Способ получения тиксотропных супрамолекулярных гидрогелей заданной прочности

Изобретение относится к медицине. Для получения тиксотропных супрамолекулярных гидрогелей заданной прочности реализуют алгоритм на основе ранее выявленных зависимостей прочности гелей для различных концентраций хлорида натрия от соотношения концентраций нитрата серебра и L-цистеина для различных концентраций хлорида натрия. Гидрогели различной прочности получают в одну стадию смешением водного раствора L-цистеина с раствором хлорида натрия и нитрата серебра, так что их концентрации после смешивания компонентов находятся в пределах 0,75-2,00 мМ и 4,5-5,4 мМ соответственно, причем отношение молярной концентрации ионов серебра к концентрации L-цистеина находится в пределах 1,5-1,8. Смесь растворов энергично перемешивают и оставляют при комнатной температуре в защищенном от света месте для созревания на 1-24 часа. Для получения гидрогелей заданной прочности отсутствует необходимость использования специализированного оборудования. 6 ил.

 

Изобретение относится к области супрамолекулярной химии, в частности получению тиксотропных супрамолекулярных гидрогелей медицинского назначения.

Актуальной медицинской задачей является поиск новых носителей для безопасной и эффективной доставки биоактивных веществ, лекарств и генетического материала в клетки живого организма с целью усиления иммунного ответа со стороны организма человека, предупреждения и лечения различных форм заболеваний. Основное внимание уделяется получению конечных препаратов заданной прочности нетоксичных по отношению к клеткам и плазме крови живого организма, позволяющим добиться успешного достижения мишени и эффективного высвобождения активного вещества. За последние десятилетия были получены различные системы, имеющие как свои достоинства, так и недостатки, однако в большинстве случаев использование таких носителей сталкивается со сложностью их синтеза и токсичностью.

Тиксотропия проявляется в способности гелей разрушаться в результате механического воздействия, переходя при этом в состояние раствора, и затем при стоянии восстанавливать гелеобразное состояние. Это свойство дает дополнительный инструмент для направленного изменения прочности, как носителей, так и конечных препаратов медицинского назначения непосредственно перед их практическим использованием, в том числе с приданием препаратам пропитывающих свойств.

Тиксотропные супрамолекулярные гидрогели представляют интерес как системы с фрактальной структурой, в которых формирование гель-сетки происходит при сверхнизком 0,01% содержании низкомолекулярной дисперсной фазы.

Известен процесс гелеобразования в системах содержащих водные растворы L-цистеина и нитрата серебра RU 2317305, опубл. 20.02.2008.

Также известно, что добавление в цистеин-серебряный раствор, полученный при смешивании растворов L-цистеина и нитрата серебра, водного раствора сульфата с катионом из ряда Na+, К+, Cu2+, Fe2+, Mg2+, Zn2+, Al3+, Ni2+, Co2+, Mn2+ инициирует процесс гелеобразования (Сборник научных трудов Физико-химия полимеров. Синтез, свойства и применение. Тверской государственный университет. Тверь. - 2008. - Вып. 14. - С. 188).

Известные супрамолекулярные гидрогели обладают высокой антимикробной активностью и могут служить носителями для биоактивных веществ, но отличаются определенной сложностью процесса синтеза, связанной с необходимостью предварительного «созревания» супрамолекулярных структур, а также недостаточно широким допустимым концентрационным диапазоном компонентов, в границах которого возможно получение устойчивых супрамолекулярных гидрогелей, что не позволяет создать "библиотеку" супрамолекулярных гидрогелей различной прочности, необходимую для получения эффективных препаратов как внешнего, так и внутреннего использования.

Целью заявляемого изобретения является разработка способа получения тиксотропных супрамолекулярных гидрогелей, способных к многократному восстановлению гель-состояния после разрушения, обладающих высокой антимикробной активностью, способных выступать в качестве матрицы для разработки новых перспективных биологически активных фармацевтических препаратов, позволяющих создать "библиотеку" тиксотропных супрамолекулярных гидрогелей различной прочности, необходимую для получения эффективных препаратов как внешнего, так и внутреннего использования.

Технический результат настоящего изобретения заключается в разработке способа получения тиксотропных супрамолекулярных гидрогелей заданной прочности путем последовательного смешивания исходных компонентов, с возможностью регулирования прочности заявляемых гидрогелей за счет изменения количества хлорида натрия и нитрата серебра.

Технический результат достигается тем, что к водному раствору L-цистеина приливают рассчитанное количество раствора хлорида натрия, так что его концентрация после смешивания всех компонентов находится в пределах 0,5-2,00 мМ, затем добавляют такой объем раствора нитрата серебра, чтобы получить отношение молярной концентрации ионов серебра к концентрации L-цистеина в пределах 1,5-1,8; при этом концентрация нитрата серебра в гель-образце после смешивания компонентов варьируется в пределах 4,5-5,5 мМ. Смесь растворов энергично перемешивают и оставляют при комнатной температуре в защищенном от света месте для формирования геля. Формирование заявляемых гидрогелей в зависимости от содержания в образце хлорида натрия Фиг. 1а или нитрата серебра Фиг. 16 происходит в пределах от 1 до 24 часов. Причем гели прочностью от 4 баллов и выше формируются от 1 до 6 часов.

Экспериментальным путем установлено, что в результате смешивания водных растворов L-цистеина, хлорида натрия и нитрата серебра при определенных концентрационных соотношениях компонентов запускаются процессы структурообразования, в результате которых в системе через некоторое время образуется гель. Образование геля подтверждают результаты, полученные на вибрационном вискозиметре, в котором вибрация сенсорных пластин осуществляется с частотой 30 Гц и постоянной амплитудой около 1 мм. Незначительный рост вязкости через 10 мин после смешивания исходных компонентов Фиг. 2а доказывает формирование гель-сетки в условиях вибрационных воздействий. Зависимость вязкости от времени для этого же образца через 2 суток Фиг. 2б отражает формирование геля и его частичную механодеструкцию при проведении измерений в вибрационном вискозиметре. Так, в результате измерения наблюдается уменьшение значения вязкости сформировавшегося гидрогеля от 9,8 мПа с г/см3 до 7,5 мПа с г/см3. Зависимость вязкости от времени для этого же образца через 9 суток Фиг. 2в демонстрирует тиксотропные свойства гидрогеля, его способность частично восстанавливать структуру после механодеструкции, о чем свидетельствует начальное значение вязкости ~ 8,0 мПа с г/см3, которое понижается в результате измерений до 6,4 мПа с г/см3.

Прочность образованных гелей зависит от концентраций компонентов и их соотношений. Закономерности гелеобразования отражены на Фиг. 3а, 3б, 3в. Так при заданной концентрации хлорида натрия прочность геля зависит от соотношения концентраций Ag+/L-цист, при заданной начальной концентрации иона серебра и имеет для представленных концентраций компонентов куполообразную форму. Таким образом, при определенной концентрации хлорид-иона в системе, наибольшая прочность гелей наблюдается при соотношениях концентраций иона серебра и цистеина в диапазоне значений 1,5-1,8, что существенно больше значения 1,25, характеризующего известный цистеин-серебряный раствор. При этом при фиксированной начальной концентрации Ag+ в растворе, при заданном отношении Ag+/L-цист, прочность геля возрастает с увеличением концентрации хлорид-иона. Следует отметить что для одинаковых по прочности заявляемых гидрогелей полученных при разных как концентрации хлорида натрия, так и соотношениях концентраций иона серебра и цистеина, заявляемые гидрогели полученные с большей концентрацией хлорида натрия отличаются меньшим временем формирования и меньшей устойчивостью во времени, что позволяет изменять время жизни заявляемых гидрогелей.

Экспериментально установлено, что при концентрации хлорид-иона в системе менее 0,5 мМ образование геля не происходит, а при концентрациях хлорид аниона превышающей 2,00 мМ гели становятся мутными и в них образуется осадок, что свидетельствует об их разрушении. Гели, в которых концентрация хлорида натрия находится в заявляемых пределах 0,5-2,00 мМ устойчивы и через 60 дней их прочность стабильна.

Дополнительным подтверждением устойчивости и стабильности супрамолекулярных низкоконцентрированных гидрогелей, полученных на основе низкомолекулярных соединений, таких как L-цистеин, нитрат серебра и хлорид натрия, являются электронные спектры заявляемых гидрогелей Фиг. 4. Если сравнить электронный спектр свежеприготовленного образца Фиг. 4 спектр 1, со спектрами этого образца через 3 и 8 дней Фиг. 4 спектры 2-3, то последние практически совпадают, что свидетельствует о стабилизации образца. В электронных спектрах наблюдаются полосы поглощения с максимумом в области 320-325 нм и ~410 нм, которые соответствуют поглощению цепочек кластеров и центрам координации этих фрагментов сетки. С течением времени отмечается незначительное увеличение поглощения в этом диапазоне, что объясняется образованием цепочечных структур, их дополнительной координацией и формированием трехмерной гель-сетки.

Образование геля при использовании заявляемого способа подтверждают данные просвечивающей электронной микроскопии, отражающие формирование в образце сетки пересекающихся цепочек Фиг. 5а. Фрагменты гель-сетки, состоящей из отдельных кластеров, отчетливо видны на Фиг. 5б, отражающей перколяционную структуру, формирующуюся в сильно разбавленных гелеобразующих растворах.

Роль иона хлора в процессах гелеобразования демонстрирует Фиг. 6. Положительно заряженный ион серебра, связывающий цепочки, Фиг. 6а, координируется с отрицательно заряженным ионом хлора Фиг. 6б. К повышению прочности геля при увеличении концентрации хлорид иона приводит снижение положительного заряда связывающего центра после присоединения иона хлора, в результате которого уменьшается кулоновское отталкивание связывающего центра от положительно заряженных кластерных цепочек или фрагментов сетки. Количество таких сшивок определяет прочность геля. Кроме того, формированию более прочного геля способствует присутствие свободных ионов хлора, которые связывают разные цепочки, координируясь с атомами серебра Фиг 6в. Хлорид-анион образует с ионом серебра незаряженный комплекс - Ag+-Cl-, который не препятствует формированию в системе фрактальной структуры, а встраиваясь между цепочками способствует образованию прочной пространственной сетки геля.

Заявляемый способ характеризуется Фиг. 1-6.

Фиг. 1. Фотографии образцов гелей с различным содержанием: а - хлорида натрия: 1 - CNaCl = 0,75 мМ, 2 - 1,00 мМ; 3 - 1,25 мМ, Ccys = 3,0 мМ; CAgNO3 = 5,5 мМ; 6 - нитрата серебра: 1 - CAgNO3 = 4,5 мМ, Ccys = 3,0 мМ, CNaCl = 0,75 мМ, 2 - CAgNO3 = 5,0 мМ, Ccys = 3,0 мМ CNaCl = 0,75 мМ.

Фиг. 2. Зависимость относительной вязкости гель-образца от времени: а - через 10 мин после смешивания компонентов; б - через 2 дня; в - через 9 дней; CAgNO3 = 4,5 мМ, Ccys = 3,0 мМ, CNaCl = 0,75 мМ, Т=19°С.

Фиг. 3. Прочность гелей в зависимости от соотношения концентраций нитрата серебра и L-цистеина: а - CNaCl = 0,75 мМ, б - CNaCl = 1,0 мМ, в - CNaCl = 2,0 мМ. Концентрация AgNO3 во всех образцах 4,5 мМ.

Фиг. 4. Электронные спектры образца на основе AgNO3-L-цистеин-NaCl в зависимости от времени стояния: 1 - свежеприготовленный, 2 - через 3 дня, 3 - через 8 дней; CAgNO3 = 4,5 мМ, Ccys = 3,0 мМ, CNaCl = 0,75 мМ. Нумерация спектров снизу вверх.

Фиг. 5. Изображения гель-образца при различном увеличении, полученные с помощью просвечивающей электронной микроскопии.

Фиг. 6. Схемы участия хлорид-аниона в процессе гелеобразования в AgNO3 - L-цистеин - NaCl - Н2О системе.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом для приготовления геля, прочностью 4 балла, в соответствии с Фиг. 3а.

К 0,6 мл водного раствора L-цистеина концентрации 10 мМ приливают 0,5 мл раствора хлорида натрия концентрации 3,0 мМ, что соответствует его концентрации после смешивания компонентов 0,75 мМ, затем после интенсивного перемешивания добавляют 0,9 мл раствора нитрата серебра концентрации 10 мМ, при этом соотношение молярных концентраций ионов серебра и L-цистеина составляет 1,5; при концентрации нитрата серебра после смешивания компонентов в пределах 4,5 мМ. Смесь растворов энергично перемешивают и оставляют в защищенном от света месте при комнатной температуре для формирования геля. Формирование геля происходит в течение 6 часов.

Заявляемый тиксотропных супрамолекулярных гидрогель заданной прочности отличается простотой приготовления композиции, дешевизной, длительностью хранения. Его применение позволяет разработать перспективные эффективные препараты медицинского назначения.

Для получения геля отсутствует необходимость использования специализированного оборудования.

Способ получения супрамолекулярных тиксотропных гидрогелей заданной прочности, включающий смешение водного раствора L-цистеина с рассчитанным количеством раствора хлорида натрия, так что его концентрация после смешивания всех компонентов находится в пределах 0,75-2,00 мМ; и раствором нитрата серебра, так что отношение молярной концентрации ионов серебра к концентрации L-цистеина находится в пределах 1,5-1,8, а концентрация нитрата серебра в гель-образце после смешивания компонентов варьируется в пределах 4,5-5,5 мМ; перемешивание смеси растворов; формирование гелей в пределах от 1 часа до 24 часов в защищенном от света месте при комнатной температуре; построение зависимостей прочности гелей от соотношения концентраций нитрата серебра и L-цистеина для различных концентраций хлорида натрия; дальнейшую реализацию предложенного алгоритма действий для получения супрамолекулярных гидрогелей заданной прочности.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биотехнологии. Описано выделенное канинизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывается с Рецептором 1 Программируемой Клеточной Смерти (PD-1), отличающееся тем, что указанное антитело содержит тяжелую цепь собачьего IgG и собачью легкую цепь каппа; отличающуюся тем, что собачья легкая цепь каппа содержит три области, определяющие комплементарность (CDR): CDR 1 легкой цепи (CDRL1), CDR 2 легкой цепи (CDRL2) и CDR 3 легкой цепи (CDRL3); и тяжелая цепь собачьего IgG содержит три CDR тяжелой цепи: CDR 1 тяжелой цепи (CDRH1), CDR 2 тяжелой цепи (CDRH2) и CDR 3 тяжелой цепи (CDRH3); где CDRL1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:20; CDRL2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:22; CDRL3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:24; CDRH1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14; CDRH2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16 и CDRH3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18; где антитело и его антигенсвязывающий фрагмент связываются с собачьим PD-1 и блокируют связывание собачьего PD-1 с собачьим Лигандом 1 Программируемой Клеточной Смерти (PD-L1).

Изобретение относится к области химии, а именно к способу получения N-(2,3-диметил-1Н-индол-7-ил)-2,2,2-трифторацетамида и N-(1,2,3-триметил-1Н-индол-7-ил)-2,2,2-трифторацетамида, которые могут найти применение для получения лекарственных препаратов, обладающих противомикробным действием.

Группа изобретений относится к технологии создания лекарственного средства в форме ректальных свечей на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойством ингибирования ферментов гистондеацетилаз (HDAC).

Изобретение относится к медицине и касается средства для местного применения, обладающего биоцидным действием, содержащего пептид H2N-His-Gly-Val-Ser-Gly-His-Gly-Gln-His-Gly-Val-His-Gly-COOH и вспомогательные вещества.

Изобретение относится к медицине, в частности к антимикробной композиции эвтектического типа. Композиция содержит бинарную эвтектическую комбинацию, отвечающую составу двойной эвтектики ±2% мол., выбранную из: Сульфадимезин : Триметоприм 51:49% мол.; Сульфагуанидин : Триметоприм 56:44% мол.; Сульфадимезин : Нифуратель 44:56% мол.; Сульфален : Нифуратель 52:48% мол.; Сульфаметоксипиридазин : Нифуратель 44:56% мол.; Левофлоксацин : Сульфадимезин 42:58% мол.; Левомицетин : Триметоприм 57:43% мол.; Левофлоксацин : Триметоприм 57:43% мол.; Левомицетин : Сульфацедамид 52:48% мол.

Изобретение относится к биотехнологии. В частности, настоящее изобретение относится к новым бактериофагам F1245/05, F168/08, F170/08, F770/05, F197/08, F86/06, F87s/06 и F91a/06, выделенным из них полипептидам, композициям, включающим один или несколько новых бактериофагов и/или выделенных полипептидов, способу лечения или профилактики бактериальных инфекций, относящихся к Acinetobacter baumannii.

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей формулы: проявляющих ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы подтипа 4.

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к лечению коров, больных маститами. Препарат для лечения коров, больных маститами, включает 10% экстракт смеси прополиса и травяного сбора, в качестве экстрагента которых используется водно-пропиленгликолиевая смесь с соотношением воды и пропиленгликоля 1:1, а также следующие вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: арабиногалактан 20, бишофит 20, диметилсульфоксид 15.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз. Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам, содержат борную кислоту, гиалуронат натрия и воду.
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к препарату сухого сиропа антибиотика, к способу его получения и к применению данного препарата. Фармацевтический препарат сочетает два важнейших свойства для способности к переработке и дозированию: хорошую текучесть и высокую стабильность в отношении сегрегации.

Группа изобретений относится к биодеградируемым имплантатам с долговременным высвобождением белка в ткань млекопитающих. Раскрыт экструдированный биодеградируемый внутриглазной имплантат, содержащий биодеградируемую полимерную матрицу и белок, связанный с биодеградируемой полимерной матрицей, причем биодеградируемая полимерная матрица содержит первый поли(D,L-лактид-ко-гликолид) и второй поли(D,L-лактид-ко-гликолид), причем первый поли(D,L-лактид-ко-гликолид) имеет сложноэфирную концевую группу и соотношение D,L-лактид : гликолид, равное 75:25, а второй поли(D,L-лактид-ко-гликолид) имеет кислотную концевую группу и соотношение D,L-лактид : гликолид, равное 50:50.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Первое изобретение представляет собой быстрораспадающуюся лекарственную форму в виде таблетки, включающую функционализированный натуральный и/или синтетический карбонат кальция (FCC), представляющий собой продукт реакции натурального или синтетического карбоната кальция с диоксидом углерода и одной или более кислотами, по меньшей мере, один активный ингредиент и, по меньшей мере, одно дезинтегрирующее вещество, выбранное из группы, включающей модифицированные целлюлозные камеди, нерастворимые сшитые поливинилпирролидоны, гликоляты крахмала или их смеси, в диапазоне от около 0,3 мас.% до около 10 мас.% от массы FCC, где таблетка при введении в водное окружение разрушается в течение менее чем 30 секунд.

Изобретение относится к покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетке для высвобождения лекарственного средства в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Таблетка содержит (А) сердцевину, содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более; (В) покрывающий слой, содержащий водорастворимый полимер, формируемый на поверхности сердцевины; (С) слой с кишечнорастворимым покрытием, который растворяется при pH 7 или более и который формируют на поверхности покрывающего слоя, где суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (В) и количество полимера в покрывающем слое (С) составляет от 10 до 18 мг/см2, количество полимера в покрывающем слое (В) составляет от 8 до 12 мг/см2 и количество полимера в кишечнорастворимом слое (С) составляет от 3 до 6 мг/см2, где водорастворимым полимером являются простые водорастворимые эфиры целлюлозы, полиэтиленгликоль, желатин, соли альгиновой кислоты, декстрин и водорастворимые производные поливинилового спирта и их смесь, где лекарственное средство представляет собой терапевтическое средство от заболевания толстой кишки.
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Первое изобретение представляет собой Фармацевтическую композицию для применения в лечении HIV или AIDS, включающую: первые гранулы, включающие ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и нерастворимый в воде полимер и/или растворимый в воде полимер; вторые гранулы, включающие дарунавир или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, где лекарственная форма представляет собой капсулу или саше, содержащее указанные первые гранулы и вторые гранулы.

Группа изобретений относится к фармацевтике и медицине и раскрывает полимерный комплекс для молекулярно-прицельной терапии и способ получения указанного комплекса.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул сухого экстракта дикого ямса в оболочке из гуаровой камеди.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул сухого экстракта копеечника в оболочке из альгината натрия.
Изобретение относится к области нанотехнологии, в частности к способу получения нанокапсул, и описывает способ получения нанокапсул сухого экстракта крапивы в оболочке из альгината натрия.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения лекарственного средства и само лекарственное средство в виде рассасывающихся таблеток растительного происхождения для лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, содержащее в качестве активных веществ левоментол в количестве 0,2500-0,6250 мас.%, масло листьев эвкалипта 0,05-0,0625 мас.%, масло мятное перечное в пересчете на ментол 0-0,2500 мас.%, а в качестве вспомогательных веществ сахарозу в количестве 80,32-94,15 мас.%, кармеллозу натрия 1,0-5,0 мас.%, кремний диоксид коллоидный 0,5-2,5 мас.%, тальк 0,5-2,5 мас.%, стеариновую кислоту или ее соли 0,40-1,0 мас.%, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит бета-циклодекстрин в количестве 3-10,0 мас.% и/или алюмометасиликат магния 1-10,0 мас.%.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и касается воздействия на микобактерии туберкулеза. Для этого в эксперименте in vitro используют полученную электрохимическим путем серебряную воду на негазированной минеральной воде «Красный ключ» с ионной концентрацией серебра 15%.

Изобретение относится к медицине. Для получения тиксотропных супрамолекулярных гидрогелей заданной прочности реализуют алгоритм на основе ранее выявленных зависимостей прочности гелей для различных концентраций хлорида натрия от соотношения концентраций нитрата серебра и L-цистеина для различных концентраций хлорида натрия. Гидрогели различной прочности получают в одну стадию смешением водного раствора L-цистеина с раствором хлорида натрия и нитрата серебра, так что их концентрации после смешивания компонентов находятся в пределах 0,75-2,00 мМ и 4,5-5,4 мМ соответственно, причем отношение молярной концентрации ионов серебра к концентрации L-цистеина находится в пределах 1,5-1,8. Смесь растворов энергично перемешивают и оставляют при комнатной температуре в защищенном от света месте для созревания на 1-24 часа. Для получения гидрогелей заданной прочности отсутствует необходимость использования специализированного оборудования. 6 ил.

Наверх