Кристаллическая форма α монобензоата соединения а, способ ее получения и содержащая ее фармацевтическая композиция

Авторы патента:

ВАН Вэйбо (US)

ТАНЬ Сундэ (CN)

ЛИ Туншуан (CA)

C07D401/04 - связанные непосредственно

C07C63/08 - ее соли

C07C51/41 - получение солей карбоновых кислот конверсией кислот или их солей в соли с тем же остатком карбоновой кислоты (получение мыла C11D)

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/53 - содержащие шестичленные кольца с тремя атомами азота в качестве гетероатомов, например хлоразанил, меламин (меларсопрол A61K 31/555)

Владельцы патента RU 2677660:

ШАНХАЙ ФОКОН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к кристаллической форме α монобензоата соединения A, ингибитора дипептидилпептидазы-IV, формулы (IA). Изобретение относится также к способу получения кристаллической формы α монобензоата соединения A, к монобензоату соединения А, к фармацевтической композиции. Технический результат: получена устойчивая и хорошо растворимая в воде кристаллическая форма α монобензоата соединения A. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 7 пр.

(IA)

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтических соединений, в частности, таких как новая соль и кристаллическая форма α монобензоата соединения A, ингибитора дипептидилпептидазы-IV, и фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму α.

Уровень техники, к которой относится изобретение

Дипептидилпептидаза IV (DPP-IV) представляет собой сериновую протеазу, обладающую специфичностью в отношении отщепления дипептидов Xaa-Pro или Xaa-Ala от азотного конца полипептида. DPP-IV представляет собой неклассическую сериновую протеазу, в которой каталитическая триада Ser-Asp-His, находящаяся на углеродном конце фермента, имеет противоположную последовательность по сравнению с классическими сериновыми протеазами.

DPP-IV имеет многочисленные физиологически соответствующие субстраты, такие как хемокины, RANTES (регуляторы активации экспрессии и секреции нормальных T-клеток), эотаксин и макрофагальный хемокин, нейропептиды, такие как NPY (нейропептид Y) и вазоактивные пептиды субстанции P5, а также инкретины, такие как GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и GIP (желудочный ингибиторный пептид/глюкозозависимый инсулинотропный полипептид).

GLP-1 (7-36) может эффективно разлагаться под действием DPP-IV, превращаясь в GLP-1 (9-36), который, согласно сообщениям, может действовать как физиологический антагонист по отношению к GLP-1 (7-36). Таким образом, ингибиторы DPP-IV рассматриваются как вещества, пригодные для применения в целях лечения состояний, медиатором которых является DPP-IV, таких как сахарный диабет второго типа, диабетическая дислипидемия, состояния нарушенной переносимости глюкозы (IGT), состояния нарушенной гликемии натощак (IFG), метаболический ацидоз, кетоз, нарушенный аппетит и ожирение.

Алоглиптин, ингибитор DPP-IV, в ходе клинического исследования продемонстрировал хорошее лечебное действие в отношении пациентов, страдающих диабетом второго типа, и был утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Таким образом, ингибиторы DPP-IV в настоящее время рассматриваются в рамках нового терапевтического подхода к лечению диабета второго типа.

Соединение (также называемое ʺсоединение Aʺ в настоящей заявке), (R)-2-((3-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-4(5H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил (молекулярная формула: C₁₇H₁₉FN₆O; молекулярная масса: 342), которое представляет формула (I)

(I),

а также его получение описывает китайская патентная заявка № PCT/CN 2010/080370 в ряду множества других соединений, описанных в ней.

В целях дополнительного улучшения фармацевтических свойств соединения A, в частности, в целях повышения его устойчивости были исследованы свойства его фармацевтически подходящих солей и соответствующие кристаллические формы, чтобы полученное в качестве конечного продукта лекарственное средство можно было использовать для эффективного лечения пациентов.

Сущность изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить устойчивую и превосходно растворимую в воде кристаллическую форму монобензоата соединения A, представляющего собой обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).

Химическое наименование соединения A представляет собой (R)-2-((3-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-4(5H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил (молекулярная формула: C₁₇H₁₉FN₆O; молекулярная масса: 342). Химическую структуру монобензоата соединения A представляет приведенная ниже формула (IA):

(IA).

Кристаллическую форму α описанного выше монобензоата соединения A характеризует рентгеновская дифрактограмма, содержащая пики, выраженные в градусах 2θ: 9,13°, 16,02°, 18,13° и 23,91°, причем допустимая погрешность составляет±0,2°.

В частности, кристаллическую форму α монобензоата соединения A характеризует рентгеновская дифрактограмма, содержащая пики, выраженные в градусах 2θ: 5,98°, 9,13°, 16,02°, 16,78°, 17,47°, 18,13°, 19,69°, 20,08°, 20,78°, 21,10°, 21,60°, 23,33°, 23,91°, 24,70°, 25,46°, 26,63°, 27,29°, 27,92°, 28,45°, 29,30°, 30,85°, 32,63° и 33,48°. Следует отметить, что различные образцы определенной кристаллической формы имеют одинаковые основные пики на рентгеновской дифрактограмме порошка, но слабые пики на рентгеновской дифрактограмме порошка могут различаться. Кроме того, допустимая погрешность угла 2θ, как правило, составляет±0,2°, что является понятным для специалиста в данной области техники.

Более конкретно, кристаллическую форму α монобензоата соединения A характеризует рентгеновская дифрактограмма, представленная на фиг. 1.

Рентгеновские дифракционные измерений осуществляли в следующих условиях:

порошковый рентгеновский дифрактометр PXRD-600, излучение Cu Kα1, напряжение рентгеновской трубки: 40,0 кВ, ток: 30,0 мА, диапазон углов 2θ: от 5° до 40°, ширина шага: 0,02°.

Кристаллическую форму α описанного выше монобензоата соединения A характеризует инфракрасный спектр, содержащий характеристические пики поглощения, выраженные в см^-1: 2937,35 см^-1, 2854,53 см^-1, 2231,20 см^-1, 1683,03 см^-1, 1609,46 см^-1, 1591,62 см^-1, 1418,00 см^-1, 1303,96 см^-1, 1278,17 см^-1, 722,02 см^-1. Следует отметить, что различные образцы определенной кристаллической формы имеют одинаковые основные пики поглощения в инфракрасном спектре, но может возникать ошибка оператора, когда одинаковые кристаллические образцы изготавливает специалист в данной области техники, используя соответствующий способ и одинаковый прибор для исследования, допустимая погрешность при измерении пиков поглощения, как правило, составляет±0,2 см-1. Однако инфракрасный спектр характеризуется, главным образом, пиками поглощения функциональных групп соединения. Пики поглощения могут изменяться или наблюдаться в некотором интервале волновых чисел. Разумеется, различные функциональные группы соединения A, такие как цианогруппа, кетогруппа, аминогруппа и другие группы, которые могут наблюдаться в инфракрасном спектре, должны интерпретироваться в соответствии с интервалами инфракрасных пиков поглощения кристаллической формы согласно настоящему изобретению. Таким образом, пики поглощения в инфракрасном спектре не ограничиваются представленными выше конкретными значениями и, возможно, допустимой погрешностью.

Более конкретно, монобензоат соединения A характеризует инфракрасный спектр, который представлен на фиг. 2.

Исследования методом инфракрасной спектроскопии осуществляли в следующих условиях:

прибор: инфракрасный спектрофотометр Avatar 330 (производитель US Nicolet), метод исследования: измерение в таблетках, содержащих KBr.

Кристаллическая форма α монобензоата соединения A, которая описана выше, имеет хорошую устойчивость. После выдерживания при температуре 40°C в течение 6 месяцев соединение не изменилось существенным образом, и не произошло изменения кристаллической структуры. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A проявляет повышенную устойчивость по отношению к соединению A, гидрохлориду, сульфату и метансульфонату соединения A, и безопасность и эффективность лекарственного средства гарантируются в полной мере.

Растворимость кристаллической формы α монобензоата соединения A исследовали согласно Общему уведомлению, которое представляет ʺКитайская фармакопеяʺ (второй раздел), издание 2010 г. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A проявляет превосходную растворимость как в традиционных растворителях, так и в кислых средах. Очень высокой является растворимость в воде и в растворе 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения кристаллической формы α монобензоата соединения A, который легко осуществляется и может применяться при комнатной температуре.

Соединение A получали согласно процедурам, которые описывает китайская патентная заявка № PCT/CN 2010/080370. Пути синтеза и основные условия реакций представляются следующим образом:

Способ получения кристаллической формы α монобензоата соединения A включает следующие стадии:

Бензойную кислоту и соединение A растворяли отдельно в метаноле или смешанном растворителе, содержащем метанол и воду. В раствор соединения A добавляли по каплям эквимолярное количество раствора бензойной кислоты при определенной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°C в течение более чем 10 часов и кристаллизовали при температуре от 0 до 10°C, и получали кристаллическую форму α монобензоата соединения A.

Эти процедуры подробно описываются следующим образом:

Получение раствора 95% метанола: 4,8 мл воды добавляли в 91,2 мл метанола в лабораторном стакане 200 мл, смесь перемешивали и оставляли на время.

Бензойную кислоту (2,14 г) растворяли в 10 мл метанола (95%) при комнатной температуре при перемешивании, и получали раствор бензойной кислоты в метаноле; соединение A (60 г) растворяли в 32 мл метанола (95%) при перемешивании в реакционной колбе объемом 50 мл; внутреннюю температуру поддерживали на уровне от 15 до 25°C, раствор бензойной кислоты в метаноле по каплям добавляли в раствор соединения A в течение от 0,5 до 1 часа; после добавления смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°C в течение 16 часов и затем кристаллизовали при температуре от 0 до 10°C в течение 6 часов, и получали кристаллическую форму α монобензоата соединения A.

Еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, содержащую кристаллическую форму α монобензоата соединения A, которая описана выше, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтически приемлемые носители включают фармацевтические эксципиенты, упаковочные материалы, инструменты для введения лекарственных средств и другие предметы, подходящие для применения композиции. Например, эксципиенты включают наполнители, дезинтегранты, связующие, лубриканты и другие вещества, которые являются подходящими для перорального, ингаляционного и парентерального введения или местного применения; дозированные формы включают, не ограничиваются этим, растворы композиций для инъекций, таблетки, капсулы, гранулы и т. д.

Фармацевтические композиции могут использоваться в изготовлении средств для лечения соответствующих заболеваний, в частности, диабета второго типа.

Настоящее изобретение продемонстрировало следующие замечательные преимущества и полезные эффекты по сравнению с предшествующим уровнем техники:

1. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению имеет высокую чистоту, которая упрощает получение и использование фармацевтических композиций.

2. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению имеет высокую устойчивость, ее содержание не подвергается существенному изменению, и изменение кристаллической структуры не происходит в процессе выдерживания при температуре 40°C в течение 6 месяцев, что является благоприятным для получения и использования фармацевтических композиций.

3. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению продемонстрировала более высокую устойчивость, чем соединение A, а также гидрохлорид, сульфат и метансульфонат соединения A, что является благоприятным для клинического применения соединения A.

4. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению продемонстрировала превосходную растворимость в традиционных растворителях и в кислых средах. Очень высокой является ее растворимость в воде и в растворе 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты, что упрощает ее использование в лекарственных композициях.

5. Способ получения кристаллической формы α монобензоата соединения A согласно настоящему изобретению является простым и удобным. Он может осуществляться при комнатной температуре, что является благоприятным для промышленного производства.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 представляет рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы α монобензоата соединения A.

Фиг. 2 представляет инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы α монобензоата соединения A.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Следующие примеры и рисунки представляют собой подробное описание настоящего изобретения, но способ получения согласно настоящему изобретению не ограничивается представленным описанием.

Пример 1. Получение соединения A

Соединение A получают процедурами синтеза, которые описывает международная патентная заявка № WO 2011079778 (примеры 2 и 3); пути синтеза для получения соединение A представлены ниже:

ЯМР ¹H полученного соединения A (400 МГц, DMSO, δ м. д.): 7,96 (м, 1H), 7,36 (ш, 1H), 7,29 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,15 (м, 3H), 2,72 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,78 (д, 1H), 1,64 (д, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,12 (м, 1H).

Масс-спектр (m/z): 343 (100%, M+1).

Стадии получения описываются следующим образом:

Стадия A: 1-бром-4-фтор-2-(изотиоцианатометил)бензол (2)

В раствор 1-бром-2-(бромметил)-4-фторбензола (1, 5,36 г, 20,0 ммоль) в сухом DMF (20 мл) добавляли NaI (1,20 г, 8,00 ммоль) и KSCN (3,88 г, 40,0 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере азота при температуре 80°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты промывали концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали, и получали неочищенный продукт. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, элюировали петролейным эфиром, и получали 1-бром-4-фтор-2-(изотиоцианатометил)бензол (2).

Стадия B: N-(2-бром-5-фторбензил)гидразинкарботиоамид (3)

В раствор гидрата гидразина (80%, 2,22 г, 35,5 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при температуре 0°C добавляли раствор 1-бром-4-фтор-2-(изотиоцианатометил)бензола (2, 3,16 г, 12,8 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли охлажденную льдом воду (100 мл). Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой, и высушивали над P₂O₅ в течение ночи, и получали N-(2-бром-5-фторбензил)гидразинкарботиоамид (3).

Масс-спектр (m/z): 278 (100%, M+1), 280 (100%), 300 (10%, M+23), 302 (10%).

Стадия C. Метил-2-(2-(2-бром-5-фторбензилкарбамотиоил)гидразоно)пропаноат (4)

В раствор пировиноградной кислоты (352 мг, 4,00 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли N-(2-бром-5-фторбензил)гидразинкарботиоамид (3, 1,112 г, 4,00 ммоль), а затем концентрированную H₂SO₄ (5 капель). Смесь нагревали в режиме дефлегмации в течение 7 часов. Основная масса растворителя испарялась. Остаток помещали в EtOAc (150 мл), промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃ и концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали, и получали метил-2-(2-(2-бром-5-фторбензилкарбамотиоил)гидразоно)пропаноат (4).

Масс-спектр (m/z): 362 (100%, M+1), 364 (100%), 384 (60%, M+23), 386 (60%).

Стадия D. 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2H)-он (5)

В раствор MeONa (0,4 М) в метаноле (30 мл), свежеполученного из натрия (273 мг, 11,88 ммоль) и сухого метанола (30 мл), добавляли метил 2-(2-(2-бром-5-фторбензилкарбамотиоил)гидразоно)пропаноат (4, 1,434 г, 3,96 ммоль). Смесь нагревали в режиме дефлегмации в течение 22 часов. Основная масса растворителя испарялась. Остаток разбавляли водой (100 мл), подкисляли двухнормальным раствором HCl до pH от 1 до 2, а затем экстрагировали EtOAc (2 × 50 мл). Экстракты промывали концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, элюировали раствором, содержащим от 20 до 30% этилацетата в петролейном эфире, и получали 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2H)-он (5).

Масс-спектр (m/z): 330 (65%, M+1), 332 (60%, M+23).

Стадия E. 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4H)-он (6)

В суспензию 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-тиоксо-3,4-дигидро-1,2,4-триазин-5(2H)-она (5, 914 мг, 2,77 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли NaOH (111 мг, 2,77 ммоль), а затем MeI (787 мг, 5,54 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, получая прозрачный желтый раствор. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), и экстрагировали EtOAc (2 × 30 мл). Экстракты промывали концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали, получая неочищенный продукт. Его очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, элюировали раствором, содержащим от 20 до 25% этилацетата в петролейном эфире, и получали 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4H)-он (6).

ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO, δ м. д.): 7,73 (м, 1H), 7,16 (ш, 1H), 7,05 (д, 1H), 5,09 (с, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).

Масс-спектр (m/z): 344 (100%, M+1), 346 (100%).

Стадия F: (R)-трет-бутил-1-(4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (8)

Смесь 4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5(4H)-она (6, 180 мг, 0,523 ммоль) и (R)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамата (7, 208 мг, 1,04 ммоль) перетирали в течение 5 минут, а затем нагревали в трубке в атмосфере азота при температуре 135°C в течение 13 часов. Смесь разделяли методом колоночной хроматографии, используя силикагель, элюировали раствором, содержащим от 10 до 50% этилацетата в петролейном эфире, и получали (R)-трет-бутил-1-(4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (8).

Масс-спектр (m/z): 496 (100%, M+1), 498 (100%).

Стадия G. (R)-трет-бутил-1-(4-(2-циано-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (9)

В смесь Na₂CO₃ (53 мг, 0,50 ммоль) и Pd(OAc)₂ (3 мг, 0,013 ммоль) в NMP (0,5 мл) добавляли i-PrOH (3 капли) и воду (2 капли). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляли раствор (R)-трет-бутил-1-(4-(2-бром-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамата (8, 246 мг, 0,496 ммоль) в NMP (1,0 мл). Смесь нагревали до 140°C, а затем добавляли K₄[Fe(CN)₆]⋅3H₂O (209 мг, 0,496 ммоль). Смесь нагревали при 140°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 20 мл). Объединенные экстракты промывали концентрированным солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали, получая неочищенный продукт. Его очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, и элюировали раствором, содержащим от 20 до 55% этилацетата в петролейном эфире, и получали (R)-трет-бутил-1-(4-(2-циано-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамат (9).

Масс-спектр (m/z): 418 (20%), 443 (100%, M+1), 465 (95%, M+23).

Стадия H. (R)-2-((3-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-4(5H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил (10, соединение A)

В раствор (R)-трет-бутил-1-(4-(2-циано-5-фторбензил)-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)пиперидин-3-илкарбамата (9, 37 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли TFA (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь аккуратно нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали CH₂Cl₂ (2 × 10 мл). Объединенные экстракты высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали методом колоночной хроматографии, используя силикагель, и элюировали смесью, содержащей дихлорметан, метанол и аммиак в соотношении 92:6:2, и получали (R)-2-((3-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метил-5-оксо-1,2,4-триазин-4(5H)-ил)метил)-4-фторбензонитрил (10).

ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO, δ м. д.): 7,96 (м, 1H), 7,36 (ш, 1H), 7,29 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,15 (м, 3H), 2,72 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,78 (д, 1H), 1,64 (д, 1H), 1,47 (м, 1H), 1,12 (м, 1H).

Масс-спектр (m/z): 343 (100%, M+1).

Пример 2. Получение кристаллической формы α монобензоата соединения A

Получение раствора 95% метанола: 4,8 мл воды добавляли в 91,2 мл метанола в лабораторном стакане объемом 200 мл, смесь перемешивали и оставляли на время.

Растворяли 2,14 г бензойной кислоты в 10 мл 95% метанола при комнатной температуре при перемешивании, получая раствор бензойной кислоты в метаноле; 60 г соединения A растворяли в 32 мл 95% метанола при перемешивании в реакционной колбе объемом 50 мл, поддерживая внутреннюю температуру на уровне 20°C, раствор бензойной кислоты в метаноле по каплям добавляли в раствор соединения A в течение одного часа; после добавления смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре 20°C и кристаллизовали, а затем смесь кристаллизовали в течение 6 часов при температуре 4°C, и получали кристаллическую форму α монобензоата соединения A.

Пример 3. Получение кристаллической формы α монобензоата соединения A

Получение раствора 95% метанола: 1,2 мл воды добавляли в 22,8 мл метанола в лабораторном стакане объемом 50 мл, смесь перемешивали и оставляли на время.

Бензойную кислоту (2,14 г) растворяли в 10 мл метанол (95%) при комнатной температуре при перемешивании, получая раствор бензойной кислоты в метаноле; соединение A (60 г) растворяли в 32 мл метанола (95%) при перемешивании в реакционной колбе объемом 50 мл; поддерживая внутреннюю температуру на уровне от 15 до 25°C, раствор бензойной кислоты в метаноле по каплям добавляли в раствор соединения A в течение от 0,5 до 1 часа; после добавления смесь перемешивали при температуре от 15 до 25°C в течение 16 часов, а затем кристаллизовали при температуре от 0 до 10°C в течение 6 часов, и получали кристаллическую форму α монобензоата соединения A.

Кристаллическую форму полученного соединения подтверждали как монобензоат соединения A следующими методами.

Определение бензойной кислоты: ее определяли методом исследования бензоатов согласно главе "Общие идентификационные исследования" во втором разделе приложения III Китайской фармакопеи издания 2010 г. Приблизительно 0,1 г образца, помещенного в мерную колбу объемом 10 мл, растворяли в воде, раствор разбавляли до метки и встряхивали. Точно отмеряли 5 мл раствора в лабораторный стакан объемом 10 мл, раствор доводили до нейтрального уровня pH, используя в качестве индикатора фенолфталеин, добавляли раствор хлорида железа(III), и образовывался красновато-желтый осадок, причем данное явление не наблюдалось в случае холостого контрольного образца.

Время пика на высокоэффективной жидкостной хроматографии и идентификация содержимого: полученное в примере 1 соединение A (7,5 мг) помещали в мерную колбу объемом 50 мл. Соединение A растворяли и разбавляли, доводя до метки с использованием водного раствора 70 об.% ацетонитрила. Полученный в результате раствор использовали в качестве стандартного раствора соединения A; бензойную кислоту (12,5 мг) помещали в мерную колбу объемом 25 мл. Ее растворяли и разбавляли, доводя до метки с использованием водного раствора 70 об.% ацетонитрила; 1 мл полученного в результате раствора отмеряли в мерную колбу объемом 25 мл, разбавляли, доводя до метки с использованием водного раствора 70 об.% ацетонитрила, и использовали в качестве стандартного раствора бензойной кислоты; 10 мг образца, который был помещен в мерную колбу объемом 50 мл, растворяли в водном растворе 70 об.% ацетонитрила, разбавляли, доводя до метки с использованием водного раствора 70 об.% ацетонитрила, и использовали в качестве раствора образца.

Для анализа использовали хроматографический метод, который осуществляли следующим образом.

Прибор: высокоэффективный жидкостной хроматограф Agilent 1200; колонка: Agilent Eclipse Plus C 18,5 мкм, 4,6 × 250 мм; длина волны детектора: 229 нм; подвижная фаза: 0,1% фосфорная кислота-ацетонитрил: вода=3:7; скорость потока: 1,0 мл/мин; впрыскиваемый объем: 20 мкл. Было обнаружено, что пиковое время удерживания образца соответствует эталонному образцу соединения A, и молярное соотношение соединения A и бензойной кислоты составляет 1:1, о чем свидетельствуют результаты вычисления содержания соединения A и бензойной кислоты на основании площади пиков.

Рентгеновская дифрактограмма и инфракрасный спектр кристаллической формы α монобензоата соединения A представлены на фиг. 1 и 2, соответственно.

Рентгеновские дифракционные измерений осуществляли в следующих условиях:

Исследования методом инфракрасной спектроскопии осуществляли в следующих условиях:

Пример 4. Исследование устойчивости

Ускоренное исследование устойчивости образцов осуществляли, как определяет "Руководство по исследованию устойчивости неупакованных лекарственных средств для фармацевтических препаратов" во втором разделе приложения XIXC Китайской фармакопеи издания 2010 г., в чрезвычайных условиях, и долгосрочная устойчивость образца в определенных условиях хранения может оцениваться посредством модельного исследования краткосрочной устойчивости в чрезвычайных условиях, которые могут присутствовать в процессе транспортировки и хранения лекарственных средств. Конкретные экспериментальные процедуры и результаты описываются следующим образом:

Кристаллическая форма α монобензоата соединения A, изготовленная согласно способу примера 3 настоящего изобретения, помещалась в двойной полиэтиленовый пластмассовый пакет для медицинского применения, который герметизировали пластмассовой композитной пленкой и выдерживали в камере для ускоренного исследования в условиях температуры 40°±2°C и относительной влажности 75±5% в течение шести месяцев. Чистота и кристаллическая форма были исследованы в день 0 и через 6 месяцев, соответственно:

Показатель	До ускоренного исследования устойчивости	После ускоренного исследования устойчивости
Чистота	100,05%	99,59%
Кристаллическая форма	кристаллическая форма α	кристаллическая форма α

Процесс исследования чистоты осуществлялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, описанным во второй разделе приложения VD Китайской фармакопеи издания 2010 г.

Определение кристаллической формы осуществляли методом исследования, описанным в примере 3.

После окончания 6 месяцев ускоренного исследования устойчивости чистота кристаллической формы α монобензоата соединения A, в основном, не изменилась и сохранялась на уровне высокой чистоты, и изменение кристаллической структуры не наблюдалось, свидетельствуя, что данная кристаллическая форма проявляет превосходную устойчивость.

Пример 5. Исследование растворимости

Растворимость исследовали согласно руководству по исследованию растворимости в общем уведомлении, как описано во втором разделе Китайской фармакопеи издания 2010 г. Кристаллическую форму α монобензоата соединения A, изготовленную методом, описанным в примере 3, измельчали в тонкий порошок, взвешивали и помещали при температуре 25°±2°C в определенный объем растворителя. Смесь интенсивно встряхивали в течение 30 секунд каждые 5 минут. Растворение наблюдали в течение 30 минут. Если отсутствовало визуальное доказательство присутствия частиц или капель растворяемого вещества, то растворение считалось полным.

Была использована следующая терминология для приблизительного описания растворимости лекарственных средств:

очень высокая растворимость: менее чем 1 мл растворителя требуется для растворения 1 г растворяемого вещества;

высокая растворимость: требуется от 1 до 10 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;

растворимость: требуется от 10 до 30 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;

умеренная растворимость: требуется от 30 до 100 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;

низкая растворимость: требуется от 100 до 1000 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;

очень низкая растворимость: требуется от 1000 до 10000 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества;

практическая нерастворимость: требуется более чем 10000 мл растворителя для растворения 1 г растворяемого вещества.

Экспериментальные методы и результаты описываются следующим образом:

Растворитель	Масса образца (мг)	Объем растворителя (мл)	Растворимость
Вода	1000,3	0,99	Очень высокая растворимость
0,1 моль/л HCl	1001,4	0,99	Очень высокая растворимость

Приведенные выше результаты показывают, что кристаллическая форма α проявляет очень высокую растворимость в традиционных растворителях и в кислой среде. Ее очень легко использовать в фармацевтических препаратах.

Пример 6. Сравнительные исследования устойчивости

Как определяет "Руководство по исследованию устойчивости неупакованных лекарственных средств для фармацевтических препаратов" во втором разделе приложения XIXC Китайской фармакопеи издания 2010 г., исследование устойчивости кристаллической формы α монобензоата соединения A, соединения A, гидрохлорида, сульфата и метансульфоната соединения A осуществляли в таких же условиях, как исследования при высокой температуре и ускоренные исследования. Образцы выдерживали в течение нескольких суток. Результаты представлены следующим образом:

(A) Исследование устойчивости при высокой температуре

Таблица 1. Результаты исследования устойчивости при высокой температуре (40±2°C)

Показатель	День 0	День 5	День 10
Содержание кристаллической формы α монобензоата соединения A (%)	99,95	99,83	99,69

Представленные выше результаты показывают, что кристаллическая форма α монобензоата соединения A является устойчивой при высокой температуре.

Сравнительное исследование устойчивости при высокой температуре осуществляли в таких же условиях; по сравнению, с соединением A, гидрохлоридом, сульфатом и метансульфонатом соединения A, кристаллическая форма α монобензоата соединения A является более устойчивой.

(B) Ускоренное исследование устойчивости

Как определяет "Руководство по исследованию устойчивости активных фармацевтических ингредиентов для фармацевтических препаратов" во втором разделе приложения XIXC Китайской фармакопеи издания 2010 г., точную навеску (20 мг) кристаллической формы α монобензоата соединения A помещали в двойной полиэтиленовый пластмассовый пакет для медицинского применения, который герметизировали пластмассовой композитной пленкой, и выдерживали в камере для ускоренных исследований в условиях температуры 40° и относительной влажности 75±5% в течение шести месяцев. Образцы исследовали перед началом выдерживания и через 6 месяцев, и соответствующие результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты ускоренного исследования устойчивости в условиях температуры 40±2°C и относительной влажности 75±5%

Показатель	Месяц 0	Месяц 6
Содержание кристаллической формы α монобензоата соединения A (%)	100,05	99,59

Приведенные выше результаты продемонстрировали, что после выдерживания в условиях ускоренного исследования при температуре 40°C и относительной влажности 75±5% в течение 6 месяцев содержание кристаллической формы α монобензоата соединения A было почти таким же, как в начале исследования, и это свидетельствует, что образец проявляет устойчивость в условиях ускоренного исследования при температуре 40°C.

Ускоренные исследования устойчивости осуществляли в одинаковых условиях, используя монобензоат соединения A, соединение A, гидрохлорид, сульфат и метансульфонат соединения A, и результаты показали, что кристаллическая форма α монобензоата соединения A является более устойчивой.

Пример 7. Изготовление фармацевтических композиций

Монобензоат соединения A (кристаллическая форма α): 6,78 г

Декстрин: 84,00 г

После того, как вышеупомянутые материалы смешивали, используя традиционные способы, смесь разделяли на 1000 равных частей и помещали в обычные желатиновые капсулы, получая 1000 капсул.

Приведенные выше варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой предпочтительные варианты осуществления, но варианты осуществления настоящего изобретения не ограничиваются приведенными выше вариантами осуществления, причем любые другие изменения, модификации, замены, сочетания и упрощения настоящего изобретения, которые не отклоняются от его идеи и принципов, должны рассматриваться как эквивалентные замещающие способы, которые включаются в объем настоящего изобретения.

1. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A, ингибитора дипептидилпептидазы-IV, причем химическую структуру монобензоата соединения A представляет ниже формула (IA):

(IA),

которая характеризуется рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, выраженные в градусах 2θ: 9,13°, 16,02°, 18,13° и 23,91°, причем допустимая погрешность составляет ± 0,2°.

2. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A по п. 1, которая характеризуется инфракрасным спектром, содержащим характеристические пики поглощения, выраженные в см^-1: 2937,35 см^-1, 2854,53 см^-1, 2231,20 см^-1, 1683,03 см^-1, 1609,46 см^-1, 1591,62 см^-1, 1418,00 см^-1, 1303,96 см^-1, 1278,17 см^-1, 722,02 см^-1, причем допустимая погрешность составляет ±0,2 см^-1.

3. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A по п. 1 или 2, которая характеризуется рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики, выраженные в градусах 2θ: 5,98°, 9,13°, 16,02°, 16,78°, 17,47°, 18,13°, 19,69°, 20,08°, 20,78°, 21,10°, 21,60°, 23,33°, 23,91°, 24,70°, 25,46°, 26,63°, 27,29°, 27,92°, 28,45°, 29,30°, 30,85°, 32,63° и 33,48°, причем допустимая погрешность составляет±0,2°.

4. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A по п. 3, которая характеризуется рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 1.

5. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A по п. 3, которая характеризуется инфракрасным спектром, представленным на фиг. 2.

6. Кристаллическая форма α монобензоата соединения A по п. 4, которая характеризуется инфракрасным спектром, представленным на фиг. 2.

7. Способ получения кристаллической формы α монобензоата соединения A по любому из пп. 1-6, причем данный способ получения включает следующие стадии:

бензойную кислоту и соединение A растворяют отдельно в метаноле или в смешанном растворителе, содержащем метанол и воду, в раствор соединения A добавляют по каплям эквимолярное количество раствора бензойной кислоты при температуре от 15 до 25°C и после добавления реакционную смесь перемешивают при температуре от 15 до 25°C в течение более чем 10 часов, кристаллизуют при температуре от 0 до 10°C и получают кристаллическую форму α монобензоата соединения A.

8. Монобензоат соединения A, причем химическую структуру монобензоата соединения A представляет ниже формула (IA):

(IA).

9. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму α монобензоата соединения A, ингибитора дипептидилпептидазы-IV, по любому из пп. 1-6 или монобензоат соединения A по п. 8 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Изобретение описывает способ получения 3-(3-(4-(1-аминоциклобутил)фенил)-5-фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, включающий стадию 3 взаимодействия трет-бутил(1-(4-((3-амино-6-фенилпиридин-2-ил)амино)фенил)циклобутил)карбамата с 2-аминоникотинальдегидом в присутствии окислителя и кислоты в полярном протонном растворителе с образованием трет-бутил(1-(4-(2-(2-аминопиридин-3-ил)-5-фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)фенил)-циклобутил)карбамата.

Конденсированное гетероциклическое соединение, имеющее циклоалкилпиридильную группу, или его соль, сельскохозяйственный и садовый инсектицид, включающий это соединение, и способ применения этого инсектицида // 2676760

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): , а также к инсектициду для сельского хозяйства и растениеводства, включающему соединение в качестве активного ингредиента, и способу применения инсектицида.

Производные изохинолина, стимулирующие нейрогенез // 2673549

Изобретение относится к применению соединений общей формулы I, в которой R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном, циано или C1-4-алкилом, замещенным галогеном, или представляет собой дигидро-пиран-4-ил; R2 представляет собой водород или С1-4-алкил; R3 представляет собой -(CHR)n-фенил, возможно замещенный C1-4-алкокси или S(O)2-С1-4-алкилом, или представляет собой пятичленный гетероциклоалкил, содержащий один гетероатом, выбранный из О, или представляет собой -(СН2)n-пяти- или шестичленный гетероарил, содержащий один-два гетероатома, выбранных из N, возможно замещенный С1-4-алкилом, или представляет собой водород, С1-4-алкил, C1-4-алкил, замещенный галогеном, C1-4-алкил, замещенный гидроксилом, -NR-S(O)2-С1-4-алкил, -(СН2)n- С3-7циклоалкил или -(СН2)n-S(O)2-С1-4-алкил; или R2 и R3 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из 1,1-диоксо-тиоморфолинила, морфолинила или пирролидинила, замещенного гидроксилом; R представляет собой водород или С1-4-алкил; n представляет собой 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей для лечения заболеваний, при которых полезно стимулирование нейрогенеза из нервных стволовых клеток, включая болезнь Паркинсона, потерю слуха, латеральный амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона.

Производные индолкарбоксамида // 2673489

Настоящее изобретение относится к производным индолкарбоксамида, которые модулируют нейрогенез, их фармацевтическим композициям и применению для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.

Производное карбоксиметилпиперидина // 2673084

Настоящее изобретение относится к производным карбоксиметилпиперидина, представленным следующей формулой (I): где кольцо A является группой, представленной формулой: ;кольцо B является группой, представленной формулой: ,при условии, что связи, обозначенные (*), являются местом связывания с формулой: ;связи, обозначенные (**), являются местом связывания с кольцом A; связи, обозначенные (***), являются местом связывания с формулой: ;R1 представляет собой C1-6алкил или C1-6алкокси; R2 и R3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или метил; n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора NK1 и которые полезны для предупреждения или лечения индуцированной противораковой химиотерапией тошноты или рвоты.

Ингибиторные соединения // 2673079

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет C-R3; X и Z представляют CH или N; R1 выбран из хлора, фенила, гетероарила (выбранного из фурана, пиридина, пиримидина, изоксазола, имидазола и пиразола), гетероциклила (выбранного из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, азетидина, 6-азаспиро[3.4]октана, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октана, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана, тиоморфолин-1,1-диоксида, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонана, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октана, 2-окса-7-азапспиро[4.4]нонана, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонана и дигидропирана), (3-6C)циклоалкила, NR7R8, OR9, S(O)pR9 (где p = 0), N(R10)SO2R9 или N(R10)SOR9; и где R1 необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из фтора, циано, гидрокси, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)qCH3 (где q = 2) и пиперидина, и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси или гетероциклильная часть, присутствующая в заместительной группе в R1, необязательно дополнительно замещена 1-2 заместителями, выбранными из фтора, гидрокси, (1-4C)алкила, NRaRb, ORa и C(O)ORa, где каждый из Ra и Rb независимо выбран из H или (1-4C)алкила; R3 представляет водород, (1-4C)алкил или (3-6C)циклоалкил; R4 представляет водород или (1-3C)алкил; Ar имеет формулу ,где (i) все из A1, A2 и A3 представляют CH или (ii) один из A1 и A2 представляет N и другие представляют CH; R5 выбран из водорода, циано, (1-3C)алкила, (1-3C)алкокси, (1-3C)фторалкокси и галогена и где любые алкильные или алкокси части, присутствующие в заместительной группе R5, необязательно дополнительно замещены гидрокси или метокси; R6 выбран из галогена или циано или R6 представляет группу формулы -L1-L2-R17, где L1 отсутствует, L2 отсутствует или выбран из O, SO2, C(O) или C(O)N(R20), где каждый из R20 и R21 независимо выбран из водорода или (1-2C)алкила, и R17 представляет (1-6C)алкил, гетероарил (выбранный из имидазола, пиразола, изоксазола, триазола, тетразола, пиримидина, оксадиазола) или гетероциклил (выбранный из морфолина, азетидина, пиперидина, тетрагидропирана и пиперазина), где R17 необязательно дополнительно замещен 1-2 заместителями, выбранными из (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, гетероциклила (выбранного из морфолина), гетероциклил-(1-2C)алкила (где указанный гетероциклил представляет собой пиперазин); и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную или гетероциклильную часть, указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси или NReRf (где каждый из Re и Rf независимо выбран из (1-3C)алкила; каждый из R8 и R9 независимо выбран из водорода, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил-(1-2C)алкила или гетероциклила (выбранного из тетрагидропирана, тетрагидрофурана, оксетана и пиперидина), гетероциклил-(1-2C)алкила (где гетероциклил представляет собой оксетан или тетрагидрофуран), и где R8 и R9 необязательно дополнительно замещены 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, фтора, CF3, (1-2C)алкила или (1-2C)алкокси; R7 и R10 независимо выбраны из водорода и (1-6C)алкила; при условии, что X представляет только N, когда Z представляет N; и R6 не представляет метокси, когда R1 представляет S(O)2R9, и R9 представляет гетероциклил.

4-амино-6-(гетероциклические)пиколинаты и 6-амино-2-(гетероциклические)пиримидин-4-карбоксилаты и их использование в качестве гербицидов // 2672587

Изобретение относится к соединению, охарактеризованному нижеследующей формулой, в которой R1′ представляет собой водород или C1-C8 алкил; R6 и R6′ независимо представляют собой водород; R7 и R7’ независимо представляют собой водород; R8 представляет собой водород или C1-C6 триалкилсилил; или к его N-оксиду или сельскохозяйственно приемлемой соли.

4-амино-6-(гетероциклил)пиколинаты и 6-амино-2-(гетероциклил)пиримидин-4-карбоксилаты и их применение в качестве гербицидов // 2672584

Изобретение относится к 4-амино-6-(гетероциклил)пиколинатам и их производным, а также к 6-амино-2-(гетероциклил)пиримидин-4-карбоксилатам и их производным формулы (I), в которой X означает N или CY, где Y представляет собой водород, галоген или C1-C3 алкил; R1 представляет собой OR1', где R1' представляет собой водород или C1-C8 алкил; R2 означает галоген, С2-С4 алкенил и С1-С4 алкокси; R3 и R4 независимо представляют собой водород; A представляет собой одну из групп Ar4-Ar12 и Ar15-Ar18; R5 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил или C1-C3 алкокси; R6 представляет собой водород, галоген, C1-C4 алкил или C1-C3 алкокси; R6' означает водород или галоген; R6" представляет собой водород или галоген; R7 и R7' независимо представляют собой водород, галоген или C1-C4 алкил; R8 и R8' независимо представляют собой водород или галоген; R9, R9', R9" и R9"' независимо представляют собой водород; R10 представляет собой C1-C6 алкил; и коэффициент m, если он присутствует в формуле, означает 0; или к N-оксиду или приемлемой для сельскохозяйственного применения соли указанного соединения.

Ингибиторы trka киназы, основанные на них композиции и способы // 2672583

Изобретение относится к соединению формулы I: Iили его фармацевтически приемлемым солям. Значение радикалов приведено в формуле изобретения.

Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина // 2671496

Изобретение относится к области органической химии, а именно к селективно замещенным соединениям хинолина формулы (I), в которой R8 представляет собой -Н или метил; R9 представляет собой -Н, метил или гидроксил; R10 представляет собой метил, гидроксил или NR11R12; и где R11 и R12 независимо выбирают, и где R11 представляет собой -H, метил или -СН2-С(O)CH2CH3; и R12 представляет собой -H, оксопирролидинил, диоксидотиопиранил, изопропилсульфонил, тетрагидропиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диметиламинэтансульфонил, аминоэтансульфонил, диметиламинопропансульфонил, С1-С6-алкил, который является линейным, разветвленным или циклическим, необязательно замещен метокси, -F, ≡N, метил оксетанилом, оксо-, метил имидазолилом, оксазолилом, необязательно замещенным метилом, пиразолилом, необязательно замещенным метилом или циано, C(O)R13, где R13 представляет собой C1-C7-алкил, который является циклическим, разветвленным или линейным, необязательно замещен NR13R14, где R13 и R14 независимо выбирают из метила и -Н; метокси, гидроксилом, метилтио, этилтио, метилсульфонилом, оксо-, тиазолидинилом, пиридинилом, пиразолопиридинилом, метил амино, тиазолилом, -F, морфолинилом, метилизоксазолилом, метил оксетанилом, аминооксетанилом, фенилом, необязательно замещенным гидроксилом, -C(O)NH2; пятичленным циклоалкилом, насыщенным или ненасыщенным, в котором 1 или 2 атома углерода заменены атомами азота, где циклоамин или циклодиамин необязательно замещен гидроксилом или метилом; или его фармацевтичеки приемлемой соли.

Способ получения карбоксилатов олова (ii) // 2670199

Изобретение относится к простому способу получения карбоксилатов олова (II) путем взаимодействия металла с окислителем в присутствии стимулирующей добавки йода в бисерной мельнице вертикального типа в уайт-спирите со стеклянным бисером в качестве перетирающего агента в массовом соотношении с загрузкой (без металла) 1:1.

Способ приготовления солей карбоновой кислоты, обладающих гербицидным действием // 2664642

Изобретение относится к способу приготовления гербицидно активной соли карбоновой кислоты, который включает стадии: объединения карбоновой кислоты с высококипящим, не смешивающимся с водой органическим растворителем для получения раствора или суспензии; обработки полученного на стадии (i) раствора или суспензии основанием для образования соли карбоновой кислоты; удаления растворителя из полученной на стадии (ii) смеси для получения кека соли карбоновой кислоты; и iv) высушивания полученного на стадии (iii) кека.

Способ получения бензоата и замещенных бензоатов олова (iv) // 2660905

Изобретение относится к способу получения бензоата и замещенных бензоатов олова (IV) прямым взаимодействием диоксида олова с бензойной, салициловой, п-оксибензойной, анисовой, антраниловой, п-аминобензойной, п- и м-нитробензойными, фенилантраниловой, м-хлорбензойной, ацетилсалициловой, 5-аминосалициловой и галловой кислотами в уайт-спирите в бисерной мельнице с высокооборотной (3000 об/мин) мешалкой в присутствии стеклянного бисера как перетирающего агента.

Способ получения основного бензоата олова (ii) // 2650893

Изобретение относится к способу получения основного бензоата олова(II) путем прямого взаимодействия оксида металла с кислотой в бисерной мельнице в присутствии трибохимического катализатора и перетирающего агента.

Способ получения бензоата олова (ii) // 2630310

Изобретение относится к способу получения бензоата олова (II) путем прямого взаимодействия оксида олова (II) с карбоновой кислотой в условиях интенсивного механического перемешивания и использования перетирающего агента, объемной фазы на основе органического растворителя и трибохимического катализатора при соизмеримых с комнатной температурах, где оксид олова (II) дозируют в количестве 0,15-1,00 моль/кг исходной загрузки в мольном соотношении с бензойной кислотой 1:2,10, растворителем объемной фазы берут уайт-спирит, а в качестве перетирающего агента фехраль в массовом соотношении с загрузкой 1:1, загрузку ведут в последовательности уайт-спирит, перетирающий агент, кислота, после чего включают механическое перемешивание и подогрев и в течение 10-24 мин ведут приготовление раствора кислоты с температурой в момент завершения 40-45˚C, после чего подогрев удаляют и, не прекращая перемешивания, вводят трибохимический катализатор в количестве (1÷25)·10-3 моль/кг и оксид олова (II), далее проводят процесс получения карбоксилата при текущем контроле за ходом протекания вплоть до полного превращения оксида в целевую соль, затем перемешивание прекращают, суспензию твердой соли отделяют от перетирающего агента и фильтруют, осадок на фильтре промывают промывным растворителем после отмывки перетирающего агента и элементов реактора от остатков реакционной смеси уайт-спиритом, хорошо отжимают, снимают с фильтра и сушат на воздухе до постоянного веса.

Способ получения n-аминобензоата марганца (ii) // 2414451

Изобретение относится к способу получения n-аминобензоата марганца (II) путем прямого взаимодействия металла с карбоновой кислотой в присутствии окислителя. .

Способ получения бензоата железа (iii) // 2412153

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензоата железа (III) путем взаимодействия раздробленного чугуна с бензойной кислотой и кислородом воздуха в качестве окислителя в присутствии хлорида натрия в качестве стимулирующей добавки.

Способ получения м-нитробензоата марганца (ii) // 2412152

Изобретение относится к способу получения м-нитробензоата марганца (II) путем взаимодействия металла с кислотой в присутствии окислителя, органической жидкой фазы и стимулирующей добавки в бисерной мельнице.

Способ получения бензоата марганца (ii) // 2391332

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензоата марганца (II) прямым взаимодействием металла с карбоновой кислотой в присутствии окислителя, стимулирующей добавки йода и органического растворителя жидкой фазы в бисерной мельнице, в котором в качестве окислителя берут пероксид марганца в количестве 0,15-0,50 моль/кг, а мольное соотношение металл-пероксид (1,5÷2,2):1; бензойную кислоту берут в количестве (2,05÷2,1)·(n Mn+ ), где nMn и - количество молей металла и его пероксида в загрузке, в качестве растворителя жидкой фазы используют бутилацетат, а стимулирующей добавки - молекулярный йод в количестве 0,02-0,05 моль/кг; процесс начинают и ведут в условиях интенсивного перемешивания и принудительного охлаждения в диапазоне температур от комнатной до 45-60°С до достижения практически количественного расходования металла и его пероксида в продукт, после чего перемешивание и принудительное охлаждение реакционной смеси прекращают, реакционную смесь отделяют от стеклянного бисера и фильтруют, стеклянный бисер и элементы реактора промывают растворителем жидкой фазы, который в последующем идет на промывку осадка на фильтре, полученный фильтрат охлаждают до 7-10°С и выдерживают при такой температуре в течение 2-2,5 час для завершения кристаллизации продукта, образовавшуюся суспензию фильтруют, полученные осадки продукта направляют раздельно на очистку путем перекристаллизации, а фильтрат возвращают в повторный процесс.

Способ получения бензоата железа (iii) // 2326861

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бензоата железа (III) из магнетита и раздробленного чугуна при их взаимодействии с бензойной кислотой.

Способ получения висмут-калий-аммоний цитрата // 2675869

Изобретение может быть использовано при получении твердых соединений, используемых в производстве лекарственных препаратов с повышенной терапевтической активностью для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта.