Способ получения производных 5-амино-3h-пиррол-4-карбонитрилов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов общей формулы (1), где R1=C6H5, X=S (1a); R1=4-MeC6H4, X=O (1б); R1=C6H5, X=S (1в); R1=CH3, X=S (1г), имеющих в структуре в третьем положении 3H-пиррольного цикла карбонилсодержащий заместитель либо спиросочлененное фурановое кольцо. Способ включает взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с вторичным амином в растворителе, отличающийся тем, что в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используют 4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 4-оксо-4-(p-толил)бута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 3-метил-4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил, а в качестве вторичного амина используют морфолин или тиоморфолин в мольном соотношении исходных компонентов 1:3, а взаимодействие ведут в смеси ацетонитрил:диэтиловый эфир в объемном соотношении 2:1 при температуре 0-5°С. Технический результат - разработан новый способ производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений и в тонком органическом синтезе. 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов общей формулы (1),

где R1=C6H5, X=S (1a); R1=4-MeC6H4, X=O (1б); R1=C6H5, X=S (1в); R1=CH3, X=S (1г), имеющих в структуре в третьем положении 3H-пиррольного цикла карбонилсодержащий заместитель либо спиросочлененное фурановое кольцо, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений и в тонком органическом синтезе.

Производные 3H-пиррола являются неароматическими азагетероциклами, малая изученность которых обусловлена ограниченностью числа подходов к их синтезу. Особенностью данной группы соединений является наличие в структуре азациклопентадиенового фрагмента, который во многом определяет их синтетический потенциал.

Известен способ получения 3H-пирролов, в основе которого лежит взаимодействие эфира изоцианоуксусной кислоты с алленами (J.-Y Liao, P.-L. Shao, Y. Zhao // Journal of the American Chemical Society. 2015, Vol. 137, №2, P. 628-631).

Данный способ приводит к энантиоселективному образованию 3H-пирролов, содержащих в структуре в третьем и пятом положениях сложноэфирные заместители. К недостаткам метода можно отнести использование соединений серебра, а также труднодоступных фосфорсодержащих лигандов.

Известен многокомпонентный синтез 3H-пирролов, в основе которого лежит взаимодействие алкил-2-хлор-2-оксоацетатов, изонитрилов, триалкилфосфитов и тозилметилизонитрила (I. Yavari, Е. Ghanbari, R. Hosseinpour // Helvetica Chimica Acta. 2014, Vol. 97, P. 1004-1008).

Данный подход позволяет синтезировать 3Н-пирролы с фосфорсодержащими фрагментами в третьем положении. Недостатком процесса является умеренные выходы продуктов до 60%.

Также описан способ получения биологически активных 3Н-пирролов с антимикробной активностью, основанный на взаимодействии тозилметилизоцианида с непредельными сульфонами (V. Padmavathi, L.T. Radha, K. Mahesh, A. Padmaja // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2009, Vol. 57, №11, P. 1200-1205). Недостатком этого подхода является труднодоступность исходных сульфонов.

Описан способ синтеза 3Н-пирролов, основанный на взаимодействии оксимов кетонов с ацетиленом в присутствии основания. Этот подход дает возможность синтезировать 3Н-пирролы с алкильными и арильными (гетарильными) заместителями в положениях 2 и 3 (D.A. Shabalin, E.Yu. Schmidt, M.Yu. Dvorko, N.I. Protsuk, I.A. Ushakov, B.A. Trofimov // Russian Journal of Organic Chemistry. 2015, Vol. 51, №9, P. 1346-1348; D.A. Shabalin, Т.Е. Glotova, I.A. Ushakov, M.Yu. Dvorko, A.V. Vashchenko, V.I. Smirnov, E.Yu. Schmidt, A.I. Mikhaleva, B.A. Trofimov // Mendeleev Communications. 2014, Vol. 24, P. 368-369). Недостатками метода являются низкий выход продуктов (8-36%), а также необходимость проведения синтезов при повышенном давлении.

Показан также подход к синтезу 3Н-пирролов на основе Pd-катализируемого внутримолекулярного превращения оксимов (J. Ichikawa, K. Sakoda, J. Mihara, N. Ito // Journal of Fluorine Chemistry. 2006, Vol. 127, P. 489-504).

Этот способ позволяет синтезировать труднодоступные 5-фторзамещенные 3Н-пирролы. К недостатку процесса можно отнести необходимость использования дорогостоящих палладиевых катализаторов.

Известен трехкомпонентный метод синтеза 3H-пирролов на основе реакции кетонов, малононитрила и меркаптанов (P. Das, S. Ray, С. Mukhopadhyay // Organic Letters. 2013, Vol. 15, №22, P. 5622-5625).

Для данных соединений описана возможность их использования в качестве ингибиторов коррозии стали. Недостатком процесса является возможность использования ограниченного числа меркаптанов, главным образом ароматического ряда.

На основе 4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов и морфолина в среде этилацетата при охлаждении до -10°С описано получение 5-амино-3Н-пирролов (M.Yu. Belikov, O.V. Ershov, A.V. Eremkin, O.E. Nasakin, V.A. Tafeenko, E.V. Nurieva // Tetrahedron Letters. 2011, Vol. 52, P. 6407-6410) и спиропроизводных 3Н-пирролов (M.Yu. Belikov, O.V. Ershov, I.V. Lipovskaya, S.V. Fedoseev, О E. Nasakin // Russian Journal of Organic Chemistry. 2013, Vol. 49, №6, P. 864-866).

Данный метод позволяет получить 3Н-пирролы на основе 4-оксобутан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с ароматическими заместителями. Недостатком является длительность протекания процесса (3-4 суток), низкая температура проведения процесса, а также невозможность получения 3Н-пирролов на основе 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с алкильными заместителями при карбонильной группе.

Наиболее близким по технической сущности являются способ, основанный на взаимодействии 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с морфолином. Так известен способ получения спиросочлененных 3H-пирролов взаимодействием 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с морфолином (О.В. Ершов, М.Ю. Беликов, О.Е. Насакин. Патент RU 2475489 С1, 2013).

Существенным недостатком является ограниченность реакции субстратами, содержащими только алкильные заместители.

Задачей заявляемого изобретения является разработка простого способа получения производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений и в тонком органическом синтезе.

Техническим результатом является получение неописанных в литературе производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов (1а-г) с выходами не менее 65%..

Технический результат достигается тем, что способ получения производных 5-амино-3Н-пиррол-4-карбонитрилов общей формулы (1а-г),

где R1=C6H5, X=S (1a); R1=4-MeC6H4, X=O (1б); R1=C6H5, X=S (1в); R1=CH3, X=S (1г), согласно изобретению включает взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с вторичным амином в растворителе, в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используют 4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил или 4-оксо-4-(р-толил)бута-1,1,2,2-тетракарбонитрил или 3-метил-4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил или 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил, а в качестве вторичного амина используют морфолин или тиоморфолин в мольном соотношении исходных компонентов как 1:3, а взаимодействие ведут в смеси ацетонитрил : диэтиловый эфир в объемном соотношении 2:1 при температуре 0-5°С.

Отличием заявленного способа от прототипа является использование 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила и вторичного амина в мольном соотношении 1:3, а также проведение реакции в смеси ацетонитрила с диэтиловым эфиром в объемном соотношении 2:1 при температуре 0-5°С.

Способ получения производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов общей формулы

где R1=C6H5, X=S (1a); R1=4-MeC6H4, X=O (1б); R1=C6H5, X=S (1в); R1=CH3, X=S (1г), заключается в том, что к раствору 1 ммоль соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2) в 3-4 мл смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир (2 к 1 по объему) при температуре 0-5°С добавляют 3 ммоль вторичного амина (3,4).

R1=C6H5, X=S (1a); R1=4-MeC6H4, X=O (1б); R1=C6H5, X=S (1в); R1=CH3, X=S (1г), R1=C6H5, R2=H (2a); R1=4-MeC6H4, R2=H (2б); R1=C6H5, R2=CH3 (2в); R1=R2=CH3 (2г).

Реакционную массу перемешивают при данной температуре в течение 12-20 часов. После завершения реакции (контроль ТСХ) реакционную массу охлаждают до -10°С образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают на фильтре 2 мл охлажденного (-10°С) диэтилового эфира. Полученный осадок сушат в вакуум-эксикаторе до постоянной массы. Целевые гетероциклы (1а-г) выделяют фильтрованием выпавшего осадка с последующей его осушкой в вакуум-эксикаторе над CaCl2. Метод характеризуется простотой исполнения и отсутствием специального оборудования.

Сущность изобретения включает включает взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с вторичным амином в растворителе, в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используют 4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил или 4-оксо-4-(р-толил)бута-1,1,2,2-тетракарбонитрил или 3-метил-4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил или 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил, а в качестве вторичного амина используют морфолин или тиоморфолин в мольном соотношении исходных компонентов как 1:3, а взаимодействие ведут в смеси ацетонитрил : диэтиловый эфир в объемном соотношении 2:1 при температуре 0-5°С. Строение полученных соединений подтверждены данными ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии. При получении соединений (1в, г) наблюдается образование смеси геометрических изомеров по иминогруппе. При описании спектров ЯМР 1Н сигналы атомов водорода, отнесенные к минорному диастереомеру, отмечены звездочкой *.

Пример 1. Способ получения 5-амино-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-тиоморфолино-3Н-пиррол-3,4-дикарбонитрила (1а). К раствору 1 ммоль соответствующего 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2) в 3-4 мл смеси ацетонитрил-диэтиловый эфир (2 к 1 по объему) при температуре 0-5°С добавляют 3 ммоль вторичного амина (3,4). Реакционную массу перемешивают при данной температуре в течение 12-20 часов. После завершения реакции (контроль ТСХ) реакционную массу охлаждают до -10°С образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, промывают на фильтре 2 мл охлажденного (-10°С) диэтилового эфира. Полученный осадок сушат в вакуум-эксикаторе до постоянной массы. При этом в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила использовали 4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил (2а), в качестве вторичного амина тиоморфолин (4). Выход 70%, т.пл. 204-205°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.70-2.75 м (4Н, 2CH2S), 3.92 д (1Н, СН2СО, J=17.8), 4.05 д (1Н, СН2СО, J=17.8), 3.90-4.10 м (4Н, 2CH2N), 7.27 с (2Н, NH2), 7.54-7.57 м (2Н, С6Н5), 7.67-7.71 м (1Н, С6Н5), 7.99-8.01 м (2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 351 (20) [М]+, 232 (100).

Пример 2. Способ получения 5-амино-3-(2-оксо-2-[4-метилфенил]этил)-2-морфолино-3Н-пиррол-3,4-дикарбонитрила (1б). Получали аналогично примеру 1, отличающемуся тем, что в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила использовали 4-оксо-4-(р-толил)бута-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2б), в качестве вторичного амина морфолин (3). Выход 72%, т.пл. 215-216°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.39 с (3Н, СН3), 3.60-3.80 м (8Н, 4СН2), 3.87 д (1H, СН2СО, J=17.7), 4.02 д (1Н, СН2СО, J=17.7), 7.25 с (2Н, NH2), 7.35 д (2Н, С6Н5, J=7.9), 7.89 д (1H, С6Н5, J=7.9). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 349 (28) [М]+, 216 (100).

Пример 3. Способ получения 8-амино-1-имино-4-метил-3-фенил-6-тиоморфолино-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1в). Получали аналогично примеру 1, отличающемуся тем, что в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила использовали 3-метил-4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2в), в качестве вторичного амина тиоморфолин (4). Выход 68%, т.пл. 176-177°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.75 с*, 1.78 с (3Н, СН3); 2.45-2.80 м (4Н, 2CH2S); 3.40-4.15 м (4Н, 2CH2N); 7.16 с, 7.27 с* (2Н, NH2); 7.44-7.53 м (3Н, С6Н5); 7.58-7.63 м (2Н, С6Н5), 9.00 с, 9.23 с* (1H, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 365 (74) [М]+, 232 (41), 77 (100).

Пример 4. Способ получения 8-амино-1-имино-3,4-диметил-6-тиоморфолино-2-окса-7-азаспиро[4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрила (1г). Получали аналогично примеру 1, отличающемуся тем, что в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила использовали 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила (2г), в качестве вторичного амина тиоморфолин (4). Выход 72%, т.пл. 137-138°С (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.44 с*, 1.47 с (3Н, СН3); 1.91 с, 1.94 с*, (3Н, СН3); 2.40-2.85 м (4Н, 2CH2S); 3.40-4.15 м (4Н, 2CH2N); 7.02 с, 7.14* с (2Н, NH2); 8.74 с, 8.94 с* (1Н, NH). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 303 (39) [М]+, 232 (68), 43 (100).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать производные 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений и в тонком органическом синтезе.

1. Способ получения производных 5-амино-3Н-пиррол-4-карбонитрилов общей формулы

где R1=C6H5, X=S (1a); R1=4-MeC6H4, X=O (1б); R1=C6H5, X=S (1в); R1=СН3, X=S (1г), включающий взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с вторичным амином в растворителе, отличающийся тем, что в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используют 4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 4-оксо-4-(р-толил)бута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 3-метил-4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил, а в качестве вторичного амина используют морфолин или тиоморфолин в мольном соотношении исходных компонентов 1:3, а взаимодействие ведут в смеси ацетонитрил:диэтиловый эфир в объемном соотношении 2:1 при температуре 0-5°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R1 представляет собой н-пропил, изо-бутил, циклопропил, 3-фторфенил, 6-хлорпиридин-3-ил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметоксифенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил, 2,6-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 1-метилиндолил или 3-бромфенил; R2 представляет собой -C(O)NR3R4 или R5; значения остальных заместителей указано в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора лейцин повторной киназы 2 (LRRK2 т.е."Leucine Rich Repeat Kinase").

Изобретение относится к соединению формулы (I') (где W представляет формулу -CR11R12CR13R14-; R11 представляет атом водорода, атом фтора, С1-4 алкил или фенил; R12 представляет атом водорода, атом фтора или С1-4 алкил; при условии, что R11 и R12, вместе со смежным углеродным атомом, необязательно образуют С3-8 циклоалкан или тетрагидропиран; R13 представляет атом водорода, карбамоил, С1-4 алкил (С1-4 алкил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, C1-3 алкокси и ди-С1-3 алкиламино), галоген-С1-4 алкил, фенил, пиридил, бензил или фенэтил; R14 представляет атом водорода, C1-4 алкил или галоген-С1-4 алкил; Y представляет одинарную связь или C1-6 алкандиил (C1-6 алкандиил необязательно замещен одной гидроксигруппой, и один из углеродных атомов в C1-6 алкандииле необязательно замещен циклоалкпропан-1,1-диилом); R2 представляет атом водорода, C1-6 алкил, С3-8 циклоалкил {С3-8 циклоалкил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила (C1-6 алкил необязательно замещен одной группой фенила), фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена), C1-6 алкокси [C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из С3-8 циклоалкила, фенила (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена и C1-6 алкила) и пиридила (пиридил необязательно замещен одним атомом галогена)], С3-8 циклоалкокси, фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-C1-6 алкила) и пиридилокси (пиридилокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила, С3-8 циклоалкила и галоген-С1-6 алкила)}, фенил (фенил необязательно замещен одной-тремя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α3 заместителей), нафтил, инданил, тетрагидронафтил, пиразолил [пиразолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила (фенил необязательно замещен одним C1-6 алкилом)], имидазолил [имидазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], изоксазолил [изоксазолил необязательно замещен одной группой фенила (фенил необязательно замещен одним атомом галогена)], оксазолил [оксазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, состоящей из C1-6 алкила и фенила], тиазолил [тиазолил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы, состоящей из C1-6 алкила, фенила и морфолино], пиридил (пиридил необязательно замещен одной или двумя группами, которые являются одинаковыми или различными и которые выбирают из группы α5 заместителей), пиридазинил [пиридазинил необязательно замещен одной группой C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одной группой С3-8 циклоалкила)], пиримидинил [пиримидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из галоген-С1-6 алкила, С3-8 циклоалкила, фенила и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой C1-6 алкила)], пиразинил [пиразинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкокси (C1-6 алкокси необязательно замещен одним С3-8 циклоалкилом), и фенокси (фенокси необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, C1-6 алкила и С3-8 циклоалкила)], бензотиофенил, хинолил, метилендиоксифенил (метилендиоксифенил необязательно замещен одним или двумя атомами фтора), азетидинил (азетидинил необязательно замещен одной группой пиримидинила), пиперидинил (пиперидинил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из пиримидинила, фенил-С1-3 алкила, С3-8циклоалкил-C1-3алкилкарбонила и фенил-С1-3алкоксикарбонила) или следующую формулу (I'') -CONR5CH2-R6 (I'') [где в формуле (I'') R5 представляет атом водорода или C1-3 алкил и R6 представляет фенил (фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из атома галогена, галоген-С1-6 алкила и фенила)], Y4 представляет С1-4 алкандиил; R3 представляет атом водорода или метил; R4 представляет -СООН или -CONHOH), обладающему превосходящим ингибирующим PHD2 эффектом.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где X1 представляет собой N или CR11; Х2 представляет собой N или CR13; Z представляет собой NR7R8 или CR7R8R14; каждый из R1, R5, R9 и R10 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой -Q1-T1, где Q1 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т1 представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS1, где RS1 представляет собой C1-С3алкил, С3-С8циклоалкил и RS1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидроксила; R6 представляет собой С6-С10арил или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими -Q2-T2, где Q2 представляет собой связь или C1-С3алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т2 представляет собой Н, галоген, -NRaRb или RS2, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или RS3, каждый из RS2 и RS3 независимо представляет собой C1-С6алкил, или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, или Ra и Rb образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-12-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее гетероатом N и дополнительно содержащее 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N или О; R7 представляет собой -Q4-T4, где Q4 представляет собой связь или С1-С4алкильный линкер, необязательно замещенный галогеном, и Т4 представляет собой Н или RS4, где каждый RS4 представляет собой C1-С6алкил, С3-С8циклоалкил или 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О или N, и каждый из RS4 необязательно замещен одним или несколькими -Q5-T5, где Q5 представляет собой связь и Т5 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил, амино или моно -C1-С6алкиламино; каждый из R8, R11, R12 и R13 независимо представляет собой Н, галоген, гидроксил или RS6, где RS6 представляет собой C1-С6алкил или С3-С8циклоалкил, 4-12-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома; или R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, или R7 и R8 образуют вместе с атомом С, к которому они присоединены, 4-11-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов; и R14 отсутствует или представляет собой Н или C1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном, или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям в ряду индолиновых спиропиранов, а именно к 1',3',3',6-тетраметил-8-[(1,3,3-триметилиндол-1-иум-2-ил)винил]спиро[хромен-2,2'-индолин] перхлорату 1 и 8-метокси-1',3',3',-триметил-6-[(1,3,3-триметилиндол-1-иум-2-ил)винил]спиро[хромен-2,2'-индолин] перхлорату 2. Новые солевые производные 1,3,3-триметилспиро[хромен-2,2'-индолина] 1 и 2 проявляют фотохромные свойства в длинноволновой области спектра с λ=728 нм и λ=466 и 668 нм соответственно и имеют время жизни открытой формы 8.4 с для соединения 1 и 118.6 и 80.5 с для соединения 2.

Изобретение относится к производному азола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R2 представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; R3 представляет собой фенил или пиридил (где фенил или пиридил необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из С1-5 алкокси, атомов галогена и трифторметила); каждый из R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или С1-5 алкил (где С1-5 алкил необязательно замещен одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и С1-5 алкокси), или R4 и R5 вместе с соединяющим их атомом азота образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, необязательно содержащий один циклический атом азота, кислорода или серы, помимо указанного выше соединяющего атома азота (где 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5 алкила (где С1-5 алкил необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами), C1-5 алкокси, атомов галогена, циано, С2-5 алканоила, аминокарбонила, моно-C1-5 алкиламинокарбонила, ди-C1-5 алкиламинокарбонила, трифторметила, амино, моно-C1-5 алкиламино, ди-С1-5 алкиламино и С2-5 алканоиламино, причем в указанном 4-7-членном насыщенном или ненасыщенном гетероцикле необязательно имеется С1-5 алкиленовый фрагмент, соединяющий два различных циклических атома углерода), или образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нон-2-ил; азольный цикл, представленный формулой (α), имеет любую из структур формулы группы (II), приведенных в формуле изобретения, и где Ry представляет собой атом водорода или С1-5 алкил; X1 и X2 являются такими, что: (i) если X1 означает простую связь или фрагмент -СО-, X2 означает -С1-5 алкилен- или -О-С1-5 алкилен-; и (ii) если X1 означает фрагмент -CONRx1-, X2 означает простую связь; Rx1 представляет собой атом водорода или C1-5 алкил; и цикл А представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл (где бензольный цикл необязательно замещен одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и С1-5 алкокси), 5-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий один или два атома азота (где 5-6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл необязательно замещен одной оксо группой) или С3-7 циклоалкан.

Изобретение относится к новым производным фенилпиррола формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны для предотвращения или лечения таких заболеваний, как деменция, болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения, эпилепсия, “центральная” судорога, ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, нарколепсия, идиопатическая гиперсомния, индуцированный поведением синдром недостаточного сна, синдром апноэ во сне, нарушение циркадного ритма, парасомния, связанное со сном нарушение движения, инсомния и депрессия или аллергический ринит.

Изобретение относится к кристаллической форме А (S)-1-(5'-(5-(3,5-дихлоро-4-фторфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-3'Н-спиро[азетидин-3,1'-изобензофуран]-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона.

Изобретение относится к спироциклическим аминовым производным формулы (I), где R1 выбран из циано, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, каждый из которых необязательно замещен CN или одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила или (8-10С)бициклической группы, где каждая из таких групп необязательно замещена галогеном или (1-4С)алкилом, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, (1-6С)алкокси, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и (3-6С)циклоалкила, необязательно замещенного фенилом; бифенила, необязательно замещенного галогеном; нафтила; фенила, замещенного моноциклическим гетероциклом; моноциклического гетероцикла, необязательно независимо замещенного галогеном, (1-6С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора, (3-6С)циклоалкилом или фенилом, необязательно замещенным (1-4С)алкилом или галогеном, и бициклического гетероцикла, необязательно замещенного галогеном или (1-4С)алкилом, необязательно замещенным одним или несколькими атомами фтора; -Y-(Cn-алкилен)-Х- представляет собой связывающую группу, где Y присоединен к R1 и выбран из связи, -O-, -СО-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН=СН-, -C(CF3)=CH-, -C≡C-, -СН2-О-, -CO-NH-, -NH-CO- и транс-циклопропилена; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 10; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -СО-, -СН=СН- и транс-циклопропилена; R2 представляет собой Н или независимо выбран из одного или нескольких заместителей, выбранных из галогена, (1-4С)алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора; R3 представляет собой (1-4С)алкилен-R4, где алкиленовая группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или (СН2)2 с образованием циклопропильной группы, или R3 представляет собой (3-6С)циклоалкилен-R4, или -CO-CH2-R4, где R4 представляет собой -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН, -COO(1-4С)алкил или тетразол-5-ил; Q представляет собой связь; -W-T- выбран из -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СН2-O-, -O-СН2-, -O-СН2-СН2- и -СО-O-; R5 представляет собой Н; Z представляет собой СН, CR2 или N; и А представляет собой морфолиновую кольцевую структуру или 5-, 6- или 7-членный циклический амин; или его фармацевтически приемлемым солям или одному или нескольким его N-оксидам, а также к способу их получения, фармацевтической композиции на их основе, поскольку эти соединения обладают сродством к S1P рецепторам, и их можно использовать для лечения, облегчения или предотвращения заболеваний и состояний, в которые вовлечен(ы) S1P рецептор(ы).8 н.

Изобретение относится к соединению 2-аминия-7-(диэтиламино)-4-(4-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4Н-хромен-3-карбонитрила N-ацетиламиноэтаноату. Технический результат: получено новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве средства, проявляющего противоопухолевую активность.

Изобретение относится к соли мангиферин-6-O-берберина, где соль мангиферин-6-О-берберина имеет структуру, которая определена следующей формулой: , где 0≤х≤4.Изобретение также относится к способу получения указанной соли и лекарственному средству на ее основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензопиразина общей формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, где W означает -N(R3)-; R2 означает С1-4алкокси; Y означает -CR18=N-OR19 или -E-D; Е означает связь, С2-4алкиндиил, -СО-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моно- или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен 1-2 R1-группами; при условии исключения указанных в формуле соединений; R1 означает галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -С(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -С(=O)-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6; R3 означает галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-NR10R11; R4 и R5 означают водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NR14R15, -С(=O)-O-C1-6алкил, -С(=O)-R13; R6 означает 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогена, C1-6алкил-О-С(=O)-; R9 представляет собой С3циклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкил-С(=O)-, С1-4алкила, замещенного -NR14R15, С1-4алкокси; R10 и R11 означают водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R13 означает насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О; R14 и R15 означают водород или С1-4алкил; R18 и R19 означают C1-6алкил; R22 и R23 означают водород; n = 2; s = 0, 1, 2 или 3.

Изобретение относится к способу получения N-циклогексилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов общей формулы (1) , заключающемуся во взаимодействии Ν-циклогексилзамещенного амина (циклогексан-амин, тетрагидро-2N-пиран-4-амин, пиперидин-4-амин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в присутствии катализатора SmCl3·6H2O в среде растворителей этанол-хлороформ при комнатной температуре в течение 2,5-3,5 ч.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагониста рецептора нейрокинина-3 (NK-3), лекарственному средству на их основе, их применению и способу лечения с их использованием.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолин-4-она формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой: (1) водород, (2) С1-С6 алкил, (35) карбамоил-С1-С6 алкил, необязательно содержащий морфолинил-С1-С6 алкил, или (36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы на фосфоноокси группе; R2 представляет собой: (1) водород или (2) С1-С6 алкил; R3 представляет собой фенил, тиенил или фурил, где фенильное кольцо, представленное R3, может быть замещено одной С1-С6 алкоксигруппой; R4 и R5 связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул: ,,,,,, или группы, представленной следующей формулой: группы, необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильных групп и оксогрупп; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу.

Изобретение относится к способу борьбы с заражением полезных растений фитопатогенными микроорганизмами или его предупреждения, в котором соединение формулы I или композицию, включающую это соединение в качестве активного ингредиента, наносят на растения, на их части или место их произрастания, где соединение формулы I представляет собой заместители являются такими, как определено в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов общей формулы, где R1C6H5, XS ; R14-MeC6H4, XO ; R1C6H5, XS ; R1CH3, XS, имеющих в структуре в третьем положении 3H-пиррольного цикла карбонилсодержащий заместитель либо спиросочлененное фурановое кольцо. Способ включает взаимодействие 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с вторичным амином в растворителе, отличающийся тем, что в качестве 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используют 4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 4-оксо-4-бута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 3-метил-4-оксо-4-фенилбута-1,1,2,2-тетракарбонитрил, или 3-метил-4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрил, а в качестве вторичного амина используют морфолин или тиоморфолин в мольном соотношении исходных компонентов 1:3, а взаимодействие ведут в смеси ацетонитрил:диэтиловый эфир в объемном соотношении 2:1 при температуре 0-5°С. Технический результат - разработан новый способ производных 5-амино-3H-пиррол-4-карбонитрилов, которые могут быть использованы в качестве биологически активных соединений и в тонком органическом синтезе. 4 пр.

Наверх