Способ получения препарата на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-о,о')платины(ii) с арабиногалактаном

Изобретение относится к способам получения химико-фармакологических препаратов, обладающих биологической активностью, что открывает возможность его использования при лечении злокачественных новообразований. Способ получения препарата основан на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с арабиногалактаном, включающего взаимодействие водного раствора комплексного соединения платины с 50% водным раствором арабиногалактана в эквимолярном соотношении, нагревание на водяной бане, фильтрование и высаживание спиртом; согласно изобретению в качестве комплексного соединения используют цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II), а нагревание ведут в течение 30 минут. Осуществление изобретения позволяет получить препарат, обладающий меньшей токсичностью, в том числе по сравнению с исходным комплексом. 4 пр.

 

Изобретение относится к способам получения химико-фармакологических препаратов, обладающих биологической активностью, что открывает возможность его использования при лечении злокачественных новообразований.

Комплексное соединение цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) является противоопухолевым препаратом, используемым в клинической практике [Wilson, J.J. Synthetic Methods for the Preparation of Platinum Anticancer Complexes/ Justin J. Wilson and Stephen J. Lippard // Chemical Reviews. - 2014. - V. 114. - №8. - P. 4470-4495; Wysokinski, R. Electronic structure, Raman and infrared spectra, and vibrational assignment of carboplatin. Density functional theory studies/ R. Wysokinski, J. Kuduk-Jaworska, D. Michalska // Journal of Molecular Structure: Theochem. - 2006. - V. 758. - P. 169-179]. Несмотря на меньшую токсичность цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) по сравнению с применяемым цис-дихлородиаминплатины(II) (скорость гидролиза первого значительно меньше), в растворе присутствуют гидролизованные формы, способные оказывать на организм токсическое воздействие [Faggiani, R. Hydroxo-Bridged Platinum(II) Complexes. 1. Di-μ-hydroxo-bis[diamineplatinum(II)] Nitrate. Crystalline Structure and Vibrational Spectra/ R. Faggiani, B. Lippert, C. Lock, B. Rosenberg // Journal of the American Chemical Society. - 1977. - V. 2. - P. 778-781; Clear, M.J. Studes on the Anttumor Activity of group VIII. Transition Metal complexes. Part I. Platinum(II) Complexes / M.J. Clear, J.D. Hoeschele // Bioinorganic Chemistry. - 1973. - V. 2. - P. 187-209; Signozzi, C.A. Fotochemistry of dimeric and trimeric hydroxbridged diamminoplatinum(II) complexes in solution / C.A. Signozzi, C. Bantocci, L. Ossicini, A. Maldotti // Inorganica Chimica Acta. - 1982. - V. 82. - P. 187-191].

Решение указанной проблемы находят в получении лекарственных препаратов на основе арабиногалактана - полисахарида, способного формировать коньюганты с различными веществами в виде сферических частиц [Арифходжаев, А.Д. Галактан и галактансодержащие полисахариды высших растений / А.Д. Арифходжаев // Химия природных соединений. - 2000. - №3. - С. 183-191; Grieshop, С.М. Oral administration of arabinogalactan affects immune status and fecal microbial populatione delivery / C.M. Grieshop, Е.А. Flickiger, G.C Fahey // Journal of Nutrition. - 2002. - V. 132. - №3. - P. 478-485], благодаря чему арабиногалактан можно использовать для доставки внутрь веществ, плохо проникающих в клетку через наружную мембрану.

Описано несколько способов получения противоопухолевых препаратов [RU 2406508, опубл. 20.12.2010; RU 2604030, опубл. 10.12.2016], основанных на взаимодействии комплексных соединений платины с арабиногалактаном.

Недостатком указанных способов является загрязненность получаемых препаратов исходными веществами, а также продуктами их гидролиза, и токсичность.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения препарата на основе взаимодействия цис-дихлордиамминплатины(II) с арабиногалактаном [RU 2566290, опубл. 06.10.2014], включающий взаимодействие водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с 50% раствором арабиногалактана в эквимолярном соотношении, нагревание на водяной бане, фильтрование и высаживание спиртом (выход препарата 95%, содержание платины 1,3%).

Недостатком указанного способа является большая токсичность получаемых препаратов, меньшая эффективность при лечении одних типов опухолей.

Задача изобретения состоит в разработке способа получения препарата на основе цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с арабиногалактаном, обладающего противоопухолевой активностью и пониженной токсичностью, в том числе по сравнению с исходным комплексом.

Техническим результатом изобретения является разработка способа получения препарата на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,О')платины(II) с арабиногалактаном, обладающего меньшей токсичностью, в том числе по сравнению с исходным комплексом.

Технический результат, достигается тем, что в способе получения препарата на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,O')платины(II) с арабиногалактаном, включающем взаимодействие водного раствора комплексного соединения платины с 50% водным раствором арабиногалактана в эквимолярном соотношении, нагревание на водяной бане, фильтрование и высаживание спиртом, новым является то, что в качестве комплексного соединения используют цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II), а нагревание ведут в течение 30 минут.

Отличие заявляемого способа от прототипа заключается в том, что в заявляемом изобретении в качестве комплексного соединения используют цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II), а нагревание ведут в течение 30 минут.

Перечисленные выше признаки позволяют сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «новизна».

При изучении других известных технических решений в данной области техники признаки, отличающие заявляемое изобретение от прототипа, не выявлены, что обеспечивает заявляемому техническому решению соответствие критерию «изобретательский уровень».

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

К водному раствору цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) добавляют водный 50% раствор арабиногалактана в эквимолярном соотношении. Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Препарат охарактеризован РФА, рентгенофлуоресцентным, СТА, ИК-спектроскопическим и спектрофотометрическим методами.

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. К 20 мл водного раствора цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с концентрацией 0,067 ммоль добавляют 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана (эквимолярное соотношение). Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Выход полученного препарата составляет 85%, содержание платины 1,3%.

Пример 2. К 20 мл водного раствора цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с концентрацией 0,67 ммоль добавляют 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Выход полученного препарата составляет 74%, содержание платины 3,6%.

Пример 3. К 20 мл водного раствора цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с концентрацией 0,033 ммоль добавляют 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Выход полученного препарата составляет 80%, содержание платины 0,17%.

Пример 4. К 40 мл водного раствора цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с концентрацией 0,054 ммоль добавляют 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревают на водяной бане в течение 30 минут и фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводят высаживанием спиртом. Выход полученного препарата составляет 78%, содержание платины 0,71%.

Проведенные физико-химические исследования показали, что полученный препарат (пример 1) взаимодействия соли цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с арабиногалактаном, взятых в эквимолярном соотношении, представляет из себя вещество, в котором цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) связан с арабиногалактаном по связи -С-С-О- водородом NH3- группы исходного комплекса в соотношении 1:1.

В примере 2 это соотношение составляет 10:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного комплекса цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II).

В примере 3 соотношение составляет 0,5:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалактана.

В примере 4 соотношение составляет 0,8:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалактана.

Полученные ранее результаты для продукта взаимодействия цис-дихлородиамминплатины (II) с арабиногалактаном показали, что он обладает способностью подавлять рост аспидных клеток карциномы Эрлиха и не токсичен [Старков, А.К. Противоопухолевый эффект комплекса арабиногалактана с платиной/ А.К. Старков, Т.Н. Замай, А.А. Савченко, Е.В. Инжеваткин, Н.М. Титова, О.С. Кловская, Н.А. Лузан, П.П. Силкин, С.А. Кузнецова // Доклады Академии наук. - 2016. - Т. 467. - №1. - С. 112-114].

Синтезированный заявляемым способом препарат на основе взаимодействия соли цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с арабиногалактаном, являясь аналогом препарата на основе взаимодействия цис-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном, обладает противоопухолевой активностью и менее токсичен.

Способ получения препарата на основе взаимодействия цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II) с арабиногалактаном, включающий взаимодействие водного раствора комплексного соединения платины с 50% водным раствором арабиногалактана в эквимолярном соотношении, нагревание на водяной бане, фильтрование и высаживание спиртом, отличающийся тем, что в качестве комплексного соединения используют цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-O,O')платины(II), а нагревание ведут в течение 30 минут.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к процессу получения комплексов платины(IV) с аминонитроксильными радикалами, полученных при этом продуктов и их использования. Описан способ получения комплексов платины(IV) с аминонитроксильными радикалами общей формулы 1 где А1 - гетероциклический нитроксильный радикал пиперидинового ряда с аминогруппой, А2 - NH3, X - галоид-лиганды или Х+Х - дикарбоксилатные лиганды, Y - гидрокси- или ацилокси-лиганды -OCOR, включающий взаимодействие комплексов платины(II) M[Pt(NH3)Cl3], где М - катион щелочного металла, с 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидином до получения промежуточных смешанно-лигандных комплексов платины(II) с последующим их окислением и ацилированием до комплексов платины(IV), отличающийся тем, что в качестве замещенного амина берут пространственно затрудненный гетероциклический амин 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин, окисление проводят органическими надкислотами в среде полярного органического растворителя, а ацилирование ведут без катализатора или в присутствии катализатора - 4-диметиламинопиридина, с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение относится к способу рециклирования металла платиновой группы. Получение твердого нитрозилнитрата рутения включает несколько стадий.

Изобретение может быть использовано для приготовления металлорганических соединений палладия или палладийсодержащих материалов. Способ получения нитрозильно-хлоридных соединений палладия включает взаимодействие азотнокислого палладия с раствором муравьиной кислоты или раствором муравьиной кислоты и формиата натрия или последовательное взаимодействие с оксидом азота NO и муравьиной кислотой.

Способ экстракции палладия из водных растворов относится к гидрометаллургическим приемам извлечения металлов и может использоваться в металлургической и химической промышленности.

Изобретение относится к химической промышленности. В качестве предшественника для получения тетрахлороплатоат(II)-иона используют хлорплатиновую кислоту, а в качестве предшественника для получения соли тетрахлороплатоата(II) калия или аммония используют соответствующий гексахлороплатоат.

Изобретение относится к способам и устройствам для регенерации твердых частиц катализатора. Способы включают ввод отработанных частиц катализатора в зону выжигания, образованную в регенераторе с непрерывным потоком катализатора.

Изобретение относится к синтезу диоксида платины, применяемого в качестве прекурсора дисперсной платины - составной части катализаторов, например гидрирования и изомеризации углеводородов, а также для получения металл-углеродных композиций на основе высокодисперсной платины.

Изобретение относится к химико-металлургическому производству металлов платиновой группы (МПГ) и их соединений. Способ получения транс-динитродиамминпалладия включает обработку раствора нитрата палладия нитритом натрия до достижения значения рН, равного 4-6.

Изобретение относится к области гидрометаллургии платиновых металлов, а именно к способам выделения рутения в форме гексанитрорутената (II) калия. Изобретение может быть использовано в процессах аффинажного производства, а также при переработке и захоронении отработанного топлива АЭС.
Изобретение относится к химико-металлургическому производству металлов платиновой группы, а именно к экстракционному извлечению рутения. Способ извлечения рутения из нитритных водных растворов включает экстракцию рутения раствором три-н-бутилфосфата, промывку экстракта водой, присоединение промывного раствора к раствору, поступающему на экстракцию, и реэкстракцию рутения раствором карбоната натрия.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где R1 является атомом водорода, атомом галогена, C1-C6 алкильной группой, C1-C6 алкоксигруппой, C3-C6 циклоалкильной группой, C1-C6 алкилкарбонильной группой, C2-C6 алкенильной группой, C2-C6 алкинильной группой, C3-C6 циклоалкенильной группой, фенильной группой, 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, имеющей в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома серы, или 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группой, имеющей ненасыщенную связь в части кольца и имеющей в кольце 1 гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, где 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа и 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа, имеющая ненасыщенную связь в части кольца, каждая необязательно имеет 1 заместитель, независимо выбранный из группы A, описанной ниже, V является одинарной связью, C1-C6 алкиленовой группой или окси-C1-C6 алкиленовой группой, R2 является C3-C6 циклоалкильной группой, бицикло-C5-C8 циклоалкильной группой, 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группой, имеющей в кольце 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, или спиро кольцевой группой, содержащей два спиро-конденсированных кольца, независимо выбранных из группы, состоящей из 4-6-членного алифатического гетероциклического кольца, имеющего в кольце 1 атом азота, и C3-C6 циклоалкильное кольцо, где C3-C6 циклоалкильная группа, бицикло-C5-C8 циклоалкильная группа, 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа и группы спиро кольца, каждая необязательно имеет 1 заместитель, независимо выбранный из группы C, описанной ниже, R3 является C1-C6 алкильной группой, R4 является атомом галогена или C1-C6 алкильной группой, R5 является C1-C6 алкильной группой или C1-C6 алкоксигруппой, R6 является C1-C6 алкильной группой, группа A состоит из C1-C6 алкильной группы и 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группы, имеющей в кольце 2 атома азота, где C1-C6 алкильная группа и 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа каждая необязательно имеет 1 заместитель, независимо выбранный из группы B, описанной ниже, группа B состоит из C1-C6 алкильной группы и 5- или 6-членной алифатической гетероциклической группы, имеющей в кольце 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, и группа C состоит из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, -NR20R21, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы и ди-C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильной группы, где R20 и R21 каждый независимо является атомом водорода, формильной группой или C1-C6 алкильной группой.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I, где кольцо A представляет собой фенил; X представляет собой CH или N; Y представляет собой CH, N или N-R4, где R4 представляет собой метил; L представляет собой связь; каждый из R1-R3 независимо представляет собой галоген, метил, метокси, оксо, CF3 или незамещенный морфолин; m равен 0-2; n равен 4; p равен 0-2; и головная часть представляет собой , где каждый из Ra, Rb и Rc независимо представляет собой H или метил.

Изобретение относится к новому соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы Брутона (Btk), ингибиторов киназ Tec-Btk, активируемых киназой Src.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения неопластического заболевания. Для этого вводят фармацевтическую композицию, включающую антитело к IL-1α.

Изобретение относится к новым производным дигидропиримидина формулы (I) или (Ia), обладающим свойствами ингибитора вируса гепатита (ВГВ). Соединение может быть использовано для изготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики, контроля, лечения или уменьшения заболевания, вызванного вирусом гепатита В, например цирроза или гепатоцеллюлярного рака.

Изобретение относится к синтезу 2-[3-(2-хлорэтил)-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола, обладающего противоопухолевой активностью. Способ заключается во взаимодействие 2-хлорэтилизоцианата с 2-амино-1,3-пропандиололом в присутствии смеси ацетонитрил-метанол в соотношении 2:1 с получением промежуточного продукта 2-[3-(2-хлорэтил)уреидо]-1,3-пропандиола, который нитрозируют в присутствии 50%-ного водного раствора муравьиной кислоты по следующей схеме: .

Изобретение относится к применению 3-O-сульфамоилокси-7β-метил-D-гомо-6-оксаэстра-1,3,5(10),8(9)-тетраен-17а-она в качестве противоонкологического агента при моно- и адъювантной терапии рака молочной железы, включая трижды негативную форму.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для получения конъюгата для лечения индивидуума с пролиферативным расстройством.
Изобретение относится к медицине. Описано средство, представляющее собой комплексы 3-(2 –фенилэтил)-2-тиоксо-1,3 тиазолидин-4-она и 9-фенил-сим-октагидроселеноксантена с β-циклодекстринами.

Настоящее изобретение относится к новому семейству ингибиторов протеинкиназ. В частности, настоящее изобретение относится к ингибиторам представителей семейств протеинкиназ Тес и Src общей формулы 1 и к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для модифицированного химиолучевого лечения рака прямой кишки. Для этого выполняют катетеризацию верхней прямокишечной артерии через бедренную артерию, в которую вводят цисплатин 50 мг на 5% глюкозе 50 мл и фторурацил 500 мг в течение 30 минут.

Изобретение относится к способам получения химико-фармакологических препаратов, обладающих биологической активностью, что открывает возможность его использования при лечении злокачественных новообразований. Способ получения препарата основан на основе взаимодействия цис-диаминплатины с арабиногалактаном, включающего взаимодействие водного раствора комплексного соединения платины с 50 водным раствором арабиногалактана в эквимолярном соотношении, нагревание на водяной бане, фильтрование и высаживание спиртом; согласно изобретению в качестве комплексного соединения используют цис-диаминплатины, а нагревание ведут в течение 30 минут. Осуществление изобретения позволяет получить препарат, обладающий меньшей токсичностью, в том числе по сравнению с исходным комплексом. 4 пр.

Наверх