Способы лечения болезни альцгеймера и фармацевтические композиции

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения болезни Альцгеймера. Для этого в дополнение к ингибитору ацетилхолинэстеразы вводят N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе 30-60 мг. Это обеспечивает эффективное лечение за счет усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы. 2 н. и 11з.п. ф-лы, 13 ил., 3 табл., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении описываются способы лечения болезни Альцгеймера, предусматривающие введение эффективной дозы соединения I для улучшения или усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как донепезил или ривастигмин. Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединение I.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Деменция является клиническим симптомом, характеризующимся нарушениями в многочисленных областях когнитивной деятельности, которые нельзя объяснить нормальным старением, заметным снижением работоспособности и отсутствием делирия. Кроме того, обычно присутствуют нейропсихатрические симптомы и очаговые неврологические проявления. Деменция также классифицируется на основании этиологии. Болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенной причиной деменции, за которой следует смешанный случай AD и сосудистой деменции, а также сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви (DLB) и лобно-височная деменция.

Ожидается увеличение заболеваемости болезнью Альцгеймера до 2050 года с предполагаемой частотой от 11 до 16 миллионов случаев. В настоящее время два класса лекарственных препаратов одобрены FDA для лечения симптомов AD - ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEI) и антагонисты рецептора>1-метил-В-аспартазы (NMDA). AChEI широко используются в качестве стартовой терапии при постановке диагноза. AChEI - донепезил, ривастигмин, галантамин и такрин - показаны для AD со степенью выраженности от легкой до умеренной; лишь донепезил одобрен для тяжелой стадии.

Несмотря на доступные виды терапии, лечебные средства для излечения AD или для предупреждения или остановки прогрессирования заболевания отсутствуют. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы помогают не всем, кто страдает болезнью Альцгеймера, и в действительности у многих пациентов являются неэффективными. С учетом того, что AChEI и мемантин оказывают лишь незначительный симптоматический эффект и не могут предотвратить ухудшение течения AD и замедлить прогрессирование заболевания, существует неудовлетворенная потребность в более эффективных симптоматических лечебных средствах и видах лечения, модифицирующих/замедляющих заболевание.

На основании ряда аргументов было предложено применение селективных антагонистов рецептора 5-НТ6 для лечения когнитивной дисфункции. Например, было показано, что селективные антагонисты рецептора 5-НТ6 модулируют холинергическую и глутаматергическую нейрональную функцию. Активность селективных антагонистов рецептора 5-НТ6 была показана в моделях когнитивной функции на животных. С момента открытия первых селективных антагонистов рецептора 5-НТ6 было несколько отчетов об активности этих селективных соединений в моделях когнитивной функции in-vivo. N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин (обозначаемый в данном документе как ʺсоединение I'') является высокоактивным и селективным антагонистом рецептора 5-НТ6, который проходил клинические испытания в лечении когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией, а также в качестве лечебного средства для AD.

В ноябре 2008 г. было начато многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с использованием фиксированной дозы (120 мг/сутки два раза в сутки) для исследования эффективности и безопасности соединения I в качестве дополнительного лечения к рисперидону у пациентов с шизофренией. Общее улучшение симптомов шизофрении было оценено с помощью общего количества баллов шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS). Соединение I не проявляло какого-либо лечебного преимущества в сравнении с плацебо, как было измерено по общему количеству баллов шкалы PANSS. В 2010 г. было заявлено, что по-видимому, не имеется никакого лечебного преимущества по сравнению с плацебо в общем улучшении нейрокогнитивной активности пациентов, оцененной с помощью баллов композитной Z-шкалы BACS и когнитивной подшкалы PANSS.

В 2012 г. сообщалось о том, что рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Европе, Канаде и Австралии, достигло своей первичной конечной точки в лечении AD. Данные продемонстрировали, что соединение I совместно с 10 мг/сутки донепезила значительно улучшило когнитивную функцию у 278 пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с плацебо совместно с донепезилом, как было измерено по когнитивной подшкале (ADAS-cog) шкалы оценки болезни Альцгеймера. Соединение I показало положительные результаты во вторичных конечных точках, включая измерения общего впечатления и повседневной деятельности по сравнению с пациентами, получавшими лечение донепезилом.

Суточную дозу 90 мг соединения I в исследовании AD вводили три раза в сутки (3×30 мг) для преодоления относительно короткого периода полувыведения, наблюдаемого у субъектов в предыдущих клинических исследованиях. Основанием для выбора такой дозы было обеспечение того, чтобы предельный уровень воздействия находился в пределах максимальной границы воздействия, которая была установлена из доклинических токсикологических исследований. Соответственно, в исследованиях вводили фиксированную дозу три раза.

Поскольку рецептор 5-НТ6 является новой мишенью, расположенной преимущественно в головном мозге, ключевой проблемой в разработке является определение величины оккупации рецептора и корреляции с содержанием вещества в плазме. В отношении мишеней ЦНС существуют дополнительные проблемы, которые сосредоточены вокруг того пройдет ли лекарственный препарат через гематоэнцефалический барьер и достигнет ли он мишени при подходящей концентрации и с достаточной продолжительностью оккупации рецептора.

Прямые измерения в мозге оккупации рецепторов 5-НТ6 могут быть ценными для многих процедур принятия решений во время разработки лекарственных препаратов центрального действия, направленных на 5-НТ6, для обеспечения соответствующего предварительного исследования клинической эффективности и оптимизации режимов дозирования. У людей для количественной оценки в условиях in-vivo оккупации количества рецепторов нейромедиаторов, включая рецепторы дофамина, серотонина и бензодиазепинов (Talbot, et al., European Neuropsychopharmacology, 2002, 12, 503-511), использовали такие методики исследования, как позитронная эмиссионная томография (PET) со специфичными мечеными радиоизотопными метками лигандами.

Разработан эффективный лиганд для PET, [11C]-LuPET, и с тех пор он успешно прошел испытания для применения в медицинских целях. Лиганд впоследствии применялся для определения оккупации рецептора 5-НТ6 после многократного введения доз соединения I в нескольких диапазонах. При оценке оккупации рецептора людям-субъектам вводили соединения по меньшей мере три дня при нескольких режимах дозирования.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что высокую оккупацию рецептора наблюдали после многократного введения доз соединения I, и что оккупация рецептора поддерживалась в течение 24 часов после введения дозы. Данные, полученные в отдельном фармакокинетическом (РК) исследовании в рамках фазы I у людей пожилого возраста, и данные, полученные в упомянутом выше исследовании AD, показали, что период полувыведения соединения I у лиц пожилого возраста был дольше (приблизительно 19 часов) по сравнению с молодыми здоровыми субъектами (приблизительно 12 часов).

В соответствии с этими сходящимися исследованиями авторы настоящего изобретения обнаружили улучшенные способы лечения AD путем применения нового и улучшенного режима дозирования, включающего однократное суточное введение в новом диапазоне доз. На основании результатов, описанных в данном документе, предполагается, что диапазон расчетных доз будет эффективным, в то же время обеспечиваются уровни воздействия ниже NOAEL, в результате чего повышается коэффициент безопасности. Ниже приводится более подробное описание настоящего изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сохраняется потребность в новых лекарственных средствах и видах терапии болезни Альцгеймера и связанных с болезнью Альцгеймера заболеваний, таких как деменция.

В связи с этим в данном документе предлагаются способы лечения болезни Альцгеймера в качестве дополнительной терапии к лечению ингибитором ацетилхолинэстеразы, предусматривающие введение эффективной суточной дозы N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина или фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту, где эффективная суточная доза, вводимая пациенту, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг.

Также предлагается N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин или фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении болезни Альцгеймера путем повышения или усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы, предусматривающего введение эффективной суточной дозы указанного соединения нуждающемуся в таком лечении пациенту, где эффективная суточная доза, вводимая пациенту, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг.

Настоящее изобретение также предлагает N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин или фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении болезни Альцгеймера в качестве дополнительной терапии к лечению ингибитором ацетилхолинэстеразы, предусматривающего введение эффективной суточной дозы N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина или фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту, где эффективная суточная доза, вводимая пациенту, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг.

Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на способ лечения болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.

В другом варианте осуществления доза вводится в виде состава с немедленным высвобождением.

Еще в одном варианте осуществления способ направлен на лечение болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной.

В другом варианте осуществления ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезил.

В другом варианте осуществления ингибитором ацетилхолинэстеразы является ривастигмин.

В другом варианте осуществления ингибитором ацетилхолинэстеразы является галантамин.

В другом варианте осуществления доза вводится один раз в сутки.

Упомянутый выше вариант осуществления настоящего изобретения, относящийся к однократному суточному введению соединения I, имеет явные преимущества для пациентов. Такие преимущества включают без ограничения легкость введения, удобство и соблюдение пациентом режима дозирования. Однако, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения на основании данных заявителя данного документа также включают введение соединения I более одного раза в сутки в количествах, эквивалентных количествам, раскрытым в данном документе, в течение периода двадцати четырех часов. Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения также включают следующее:

в одном варианте осуществления эффективная суточная доза составляет 30 мг;

в еще одном варианте осуществления доза представляет собой эффективную суточную дозу,

составляющую 40 мг или менее;

в одном варианте осуществления доза представляет собой эффективную суточную дозу, составляющую 50 мг или менее;

в другом варианте осуществления доза представляет собой эффективную суточную дозу, составляющую 60 мг или менее.

Применяемое в данном документе соединение I представляет собой N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин, и, соответственно, настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение I, отличающуюся тем, что композиция при введении человеку обеспечивает концентрацию соединения I в плазме крови в диапазоне от приблизительно 56 нг/мл до приблизительно 310 нг/мл при плато концентрации в плазме, и где композиция вводится для обеспечения эффективной суточной дозы соединения I, составляющей приблизительно 60 мг или менее.

Также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение I, отличающаяся тем, что композиция при введении человеку обеспечивает оккупацию рецепторов соединением I, превышающую или равную приблизительно 90% на рецепторе 5НТ-6 при плато концентрации в плазме, и где композиция вводится для обеспечения эффективной суточной дозы соединения I, составляющей приблизительно 60 мг или менее.

Также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение I, отличающаяся тем, что композиция при введении человеку обеспечивает оккупацию рецепторов соединением I, превышающую или равную приблизительно 80% на рецепторе 5НТ-6 при плато концентрации в плазме, и где композиция вводится для обеспечения эффективной суточной дозы соединения I, составляющей приблизительно 60 мг или менее.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую 60 мг или менее соединения I, отличающуюся тем, что композиция при введении человеку обеспечивает концентрацию соединения I в плазме крови в диапазоне от приблизительно 56 нг/мл до приблизительно 310 нг/мл при плато концентрации в плазме.

В одном варианте осуществления композицией является состав с немедленным высвобождением.

В одном варианте осуществления эффективная суточная доза составляет 30 мг.

В еще одном варианте осуществления эффективная суточная доза составляет 40 мг или менее.

В одном варианте осуществления эффективная суточная доза составляет 50 мг или менее.

Настоящее изобретение описывает новые способы лечения и предупреждения деменции, вызванной сосудистыми заболеваниями; деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона; деменции с тельцами Леви; комплекса СПИД-деменции; умеренных когнитивных нарушений; возрастных нарушений памяти; когнитивных нарушений и/или деменции, ассоциированной с неврологическими и/или психиатрическими состояниями, включая эпилепсию, опухоли головного мозга, повреждения головного мозга, рассеянный склероз, синдром Дауна, синдром Ретта, прогрессирующий надъядерный паралич, синдром лобной доли и шизофрению и соответствующие психические расстройства; когнитивных нарушений, вызванных травматическим повреждением головного мозга, последствиями шунтирования коронарных артерий, электрошоковой терапией и химиотерапией, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензамина для улучшения или усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Настоящее изобретение также описывает новые способы лечения и предупреждения делирия, синдрома Туретта, тяжелой псевдопаралитической миастении, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, аутизма, дислексии, мании, депрессии, апатии и миопатии, ассоциированной с диабетом или вызванной диабетом, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества N-(2-(6-фтор-1H-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина для улучшения или усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы. Настоящее изобретение также описывает новые способы задержки наступления болезни Альцгеймера, усиления когнитивных функций, лечения и предупреждения приступа апноэ во сне, облегчения синдрома отмены табака и лечения нарушений при болезни Хантингтона, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина для улучшения или усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы.

В данном документе предлагаются способы лечения болезни Альцгеймера путем повышения или усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы, предусматривающие введение дозы N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина по меньшей мере один раз в сутки. В одном варианте осуществления доза вводится каждые двое суток.

Ниже приводится более подробное описание настоящего изобретения.

Краткое описание фигур

ФИГУРА 1: кривые зависимости время-активность (ТАС) выбранных участков головного мозга, обозначающие усредненные значения опорного изображения сканирования части В (секция А) и изображения 3 Н после введения дозы (В). Скорлупа и хвостатое ядро отчетливо показали высокое накопление радиоактивности, в то время как мозжечок проявил наименьшее накопление среди участков головного мозга.

ФИГУРА 2: профиль времени общего количества радиоактивных метаболитов [11C]LuPET в плазме (секция А), усредненное значение по изображениям опорного сканирования части В. Кривые зависимости время-активность (ТАС), общее количество и с поправкой на метаболиты в плазме (В), выраженные в SUV (стандартизированное значение накопления) как усредненные значения изображений опорного сканирования, ограничивающие ось у 1000 нКи/мл для четкого отображения более поздних ТАС. На секции предполагалось отчетливо показать пики.

ФИГУРА 3: гистограммы (со столбцами SEM) объема распределения (VT) в мозжечке, СЬ (секция А), представленные с помощью PRGA для изображений после опорного сканирования (В), и изображений, сканирования через 3 часа (3Н) и после введения второй дозы (Р2), и объем распределения незамещаемого компартмента, VND, полученный с помощью графиков Лассена регионального VT опорного и 3Н (3Н) изображений, а также опорных и Р2 (Р2) изображений (секция В).

ФИГУРА 4: гистограммы (со столбцами SEM) с учетом изменчивости результатов при повторном тестировании оценки потенциала связывания BPND (TRV) для методик с использованием плазмы в качестве входной функции (секция А) и методик референтных тканей (В) в выбранных участках головного мозга. Пунктирные горизонтальные линии показывают уровень 10%, который часто считается предпочтительным уровнем TRV.

ФИГУРА 5: гистограммы (со столбцами SEM) объема распределения VT (секция А) в выбранных участках головного мозга, представленные с помощью PRGA, и связывающего потенциала, BPND, представленного с помощью PRGA и RTGA (В).

ФИГУРА 6: гистограмма замещения (%) [11C]LuPET однократной дозой оланзапина, составляющей 10 мг, в выбранных участках головного мозга (секция А). Трансаксиальные изображения потенциала связывания BPND на уровне, показывающем скорлупу (Pu) и хвостатое ядро (CN) на изображениях опорного сканирования (В) и после введения оланзапина (С). Отдельные изображения BPND были нормализованы в пространстве и усреднены по субъектам (n=5).

ФИГУРА 7: гистограммы (среднее значение со столбцами SE) оккупации рецепторов 5-НТ6 соединением I с помощью схемы дозирования для моментов времени, составляющих 3 часа (секция А), и моментов времени после второго введения дозы (В). Схемы дозирования включают 5 мг (5Q; часть В4) один раз в сутки (QD), 30 мг один раз в сутки (30Q; часть В3), 30 мг два раза в сутки (30В; часть В2) и 60 мг два раза в сутки (60В; часть В1).

ФИГУРА 8: графики оккупация-PK (концентрация соединения I в плазме) для скорлупы (Pu), хвостатого ядра (CN) и вентрального стриатума (vS) в момент времени, равный 3 часам после введения дозы. Кривые прогностический моделей (т.е., наилучшее соответствие по уравнению 3) показаны пунктирными линиями.

ФИГУРА 9: графики оккупация-PK (концентрация соединения I в плазме) для скорлупы (Pu), хвостатого ядра (CN) и вентрального стриатума (vS) в моменты времени после второго введения дозы. Кривые прогностических моделей (т.е., наилучшее соответствие по уравнению 3) показаны пунктирными линиями.

ФИГУРА 10: графики оккупация-PK (концентрация соединения Г в плазме) для скорлупы (Pu), хвостатого ядра (CN) и вентрального стриатума (vS), объединяющие два момента времени после введения дозы. Кривые прогностических моделей (т.е., наилучшее соответствие по уравнению 3) показаны пунктирными линиями.

ФИГУРА 11: трансаксиальные изображения потенциала связывания BPND на уровне, показывающем скорлупу (Pu) и хвостатое ядро (CN) на изображениях опорного сканирования и через 51 час после введения дозы (n=4; 30 мг, только однократная доза; С). Изображение BPND [11C]MDL100,809 у здоровых молодых субъектов (n=8) показано для сравнения на панели D. Отдельные изображения BPND были нормализованы в пространстве и усреднены по участникам.

ФИГУРА 12: концентрации соединения I в плазме крови в зависимости от оккупации рецептора 5-НТ6.

ФИГУРА 13: симуляция оккупации 5-НТ6 в хвостатом ядре в состоянии плато для популяции cAD.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перед подробным изложением настоящего изобретения может быть полезным предоставление определений некоторых терминов, которые будут использоваться в данном документе. Если не определено иное, все технические и научные термины, употребляемые в данном документе, имеют те же самые значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области, к которой принадлежит настоящее изобретение.

N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламин является эффективным и селективным антагонистом рецептора 5-НТ6 в клиническом испытании для лечения AD и обозначается как соединение I. Синтез соединения I, его применение для лечения нарушений когнитивной дисфункции и фармацевтические композиции, содержащие это вещество, раскрыты в патентах США №7157488 и 8044090. Если не определено иное или четко не указано в тексте, упоминание соединения I, применимого в терапии по настоящему изобретению, включает как свободное основание, так и все фармацевтически приемлемые соли соединений. Предпочтительной солью соединения I является гидрохлорид.

Исследование AD, приведенное в разделе Предпосылки, упоминается в этой заявке как исследование 12936А. Исследование шизофрении, приведенное в разделе Предпосылки, упоминается в этой заявке как исследование 12450А.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в данном документе предлагаются способы лечения болезни Альцгеймера путем повышения или усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы, предусматривающие однократное введение эффективной суточной дозы (N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина или фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту, где диапазон доз составляет от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг. Настоящее изобретение также предлагает способы лечения болезни Альцгеймера с помощью соединения I в качестве дополнительной терапии к ингибиторам ацетилхолинэстеразы.

Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на способы лечения болезни Альцгеймера с легкой степенью выраженности, в то время как отдельный вариант осуществления относится к способам лечения болезни Альцгеймера с умеренной степенью выраженности.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения болезни Альцгеймера с тяжелой степенью выраженности.

Один вариант осуществления относится к способу лечения болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной.

В другом варианте осуществления соединение I вводится в виде состава с немедленным высвобождением.

В другом варианте осуществления соединение I вводится в виде фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в виде соли гидрохлорида.

В одном варианте осуществления ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезил.

В другом варианте осуществления ингибитором ацетилхолинэстеразы является ривастигмин.

В еще одном варианте осуществления ингибитором ацетилхолинэстеразы является галантамин.

В одном варианте осуществления дозой является количество от 10 до 80 мг.

В отдельном варианте осуществления доза представляет собой количество от 10 до 70 мг.

В одном варианте осуществления доза представляет собой количество от 10 до 60 мг.

В одном варианте осуществления доза представляет собой количество от 10 до 50 мг.

В одном варианте осуществления доза представляет собой количество от 20 до 50 мг.

В одном варианте осуществления доза представляет собой количество от 20 до 40 мг.

В отдельном варианте осуществления соединение вводится в дозе 10 мг.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в дозе 20 мг.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в дозе 30 мг.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в дозе 40 мг.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в дозе 50 мг.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в дозе 60 мг.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в дозе 70 мг.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в дозе 80 мг.

В одном варианте осуществления соединение I вводится в дозе 90 мг.

Применяемый в данном документе термины будут иметь значения, изложенные ниже.

ʺТерапевтически эффективной дозойʺ соединения I является количество, достаточное для обеспечения наблюдаемого терапевтического эффекта по сравнению с исходными клинически наблюдаемыми признаками и симптомами болезни Альцгеймера, измеренными по ADAS-cog, и связанной с болезнью Альцгеймера деменцией, лечение которой осуществляли вместе с комбинированной терапией.

Под ʺнемедленным высвобождениемʺ подразумевается включение традиционного высвобождения, при котором высвобождение лекарственного средства начинается немедленно после введения. Применяемый в данном документе термин ʺнемедленное высвобождениеʺ включает дозированные формы, которые позволяют лекарственному средству растворяться в содержимом желудочно-кишечного тракта, не предполагая задержку или продление растворения или всасывания лекарственного средства. Целью является быстрое высвобождение лекарственного средства после введения, например, чтобы было возможным высвобождение по меньшей мере 80% лекарственного средства для лечения деменции в течение примерно 30 минут после начала растворения в тесте растворения.

Термин ʺингибитор ацетилхолинэстеразыʺ известен специалистам в данной области и включает соединения, выбранные из группы, состоящей из донепезила, ривастигмина, галантамина и такрина. Дозы ингибитора ацетилхолинэстеразы, одобренные FDA, охвачены настоящим изобретением. Например, способы охватывают дозы донепезила, которые, оказались эффективными в контролируемых клинических исследованиях в лечении болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной, составляющие 5 мг или 10 мг, вводимые перорально один раз в сутки. Однократная пероральная суточная доза донепезила, составляющая 23 мг, также одобрена для лечения AD от со степенью выраженности от умеренной до тяжелой.

Термин ʺплато концентрации в плазмеʺ обозначает, что уровень соединения I в плазме был достигнут и поддерживается введением последующих доз соединения I (предпочтительно, поддерживается Css).

Термин ʺсуточныйʺ обозначает определенный непрерывный период, равный двадцати четырем (24) часам.

Термин ʺдозаʺ используется в данном документе для обозначения введения соединения I в одной дозированной форме пациенту, получающему лечение. В некоторых вариантах осуществления дозой является пероральный состав для однократного применения. В некоторых вариантах осуществления доза составлена в виде таблетки, капсулы, пилюли или пластыря, вводимых пациенту.

Термин ʺэффективная суточная дозаʺ означает общее количество соединения I, вводимого нуждающемуся в лечении пациенту в непрерывном периоде, равном двадцати четырем (24) часам. В качестве неограничивающего примера, используемого в данном документе исключительно для иллюстрации значения термина, эффективная суточная доза, составляющая 90 мг, будет обозначать и включать введение однократной дозы 90 мг в период, равный двадцати четырем часам, введение двух доз по 45 мг каждая в течение периода, равного двадцати четырем часам, и введение трех доз по 30 мг каждая в течение периода, равного двадцати четырем часам, и т.д. При введении соединения I таким способом, т.е. более одного раза в течение периода, равного двадцати четырем часам, такие введения можно распределять равномерно в течение периода, равного двадцати четырем часам, или даже вводить одновременно или практически одновременно.

Термин ʺдиапазон дозыʺ, используемый в данном документе, относится к верхней и нижней границе допустимого различия количества определяемого средства. Как правило, пациентам, подвергающимся лечению, можно вводить дозу средства в любом количестве в пределах определяемого диапазона.

Термин ʺлечитьʺ используется в данном документе для смягчения, снижения или уменьшения по меньшей мере одного симптома заболевания у субъекта. Например, в отношении деменции термин ʺлечитьʺ может означать смягчение или уменьшение когнитивного нарушения (такого как нарушение памяти и/или ориентации) или нарушения общего функционирования (функционирование в целом, включая повседневную деятельность) и/или замедление или обращение прогрессирующего ухудшения в общем или когнитивном нарушении.

Термин ʺсубъектʺ предполагает включение животных, которые могут страдать от деменции или поражаться деменцией, ассоциированной с нарушением ЦНС, включая без ограничения нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна и деменцию, обусловленную цереброваскулярным заболеванием, или любое нарушение, включающее прямо или косвенно, болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек, например, человек, страдающий или потенциально способный страдать болезнью Альцгеймера или деменцией, ассоциированной с болезнью Альцгеймера, или деменцией с тельцами Леви.

Использование терминов в единственном числе в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте следующей далее формулы изобретения) подразумевает включение единственного и множественного числа, если в данном документе не указано иное или отчетливо не противоречит контексту. Термины ʺпредусматривающийʺ, ʺимеющий,ʺ ʺвключающий,ʺ и ʺсодержащийʺ подразумевают открытые термины (т.е. значение ʺвключающий, но без ограниченияʺ), если не отмечено иное. Предполагается, что перечисление диапазонов значений в данном документе будет использоваться только в виде сокращенного способа индивидуального упоминания каждого отдельного значения, входящего в диапазон, если в данном документе не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание так, как если бы оно было индивидуально упомянуто в данном документе.

Лиганд PET, используемый в исследовании с применением позитронной эмиссионной томографии, описан в экспериментальном разделе, обозначается в виде [11C]LuPET и имеет следующую структуру:

.

Фармацевтически приемлемые соли

Настоящее изобретение также предусматривает соли соединения I, как правило, 25 фармацевтически приемлемые соли. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. Соли присоединения кислот включают соли неорганических кислот, а также органических кислот. Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, оксалиновую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, EDTA, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллин-уксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин и т.п. Также примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганических и органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в Berge, et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, содержание которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки.

Кроме того, соединение I и его соли могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п.

Фармацевтические композиции

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения I и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Соединение I можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями в однократных или многократных дозах. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно составлять с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными вспомогательными средствами и наполнителями согласно традиционным методикам, таким как раскрытые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, каолин, сахароза, циклодекстрин, тальк, агар, пектин, аравийская камедь, стеариновая кислота и низшие алкиловые эфиры целлюлозы, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактоза, камеди и т.п. Другие вспомогательные средства и добавки, обычно применяемые для таких целей, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.д. могут использоваться при условии, что они являются совместимыми с активными ингредиентами.

Фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединения I и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводятся в ряде дозированных форм, пригодных для раскрытых путей введения. Составы могут быть представлены в дозированной форме с помощью способов, известных в области фармации.

Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, при этом каждая содержит заранее определенное количестве активного ингредиента и может включать один или несколько подходящих наполнителей. Доступные для перорального введения составы могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в жидкой эмульсии масло в воде или вода в масле. Если твердый носитель применяется для перорального введения, то препарат может быть таблетированным, помещенным в твердую желатиновую капсулу в порошковую или гранулированную форму, или он может быть в форме пастилки или пастилки для рассасывания.

Не ограничивая объем настоящего изобретения, примером состава с немедленным высвобождением с однократной суточной дозой 30 мг фармацевтически приемлемой соли соединения I является следующий:

Моногидрохлорид соединения I 32,75 мг
Двузамещенный фосфорнокислый кальций 222,0 мг
Коллоидный диоксид кремния NF (Aerosil 200) 3,900 мг
Стеарат магния NF (растительный) 1,300 мг

Состав может быть инкапсулирован в желатиновую капсулу размера №3.

Подобным образом могут быть получены фармацевтические композиции, предполагающие введение соединения I, где диапазоны вводимой дозы находятся в пределах от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг.

Способы лечения

В данном документе предлагается комбинированная терапия, применимая для лечения болезни Альцгеймера легкой, умеренной и тяжелой степенью выраженности, а также симптомов, ассоциированных с болезнью Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной. Как рассмотрено далее, способы, предлагаемые в данном документе, имеют ряд преимуществ.

Термин ʺболезнь Альцгеймераʺ относится к прогрессирующему заболеванию центральной нервной системы человека. Оно проявляется деменцией, как правило, у людей пожилого возраста, дезориентацией, утратой памяти, затрудненностью речи, счета или визуально-пространственных навыков, а также психическими проявлениями. Оно связано с денегерацией нейронов в нескольких участках головного мозга. Термин ʺдеменцияʺ, используемый в данном документе, включает, но без ограничения, деменцию Альцгеймера с наличием психических симптомов или без психических симптомов.

В конкретном варианте осуществления терапевтические способы, предлагаемые в данном документе, являются эффективными для лечения у субъекта болезни Альцгеймера с легкой, умеренной и тяжелой степенью выраженности. Фазы болезни Альцгеймера также включают ʺумеренно тяжелое снижение когнитивных способностейʺ, также называемое как ʺболезнь Альцгеймера с умеренной или промежуточной степенью выраженностиʺ; ʺтяжелое снижение когнитивных способностейʺ, также называемое как ʺболезнь Альцгеймера с умеренно тяжелой или промежуточной степенью выраженностиʺ, и ʺочень тяжелое снижение когнитивных способностейʺ, также называемое как ʺболезнь Альцгеймера с тяжелой степенью выраженности или в поздней стадииʺ. Умеренно тяжелое снижение когнитивных способностей характеризуется существенными пробелами в памяти, а также возникновением недостаточности когнитивной функции. На этой стадии становится необходимой некоторая помощь в повседневной деятельности. При тяжелом снижении когнитивных способностей проблемы с памятью продолжают усугубляться, могут возникать значительные изменения личности и пораженные индивиды требуют значительной помощи в привычной повседневной деятельности. Болезнь Альцгеймера на поздней стадии или очень тяжелое снижение когнитивных способностей является конечной стадией заболевания, когда индивиды утрачивают способность реагировать на их окружение, способность говорить и, наконец, способность контролировать движение.

В другом варианте осуществления пациент, подлежащий лечению комбинированной терапией по настоящему изобретению, имеет показатель в баллах по шкале MMSE от 12 до 22. ʺMMSEʺ означает Краткую шкалу оценки психического состояния, применяемую в практике оценивания когнитивных функций.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ

Пример 1. Получение [11C]LuPET

Предшественником является 3-фенилсульфонил-8-(пиперазин-1-ил)хинолин (C19H19N3O2S; м.м.: 353,4), который является известным и раскрытым соединением. Предшественник растворяли в ацетонитриле и переносили в систему BioScan Autoloop, а затем подвергали реакции с [11С]-йодметаном, полученным следующим образом. 11СО2, полученный в результате бомбардирования азота высокой чистоты, содержащего от 0,5 до 1,0% кислорода, ускоренными протонами, подвергали реакции с водородом на колонке с молекулярным ситом: никелевым катализатором при температуре 380°С до образования 11CH3I. который подвергали реакции с парами йода, нагретыми до температуры 740°С с образованием 11CH3I. [11С]-йодметан пропускали через печь, содержащую трифлат серебра, для превращения меченого радиоактивным изотопом йодметана в [11С]-метилтрифлат. [11С]-метилтрифлат вводили в систему метилирования в петле с использованием газообразного гелия при скорости потока приблизительно 20 мл/мин при температуре окружающей среды. Накопление [11С]-радиоактивности в петле наблюдали с помощью внутреннего дозиметра до тех пор, пока радиоактивность не достигала плато. Реакционную смесь в петле оставляли при комнатной температуре на 4,5 минуты. Необработанный [11C]LuPET очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с помощью колонки Waters XBridge Prep OBD C18 10 мкм 10 x 150 мм с 30% ацетонитрилом: 70% водным буфером (57 мМ TEA, доведенный до рН 7,2 с помощью орто-фосфорной кислотой) при скорости потока 10 мл/мин. Фракцию [11C]LuPET, определенную с помощью встроенного радиометрического детектора, собирали в резервуар с водой. В резервуаре создавали повышенное давление для загрузки [11C]LuPET на С18 Sep-Pak. Затем С18 Sep-Pak промывали с помощью 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. [11C]LuPET элюировали из С18 Sep-Pak с помощью 1 мл этанола, затем 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций через стерилизующий фильтр с диаметром ячеек 0,22 мкм в стерильный апирогенный флакон, предварительно заполненный 4 мл хлорида натрия для инъекций.

Пример 2. Эксперименты с использованием позитронной эмиссионной томографии (части А и В)

Поскольку ранее дозы радиолиганда не вводили людям, исходно его количество в головном мозге человека оценивали для выявления оптимального способа количественного определения и валидации радиолиганда в качестве метки PET (часть А). Первичной целью данного исследования была оценка у здоровых субъектов оккупации рецепторов 5-НТ6 после многократного перорального введения доз соединения I с помощью PET с [11C]LuPET в качестве радиолиганда (часть В).

Субъекты

Восемь здоровых субъектов-мужчин (возраст: 30,6±7,7 лет; диапазон: 22-44 года) участвовали в части А и шестнадцать здоровых субъектов-мужчин (возраст: 32,3±7,6 лет; диапазон: 21-44 года) участвовали в части В данного исследования.

Эксперименты с использованием PET

Исследования с использованием PET проводили на томографе GE Advance (GE Medical Systems, Уокешо, Висконсин, США). Субъектам вводили один венозный катетер для инъекции радиолиганда и один артериальный катетер для получения образцов артериальной крови для определения радиоактивности в плазме. Затем субъектов помещали в сканер головой, удерживаемую изготовленной по заказу термопластической маской для уменьшения движения головы при получении данных PET. Затем проводили 10-минутное сканирование с помощью вращающегося источника 68Ge с целью корректировки ослабления сигнала. После этого осуществляли сбор данных PET в динамическом режиме в пространственной моде в течение 90 мин с последующей внутривенной болюсной инъекцией [11C]LuPET. Всего получали 30 кадров PET (4×15, 4×30, 3×60, 2×120, 5×240 и 12×300 секунд). Образцы артериальной крови сперва отбирали с очень короткими интервалами (<5 с) и с постепенно удлиняющимися интервалами (каждые 15 минут после 30 минут) на протяжении исследования с помощью PET для определения радиоактивности плазмы. Выбранные образцы, отобранные в 0, 5, 10, 30, 45, 60 и 90 минут, анализировали с помощью HPLC на наличие радиолиганда и его радиоактивных метаболитов, как описано в другом документе (Hilton et al., 2000).

В части А опорное сканирование повторяли в тот же самый день (n=1) или отдельные дни (n=7), разделенные друг от друга 1-18 днями для проверки воспроизводимости выходных параметров PET. Третье сканирование осуществляли через 5 часов после однократной дозы (10 мг) оланзапина (n=5), использовавшегося в качестве стандартного вещества с высокой аффинностью к рецептору 5-НТ6.

В части В после одного опорного сканирования следовало сканирование после введения дозы через 3 часа (изображение сканирования 3Н) и через 10, 11, 27 или 51 час (сканирование после введения второй дозы, Р2) с последующим пероральным введением доз соединения I как минимум в течение трех дней.

Реконструкция данных PET: изображения PET реконструировали с помощью алгоритма обратного проецирования с пилообразным фильтром с использованием программного обеспечения, поставляемого производителем, с поправкой на экранирование, рассеивание и время запаздывания (Kinahan and Rogers, 1989). Для радиоактивности вводили поправку с учетом физического распада ко времени инъекции. Каждый кадр PET состоял из 128 (слева направо) на 128 (от назиона до иниона) на 35 (от шеи до черепа) вокселей. Ожидаемое пространственное разрешение в этом реконструкционном наборе составляло 5,5 и 6,1 мм полной ширины при половине максимума (FWHM) в радиальном и тангенциальном направлениях, соответственно, при радиусе 10 см от центра к полю зрения (Lewellen et al., 1996).

Получение данных MRI

В каждом отдельном случае последовательное MRI с градиент-эхом с очищением (SPGR) получали у каждого субъекта для анатомической идентификации изучаемых структур с помощью следующих параметров: время повторения, 35 мс; время эхо, 6 мс; угол наклона вектора, 458°; толщина среза, 1,5 мм без пропуска; поле зрения, 24×18 см2; матрица получения изображения, 256×192, переформатированная на 256×256.

Анализ данных PET

Исследуемые участки (VOI): VOI коры автоматически определяли с помощью программного обеспечения Freesurfer и объединяли в стандартные участки, включающие: лобную (Fr), височную (Тр), теменную (Ра) и затылочную (Ос) кору, веретенообразную извилину (Fs), поясную кору (Cg) и островковую область (In). Субкортикальные области определяли с помощью программного обеспечения FIRST (Patenaude et al., 2011) и корректировали вручную на индивидуальных MRI. Субкортикальные области включали скорлупу (Pu), хвостатое ядро (CN), вентральный стриатум (vS), бледный шар (GP), таламус (Th), гиппокамп (Hp) и миндалину (Am). VOI переносили из пространств MRI в PET вслед за параметрами совместной регистрации MRI-PET, представленными SPM5 (Ashburner J, Friston 2003; Maes et al., 1997) для получения кривых зависимости время-активность (ТАС) для участков. Всего для методологических оценок было использовано 25 участков на изображение (часть А), в то время как расчет оккупации был ограничен участками Pu, CN и vS (часть В).

Получение выходных параметров PET: первичными выходными параметрами PET являются полный объем распределения, VT, и потенциал связывания, BPND(=fND⋅Bavail/KD, где fND относится к фракции незамещаемого компартмента, Bavail означает плотность доступных (неоккупированных) рецепторов 5-НТ6 и KD означает константу диссоциации; Innis et al., 2007).

Набор стандартных методик с использованием плазмы в качестве входной функции применяли для выявления оптимального способа получения объема местного распределения (VT) для [11C]LuPET, включая модель одного компартмента (ОТСМ) с тремя параметрами (K1 и k2'; см. Коерре et al., 1991 для определений, и v0, сосудистый объем ткани), модели двух компартментов с пятью параметрами (Kb, k2, k3, k4 и v0; см. Innis et al., 2007 для определений), без ограничений и с ограничениями соотношения K1-k2 (незамещаемый объем распределения, VND (Abi-Dargham et al., 1994) по отношению к оценке мозжечка (TTCM-UC и ТТСМ-С, соответственно), и графический анализ с плазмой в качестве входной функции (PRGA; Logan et al., 1990). В TTCM-UC и TTCM-C BPND был представлен в виде соотношения k3-k4. В PRGA BPND может быть получен в виде отношения участка к Cb VT меньше единицы, если было подтверждено, что на VT Cb не влияло введение соединения I. ТАС плазмы с поправкой на метаболиты могут быть получены с использованием процента профилей времени родительского лиганда, представленного с помощью HPLC-анализа, к полным ТАС плазмы, после интерполяции на время для образцов плазмы с применением кусочно-кубической эрмитовой интерполяции, выполненной в Matlab (Mathworks, Кембридж, Массачусетс, США) и используемой в методиках с использованием плазмы в качестве входной функции.

Также использовали методики референтных тканей, а именно методику мультилинейной референтной ткани с 2 параметрами (MRTM2; Ichise et al., 2002) и графический анализ референтной ткани (RTGA; Logan et al., 1996). В RTGA k2R (гематоэнцефалическая константа скорости клиренса Cb) была определена при 0,076 мин-1, среднем значении k2 (по изображениям опорного сканирования), представленном с помощью TTCM-UC.

Для этого раздела использовали изображения при первичных и повторных испытаниях части А и сканирования изображения опорного сканирования части В.

Независимая оценка объема распределения незамещаемого компартмента, VND: было показано, что график рассеивания ΔVT (опорное значение с вычетом значения после введения дозы) по сравнению с опорным VT, часто обозначаемым как график Лассена, может дать 'теоретически правильный' VND в виде отрезка, отсекаемого осью х, линии регрессии, если график выравнивается линейно (Lassen et al., 1995; Cunningham et al., 2010). Необходимо обратить внимание, что данная методика дает одно значение VND, которое является общим для всех участков опорного сканирования и сканирования после введения дозы. Использование графика Лассена может быть допускаться для расчета оккупации, если график выравнивается линейно. Значение VND, представленное с помощью графика, применяют для оценки того, может ли VT Cb использоваться в качестве оценки VND (то есть, незначительным числом рецепторов 5-НТ6 в Cb) в PRGA для получения BPND и оккупации рецептора.

Изменчивость результатов при повторном тестировании: воспроизводимость VT и BPND [11C]LuPET оценивали по изменчивости результатов при повторном тестировании (TRV), которая была представлена следующей формулой (например, Sudo et al., 2001):

,

где vtest и vretest означают оценки VT или BPND первичных и повторных изображений, соответственно, полученных путем сканирования участка. В ряде работ TRV на уровне 10% использовался в качестве критерия допустимой воспроизводимости радиолиганда (Hirvonen et al., 2009). Поэтому в данном описании этот уровень использовали в качестве референтного значения. Для этого раздела использовали изображения при первичных и повторных испытаниях только в части А.

Взаимосвязь между оккупацией и оккупацией-PK: Оккупацию рецепторов 5НТ6 (RO в %) соединением I (часть В) и оланзапином (часть А) рассчитывали с помощью следующего уравнения:

,

где верхние индексы указывают BPND опорное (В) и после введения дозы (D), соответственно.

Было показано, что у здоровых субъектов-мужчин однократная пероральная доза 10 мг оланзапина приводила к оккупации дофаминового рецептора D2, составляющей приблизительно 60% (Nyberg et al., 1997). Показано, что в условиях in vitro аффинность рецепторов человека к оланзапину для рецепторов 5-НТ6 и дофамина D2 сопоставима со значениями Kf, составляющими приблизительно 10 нМ и 30 нМ, соответственно (Kroeze et al, 2003), поэтому при дозе 10 мг может ожидаться по меньшей мере сопоставимая оккупация 5-НТ6 (=60%). Поскольку у оланзапина была еще более высокая аффинность к рецептору 5-НТ, то необходимо ожидать некоторый вклад 5-НТ в измеренное полное замещение после введения дозы оланзапина. В стриатуме плотность 5-НТ6 высокая (Woolley et al., 2004), а плотность 5-HT2A низкая (Pompeiano et al., 1994), и, следовательно, основной вклад будет наблюдаться от замещения рецепторов 5-НТ6 в этом участке.

Взаимосвязь оккупация-PK (концентрации соединения I в плазме) описывали с помощью следующего модифицированного уравнения первого порядка Хилла:

,

где Omax означает максимально достигаемую оккупацию, а ЕС50 относится к РК, которая достигает 50% от Omax. Информационный критерий Акаике (AIC; Akaike 1974; Burnham and Anderson 2004) использовали для исследования соответствия компартментальных моделей и для исследования взаимосвязи оккупация-PK с помощью уравнения 3.

Результаты

Следующие результаты из частей А и В относятся к фигурам в Графическом материале настоящего изобретения. ТАС тканей: на изображениях опорного сканирования на ТАС Pu и CN пики образовывались до 10 минут, а после этого было показано непрерывное увеличение в течение периода, равного 90 минутам (фигура 1), в то время как на ТАС других участков головного мозга соответствующие пики достигались за время до 20 минут и после этого происходило неизменное снижение. Cb показал наименьшие накопления радиоактивности в участках головного мозга. В изображениях после введения дозы формы ТАС Ри и CN становились ближе к ТАС других участков головного мозга дозозависимым образом (секция В). ТАС Cb оставались сравнительно похожими для опорных изображений и изображений после введения доз.

Фигура 1: кривые зависимости время-активность (ТАС) выбранных участков головного мозга: ТАС плазмы: общее количество радиоактивных метаболитов в плазме увеличивалось в виде функции времени после введения метки (фигура 2, секция А), достигая 69±9% в 90 минут. Изображения 3Н и изображения после введения второй дозы показали неразличимые временные зависимости HPLC по отношению к опорным изображениям. ТАС общего количества в плазме и ТАС плазмы с поправкой на метаболиты показаны на секции В. Обе образовывали пики в течение 1 минуты (ввод) и после этого моноэкспоненциально шли на снижение. Необходимо обратить внимание, что в анализе данных части А использовали средний временной профиль HPLC 8 изображений с результативными HPLC, поскольку HPLC не был результативным в оставшихся 12 изображениях в связи с техническими проблемами. Временные профили HPLC индивидуальных изображений использовали в части В.

Фигура 2: временной профиль для общего количества радиоактивных метаболитов [11]-LuPET в плазме: оценка методик для выходных параметров PET: AIC подтвердил преимущество ТТСМ над ОТСМ (т.е. ОТСМ показал более высокие значения AIC, чем TTCM-UC или ТТСМ-С в 99,8% или 99,1% всех 434 участков, соответственно), свидетельствуя, что гематоэнцефатический перенос может быть кинетически отделен от процессов ассоциации-диссоциации для [11C]LuPET. Таким образом, ОТСМ была отброшена для данного радиолиганда. Однако, TTCM-UC и ТТСМ-С давали выбросы (определенные произвольно как: VT>20 мл/мл, наивысшее значение по PRGA и BPND>15, в 3 раза больше, чем наивысшее значение по PRGA) в 8,1% и 6,2% всех участков для VT и 7,2% и 4,4% для BPND. Таким образом, было сделано заключение, что TTCM-UC и ТТСМ-С не являлись достаточно надежными для оценки VT и BPND с помощью [11C]LuPET. Графики PRGA приблизились к асимптотам по меньшей мере в 40 минут и показали отличную линейность (R2, коэффициенты детерминации >0,93 во всех участках). Дополнительные оценки PRGA предложены в следующих двух разделах.

Из двух методик референтных тканей RTGA (=х) показал более сильную корреляцию с PRGA (y=0,72⋅х+0,073; R2=0,926), чем MRTM2 (y=0,73⋅х+0,22; R2=0,878), хотя в обеих методиках BPND был занижен на участках высокого BPND.

Оценка графика Лассена и VT мозжечка: по сравнению с опорным изображением сканирования при исходном уровне VT Cb снизился на изображении 3Н (t=-3,09; р<0,01; парный t-критерий) и на изображении после введения второй дозы (t=-2,56; р<0,05), как показано на фигуре 3, секция А. Статистических различий между изображениями 3Н и изображениями сканирования после введения второй дозы не наблюдалось (t=1,06; р>0,3). График Лассена был линейным (R2>0,9) во всех случаях за исключением одного случая (опорные изображения сканирования по сравнению с изображениями после введения дозы в 51 час у субъекта 502, которые показали самую низкую оккупацию; R2=0,501), оценка VND которого составила -0,39 мл/мл. Оценки VND остались неизменными на изображениях 3Н и Р2 (секция В). Однако, наличие выброса исключило использование графика Лассена для расчета оккупации в этом исследовании. Когда выброс был исключен, VT Cb (=y) коррелировал с VND, представленным с помощью графика Лассена (y=0,90⋅х+0,08; R2=0,945), но был ниже, чем VND (t=-4,36; р<0,001). Этот результат (VT в Cb на 3Н<VND, представленный согласно графика Лассена) свидетельствовал о небольшом завышении VND согласно графика. Вместе со статистически значимыми, но незначительными различиями (средняя разница 0,39 мл/мл между опорными изображениями и изображениями ЗН) относительно высоких значений VT, наблюдаемых в участках полосатого тела (VT~10 мл/мл в участках-мишенях), оценки в данном разделе оправдывали использование PRGA для расчета оккупации [11C]LuPET с применением Cb в качестве референтного участка.

Фигура 3: гистограммы (со столбцами SEM) объема распределения (VT) в мозжечке: изменчивость результатов при повторном тестировании: PRGA показал низкие значения TRV VT (диапазон: 12,7%-15,6%), достигающие предпочтительного 10% уровня в различных участках, в то время как ТТСМ-С (диапазон: 13,3%-45,8%) показал более высокие значения TRV. По отношению к BPND значения TRV участков-мишеней (т.е. Pu и CN) были близки к 20% по PRGA и немного выше по ТТСМ-С (фигура 4, секция А). Методики референтных тканей показали неприемлемые значения TRV в различных кортикальных и субкортикальных участках (секция В). Однако, RTGA показал значения TRV в участках-мишенях, которые были очень близки к уровню 10%.

Фигура 4: гистограммы (со столбцами SEM) изменчивости результатов при повторном тестировании (TRV): результаты раздела оценки методики, включающие оценку изменчивости результатов при повторном тестировании показали, что PRGA является наиболее подходящей методикой для получения VT, BPND и оккупации [11C]LuPET среди общепризнанных методик анализа данных PET. Таким образом, далее в данном документе представлены главным образом результаты, полученные с помощью PRGA. Результаты RTGA также представлены по мере необходимости, поскольку в разделе методик также было указано, что RTGA может быть полезным, если введение артериального катетера и забор артериальной крови могут являться искажающими факторами, хотя методика может давать заниженные значения BPND на участках высокого BPND. Региональные значения VT, представленные с помощью PRGA, и BPND, представленные с помощью PRGA и RTGA, представлены на фигуре 5 для указания региональных распределений VT и BPND у здоровых субъектов-мужчин в исследуемых возрастных диапазонах.

Фигура 5: гистограммы (со столбцами SEM) объема распределения VT в выбранных участках головного мозга: замещение связывания [11C]LuPET оланзапином: Одна доза оланзапина, равная 10 мг, замещала связывание [11C]LuPET в участках приблизительно на 80% (фигура 6), хотя наблюдались некоторые региональные различия. Результаты соответствовали ожидаемому замещению, которое рассматривали в разделе взаимосвязь между оккупацией и оккупацией-PK раздела методик. Необходимо обратить внимание, что подобные результаты были получены в зависимости от того использовалось ли первичное изображение или опорное изображение при повторных испытаниях в качестве изображения опорного сканирования для расчета замещения.

Фигура 6: гистограмма замещения (%) [11C]LuPET однократной дозой оланзапина, составляющей 10 мг, в выбранных участках головного мозга: взаимосвязь между оккупацией рецепторов 5-НТ6 соединением I и оккупацией-PK: наблюдаемые значения оккупации для схем дозирования показаны на фигуре 7. Графики оккупации-PK для изображений 3Н показаны на фигуре 8 совместно с наилучшим соответствием графиков по уравнению 3 (т.е. прогностическая модель). AIC подтвердил двухпараметрическое соответствие (т.е. оценку и ЕС50) в пользу однопараметрического соответствия (фиксация Omax при 100%) в трех участках. Оценки Omax, ЕС50 и PK, которые по прогнозу вызывают 80% оккупации (80% RO) приведены в таблице 2.

Фигура 7: гистограммы (среднее значение со столбцами SE) оккупации рецепторов 5-НТ6 соединением I с помощью схемы дозирования для моментов времени, равных 3 часам, и моментов времени после второго введения дозы: графики рассеивания оккупации (=y) в зависимости от концентрации соединения I в плазме (среднее значение от 30 до 90 минут после инъекции метки) изображений 3Н (фигура 8) описывали с помощью уравнения 3 в предположении 100% Omax (модель 1; один параметр для оценки, ЕС50) и при оценке Omax и ЕС50 (модель 2). Модель 2 имела преимущество над моделью 1 в Pu, CN и vS по информационному критерию Акаике (AIC; чем меньше значение AIC, тем выше соответствие) (Akaike 1974) и F-тесту, содержащему остаточные суммы квадратов (RSS) двух моделей (таблица 1).

Фигура 8: графики оккупация-PK концентрация соединения I в плазме для скорлупы, хвостатого ядра и вентрального стриатума в момент времени, равный 3 ч после введения дозы.

Фигура 9: графики оккупация-PK концентрация соединения I в плазме для скорлупы, хвостатого ядра и вентрального стриатума в моменты времени после введения второй дозы: графики со всеми объединенными замерами лучше были описаны с помощью модели 2, чем с помощью модели 1 в Pu и CN, что предполагает, что Omax можно выявлять исключительно в этих структурах. Между отдельно взятыми замерами 3Н (красные пунктирные кривые) и объединенными замерами (черные пунктирные кривые), кривые прогностических моделей были существенным образом идентичными в Pu и CN. Экстраполяции кривых прогностических моделей отдельно взятых данных Р2 (зеленые пунктирные кривые) также соответствовали прогностическим кривым объединенных данных.

Соответственно, оценки Omax и ЕС50 находились в согласии с наборами данных 3Н, Р2 и объединенными наборами данных. Эти результаты не были убедительными для vS, предположительно отражая нестабильные оценки оккупации в этом участке.

В RTGA, который не требует ТАС плазмы, давшие сопоставимые оценки ЕС50 в Pu, Cn и vS, но немного заниженные оценки Omax, чем PRGA, также приводятся значения РК, которые по прогнозам создают 80% оккупации, что предполагает, что этот уровень оккупации мог вызывать оптимальный клинический эффект. Согласно PRGA значения РК составляли приблизительно 120 нг/мл для CN и vS, и приблизительно 50 нг/мл для Pu. Согласно RTGA значение РК составляло приблизительно 100 нг/мл для CN, но не было получено для Pu и vS в связи с тем, что оценки Omax в этих структурах были ниже, чем 80%.

Фигура 10: графики оккупация-PK (концентрация соединения I в плазме) для скорлупы (Pu), хвостатого ядра (CN) и вентрального стриатума (vS), объединяющие два момента времени после введения дозы. Кривые прогностических моделей (т.е., наилучшее соответствие по уравнению 3) показаны как указано.

Фигура 11: трансаксиальные изображения потенциала связывания на уровне, показывающем скорлупу (Pu) и хвостатое ядро (CN) на изображениях при исходном уровне и через 51 час после введения дозы: трансаксиальные изображения потенциала связывания BPND на уровне, показывающем скорлупу (Pu) и хвостатое ядро (CN) на опорных изображениях (В) и через 51 час после введения дозы (n=4; 30 мг, только однократная доза; С). Изображение BPND [11C]MDL100,809 у здоровых молодых субъектов (n=8) показано для сравнения на панели D. Отдельные изображения BPND были нормализованы в пространстве и усреднены по участникам.

Таблица 1. Статистическая оценка двух моделей уравнения оккупации-PK (уравнение 3)

Одинаковые графики для изображений Р2 показаны на фигуре 9. AIC и F-тест не подтверждают превосходства модели 2 над моделью 1, возможно потому, что не наблюдалось достаточного количества 'близких к насыщению' точек замера для оценки Omax строго в этих более поздних временных точках.

Изображения BPND, полученные посредством применения модели воксель за векселем, PRGA представлены на ФИГУРЕ 11: для визуального отображения изменений BPND после введения соединения I.

Обсуждение

В разделе методологической оценки данного исследования PRGA выявлен в качестве оптимальной методики для получения VT, BPND и оккупации из данных по радиолиганду, полученных посредством PET, среди общепризнанных стандартных методик анализа данных PET. Использование Cb в качестве референтного участка было оправданным для [11C]LuPET, поскольку оценки VT Cb были немного ниже (но с наличием корреляций), чем оценки VND, представленные графиками Лассена для случаев, когда график дал успешный результат.

Необходимо отметить, что оценки методик TRV с использованием плазмы в качестве входной функции (ТТСМ и PRGA) могли быть не такими точными, как им следовало бы быть, в связи с применением средних временных профилей HPLC для опорных изображений части А из-за неэффективной HPLC в 60% изображений. Несмотря на это, при использовании данных HPLC индивидуальных сканированных изображений в части В, качество (по значениям AIC) графиков оккупации-PK математическим ожиданиям (т.е. уравнению 3), наблюдаемое в данном исследовании, было не хуже, чем значения AIC, наблюдаемые согласно нашему опыту в других исследованиях оккупации рецепторов, которые в свою очередь подтверждают, что наблюдаемые значения Omax и ЕС50, полученные в части В, были точными.

Распределения BPND в головном мозге человека [11C]LuPET существенно отличались от распределений BPND [11C]MDL100,907, лиганда-антагониста с высокой аффинностью к рецепторам 5-НТ2А (см. ФИГУРУ 11): Pu и CN показали наивысший BPND по отношению к [11С]LuPET, но были сравнительно ограниченными в отношении действия [11C]MDL100,907, в то время как кортикальные участки показали высокий BPND [11C]MDL100,907, но сравнительно низкий BPND в отношении [11C]LuPET.

Графики оккупации-PK соответствовали уравнению первого порядка Хилла (уравнение 3) для сканированных изображений 3Н и Р2 по отдельности или для сканированных изображений 3Н и Р2, объединенных вместе. Кроме того, прогностические кривые этих трех наборов данных были в значительной степени идентичными. Эти результаты указывали на то, что взаимосвязи оккупации-PK соответствовали изображениям Р2 (диапазон продолжительности после введения дозы: 10-51 час; диапазон PK: 0,54-204 нг/мл) и изображениям 3Н, в которых значения PK входили в диапазон PK изображений Р2 у 12 из 15 субъектов. Таким образом, по-видимому, поведение соединения I ассоциировалось с относительно быстрой диссоциацией от рецепторов и выведением из головного мозга (т.е. без признаков длительного связывания).

На основании результатов, полученных в Pu и CN, которые продемонстрировали убедительные статистические данные, данное исследование предсказывает, что пероральное введение соединения I будет обусловлено Omax, равным приблизительно 90%, и ЕС50 несколько большим, чем 6 нг/мл. Наконец, RTGA, при котором не требуется забор артериальной крови, давал сопоставимые значения ЕС50 по сравнению с более инвазивным PRGA. Было выдвинуто предположение, что небольшое, но оказывающее влияние блокирование в референтном участке (Cb) может быть причиной занижения 0^ согласно RTGA по сравнению с PRGA. Таким образом, RTGA может быть применим к исследованиям оккупации лекарственными средствами при изучении группы пациентов, для которых забор артериальной крови не желателен. В конечном итоге необходимо отметить, что vS допускал неопределенность (т.е. значения AIC указывали на более низкие соответствия по уравнению 3), вероятно, из-за меньших объемов (~0,8 мл для каждой стороны), чем Pu и CN (>3 мл).

Оккупация рецептора 5-НТ6 после введения соединения I в дозе 60 мг два раза в сутки, 30 мг два раза в сутки и 30 мг один раз в сутки была высокой, т.е. >90%, >85% и ~80%, соответственно, при Cmax, и лишь незначительно снижалась 24 часа спустя после введения дозы.

В заключение данного исследования Omax по оценкам составлял приблизительно 90% и ЕС50 приблизительно 6,5 нг/мл при пероральном введении дозы соединения I. Эти оценки вносят вклад в оценивание оккупации рецепторов 5-НТ6, при которой проявляется оптимальная клиническая эффективность, когда оптимальные терапевтические дозы и связанные с ними концентрации соединения I в плазме становятся доступными при использовании в клинической практике.

Пример 3. Популяционное моделирование фармакокинетики и имитационная PK/PD модель оккупации 5-НТ6

Целью эксперимента по моделированию и имитационной модели была оценка оккупаций рецептора 5-НТ6 после многократных введений соединения I в виде однократных суточных доз в диапазоне 5,0-60 мг в группе больных болезнью Альцгеймера в соответствии с возрастом, используя данные, полученные из исследования посредством PET в примере 2.

Популяционная фармакокинетическая модель (popPK)

Использовали модель аутоингибирования на основе публикации Plock et al (Plock N. et al. Drug Metab Disp 2007, 35: 1816-1823). Структура используемой модели popPK приведена ниже.

Данные из исследования фазы I у лиц пожилого возраста и данные из исследования AD (исследование 12936А) показали, что клиренс соединения I снижен у лиц пожилого возраста и, таким образом, для одной и той же дозы у пожилых субъектов наблюдаются более высокие концентрации в плазме по сравнению с более молодыми субъектами. Данный эффект возраста был включен в модель PopPK. В общем массив данных в модели popPK включал 265 пациентов. Вводимые дозы, однократные или многократные, находились в диапазоне 9,0-300 мг.

PK/PD модель оккупации 5-HT6

16 здоровых субъектов включали в оценку оккупации 5-НТ6 после многократных введений соединения I. Субъектам, по четыре человека в каждой когорте дозирования, вводили соединение I в течение по меньшей мере трех дней в дозах 120 (по 60 два раза в сутки), 60 (по 30 два раза в сутки), 30 мг/сутки (один раз в сутки) или 5 мг (один раз в сутки). Всего проводили по три сканирования посредством PET каждого субъекта, первое при исходном уровне, второе примерно во время tmax в последний день введения дозы и последнее в промежутке 10-51 часов после введения дозы в последний день введения дозы.

Концентрация соединения I в плазме в зависимости от оккупации рецепторов 5-НТ6 в участке хвостатого ядра показана на фигуре 11. Отношение PK/PD моделировали с помощью модели Emax по формуле Occ=Emax*Cp/(ЕС50+Ср), где Emax представляет собой максимальную оккупацию, ЕС50 представляет собой концентрацию соединения I в плазме, приводящую к половине Emax, и Ср представляет собой концентрацию соединения I в плазме. В клиническом исследовании посредством PET оккупации при проведении второго сканирования после опорного сканирования (выполненного спустя 10-51 часов после последнего введения соединения I) явным образом не отклонялись от кривой согласующихся концентраций в плазме в зависимости от оккупации рецепторов 5-НТ6 больше, чем оккупации при проведении первого сканирования после опорного сканирования (выполненного примерно в момент Cmax). Это указывает на то, что между PK и PD никакого выраженного гистерезиса или времени отставания не существует, которые могут наблюдаться в случае, если, например, скорость диссоциации от рецептора не выше, чем скорость элиминации из плазмы.

Для обеспечения оценки межсубъектной вариабельности по оккупации, выполняли нелинейное моделирование смешанных эффектов, где межсубъектную вариабельность моделировали в виде экспоненциального множителя на ЕС50. Emax и ЕС50 для участка хвостатого ядра оценивали в 91% и 6,5 нг/мл, соответственно. Неопределенности оценочных значений были низкими, при этом в контексте относительных средних квадратических погрешностей они составляли 1,1% (Emax) и 15%(ЕС50).

PK/PD модель

В исследовании 12936А была смоделирована группа пациентов с болезнью Альцгеймера в отношении возраста пациента (диапазон 54-90 лет и средний возраст 75 лет). Профили плато концентрации соединения I в плазме и соответствующих оккупации рецептора 5-НТ6 имитировали для доз 5, 10, 15, 20, 25, 30 и 60 мг/сутки и с участием 1000 пациентов на дозу. Среднюю оккупацию рецептора 5-НТ6 в участке хвостатого ядра в течение одного дня в состоянии плато оценивали для каждого пациента. Медиану, 5% и 95% процентили оценивали исходя из индивидуальных значений для каждой группы дозирования. Таким образом, 90% пациентов будут находиться в интервале между 5% и 95% процентилями.

Краткое обсуждение

Используя данные PK/PD модели, на фигуре 12 показана прогнозируемая взаимосвязь между оккупацией рецепторов 5-НТ6 и концентрацией соединения I в плазме. Воздействие (см. выделенный диапазон на оси X), обусловленное фиксированной дозой соединения I в исследовании AD, показывает, что все субъекты в исследовании имели высокие уровни оккупации рецепторов 5-НТ6.

На фигуре 13 показана имитированная оккупация рецепторов 5-НТ6 в состоянии плато для доз 5,0-60 мг/сутки. Медианные оккупации варьировали от 56% для 5,0 мг до 92% для 30 мг. На основании результатов исследования с использованием PET, кривая концентрации соединения I в плазме в зависимости от оккупации 5-НТ6, по-видимому, является хорошо описанной.

Таким образом, данные подтверждают результат суточного дозирования эффективного количества, составляющего от приблизительно 30 мг до приблизительно 60 мг, при этом улучшается соблюдение режима дозирования пациентами и предупреждаются осложнения, выявленные в предыдущих клинических исследованиях.

Литературные источники

- Abi-Dargham A, et al. (1994) SPECT measurement of benzodiazepine receptors in human brain with iodine-123-iomazenil: kinetic and equilibrium paradigms. J Nucl Med. 35: 228-38.

- Akaike H. (1974) A new look at statistical model identification. IEEE Trans. Automat. Contr. AU-19: 716-722.

- Burnham, K.P., and Anderson, D.R. (2004) Multimodel inference: understanding AIC and BIC in Model Selection. Sociological Methods and Research. 33: 261-304

- Cunningham VJ, et al. (2010) Measuring drug occupancy in the absence of a reference region: the Lassen plot re-visited. J Cereb Blood Flow Metab. 30: 46-50

- East SZ, et al. (2002) 5-HT6 receptor binding sites in schizophrenia and following antipsychotic drug administration: autoradiographic studies with [125I] SB-258585. Synapse 45: 191-199

- Elmenhorst D, et al. (2007) Test-retest stability of cerebral Al adenosine receptor quantification using [18F]CPFPX and PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 34: 1061-70.

- Frankle WG, et al. (2006) Estimation of serotonin transporter parameters with 11C-DASB in healthy humans: reproducibility and comparison of methods. J Nucl Med. 47: 815-26.

- Hilton J, et al. (2000) Column-switching HPLC for the analysis of plasma in PET imaging studies. Nucl Med Biol. 2000; 27: 627-30.

- Hirst WD, et al. (2003) Differences in the central nervous system distribution and pharmacology of the mouse 5-hydroxytryptamine-6 receptor compared with rat and human receptors investigated by radioligand binding, site-directed mutagenesis, and molecular modelling. Mol Pharmacol 64:1295-1308

- Hirvonen J, et al. (2001) Measurement of cortical dopamine d 1 receptor binding with 11C [SCH23390]: a test-retest analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 21: 1146-50.

- Hirvonen J, et al. (2009) Measurement of central mu-opioid receptor binding in vivo with PET and [11C] carfentanil: a test-retest study in healthy subjects. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 36: 275-86.

- Ichise M, et al. (2002) Strategies to improve neuroreceptor parameter estimation by linear regression analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 22: 1271-81.

- Innis RB, et al. (2007) Consensus nomenclature for in vivo imaging of reversibly binding radioligands. J Cereb Blood Flow Metab. 27: 1533-9.

- Koeppe RA, et al. (1991) Compartmental analysis of [11 C]flumazenil kinetics for the estimation of ligand transport rate and receptor distribution using positron emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab. 11: 735-44.

- Kroeze WK, et al. (2003) H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology. 28: 519-26.

- Lassen NA, et al. (1995) Benzodiazepine receptor quantification in vivo in humans using [11C] flumazenil and PET: application of the steady-state principle. J Cereb Blood Flow Metab 15: 152-65

- Logan J, et al. (1990) Graphical analysis of reversible radioligand binding from time-activity measurements applied to [N-11C-methyl]-(-)-cocaine PET studies in human subjects. J Cereb Blood Flow Metab. 10: 740-7.

- Logan J, et al. (1996) Distribution volume ratios without blood sampling from graphical analysis of PET data. J Cereb Blood Flow Metab. 16: 834-40.

- Lubberink M, et al. (2007) Evaluation of tracer kinetic models for quantification of P-glycoprotein function using (R)-[11C] verapamil and PET. J Cereb Blood Flow Metab. 27: 424-33.

- Marner L, et al. (2009). Kinetic modeling of [11C] SB207145 binding to 5-HT4 receptors in the human brain in vivo. J. Nucl. Med. 50: 900-908.

- Nyberg S, et al. (1997) A PET Study of 5-HT2, and D2 Dopamine Receptor Occupanc Induced by Olanzapine in Healthy Subjects. Neuropsycopharmacology 16: 1-7.

- Pompeiano M, et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res. 23: 163-78.

- Rosa-Neto P et al. (2005) Stability of alpha-[11C] methyl-L-tryptophan brain trapping in healthy male volunteers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 32: 1199-204.

- Soares JC, et al. (2001) Reproducibility of in vivo brain measures of 5-HT2A receptors with PET and. Psychiatry Res. 106: 81-93.

- Sudo Y, et al. (2001) Reproducibility of [11C] FLB 457 binding in extrastriatal regions. Nucl Med Commun. 22: 1215-21.

- Tolboom N, et al. (2009) Test-retest variability of quantitative [(11)C]IB studies in Alzheimer's disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 35: 1629-38

- Woolley ML, et al. (2004) 5-HT6 receptors. Current drug targets - CNS andneurological disorders. 3: 59-79.

- Yasuno F et al. (2007) PET imaging of neurokinin-1 receptors with [(18)F]SPA-RQ in human subjects: assessment of reference tissue models and their test-retest reproducibility. Synapse. 61: 242-51.

1. Применение N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина или фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Альцгеймера путем повышения или усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы, предусматривающее введение эффективной суточной дозы указанного соединения нуждающемуся в таком лечении пациенту, где эффективная суточная доза, вводимая пациенту, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг.

2. Применение N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина или фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Альцгеймера в качестве дополнительной терапии к лечению ингибитором ацетилхолинэстеразы, предусматривающее введение эффективной суточной дозы N-(2-(6-фтор-1Н-индол-3-ил)этил)-3-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)бензиламина или фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в таком лечении пациенту, где эффективная суточная доза, вводимая пациенту, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг.

3. Применение по п. 1 или 2, где фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.

4. Применение по п. 1 или 2, где доза вводится в виде состава с немедленным высвобождением.

5. Применение по п. 1 или 2 для лечения болезни Альцгеймера со степенью выраженности от легкой до умеренной.

6. Применение по п. 1 или 2, где ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезил.

7. Применение по п. 1 или 2, где ингибитором ацетилхолинэстеразы является ривастигмин.

8. Применение по п. 1 или 2, где ингибитором ацетилхолинэстеразы является галантамин.

9. Применение по п. 1 или 2, где эффективная суточная доза составляет 30 мг.

10. Применение по п. 1 или 2, где эффективная суточная доза составляет 40 мг или менее.

11. Применение по п. 1 или 2, где эффективная суточная доза составляет 50 мг или менее.

12. Применение по по п. 1 или 2, где эффективная суточная доза составляет 60 мг или менее.

13. Применение по п. 1 или 2, где эффективная суточная доза составляет 60 мг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к комплексу антиген-МНС-наночастицы, где антигеном является связанный с рассеянным склерозом антиген, и может быть использовано в медицине.

Группа изобретений относится к модуляции уровней белков сыворотки для лечения пациентов с синдромом хрупкой X-хромосомы (FXS) и нарушениями аутистического спектра (ASD).

Изобретение относится к новым аминопиримидиновым соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3Kδ. Соединения предназначены для регулирования, лечения или облегчения тяжести заболевания, вызванного неадекватной активностью PI3-киназы, путем введения терапевтически эффективного количества соединения.

В настоящем изобретении предложены октагидро конденсированные азадекалиновые соединения общей формулы (I) или их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. В формуле (I) R1 представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из пиридина и тиазола, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R1a; каждый R1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила; кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиразола и триазола; каждый из R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила и -CN; или в качестве альтернативы две группы R2 на соседних атомах кольца объединены с образованием морфолинового кольца, каждый R3a независимо представляет собой галоген; нижний индекс n представляет собой целое число от 1 до 3.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойствами антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению терапевтически эффективного количества соли 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина с фумаровой кислотой формулы: для лечения заболевания, обусловленного окислительным стрессом и выбранного из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорею Хантингтона, пигментный ретинит, митохондриальную энцефаломиопатию, рассеянный склероз, инсульт, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, ревматоидный артрит, псориаз.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для предотвращения или лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний и/или деменции.

Настоящее изобретение относится к сложному α-азари-лалдегидному эфиру, к способу его получения и к его применению. Химическая структура соответствующего сложного α-азари-лалдегидного эфира представлена формулой I.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Х представляет собой N или CR3; Y представляет собой N или CR4; при условии, что оба X и Y не представляют собой N; A выбран из группы имидазо[1,2-а]пиразин-2-ила, имидазо[1,2-а]пиридинила и бензо[d]оксазолила, которые возможно замещены одним, двумя или тремя R5; B представляет собой 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2,6-диазаспиро[3.3]гептанил, гаксагидропирроло[3,4-с]пирролил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, пиперазинил или пиперидинил, каждый из которых возможно замещен одним, двумя или тремя R6; R1 представляет собой водород, галоген, С1-7-алкокси или С1-7-галоалкокси; R2 представляет собой водород, галоген или C1-7-алкил; R3 представляет собой водород или галоген; R4 представляет собой водород, галоген, C1-7-алкокси или С1-7-галоалкокси; каждый R5 независимо выбран из галогена, C1-7-алкила или C1-7-галоалкила; каждый R6 представляет собой C1-7-алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к производным индолкарбоксамида, которые модулируют нейрогенез, их фармацевтическим композициям и применению для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации, содержащей соединение-ингибитор протеинкиназы С (PKC), которое представляет собой 3-(1H-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-хиназолин-4-ил]-1H-пиррол-2,5-дион или его фармацевтически приемлемую соль, и соединение-ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), которое представляет собой 2-гидроксиэтокси-амид 6-(4-бром-2-фторфениламино)-7-фтор-3-метил-3H-бензимидазол-5-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль, для одновременного, раздельного или последовательного введения для применения при лечении пролиферативного заболевания.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к полипептидному биомаркеру эффективности применения ингибитора FGFR при лечении рака мочевого пузыря и рака легких, что может быть использовано в медицине.

Группа изобретений относится к фармакологии и медицине. Предложены: комбинация для лечения боли, включающая тапентадол или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один антагонист опиоида, выбранный из группы, состоящей из налоксона и налтрексона и их фармацевтически приемлемых солей и их смеси, причем тапентадол находится в форме с замедленным высвобождением и указанный антагонист улучшает эффективность и/или уменьшает побочные действия тапентадола, и соответствующий способ лечения боли введением этой комбинации.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения рака. Используют композицию, содержащую паклитаксел и альбумин, и антитело против VEGF, где эффективное количество паклитаксела в содержащей наночастицы композиции составляет от приблизительно 45 мг/м2 до приблизительно 350 мг/м2 и эффективное количество антитела против VEGF составляет от более 1 мг/кг до менее 10 мг/кг.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение сульфатированной гиалуроновой кислоты для местного нанесения в качестве стимулятора кожного всасывания фармакологически и/или биологически активных средств, где указанная сульфатированная гиалуроновая кислота (HA) имеет молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 50000 Да, от 150000 до 250000 Да или от 500000 до 750000 Да и степень сульфатации, равную 1 или 3.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ производства липоплекса, содержащего смесь липидов, состоящую из диолеилфосфатидилэтаноламина (DOPE), фосфатидилхолина и катионного липида, и молекулы РНКи, включающий стадии растворения диолеилфосфатидилэтаноламина (DOPE), фосфатидилхолина и катионного липида в этаноле, где фосфатидилхолин представляет собой 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DOPC), пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (POPC) или 1,2-диэйкозеноил-sn-глицеро-3-фосфохолин (DEPC), и где катионный липид представляет собой O,O'-дитетрадеканоил-N-(α-триметиламмониоацетил)диэтаноламина хлорид (DC-6-14); добавления раствора этанола, полученного на предыдущей стадии, по каплям к раствору молекул РНКи в воде при перемешивании; и лиофилизации раствора.

Изобретение относится к медицине, в частности к антимикробной композиции эвтектического типа. Композиция содержит бинарную эвтектическую комбинацию, отвечающую составу двойной эвтектики ±2% мол., выбранную из: Сульфадимезин : Триметоприм 51:49% мол.; Сульфагуанидин : Триметоприм 56:44% мол.; Сульфадимезин : Нифуратель 44:56% мол.; Сульфален : Нифуратель 52:48% мол.; Сульфаметоксипиридазин : Нифуратель 44:56% мол.; Левофлоксацин : Сульфадимезин 42:58% мол.; Левомицетин : Триметоприм 57:43% мол.; Левофлоксацин : Триметоприм 57:43% мол.; Левомицетин : Сульфацедамид 52:48% мол.

Группа изобретений касается лечения опухоли. Предложены: способ лечения опухоли у пациента-человека, включающий системное внутривенное введение множества доз парентерального состава способного реплицироваться онколитического аденовируса подгруппы В (в частности, химерного аденовируса Ad11/Ad3) в рамках одного цикла лечения, при этом суммарная доза, доставляемая при каждом введении, находится в диапазоне от 1×1010 до 1×1014 вирусных частиц на дозу, и каждую дозу вируса вводят с обеспечением скорости доставки вирусных частиц в диапазоне от 2×1010 частиц в минуту до 6×1011 частиц в минуту (варианты), способ лечения опухоли посредством комбинированной терапии, способ лечения рака яичников, применение указанного аденовируса серогруппы В для лечения опухоли у человека (варианты), применение шприца, содержащего состав для инъекции или инфузии с указанным аденовирусом серогруппы В.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и дерматологии и представляет собой местную фармацевтическую композицию для лечения акнеформного дерматита, индуцированного ингибиторами EGFR, содержащую по меньшей мере 0,02% берберина или биологически эквивалентного аналога берберина, такого как пальматин, и компонент, выбранный из группы, состоящей из воды, метанола, этанола и диметилсульфоксида, где берберин или биологически эквивалентный аналог берберина представляет собой основной фармацевтически активный компонент.

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической лекарственной формы для лечения нейропсихиатрического расстройства. Лекарственная форма содержит 800 мг акампросата, его кальциевую соль или другую его фармацевтически приемлемую соль, и карбомер гомополимера типа В, который присутствует в количестве от 5 до 20 % от массы лекарственной формы, без какого-либо покрытия.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I, где R1a: H или галоген; R1b: галоген, C1-4-алкил (необязательно замещенный тремя галогенами), C1-4-алкоксигруппа (необязательно замещенная тремя галогенами); X: -S-, -O- или -N=CH-; W: N или CR3, когда W представляет собой N, R2 представляет собой H или -CN, когда W представляет собой CR3, один из R2 или R3 представляет собой H, -CN, галоген, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из OH или CN), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -NHC(=O)CH3, и другой представляет собой H или C1-4-алкил; R4: C1-4-алкил; R5: C1-4-алкил, необязательно замещенный одним или тремя заместителями, выбранными из CN, галогена или -C(=O)NH2; один из R6a или R6b выбран из H, -CH3 и галогена, и другой представляет собой H; Cy: 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O, N и S, или 5-6-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; R7: OH, оксогруппа, галоген и C1-4-алкил; нижний индекс a означает 0, 1 или 2; R8: -(L1-W1)m-L2-G1, где L1 отсутствует или представляет собой -C(=O)-, -NRi, -NRhC(=O)- или -SO2-; W1: C1-4-алкилен; нижний индекс m означает 0 или 1; L2 отсутствует или представляет собой -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O) -, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRa-, -NRb-, -C(=O)NRc-, -SO2- или -SO2NRe-; G1: H, -CN, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним или тремя заместителями, выбранными из -CN, OH, галогена или фенила), C3-6-циклоалкил (необязательно замещенный -NH2), 5-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1 двойную связь, содержащий 2 гетероатома, независимо выбранных из O и N (необязательно замещен одним заместителем, выбранным из групп R9), 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O и N (необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из групп R9), или 5-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S (необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из групп R10), R9: оксогруппа или R10; R10: -OH, галоген, -CN, C1-4-алкил (необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из OH или фенила), C3-циклоалкила, -SO2CH3, -C(=O)C1-4-алкоксигруппы, -C(=O)C1-4-алкила или -NRgC(=O)C1-4-алкила; и каждый Ra, Rb, Rc, Re, Rg, Rh и Ri независимо выбран из H и C1-4-алкила. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и его применению. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей аутотаксин активностью. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 табл., 6 пр.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения болезни Альцгеймера. Для этого в дополнение к ингибитору ацетилхолинэстеразы вводят N-этил-бензиламин или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе 30-60 мг. Это обеспечивает эффективное лечение за счет усиления эффекта ингибитора ацетилхолинэстеразы. 2 н. и 11з.п. ф-лы, 13 ил., 3 табл., 3 пр.

Наверх