Способ получения 1,2-дигидро-3h-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6h)-дионов

Изобретение относится к новому способу получения новых 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов формулы IIIa-в. Соединения обладают антигипоксической активностью и могут быть использованы для получения антигипоксантов метаболического действия. Способ заключается в том, что тонко измельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с основаниями Шиффа нагревают до 190–200°C (до прекращения выделения СО), с последующим выделением целевых продуктов. Реакцию осуществляют по следующей схеме:

В формулах Iа,б, IIa,б и IIIa-в заместители Ar, R1, R2 имеют следующие значения (I): Ar = Ph (а), C6H4OMe-4 (б); (II): R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (а); R1 = R2 = Ph (б); (III): Ar = Ph, R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (а); Ar = C6H4OMe-4, R1 = R2 = Ph (б); Ar = C6H4OMe-4, R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (в). 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-диона, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений – алкил 3-арил-1,5-диоксо-2,3,5,6-тетрагидро-1H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-4-карбоксилаты, получаемые из алкил 3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-илиденацетатов и α-хлорбензилизоцианатов, путем кипячения реагентов в дихлорметане в течение 3 ч (Кушнир О.В., Вовк М.В., ЖОрХ, 2010, Т. 46, Вып. 6, с. 894–897). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов и использование растворителя для проведения реакции.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов без использования растворителя для проведения реакции.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с основаниями Шиффа до 190–200°C по следующей схеме:

,

где

I: Ar = Ph (а), C6H4OMe-4 (б);

II: R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (а); R1 = R2 = Ph (б);

III: Ar = Ph, R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (а); Ar = C6H4OMe-4, R1 = R2 = Ph (б); Ar = C6H4OMe-4, R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (в).

Процесс ведут при температуре 190–200°С, без использования растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, реакция не проводилась без использования растворителя, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 2-Бензил-4-бензоил-1-(4-бромфенил)-6-фенил-1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дион (IIIа).

Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iа) и 1.5 ммоль N-бензил-1-(4-бромфенил)метанимина (IIа) нагревали при 195°С в течение 3 мин (до прекращения выделения CO), охлаждали, перекристаллизовывали из толуола. Выход 71%, т.пл. 175–177°С (разл., толуол). Соединение (IIIа) C37H26BrN3O3.

Найдено, %: C 69.46; H 4.19; N 6.36.

Вычислено, %: C 69.38; H 4.09; N 6.56.

Соединение (IIIа) – желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIа), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний бензоильной карбонильной группы при 1666 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1674 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIа), записанного в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют дублеты бензильных протонов при 4.51 м.д. (1H, J 15.1 Гц) и 5.31 м.д. (1H, J 14.1 Гц), уширенный синглет метинового протона CH при 7.72 м.д.

Пример 2. 4-(4-Метоксибензоил)-1,2,6-трифенил-1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дион (IIIб).

Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iб) и 1.5 ммоль бензальанилина (IIб) нагревали при 195°С в течение 3 мин (до прекращения выделения CO), охлаждали, перекристаллизовывали из толуола. Выход 70%, т.пл. 225–227°С (разл., толуол). Соединение (IIIб) C37H27N3O4.

Найдено, %: C 76.99, H 4.65, N 7.33.

Вычислено, %: C 76.93, H 4.71, N 7.27.

Соединение (IIIб) – желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний ароильной карбонильной группы при 1673 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1679 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIб), записанного в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствует уширенный синглет метинового протона CH при 7.87 м.д.

Пример 3. 2-Бензил-1-(4-бромфенил)-4-(4-метоксибензоил)-6-фенил-1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дион (IIIв).

Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Iб) и 1.5 ммоль N-бензил-1-(4-бромфенил)метанимина (IIа) нагревали при 195°С в течение 3 мин (до прекращения выделения CO), охлаждали, перекристаллизовывали из толуола. Выход 75%, т.пл. 243–245°С (разл., толуол). Соединение (IIIв) C38H28BrN3O4.

Найдено, %: C 68.09; H 4.35; N 6.32.

Вычислено, %: C 68.06; H 4.21; N 6.27.

Соединение (IIIв) – желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIв), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний ароильной карбонильной группы при 1660 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1671 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIв), записанного в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют уширенные синглеты бензильных протонов при 4.52 и 5.25 м.д., уширенный синглет метинового протона CH при 7.72 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов (IIIа-в) на наличие антигипоксической активности.

Антигипоксическая активность изучалась на модели гемической, а также на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией [Хабриев Р.У., Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Р.У.Хабриев – М., 2000 – 155с.].

Антигипоксическое действие веществ (IIIа-в) исследовали на белых беспородных мышах-самцах массой 19–22 г.

Острую гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением метгемоглобинообразователя – нитрата натрия в дозе 100 мкг/кг. Исследуемые соединения и эталон сравнения в дозе 50 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с изотоническим раствором хлорида натрия за 30 мин до начала эксперимента. В качестве эталона сравнения использовали лекарственный препарат Гутимин в дозе 100 мг/кг. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Острую гипоксию с гиперкапнией, вызывали помещением каждой мыши в герметичную емкость из прозрачного стекла объемом 250 мл, определяли время положения мышей «на бок». За 1 ч до помещения в гермообъем животным вводили однократно внутрибрюшинно исследуемые химические вещества в дозе 50 мг/кг в виде суспензии с эквиобъемным количеством 2% крахмальной слизи. Животным контрольной группы в тот же срок и тем же путем вводили равный объем растворителя. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Антигипоксическую активность сравнивали с известным антигипоксантом – 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (раствор для инъекций «Мексидол»), в дозе 50 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента.

Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем [Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для изучения в качестве антигипоксических средств/ Л.Д.Лукьянова// М. 1990 – с.10; Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л.Д.Лукьянова// Вестник РАМН – 1999 – №3 – с. 18-25].

Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью пакета стандартных программ STATISTICA for Windows 6.0. Для оценки достоверности различий сравниваемых величин использовали t-критерий Стьюдента [Беленький М.Л. Элементы клинической оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. - Л., 1963 – с.152]. Эффект считали достоверным при p<0,05.

Таблица 1. Результаты исследования антигипоксического действия соединений (IIIа-в) на модели гемической гипоксии.

Таблица 2. Результаты исследования антигипоксического действия соединений (IIIа,в) на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией.

В результате фармакологического исследования выявлено, что соединения (IIIа,в) достоверно проявляют антигипоксический эффект.

Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов, заключающийся в том, что тонко измельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с основаниями Шиффа нагревают до 190–200°C (до прекращения выделения СО) со схеме

,

где

I: Ar = Ph (а), C6H4OMe-4 (б);

II: R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (а); R1 = R2 = Ph (б);

III: Ar = Ph, R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (а); Ar = C6H4OMe-4, R1 = R2 = Ph (б); Ar = C6H4OMe-4, R1 = Bn, R2 = C6H4Br-4 (в), с последующим выделением целевых продуктов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I R1 представляет собой водород; R2 представляет собой пиридинил, где R2 необязательно замещен 1-3 R4; R3 представляет собой фенил, где R3 необязательно замещен 1-5 R5; R4 независимо представляет собой C1-C6алкил; R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген или -(C0-C3алкил)CF3.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему свойствами антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ).

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы  (I) или его фармацевтически приемлемой соли , где A, Ra, Rb, Rc, Rd, B, L, Y имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу получения AZD5363 или соли AZD5363, включающему: (а) реакцию 8-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-окса-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,4-диона: или его соли с (S)-3-амино-3-(4-хлорфенил)пропан-1-олом или его солью в присутствии основания и (b) выделение AZD5363 или AZD5363 в виде соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где W1 является N или CRC; W2 и W3 являются CRC; Z представляет собой CN или X представляет собой Н, (С1-С6)алкил, где (С1-С6)алкил необязательно замещен 1 заместителем, независимо выбранным из ORa; Y представляет собой (С3-С6)циклоалкил или (С6-С10)арил, где каждый (С6-С10)арил замещен 2 заместителями, выбранными из F; R1 представляет собой Cl или ORa; каждый Ra независимо обозначает Н или (С1-С6)алкил; и каждый Rc независимо обозначает Н.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы , а также к лекарственным средствам на их основе. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении танкираз (TANK).

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где D представляет собой -C(Rd1)(Rd2)- или -N(Rd4)-; R1 выбран из группы, включающей Н, С1-3алкил, С1-3алкилоксил, бензилоксил и , в котором R101 выбран из группы, включающей Н, метил, этил, н-пропил или изопропил; R3 выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br; R2 удовлетворяет любому из следующих требований (1)-(10): (1) R2 выбран из Н или CN; (2) R2 представляет собой -CH2N(R201)(R202), в котором R201 и R202 отдельно и независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-3алкил, С1-3алкилацил или С3-6циклоалкилацил; (3) R2 представлен гетероциклическими структурами, обозначенными группами (3а) и (3b); (4) R2 представлен структурой (4а); (5) R2 представлен структурой 5a; (6) R2 представлен структурой, включающей (6a) или (6b); (7) R2 представлен структурой (7a); (8) R2 представлен структурой (8a); (9) R2 представлен структурой (9a); (10) R2 представлен структурой (10a), в котором Т22 выбран из группы, включающей N или C(R224); Rd1 и Rd2 отдельно и независимо выбраны из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, ОН; Rd4 выбран из группы, включающей Н и R03; R03 представляет собой С1-10алкил; R03 необязательно замещен R001; R001 выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, ОН, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, и CH3O; и количество R001 выбрано из 0, 1, 2 и 3.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (S)-1-(3-(4-амино-3-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пиразоло[3,4-d]-пиримидин-1-ил)-1-пирролидинил)-2-пропен-1-она, который обладает противоопухолевым действием.

Изобретение относится к новому полиморфу типа А гидрохлорида йонкенафила (моногидрохлориду 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропиррол[2,3-d]пиримидин-4-она), обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5), способу его получения, фармкомпозиции на его основе и его применению.

Изобретение относится к новым соединениям, а именно к проявляющим люминесцентные свойства комплексам гадолиния общей формулы Gd(Carb)3(H2O)x, где или , и где значения для групп R1, R2, R3 и R4 определены в п.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Для кератопластики при лечении заболеваний роговицы проводят выкраивание сквозного или послойного роговичного трансплантата.
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к препарату сухого сиропа антибиотика, к способу его получения и к применению данного препарата. Фармацевтический препарат сочетает два важнейших свойства для способности к переработке и дозированию: хорошую текучесть и высокую стабильность в отношении сегрегации.

Изобретение относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначено для лечения заболеваний смешанной бактериальной и гельминтозной этиологии у сельскохозяйственных животных и птиц.

Настоящее изобретение относится к композиции для повышения синтеза коллагена и снижения образования окислителей в коже. Композиция для повышения синтеза коллагена и снижения образования окислителей в коже, содержащая по меньшей мере один ретинальдегид и/или один из его стереоизомеров, выбранных из транс-цис-ретинальдегида, полностью транс-ретинальдегида или смеси этих двух стереоизомеров, и от 0,01 до 2 масс.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано для лечения рака предстательной железы (РПЖ) высокого и очень высокого риска. С этой целью в неоадъювантном режиме проводят комплексную химиогормональную терапию по схеме доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно 1 раз в 21 день, всего 6 введений и гормональный препарат дегареликс в дозе 240 мг подкожно, затем каждые 28 дней в поддерживающей дозе по 80 мг, всего 6 введений.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, в частности к антибактериальной композиции. Композиция в форме таблетки для подавления роста патогенной микрофлоры включает протеинат серебра и поливинил-N-пирролидон и дополнительно содержит этилендиаминтетрауксусную кислоту или динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или кальциевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, и содержит компоненты в следующих соотношениях: 70-95 мас.% протеината серебра, 1-10 мас.% поливинил-N-пирролидона, 0,2-25 мас.% этилендиаминтетрауксусной кислоты или динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или кальциевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической фармакологии, и предназначено для получения комбинированных антигрибковых средств. Антигрибковая композиция эвтектического типа содержит бинарную эвтектическую комбинацию, отвечающую составу двойной эвтектики ±2% мол., выбранную из: Клотримазол:Тербинафин 71:29% мол., Клотримазол:Нифуратель 78:22% мол., Клотримазол:Флуконазол 44:56% мол., Кетоконазол:Флуконазол 34:66% мол., Кетоконазол:Тербинафин 70:30% мол., Итраконазол:Кетоконазол 36:64% мол., Итраконазол:Клотримазол 35:65% мол., Итраконазол:Флуконазол 20:80% мол., Итраконазол:Тербинафин 72:28% мол., Итраконазол:Нифуратель 64:36% мол., Флуконазол:Тербинафин 60:40% мол., Итраконазол:Диклофенак 40:60% мол., Клотримазол:Диклофенак 50:50% мол., Флуконазол:Диклофенак 54:46% мол., Клотримазол:Нитроксолин 62:38% мол., Клотримазол:Анестезин 31:69% мол., Клотримазол:Тинидазол 46:54% мол., Флуконазол:Тинидазол 42:58% мол.

Изобретение относится к области органической химии и раскрывает способ получения фурацилина. Способ включает конденсацию 5-нитрофурфурола с семикарбазидом основанием, полученным конденсацией гидразин-гидрата и мочевины.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для предупреждения образования внутрибрюшных спаек после перенесенных операций на органах брюшной полости.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к системам доставки лекарственного средства в глаз. Композитный материал для доставки лекарственного средства в глаз, содержит состав среды, который содержит лекарственное средство, депообразующий материал и микрочастицы, при этом лекарственное средство находится и в депообразующем материале, и в микрочастицах.
Изобретение относится к области медицины, в частности к способу лечения интоксикации психозов на основе фармакологической коррекции нарушений метаболизма головного мозга. Способ заключается в введении больному цитофлавина в дозе 0,57 мл/кг массы тела со скоростью 20 капель в минуту (1 мл/мин) два раза в сутки (утром и вечером) ежедневно, в течение 7 дней. Изобретение обеспечивает уменьшение времени лечения интоксикационного психоза за счет быстрого восстановления регулирующей функции головного мозга, предотвращение угрожающих жизни осложнений вследствие длительного нахождения больного в состоянии делирия с гипоксией и уменьшение использования седативных средств, традиционно применяемых в системах лечения делирия. 1 пр.

Изобретение относится к новому способу получения новых 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5-дионов формулы IIIa-в. Соединения обладают антигипоксической активностью и могут быть использованы для получения антигипоксантов метаболического действия. Способ заключается в том, что тонко измельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с основаниями Шиффа нагревают до 190–200°C, с последующим выделением целевых продуктов. Реакцию осуществляют по следующей схеме: В формулах Iа,б, IIa,б и IIIa-в заместители Ar, R1, R2 имеют следующие значения : Ar Ph, C6H4OMe-4 ; : R1 Bn, R2 C6H4Br-4 ; R1 R2 Ph ; : Ar Ph, R1 Bn, R2 C6H4Br-4 ; Ar C6H4OMe-4, R1 R2 Ph ; Ar C6H4OMe-4, R1 Bn, R2 C6H4Br-4. 2 табл., 4 пр.

Наверх