Составы лоразепама с замедленным высвобождением

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, которая содержит гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и с отсроченным замедленным высвобождением. Осуществление изобретения позволяет создать композицию для доставки лоразепама пролонгированным образом и обеспечить дозирование один раз в сутки, которое сохраняет 24-часовой терапевтический эффект в условиях равновесного состояния. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 ил.

 

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании 35 Свода законов США §119(e) предварительной заявки на патент США №61/750797, поданной 9 января 2013 г., и предварительной заявки на патент США №61/762833, поданной 8 февраля 2013 г.; полное содержание каждой предварительной заявки включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[2] Настоящее изобретение относится к составам лоразепама с замедленным высвобождением и к способам лечения пациентов дозой лоразепама один раз в сутки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[3] Лоразепам является непатентованным названием для активного фармацевтического ингредиента 7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-гидрокси-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, который имеет следующую структуру:

Как и другие бензодиазепины, лоразепам воздействует на ЦНС и оказывается подходящим для лечения тревожных расстройств, таких как: генерализованное тревожное расстройство или тревога, связанная с большим депрессивным расстройством, и других. Лоразепам практически не растворим в воде. Данное соединение раскрыто в патенте США 3296249.

[4] Лоразепам реализован коммерчески под торговым названием АТИВАН® (первоначально по Wyeth, в настоящее время по Valeant Intl) в форме пероральной таблетки с немедленным высвобождением. Таблетки содержат 0,5 мг, 1 мг или 2 мг лоразепама и обычно вводят два или три раза в сутки (b.i.d и t.i.d соответственно) для достижения общей дозы от 2 до 6 мг/сут, хотя дозы от 1 до 10 мг/сут также могут быть применены. Согласно данным американской инструкции по применению лекарственного препарата АТИВАН®: "При тревогах большинству пациентов требуется начальная доза от 2 до 3 мг/сут, принимаемая b.i.d. или t.i.d ". Пик концентраций в плазме крови (Cmax) обычно достигается примерно через 2 часа (Tmax) после перорального введения. Время полувыведения лоразепама в плазме крови человека согласно инструкции по применению составляет примерно 12 часов.

[5] Несмотря на то что таблетки лоразепама с немедленным высвобождением с режимом многократного приема в сутки были доступны в течение нескольких десятилетий, до сих пор лекарственная форма с применением один раз в сутки не была введена в продажу. Такая лекарственная форма часто желательна. Кроме преимущества удобства применения, вариант с замедленным высвобождением, который мог бы обеспечить 24-часовой терапевтический эффект, но с более низкими значениями пика концентрации в плазме, чем у таблетки с немедленным высвобождением, может уменьшить побочные эффекты. По этой причине Abrams и соавт. исследовали таблетку с замедленным высвобождением, содержащую 2 мг лоразепама, и сравнили ее с 2 мг дозой таблеток лоразепама с немедленным высвобождением (таблетки 2×1 мг). S.М.L. Abrams et al., "Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Two Formulations of Lorazepam and Placebo," Human Psychopharmacology, Vol. 3, 133-138 (1988). Таблетка с замедленным высвобождением обладала, как и ожидалось, длительным Tmax (среднее значение 8 часов) и более низкой Cmax (12 нг/мл), чем таблетки с немедленным высвобождением (2 часа и 22 нг/мл соответственно). Но относительная биодоступность была снижена в таблетках с замедленным высвобождением так, что после 30 часов величина площади под кривой (ППК) составляла только примерно 85% от ППК, достигаемой таблетками с немедленным высвобождением. Abrams и соавт. также отметили, что "[сывороточные] концентрации обоих составов были похожи между 10 и 30 ч [часами]". Таким образом, несмотря на предоставление некоторой отсрочки в росте концентрации лоразепама в сыворотке и более низкой Cmax, таблетка с замедленным высвобождением, по-видимому, не способствует такому увеличению продолжительности терапевтического действия лоразепама, какое достигается посредством таблеток с немедленным высвобождением.

[6] Длительный период полувыведения лоразепама в плазме крови делает лоразепам обычно пренебрегаемым кандидатом для разработки состава, принимаемого один раз в сутки. Кроме того, обычно считают, что лекарственное средство, обеспечивающее 24-часовую терапию на основании двух доз в сутки в отличие от трех или более доз в сутки, достигает большинства преимуществ в соблюдении пациентом схемы лечения. Если бы был желателен состав с однократной суточной дозировкой, таблетка лоразепама с немедленным высвобождением могла бы обеспечить полную суточную дозу из-за длительного периода полувыведения лоразепама в плазме крови. Но введение полной суточной дозы в лекарственной форме с немедленным высвобождением с однократной дозировкой увеличило бы Cmax и колебания максимума-минимума (различий между концентрации Cmax и Cmin) помимо тех, которые достигаются при обычном введении b.i.d (т.е. дозировании два раза в сутки), и, таким образом, скорее всего, увеличило бы риск нежелательных явлений, связанных с лекарственным средством, т.е. побочных эффектов. Применение состава с замедленным высвобождением может снизить скорость увеличения концентрации лекарственного средства в плазме крови и значение Cmax, но подвергнет опасности возникновения субтерапевтических уровней концентрации в плазме, особенно ближе к концу цикла дозирования, и/или снижению общей экспозиции лекарственного средства, нежели текущее применение таблеток с немедленным высвобождением в режиме b.i.d.

[7] Состав лоразепама, обеспечивающий профиль замедленного высвобождения с возможностью эффективного и хорошо переносимого режима дозирования один раз в сутки был бы преимущественным.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[8] Настоящее изобретение относится к композициям лоразепама с замедленным высвобождением, которые обеспечивают достаточно пролонгированное высвобождение лоразепама. Первый аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей (I) гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и (II) гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением, в которой общее количество лоразепама, содержащегося в указанной композиции, составляет от 0,5 до 10 мг. Гранулы с отсроченным замедленным высвобождением, как описано более подробно ниже, представляют собой гранулы с замедленным высвобождением, имеющие покрытие, которое откладывает начало замедленного высвобождения. Предпочтительные варианты реализации допускают введение композиции один раз в сутки с 24-часовым терапевтическим эффектом. В основном предпочтительная композиция представляет собой капсулу, содержащую два типа гранул, но не ограничивается ими.

[9] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции лоразепама с замедленным высвобождением, которая содержит гранулы лоразепама с пролонгированным высвобождением в достаточном количестве и продолжительности действия в фармакокинетическом исследовании с однократной дозой, причем указанная композиция обладает фармакокинетическим профилем, который содержит Tmax при 4 часах или дольше и длительную абсорбцию лоразепама в период после 20 часов, предпочтительно по меньшей мере 24 часов, более предпочтительно по меньшей мере 28 часов и еще более предпочтительно по меньшей мере 30 часов; указанная композиция пероральной лекарственной формы содержит от 0,5 до 10 мг лоразепама. Композиция при введении пациенту один раз в сутки поддерживает терапевтический эффект по меньшей мере 24 часа. При обеспечении лекарственной формы с пролонгированным высвобождением, достигающей пролонгированной абсорбции, лоразепам может накапливаться в плазме крови и обеспечивать благоприятные фармакокинетические профили в равновесном состоянии.

[10] Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения поддающегося лечению лоразепамом состояния пациента, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, один раз в сутки одной из вышеуказанных фармацевтических композиций в достаточной дозе, чтобы обеспечить 24-часовой терапевтический эффект в условиях равновесного состояния. Композиция может содержать (I) гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и (II) гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением, где общее количество лоразепама, содержащегося в указанной композиции, составляет от 0,5 до 10 мг. Типичные состояния, поддающиеся лечению лоразепамом, включают тревожные расстройства, такие как генерализованное тревожное расстройство или тревога, связанная с большим депрессивным расстройством, но не ограничивается ими.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[11] На фиг. 1 представлено растворение гранул лоразепама с замедленным высвобождением из примера 1 в тесте растворения в двух средах.

[12] На фиг. 2 представлено растворение гранул лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением из примера 2 в тесте растворения в двух средах.

[13] На фиг. 3 представлено растворение гранул лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением из примера 2 с применением другого теста растворения в двух средах, где вторая среда имеет значение pH 6,8 вместо 7,4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[14] Настоящее изобретение относится к такому обнаружению того факта,, что составы лоразепама с замедленным высвобождением, имеющие довольно пролонгированное высвобождение или характеристику (-и) абсорбции, могут обеспечить преимущественные фармакокинетические профили в равновесном состоянии, в том числе эффективный режим дозирования один раз в сутки. Удивительно, при продолжении обеспечения даже небольших количеств лоразепама в конце цикла дозирования, аккумуляция лоразепама в крови может быть достаточно усилена и может привести к выгодным фармакокинетическим профилям в равновесном состоянии. Таким образом, задача снижения максимальной концентрации (Cmax), снижения колебания максимума-минимума, но с надлежащей экспозицией лекарственного средства и ограниченным риском возникновения субтерапевтических уровней в крови, может быть решена.

[15] Один из аспектов достижения пролонгированного высвобождения/абсорбции лоразепама относится к составам лоразепама, содержащим два типа гранул лоразепама с замедленным высвобождением. Первый тип начинает высвобождение сразу после приема внутрь и продолжает высвобождение в течение длительного периода времени. Второй тип имеет задержку вследствие покрытия, приводящего к отсрочке начала высвобождения из гранулы. После того как покрытие достаточно удалено и/или проницаемо, гранула с отсроченным с замедленным высвобождением начинает высвобождать лекарственное средство в течение длительного периода времени. Контролируя скорость замедленного высвобождения в каждом типе гранул, контролируя отсрочку путем покрытия и объединяя их в единичной лекарственной форме, такой как капсула, можно обеспечить режим введения с дозированием один раз в сутки с 24-часовым терапевтическим эффектом. В предпочтительных вариантах реализации единичная лекарственная форма, содержащая два типа гранул, может иметь сходную или повышенную эффективность и/или сниженные побочные эффекты по сравнению с такой же общей дозой стандартных таблеток с немедленным высвобождением, принимаемых по меньшей мере два раза в день или b.i.d. Для ясности, режимы дозирования, например, один раз в сутки, два раза в сутки или b.i.d и т.д., предназначены для обозначения равных временных промежутков между последовательными дозами. Например, режим b.i.d будет означать, что дозу вводят каждые 12 часов; режим дозирования один раз в сутки будет означать дозирование каждые 24 часа; и т.д.

[16] Гранулами лоразепама с замедленным высвобождением могут быть любого типа фармацевтические гранулы, драже или другие фармацевтические частицы, содержащие лоразепам и высвобождающие лоразепам длительным образом. Эта характеристика замедленного или длительного высвобождения находится в противоречии с профилем немедленного высвобождения, который обычно требует освобождения 90% лоразепама через 30 минут, как измерено в подходящем тесте растворения in vitro. Для целей настоящего изобретения гранула лоразепама с замедленным высвобождением не высвобождает 90% лоразепама менее чем через 2 ч в приборе типа "вращающаяся корзинка" по Фармакопее США (USP Type I apparatus (Basket) с применением 0,1 н HCl в качестве среды растворения.

[17] Гранулы лоразепама с замедленным высвобождением предпочтительно высвобождают от 20 до 80%, типично от 20 до 70%, более типично от 25 до 60% и часто от 30 до 50%, лоразепама в течение 2 часов. Дополнительно профиль высвобождения этих предпочтительных гранул часто включает достижение 90% высвобождения через 4 часа (то есть, точка свыше 4 часов в тесте растворения), более типично через 6 часов и в некоторых вариантах реализации после 8 часов. Действительно, в некоторых редких вариантах реализации 90% высвобождения можно, на самом деле, не достичь в тесте растворения; например, максимальное высвобождение в тесте растворения может быть, например, только 85%. Такой результат будет означать, что 90% высвобождения не произошло бы или не было бы достигнуто ранее чем через 8 часов согласно варианту реализации изобретения. Дело в том, что 90% не высвобождается до указанного момента времени, независимо от того, 90% высвобождения было в конечном счете достигнуто или нет. Некоторые предпочтительные гранулы лоразепама с замедленным высвобождением являются настолько пролонгированными, что они не высвобождают 90% лоразепама до 10 часов, более предпочтительно до 12 часов и в некоторых вариантах реализации до 13 или даже 14 часов. В большинстве вариантов реализации, однако, в конечном счете, достигается 90% высвобождения, и обычно происходит к 20 часам, в основном к 18 часам и часто к или примерно 16 часам. В некоторых вариантах реализации 90% высвобождения происходит до 15 часов или даже до 14 часов, например, от 12 или 13 часов. Поскольку кривая высвобождения может быть относительно пологой в конце высвобождения, чтобы произошли небольшие изменения в процентном количестве высвобождаемого лекарственного средства, может потребоваться несколько часов. Соответственно, широкое временное окно для достижения 90% высвобождения тем не менее может включать относительно сходные кривые высвобождения. Типичные временные рамки для достижения 90% высвобождения составляют от 8 до 22 часов, например от 8 до 20 часов или от 8 до 18 часов, более типично от 10 до 18 часов и иногда от 12 до 16 часов. Часто профиль растворения включает достижение 80% высвобождения в диапазоне от 6 до 16 часов, типично от 6 до 14 часов, более типично от 6 до 12 часов и иногда от 7 до 12 часов. В некоторых вариантах реализации 50% лоразепама высвобождается в течение от 1 до 5 часов, и 70% высвобождается в течение от 4 до 10 часов. Хотя каждое из вышеуказанных соотношений количества высвобождения - времени может быть применено отдельно, предпочтительные гранулы лоразепама с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению удовлетворяют любой комбинации двух или более из указанных выше отношений; например, кривая высвобождения удовлетворяет (I) соотношению 20-70% в течение 2 часов, (II) соотношению 70% в течение от 4 до 10 часов и (III) соотношению 90% в диапазоне от 10 до 19 часов. В отличие от определения гранулы лоразепама с замедленным высвобождением, каждое из вышеописанных предпочтительных соотношений высвобождения для гранул лоразепама с замедленным высвобождением определяют/измеряют, применяя тест растворения in vitro в двух средах в приборе типа "вращающаяся корзинка" по Фармакопее США (USP Type I apparatus (Basket).

[18] В "тесте растворения в двух средах" первые два часа проводят с применением среды, которая содержит 0,1 н HCl. Через 2 часа среду заменяют на среду, которая содержит фосфатный буфер и имеет значение pH 7,4. Как известно в данной области, первая среда приближается к условиям желудка, а вторая среда приближается к условиям кишечника. В среде могут присутствовать другие ингредиенты, такие как ферменты и т.д., как известно в данной области, например при приготовлении искусственного кишечного сока (ИКС). Тест растворения в двух средах проводят при 37°C, и могут применять 500 мл или 900 мл емкости. Скорость перемешивания составляет обычно 100 оборотов в минуту, хотя скорость может быть отрегулирована, например до 75 или 50 оборотов в минуту и т.д., если необходимо чтобы тест растворения дал больше подходящей информации для конкретного варианта реализации. Для ясности, когда предоставлены параметры, такие как различные размеры емкостей, полагают, что гранула, которая отвечает данным профиля высвобождения при любом параметре, отвечает критериям высвобождения; например, полагают, что гранула, которая проявляет через 2 часа 31% высвобождения в 900 мл сосуде, но только 27% высвобождения в 500 мл сосуде, отвечает диапазону от 30 до 50% высвобождения в течение 2 часов, потому что это отвечает диапазону по одному из параметров. Процент высвобожденного лоразепама основан на номинальном или заявленном содержании (например, 2 мг), как это принято в данной области, а не на реальном измеренном содержании (например, 1,96 мг). В хорошо контролируемом процессе реальное измеренное содержание обычно составляет +/-5% от заявленного содержания. Процент высвобождения в момент времени относится к кумулятивному высвобождению вплоть до момента времени согласно общепринятому применению этих терминов в данной области. Содержание высвобожденного лоразепама из гранул (т.е. растворенного лоразепама в среде растворения) может быть определено обычными способами с применением общепринятых навыков.

[19] Гранула лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением содержит гранулу лоразепама с замедленным высвобождением, например, такие гранулы, которые имеют предпочтительный in vitro профиль высвобождения при растворении, описанный выше, обладают слоем наружного покрытия, что вызывает отсрочку в начале высвобождения. Обычно задерживающее покрытие предназначено для обеспечения отсрочки высвобождения in vivo по меньшей мере на 3 часа, часто в диапазоне 4-8 часов, до начала значительного высвобождения. Задерживающие покрытия в основном известны в данной области и обычно основаны на pH, растворимости или их комбинации. Ph-зависимое покрытие, также известное как энтеросолюбильное покрытие, изменяет растворимость с учетом pH. При низких значениях pH, таких как найденные в желудке, покрытие является нерастворимым и не допускает, чтобы жидкости организма достигли и высвободили лекарственное средство из гранул. При более высоких значениях pH, таких как обнаружены в кишечнике, покрытие становится растворимым и удаляется и/или становится проницаемым, тем самым позволяя жидкостям организма достичь и высвободить лекарственное средство из гранул. Задержку контролируют значения pH, при которых покрытие становится растворимым, и толщина/количество покрытия. Основанное на растворимости покрытие применяет покрытие с низкой водорастворимостью, которое медленно растворяется или разрушается, чтобы обнажить лежащую под ним гранулу и, таким образом, позволить начать высвобождение лекарственного средства. Растворимость и толщина/количество покрытия контролируют время отсрочки (например, так долго, пока покрытие не исчезнет). Оба вида покрытия можно применять вместе в гибридной форме.

[20] Хотя задерживающие покрытия различных конструкций могут достичь такого же эффекта in vivo, они могут дать различные результаты в тесте растворения in vitro в зависимости от условий из-за своих принципов разработки. Например, при применении теста растворения in vitro в двух средах, описанного выше, зависящее от pH задерживающее покрытие начнет позволять высвобождение лекарственного средства вскоре после перехода на среду с pH 7,4. На задерживающее покрытие, основанное на растворимости не зависящее от pH, не повлияет переход на другую среду.

[21] При применении теста растворения in vitro в двух средах, как описано выше, зависящее от pH задерживающее покрытие не должно проявлять по существу высвобождение лоразепама, т.е. менее чем 3% высвобождения, обычно менее 1% и в основном меньше чем или вблизи предела обнаружения в первой среде (например, в течение первых 2 часов). На практике иногда чуть более высокие количества лоразепама высвобождаются в течение первых двух часов; в основном не более чем 10%, обычно не более чем 5%. Гранулы с отсроченным замедленным высвобождением обладают заметным высвобождением, начиная со второй среды. Предпочтительные варианты реализации достигают от 20 до 80%, часто от 25 до 50% высвобождения лоразепама через 4 часа и необязательно в дальнейшем достигают 90% высвобождения через 6 часов, более часто через 8 часов и в некоторых вариантах реализации после 10 часов. В некоторых вариантах реализации 50% лоразепама высвобождается в течение от 4 до 8 часов, и 70% высвобождается в течение от 7 до 12 часов. Действительно, предпочтительные соотношения высвобождения, описанные для гранул с задержанным высвобождением, могут также описать высвобождение из гранул с отсроченным замедленным высвобождением с добавлением 2-х часов ко времени, чтобы учесть отсрочку в высвобождении в течение первых 2 ч в 0,1 н HCl. Например, вариант реализации гранулы лоразепама с замедленным высвобождением, где 90% высвобождения не достигнуто до 10 часов, преобразовывается в гранулу с отсроченным замедленным высвобождением, так как нет высвобождения 90% до 12 часов, например, спустя 2 часа в тесте растворения.

[22] Для задерживающих покрытий, которые основаны на растворимости и не зависят от значений pH, профиль высвобождения с применением теста «Растворение» in vitro в двух средах в основном включает достижение 10% высвобождения не ранее чем через 2 часа и более типично не ранее чем через 4 часа, и часто через 6 часов или позже. В некоторых вариантах реализации данные гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением достигают от 20 до 80% высвобождения и часто 25-50% высвобождения лоразепама через 8 часов. Достижение 90% высвобождения лоразепама часто происходит после 10 часов, более типично после 12 часов, но до 24 часов. Для ясности, задерживающее покрытие, которое содержит как pH-зависимые полимеры, так и pH-независимые полимеры, считают pH-зависимым задерживающим покрытием.

[23] Фармацевтическая композиция, содержащая два вида гранул, представляет собой обычно единичную лекарственную форму для перорального введения. Часто гранулы заполняют в капсулы, но они также могут быть смешаны со вспомогательными веществами и спрессованы в таблетки. При желании, таблетки могут представлять собой двухслойные таблетки, имеющие гранулы лоразепама с замедленным высвобождением в одном слое и гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением в другом слое, но такого не требуется. Другие композиции, включающие саше, содержащие гранулы, также возможны. Композиция саше, которая может дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие как подсластитель или вещество, исправляющее вкус лекарственного средства и т.д., может быть проглочена непосредственно из упаковки или может быть насыпана в еду, или помещена в напиток, такой как вода или сок, и затем немедленно принята внутрь вместе с едой или напитком соответственно. Обычно композиция содержит только два класса гранул: гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением. Возможно, однако, что содержатся дополнительные типы или классы гранул лоразепама. Например, могут быть дополнительно включены гранулы лоразепама с немедленным высвобождением. Наличие лоразепама с немедленным высвобождением в основном не одобряют и, если присутствует, предпочтительно составляет 20% или менее, более предпочтительно 10% или менее от общего количества лоразепама в композиции. Обычно количество лоразепама с немедленным высвобождением по существу равно нулю, означая, что нулевые и незначительные количества не предназначены для обеспечения терапевтического эффекта или модуляции концентрации в плазме крови в равновесном состоянии и в основном составляют менее чем 3%, менее чем 2% и менее чем 1%. Вообще, когда присутствуют дополнительные гранулы лоразепама, по меньшей мере 80%, иногда по меньшей мере 90% и в некоторых вариантах реализации по меньшей мере 95% от общего количества лоразепама содержится в комбинации с гранулами лоразепама с замедленным высвобождением и гранулами лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением. Как указано выше, комбинация гранул лоразепама с замедленным высвобождением и гранул лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением обычно обеспечивает 100% содержание лоразепама в композиции согласно настоящему изобретению. Во всех вариантах реализации отношение гранул лоразепама с замедленным высвобождением к гранулам лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением особо не ограничено и обычно составляет от 1:0,5 до 1:4 соответственно, в расчете на количество лоразепама. Часто это соотношение составляет 1:1+/-30%, более типично +/-25% и иногда +/-10%. Как правило, хотя и не обязательно, только лоразепам активен в композиции.

[24] Фармацевтическая композиция содержит от 0,5 до 10 мг лоразепама. Лоразепам и его синтез хорошо известны, и лекарственное средство, в основном, коммерчески доступно. Лоразепам может быть в аморфном или кристаллическом состоянии. Хотя он обладает атомом азота в гетероцикле диазепина, который может быть использован для образования соли, как правило, лоразепам применяют в несолевом виде или в виде свободного основания. Лоразепам обычно присутствует в виде рацемической смеси, но отдельный изомер или не рацемические смеси также могут быть применены. Для целей настоящего изобретения термин "лоразепам" предназначен для охвата всех таких фармацевтических форм лоразепама, включая фармацевтически приемлемые соли, рацемические и не рацемических формы или отдельные изомеры, их кристаллические формы, в том числе гидраты и сольваты, и аморфные формы, если не указано иное. Типичные количества по коммерческим причинам часто составляют от 1 до 6 мг, особенно от 1 до 4 мг, включая 1 мг, 2 мг, 2,5 мг, 3 мг и 4 мг; хотя каждое целое число от 1 до 10 включительно также представляет подходящее количество конкретной дозы. В некоторых вариантах реализации количество лоразепама в миллиграммах представляет собой целое число от 1 до 10 плюс (или минус) 0,25 или 0,5 мг. Дополнительные 0,25 или 0,5 мг можно поделить поровну между гранулами лоразепама с замедленным высвобождением и гранулами лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением. В качестве альтернативы совокупность дополнительного количества может присутствовать в гранулах лоразепама с замедленным высвобождением или полностью в гранулах лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением, или в любых вариантах между ними. Например, при получении общей дозы лоразепама 2,25 мг, 1 мг может присутствовать в виде гранул лоразепама с замедленным высвобождением и 1,25 мг может присутствовать в виде гранул лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением (например, дополнительное количество находится полностью в гранулах лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением).

[25] Гранулы лоразепама с замедленным высвобождением могут быть приготовлены с применением любого способа приготовления гранулы с замедленным высвобождением, включая матричные гранулы или гранулы на основе барьерного покрытия, для того чтобы достичь желаемый in vitro профиль высвобождения при растворении. Матричные гранулы обычно получают посредством гранулирования и экструдирования смеси, содержащей полимерный матричный материал(-ы), лоразепам и необязательно дополнительные вспомогательные вещества, такие как связывающие вещества и наполнители. Типичные полимерные матричные материалы содержат, но не ограничиваются, различные сорта гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), полиакрилатов, такие как различные композиции марки Eudragit, и полиэтиленоксидов. Связывающие вещества и наполнители включают крахмал, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) и т.д. Экструдированные гранулы в основном подлежат сфероидизации и сушке. Гранулы на основе барьерного покрытия обычно начинаются с уникального затравочного ядра, например, сахарного ядра или МКЦ-го ядра, на котором формируются последовательные функциональные слои покрытия. Например, ядро может быть покрыто защитным слоем, за которым следует покрытие лекарственного средства, содержащее лекарственное средство и связывающее вещество, после чего слой контролирующего высвобождение полимерного покрытия (барьерный слой). Барьерный слой представляет собой в основном, но не ограничивается этим, водонерастворимый полимер в качестве пленкообразующего материала. Примеры включают целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, и акрилатные полимеры и сополимеры. Дополнительные материалы обычно включены для улучшения свойств пленки. Они включают, но не ограничиваются ими: пластификатор(-ы) для придания гибкости и гарантии того, что растрескивание или физические изменения покрытия не влияют на характеристики высвобождения лекарственного средства; разделительное средство, чтобы минимизировать склеивание/агрегацию частиц во время получения или хранения; диспергирующие/смачивающие вещества, способствующие нанесению поверхностного покрытия; и порообразователи, указанные для обеспечения каналов для высвобождения лекарственного средства. В любом типе гранулы с замедленным высвобождением содержание лоразепама в лекарственном средстве в основном низкое и обычно составляет менее 7%, более типично менее 5% и часто 1-4% по массе, в расчете на массу гранулы. Гранулы лоразепама с замедленным высвобождением обычно имеют размер менее 1 мм, и часто размеры гранул лежат в диапазоне 0,4-0,8 мм.

[26] Гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением представляют собой ядро гранулы лоразепама с замедленным высвобождением, обладающее слоем задерживающего покрытия. Гранула лоразепама с замедленным высвобождением, применяемая в качестве ядра, может быть такой же или отличной от гранул лоразепама с замедленным высвобождением, применяемых в первом классе. В типичном варианте реализации задерживающее покрытие представляет собой хорошо известное энтеросолюбильное покрытие; то есть покрытие на основе полимеров, имеющих pH-зависимую растворимость. Данные полимеры нерастворимы или по существу нерастворимы в кислой водной среде, но становятся лучше растворимыми при повышении значения pH. Как правило, такие полимеры имеют свободные кислотные группы, такие как ацетатфталат целлюлозы или полиметакрилаты и их сополимеры, но не ограничиваются таковыми. Подходящее энтеросолюбильное покрытие может быть основано на Eudragit FS 30 D. Другие возможные материалы энтеросолюбильного покрытия включают Eudragit S 100 и Eudragit S 12,5. Энтеросолюбильные покрытия могут быть основаны на одном энтеросолюбильном полимере или комбинации и обычно дополнительно содержат пластификатор. Гранулы могут быть покрыты обычными способами часто с помощью жидкой среды, которая удаляется после сушки, чтобы оставить покрытие на полимерной основе. Гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением обычно немного больше, чем гранулы лоразепама с замедленным высвобождением из-за толщины покрытия. Тем не менее размер гранул лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением также обычно не превышает 1 миллиметр и часто находится в диапазоне от 0,4 до 0,9.

[27] Энтеросолюбильное покрытие может предотвращать высвобождение лекарственного средства в желудке и/или кишечнике до тех пор, пока энтеросолюбильное покрытие не достаточно растворится, чтобы позволить диффузию, эрозию и/или растворение на расстоянии. Посредством выбора типа полимера(-ов) и количества покрытия энтеросолюбильное покрытие может обеспечить любой желаемый уровень pH защиты; например высвобождение/растворение при pH 6, 6,8, 7 и т.д. В основном в настоящем изобретении предпочитают энтеросолюбильное покрытие, которое разработано для высвобождения при значении pH 7 или выше, особенно в отношении pH 7,4. Коммерчески доступные энтеросолюбильные покрытия часто обозначены производителем, как имеющие высвобождение при указанном значении pH. Те из обозначенных покрытий, которые обладают высвобождением при pH 7, таким образом, считают предназначенными для высвобождения при pH 7 и иногда описывают, как обеспечивающие высвобождение в толстой кишке. В желудочно-кишечном тракте pH постепенно увеличивается со значений pH 6 в тонкой кишке до pH примерно 7,4 в подвздошной кишке. В предпочтительных вариантах реализации согласно настоящему изобретению гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением предназначены для начала высвобождения в или вблизи подвздошной кишки. Даже если гранулы предназначены для высвобождения, например, при pH 7,4, энтеросолюбильные покрытия в основном не совершенны и часто начинают позволять значительное высвобождение лекарственного средства до достижения значения pH 7. Для целей настоящего изобретения энтеросолюбильное покрытие, "разработанное для высвобождения при pH 7 или выше", содержит те покрытия, которые имеют значительное снижение высвобождения в течение 2-6 часов, когда модифицируют тест растворения в двух средах посредством замены среды с фосфатным буфером с pH 7,4 на среду с фосфатным буфером с pH 6,8. Значительное снижение составляет по меньшей мере 50%. Например, если гранула с отсроченным замедленным высвобождением высвободила 30% лоразепама за 4 часа (второй час в буферной среде с pH 7,4), такая же гранула высвободит только 15% или менее за 4 часа при тестировании с применением буферной среды с более низким pH 6,8. Это 50% снижение будет также применимо через 6 часов. Часто снижение является более значительным, достигая только 35% или менее, иногда только 25% или менее высвобождения в буфере с pH 7,4 при тестировании с применением буфера с pH 6,8. Как показано в приведенных ниже примерах, Eudragit FS 30 D подходит для обеспечения энтеросолюбильного покрытия, "разработанного для высвобождения при pH 7 или выше".

[28] Некоторые варианты реализации гранул лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением имеют механизм высвобождения и энтеросолюбильное покрытие достаточное, чтобы обеспечить 20-50% высвобождения лоразепама через 4 часа и 50-80% высвобождение через 8 часов в тесте растворения в двух средах; но менее чем 10% высвобождения лоразепама через 4 часа и менее чем 35%, предпочтительно менее чем 30% высвобождения через 8 часов в модифицированном тесте растворения в двух средах с применением буферной среды с pH 6,8 вместо буферной среды с pH 7,4.

[29] Кроме того, задерживающее покрытие может быть покрытием временной задержки, основанным на толщине и растворимости в воде, а не на чувствительность к pH. В основном пленкообразователи для высвобождения с задержкой по времени могут быть растворимыми в воде, растворяясь при прохождении через желудочно-кишечный тракт, или нерастворимыми в воде, набухающими при физиологических условиях, вследствие чего высвобождение лекарственного средства контролируется диффузией через набухшее покрытие. На продолжительность временной задержки влияют гидрофильные свойства, способность к набуханию полимера и толщина покрытия. Примерами таких полимеров являются ацетаты целлюлозы, этилцеллюлоза, глицериды, замещенные метакрилаты, поливинилацетат, ГПМЦ и карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). В некоторых вариантах реализации покрытие содержит полимеры, обладающие низкой растворимостью в воде, которые продолжают медленно растворяться на расстоянии. В других вариантах реализации покрытие содержит смесь водорастворимых и водонерастворимых полимеров (или хорошо и плохо водорастворимых полимеров). Контролируя соотношения полимеров и толщины/количества, может быть достигнуто желаемое время задержки. Примеры водорастворимых полимеров включают простые эфиры целлюлозы, такие как ГПМЦ, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль КМЦ и поливинилпирролидон (ПВП). Плохо растворимые или нерастворимые полимеры включают этилцеллюлозу и полиметакрилаты.

[30] На практике, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может разрешить режим дозирования один раз в сутки. Контролируя количество лоразепама, представленного (1) гранулами лоразепама с замедленным высвобождением и (2) гранулами лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением, а также степень замедленного высвобождения и отсрочки, можно добиться подходящих уровней концентрации лоразепама в плазме крови у пациента. Гранулы лоразепама с замедленным высвобождением высвобождают лоразепам в течение нескольких часов вскоре после введения. Гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением начинают замедленное высвобождение после начальной отсрочки, составляющей обычно несколько часов. В некоторых вариантах реализации отсрочка составляет около 6 часов (например, 5-7 часов, обычно 5-6 часов) и/или проявляется при высоких значениях pH в подвздошной кишке. В основном считают, что среднее время прохождения до подвздошной кишки составляет приблизительно 6 часов. Таким образом, полная суточная доза лоразепама может быть разнесена в течение длительного периода времени, чтобы уменьшить колебания в плазме крови, пока поддерживается обеспечение минимальных терапевтических концентраций. Таким образом, предпочтительные композиции согласно настоящему изобретению могут обеспечить терапевтический эффект в течение 24 часов в условиях равновесного состояния с дозировкой один раз в сутки. Количественно определенные предпочтительные варианты реализации изобретения будут обеспечивать концентрацию в плазме крови 10 нг/мл или более в течение по меньшей мере 20 часов, часто по меньшей мере 22 часов и иногда в течение 24 часов в условиях равновесного состояния в течение 24-часового периода (например, от одной суточной дозы до следующей суточной дозы).

[31] Для ясности, термин "равновесное состояние" применяют в обычном смысле этого слова в области фармацевтики. Это означает не постоянное, а скорее динамическое равновесие, которое получают после соответствующих последовательных введений лекарственного средства, обычно несколько дней (например, 5, умноженное на период полувыведения, или 3-5 дней в случае лоразепама). Например, пациент уже принимающий таблетки лоразепама с немедленным высвобождением в обычном графике (два или три раза в сутки), содержит лоразепам в его/ее крови при введении следующей дозы. После приема внутрь доза высвобождается, а количество лоразепама в крови увеличивается до максимальной концентрации в плазме крови или "Cmax." Лоразепам при этом метаболизируется и/или удаляется из крови с помощью биологических механизмов организма, и таким образом, его концентрация в плазме крови падает. Снижение концентрации лекарственного средства в плазме крови будет продолжаться до приема следующей дозы лоразепама. Концентрация лекарственного средства в плазме крови достигнет наименьшего уровня концентрации, "Cmin", как раз перед тем, как новая доза лоразепама абсорбируется в кровь. Новая доза вызывает повышение концентрации в плазме крови, и цикл повторяется, снова достигая Cmax с последующим падением до Cmin и новым введением лоразепам и т.д. В отличие от равновесного состояния первая доза лоразепама вызывает разные значения в плазме крови, потому что лоразепам не находится в крови в момент введения дозы. Значение Cmin для такого эксперимента с однократной дозировкой составляет вначале ноль. Значение Cmax обычно заметно ниже, чем значение Cmax в равновесном состоянии. Так как настоящее изобретение применимо для длительного применения лоразепама (одна или более недель и, возможно, месяцы или годы), параметры равновесного состояния могут быть более значимыми. Действительно, в некоторых вариантах реализации согласно настоящему изобретению исследование однократной дозы (например, начальной дозы) не обеспечивает терапевтическую концентрацию в кровотоке ранее чем через 1 час, часто не ранее 2 часов и в некоторых вариантах реализации не ранее 3 часов. В некоторых вариантах реализации значение минимальной терапевтической концентрации в плазме крови может быть принято 10 нг/мл.

[32] Предпочтительные варианты реализации обеспечивают Cmax лоразепама в равновесном состоянии в плазме крови на основании суточной дозы, которая примерно равна или меньше, чем Cmax в равновесном состоянии, полученная при дозировании такого же общесуточного количества лоразепама с помощью таблеток с немедленным высвобождением в режимах b.i.d или t.i.d. Термин "примерно равен" означает, что Cmax композиции с контролируемым высвобождением в равновесном состоянии составляет +/-35%, предпочтительно +/-20% от Cmax в равновесном состоянии для соответствующих таблеток с немедленным высвобождением, принимаемых b.i.d. или t.i.d (обладающих такой же общесуточной дозой). В некоторых вариантах реализации Cmax композиции с контролируемым высвобождением в равновесном состоянии приближается или меньше, чем Cmax соответствующих таблеток с немедленным высвобождением в равновесном состоянии, принимаемых b.i.d. Термин "приблизительно" означает +/-15%, предпочтительно +/-10%. Cmin лоразепама в равновесном состоянии в плазме крови для композиции с замедленным высвобождением предпочтительно примерно равна или больше, чем Cmin в равновесном состоянии для соответствующих таблеток с немедленным высвобождением, принимаемых b.i.d. (обладающих такой же общесуточной дозой). В некоторых вариантах реализации Cmin в равновесном состоянии приблизительно или больше, чем Cmin для соответствующих таблеток с немедленным высвобождением, принимаемых b.i.d. Термины "примерно равны" и "приблизительно" имеют такое же значение в отношении Cmax.

[33] Несмотря на то, что значения Cmax и Cmin лоразепама в равновесном состоянии согласно композиции по изобретению могут быть примерно равны значениям Cmax и Cmin соответствующей дозы таблеток с немедленным высвобождением, принимаемых b.i.d., полагают, что данная композиция снижает риск нежелательных явлений, таких как седативный эффект, сонливость, головокружение, ухудшение памяти и т.д. Также полагают, что свыше значения Cmax скорость повышения концентрации лоразепама в крови коррелирует с риском нежелательного явления: медленный рост концентрации лоразепама в плазме крови имеет меньший риск нежелательных явлений. Композиция согласно настоящему изобретению в лекарственной форме с дозировкой один раз в сутки приводит к более медленному увеличению концентрации лоразепама в крови, чем при использовании таблеток с немедленным высвобождением. Эта разница может быть выражена посредством "Tmax", т.е. времени, которое потребуется для восстановления Cmax равновесного состояния после введения дозы. Предпочтительные варианты реализации фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению обычно обеспечивают Tmax не ранее чем через 4 часа, часто не ранее чем через 6 часов, более типично не ранее чем через 7 часов и часто не ранее чем через 8 часов.

[34] Применение двух классов гранул замедленного высвобождения, один дополнительно имеет отсрочку перед началом высвобождения, может обеспечить выгодные фармакокинетические профили. Высвобождение лекарственного средства может быть эффективно сглажено и пролонгировано, приводя к относительно плоским кривым плазменной концентрации ко времени около Cmax (например, к плоским вершинам). Часто кривая будет постоянной в пределах изменения +/-2 нг/мл в течение по меньшей мере 8 часов, предпочтительно в течение по меньшей мере 10 часов и иногда по меньшей мере 12 часов.

[35] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции лоразепама с замедленным высвобождением, которая содержит гранулы лоразепама пролонгированного высвобождения в достаточном количестве и такой продолжительности, что в фармакокинетическом исследовании однократной дозы композиция имеет фармакокинетический профиль, который содержит Tmax через 4 часа или позднее и длительную абсорбцию лоразепама через 20 часов, предпочтительно в течение по меньшей мере 24 часов, более предпочтительно в течение по меньшей мере 28 часов и еще более предпочтительно в течение по меньшей мере 30 часов. Композиция представляет собой пероральную лекарственную форму, например, капсулу, заполненную гранулами, содержащими от 0,5 до 10 мг лоразепама. Обычно композиция сохраняет терапевтический эффект в течение 24 часов (в равновесном состоянии) при режиме введения композиции один раз в сутки.

[36] "Гранулы пролонгированного высвобождения" представляют собой любые фармацевтические частицы, которые обеспечивают длительное замедленное высвобождение необязательно с начальной задержкой. Гранулы пролонгированного высвобождения могут быть применены в качестве одиночной гранулы в композиции или в комбинации с одной или несколькими другими гранулами, в том числе гранулами с немедленным и/или замедленным высвобождением. Гранулы пролонгированного высвобождения могут представлять собой, например, гранулу с длительным замедленным высвобождением, необязательно применяемую в сочетании с гранулами с немедленным и/или относительно быстрым замедленным высвобождения. Или гранула пролонгированного высвобождения может быть гибридной гранулой с двумя типами высвобождения лоразепама; т.е. первое высвобождение из наружного покрытия с последующим замедленным высвобождением из внутренней области гранулы. Гибридную гранулу можно применить отдельно или в комбинации с гранулами с немедленным и/или замедленным высвобождением. Гранулы пролонгированного высвобождения могут также представлять собой гранулы с отсроченным замедленным высвобождением, как описано выше, и применяться в комбинации с гранулами с замедленным высвобождением и необязательно с гранулами с немедленным высвобождением.

[37] Гранулы пролонгированного высвобождения присутствуют в композиции замедленного высвобождения в достаточном количестве и с достаточно пролонгированным высвобождением (продолжительностью) так, что абсорбцию лоразепама обнаруживают даже через 20 часов фармакокинетического исследования. Исследование проводят натощак во время введения, и исследование длится 120 часов. Длительное высвобождение лоразепама из лекарственной формы и сопутствующая абсорбция могут быть выведены посредством сравнения уменьшения концентрации лоразепама в плазме крови с известной (или измеренной) скоростью элиминации лоразепама. Поскольку любое значительное количество лоразепама абсорбируется в организме, снижение концентрации лоразепама в плазме крови будет происходить медленнее, чем фундаментальная скорость элиминации лоразепама. Сравнение со снижением концентрации таблетки с немедленным высвобождением может быть применено для подтверждения или определения имеет ли композиция замедленного высвобождения более медленное снижение и, следовательно, достижение высвобождения и абсорбции лоразепама. Графически разницу легче оценить при построении графика с логарифмической шкалой концентрации. "Длительная абсорбция" относится к относительно непрерывному высвобождению и абсорбции лоразепама, обеспеченные композицией непрерывного высвобождения. Абсорбция может иметь начальную задержку, но как только начинаются высвобождение и абсорбция, композиция замедленного высвобождения продолжает высвобождать лоразепам, пока лекарственная форма, несущая лекарственное средство, не будет по существу исчерпана. В отличие от этого, композиция без замедленного высвобождения, например, композиция, обеспечивающая две болюсные дозы лоразепама, не обладала бы "длительной абсорбцией", даже если бы вторая болюсная доза была высвобождена через 22 часа.

[38] При обеспечении достаточного количества лоразепама в форме гранул пролонгированного высвобождения и в течение достаточного срока, при котором высвобождение лоразепама и его абсорбцию можно наблюдать свыше 20 часов фармакокинетического исследования однократной дозы, Cmin равновесного состояния (а также Cmax) может быть удивительно увеличена. Предпочтительно абсорбция продолжается по меньшей мере 24 часа, более предпочтительно по меньшей мере 28 часов, еще более предпочтительно по меньшей мере 30 часов и даже по меньшей мере 32 часа. В то время как абсорбция является скорее всего небольшой, как определено в фармакокинетическом исследовании однократной дозы, ее кумулятивный эффект может обеспечить значительное увеличение Cmin, Cmax и общей абсорбции/экспозиции, т.е. площади под кривой (ППК). Из-за пролонгированного высвобождения и абсорбции, в некоторых вариантах реализации, около половины от общего ППК от 0-120 часов достигается в течение первых 24 часов фармакокинетического исследования однократной дозы; в основном 40-60%, часто от 45 до 55% от общего ППК в течение 0-120 часов достигается через 0-24 часа. Часть способности обеспечить лекарственное средство для такой длительной абсорбции приписывают форме лоразепама в виде гранулы или частицы. Обычно время прохождения через желудочно-кишечный тракт составляет от 12 до 24 часов. Но для гранул, имеющих размер частиц 1 мм или менее, время прохождения может быть гораздо больше. Гранулы могут проникать в разные места желудочно-кишечного тракта и/или задерживаться в щелях тканевого просвета и т.д. Таким образом, при следующем введении композиции замедленного высвобождения, предыдущая доза может все еще высвобождать лоразепам. Описанная ранее композиция, имеющая гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением, предпочтительно соответствует одной или более из заданных величин пролонгированной абсорбции и ППК, где гранулы с отсроченным замедленным высвобождением служат в качестве гранул пролонгированного высвобождения. Аналогичным образом фармацевтическая композиция лоразепама замедленного высвобождения, которая содержит гранулы лоразепама пролонгированного высвобождения, в основном соответствует значениям Cmin, Cmax, Tmax и в том числе предпочтительным значениям, как ранее описано для композиции, содержащей гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением.

[39] Конкретный вариант реализации согласно настоящему изобретению относится к фармацевтической композиции, которая содержит 2 мг лоразепама, поделенного примерно поровну между гранулами лоразепама с замедленным высвобождением и отсроченным замедленным высвобождением, и обеспечивает дозирование один раз в сутки. Такая композиция предпочтительно обеспечивает значение Cmax равновесного состояния 26 нг/мл или менее, обычно 23 нг/мл или менее, при введении один раз в сутки. Cmin, однако, не опускается ниже терапевтических уровней. Предпочтительно значение Cmin составляет по меньшей мере 10 нг/мл, иногда по меньшей мере 11 нг/мл, и может быть по меньшей мере 12 нг/мл при введении один раз в сутки. Значения Tmax в основном находятся в диапазоне от 4 до 12 часов после введения один раз в сутки.

[40] В основном композиции согласно настоящему изобретению проявляют дозовую пропорциональность в диапазоне 1-6 мг лоразепама. Пропорциональность существует в основном по отношению к ППК (общее воздействие), но ее также предпочтительно находят по отношению к Cmax и/или Cmin равновесного состояния. Следующее приближение можно применять в предпочтительных вариантах реализации относительно Cmax равновесного состояния. Каждый 1 мг лоразепама обеспечивает Cmax лоразепама равновесного состояния в плазме крови не превышающую 10 нг/мл + 20%. Таким образом, в соответствии с настоящим вариантом реализации, доза 2 мг предпочтительно обеспечивает Cmax равновесного состояния в диапазоне от 20-24 нг/мл или менее, предпочтительно 20-24 нг/мл; доза 3 мг предпочтительно обеспечивает Cmax равновесного состояния в диапазоне от 30-36 нг/мл или менее, предпочтительно 30-36 нг/мл и т.д. Данные значения предполагают дозирование один раз в сутки. Cmin лоразепама равновесного состояния составляет предпочтительно по меньшей мере 5 нг/мл для каждого 1 мг лоразепама. Например, для 2 мг лоразепама Cmin лоразепама равновесного состояния в плазме крови предпочтительно составляет по меньшей мере 10 нг/мл; в то время как для 4 мг лоразепама Cmin лоразепама равновесного состояния в плазме крови предпочтительно составляет по меньшей мере 20 нг/мл; и т.д. Кроме того, данные значения предполагают режим дозирования один раз в сутки.

[41] Для ясности, все значения для Cmax Cmin и Tmax равновесного состояния могут быть для одного человека, но чаще являются средними для нескольких человек, например, нескольких пациентов, нескольких участников исследования биодоступности и т.д. Кроме того, значения равновесного состояния могут быть рассчитаны из фармакокинетического исследования однократной дозы посредством способов, известных в данной области. Такие вычисленные значения (также называемые "имитационными") также подходят для определения значений равновесного состояния для целей согласно настоящему изобретению.

[42] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть применены для лечения любого, поддающегося лечению лоразепамом, состояния. Эти состояния чаще всего относятся к лечению или устранению связанных с тревогой расстройств. Примеры включают, но не ограничиваются ими: генерализованное тревожное расстройство и тревогу, связанную с большим депрессивным расстройством. Но другие области применения лоразепама также могут применяться к настоящему изобретению; например, лечение посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), бессонницы и/или расстройства сна, биполярного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), социального тревожного расстройства, судорог и т.д. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению в основном вводят один раз в сутки. Хотя дозу обычно вводят один раз в сутки, некоторые клиницисты могут выбрать разделение количества общей суточной дозы для некоторых пациентов на один или несколько приемов в сутки.

[43] Изобретение будет далее описано со ссылкой на следующий неограничивающий пример.

Пример 1

[44] Были приготовлены гранулы лоразепама с замедленным высвобождением со следующей номинальной композицией.

[45] Гранулы выполнены посредством просеивания (30 меш) лоразепама, ГПМЦ и крахмала и смешивания в течение 5 минутных интервалов. МКЦ была просеяна (30 меш) и затем добавлена после 10 минут перемешивания. Сухую смесь гранулировали с добавлением воды, экструдировали и придали ей сферическую форму. Гранулы сушили до остаточной влажности менее 3% масс/масс, и отсеивали фракции между 40 меш и 25 меш. Образцы гранул проверяли в тесте растворения in vitro в двух средах, и результаты показаны ниже. Среднее также графически показано на фиг. 1.

Пример 2

[46] Гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением были выполнены с применением указанных выше гранул лоразепама с замедленным высвобождением и энтеросолюбильного покрытия. Энтеросолюбильное покрытие) предназначено для высвобождения при значении pH 7 или выше и особенно для обеспечения свободного высвобождения при pH 7,4. Полученные гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением содержат следующую номинальную композицию.

[47] Гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением были выполнены посредством покрытия гранул, полученных согласно примеру 1. Eudragit, пластификатор и воду смешивают и просеивают (35 меш) для образования раствора/суспензии для покрытия. Основные гранулы покрывают раствором/суспензией для покрытия с применением сушилки с псевдоожиженным слоем Glatt. Может быть дополнительно нанесено покрытие необязательного коллоидного диоксида кремния с применением распылительной сушилки. Покрытые гранулы затем сушат, и гранулы слишком большого размера удаляют отбрасыванием на сите 18 меш.

[48] Образцы гранул лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением проходили тест «Растворение» in vitro в двух средах с применением буферной среды с pH 7,4, и результаты приведены ниже. Средний результат графически изображен на фиг. 2.

[49] Для сравнения, образцы гранул лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением проверяли в модифицированном тесте «Растворение» in vitro в двух средах, в котором буферная среда с pH 7,4 была заменена буферной средой с pH 6,8. Результаты суммированы ниже, и среднее графически изображено на фиг.3.

Как можно видеть из приведенных выше результатов, гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением показали значительное уменьшение количества высвобожденного вещества через 4 и 6 часов в буфере с pH 6,8 по сравнению с буфером с pH 7,4, применяющимся в тесте «Растворение» in vitro в двух средах.

Пример 3

[50] Фармацевтическую композицию, содержащую гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и гранулы лоразепама с отложенным замедленным высвобождением, сформировали заполнением капсул гранулами из примеров 1 и 2. Твердую желатиновую капсулу заполнили следующими номинальными количествами ингредиентов с образованием 2 мг пероральной лекарственной формы лоразепама.

[51] Номинальные 2 мг капсулы лоразепама оценивали в фармакокинетическом исследовании однократной дозы с участием 24 человек. Дозу вводили натощак. Исследование продолжалось в течение 120 часов. Среднее значение исследования показало, что лоразепам абсорбируется за 30 часов. Рассчитанные значения равновесного состояния показывают, что терапевтические концентрации лоразепама сохраняются в течение 24-часового периода с дозированием 2 мг капсул лоразепама один раз в сутки согласно данному изобретению. Каждое значение Cmax и Cmin равновесного состояния примерно равно соответствующим значениям Cmax и Cmin, которые достигаются при режиме дозирования 1 мг таблеток лоразепама с немедленным высвобождением b.i.d. (1 мг в течение 12 часов равен 2 мг в сутки).

[52] Каждый из патентов и статей, указанных выше, включен в настоящую заявку посредством ссылки. При описании изобретения, очевидно, что аналогичное изобретение может быть изменено многими способами, и все такие модификации рассматривают как входящие в объем настоящего изобретения, как определено следующей формулой изобретения.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая (I) гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и (II) гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением, где общее количество лоразепама, содержащееся в указанной композиции, составляет от 0,5 до 10 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что общее количество лоразепама, содержащееся в указанной композиции, составляет от 1 до 6 мг.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что общее количество лоразепама, содержащееся в указанной композиции, составляет от 1 до 4 мг.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная композиция при введении пациенту один раз в сутки сохраняет терапевтический эффект в течение по меньшей мере 24 часов.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что от 95% до 100% лоразепама в указанной композиции содержится в комбинации указанных гранул с замедленным высвобождением и указанных гранул с отсроченным замедленным высвобождением.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанные гранулы с замедленным высвобождением обладают таким профилем растворения в тесте растворения in vitro в двух средах, что от 20 до 70% лоразепама высвобождается в течение 2 часов; где указанный тест растворения in vitro в двух средах выполняют в течение двух часов в среде, содержащей 0,1 н HCl, и затем выполняют в среде, содержащей фосфатный буфер и обладающей pH 7,4.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанные гранулы с замедленным высвобождением обладают таким профилем растворения в тесте растворения in vitro в двух средах, что от 30 до 50% лоразепама высвобождается в течение 2 часов; где указанный тест растворения in vitro в двух средах выполняют в течение двух часов в среде, содержащей 0,1 н HCl, и затем выполняют в среде, содержащей фосфатный буфер и обладающей pH 7,4.

8. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что указанный профиль растворения дополнительно включает высвобождение 50% лоразепама в течение от 1 до 5 часов и/или высвобождение 70% лоразепама в течение от 4 до 10 часов.

9. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что указанный профиль растворения дополнительно включает, что 90% лоразепама не высвобождается до 10 часов.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанные гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением обладают отсрочкой высвобождения in vivo примерно 6 часов и/или начинают высвобождение при высоких значениях pH терминального отдела подвздошной кишки.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанные гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением имеют такой профиль растворения в тесте растворения in vitro в двух средах, что высвобождение 90% лоразепама происходит после 10 часов; где указанный тест растворения in vitro в двух средах выполняют в течение двух часов в среде, содержащей 0,1 н HCl, и затем выполняют в среде, содержащей фосфатный буфер и обладающей pH 7,4.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанные гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением содержат задерживающее высвобождение покрытие, зависящее от значений pH, и в которой указанные гранулы лоразепама с отсроченным замедленным высвобождением имеют такой профиль растворения в тесте растворения in vitro в двух средах, что от 20 до 80% лоразепама высвобождается в течение 4 часов; где указанный тест растворения in vitro в двух средах выполняют в течение двух часов в среде, содержащей 0,1 н HCl, и затем выполняют в среде, содержащей фосфатный буфер и обладающей pH 7,4.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанные гранулы с замедленным высвобождением содержат лоразепам, диспергированный в полимерной матрице, и указанные гранулы с отсроченным замедленным высвобождением содержат ядро с лоразепамом, диспергированным в полимерной матрице, и окружающее указанное ядро энтеросолюбильное покрытие.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что полимерная матрица в гранулах с замедленным высвобождением и в гранулах с отсроченным замедленным высвобождением содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ).

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что указанное энтеросолюбильное покрытие предназначено для высвобождения при значении pH 7 или выше.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанная композиция обеспечивает, при дозировании один раз в сутки, значение Сmax лоразепама в плазме крови в равновесном состоянии не выше 10 нг/мл+20% для каждого 1 мг лоразепама и/или значение Cmin лоразепама в плазме крови в равновесном состоянии по меньшей мере 5 нг/мл для каждого 1 мг лоразепама.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанная композиция при введении один раз в сутки обеспечивает (1) значение Сmax лоразепама в плазме крови в равновесном состоянии, которое равно соответствующему значению Сmax, достигаемому посредством таблеток с немедленным высвобождением, принимаемых два раза в сутки и обладающих таким же общесуточным количеством лоразепама, и/или (2) значение Cmin лоразепама в плазме крови в равновесном состоянии, которое равно соответствующему значению Cmin, достигаемому посредством таблеток с немедленным высвобождением, принимаемых два раза в сутки и обладающих таким же общесуточным количеством лоразепама.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанная композиция обеспечивает длительную абсорбцию лоразепама от 20 до 32 часов, определяемую фармакокинетическим исследованием однократной дозы.

19. Фармацевтическая композиция лоразепама с замедленным высвобождением, содержащая гранулы лоразепама с пролонгированным высвобождением, при этом указанная композиция в фармакокинетическом исследовании однократной дозы имеет фармакокинетический профиль с Тmax при 4 часах или более и непрерывную абсорбцию лоразепама от 20 до 32 часов; при этом указанная композиция представляет собой пероральную лекарственную форму, содержащую от 0,5 до 10 мг лоразепама; и указанная композиция при введении пациенту один раз в сутки сохраняет терапевтический эффект в течение по меньшей мере 24 часов.

20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что 40-60% от общей величины площади под кривой (ППК) на указанном фармакокинетическом профиле в диапазоне 0-120 часов соответствуют диапазону 0-24 часа.

21. Способ лечения поддающегося лечению лоразепамом состояния у пациента, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, один раз в сутки фармацевтической композиции по любому из пп. 1-20 в достаточной дозе, чтобы обеспечить 24-часовой терапевтический эффект в условиях равновесного состояния.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что поддающееся лечению лоразепамом состояние представляет собой тревожное состояние.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине. Описана лекарственная пленка пролонгированного действия, которая содержит основной компонент в виде 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательный и лекарственный компоненты.
Изобретение относится к медицине, в частности к способу доставки биологически активных веществ в скаффолд. В качестве контейнеров используют тени эритроцитов, получаемых путем гипоосмотического шока нативных эритроцитов и инкубации их в растворе биологически активных веществ с последующим «замыканием» теней эритроцитов в изотонической среде.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой противопаразитарную композицию для защиты сельскохозяйственных животных, содержащую соединения из группы авермектинов, полимер и растворитель, отличающуюся тем, что дополнительно содержит ортосиликат полиола, выбранный из ортосиликата ксилита, или ортосиликата глицерина, или ортосиликата меглюмина, при этом композиция содержит соединения из группы авермектинов в инкапсулированном в полимерные микросферы виде и/или в свободном виде, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, масс.%.
Изобретение относится в области нанотехнологии и пищевой промышленности. Способ получения нанокапсул спирулины в каррагинане характеризуется тем, что в качестве оболочки нанокапсул используют каррагинан, а в качестве ядра - спирулину, при этом порошок спирулины медленно добавляют в суспензию каррагинана в бензоле в присутствии 0,01 г Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, затем перемешивают при 1000 об/мин, после приливают хлороформ, после чего полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом массовое соотношение ядро:оболочка составляет 1:1, или 1:3, или 1:5.

Изобретение относится к способу получения гидрогеля, включающему стадии: (а) обеспечения смеси, содержащей (a-i) реагент основной цепи, где реагент основной цепи имеет молекулярную массу в интервале от 1 до 100 кДа и представляет собой соединение такое, как определено в формуле изобретения, (a-ii) сшивающий реагент, где сшивающий реагент имеет молекулярную массу в интервале от 6 до 40 кДа и представляет собой соединение такое, как определено в формуле изобретения, и (a-iii) первый растворитель и по меньшей мере второй растворитель, где второй растворитель является несмешиваемым с первым растворителем, в массовом соотношении указанного по меньшей мере одного реагента основной цепи и указанного по меньшей мере одного сшивающего реагента в интервале от 1:99 до 99:1; и (b) полимеризации смеси со стадии (а) путем суспензионной полимеризации в гидрогель, причем полимеризацию на стадии (b) инициируют путем добавления основания.

Изобретение относится к медицине, в частности к композиции, состоящей из множества частиц, способу изготовления композиции и способу лечения желудочно-кишечного расстройства.
Изобретение относится в области нанотехнологии, медицины и пищевой промышленности. Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием, где в качестве оболочки используют высоко- или низкоэтерифицированный яблочный или цитрусовый пектин, а в качестве ядра - настойку эхинацеи, характеризуется тем, что 5 мл настойки эхинацеи добавляют в суспензию высоко- или низкоэтерифицированного яблочного или цитрусового пектина в бензоле в присутствии 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании 1300 об/мин, полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом соотношение ядро : оболочка составляет 1:1 или 1:3.

Группа изобретений относится к молочной промышленности. Ферментированный молочный продукт содержит ферментированную молочную композицию и микрокапсулы окисляемого активного вещества, оболочка которых состоит из капсулирующей композиции, содержащей альгинат и аскорбил пальмитат.
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих кардиотоническим действием, характеризующемуся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используют высоко или низкоэтерифицированный пектин, а в качестве ядра - настойку боярышника, при этом настойку боярышника добавляют в суспензию высоко- или низкоэтерифицированного яблочного или цитрусового пектина в гексане в присутствии 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества при перемешивании 1300 об/мин, затем полученную суспензию отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, при этом массовое соотношение ядро/оболочка составляет 1:3.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины и касается комбинации многофазного высвобождения по меньшей мере одного фактора роста на участке применения, содержащей средство доставки, содержащее по меньшей мере один первый фактор роста, и носитель, содержащий по меньшей мере один второй фактор роста, где средство доставки представляет собой жидкий или гелеобразный полимер, который представлен в жидкой форме для нанесения на носитель и выполнен для высвобождения по меньшей мере одного первого фактора роста в первоначальном профиле высвобождения за первый период времени, и носитель состоит из множества частиц, которые выполнены для высвобождения по меньшей мере одного второго фактора роста в профиле замедленного высвобождения за второй период времени.

Изобретение относится к области клеточной биологии и биотехнологии, в частности к способу получения эритроцитов, эритроцитам и фармацевтической композиции. Способ включает набухание эритроцитов с использованием первого гипотонического раствора, который приводит эритроциты к осмоляльности 250-200 мОсм/кг.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора микроРНК, вовлеченной в ангиогенез и проявляющей антиангиогенную активность, или ее предшественника, где ингибитор микроинкапсулирован в полимерных биоразлагаемых и биосовместимых микросферах, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного ингибитора микроРНК, вовлеченной в ангиогенез и проявляющей антиангиогенную активность, или ее предшественника, где ингибитор микроинкапсулирован в полимерных биоразлагаемых и биосовместимых микросферах, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к способу стабилизации суспензий эритроцитов, заключающих в себе активный ингредиент. Способ для получения стабилизированной суспензии эритроцитов, несущих инкапсулированный активный ингредиент, из содержащих активный ингредиент эритроцитов с восстановленным закрытым состоянием мембранных пор включает инкубацию эритроцитов с восстановленным закрытым состоянием мембранных пор в растворе для инкубации с осмоляльностью не менее 280 мосмоль/кг в течение 30 мин или дольше, причем раствор для инкубации не содержит агентов, вызывающих денатурацию клеточной мембраны эритроцитов, а жидкую среду затем удаляют из инкубированной суспензии и полученные эритроциты суспендируют в растворе, подходящем для введения этой суспензии пациенту путем инъекции, и причем указанный раствор для инкубации не содержит агентов, образующих мостики или поперечные сшивки.

Изобретение относится к медицине, в частности к маскирующей вкус фармацевтической композиции и способу ее получения. Маскирующая вкус фармацевтическая композиция для перорального введения содержит множество частиц с покрытием, содержащих ядро и покрытие, где ядро состоит из N-ацетилцистеина, а покрытие содержит триглицерид.

Изобретение относится к медицине, в частности к маскирующей вкус фармацевтической композиции и способу ее получения. Маскирующая вкус фармацевтическая композиция для перорального введения содержит множество частиц с покрытием, содержащих ядро и покрытие, где ядро состоит из N-ацетилцистеина, а покрытие содержит триглицерид.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для перорального введения для лечения недостаточности надпочечников, содержащую носитель в виде микрочастиц; слой лекарственного средства, содержащий эффективное количество гидрокортизона и связывающий агент; изолирующий полимерный слой, содержащий по меньшей мере 14% масс./масс.

Изобретение относится к области медицины, а именно к гепатотропному магнитно-резонансному контрастному средству, представляющему собой микросферы, оболочка которых сформирована из биоразлагаемого полимера – полилактида, а внутренний объем заполнен гельобразующим полисахаридом – крахмалом, и содержит водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd3 – динатриевую соль гадопентетовой кислоты, при этом массовое соотношение компонентов биоразлагаемый полимер:гельобразующий полисахарид:хелатный комплекс гадолиния составляет 32,3%:4,8%:62,9% соответственно.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения микрокапсул фенибута в альгинате натрия, включающему получение гомогенной суспензии фенибута в 1-2% водном растворе альгината натрия, затем добавление полученной суспензии по каплям в 2% раствор хлорида кальция, что приводит к гелеобразованию и получению указанных микрокапсул.

Изобретение относится к медицине и раскрывает применение пищеварительных ферментных препаратов для лечения субъектов с расстройством аутистического спектра, проявляющих сниженное усвоение питательных веществ.

Группа изобретений относится к медицине. Описана капсула, содержащая композицию ингалируемого порошка, содержащую 75 масс.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, которая содержит гранулы лоразепама с замедленным высвобождением и с отсроченным замедленным высвобождением. Осуществление изобретения позволяет создать композицию для доставки лоразепама пролонгированным образом и обеспечить дозирование один раз в сутки, которое сохраняет 24-часовой терапевтический эффект в условиях равновесного состояния. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 ил.

Наверх