Композиция для применения в качестве поддерживающей терапии при лечении опухолей, синдрома приобретенного иммунодефицита и лейкемии

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для применения в качестве поддерживающей терапии при противоопухолевых химиотерапевтических лечениях, где указанная композиция содержит эффективное количество бактериального штамма Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980, депонированного Probiotical SpA 14.11.2008. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для поддерживающей терапии при противоопухолевых химиотерапевтических лечениях. 8 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к композиции для применения в качестве поддерживающей терапии при противоопухолевых химиотерапевтических лечениях, при лечениях синдрома приобретенного иммунодефицита и при лечениях лейкемии. Указанная композиция, содержащая бактериальный штамм, принадлежащий виду Lactobacillus pentosus и имеющий антивирусную и антибактериальную активность, и высоко биодоступный цинк, интернализированный в тиндализированной бактериальной клетке, смешанной с по меньшей мере одним каучуком, предпочтительно альгинатом и/или гелем, предпочтительно с гелем.

Известно, что химиотерапия приводит к снижению активности иммунной системы, а нарушенная иммунная система не может защищать организм от бактериальных и вирусных инфекций.

Более того, известно, что химиотерапия (химия) обладает превалирующим действием на опухоль, но, к сожалению, она также оказывает побочные эффекты на здоровые ткани, на все ткани, хотя, главным образом, на некоторые из них, такие как ткани кишечника, вызывая воспаление слизистой оболочки, тошноту, рвоту, диарею, трудности с питанием и, таким образом, недостаточность питания.

Не представляется возможным вводить эффективные дозы химиотерапии, если не осуществлена терапия, которая может противостоять - конечно, в ограниченных пределах - вредным эффектам химиотерапии посредством поддерживающей терапии.

Таким образом, по-прежнему сохраняется потребность в поддерживающей терапии при химиотерапии, в частности поддерживающей терапии для поражений, вызванных в слизистых пищевода, желудка и кишечника, и поэтому абсолютно необходимо защищать эти слизистые соответствующим образом.

Кроме того, по-прежнему сохраняется потребность в поддерживающей терапии при химиотерапии, в частности, поддерживающей терапии для иммунной системы, так как химиотерапия имеет следствием снижение эффективности иммунной системы, что приводит к восприимчивости организма к бактериям и вирусам, вызывающим возникновение бактериальных и вирусных инфекций.

После продолжительных и глубоких научно-исследовательских работ, авторы изобретения идентифицировали и отобрали бактериальный штамм с сильной антивирусной активностью. Бактериальный штамм, отобранный авторами изобретения, кроме заметной антивирусной активности, имеет сильную антибактериальную активность, так как он может продуцировать бактериоцины и/или перекись водорода, и/или метаболиты с антибактериальной активностью.

По этой причине штамм, отобранный авторами изобретения, является уникальным, так как он может одновременно оказывать антивирусное и антибактериальное действие.

Бактериальный штамм, отобранный авторами изобретения, демонстрирует заметную стимулирующую активность в отношении иммунной системы, приводящую к эндогенному продуцированию интерлейкина 17, в частности интерлейкина 17А (IL-17A) и гамма-интерферона.

Интерлейкин IL-17A может оказывать васкуляризирующее действие на сосуды в областях, где локализуются опухолевые клетки. Более сильная циркуляция крови или васкуляризация в сосудах дает возможность ингибировать образование метастазов, так как опухолевые клетки в большей степени локализованы и когерентны. Кроме того, указанный выше проангиогенный эффект позволяет химиотерапевтическим средствам лучше проникать в опухолевую массу и делает возможным более эффективное и локализованное лечение. Кроме того, гамма-интерферон имеет антивирусную способность.

Авторы изобретения обнаружили, что отобранный бактериальный штамм может активировать и стимулировать иммунную систему (ИС) таким образом, чтобы обеспечить более высокую эндогенную продукцию интерлейкина 17, в частности интерлейкина 17А (IL-17A) и гамма-интерферона.

Объектом настоящего изобретения является бактериальный штамм, принадлежащий виду Lactobacillus pentosus, обладающий антивирусной активностью (продуцирование цитокина) и антибактериальной активностью (продуцирование бактериоцина).

В одном воплощении бактериальный штамм, принадлежащий виду Lactobacillus pentosus и обладающий антивирусной и антибактериальной активностью, представляет собой штамм Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980, депонированный 14.11.2008 Probiotical SpA в соответствии с Будапештским договором.

Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что активация ИС может осуществляться посредством цинка с очень высокой биодоступностью, полученного из цинка, интернализированного в тиндализированной бактериальной клетке, которая принадлежит штамму, принадлежащему виду В. lactis, предпочтительно штамму Bifidobacterium lactis Bb 1 DSM 17850, депонированному 23.12.2005 в DSMZ (Немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур), который является объектом Европейской патентной заявки №08789404, включенной в данное описание изобретения посредством ссылки.

На практике, авторами изобретения было обнаружено, что высоко биодоступный цинк, интернализированный в тиндализированной (инактивированной) клетке, активирует ИС, в частности тимус, который предназначен продуцировать Т-лимфоциты, продуцирующие нетоксичные эндогенные цитокины, такие как интерлейкин IL-17A и гамма-интерферон. Этот механизм в целом активируется благодаря бактериальному штамму Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980.

Штамм Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980 является подходящим для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, такими как энтерококки, бактерии группы кишечной палочки и E.coli. Действительно, штамм Lactobacillus pentosus LPS01 DSM 21980 был успешно испытан путем продуцирования перекиси водорода, бактериоцинов и метаболитов, против следующих патогенов-мишеней: E.coli АТСС 8739, E.coli АТСС 10536, E.coli АТСС 35218 и E.coli АТСС 25922 с допускаемой нагрузкой примерно 1×10⁸ КОЕ/г.

Штамм Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980 испытывали с целью оценки его способности модулировать in vitro пролиферацию и высвобождать цитокины из клеток МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови) от здоровых доноров. Клетки МКПК выделяли из периферической крови человека и культивировали совместно со штаммом Lactobacillus pentosus LPS01 DSM 21980. Специфическую стимуляцию различных популяций иммунных клеток и выделение эндогенных цитокинов проверяли посредством FACS (клеточного сортера с возбуждением флуоресценции) и ELISA (ИФА) соответственно. Результаты, имеющие статистическое значение, показывают, что штамм Lactobacillus pentosus LPS01 DSM 21980 индуцирует заметное выделение эндогенных цитокинов Th1 с сильным увеличением для IL-17A (Таблица А) и для IFN-y (Таблица В).

Дозирование цитокина IL-17A выполняли на супернатантах от культур МКПК, стимулированных при помощи трех бактериальных моноштаммов: L. salivarius DLV1 DSM 25138, L. salivarius LS01 DSM 22775 и L. pentosus LPS01 DSM 21980, после 5 суток культивирования. Результаты, имеющие статистическое значение, выраженные как IL-17A (пг/мл), показаны в Таблице А ниже.

Три бактериальных штамма, которые анализировали, показали разную способность к модулированию цитокина IL-17A, в частности, отсутствовал эффект для L. salivarius DLV1 DSM 25138 и L. salivarius LS01 DSM 22775, в то время как для L. pentosus LPS01 DSM 21980 имеет место сильно повышенное выделение IL-17A относительно базисных условий (базис).

Дозирование гамма-интерферона выполняли на МКПК, выделенных из периферической крови человека и культивируемых совместно со штаммом L. plantarum LP01 (LMG Р-21021) и со штаммом L. pentosus LPS01 DSM 21980. Результаты, имеющие статистическое значение, выраженные как IFN-гамма (пг/мл), показаны в Таблице В ниже.

Штамм L. pentosus LPS01 DSM 21980 показывает в 10 раз более высокую способность к стимулированию гамма-интерферона, чем контроль.

Преимущественно продуцирование эндогенных цитокинов не вовлекает токсичность нетипичных цитокинов, вводимых экзогенно посредством инфузии.

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, или пищевой композиции, или композиции, включающей биологически активную пищевую добавку, или композиции, включающей медицинское устройство (в дальнейшем называемая композицией согласно настоящему изобретению), которая имеет свойства, как заявлено в прилагаемой формуле изобретения.

Указанная композиция по настоящему изобретению успешно используется в качестве поддерживающей терапии при противоопухолевых химиотерапевтических лечениях, при лечениях синдрома приобретенного иммунодефицита и при лечениях лейкемии.

Композиция по настоящему изобретению содержит каучук, предпочтительно альгинат или его производное и/или гель, предпочтительно гель Aloe или его производное.

Альгинат или его производное представляет собой предпочтительно натрия альгинат.

Продукт на основе алоэ или его производное представляет собой предпочтительно Aloe arborescens; предпочтительно в лиофилизированной форме. Aloe arborescens находится предпочтительно в лиофилизированной форме.

Как альгинат, так и продукт на основе алоэ, при контакте со слюной или с водой, используемой для проглатывания таблетки или капсулы, или для растворения гранулы или порошковой композиции, могут приводить к образованию геля. Альгинат или продукт на основе алоэ в гелевой форме может иметь механический эффект или защищать слизистые в пищеводе, желудке и желудочно-кишечном тракте.

Альгинат, предпочтительно натрия альгинат, имеет механическую антирегургитационную активность, активность против эзофагита и противогастритную активность и может делать побочные эффекты химиотерапевтического лечения более переносимыми для пациентов, страдающих опухолевыми заболеваниями.

Продукт на основе алоэ, предпочтительно Aloe arborescens в лиофилизированной форме, имеет механическую функцию физической защиты слизистых пищевода, желудка и кишечника. Кроме того, продукт на основе алоэ, предпочтительно Aloe arborescens в лиофилизированной форме и восстановленный в гелевую форму, может снижать адгезивную способность патогенных штаммов, в частности патогенных штаммов жгутиковых как в пищевода, так и в желудочно-кишечном тракте. Наконец, продукт на основе алоэ, предпочтительно Aloe arborescens в лиофилизированной форме и восстановленный в гелевую форму, может снижать проницаемость желудка и кишечника.

Продукт на основе алоэ, предпочтительно Aloe arborescens в лиофилизированной форме и восстановленный в гелевую форму, посредством обволакивания слизистых пищевода, желудка и кишечника и посредством снижения адгезивной способности жгутиковых патогенов может делать побочные эффекты (бактериальные инфекции) химиотерапевтического лечения более переносимыми для пациентов, страдающих опухолевыми заболеваниями.

В одном воплощении композиция по настоящему изобретению содержит альгинат натрия и Aloe arborescens в лиофилизированной форме в весовом соотношении от 1:50 (альгинат:Aloe) до 50:1, предпочтительно от 1:30 (альгинат:Aloe) до 30:1.

Указанная композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит некоторые бактериальные штаммы вместе с альгинатом, предпочтительно альгинатом натрия, и/или продуктом на основе алоэ, предпочтительно Aloe arborescens в лиофилизированной форме.

В одном воплощении композиция по настоящему изобретению содержит, вместе с альгинатом, предпочтительно альгинатом натрия, и/или продуктом на основе алоэ, предпочтительно Aloe arborescens в лиофилизированной форме, бактериальный штамм, принадлежащий к виду Lactobacillus pentosus, обладающий антивирусной и антибактериальной активностью, где указанный штамм представляет собой штамм Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980, депонированный 14.11.2008 Probiotical SpA.

В другом воплощении композиция по настоящему изобретению содержит вместе с альгинатом, предпочтительно альгинатом натрия, и/или продуктом на основе алоэ, предпочтительно Aloe arborescens в лиофилизированной форме, бактериальный штамм Lactobacillus pentosus LPS01 DSM 21980 в ассоциации с высоко биодоступным цинком, интернализированным в тиндализированной бактериальной клетке.

Авторы изобретения выбрали некоторые бактериальные штаммы, которые могут делать цинк высоко биодоступным (интернализированным) в форме тиндализированной (инактивированной) клетки. Цинк в такой форме является высоко биодоступным и в качестве такового может более легко усваиваться организмом. Ион цинка, сделанный биодоступным и легко усвояемым организмом, играет важную роль и влияет на тимус, который отвечает за образование/продуцирование лимфоцитов.

Указанный бактериальный штамм, интернализирующий ион цинка, выбран из группы, содержащей или, в качестве альтернативы, состоящей из штамма Streptococcus thermophilus ST16 ВМ DSM 19526, депонированного 13.07.2007 в DSMZ, и штамма Bifidobacterium lactic Bb 1 DSM 17850, депонированного в 23.12.2005 в DSMZ.

В другом воплощении композиция содержит в ассоциации с альгинатом, предпочтительно альгинатом натрия, и/или продуктом на основе алоэ, предпочтительно Aloe arborescens в лиофилизированной форме, бактериальный штамм Lactobacillus pentosus LPS01 DSM 21980 в ассоциации с высоко биодоступным цинком, интернализированным в тиндализированной бактериальной клетке, выбранной из группы, содержащей или, в качестве альтернативы, состоящей из штамма Streptococcus thermophilus ST16 ВМ DSM 19526, депонированного 13.07.2007 в DSMZ, и штамма Bifidobacterium lactic Bb 1 DSM 17850, депонированного 23.12.2005 в DSMZ.

Задачей настоящего изобретение является создание композиции для применения в качестве поддерживающей терапии при противоопухолевых химиотерапевтических лечениях, при лечениях синдрома приобретенного иммунодефицита и при лечениях лейкемии; где указанная композиция содержит бактериальный штамм Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980, депонированный 14.11.2008 Probiotical SpA. Композиция содержит указанный штамм в количестве от 1×10⁸ до 1×10¹¹ КОЕ/г композиции.

В одном воплощении указанная композиция дополнительно содержит высоко биодоступный цинк, интернализированный в тиндализированной бактериальной клетке. Предпочтительно указанная тиндализированная бактериальная клетка выбрана из группы, содержащей штамм Streptococcus thermophilus ST16 ВМ DSM 19526, депонированный 13.07.2007 в DSMZ, и штамм Bifidobacterium lactic Bb 1 DSM 17850, депонированный 23.12.2005 в DSMZ.

В другом воплощении указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один каучук, предпочтительно каучук растительного происхождения. Предпочтительно указанный каучук растительного происхождения представляет собой по меньшей мере один альгинат, предпочтительно альгинат натрия.

В другом воплощении указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гель. Предпочтительно указанный гель представляет собой гель Aloe, предпочтительно гель Aloe arborescens. Еще более предпочтительно указанный гель Aloe представляет собой гель Aloe arborescens в лиофилизированной форме.

В одном воплощении указанная композиция содержит бактериальный штамм Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980; по меньшей мере один бактериальный штамм, интернализирующий ион цинка, выбранный из группы, содержащей штамм Streptococcus thermophilus ST16 ВМ с номером депонирования DSM 19526 и штамм Bifidobacterium lactic Bb 1 с номером депонирования DSM 178505; альгинат, предпочтительно альгинат натрия, и продукт на основе Aloe arborescens предпочтительно в лиофилизированной форме.

1. Композиция для применения в качестве поддерживающей терапии при противоопухолевых химиотерапевтических лечениях, где указанная композиция содержит эффективное количество бактериального штамма Lactobacillus pentosus LPS01 с номером депонирования DSM 21980, депонированного Probiotical SpA 14.11.2008.

2. Композиция для применения по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит высоко биодоступный цинк, интернализированный в тиндализированном бактериальном штамме.

3. Композиция для применения по п. 2, где указанная тиндализированная бактериальная клетка выбрана из группы, содержащей штамм Streptococcus thermophilus ST16 ВМ DSM 19526, депонированный 13.07.2007 в DSMZ (Немецкая коллекция микроорганизмов и клеточных культур), и штамм Bifidobacterium lactic Bb 1 DSM 17850, депонированный 23.12.2005 в DSMZ.

4. Композиция для применения по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один каучук, предпочтительно каучук растительного происхождения.

5. Композиция для применения по п. 4, где указанный каучук растительного происхождения представляет собой по меньшей мере один альгинат, предпочтительно альгинат натрия.

6. Композиция для применения по любому из пп. 1-5, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гель.

7. Композиция для применения по п. 6, где указанный гель представляет собой гель на основе алоэ, предпочтительно гель на основе Aloe arborescens.

8. Композиция для применения по п. 7, где указанный гель на основе алоэ представляет собой гель на основе Aloe arborescens в лиофилизированной форме.

9. Композиция для применения по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один бактериальный штамм, интернализирующий ион цинка, выбранный из группы, содержащей штамм Streptococcus thermophilus ST16 ВМ с номером депонирования DSM 19526 и штамм Bifidobacterium lactic Bb 1 с номером депонирования DSM 178505; альгинат, предпочтительно альгинат натрия, и продукт на основе Aloe arborescens, предпочтительно в лиофилизированной форме.