод находится в контакте с блокировочным элементом и перемещает блокировочный элемент из его первого положения 38 в его второе положение 40, тем самым деблокируя плунжер. В показанном примере осуществления блокировочный элемент совершает поворот вокруг центральной точки 41 фиксации из первого положения во второе положение. Блокировочный элемент может иметь любые подходящие форму и размер. В одном примере осуществления блокировочный элемент включает в себя выступ для контакта с приводным элементом. В варианте осуществления, представленном на Фиг. 1A-1B, блокировочный элемент имеет L-образную форму. В других вариантах осуществления блокировочный элемент представляет собой многогранник или имеет неправильную форму. По мере того как приводное элемент перемещается из своего первого положения в свое второе положение, приводное элемент находится в контакте с выступом блокировочного элемента и шарнирно перемещает блокировочное элемент. Когда блокировочный элемент совершает поворот вокруг точки 41 поворота, участок блокировочного элемента, удерживающий плунжер, перемещается от области 32 удерживания плунжера, тем самым деблокируя плунжер. В одном варианте осуществления приводной элемент имеет форму многогранника. В вариантах осуществления приводной элемент имеет форму клина, имеющего широкое основание и сужающегося к более узкому концу. В варианте осуществления, представленном Фиг. 1A, область приводного элемента, контактирующая с блокировочным элементом, имеет скошенную форму. Таким образом, по мере перемещения приводного элемента постепенно расширяющийся участок приводного элемента находится в контакте с выступом блокировочного элемента. В другом варианте осуществления, показанном на Фиг. 2, приводной элемент перемещается в нижнем направлении для прихода в соприкосновение и перемещения блокировочного элемента, выводя из контакта с областью 32 удерживания плунжера. Следует понимать, что блокировочный элемент и приводной элемент могут иметь любую форму, позволяющую приводному элементу проталкивать, перемещать или поворачивать блокировочное элемент, выводя из зацепления с проксимальным концом плунжера. В вариантах осуществления приводной элемент заставляет блокировочный элемент совершать линейное или поворотное перемещение. В вариантах осуществления плунжер и блокировочный элемент расположены вблизи центральной оси (или вращательной оси) плунжера.

[0073] Давление может прикладываться для перемещения приводного элемента 18 из его первого положения 44 в его второе положение 46 с помощью любого пригодного средства, в том числе ручного или механического. Если давление прикладывается вручную, приводное элемент имеет наружную поверхность, с которой может соприкасаться пользователь, либо включает в себя конструкцию, позволяющую пользователю приложить соответствующее давление к приводному элементу. В неограничивающих вариантах осуществления к приводному элементу прикладывается сила около 0,5-10 фунтов.

[0074] Сила, необходимая для приведения в действие устройства, представляет собой силу, которая требуется для перемещения приводного элемента из первого положения во второе положение, а значит, перемещения блокировочного элемента из первого положения во второе положение. Эта сила зависит от их точных размеров и характеристик материала (например, модуля Юнга) материала, из которого они выполнены. В других вариантах осуществления сила зависит от коэффициента трения, контактного усилия и/или передаточного отношения. Коэффициент трения может изменяться путем использования чистовых обработок и/или покрытий. Контактное усилие зависит от коэффициента жесткости пружины и энергии, запасенной энергонакопительным элементом. Передаточное отношение зависит от элементов конструкции и их точных размеров.

[0075] Нижняя поверхность 30 плунжера 16 дополнительно включает в себя, по меньшей мере, одну иглу, матрицу микровыступов, пассивный трансдермальный пластырь или другое доставочное устройство для трансдермального введения одного или нескольких терапевтических агентов. В одном примере осуществления матрица 48 микровыступов зафиксирована, закреплена, приклеена или выполнена заодно с нижней поверхностью 48 плунжера. В одном варианте осуществления доставочное устройство съемно крепится к дистальной поверхности плунжера. Общие признаки матриц микровыступов описаны, например, в публикациях США №№ 2008/0269685, 2011/0276028, а также патентах США №№ 7,416,541, 7,578,954, 7,108,681, включенных в настоящее описание путем ссылки. В вариантах осуществления микровыступ представляет собой гиподермальную иглу или троакар. В дополнительных вариантах осуществления матрица микровыступов содержит множество микровыступов, по меньшей мере, некоторые из которых представляют собой растворимые или эродируемые микровыступы. В дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере, некоторые из микровыступов содержат, по меньшей мере, один терапевтический агент. Кроме того, по меньшей мере, участок микровыступов может быть отделим от матрицы микровыступов. Отделяемые матрицы микровыступов описаны в заявке на патент США № 61/745,513, включенной в настоящее описание путем ссылки.

[0076] В одном неограничивающем варианте осуществления матрица микровыступов или другое доставочное устройство фиксируется или крепится к дистальному концу плунжера с использованием адгезива. В число пригодных адгезивов входят, но не ограничиваясь перечисленным, акриловые адгезивы, акрилатные адгезивы, адгезивы, склеивающиеся при надавливании, двусторонняя клейкая лента, нетканая или пористая пленка с двусторонним адгезивным покрытием, а также адгезивы, отверждаемые под действием УФ-излучения. Следует понимать, что любой адгезив для медицинских устройств, известный в данной области техники, будет пригоден. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, участок матрицы микроструктур или другое доставочное устройство составляет единое целое, по меньшей мере, с участком дистального конца плунжера.

[0077] Размеры микроигл и других выступов для использования с данным изобретением будут зависеть от производственной технологии и от конкретного применения. Однако, как правило, микроиглы и другие микровыступы, используемые на практике, могут иметь длину от около 20 до около 1000 микрон, более предпочтительно от около 50 до около 750 микрон, наиболее предпочтительно от около 100 до около 500 микрон. Часто требуется, чтобы микровыступы были достаточно длинными, чтобы проникать, по меньшей мере, частично через роговой слой кожи в соответствующей точке приложения на теле человека, например голени, бедре, руке или торсе.

[0078] Пластинчатое элемент, плунжер и блокировочный элемент могут быть выполнены из любого пригодного материала. В одном неограничивающем варианте осуществления пластинчатый элемент и плунжер, по меньшей мере, частично выполнены из материала, модуль упругости которого составляет около 0,5-500 кфунт/дюйм². В одном варианте осуществления, по меньшей мере, либо пластинчатый элемент, либо плунжер выполнены из металла, в том числе, но не только, нержавеющей стали, углеродистой стали, титана, а также их сплавов. В одном предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, пластинчатый элемент и плунжер выполнены из металла.

[0079] Аппликатор дополнительно включает в себя, по меньшей мере, один энергонакопительный элемент 20, расположенный, по меньшей мере, частично между нижней поверхностью пластинчатого элемента и дистальным концом плунжера. Предпочтительно энергонакопительные элементы удерживаются и/или поддерживаются между пластиной и дистальным концом плунжера.

[0080] Может использоваться любой подходящий энергонакопительный элемент, в том числе, но не только, пружины или упругие компоненты. В неограничивающих вариантах осуществления энергонакопительный элемент представляет собой накопительный элемент упругой деформации, пружину сжатия, спиральную пружину или пластинчатое пружинное устройство. Когда плунжер удерживается блокировочным элементом, энергонакопительное элемент удерживается в положении с высоким уровнем накопленной энергии, а когда плунжер освобождается от блокировочного элемента, энергонакопительное элемент высвобождает свою накопленную энергию, тем самым перемещая плунжер. Энергонакопительный элемент обычно поддерживается в зафиксированном или связанном положении между проксимальной поверхностью плунжера и дистальной поверхностью пластинчатого элемента, когда проксимальный конец плунжера удерживается блокировочным элементом. Когда проксимальный конец плунжера освобождается от блокировочного элемента, энергонакопительный элемент высвобождается из связанного положения, при этом накопленная энергия проталкивает дистальный конец плунжера от пластины в направлении кожи пациента. Количество энергии, накопленной энергонакопительным элементом, может регулироваться в зависимости от области приложения и/или конструкционных особенностей микроструктур. Количество накопленной энергии может лежать в диапазоне, например, от около 0,1 J до около 10 J, или в диапазоне от около 0,25 J до около 1 J. В одном варианте осуществления энергонакопительное элемент выполнено с возможностью приложения силы к плунжеру, достаточной для того, чтобы заставить плунжер перемещаться на расстояние, превышающее длину стержня плунжера. В других вариантах осуществления, включающих в себя корпус, рассмотренный ниже, энергонакопительное элемент выполнено с возможностью приложения силы к плунжеру, достаточной для того, чтобы заставить плунжер перемещаться на достаточное расстояние, так чтобы, по меньшей мере, участок дистального конца плунжера выходил из дистального конца корпуса.

[0081] Специалист в данной области сможет оценить множество энергонакопительных звеньев, пригодных для использования, при этом некоторые примеры проиллюстрированы в заявке на патент США № 2011/0276027, в полном объеме включенной в настоящее описание путем ссылки. Следует понимать, что другие схожие формы, в том числе, но не только, другие осесимметричные формы, могут использоваться для создания энергонакопительного элемента. Кроме того, для создания энергонакопительного элемента могут использоваться несимметричные формы. Следует также понимать, что энергонакопительное элемент может содержать множество отдельных энергонакопительных звеньев, которые могут быть одинаковыми или неодинаковыми по размеру, форме и материалу. Использование множества отдельных энергонакопительных звеньев может быть целесообразным, чтобы позволить изменять скорость плунжера, энергию, усилие активации или другие рабочие характеристики так, как может оказаться недостижимым для единственного энергонакопительного элемента, или отличным от него образом.

[0082] Материал, из которого изготавливается энергонакопительное элемент, может быть разным, при этом специалист в данной области поймет, что его выбор основывается на ряде конструктивных соображений, в том числе сроке годности при хранении и требуемой силы прижатия, которые, разумеется, также зависят от конфигурации элемента. В число примеров материалов входят металлы, сплавы, пластики, а в число конкретных примеров - нержавеющая сталь и термопластичные материалы.

[0083] Скорость матрицы микровыступов или другого доставочного устройства в момент контакта с кожей может регулироваться, например, путем изменения количества накопленной энергии в энергонакопительном элементе и/или путем изменения массы плунжера. Это достигается, например, путем регулировки геометрической конструкции энергонакопительного элемента, а также свойств материала или материалов, из которых энергонакопительный элемент изготовлен. Энергонакопительный элемент может иметь сжатую форму, в которой степень сжатия (например, в одном винтовом направлении) определяет количество накопленной энергии.

[0084] Когда энергонакопительный элемент хранится в сжатом виде, различные механизмы, являющиеся внешними по отношению к этому элементу, но образующие часть аппликатора, могут использоваться, чтобы освободить от сжатия и позволить элементу разжаться, тем самым высвободив часть или всю свою энергию.

[0085] Скорость матрицы микровыступов или другого доставочного устройства в момент контакта с кожей может лежать в диапазоне, например, от 0,1 м/с до 20 м/с или в диапазоне от 0,5 м/с до 10 м/с. В общем, накопленная энергия может использоваться для приведения матрицы микровыступов или другого доставочного устройства в соприкосновение с кожей, а также преодоления любых сил (например, со стороны других компонентов аппликатора), действующих на матрицу микровыступов или другое доставочное устройство. Кроме того, накопленная энергия может использоваться для перемещения других компонентов, которые в соответствии с конструкцией аппликатора также должны перемещаться, когда матрица микровыступов или другое доставочное устройство перемещается в направлении кожи.

[0086] Аппликатор может дополнительно включать в себя наружный корпус 63, по меньшей мере, частично окружающий или охватывающий аппликатор. В варианте осуществления, показанном на Фиг. 3, по меньшей мере, участок плунжера в зафиксированном или связанном положении, а также энергонакопительный элемент (энергонакопительные элементы) заключены в корпус. Предпочтительно, по меньшей мере, к части приводного элемента имеется доступ из корпуса, так что пользователь может приложить давление к приводному элементу. Следует понимать, что, по меньшей мере, участок плунжера проходит за пределами дистального конца корпуса, будучи освобожденным от блокировочного элемента и/или в состоянии равновесия, так что матрица микровыступов или другое доставочное устройство может касаться кожи. Следует также понимать, что только участку самих микроструктур требуется выступать за пределы дистального конца корпуса, чтобы проникнуть в кожу. Как показано на Фиг. 3, дистальный конец корпуса может включать в себя область соприкосновения с кожей или элемент 54, располагаемое вплотную к коже 60 субъекта или пациента. Область 54 соприкосновения с кожей может представлять собой круглое кольцо, расположенное вокруг отверстия 58 для матрицы микровыступов или другого доставочного устройства, как показано на Фиг. 10. Область соприкосновения с кожей может дополнительно включать в себя адгезив 56 для приклеивания корпуса к коже. Адгезив может наноситься, по меньшей мере, частично на кольцевую область соприкосновения с кожей. В вариантах осуществления корпус включает в себя поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив для крепления корпуса ко второй поверхности. Следует понимать, что область соприкосновения с кожей может окружать все или часть отверстия 58 для матрицы микроструктур или другого доставочного устройства, прикрепленного к дистальному концу плунжера для прохождения через него.

[0087] Аппликаторы, рассмотренные в настоящем описании, обычно имеют, по меньшей мере, два состояния или две конфигурации. В первом состоянии или первой конфигурации проксимальный конец плунжера удерживается пластинчатым элементом. В первом состоянии или первой конфигурации энергонакопительный элемент удерживается между пластинчатым элементом и дистальным концом плунжера в положении с высоким уровнем энергии. Обычно предполагается, что это состояние аппликатора является состоянием после изготовления, а также в процессе отгрузки и хранения. Когда проксимальный конец плунжера проходит, по меньшей мере, через одно отверстие, энергонакопительный элемент освобождается из связанного состояния и высвобождает всю или часть накопленной энергии. В этом втором состоянии или второй конфигурации, приход в которую осуществляется путем задействования приводного элемента или элемента, матрица микровыступов или другое доставочное устройство выступает наружу из аппликатора.

[0088] Материалы, из которых изготавливаются компоненты аппликатора, могут выбираться из широкого круга материалов, известных специалисту в данной области. Например, наполненный полимерный материал пригоден для изготовления, по меньшей мере, наружной оболочки или корпуса, блокировочного элемента и/или приводного элемента. Специалисту в данной области известно, какие свойства материала следует принимать во внимание при выборе подходящего материала для каждой составной части.

B. Аппликатор с деблокированием отверстия

[0089] В другом аспекте в настоящем описании представлен аппликатор для доставки иглы, микроиглы, микровыступа, микроструктуры, матриц таковых или другого доставочного устройства. Аппликатор содержит привод или приводное элемент, плунжер или поршень, пластину или держатель, имеющий отверстие, а также энергонакопительный элемент. Аппликатор срабатывает путем приложения к приводному элементу силы, превышающей некоторое пороговое значение, для деблокирования плунжера, который удерживается отверстием пластины или изогнутым элементом.

[0090] На Фиг. 7 показан другой пример привода или аппликатора 100. Как показано на Фиг. 7, плоский пластинчатый элемент или держатель 12 имеет верхнюю или проксимальную поверхность 34, а также нижнюю или дистальную поверхность 36. Пластинчатый элемент имеет отверстие 82, проходящее, по меньшей мере, частично через пластину. В одном неограничивающем варианте осуществления отверстие расположено по центру пластины или расположено рядом с центром пластины. Пластинчатый элемент обычно является жестким или по существу жестким. Предпочтительно пластинчатый элемент является достаточно жестким, чтобы сдерживать, наряду с дистальным концом плунжера, энергонакопительный элемент, как подробнее описано ниже.

[0091] В одном варианте осуществления изогнутый элемент 64, имеющий зазор 66, расположен смежно с верхней или проксимальной поверхностью 34 пластинчатого элемента. Изогнутый элемент может удерживаться, по меньшей мере, частично в отверстии пластинчатого элемента. Изогнутый элемент может удерживаться пластинчатым элементом или крепиться к нему любым пригодным способом, в том числе, но не только, с помощью механического средства, такого как запорная система, адгезив, и/или посредством форм отверстия и изогнутого элемента. Изогнутый элемент включает в себя зазор, способный перемещаться между первым положением 74 (Фиг. 13A) и вторым положением 76 (Фиг. 13C). Предпочтительно первое положение является «меньшим» или ограниченным по сравнению с «большим» или расширенным вторым положением. Зазор изогнутого элемента, по меньшей мере, частично совмещен с отверстием 82 пластинчатого элемента. Следует понимать, что если аппликатор не включает в себя изогнутый элемент, отверстие пластинчатого элемента способно перемещаться между первым и вторым положениями. Изогнутый элемент обычно имеет плоскую область, которая, по меньшей мере, частично перекрывает проксимальную поверхность пластинчатого элемента. В вариантах осуществления изогнутый элемент перекрывает, по меньшей мере, участок отверстия пластины. В дополнительных вариантах осуществления изогнутый элемент включает в себя конструкцию или элементы, проходящий от дистальной поверхности для зацепления или контакта, по меньшей мере, с участком отверстия. Таким образом, изогнутый элемент удерживается смежно с отверстием.

[0092] Аппликатор дополнительно включает в себя плунжер 16, имеющую центральную стойку или стержень 26, а также проксимальный 24 и дистальный конец 28. Проксимальный конец плунжера предпочтительно по размеру и форме выполнен так, что он удерживается зазором изогнутого элемента в первом положении. Следует понимать, что плунжер может иметь любые пригодные форму и размер. Как показано на Фиг. 7, одна пригодная форма содержит цилиндрический стержень, а также круглый проксимальный и дистальный концы. Следует, однако, понимать, что пригодны и другие формы, в том числе, но не только, прямоугольная призма или другие многогранные призмы. Следует также понимать, что стержень, проксимальный конец и дистальный конец могут иметь неодинаковую геометрию. Например, стержень и проксимальный конец могут быть цилиндрическими, а дистальный конец может иметь квадратную или прямоугольную форму. Следует также понимать, что как проксимальный, так и дистальный конец может представлять собой пластину, имеющую круглую, квадратную, прямоугольную, эллиптическую или неправильную форму. Предпочтительно проксимальный конец имеет диаметр, превышающий диаметр центрального стержня. Как отмечено выше, зазор изогнутого элемента, по меньшей мере, частично совмещен с отверстием пластинчатого элемента, при этом плунжер расположен с возможностью скольжения в совмещенных зазоре и отверстии, так что дистальный конец плунжера может проходить через совмещенные отверстие и зазор. В одном варианте осуществления проксимальный конец плунжера включает в себя край, выступ или выточку, которая продолжается, по меньшей мере, частично за пределы зазора в первом положении. В одном варианте осуществления проксимальный конец плунжера выполнен с возможностью удерживания зазором/отверстием в своем первом положении выступом, очерчивающим стержень плунжера. Таким образом, по меньшей мере, участок выступа, нижняя часть или выточка проксимального конца плунжера опирается на проксимальную поверхность изогнутого элемента и/или пластинчатый элемент. Предпочтительно проксимальный конец окружен совмещенными отверстием и зазором, так что проксимальный конец опирается на проксимальную поверхность и удерживается проксимальной поверхностью вокруг или по существу вокруг, по меньшей мере, края проксимального конца. Проксимальный конец может иметь любые пригодные размер и форму. Проксимальный конец по размеру выполнен так, что он не может проходить через зазор и/или отверстие, когда зазор/отверстие находится в первом положении, однако проходит через зазор/отверстие во втором положении. На Фиг. 11 показан пример осуществления, в котором проксимальный конец 24 плунжера удерживается зазором в первом положении. Приводной элемент и другие элементы устройства отсутствуют на Фигурах, чтобы лучше показать удерживаемый проксимальный конец плунжера.

[0093] На Фиг. 12 показан покомпонентный вид приводного элемента 68, изогнутого элемента 64, пластины 12 и плунжера 16. Как показано на Фиг. 12, отверстие 82 пластины может включать в себя вырез или другую область, достаточно большую, чтобы проксимальный конец плунжера мог проходить через нее, когда зазор находится во втором положении. Следует также понимать, что отверстие может быть достаточно широким в нескольких или всех точках по своей ширине для прохождения через него проксимального конца плунжера. Хотя показано, что проксимальный конец плунжера имеет меньший диаметр, чем дистальный конец плунжера, следует понимать, что концы могут быть одного диаметра, либо дистальный конец плунжера может иметь меньший диаметр, чем проксимальный конец.

[0094] Пластинчатый элемент, плунжер и изогнутый элемент могут быть выполнены из любого пригодного материала. В одном неограничивающем варианте осуществления пластинчатый элемент и/или изогнутый элемент, а также плунжер, по меньшей мере, частично выполнены из материала, модуль упругости которого составляет около 0,5-500 кфунт/дюйм². В варианте осуществления, по меньшей мере, пластинчатое элемент, плунжер или изогнутый элемент выполнены из металла, в том числе, но не только, нержавеющей стали, углеродистой стали, титана, а также их сплавов. В одном предпочтительном варианте осуществления, по меньшей мере, изогнутый элемент, если он присутствует, а также плунжер выполнены из металла.

[0095] Дистальный конец плунжера предпочтительно включает в себя микровыступ или матрицу микровыступов, или другое устройство для доставки агента, прикрепленное к самому дистальному концу или нижней поверхности 30 дистального конца 28 плунжера, либо выполненное заодно с ними. К данному варианту осуществления применимо обсуждение вышеприведенных доставочных устройств.

[0096] Аппликатор дополнительно содержит приводное элемент 68 для перемещения зазора из первого положения во второе положение. Приводное элемент работает на перемещение зазора и/или отверстия из первого положения во второе положение. Когда зазор/отверстие перемещается во второе положение (или достигает второго положения), зазор/отверстие становится достаточно большим или широким, чтобы проксимальный конец стержня мог проходить через него и деблокироваться. Давление в центре, создаваемое приводным элементом, предпочтительно равномерно распределяется по зазору. Приводной элемент включает в себя проксимальный конец 70 для приема давления, а также дистальный конец 72 для расположения, по меньшей мере, частично в зазоре/отверстии. Проксимальный конец может иметь любую форму, пригодную для приема давления, в том числе, но не только, кнопки, пальца или пластины. Обычно, давление представляет собой давление вниз в направлении от проксимального конца привода к дистальному концу привода (и, как правило, в направлении зазора/отверстия). Давление может прикладываться с помощью любого пригодного средства, в том числе ручного или механического. Если давление прикладывается вручную, проксимальный конец привода имеет наружную поверхность 78, пригодную для касания пользователем.

[0097] Дистальный конец привода имеет форму, пригодную для перемещения или проталкивания зазора/отверстия из первого положения во второе положение. В варианте осуществления, показанном на Фиг. 8, дистальный конец привода может представлять собой элемент 80 многогранной формы. В вариантах осуществления элемент многогранной формы имеет 2-8 граней. В одном варианте осуществления элемент многогранной формы по размеру и форме выполнено так, что дистальный участок плотно вставлен, по меньшей мере, частично в зазор/отверстие, когда зазор/отверстие находится в первом положении. Когда давление прикладывается к проксимальному концу привода, элемент многогранной формы проталкивается в зазор/отверстие и делает его более широким или раскрывает, переводя во второе положение. Следует также понимать, однако, что элемент многогранной формы может не контактировать, а прилегать к зазору/отверстию, когда зазор/отверстие находится в первом положении. В этом варианте осуществления давление, приложенное к проксимальному концу привода, приводит к тому, что элемент многогранной формы сначала входит в зазор/отверстие, а затем раскрывает или расширяет его путем проталкивания в него. В варианте осуществления, показанном на Фиг. 8, элемент многогранной формы представляет собой клиновидное элемент с двумя наклонными поверхностями. Преимущество формы клина заключается в наличии двух наклонных плоскостей, так что зазор/отверстие раскрывается на двух поверхностях или обеих сторонах одновременно. Расположенные под углом наклонные поверхности клина оказывают давление с противоположно направленными силами на упругий изогнутый элемент, увеличивая зазор/отверстие. Давление, оказываемое на привод, увеличивает зазор, где покоится выточка или выступ проксимального конца плунжера, пока выточка не освободит зазор/отверстие и плунжер не будет деблокирован.

[0098] Элемент многогранной формы может включать в себя зазор, вырез или область, выполненную с возможностью приема или плотного прилегания, по меньшей мере, вокруг участка проксимального конца плунжера. В варианте осуществления, показанном на Фиг. 8, элемент многогранной формы имеет зазор или отверстие, обеспечивающее пространство, чтобы проксимальный конец плунжера мог опираться на изогнутый элемент. Форма зазора или отверстия может быть любой формой, пригодной для приема проксимального конца плунжера. В неограничивающих вариантах осуществления зазор или отверстие в элементе многогранной формы является круглым, овальным, прямоугольным, квадратным или другой многогранной формы. Следует понимать, что форма зазора или отверстия в элементе многогранной формы может выбираться из соображений размещения в нем участка проксимального конца плунжера. Зазор или отверстие в элементе многогранной формы может иметь такую же форму, что и проксимальный конец плунжера, или отличную от нее. Кроме того, зазор или отверстие в элементе многогранной формы может иметь любой подходящий размер для приема дистального участка плунжера.

[0099] Энергия, необходимая для срабатывания, представляет собой энергию, необходимую для достаточного расширения зазора и/или отверстия, чтобы позволить проксимальному концу плунжера пройти через них. Данная энергия зависит от их точных размеров, а также характеристик материала (например, модуля Юнга), из которого они выполнены.

[0100] На Фиг. 13A-13C показан пример использования устройств, представленных в настоящем описании. На Фиг. 13A показан участок устройства, когда зазор находится в первом положении или, по меньшей мере, в положении удерживания проксимального конца плунжера. На Фиг. 13B показано расширение зазора путем приложения силы к проксимальной поверхности приводного элемента. Приводной элемент воздействует на обе или все стороны зазора для перемещения зазора из первого положения во второе положение, в котором плунжер проходит через зазор/отверстие и деблокируется, как показано на Фиг. 13C.

[0101] Одна из проблем, связанных с известными матрицами микроструктур, заключается в неравномерном перемещении плунжера в процессе деблокирования плунжера. Эти явления нежелательны, поскольку они приводят к наклону или неустойчивому движению плунжера в корпусе в процессе прикладывания. Плунжер теряет энергию, когда он соприкасается или соударяется с корпусом, что снижает энергию, доступную для проникновения в кожу с помощью микровыступов. Другая проблема заключается в том, что плунжер может наклоняться в корпусе, что приводит к соприкосновению микровыступов с кожей под углом, а не "прямо" по центральной оси микровыступов, по существу перпендикулярной коже. При использовании настоящих конфигураций дистальный участок плунжера деблокируется из зазора/отверстия в одной точке деблокирования. Эти конфигурации являются предпочтительными, поскольку деблокирование плунжера происходит одновременно или по существу одновременно вокруг выточки или выступа. Таким образом, деблокирование не вступает в конфликт с направлением размещения плунжера, при этом матрица микровыступов размещается в намеченном направлении с заданной силой. Деблокирование по центру сберегает энергию, необходимую для высвобождения плунжера, приводит к тому, что для размещения микроструктур в коже используется постоянное количество энергии, и/или требует меньше энергии, поскольку микроструктуры размещаются в коже под надлежащим углом.

[0102] Следует понимать, что после того как проксимальный конец плунжера проходит через зазор/отверстие, зазор/отверстие может вернуться в первое положение. В этом варианте осуществления, после того как проксимальный конец плунжера проходит через зазор/отверстие и зазор/отверстие возвращается в первое положение, проксимальный конец плунжера может прижиматься к нижней или дистальной поверхности пластины и/или изогнутого элемента. Следует понимать, что длина плунжера может быть приспособлена для обеспечения требуемого положения после высвобождения из зазора/отверстия. Если устройство включает в себя a корпус, длина плунжера может быть подобрана так, что требуемый отрезок плунжера продолжается за пределы дистального конца корпуса. В вариантах осуществления предпочтительно дистальный конец плунжера с матрицей микровыступов проходит за пределы поверхности кожи в состоянии равновесия. В дополнительных вариантах осуществления, показанных на Фиг. 9, плунжер имеет выступающее конечное равновесное положение.

[0103] Как показано на Фиг. 7, аппликатор дополнительно включает в себя энергонакопительный элемент 20, расположенный между верхней или проксимальной поверхностью дистального конца плунжера и нижней или дистальной поверхностью пластинчатого элемента. Может быть использован любой пригодный энергонакопительный элемент, в том числе, но не только, пружины или упругие компоненты. Вышеприведенное рассмотрение энергонакопительных элементов относится и настоящему варианту осуществления, являясь его частью. Когда плунжер удерживается зазором/отверстием, энергонакопительное элемент имеет первый уровень накопленной энергии, а когда плунжер высвобождается из зазора/отверстия, энергонакопительное элемент высвобождает свою накопленную энергию, тем самым перемещая плунжер. Энергонакопительный элемент обычно поддерживается в зафиксированном или связанном положении между проксимальной поверхностью плунжера и дистальной поверхностью пластинчатого элемента, когда проксимальный конец плунжера удерживается зазором/отверстием. Когда проксимальный конец плунжера высвобождается из зазора/отверстия, энергонакопительный элемент высвобождается из связанного положения, при этом накопленная энергия проталкивает дистальный конец плунжера от пластины в направлении кожи пациента. Обычно желательно использовать наименьшее количество необходимой энергии при размещении микроструктур, чтобы избежать неприятных или болевых ощущений, испытываемых субъектом, и/или не допустить повреждения ткани при ударе.

[0104] Настоящий вариант осуществления может дополнительно включать в себя наружный корпус 63, по меньшей мере, частично окружающий или охватывающий аппликатор. Вышеприведенное рассмотрение корпуса относится и к этому случаю. Предпочтительно, по меньшей мере, к части привода имеется доступ или она продолжается за пределы проксимального конца корпуса, так что пользователь может прикладывать давление к приводу. В другом варианте осуществления корпус включает в себя область или элемент контакта с приводом, при этом пользователь прикладывает давление к корпусу в этой области или к элементу, которое передается проксимальному концу привода. В другом варианте осуществления корпус включает в себя отверстие на проксимальном конце, чтобы пользователь имел доступ к приводу. Проксимальный конец привода может проходить, по меньшей мере, частично через отверстие в корпусе, либо отверстие по размеру может быть выполнено так, что пользователь может иметь доступ к проксимальному концу привода через отверстие.

[0105] Как и в вышеприведенном варианте осуществления, аппликаторы, рассмотренные в данном случае, обычно имеют, по меньшей мере, два состояния или две конфигурации. В первом состоянии или первой конфигурации проксимальный конец плунжера удерживается пластинчатым элементом и/или изогнутым элементом. В первом состоянии или первой конфигурации энергонакопительный элемент удерживается в положении с высоким уровнем энергии между пластинчатым элементом и дистальным концом плунжера. Обычно предполагается, что это состояние аппликатора является состоянием после изготовления, а также в процессе отгрузки и хранения. Когда проксимальный конец плунжера проходит через зазор/отверстие, энергонакопительный элемент освобождается из связанного состояния и высвобождает всю или часть накопленной энергии. В этом втором состоянии или второй конфигурации, приход в которую осуществляется путем нажатия или иного задействования приводного элемента, матрица микровыступов незначительно выступает наружу из аппликатора.

[0106] Материалы, из которых изготавливаются компоненты аппликатора, могут выбираться из широкого круга материалов, известных специалисту в данной области. Например, наполненный полимерный материал пригоден для изготовления наружной оболочки или корпуса, изогнутого элемента и/или приводного элемента. Специалисту в данной области известно, какие свойства материала следует принимать во внимание при выборе подходящего материала для каждой составной части.

[0107] Аппликаторы, описанные в каждом из вышеприведенных вариантов осуществления, в качестве опции могут включать в себя предохранительный механизм или запор, чтобы не допустить случайного задействования аппликатора и последующего размещения матрицы микроигл. Различные варианты осуществления предохранительного механизма описаны в заявке на патент США № 2011/0276027, в полном объеме включенной в настоящее описание.

[0108] Проблема, связанная с некоторыми аппликаторами предшествующего уровня техники, заключается в том, что плунжер не приводится в действие с достаточной энергией или плунжер может совершить отскок, соприкоснувшись с кожей, либо кожа может сместиться вследствие удара. Таким образом, кожа может быть отделена от матрицы микровыступов после начального соударения. В отсутствие удерживающей силы кожа может отделяться в конце хода плунжера, продолжая свое движение по мере того как плунжер перемещается с меньшей скоростью. В то время как матрица микровыступов может позже вернуться в соприкосновение с кожей после отскока плунжера, отдельные микровыступы более не будут совмещены с отверстиями, образованными в процессе начального соударения матрицы с кожей, при этом плунжер может не иметь достаточной энергии для создания новых отверстий с помощью микровыступов. В качестве альтернативы некоторые аппликаторы предшествующего уровня техники страдают избыточным приложением силы или перемещением плунжера. Избыточное перемещение или чрезмерная сила удара плунжера при соприкосновении с кожей может вызывать неприятные ощущения и натяжение кожи. Кроме того, чрезмерное сжатие кожи может снижать поток текучей среды через ткани, окружающие матрицу микровыступов, что замедляет растворение терапевтического агента, поступающего с микровыступов, и последующий перенос в организм субъекта. Обе эти проблемы могут приводить к деградации лекарственного препарата и/или ненадлежащей либо неполной доставке терапевтического агента.

[0109] Надлежащий контакт микровыступов с кожей может достигаться путем регулировки конечного равновесного положения плунжера. В вариантах осуществления смещение дистального конца плунжера составляет 0,03-0,2" ниже поверхности кожи субъекта в состоянии равновесия. В вариантах осуществления требуется конечное смещение плунжера, составляющее, по меньшей мере, 0,030" по результатам измерения в равновесном состоянии плунжера на открытом воздухе. Понятие "конечное смещение" относится к выступанию дистальной поверхности плунжера за пределы поверхности кожи, как показано на Фиг. 9. Данное конечное смещение или равновесное положение определяется длиной плунжера и/или равновесным положением энергонакопительного элемента. В других вариантах осуществления конечное смещение составляет приблизительно 0,2". В частном варианте осуществления конечное смещение составляет 0,2" при использовании пружины с жесткостью 54 фунт/дюйм и плунжера диаметром примерно 0,6". В одном варианте осуществления длина стержня плунжера выбирается так, чтобы он выступал за пределы самого дистального конца корпуса в состоянии равновесия. В другом варианте осуществления дистальный конец корпуса включает в себя соприкасающуюся с кожей поверхность, при этом длина стержня плунжера выбирается так, чтобы плунжер продолжался за пределы соприкасающейся с кожей поверхности. В еще одних вариантах осуществления дистальный конец плунжера проходит ниже поверхности кожи в состоянии равновесия. Следует понимать, что конечное смещение зависит от силы, которую требуется приложить для отжатия плунжера из выдвинутого состояния для расположения заподлицо с корпусом. В одном варианте осуществления плунжер перемещается на расстояние, превышающее длину стержня плунжера. Следует понимать, что длина стержня плунжера и/или энергонакопительный элемент могут быть приспособлены для оказания силового воздействия на плунжер, которое вызывает перемещение плунжера на расстояние, превышающее длину стержня.

[0110] Когда микровыступы являются растворимыми или эродируемыми, дополнительное преимущество выступающего равновесного положения плунжера заключается в том, что продолжающееся прикладывание силы позволяет растворимым микровыступам проникать глубже в кожу при растворении микровыступов. Сила смещения, вдавливающая микровыступы в кожу для расположения в выдвинутом равновесном положении, может дополнительно заставлять микровыступы проникать глубже в кожу по мере растворения дистальных кончиков.

[0111] Не ограничиваясь рамками теории, поддержание давления, оказываемого на микровыступы в состоянии равновесия, сохраняет выступающие дистальные концы введенными в кожу. По мере растворения микровыступов продолжающееся давление проталкивает выступы глубже в кожу, пока выступы по существу или полностью не растворятся.

[0112] Одна из проблем, связанных с приводами, в которых используется энергонакопительный элемент, такой как пружина или упругий элемент, заключается в том, что энергонакопительный элемент может оказывать силовое воздействие на один или несколько компонентов аппликаторов, что приводит к искажению размеров и/или ползучести на продолжительном отрезке времени. Данные явления нежелательны, поскольку они приводят к изменениям геометрии аппликатора и потере запасенной упругой энергию с течением времени. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, пластина и плунжер в варианте осуществления блокировочного элемента либо изогнутые элемент и плунжер в варианте осуществления деблокирования отверстия выполнены из материалов, не проявляющих ползучесть. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, пластина и плунжер либо изогнутые элемент и плунжер выполнены из металла. Если аппликатор не включает в себя a изогнутые элемент, по меньшей мере, пластинчатый элемент и плунжер могут быть выполнены из металла или материала, не проявляющего ползучести. В число примеров металлов входят, но не ограничиваясь перечисленным, нержавеющая сталь, углеродистая сталь, титан, а также их сплавы. В этом варианте осуществления вся или наибольшая часть механической нагрузки, осуществляемой энергонакопительным элементом, создается металлическими частями, неподверженными искажениям размеров и ползучести с течением времени. В другом варианте осуществления, по меньшей мере, пластина и плунжер в варианте осуществления блокировочного элемента либо изогнутые элемент/пластина и плунжер в варианте осуществления деблокирования отверстия выполнены из пластика или полимера, не проявляющего ползучести и/или искажения размеров при заданном уровне напряжений. В этом варианте осуществления вся или наибольшая часть механической нагрузки, осуществляемой энергонакопительным элементом, создается частями, выполненными из материалов, неподверженных искажениям размеров и ползучести с течением времени. Уменьшение искажения размеров и ползучести приводит к сохранению неизменной накопленной упругой энергии в течение продолжительного периода времени. Сохранение неизменной или одинаковой накопленной упругой энергии с течением времени является важным для обладания продолжительным сроком годности, составляющим, по меньшей мере, предпочтительно около 6 месяцев, более предпочтительно около 12 месяцев, наиболее предпочтительно около 24 месяцев. В дополнительных вариантах осуществления одна и та же накопленная упругая энергия сохраняется в течение срока годности, составляющего, по меньшей мере, около 1-10 лет. В частных, но не ограничивающих вариантах осуществления неизменная или одинаковая накопленная упругая энергия сохраняется в течение срока годности, составляющего, по меньшей мере, около 1 года, около 2 лет, около 3 лет, около 4 лет, около 5 лет, около 10 лет или более.

[0113] Другая тема или проблема, связанная с современными матрицами микроструктур или микроигл, возникает при продолжительном использовании или ношении аппликаторов. Ношение потенциально громоздкого аппликатора в течение продолжительного периода времени является неудобным в повседневной жизни или при его применении. Другая потенциальная проблема заключается в возможном отскоке матрицы микроигл от кожи и слабой доставке препарата. Кроме того, еще одна потенциальная проблема заключается в том, что матрица микроигл может выходить из кожи после удара о кожу, что также приводит к слабой доставке препарата. В некоторых вариантах осуществления требуется, чтобы матрица микроструктур или другое доставочное устройство могли извлекаться из аппликатора. Данный вариант осуществления позволяет создать низкопрофильное и/или более удобное доставочное устройство, которое можно носить в течение более длинных или продолжительных отрезков времени.

[0114] В одном варианте осуществления настоящие аппликаторы могут включать в себя упорный узел, являющийся съемным с аппликатора. В одном варианте осуществления, показанном на Фиг. 4, упорный узел 50 может включать в себя опорный слой 52, матрицу микроструктур или другое доставочное устройство 48, а также адгезив 56, расположенный, по меньшей мере, частично вокруг матрицы микроструктур или доставочного устройства. В одном варианте осуществления адгезив расположен в виде кольца вокруг матрицы микроструктур. Упорный узел первоначально крепится или располагается в непосредственной близости от плунжера или аппликатора. Предпочтительно упорный узел закреплен или зафиксирован на дистальной поверхности плунжера. После активации аппликатора плунжер деблокируется, что приводит к размещению или силовому введению микроструктур в кожу. Упорный узел, имеющий кольцо адгезива, по меньшей мере, частично приклеивается к коже, что позволяет отсоединить аппликатор от кожи, при этом микроструктуры матрицы остаются размещенными, по меньшей мере, частично в коже субъекта. Еще одно преимущество упорного узла заключается в том, что предотвращается выход микроструктур из кожи при релаксации кожной ткани в течение продолжительного времени ношения (например, ≤ 5минут). Кроме того, данная конфигурация предотвращает выход микроструктур вследствие отскока плунжера от кожи после удара. Упорный узел предпочтительно отсоединяется от плунжера сразу же после удара, при этом кольцо адгезива на упорном узле удерживает матрицу микроструктур на коже. Плунжер совершает отскок вверх и отделяется от упорного узла, либо упорный узел отделяется от плунжера при снятии аппликатора. Упорный узел с матрицей микроструктур остается на коже. Может использоваться любой пригодный адгезив для приклеивания упорного узла, в том числе те, что были описаны со ссылкой на область соприкосновения с кожей. В одном варианте осуществления адгезив обладает достаточной адгезией к коже, чтобы удерживать матрицу микроструктур на коже субъекта, когда плунжер совершает отскок от кожи или когда аппликатор снимается с кожи субъекта. Опорный слой может быть выполнен из любого пригодного материала, в том числе, но не только, полимеров и металлов. В одном варианте осуществления, по меньшей мере, области опоры, контактирующие с кожей субъекта, являются биосовместимыми. Опорный слой может быть жестким, полужестким или гибким. В одном варианте осуществления опорный слой является достаточно гибким, чтобы соответствовать участку приложения к коже. На Фиг. 5A-5C показан пример работы аппликатора, имеющего в своем составе упорный узел. В этом варианте осуществления аппликатор с плунжером, удерживаемым блокировочным элементом, сначала помещают вплотную к коже субъекта (Фиг. 5A). Упорный узел расположен на самой дистальной поверхности дистального конца плунжера. Аппликатор приводится в действие, при этом блокировочное элемент деблокирует плунжер, который переходит вниз в направлении кожи пациента (Фиг. 5B). Матрица микроструктур на дистальном конце плунжера размещается или приводится в действие так, что, по меньшей мере, участок микроструктур в матрице, по меньшей мере, частично прокалывает кожу субъекта или проникает в нее. Как показано на Фиг. 5C, плунжер совершает отскок или как-то иначе перемещается вертикально от кожи, при этом упорный узел отсоединяется от плунжера, чтобы остаться на коже субъекта.

[0115] В одном варианте осуществления аппликаторы могут включать в себя демпфер, чтобы погасить отскок, т.е. движение вверх или вертикальное движение плунжера от субъекта. Демпфер плунжера изменяет динамику системы, переводя из недодемпфированного состояния в критически или передемпфированное состояние. В неограничивающих вариантах осуществления пеноматериал, фрикционный материал, или вязкий материал помещают на пути механического сообщения с плунжером и энергонакопительным элементом для работы в качестве демпфера плунжера. Функция демпфера плунжера заключается в обеспечении потери энергии для минимизации отскока плунжера (движения вертикально вверх), после того как аппликатор активирован и плунжер совершил соударение с кожей. В одном варианте осуществления, показанном на Фиг. 6, демпфер 62 расположен между энергонакопительным устройством 20 и дистальным концом 28 плунжера. Когда плунжер освобождается от блокировочного элемента, плунжер приводится в действие, при этом демпфер расширяется, чтобы, по меньшей мере, частично заполнить любое открытое пространство между энергонакопительным устройством и дистальным концом плунжера.

[0116] Следует понимать, что элементы и/или варианты осуществления, описанные выше в отношении одного варианта осуществления аппликатора, применимы ко всем описанным вариантам осуществления аппликаторов. Рассмотрение элементов, являющихся общими для вариантов осуществления, применимо ко всем вариантам осуществления. В частности, но не в ограничительном смысле, рассмотрение пластины, приводного элемента, плунжера, доставочных устройств, энергонакопительного элемента и корпуса в отношении одного варианта осуществления относится также и к другим вариантам осуществления.

III. Способы применения

[0117] В другом аспекте предложен способ введения активного вещества или терапевтического агента субъекту. Предпочтительно активный или терапевтический агент вводится дермально, трансдермально, мукозально и/или трансмукозально. Способ содержит создание матрицы микровыступов или другого доставочного устройства в сочетании с любым из аппликаторов, представленных в настоящем описании, при этом матрица микровыступов или доставочное устройство содержит, по меньшей мере, одно активное вещество. Предпочтительно матрица микровыступов или другое доставочное устройство выполнено с возможностью доставки, по меньшей мере, одного терапевтического агента. Агент может быть нанесен, по меньшей мере, на участок микровыступов и/или содержаться, по меньшей мере, в пределах участка микроструктур. Агент доставляется дермально, трансдермально, мукозально или трансмукозально путем активации аппликатора, выполняемой для размещения матрицы микровыступов в соприкосновении с кожей либо в более общем смысле мембраной или поверхностью тела субъекта. Вводимое активное вещество может представлять собой одно или несколько из любых активных веществ, известных в данной области техники, и включать широкий круг соединений, таких как, но не только: аналептические агенты; анальгетические агенты; антиартритические агенты; противоопухолевые агенты, включая антинеопластические лекарственные средства; антихолинергические агенты; противосудорожные агенты; антидепрессанты; антидиабетические агенты; антидиарейные агенты; противоглистные агенты; антигистаминные агенты; антигиперлипидемические агенты; антигипертензивные агенты; антиинфекционные агенты, такие как антибиотики, противогрибковые агенты, противовирусные агенты, а также соединения бактериостатического и бактерицидного действия; противовоспалительные агенты; препараты против мигрени; агенты против тошноты; антипаркинсонические лекарственные средства; лекарственные средства против зуда; антипсихотические агенты; жаропонижающие агенты; спазмолитические агенты; противотуберкулезные агент; противоязвенные агенты; анксиолитики; агенты, подавляющие аппетит; лекарственные средства против синдрома рассеянного внимания и синдрома рассеянного внимания и гиперактивности; сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы кальциевых каналов, антиангинальные агенты, агенты, действующие через центральную нервную систему, бета-блокаторы и антиаритмические агенты; каустические агенты; стимуляторы центральной нервной системы; препараты от кашля и простуды, включая противозастойные агенты; цитокины; диуретики; генетические материалы; растительные средства; гормонолитики; гипнотики; гипогликемические агенты; иммунодепрессанты; кератолитические агенты; ингибиторы лейкотриенов; ингибиторы митоза; мышечные релаксанты; антагонисты наркотических агентов; никотин; питательные агенты, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; офтальмологические лекарственные средства, такие как агенты против глаукомы; обезболивающие агенты, такие как анестетики; парасимпатолитики; пептидные лекарственные средства; протеолитические ферменты; психостимуляторы; декарственные средства, действующие на органы дыхания, включая противоастматические агенты; седативные агенты; стероиды, включая прогестагены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические агенты; агенты, способствующие отказу от курения; симпатомиметики; агенты, ускоряющие заживление тканей; транквилизаторы и вазодилататоры, включая общие коронарные, периферические и церебральные; а также их сочетания. В вариантах осуществления терапевтический агент представляет собой белок или пептид. В другом варианте осуществления агент представляет собой вакцину.

[0118] В число неограничивающих примеров пептидов и белков, которые могут использоваться с матрицей микровыступов, входят, но не ограничиваясь перечисленным, паратиреоидный гормон (PTH), окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (ACTH), эпидермальный фактор роста (EGF), пролактин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, люлиберин или гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH), инсулин, соматостатин, глюкагон, интерферон, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, киоторфин, тафтсин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор тимуса, сывороточный фактор тимуса, фактор некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, мотилин, бомбезин, динофрин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназа, калликреин, аналоги и антагонисты вещества P, ангиотензин II, фактор роста нервной ткани, факторы свертывания крови VII и IX, лизоцима хлорид, ренин, брадикинин, тироцидин, грамицидин, гормоны роста, меланоцитстимулирующий гормон, гормон, высвобождающий тиреоидный гормон, тиреостимулирующий гормон, панкреозимин, холецистокинин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека, пептид, стимулирующий синтез белка, гастроингибирующий пептид, вазоактивный интестинальный пептид, тромбоцитарный фактор роста, фактор, высвобождающий гормон роста, костный морфогенный белок, а также синтетические аналоги, модификации и фармакологические активные компоненты таковых. Пептидильные препараты также включают синтетические аналоги LHRH, например, бусерелин, деслорелин, фертирелин, гозерелин, гистрелин, леупролид (лейпрорелин), лютролин, нафарелин, трипторелин, а также фармакологически активные соли таковых. Предполагается также введение олигонуклеотидов, что включает ДНК и РНК, другие природные олигонуклеотиды, олигонуклеотиды, не встречающиеся в природе, а также любые их комбинации и/или фрагменты. В число терапевтических антител входят Ортоклон OKT3 (муромонаб CD3), РеоПро (абциксимаб), Ритуксан (ритуксимаб), Зенапакс (даклизумаб), Ремикейд (инфликсимаб), Симулект (базиликсимаб), Синагис (паливизумаб), Герцептин (трастузумаб), Милотарг (гемтузумаб озогамицин), CroFab, DigiFab, Кэмпас (алемтузумаб), а также Зевалин (ибритумомаб тиуксетан).

[0119] В других вариантах осуществления, по меньшей мере, участок дистального слоя содержит агент, пригодный для использования в качестве профилактической и/или терапевтической вакцины. В одном варианте осуществления вакцина содержит антигенную детерминанту, связанную с белком-носителем. Следует понимать, что в состав вакцины может входить или не входить вспомогательное вещество. В число пригодных вакцин входят, но не ограничиваясь перечисленным, вакцины, применяемые против сибирской язвы, дифтерии/столбняка/коклюша, гепатита A, гепатита B, гемофильной инфлюэнцы типа b, вируса папилломы человека, гриппа, японского энцефалита, кори/свинки/краснухи, менингококковых инфекций (например, менингококковая полисахаридная вакцина и менингококковая конъюгатная вакцина), пневмококковых инфекций (например, пневмококковая полисахаридная вакцина и пневмококковая конъюгатная вакцина), полиомиелита, бешенства, ротавируса, опоясывающего лишая, оспы, столбняка/дифтерии, столбняка/дифтерии/коклюша, тифа, ветрянки, а также желтой лихорадки.

[0120] В другом варианте осуществления, по меньшей мере, участок дистального слоя содержит агент, пригодный для использования в ветеринарии. Такое использование предполагает, но не ограничиваясь перечисленным, ветеринарное использование в терапевтических и диагностических целях.

[0121] При эксплуатации, как опять же показано на ФИГ. 13A-13C, аппликатор, содержащий энергонакопительный элемент, приводят в контакт с кожей так, что соприкасающаяся с кожей поверхность непосредственно находится в контакте с наружной поверхностью кожи (роговым слоем), а также возможно приклеивается к коже с помощью адгезива, расположенного на соприкасающейся с кожей поверхности. Зазор изогнутого элемента находится в первом положении, при этом проксимальный конец плунжера удерживается зазором. Энергонакопительный элемент находится в первом, связанном состоянии, при этом способен перемещаться во второе расширенное или несвязанное состояние или принять вторую конфигурацию. Приводное элемент нажимается вниз, заставляя дистальный конец приводного элемента перемещаться вниз, зацепляя зазор изогнутого элемента и проталкивая внутренние края зазора для перемещения из первого положения во второе, более широкое или открытое положение. Когда зазор находится во втором положении, проксимальный конец плунжера, который удерживался изогнутым элементом, проходит через зазор/отверстие и деблокируется. Высвобождение плунжера из изогнутого элемента также деблокирует энергонакопительный элемент для перемещения из связанного или сжатого положения в расширенное положение. В результате перемещения энергонакопительного элемента микроматрица, находящаяся в контакте с дистальным концом плунжера, принудительно приводится в соприкосновение с кожей. В одном варианте осуществления плунжер после высвобождения из зазора занимает равновесное положение так, что дистальный конец плунжера, на котором закреплена матрица микровыступов, расположен ниже поверхности кожи.

IV. Примеры

[0122] Следующие примеры носят иллюстративный характер и никоим образом не являются ограничивающими.

ПРИМЕР 1

ВВЕДЕНИЯ МАТРИЦЫ МИКРОСТРУКТУР ПРИ ДЕБЛОКИРОВАНИИ БЛОКИРОВОЧНОГО ЭЛЕМЕНТА

[0123] Аппликатор, содержащий матрицу микроструктур, прикладывается к коже субъекта. Аппликатор включает в себя блокировочное элемент, удерживающее проксимальный конец плунжера путем, по меньшей мере, частичного введения в вырез на проксимальном конце плунжера. Привод перемещается в нажатое вниз положение, так что расположенные под углом наклонные поверхности прикрепленного элемента многогранной формы оказывают давление, прикладывая противоположно направленные усилия, на изогнутый элемент, увеличивая ширину зазора в изогнутым элементе. Привод приводится в соприкосновение с блокировочным элементом для поворота блокировочного элемента, выводя из контакта с проксимальным концом плунжера, пока вырез плунжера не освободиться от блокировочного элемента и плунжер не будет деблокирован. Плунжер перемещается в направлении кожи субъекта путем расширения пружины, размещенной между пластиной и дистальным концом плунжера. Плунжер соударяется с кожей, и матрица микроструктур прокалывает или разрушает поверхность кожи.

ПРИМЕР 2

ВВЕДЕНИЯ МАТРИЦЫ МИКРОСТРУКТУР ПРИ ДЕБЛОКИРОВАНИИ ОТВЕРСТИЯ

[0124] Аппликатор, содержащий матрицу микроструктур, прикладывается к коже субъекта. Привод вдавливается вниз, так что расположенные под углом наклонные поверхности прикрепленного элемента многогранной формы оказывают давление, прикладывая противоположно направленные усилия, на изогнутый элемент, увеличивая ширину зазора в изогнутым элементе. Нажатие на привод продолжается до тех пор, пока ширина зазора не увеличится настолько, чтобы выточка центрального стержня плунжера перестала опираться на зазор изогнутого элемента и плунжер не деблокировался. Плунжер перемещается в направлении кожи субъекта путем расширения пружины, размещенной между изогнутым элементом и дистальным концом плунжера. Плунжер соударяется с кожей, и матрица микроструктур прокалывает или разрушает поверхность кожи.

[0125] Вместе с тем, что выше рассмотрен ряд примеров объектов и вариантов осуществления, специалисты в данной области техники смогут предложить некоторые изменения, перестановки, добавления и подкомбинации таковых. Таким образом, предполагается, что нижеследующая прилагаемая формула изобретения, а также формула изобретения, предложенная в дальнейшем, включают все такие изменения, перестановки, добавления и подкомбинации, соответствующие сущности и объему изобретения.

[0126] Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в настоящем описании, включены в него в полном объеме путем ссылки. Однако в тех случаях, когда патент, патентная заявка и публикация, содержащие ясно выраженные определения, включены путем ссылки, следует понимать, что эти ясно выраженные определения распространяются на включенные патент, патентную заявку и публикацию, в которых они встречаются, и не обязательно распространяются на текст данной заявки, в частности формулу изобретения по настоящей заявке, при этом определения, предложенные в настоящей заявке, их заменяют.

1. Аппликатор, содержащий:

жесткое пластинчатое элемент, имеющее верхнюю поверхность и нижнюю поверхность, при этом пластинчатое элемент имеет, по меньшей мере, одно отверстие;

блокировочный элемент в контакте с верхней поверхностью пластинчатого элемента, способный перемещаться между первым положением и вторым положением;

плунжер, имеющий проксимальный конец, дистальный конец, на котором может удерживаться, по меньшей мере, один микровыступ, а также стержень, продолжающийся между ними, при этом проксимальный конец, по меньшей мере, частично удерживается блокировочным элементом в его первом положении;

энергонакопительный элемент, расположенный между нижней поверхностью пластинчатого элемента и дистальным концом плунжера; a также

приводное элемент, имеющее наружную поверхность для приложения силы, а также имеющее, по меньшей мере, одну поверхность, механически сообщающуюся с блокировочным элементом, при этом приводное элемент перемещает блокировочный элемент из его первого положения в его второе положение, когда к наружной поверхности приводного элемента прикладывается сила, чтобы тем самым осуществить деблокирование энергонакопительного элемента.

2. Аппликатор по варианту осуществления 1, дополнительно содержащий:

по меньшей мере, один микровыступ, расположенный на нижней поверхности дистального конца плунжера.

3. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1 и 2, дополнительно содержащий:

по меньшей мере, один изогнутый элемент, механически сообщающийся с блокировочным элементом, при этом изогнутый элемент направляет блокировочный элемент в плунжер в первом положении блокировочного элемента.

4. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-3, при этом приводное элемент заставляет блокировочный элемент совершить линейное перемещение.

5. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-4, при этом приводное элемент заставляет блокировочный элемент совершить поворотное перемещение.

6. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-5, при этом энергонакопительный элемент представляет собой элемент для накопления упругой энергии.

7. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-6, при этом элемент для накопления упругой энергии выбирается из пружины сжатия, спиральной пружины или пластинчатой пружины.

8. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-7, при этом проксимальный конец плунжера выполнен с возможностью удерживания блокировочным элементом в его первом положении с помощью выступа, по меньшей мере, частично очерчивающего стержень плунжера.

9. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-8, при этом, по меньшей мере, одно отверстие имеет форму, выбираемую из круглой, овальной, прямоугольной и квадратной.

10. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-9, при этом, по меньшей мере, пластинчатое элемент и плунжер выполнены из материала, модуль упругости которого составляет около 0,5-500 KSI.

11. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-10, при этом, по меньшей мере, пластинчатое элемент и плунжер выполнены из металла.

12. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-11, при этом, по меньшей мере, блокировочный элемент выполнен из материала, модуль упругости которого составляет около 0,5-500 KSI.

13. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-12, при этом блокировочный элемент выполнен из металла.

14. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-13, при этом металл выбирается из нержавеющей стали, углеродистой стали, титана, а также их сплавов.

15. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-14, дополнительно содержащий корпусное элемент, имеющее отверстие, через которое можно получить доступ к наружной поверхности приводного элемента.

16. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-15, при этом отверстие корпуса выполнено с возможностью приема, по меньшей мере, части наружной поверхности приводного элемента.

17. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-16, при этом стержень плунжера имеет некоторую длину, при этом энергонакопительный элемент выполнен с возможностью приложения силы к плунжеру, заставляющей плунжер переместиться на расстояние, превышающее длину стержня.

18. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-17, при этом корпус включает в себя поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив, чтобы прикрепить корпус к субъекту.

19. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-18, при этом длина стержня плунжера такова, что он продолжается за поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив.

20. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-19, при этом, по меньшей мере, один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, гиподермальную иглу или троакар.

21. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-20, при этом матрица микровыступов содержит множество растворимых или эродируемых микровыступов.

22. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-21, при этом, по меньшей мере, один микровыступ содержит, по меньшей мере, один терапевтический агент.

23. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-22, при этом, по меньшей мере, участок множества микровыступов отделим от матрицы микровыступов.

24. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-23, дополнительно содержащий упорное элемент, расположенное на дистальной поверхности дистального конца плунжера, при этом упорное элемент содержит, по меньшей мере, один микровыступ;

при этом упорное элемент отделимо от дистального конца плунжера.

25. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-24, при этом упорное элемент содержит опорный слой, смежный с дистальной поверхностью дистального конца плунжера, а также слой адгезива, при этом, по меньшей мере, один микровыступ расположен дистально относительно слоя адгезива.

26. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-25, при этом, по меньшей мере, один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, расположенную дистально относительно слоя адгезива.

27. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-26, при этом слой адгезива, по меньшей мере, частично окружает, по меньшей мере, один микровыступ.

28. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-27, дополнительно содержащий: демпфер, расположенный между энергонакопительным элементом и проксимальной поверхностью дистального конца плунжера.

29. Способ доставки терапевтического агента в организм субъекта, содержащий:

приложение к участку кожи субъекта матрицы микровыступов, прикрепленной к дистальному концу плунжера аппликатора по любому из вариантов осуществления 1-28;

осуществление контакта с наружной поверхностью приводного элемента для приведения в движение привода из первого положения во второе положение, находящееся в механическом сообщении с блокировочным элементом;

перемещение блокировочного элемента из его первого положения, находящегося в контакте с проксимальным концом плунжера, в его второе положение, благодаря чему плунжер освобождается от контакта с блокировочным элементом;

освобождение энергонакопительного элемента, чтобы тем самым разместить плунжер в контакте с кожей субъекта; а также

доставку терапевтического агента от матрицы выступов в организм субъекта.

30. Способ по варианту осуществления 29, дополнительно содержащий:

приклеивание аппликатора к коже субъекта.

31. Способ по любому из вариантов осуществления 29-30, при этом перемещение блокировочного элемента обеспечивает перемещение плунжера из отведенного назад положения в рабочее положение.

32. Способ по любому из вариантов осуществления 29-31, при этом в рабочем положении плунжер занимает равновесное положение так, что дистальный конец плунжера, на котором крепится матрица микровыступов, расположен ниже поверхности кожи.

33. Способ по любому из вариантов осуществления 29-32, при этом равновесное положение находится примерно на 0,03-0,02 дюйма ниже поверхности кожи субъекта.

34. Способ по любому из вариантов осуществления 29-33, дополнительно содержащий отсоединение упорного элемента, так что упорное элемент и матрица микровыступов удерживаются на коже субъекта.

35. Аппликатор, содержащий:

плоское пластинчатое элемент, имеющее верхнюю поверхность и нижнюю поверхность, при этом пластинчатое элемент имеет, по меньшей мере, одно отверстие;

плоский изогнутый элемент в контакте с верхней поверхностью пластинчатого элемента, при этом изогнутый элемент (i) имеет зазор, способный перемещаться между первым и вторым положениями, а также (ii) выполнен с возможностью совмещения зазора с отверстием в пластинчатом элементе;

плунжер, размещенный с возможностью скольжения в совмещенных зазоре и отверстии, при этом плунжер имеет стержень, имеющий дистальный конец, на котором может удерживаться, по меньшей мере, одна микроструктура, а также проксимальный конец, по размеру выполненный так, что проксимальный конец удерживается зазором в его первом положении и проходит через зазор в его втором положении;

энергонакопительный элемент, расположенный между нижней поверхностью пластинчатого элемента и дистальным концом плунжера; а также

приводное элемент, имеющее наружную поверхность и элемент многогранной формы, при этом элемент многогранной формы выполнено с возможностью перемещения зазора между его первым и вторым положениями, когда с наружной поверхностью приводного элемента осуществляется контакт с достаточной силой, чтобы обеспечить деблокирование энергонакопительного элемента.

36. Аппликатор по варианту осуществления 35, при этом энергонакопительный элемент представляет собой элемент для накопления упругой энергии.

37. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-36, при этом элемент для накопления упругой энергии выбирается из пружины сжатия, спиральной пружины и пластинчатой пружины.

38. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-37, при этом проксимальный конец плунжера выполнен с возможностью удерживания зазором в его первом положении с помощью выступа, по меньшей мере, частично очерчивающего стержень плунжера.

39. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-38, при этом элемент многогранной формы содержит от 2 до 8 граней.

40. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-39, при этом элемент многогранной формы имеет зазор, выполненный с возможностью приема проксимального конца плунжера.

41. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-40, при этом отверстие пластины имеет форму, выбираемую из круглой, овальной, прямоугольной и квадратной.

42. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-41, при этом отверстие пластины расположено по центру пластины.

43. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-42, при этом, по меньшей мере, изогнутый элемент и плунжер выполнены из материала, модуль упругости которого составляет 0,5-500 KSI.

44. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-43, при этом материал представляет собой металл.

45. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-44, при этом металл выбирается из нержавеющей стали, углеродистой стали, титана, а также их сплавов.

46. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-45, дополнительно содержащий корпусное элемент, имеющее отверстие, через которое может приниматься наружная поверхность приводного элемента.

47. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-46, при этом стержень плунжера имеет некоторую длину, при этом энергонакопительный элемент выполнен с возможностью приложения силы к плунжеру, заставляющей плунжер переместиться на расстояние, превышающее длину стержня.

48. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-47, при этом корпус включает в себя поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив, чтобы прикрепить корпус к субъекту.

49. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-48, при этом длина стержня плунжера такова, что он продолжается за поверхность, на которую наносится или может наноситься адгезив.

50. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-49, при этом, по меньшей мере, один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, гиподермальную иглу или троакар.

51. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-50, при этом матрица микровыступов содержит множество растворимых или эродируемых микровыступов.

52. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-51, при этом множество микровыступов содержат терапевтический агент.

53. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-52, при этом, по меньшей мере, участок множества микровыступов отделим от матрицы микровыступов.

54. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-53, дополнительно содержащий упорное элемент, расположенное на дистальной поверхности дистального конца плунжера, при этом упорное элемент содержит, по меньшей мере, один микровыступ;

при этом упорное элемент отделимо от дистального конца плунжера.

55. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-54, при этом упорное элемент содержит опорный слой, смежный с дистальной поверхностью дистального конца плунжера, а также слой адгезива, при этом, по меньшей мере, один микровыступ расположен дистально относительно слоя адгезива.

56. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-55, при этом, по меньшей мере, один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, расположенную дистально относительно слоя адгезива.

57. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-56, при этом слой адгезива, по меньшей мере, частично окружает, по меньшей мере, один микровыступ.

58. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-57, дополнительно содержащий: демпфер, расположенный между энергонакопительным элементом и проксимальной поверхностью дистального конца плунжера.

59. Способ доставки терапевтического агента в организм субъекта, содержащий:

приложение к участку кожи субъекта матрицы микровыступов, прикрепленной к дистальному концу плунжера аппликатора по любому из вариантов осуществления 35-58;

осуществление контакта с наружной поверхностью приводного элемента для приведения в движение привода из первого положения во второе положение, благодаря чему зазор изогнутого элемента перемещается из своего первого положения в свое второе положение, высвобождая плунжер из удерживаемого положения в рабочее положение в контакте с кожей субъекта; а также

доставку терапевтического агента от матрицы выступов в организм субъекта.

60. Способ по варианту осуществления 59, дополнительно содержащий:

приклеивание аппликатора к коже субъекта.

61. Способ по любому из вариантов осуществления 59-60, при этом матрица микровыступов содержит множество микровыступов, при этом в рабочем положении плунжер занимает равновесное положение так, что дистальный конец плунжера, на котором крепится, по меньшей мере, участок множества микровыступов, расположен ниже поверхности кожи.

62. Способ по любому из вариантов осуществления 59-61, при этом равновесное положение находится примерно на 0,03-0,02 дюйма ниже поверхности кожи субъекта.

63. Способ по любому из вариантов осуществления 59-62, при этом задействование плунжера дополнительно содержит отсоединение упорного элемента, так что упорное элемент и матрица микровыступов удерживаются на коже субъекта.

64. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 1-28, при этом терапевтический агент выбирается из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

65. Способ по любому из вариантов осуществления 29-34, при этом терапевтический агент выбирается из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

66. Аппликатор по любому из вариантов осуществления 35-58, при этом терапевтический агент выбирается из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

67. Способ по любому из вариантов осуществления 59-63, при этом терапевтический агент выбирается из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

1. Аппликатор для введения микровыступов, содержащий:

жесткий плоский пластинчатый элемент, имеющий верхнюю поверхность и нижнюю поверхность, при этом плоский элемент имеет по меньшей мере одно отверстие, проходящее через него;

блокировочный элемент в контакте с верхней поверхностью пластинчатого элемента, выполненный с возможностью перемещения между первым положением и вторым положением;

плунжер, имеющий проксимальный конец, дистальный конец, на котором удерживается по меньшей мере один микровыступ, и стержень, проходящий между ними, при этом, по меньшей мере, участок проксимального конца опирается на блокировочный элемент и по меньшей мере частично удерживается им в его первом положении, при этом плунжер размещен с возможностью скольжения в отверстии пластинчатого элемента;

энергонакопительный элемент, расположенный между нижней поверхностью пластинчатого элемента и дистальным концом плунжера; и

приводной элемент, имеющий наружную поверхность для приложения силы и имеющий по меньшей мере одну поверхность, механически сообщающуюся с блокировочным элементом, при этом приводной элемент перемещает блокировочный элемент из его первого положения в его второе положение, когда к наружной поверхности приводного элемента приложена сила, тем самым освобождая плунжер и энергонакопительный элемент.

2. Аппликатор по п. 1, в котором дополнительно по меньшей мере один микровыступ расположен на нижней поверхности дистального конца плунжера.

3. Аппликатор по п. 2, в котором по меньшей мере один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, содержащую микровыступы.

4. Аппликатор по п. 3, в котором микровыступы содержат по меньшей мере один терапевтический агент.

5. Аппликатор по п. 4, в котором терапевтический агент выбран из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

6. Аппликатор по п. 4 или 5, в котором микровыступы являются растворимыми или эродируемыми.

7. Аппликатор по п. 4, дополнительно содержащий:

по меньшей мере один изогнутый элемент, механически соединенный с блокировочным элементом, при этом изогнутый элемент направляет блокировочный элемент в плунжер в первом положении блокировочного элемента

8. Аппликатор по п. 4, в котором первое и второе положения блокировочного элемента линейно смещены.

9. Аппликатор по п. 4, в котором первое и второе положения блокировочного элемента поворотно смещены.

10. Аппликатор по п. 4, в котором энергонакопительный элемент представляет собой элемент для накопления энергии упругой деформации.

11. Аппликатор по п. 10, при этом элемент для накопления энергии упругой деформации выбирается из пружины сжатия, спиральной пружины или пластинчатой пружины.

12. Аппликатор по п. 4, в котором проксимальный конец плунжера имеет такие размеры, чтобы удерживаться блокировочным элементом в своем первом положении с помощью выступа, по меньшей мере частично окружающего стержень плунжера.

13. Аппликатор по п.4, в котором по меньшей мере одно отверстие имеет форму, выбранную из круглой, овальной, прямоугольной и квадратной.

14. Аппликатор по п. 4, в котором по меньшей мере плоский элемент и плунжер выполнены из материала, модуль упругости которого составляет около 0,5-500 кфунт/дюйм².

15. Аппликатор по п. 14, в котором, по меньшей мере, плоский элемент и плунжер выполнены из металла.

16. Аппликатор по п. 4, в котором, по меньшей мере, блокировочный элемент выполнен из материала, модуль упругости которого составляет около 0,5-500 кфунт/дюйм².

17. Аппликатор по п. 16, в котором блокировочный элемент выполнен из металла.

18. Аппликатор по п. 15 или 17, в котором металл выбран из нержавеющей стали, углеродистой стали, титана и их сплавов.

19. Аппликатор по п. 4, дополнительно содержащий элемент корпуса, имеющий отверстие, через которое обеспечивается доступ к наружной поверхности приводного элемента.

20. Аппликатор по п. 19, в котором отверстие корпуса выполнено с возможностью размещения по меньшей мере части наружной поверхности приводного элемента.

21. Аппликатор по п. 4, в котором стержень плунжера имеет длину, а энергонакопительный элемент выполнен с возможностью приложения к плунжеру силы, вызывающей перемещение плунжера на расстояние, превышающее длину стержня.

22. Аппликатор по п. 19, в котором корпус включает в себя поверхность, выполненную с возможностью нанесения на нее адгезива для прикрепления корпуса к субъекту.

23. Аппликатор по п. 22, в котором длина стержня плунжера такова, что он проходит за поверхность, выполненную с возможностью нанесения адгезива.

24. Аппликатор по п.2, в котором по меньшей мере один микровыступ представляет собой гиподермальную иглу или троакар.

25. Аппликатор по п. 2, в котором по меньшей мере один микровыступ содержит по меньшей мере один терапевтический агент.

26. Аппликатор по п. 25, в котором терапевтический агент выбирается из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

27. Аппликатор по п. 25, в котором, по меньшей мере, участок микровыступов является отделяемым от матрицы микровыступов.

28. Аппликатор по п. 4, дополнительно содержащий упорный элемент, расположенный на дистальной поверхности дистального конца плунжера, при этом упорный элемент содержит, по меньшей мере, один микровыступ и выполнен отделяемым от дистального конца плунжера.

29. Аппликатор по п. 28, в котором упорный элемент содержит опорный слой, смежный с дистальной поверхностью дистального конца плунжера, а также слой адгезива, при этом матрица микровыступов расположена дистально относительно слоя адгезива.

30. Аппликатор по п. 29, в котором слой адгезива, по меньшей мере, частично окружает матрицу микровыступов.

31. Аппликатор по п. 4, дополнительно содержащий демпфер, расположенный между энергонакопительным элементом и проксимальной поверхностью дистального конца плунжера.

32. Способ доставки терапевтического агента в организм субъекта, согласно которому:

прикладывают к участку кожи субъекта матрицу микровыступов, прикрепленную к дистальному концу плунжера аппликатора по п. 4;

осуществляют взаимодействие с наружной поверхностью приводного элемента для приведения в движение привода из первого положения во второе положение, находящееся в механическом сообщении с блокировочным элементом;

перемещают блокировочный элемент из его первого положения, находящегося в контакте с проксимальным концом плунжера, в его второе положение, благодаря чему плунжер освобождается от контакта с блокировочным элементом;

освобождают энергонакопительный элемент, чтобы тем самым разместить плунжер в контакте с кожей субъекта; и

доставляют терапевтического агента от матрицы выступов в организм субъекта.

33. Способ по п. 32, согласно которому дополнительно приклеивают аппликатора к коже субъекта.

34. Способ по п. 32, согласно которому перемещение блокировочного элемента обеспечивает перемещение плунжера из отведенного назад положения в контактное положение.

35. Способ по п. 34, согласно которому в контактном положении плунжер занимает равновесное положение так, что дистальный конец плунжера, на котором крепится матрица микровыступов, расположен ниже поверхности кожи.

36. Способ по п. 35, согласно которому равновесное положение находится примерно на 0,03-0,02 дюйма ниже поверхности кожи субъекта.

37. Способ по п. 32, согласно которому дополнительно отсоединяют упорный элемент, так что упорный элемент и матрица микровыступов удерживаются на коже субъекта.

38. Способ по п. 32, согласно которому терапевтический агент выбирают из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

39. Аппликатор для введения микровыступов, содержащий:

плоский пластинчатый элемент, имеющий верхнюю поверхность и нижнюю поверхность, при этом пластинчатый элемент имеет по меньшей мере одно отверстие;

плоский изогнутый элемент в контакте с верхней поверхностью пластинчатого элемента, при этом изогнутый элемент (i) имеет зазор, перемещающийся между первым положением и вторым, расширенным положением, а также (ii) выполнен с возможностью совмещения зазора с отверстием в пластинчатом элементе;

плунжер, размещенный с возможностью скольжения в совмещенных зазоре и отверстии, при этом плунжер имеет стержень, имеющий дистальный конец, на котором может удерживаться по меньшей мере один микровыступ, и проксимальный конец, имеющий такие размеры, что проксимальный конец удерживается зазором в его первом положении и проходит через зазор в его втором положении;

энергонакопительный элемент, расположенный между нижней поверхностью пластинчатого элемента и дистальным концом плунжера; и

приводной элемент, имеющий наружную поверхность и элемент многогранной формы, при этом элемент многогранной формы выполнен с возможностью перемещения зазора между его первым и вторым положениями, когда с наружной поверхностью приводного элемента осуществляется контакт с достаточной силой, чтобы обеспечить деблокирование энергонакопительного элемента.

40. Аппликатор по п. 39, в котором по меньшей мере один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, содержащую микровыступы.

41. Аппликатор по п. 40, в котором микровыступы содержат по меньшей мере один терапевтический агент.

42. Аппликатор по п. 41, в котором терапевтический агент выбран из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

43. Аппликатор по п. 41, в котором энергонакопительный элемент представляет собой элемент для накопления энергии упругой деформации.

44. Аппликатор по п. 43, в котором элемент для накопления энергии упругой деформации выбирается из пружины сжатия, спиральной пружины и пластинчатой пружины.

45. Аппликатор по п. 41, в котором проксимальный конец плунжера имеет такие размеры, чтобы удерживаться зазором в своем первом положении с помощью выступа, по меньшей мере частично окружающего стержень плунжера.

46. Аппликатор по п. 41, в котором элемент многогранной формы содержит от 2 до 8 граней.

47. Аппликатор по п. 41, в котором элемент многогранной формы имеет зазор, выполненный с возможностью размещения проксимального конца плунжера.

48. Аппликатор по п. 41, в котором отверстие пластины имеет форму, выбранную из круглой, овальной, прямоугольной и квадратной.

49. Аппликатор по п. 41, в котором отверстие пластины расположено по центру пластины.

50. Аппликатор по п. 41, в котором, по меньшей мере, изогнутый элемент и плунжер выполнены из материала, модуль упругости которого составляет 0,5-500 кфунт/дюйм².

51. Аппликатор по п. 50, в котором материал представляет собой металл.

52. Аппликатор по п. 51, в котором металл выбран из нержавеющей стали, углеродистой стали, титана и их сплавов.

53. Аппликатор по п. 41, дополнительно содержащий элемент корпуса, имеющий отверстие, через которое может размещаться наружная поверхность приводного элемента.

54. Аппликатор по п. 41, в котором стержень плунжера имеет длину, при этом энергонакопительный элемент выполнен с возможностью приложения к плунжеру силы, вызывающей перемещение плунжера на расстояние, превышающее длину стержня.

55. Аппликатор по п. 53, в котором корпус включает в себя поверхность, выполненную с возможностью нанесения адгезива для прикрепления корпуса к субъекту.

56. Аппликатор по п. 55, в котором длина стержня плунжера такова, что он проходит за поверхность, выполненную с возможностью нанесения адгезива.

57. Аппликатор по п. 39, в котором по меньшей мере один микровыступ представляет собой матрицу микровыступов, гиподермальную иглу или троакар.

58. Аппликатор по п. 41, в котором матрица микровыступов содержит растворимые или эродируемые микровыступы.

59. Аппликатор по п. 58, в котором микровыступы содержат терапевтический агент.

60. Аппликатор по п. 59, в котором терапевтический агент выбирается из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.

61. Аппликатор по п. 41, в котором, по меньшей мере, участок микровыступов выполнен отделяемым от матрицы микровыступов.

62. Аппликатор по п.41, дополнительно содержащий упорный элемент, расположенный на дистальной поверхности дистального конца плунжера, при этом упорный элемент содержит по меньшей мере один микровыступ и выполнен отделяемым от дистального конца плунжера.

63. Аппликатор по п. 62, в котором упорный элемент содержит опорный слой, смежный с дистальной поверхностью дистального конца плунжера, и слой адгезива, причем по меньшей мере один микровыступ расположен дистально относительно слоя адгезива.

64. Аппликатор по п. 63, в котором матрица микровыступов расположена дистально относительно слоя адгезива.

65. Аппликатор по п. 63, в котором слой адгезива по меньшей мере частично окружает по меньшей мере один микровыступ.

66. Аппликатор по п. 41, дополнительно содержащий демпфер, расположенный между энергонакопительным элементом и проксимальной поверхностью дистального конца плунжера.

67. Способ доставки терапевтического агента в организм субъекта, согласно которому:

прикладывают к участку кожи субъекта матрицу микровыступов, прикрепленную к дистальному концу плунжера аппликатора по п. 41;

осуществляют взаимодействие с наружной поверхностью приводного элемента для приведения в движение привода из первого положения во второе положение, благодаря чему зазор изогнутого элемента перемещается из своего первого положения в свое второе положение, высвобождая плунжер из удерживаемого положения в рабочее контактное положение в контакте с кожей субъекта; и

доставляют терапевтический агент от матрицы выступов в организм субъекта.

68. Способ по п. 67, согласно которому дополнительно приклеивают аппликатор к коже субъекта.

69. Способ по п. 67, согласно которому матрица микровыступов содержит микровыступы при этом в контактном положении плунжер занимает равновесное положение так, что дистальный конец плунжера, на котором крепится, по меньшей мере, участок микровыступов, расположен ниже поверхности кожи.

70. Способ по п. 69, согласно которому равновесное положение находится примерно на 0,03-0,02 дюйма ниже поверхности кожи субъекта.

71. Способ по п. 67, согласно которому при задействовании плунжера отсоединяют упорный элемент, так что упорный элемент и матрица микровыступов удерживаются на коже субъекта.

72. Способ по п. 67, согласно которому терапевтический агент выбирают из препарата, малой молекулы, белка или пептида, либо вакцины.