Способ диагностики обструктивных нарушений функций внешнего дыхания у детей, больных муковисцидозом

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для диагностики обструктивных нарушений функций внешнего дыхания у детей с муковисцидозом. Проводят компьютерную бронхофонографию и регистрируют респираторный цикл. Оценивают акустический эквивалент работы дыхательных мышц в диапазоне частот 5000-12600 Гц. Оценивают состояние больного по шкале Швахмана-Брасфилда. Осуществляют расчет форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), % по заявленным формулам. При величине ОФВ1 менее 80% диагностируют обструктивные нарушения функции внешнего дыхания. Способ позволяет провести диагностику обструктивных нарушений функций внешнего дыхания у детей с муковисцидозом за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 9 ил., 12 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к пульмонологии, и может быть использовано для оценки течения и степени тяжести муковисцидоза.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжелыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта.

Муковисцидоз (МВ) - наиболее частое наследственное аутосомно-рециссивное заболевание среди лиц европеоидной расы. Оно встречается во всех этнических группах и с равной частотой у обоих полов, и характеризуется хроническим прогредиентным течением с полиорганным поражением. Несмотря на современные достижения в терапии заболевания, поражение органов дыхания по-прежнему остается основной причиной смерти у большинства больных МВ. Исходя из этого, возникает необходимость постоянного мониторинга функции внешнего дыхания у всех больных МВ, независимо от возраста. «Золотым стандартом» в настоящее время является спирография. Объем форсированного выдоха за 1 секунду в процентах от расчетного показателя (ОФВ₁) является ранним и наиболее чувствительным параметром нарушения вентиляции легких. К сожалению, в педиатрической практике проведение спирографии становится возможным только у детей 6 лет и старше ввиду необходимости активного участия пациента в исследовании.

Проблему позволяет решить компьютерная бронхофонография (КБФГ) - метод, основанный на регистрации респираторного цикла и анализе амплитудно-частотных характеристик дыхательных шумов. При помощи специальных датчиков проводится регистрация спокойного дыхания пациента. Метод высокоинформативен в диагностике скрытой бронхиальной обструкции. По данным КБФГ у 30% детей, больных МВ, регистрируются нарушения бронхиальной проходимости при отсутствии выраженных клинических проявлений поражения органов дыхания. Помимо этого, отмечено, что при тяжелом течением МВ показатели КБФГ в высокочастотном диапазоне находятся в пределах нормальных значений, что может быть следствием выраженной деформации бронхов, мукостаза и «гашения» звуковых феноменов [1]. В настоящий момент метод не позволяет оценивать степень тяжести бронхиальной обструкции, только констатируя факт ее наличия. Следует отметить, что использование КБФГ является достаточно перспективным для выявления бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста, страдающих МВ. Требуется продолжение исследований для уточнения диагностической значимости метода у таких пациентов.

В литературе встречаются описания различных методов исследования дыхательных шумов. Например, пневмофонография - исследование дыхательных шумов с определением амплитуды и частоты спектра параллельно тяжести бронхолегочного процесса [2], где используется компьютерный спектральный анализ параметров звуков с помощью сенсорных датчиков на трахее и грудной стенке. Туссофонобарография - анализ звука кашлевого толчка[3], трахеофонография - анализ шума над трахеей, возникающий при выполнении маневра форсированного выдоха [4].

Недостатками известных исследований-аналогов являются:

1. Большинство исследований ведется в диапазоне 1-2 кГц, что необоснованно, на наш взгляд, сужает диапазон частот, используемых для акустического анализа.

2. Используемая аппаратура (например, контактные акселерометры) отличается дороговизной и хрупкостью.

3. Отсутствует количественная оценка акустических феноменов.

4. Результаты исследований носят описательный характер.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ регистрации дыхательных шумов, обусловленных бронхолегочной патологии у детей, заключающийся в формировании набора характерных диагностических признаков, фиксации дыхательных шумов с периферических отделов легких эпикированием в полость рта пациента акустического датчика, усилении принятого сигнала и его регистрации, отличающийся тем, что дополнительно устанавливают временной интервал, в котором фиксируют полное диагностическое поле характерных признаков и дыхательных шумов, выявляют по крайней мере два акта выдоха, разбивают это поле на отдельные участки, на которых выявляют часть характерных признаков акустического паттерна, идентифицируют дыхательные шумы пациента по характерным признакам на выбранных отдельных участках, после чего производят регистрацию результатов идентификации [5].

Недостатком прототипа является то, что предложенный алгоритм позволяет проводить только качественную диагностику обструктивных нарушений.

Задача изобретения - разработка критериев диагностики степени тяжести вентиляционных нарушений по данным КБФГ у детей с муковисцидозом.

Поставленная задача достигается тем, что в способе диагностики обструктивных нарушений функций внешнего дыхания у детей путем проведения бронхофонографии и регистрации респираторного цикла, согласно изобретению оценивают акустический эквивалент работы дыхательных мышц (АРД₂) в диапазоне частот 5000-12600 Гц и состояние больного по шкале Швахмана-Брасфилда (ШШБ), по этим параметрам осуществляют расчет объема форсированного выдоха за первую секунду в процентах от расчетного показателя (ОФВ₁), при этом при оценке ШШБ, равной или менее 40, расчет ОФВ₁ проводят по формуле

ОФВ₁=1377,632АРД₂² -601,528АРД₂+101,776,

а при оценке ШШБ более 40, расчет ОФВ₁ проводят по формуле

ОФВ₁=-4325460 АРД₂⁶+4354851 АРД₂⁵-1713726 АРД₂⁴+326601,2 АРД₂³-29544,15 АРД₂²+874,33 АРД₂+0,26ШШБ+81,7,

причем расчеты выполняют с помощью компьютерной программы, осуществляющей вычисления и размещенной на машиночитаемом носителе.

Достигаемым техническим результатом является улучшение чувствительности метода КБФГ в диагностике вентиляционной недостаточности у детей с МВ.

На фиг.1 представлена динамика величины акустической работы дыхания в высокочастотном диапазоне в зависимости от степени тяжести бронхиальной обструкции. На фиг.2 представлена динамика итогового балла по шкале Швахмана-Брасфилда в зависимости от степени тяжести бронхиальной обструкции. На фиг.3 представлена взаимосвязь показателей ОФВ₁ и АРД_2. На фиг.4 представлена зависимость меду показателем ОФВ₁ и АРД₂ с построением линии тренда. На фиг.5 -диаграмма остатков математической модели зависимости показателя ОФВ₁ от АРД₂, представленной уравнением вида А=1377,632В² -601,528 В+101,776. На фиг.6 - взаимосвязь показателей ОФВ₁ и АРД_2. На фиг.7 - зависимость меду показателем ОФВ₁ и АРД₂ с построением линии тренда. На фиг.8 представлена диаграмма остатков математической модели зависимости показателя ОФВ₁ от АРД2, представленной уравнением вида А=-4325460B⁶+4354851B⁵-1713726B⁴+326601,2B³-9544,15B²+874,33B+0,26C+81,7. На фиг.9 представлены клинические примеры использования диагностической программы: А) при итоговом балле по шкале Швахмана-Брасфилда более 40 Б) при итоговом балле по шкале Швахмана-Брасфилда менее 40.

Предлагаемый способ работает следующим образом.

Оценка состояния функции внешнего дыхания методом КБФГ была проведена с помощью прибора бронхофонографического диагностического автоматизированного «ПАТТЕРН-01» (изготовитель – Национальный исследовательский университет «Московский энергетический институт», кафедра инженерной экологии и охраны труда) с пакетом прикладных программ, реализованных в среде "Delphi" на платформе IBM PC (регистрационное удостоверение № ФСР 2009/04789 от 22.04.2009 г. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития), в комплекте с ноутбуком Asus EeePC 1225B. По завершении записи дыхания пациента результаты компьютерной обработки данных сканирования отображались в виде графических изображений – «паттернов дыхания». Программой проводился автоматический расчет акустических компонентов работы дыхания (АРД) и связанных с ними относительных коэффициентов К. В качестве опорных показателей использовались данные Н. А. Геппе [6]: менее 100 мкДж в низкочастотном диапазоне, менее 10 мкДж в среднечастотном диапазоне и менее 0,2 мкДж в высокочастотном диапазоне. Величины АРД₁ и К₁ характеризовали состояние верхних дыхательных путей (носоглотка), АРД₃ и К₃ отражали состояние трахеи и бронхов крупного и среднего калибра, АРД₂ и К₂ - бронхов мелкого калибра и бронхиол.

Функция внешнего дыхания детей, больных муковисцидозом, оценивалась с помощью спирографа SpirovitSP-1R (Schiller, Швейцария). Рестриктивные нарушения вентиляции проявлялись снижением ЖЕЛ менее 80% от расчетного показателя. Наличие обструктивных вентиляционных нарушений характеризовали величины ОВФ₁ менее 80%. Легкие вентиляционные нарушения по обструктивному типу регистрировались при ОФВ₁ 70-71%, умеренные – 60-69%, среднетяжелые – 50-59%, тяжелые – при ОФВ₁ 35-49%. Крайне тяжелая бронхообструкция характеризовалась снижением ОФВ₁ менее 35%. Смешанные вентиляционные нарушения отмечались при одномоментном снижении ЖЕЛ и ОФВ₁ ниже 80% от расчетного показателя.

Клиническое состояние органов дыхания характеризовали итоговая оценка состояния больного по шкале Швахмана-Брасфилда в модификации С. В. Рачинского и Н. И. Капранова (ШШБ). Оценивались общая активность ребенка, его клинические показатели и физическое состояние, а также характер изменений на рентгенографии органов грудной клетки либо мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ). Каждый признак, в зависимости от степени выраженности симптомов, оценивался максимально в 25 баллов, минимально в 5 баллов. Итоговая сумма баллов более 71 определяла состояние ребенка как хорошее, 56-70 – удовлетворительное, 41-55 – средней степени тяжести. Тяжелому состоянию соответствовал итоговый балл 40 и менее.

На момент проведения обследования медиана возраста больных составила 11,6 [8,2; 13,2] лет. Диагноз МВ был выставлен в 8,0 [4,0; 27,0] месяцев на основании клинической картины заболевания в сочетании с положительным результатом потового теста.

Функциональное состояние легких детей с МВ было неудовлетворительным. Большинство показателей спирограммы было ниже нормативных величин, что отражало прогредиентное течение заболевания с преимущественным поражением органов дыхания за счет мукостаза, гиперпродукции мокроты, хронической бактериальной инфекции и воспаления с деструкцией стенок бронхов и развитием пневмофиброза (таблица 1).

Таблица 1.

Функция внешнего дыхания детей старше 6 лет по данным спирографии

Показатель	Основная группа, n=25
Me	QL	QU
ЖЕЛ, %	75,0	62,0	95,0
ФЖЕЛ, %	70,0	55,0	84,0
ОВФ1, %	72,0	56,0	90,0
ПСВ, %	83,0	71,0	106,0

При анализе спирограмм было установлено, что в подавляющем большинстве случаев функция внешнего дыхания соответствовала нормальным значениям (9 детей, 36%), по 4 ребенка (16%) имели комбинированную вентиляционную недостаточность с преобладанием обструкции легкой, умеренной среднетяжелой и тяжелой степени соответственно. Снижение величины ОФВ₁ было наиболее ранним маркером вентиляционных нарушений (таблица 2).

Таблица 2.

Показатели спирографии у детей старше 6 лет в зависимости от степени тяжести вентиляционных нарушений

Степень вентиляционной недостаточности	Основная группа, n=25
ЖЕЛ, % Me [QL; QU]	ФЖЕЛ, % Me [QL; QU]	ОВФ1, % Me [QL; QU]	ПСВ, % Me [QL; QU]
Отсутствует (n=9)	98,0 [87,0; 110,0]	87,0 [81,0; 101,0]	95,0 [90,0; 107,0]	115,0 [96,0; 121,0]
Легкая (n=4)	87,5 [84,0; 97,5]	82,0 [79,0; 86,0]	75,5 [73,5; 77,0]	78,0 [74,5; 93,0]
Умеренная (n=4)	73,5 [69,0; 74,5]	60,0 [57,5; 63,5]	63,0 [61,0; 66,0]	65,0 [57,5; 76,5]
Среднетяжелая (n=4)	60,0 [56,0; 67,5]	53,5 [51,5; 59,0]	55,0 [54,0; 57,5]	81,0 [75,0; 84,0]
Тяжелая (n=4)	50,5 [42,0; 58,5]	37,5 [35,0; 42,5]	41,0 [37,5; 45,0]	57,5 [42,0; 85,0]

По данным КБФГ было зарегистрировано повышение работы дыхания в низкочастотном диапазоне, что отражало нарушение проходимости верхних дыхательных путей вследствие поражения придаточных пазух носа. Медианы АРД₂ и АРД₃ не выходили за референтные значения, однако у значительной доли обследованных детей работа дыхания в высокочастотном диапазоне была выше, чем 0,2 мкДж, в то время как в диапазоне средних частот акустическая работа дыхания соответствовала опорным показателям (таблица 3).

Таблица 3.

Функция внешнего дыхания детей старше 6 лет основной группы по данным компьютерной бронхофонографии

Показатель	Основная группа, n=25
Me	QL	QU
АРД1, мкДж	112,02	90,63	124,66
АРД2, мкДж	0,169	0,073	0,294
АРД3, мкДж	2,60	1,67	3,08

Выявлены достоверно не значимые положительные корреляционные связи слабой силы между величинами АРД₂, АРД₃ и возрастом ребенка (корреляция Спирмена, r=0,33, р=0,106 и r=0,35, р=0,082 соответственно), а также установлено отсутствие влияния возраста ребенка на величину АРД₁ (корреляция Спирмена, r=0,17, р=0,402).

Было установлено, что уже при легкой вентиляционной недостаточности отмечается повышение акустической работы дыхания в низкочастотном и высокочастотном диапазонах, в то время как акустическая работа дыхания в диапазоне средних частот не выходит за пределы референтных значений. Возможно предположить, что подобные результаты отражают нарушение бронхиальной проходимости на уровне мелких бронхов и верхних дыхательных путей, что крайне характерно для МВ, в то время как явления мукостаза на уровне бронхов среднего калибра достаточно эффективно купируются вследствие проводимой комплексной терапии (таблица 4).

Таблица 4.

Показатели компьютерной бронхофонографии у детей старше 6 лет в зависимости от степени тяжести вентиляционных нарушений

Степень вентиляционной недостаточности	Основная группа, n=25
АРД1, мкДж Me [QL; QU]	АРД2, мкДж Me [QL; QU]	АРД3, мкДж Me [QL; QU]
Отсутствует (n=9)	90,63 [62,24; 97,44]	0,047 [0,034; 0,073]*	0,92 [0,82; 0,99]*
Легкая (n=4)	119,87 [118,68; 146,10]	0,217 [0,144; 0,281]	2,49 [1,83; 3,16]
Умеренная (n=4)	127,37 [91,28; 150,96]	0,293 [0,282; 0,304]*	3,18 [2,86; 3,54]*
Среднетяжелая (n=4)	115,72 [94,91; 122,09]	0,321 [0,313; 0,337]*	3, 41 [3,07; 3,88]*
Тяжелая (n=4)	115,29 [104,82; 127,04]	0,173 [0,144; 0,220]	2,43 [2,10; 2,93]

Примечание: * - различия между группами достоверны (Краскела-Уоллиса, р=0,0003).

Таким образом, наиболее ранним маркером вентиляционных нарушений по данным спирографии является ОФВ₁, по данным КБФГ – АРД₁ и АРД₂.

Были отмечены отрицательные корреляционные связи средней силы между уровнем АРД₂ и величиной ОФВ₁ (корреляция Спирмена, r=-0,70, р=0,0001), и достоверно не значимые отрицательные корреляционные связи слабой силы между уровнем АРД₁ и величиной ОФВ₁ (корреляция Спирмена, r=-0,39, р=0,056).

Установлено, что с нарастанием степени тяжести обструктивных нарушений достоверно изменялся только один параметр КБФГ - АРД₂ (Краскела-Уоллиса, р=0,003). По мере нарастания тяжести вентиляционной недостаточности от легкой к среднетяжелой происходило прогрессирующее увеличение медианы интенсивности АРД₂, а при тяжелой бронхообструкции регистрировалась сигналы АРД₂, не превышающие значений нормы, что могло ошибочно трактоваться как норма либо положительная динамика (Краскела-Уоллиса, р=0,0003). Вероятнее всего, подобные изменения у тяжелых больных являлись следствием «гашения» звукового сигнала вследствие фиброза и мукостаза (фиг. 1).

Феномен «гашения» звуковых сигналов у тяжелых больных МВ, а также невысокие значения АРД₂ у части больных с легкой вентиляционной недостаточностью послужили причиной снижения диагностической чувствительности метода, которая составила 68,75% при норме до 0,2 мкДж. Несмотря на это КБФГ характеризовалась 100% специфичностью в диагностике вентиляционных нарушений.

Клиническое состояние у детей с МВ характеризовалось значительной гетерогенностью с преобладанием среднетяжелого течения заболевания (таблица 5). Не установлено достоверных отличий возраста детей с различным клиническим состоянием (Краскела-Уоллиса, р=0,140), также отсутствовала корреляционная связь между возрастом и величиной итогового балла по ШШБ (корреляция Спирмена, r=-0,33, р=0,109).

Таблица 5.

Характеристика детей с МВ в зависимости от клинического состояния

Клиническое состояние	Итоговый балл по шкале Швахмана-Брасфилда Me [QL; QU]	Возраст, лет Me [QL; QU]*
Хорошее (n=4)	80,0 [77,5; 82,5]	8,8 [7,1; 13,6]
Удовлетворительное (n=2)	65,0 [65,0; 65,0]	7,75 [7,2; 8,3]
Средней степени тяжести (n=13)	55,0 [50,0; 55,0]	11,6 [9,0; 13,0]
Тяжелое (n=6)	37,5 [35,0; 40,0]	12,7 [12,0; 16,0]

Примечание: * - различия между группами не достоверны (Краскела-Уоллиса, р=0,140).

Величина ОФВ₁ у детей, набравших 40 и менее баллов по ШШБ, была достоверно ниже, чем у лиц, имевших более мягкое течение заболевания. Выраженное структурное повреждение легких на фоне тяжелого течения МВ, клинически проявляющееся признаками дыхательной недостаточности и значительными физикальными изменениями со стороны органов дыхания, ожидаемо привело к снижению функциональных возможностей легких. На фоне выраженных явлений мукостаза у тяжелых больных происходило ослабление и гашение звуковой волны, вследствие чего акустические характеристики дыхания были сопоставимы между группами (таблица 6).

Таблица 6.

Функция внешнего дыхания у детей с МВ в зависимости от клинического состояния

Клиническое состояние	ОВФ1, % Me [QL; QU]	АРД2, мкДж Me [QL; QU]
Хорошее (n=6)	101,5 [93,0; 113,5]*	0,038 [0,024; 0,065]
Удовлетворительное (n=2)	77,5 [60,0; 95,0]	0,193 [0,073; 0,313]
Средней степени тяжести (n=13)	75,0 [64,0; 80,0]*	0,265 [0,101; 0,294]
Тяжелое (n=6)	45,0 [40,0; 54,0]*	0,220 [0,168; 0,326]

Примечание: * - различия между группами достоверны (Краскела-Уоллиса, р=0,001).

По мере нарастания вентиляционных нарушений отмечено прогрессивное снижение суммы баллов по ШШБ, и итоговая оценка у больных с тяжелой бронхообструкцией была ниже, чем в прочих группах (Краскела-Уоллиса, р=0,002), её медиана составила 37,5 [35; 40] баллов. Обращало внимание, что именно у этих больных отмечался феномен «гашения» звуковых сигналов АРД₂ (фиг.2).

В соответствии с вышеизложенным, по результатам клинической оценки больного с помощью ШШБ у ребенка, набравшего 40 и менее баллов, следовало предполагать наличие тяжелой бронхиальной обструкции, особенно при получении результатов КБФГ, близких к нормальным.

Установлено наличие прямой сильной корреляционной связи между ОФВ₁ и суммой баллов по ШШБ (корреляция Спирмена, r=0,81, p=0,000001), а также отрицательной средней силы между суммой баллов по ШШБ и величиной АРД₂ (корреляция Спирмена, r=-0,50, p=0,011).

Таким образом, стало возможно определить зависимость, позволяющую оценить степень тяжести бронхиальной обструкции у детей, неспособных к проведению спирографии, на основании клинической оценки состояния по ШШБ и акустической работы дыхания в высокочастотном диапазоне по данным КБФГ.

Минимальный объем выборки для построения зависимости рассчитывался по правилу «большого пальца» и составил 20 человек.

Для построения зависимости показателя ОФВ₁ (А) от значений АРД₂ (В) и бальной оценке по ШШБ (С) построена матрица выборочных корреляций между указанными показателями, представленная в таблице 7.

Таблица 7.

Матрица выборочных корреляций между показателями ОФВ₁ (А), АРД₂ (В) и оценкой по шкале Швахмана-Брасфида (С).

	А	В	С
А	1,0	-0,70	0,81
В	-0,70	1,0	-0,50
С	0,81	-0,50	1,0

Таким образом, выявлена сильная обратная связь показателей ОФВ₁ и АРД₂, а также прямая сильная связь показателей ОФВ₁ и оценкой по ШШБ.

Однако зависимость между показателями ОФВ₁, АРД₂ и оценкой по ШШБ оказалась более сложной, чем можно представить линейным уравнением. В связи с этим весь массив данных был разделен на 2 части:

1) пациенты с оценкой по ШШБ 40 и менее баллов (n=6); у этих пациентов матрица выборочных корреляций выглядит следующим образом (таблица 8). В связи с тем, что ШШБ в данном случае довольно ригидно отражает состояние пациентов, а также в связи с алым объемом выборки, оценка по ШШБ не учитывалась.

Таблица 8

Матрица выборочных корреляций между показателями ОФВ₁ (А), АРД₂ (В) у пациентов с С<=40.

	А	В
А	1,0	0,49
В	0,49	1,0

Таким образом, выявлена прямая связь средней силы между показателем ОФВ₁ и АРД₂. Наглядно проведенные изменения представлены на фиг. 3.

При исследовании графика обращает на себя внимание, что зависимость между показателями ОФВ₁ и АРД₂ носит не линейный, а скорее, квадратичный характер (фиг. 4).

В связи с вышеуказанным для данного отрезка графика предположена зависимость вида

А=nВ²+mВ+k,

где А – показатель ОФВ1, В – показатель АРД2, n, m, k = коэффициенты.

При проведении нелинейного регрессионного анализа (лицензионная программа NCSS2004) найдены значения коэффициентов n, m, k, что представлено в таблице 9.

Таблица 9.

Параметры модели А=nВ²+mВ+k

Показатель	Значение
n	1377,632
m	-601,5289
k	101,776

Таким образом, искомое уравнение выглядит следующим образом:

А=1377,632В² -601,5289В+101,776;

На фиг. 5 представлена диаграмма остатков данной математической модели.

Как видно из графика, все значения показателей укладываются в 95% доверительный интервал.

2) Пациенты с оценкой по ШШБ более 40 баллов.

Матрица выборочных корреляций для данной подгруппы пациентов представлена в таблице 10.

Таблица 10

Матрица выборочных корреляций между показателями ОФВ₁ (А), АРД₂ (В) и оценкой по шкале Швахмана-Брасфида (С) у пациентов с С>40 баллов.

	А	В	С
А	1,0	-0,89	0,64
В	-0,89	1,0	-0,50
С	0,64	-0,50	1,0

Таким образом, выявлена обратная сильная связь между показателем ОФВ₁ и АРД₂, а также прямая связь средней силы между показателем ОФВ₁ и оценкой по ШШБ. Рассмотрим подробнее зависимость показателя ОФВ₁ от АРД₂. График данной связи представлен на фиг.6.

При анализе данного графика обращает на себя внимание, что зависимость данных показателей носит нелинейный характер. Экспоненциальная зависимость также неточно отражает найденную закономерность. Из графика видно, что данная кривая имеет 5 экстремумов, поэтому оптимальным в данном случае будет использовать полиномиальную кривую 6 степени (фиг. 7).

Таким образом, модель зависимости ОФВ₁ (А) от АРД₂ (В) и оценке по ШШБ можно представить в виде уравнения:

А=mB⁶+nB⁵+kB⁴+zB³+xB²+yB+pC+j,

Где А – ОФВ₁, В – АРД₂, С – оценка по шкале Швахмана-Брасфилда, m, n, k, z, x, y, j – коэффициенты.

При проведении нелинейного регрессионного анализа (лицензионная программа NCSS2004) найдены значения коэффициентов m, n, k, z, x, y, j, что представлено в таблице 11.

Таблица 11.

Параметры модели А=mB⁶+nB⁵+kB⁴+zB³+xB²+yB+pC+j

Показатель	Значение
n	-4325460
m	4354851
k	-1713726
z	326601,2
x	-29544,15
y	874,33
p	0,26
j	81,7

Таким образом, искомое уравнение выглядит следующим образом:

А=-4325460B⁶+4354851B⁵-1713726B⁴+326601,2B³-29544,15B²+874,33B+0,26C+81,7

На фиг. 8 представлена диаграмма остатков данной зависимости.

Как видно из графика (фиг.8), практически все значения показателей укладываются в 95% доверительный интервал.

С учетом вышеизложенного была создана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать величину ОФВ₁ в зависимости от клинического состояния ребенка и результатов КБФГ, в частности, величины АРД₂.

Апробация представленной прогностической модели была проведена в 2017 году на базе пульмонологического отделения Областной детской клинической больницы города Омска. В исследование было включено 22 ребенка старше 6 лет, из них 3 в периоде обострения заболевания по бронхитическому типу.

За 8 часов до проведения функциональных тестов исключался прием препаратов бронходилатирующего действия. В день обследования на основании сбора анамнеза, клинического обследования и результатов лучевых методов диагностики (рентгенография органов грудной клетки или МСКТ легких) состояние ребенка оценивалось в соответствии с критериями ШШБ. Далее проводилась регистрация спокойного дыхания пациента с помощью прибора «ПАТТЕРН-01», по завершении КБФГ выполнялась спирография, протокол которой исследователь получал только после вычисления предсказанной величины ОФВ₁.

При запуске программы открывалось диалоговое окно, в поля которого вводились значения АРД₂ и оценка по ШШБ. При нажатии кнопки «результат» в специальном поле появлялась рассчитанная величина ОФВ₁ (фиг.9).

Результаты представлены в таблице 12.

Таблица 12.

Результаты апробации диагностической программы

Результат спирографии	АРД прогноз
ОФВ1 менее 80% - модель	ОФВ1 более 80% - модель	ВСЕГО
Вентиляционная недостаточность есть	9	2	11
Вентиляционной недостаточности нет	0	11	11
ВСЕГО	9	13	22

Чувствительность составила 82%, специфичность 100%.

Полученная прогностическая модель позволила прогнозировать величину ОВФ₁ на момент обследования, что исключало ошибочную интерпретацию результатов, и тем самым повышало чувствительность метода КБФГ. В зависимости от расчетных значений ОФВ₁ определялась степень тяжести вентиляционных нарушений, и при необходимости проводилась коррекция терапии. Таким образом, совершенствование методологии проведения и анализа результатов КБФГ позволило существенно расширить возможности диагностики вентиляционной недостаточности у детей младше 6 лет, не способных к выполнению форсированных дыхательных маневров и способствовало повышению качества медицинской помощи данной группе больных.

Клинический пример №1

Больной Б., 14 лет.

Жалобы: кашель в течение дня редкий малопродуктивный с отделением светло-зеленой мокроты около 5-10 мл, одышка при достаточной физической нагрузке; незначительное затруднение носового дыхания.

Анамнез заболевания: с 2 недель жизни отмечался частый жирный стул, в 1 месяц перенес пневмонию, далее эпизоды бронхитов. Диагноз муковисцидоз установлен в 8 месяцев, хлориды пота методом титрования 117 ммоль/л, ДНК-диагностика - delF508 в гомозиготе.

Частота обострений в год 2-3 раза, с учащением кашля и увеличением продукции мокроты, снижения толерантности к физическим нагрузкам, аускультативно появляются влажные разнокалиберные хрипы.

Объективно: t тела-36,3С, ЧД-20, ЧСС-89, АД-100/70 мм рт.ст., SpO₂ 98%. Состояние по заболеванию средней степени тяжести за счет прогрессирования бронхолегочного процесса, самочувствие страдает в меньшей степени. Телосложения правильного, питания пониженного. Нарушение осанки. Кожа бледная, чистая, суховатая, особенно в области коленных и локтевых суставов, на спине под лопатками, периорбитальные тени. Умеренно выражены признаки хронической гипоксии в виде деформации ногтевых пластин по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол». Носовое дыхание затруднено незначительно, при риноскопии скудное светлое отделяемое, отек слизистой умеренный. Зев бледно-розовый, разрыхлен. Миндалины гипертрофированы до II размера, в лакунах чисто. Периферические лимфоузлы 2 размера; мягкие, безболезненные, эластичные. Грудная клетка бочкообразной формы. Перкуторно над легкими коробочный легочный звук. Аускультативно в легких дыхание с обеих сторон умеренно диффузно ослаблено, особенно в нижних отделах, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм не нарушен. Живот несколько увеличен в объеме, мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги, эластичный. Селезенка не пальпируется. Стул 1-2 раза в день, от кашицеобразного до оформленного, нежирный. Диурез не нарушен.

Физическое развитие: рост 148 см (II коридор), вес 33,25 кг (I коридор), окружность грудной клетки 73 см (III коридор), ИМТ 15,2 кг/м² (SDS ИМТ -2,24)

Заключение: Физическое развитие ниже среднего, дисгармоничное, микросоматотип.

Спирография: ЖЕЛ 95%, ФЖЕЛ 80%, ОФВ₁ 83%, ПСВ 94%. Заключение: Вентиляционная недостаточность не зарегистрирована.

Компьютерная бронхофонография: АРД₁ 103,21 мкДж, АРД₂ 0,116 мкДж, АРД₃ 2,424 мкДж. Заключение: повышение акустического компонента работы дыхания в низкочастотном диапазоне, что свидетельствует о нарушении проходимости верхних дыхательных путей.

МСКТ органов грудной клетки: признаки хронического бронхита. Признаки эмфиземы. Признаки субплеврального парамедиастинального фиброза S5 средней доли правого легкого. Плевроспаечные изменения апикальной плевры с двух сторон.

Клиническая оценка по шкале Швахмана-Брасфилда: общая активность 20 баллов, клинические показатели 15 баллов, физическое состояние 10 баллов, рентгенологические изменения 15 баллов. Итоговый балл – 60.

По результатам компьютерной обработки полученных результатов с учетом итогового балла по шкале Швахмана-Брасфилда и величины АРД₂ предсказанная величина ОФВ₁ составила 82%, по данным спирографии зарегистрирован ОФВ₁ 83%. Предсказанный результат КБФГ предполагает нормальную функцию легких.

Клинический пример №2

Больная Б., 17 лет.

Жалобы: приступообразный продуктивный кашель в течение дня, мокрота от светлой до темно-жёлтой, от 25 до 50-60 мл в сутки, одышка при значительной физической нагрузке или при отсутствии проведения кинезитерапии (за счёт обтурационного компонента).

Анамнез заболевания: старт респираторного синдрома в 8 месяцев по пневмотически-бронхитическому типу, далее отмечался частый жирный стул, после года плохие прибавки в массе. Диагноз муковисцидоз выставлен в 3,5 года, хлориды пота методом титрования 69,8-50,9 ммоль/л, ДНК-диагностика - delF508 в гомозиготе. Обострения заболевания до 3-4-х раз в год в виде приступообразного кашля преимущественно в вечернее и ночное время, увеличения продукции мокроты, нарастании одышки, ухудшении показателей спирографии. С 12 лет находится на постоянной ингаляционной антибактериальной терапии тобрамицином по схеме (28 дней прием препарата, 28 дней перерыв, в год 6 курсов), на этом фоне кратность обострений уменьшилась до 1-2 раз в год.

Объективно: t-36,5 С, ЧД 22 в мин., ЧСС-77 в мин., SpO2-97%, АД- 90/60 мм рт.ст. Состояние по заболеванию тяжелое за счет прогрессирующего бронхолегочного синдрома. Самочувствие страдает в меньшей степени. Телосложения астенического, питания пониженного. Выраженные признаки хронической гипоксии по типу деформации ногтевых фаланг в виде «барабанных палочек» и «часовых стекол». Бочкообразная грудная клетка, симметричная. Кожный покров бледно-розовый, суховатый, периорбитальные тени. Слизистая задней стенки глотки слегка гиперемирована, разрыхлена. Гипертрофия нёбных миндалин до 1 размера, без налетов. Подчелюстные лимфоузлы и переднешейные 1-2 размера, безболезненные, эластичные, не спаяны между собой и с окружающими тканями. Носовое дыхание не затруднено, отделяемого практически нет. Перкуторно над легкими звук коробочный. Аускультативно дыхание в легких проводится одинаково с обеих сторон, диффузно ослаблено, больше в нижних отделах, выслушиваются в умеренном количестве влажные мелко-пузырчатые хрипы, преимущественно в нижних отделах, больше справа. Тоны сердца слегка приглушены, ритм правильный. Живот в объеме не увеличен, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень +1,5 см из-под реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул регулярный 1 р/сутки, оформленный, переваренный, не жирный, реже 2 раза. Диурез не нарушен.

Физическое развитие: рост 157 см (III коридор), вес 41,6 кг (I коридор), окружность грудной клетки- 83 см (IV коридор), ИМТ 16,9 кг/м² (SDS ИМТ -1,72)

Заключение: ниже среднего, резко дисгармоничное за счет дефицита массы, микросоматотип.

Спирография: ЖЕЛ 58%, ФЖЕЛ 51%, ОФВ₁ 47%, ПСВ 75%. Заключение: Вентиляционная недостаточность комбинированного типа, с преобладанием обструкции, тяжелая.

Компьютерная бронхофонография: АРД₁ 61,45 мкДж, АРД₂ 0,138 мкДж, АРД₃ 2,677 мкДж. Заключение: акустический компонент работы дыхания соответствует норме во всех частотных диапазонах.

МСКТ органов грудной клетки: признаки хронического деформирующего бронхита с множественными бронхоэктазами обоих легких и перибронхиальной инфильтрацией. Признаки бронхиолита. Инфильтративные изменения S9 нижней доли слева. Признаки эмфиземы и фиброзных изменений легочной ткани. Субсегментарный фиброателектаз S5 средней доли правого легкого.

Клиническая оценка по шкале Швахмана-Брасфилда: общая активность 15 баллов, клинические показатели 10 баллов, физическое состояние 10 баллов, рентгенологические изменения 5 баллов. Итоговый балл – 40.

По результатам компьютерной обработки полученных результатов с учетом итогового балла по шкале Швахмана-Брасфилда и величины АРД₂ предсказанная величина ОФВ₁ составила 45%, по данным спирографии зарегистрирован ОФВ₁ 47%, что соответствует тяжелой степени вентиляционной недостаточности.

Применение предложенного способа диагностики обструктивных нарушений функций внешнего дыхания позволило избежать ошибочной интерпретации результатов КБФГ в данном клиническом случае.

Клинический пример №3

Больной М., 4 года

Жалобы: кашель малопродуктивный, преимущественно в утренние часы и после ингаляций, усиливающийся при физической нагрузке, мокрота от светло-зелёной до светло-серой до 15 мл в сутки, периодически мокроту сглатывает, избирательный аппетит.

Анамнез жизни и заболевания: С первых дней жизни отмечался редкий кашель, в 1,5 месяца перенес обструктивный бронхит с явлениями дыхательной недостаточности II степени и кислородзависимостью, далее течение респираторного синдрома с крайне редкими обострениями (0-1 раз в год) по типу бронхитов. На 1 месяце жизни был частый жирный стул. Прибавки в массе хорошие.

Диагноз муковисцидоз выставлен в 1,5 месяца: иммунореактивный трипсин 127,02 нг/дл, ретест 84,6 нг/дл, хлориды пота методом проводимости 102-104 ммоль/л, ДНК-диагностика - генотип delF508/Е92К.

Объективно: t-36,0°С, ЧД-26 мин., ЧСС-120 в мин., АД 99/64 мм рт.ст., SpО₂-99%. Состояние по заболеванию средней степени тяжести, самочувствие страдает в меньшей степени. Одышки в покое при осмотре нет. Кашель малопродуктивный при осмотре. Кожный покров бледноват, суховат, на щеках румянец. Питания достаточного, тургор тканей сохранен. Периферические лимфоузлы мелкие, безболезненные, не спаяны. Носовое дыхание затруднено незначительно за счет небольшого отека слизистой, при риноскопии – скудное светлое отделяемое. Слизистая задней стенки глотки и небных миндалин слегка гиперемирована, разрыхлена, налетов нет. Грудная клетка цилиндрической формы. Перкуторно ясный легочный звук с коробочным оттенком. Аускультативно в легких дыхание жестковатое по всем полям, проводится во все отделы одинаково, хрипов нет. Границы сердца не расширены. Тоны ясные, ритм правильный. Живот несколько увеличен в размерах, мягкий, безболезненный. Печень +1,0-1,5 см из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Стул 2 раза в сутки, оформленный, нежирный. Мочеиспускание свободное, со слов, безболезненное.

Физическое развитие: рост 100 см (IV коридор), вес 15,7 кг (IV коридор), окружность грудной клетки- 57 см (V коридор), ИМТ 15,7 кг/м² (SDS ИМТ 0,3)

Заключение: нормальное, гармоничное, мезосоматотип.

Компьютерная бронхофонография: АРД₁ 28,06 мкДж, АРД₂ 0,051 мкДж, АРД₃ 2,768 мкДж. Заключение: акустический компонент работы дыхания соответствует норме во всех частотных диапазонах.

МСКТ органов грудной клетки: органы грудной клетки без видимых структурных изменений.

Клиническая оценка по шкале Швахмана-Брасфилда: общая активность 25 баллов, клинические показатели 15 баллов, физическое состояние 20 баллов, рентгенологические изменения 25 баллов. Итоговый балл – 85.

По результатам компьютерной обработки полученных результатов с учетом итогового балла по шкале Швахмана-Брасфилда и величины АРД₂ предсказанная величина ОФВ₁ составила 104%, что предполагает нормальную функцию легких.

Применение предложенного способа диагностики обструктивных нарушений функций внешнего дыхания позволило провести количественную оценку состояния функции легких у ребенка, не способного к проведению спирографии в силу возраста.

Источники информации

1. Тарасова О. В. Вентиляционная функция легких у детей, больных муковисцидозом, на современном этапе: дис. ... канд. мед. наук / О. В. Тарасова; Научно-исследовательский институт педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН. – Москва, 2014. – С.135

2. Kraman S. et al., 1995, Schreur H. et al., 1994

3. Проворотов В.М. и др. 2003

4. Pasterkamp H. et al., 1996, Aeries J. et al., 2000

5. Патент №2038041, А61В5/08, опубликован 27.06.1995 г.

6. Компьютерная брохофонография респираторного цикла [текст] : монография / под ред. Геппе Н.А., Малышева В.С. // Москва, Медиа-сфера. – 2016. – 108 с.

Способ диагностики обструктивных нарушений функций внешнего дыхания у детей с муковисцидозом, включающий проведение компьютерной бронхофонографии и регистрации респираторного цикла, при этом оценивают акустический эквивалент работы дыхательных мышц (АРД₂) в диапазоне частот 5000-12600 Гц, дополнительно оценивают состояние больного по шкале Швахмана-Брасфилда (ШШБ), при этом при оценке ШШБ, равной или менее 40, осуществляют расчет форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), % по формуле

ОФВ₁ = 1377,632АРД₂² - 601,528АРД₂ + 101,776,

а при оценке ШШБ более 40, расчет ОФВ₁ проводят по формуле

ОФВ₁ = -4325460АРД₂⁶ + 4354851АРД₂⁵ - 1713726АРД₂⁴ + 326601,2АРД₂³ - 29544,15АРД₂² + 874,33АРД₂ + 0,26ШШБ + 81,7,

и при величине ОФВ₁ менее 80% диагностируют обструктивные нарушения функций внешнего дыхания.