Способ получения гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса, и фармацевтических композиций, состоящих из множества частиц и содержащих эти гранулы
Владельцы патента RU 2679652:
ИСТБРЕНД ХОЛДИНГ ГМБХ (AT)
ЛАБОРАТОРИОС БАГО С. А. (AR)
Описан способ получения гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой, выбранный из омепразола, эзомепразола, ланзопразола, пантопразола и рабепразола, и используемых для приготовления фармацевтических композиций из множества частиц для перорального введения. Указанный способ включает покрытие чисто целлюлозных сердцевин водно-спиртовой суспензией, содержащей указанный ингибитор протонного насоса, двухосновную аминокислоту, выбранную из лизина, гистидина и L-аргинина, тальк и поливинилпирролидон, выделение целлюлозных сердцевин с покрытием, нанесение энтеросолюбильного покрытия на частицы, сушку частиц и их разделение по размеру. Фармацевтическая композиция из множества частиц в форме дезинтегрирующихся таблеток для перорального введения, в форме порошка для приготовления суспензии или капсул для перорального введения содержит гранулы с энтеросолюбильным покрытием со средним размером от 350 до 500 микрон и с содержанием ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой более чем 10,5%, полученные описанным выше способом. Гранулы с энтеросолюбильным покрытием, полученные способом по изобретению, имеют малый размер и удовлетворительную стабильность при отсутствии промежуточных покрывающих слоев. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 10 пр.
Настоящее изобретение относится к способу получения гранул с энтеросолюбильным покрытием, включающих чисто целлюлозные сердцевины, имеющие на своей поверхности, в основном, однородное распределение ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой в комбинации с двухосновной аминокислотой в качестве внутреннего защитного агента, главным образом, в аморфном состоянии, а предпочтительно, полностью в аморфном состоянии; ингибитора перекристаллизации двухосновной аминокислоты и энтеросолюбильное покрытие, где содержание ингибитора протонного насоса составляет более, чем 10,5%, а предпочтительно, более, чем 12,0%, а средний размер гранул составляет менее, чем 710 микрон, а предпочтительно, от 350 до 500 микрон.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям из множества частиц в форме дезинтегрирующихся таблеток для перорального введения или в форме порошка для приготовления суспензии или капсул, содержащих гранулы, полученные способом согласно изобретению.
Фармацевтические композиции из множества частиц согласно изобретению обладают тем преимуществом, что они не имеют противопоказаний для пациентов с «непереносимостью лактозы» или для пациентов с диабетом.
Гранулы могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций из множества частиц, характеризующихся тем, что они удобны в употреблении, а в частности, для приема пациентами, у которых имеются затруднения глотания даже при приеме нормальной пищи.
Предшествующий уровень техники
Таблетки для перорального введения являются предпочтительными фармацевтическими формами и применяются в медицине.
Приготовление таблеток для перорального введения связано с некоторыми практическими проблемами, которые, после изобретения первой таблетки в 1890-е годы, потребовали поиска конкретных технологичесикх решений, применимых в каждом конкретном случае и для каждой конкретной задачи.
Так, например, при разработке соответствующих технологий, особый интерес представляют, inter alia, следующие факторы: (a) легкость приготовления, (b) маскировка вкуса активного ингредиента, содержащегося в таблетках, (c) обеспечение стабильности активного ингредиента в наполнителях, присутствующих в таблетках, и даже в кислотной среде желудка, (d) повышение биологической доступности активного ингредиента и т.п., и повышение общего качества приготовленных таблеток.
За последние два десятилетия было разработано несколько технологий, направленных на облегчение проглатывания таблетки, и на улучшение всасывания активного ингредиента, содержащегося в таблетках, а также на достижение обоих этих преимуществ.
Одним из недостатков, наблюдаемых в процессе применения таблеток в медицине, является частое затруднение их приема, главным образом, детьми и пожилыми пациентами. Трудность их приема связана с проблемами глотания, возникающими по различным причинам (психическим или физическим), особенно у пациентов с дисфагией, вызываемой некоторыми патологиями, такими как болезнь Паркинсона, нервные расстройства или тошнота.
Затруднение глотания также наблюдается у взрослых, у которых обычно отсутствуют проблемы с приемом нормальной пищи. Таким образом, необходимо отметить, inter alia, следующее:
- В исследовании, проводимом на национальной фазе в США (USA TODAY - The Society for the Advancement of Education - Oct. 2004), описано, что:
a) более, чем у 40% взрослого населения имеются проблемы с проглатыванием таблеток, даже если у них нет трудностей в приеме пищи или напитков;
b) такие проблемы с проглатыванием приводят к отсрочке приема лекарственного средства (14%), пропуску приема дозы (8%) или к отказу от лечения (4%).
- В другом исследовании в Норвегии (Anderson o et al (1995) - Tidsskr, Nor Laegerforen - 115, 947-949), проводимом с участием 6158 общетерапевтических больных было обнаружено, что приблизительно 26% этих пациентов не принимают прописанного лекарственного средства из-за проблем, ассоциированных с глотанием. Эти проблемы были связаны с размером таблетки, ее поверхностью или вкусом.
Хорошо известно, что в основе успеха или неудачи терапевтического лечения лежит непрерывное соблюдение пациентом назначенного режима лечения.
За последнее десятилетие, в качестве альтернативы решению вышеупомянутых проблем является увеличение производства таблеток ородиспергируемого типа, известных специалистам FDA под акронимом ODT (дезинтегрирующиеся таблетки для перорального введения).
Такие таблетки имеют различные преимущества:
1) Они удобны для приема взрослыми пациентами, а в частности, пожилыми пациентами и детьми.
2) Они являются особенно подходящими для приема пациентами, которыми являются неконтактные больные, инвалиды, пациенты с умственными расстройствами или с дисфагией.
3) Они не требуют запивания водой.
4) При контакте со слюной, они сразу разлагаются с образованием удобной для глотания суспензии.
5) Они могут всасываться еще до достижения желудка (во рту, в глотке, в пищеводе), что позволяет частично или полностью избежать первой печеночной стадии и тем самым повысить биологическую доступность активного ингредиента.
6) Они обеспечивают более строгое соблюдение режима лечения.
Приготовление дезинтегрирующихся таблеток этого типа для перорального введения является более сложным, чем приготовление традиционных таблеток для перорального введения, что обусловлено рядом технических проблем, которые должны быть решены. Об этом свидетельствует множество запатентованных технологий или технологий, описанных в технической литературе. См, например, Amit Kumar et al., J. Pharm. Educ. Res., Vol. 2, Issue No 1, June 2011; Fernández Tabares D.F. et al., Ars. Pharm., 2009, Vol. 50 No.3, 153-167; и др.
Другой альтернативой является приготовление композиций в форме порошка для приготовления суспензий или капсул небольшого размера. Обе эти формы могут быть получены только, если это позволяет природа активного ингредиента.
Другой целью, представляющей повышенный технологический интерес, особенно в последние два десятилетия, было и остается увеличение биологической доступности активного ингредиента.
Представляющей интерес альтернативой, которая могла бы улучшить биологическую доступность лекарственного средства, являются фармацевтические формы из множества частиц (унифицированная доза для многократного приема), которые, в отличие от традиционных фармацевтических форм (или унифицированной дозы для одноразового приема), состоят из значительного числа небольших частиц (гранул, сфер), содержащих фармацевтически активный ингредиент.
Фармацевтические композиции из множества частиц представлены в виде таблеток или капсул, и эти композиции отличаются тем, что они высвобождаются после поглощения значительного числа частиц, однородно рапределяющихся по всему желудочно-кишечному тракту. Эти композиции, по сравнению с традиционными формами, имеют преимущества, позволяющие избежать концентрирования всего лекарственного средства, содержащегося в композиции, одновременно в одной части желудочно-кишечного тракта, что будет минимизировать риск локальной токсичности.
Вообще говоря, композиции из множества частиц имеют следующие преимущества:
1) Более равномерное распределение активного ингредиента по всему желудочно-кишечному тракту.
2) Проглатывание оказывает меньшее действие на всасывание активного ингредиента.
3) Высвобождение активного ингредиента в композиции может происходить повторно.
4) По статистике наблюдается меньшая вариабельность всасывания у различных пациентов или у одного и того же пациента при различных схемах введения.
5) Вместе с активными ингредиентами с низкой растворимостью, они обеспечивают их лучшее всасываение, ассоциированное с лучшим распределением активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте.
6) Большая вероятность полного высвобождения активного ингредиента в фармацевтической композиции и тем самым улучшение всасывания и биологической доступности.
В технической литературе подробно описаны преимущества систем из множества частиц по сравнению с системой из моночастиц или одной унифицированной дозы.
Кроме того, специалисты EMEA (The European Medicines Agency - London, July 29-1999 - Regulation CPMP/QWP/604/96) по существу, сами сделали заявление в пользу композиций из множества частиц:
«Разработка не-дезинтегрирующихся лекарственных форм для однократного приема оказалась неудачной, поскольку время пребывания этих форм в желудке является непредсказуемым и, по существу, превышает время пребывания дезинтегрирующихся лекарственных форм с множеством унифицированных единиц или гранул».
Твердые фармацевтические препараты из множества частиц часто упоминаются в технической литературе. Так, например:
В документе США 5464632 описана таблетка из множества частиц с подходящей скоростью дезинтеграции при контактировании со слюной в щечном кармане.
В документе Великобритании A2147501 упоминается дезинтегрирующаяся таблетка для перорального введения, которая содержит парацетамол в присутствии гидроксипропилцеллюлозы и этилцеллюлозы.
В документе США 5026560 упоминаются сферические частицы, имеющие сердцевину, покрытую активным ингредиентом и гидроксипропилцеллюлозой, но эти таблетки не дезинтегрируются в ротовой полости.
В документе JP-A-5-271054 описано приготовление таблеток, которые быстро растворяются и содержат сахара, а также активный ингредиент.
Однако, в предшествующих документах, относящихся к дезинтегрирующимся таблеткам для перорального введения, нигде не описано присутствие активного ингредиента, который является нестабильным в кислотной среде желудка, и следовательно, нигде не объясняется техника приготовления фармацевтических композиций из множества частиц, содержащих лекарственные средства, которые являются нестабильными в кислотной среде.
Среди активных ингредиентов, восприимчивых к кислотной среде желудка из-за присущей им нестабильности, присутствуют, в основном, ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, ланзопразол, пантопразол, эзомепразол или рабепразол. Все они являются очень нестабильными при кислотном рН желудка. Через несколько минут почти все они полностью разрушаются. Кроме того, такие ингибиторы используются для лечения пациентов, которым необходимо вводить композиции, содержащие унифицированную дозу 10-80 миллиграммов.
Нестабильность в кислотной среде и широкий интервал вышеупомянутых доз указывают на необходимость в разработке гибкой технологии приготовления выбранной фармацевтической композиции из множества частиц.
В документах США 7431942 (07-10-2008) и ES 2274625 T3 (16-05-2007) конкретно описана дезинтегрирующаяся таблетка для перорального введения, приготовленная из:
1) Тонкодисперсных гранул со средним диаметром частиц в 400 микрон.
2) Эти гранулы состоят из нейтральной сердцевины, содержащей кристаллическую целлюлозу (40-50% по массе) и 50% или более лактозы.
3) Целлюлозные и лактозные сердцевины покрывают бензимидазоловым соединением (в частности, ланзопразолом), которое является чувствительным к кислотам в желудочной среде. В частности, ланзопразол, который не растворяется в воде, добавляют в твердом состоянии с образованием водной суспензии, покрывающей целлюлозные и лактозные сердцевины.
4) Эти сердцевины покрывают основной неорганической солью.
- Основной неорганической солью, описанной во всех примерах, является карбонат магния в кристаллическом физическом состоянии.
- Неорганическая соль присутствует в колчестве более, чем 30% по массе активного бензимидазолового соединения и сообщает стабильность бензимидазоловому соединению в кислотной среде.
5) Затем сердцевины подвергают первой стадии нанесения водного энтеросолюбильного покрытия (метакрилатного сополимера), после чего наносят слой, состоящий из спирта ряда сахаров (эритрита или маннита).
Лактоза в упомянутых сердцевинах присутствует в значительном количестве, приблизительно 50% по массе.
Что касается лактозы, то в литературе указывается, что не рекомендуется вводить лактозу пациентам, у которых имеется «непереносимость лактозы», то есть, комплексная патология, вызываемая снижением или отсутствием фермента лактозы в кишечных микроворсинках. Такое отсутствие или снижение содержания лактозы приводит к невозможности осуществления метаболизма лактозы и вызывает, среди прочих, другие патологии: плохое всасывание, потерю массы, истощение или абдоминальные судороги.
Авторами также описаны другие основные неорганические соли натрия, калия или кальция, предпочтительное содержание которых, в частности, составляет приблизительно 20-50% по массе бензимидазолового соединения, содержащегося в гранулах или частицах.
Вышеупомянутое покрытие нейтральной сердцевины осуществляют путем распыления жидкости, содержащей бензимидазоловое соединение, основную неорганическую соль и гидроксипропилцеллюлозу в воде, при этом, органический растворитель или смесь органического растворителя и воды не используют.
Дезинтегрирующиеся таблетки для перорального введения, приготовленные с использованием ранее описанных сердцевин и известных фармацевтических наполнителей, имеют время дезинтеграции одну минуту или менее.
Кроме того, в Европейской патентной заявке EP 1813275 A1 описано приготовление дезинтегрирующихся таблеток для подщечного введения.
Эти дезинтегрирующиеся таблетки для перорального введения содержат одну или более частиц или суб-таблеток с энтеросолюбильным покрытием, которые содержат чувствительное к кислоте лекарственное средство, и которые включают:
1) нейтральную сердцевину, состоящую, в частности, из сахарозы, формально называемой таблетированным сахаром, который обычно противопоказан пациентам с диабетом.
- Эта сердцевина не содержит щелочного стабилизирующего агента и ее непосредственно покрывают лекарственным средством типа бензимидазола (ланзопразолом), который является чувствительным к кислоте.
2) Первое покрытие, которое наносят также без щелочного стабилизатора.
3) Затем наносят щелочной стабилизатор неорганического типа.
- Щелочной стабилизатор является неорганическим и включает карбонат кальция или магния или их смесь.
- Содержание карбоната магния составляет более, чем 50% по массе ланзопразола, содержащегося в частицах с энтеросолюбильным покрытием (так, например, в Таблице I указано: ланзопразол 30 мг и карбонат магния 15 мг).
4) Поверх щелочной защиты наносят энтеросолюбильное покрытие из сополимера метакриловой кислоты.
5) И путем смешивания частиц или субтаблеток с энтеросолюбильным покрытием, содержащим один или более наполнителей, приготавливают дезинтегрирующиеся таблетки для перорального введения.
6) И наконец, как показано в Таблице 2 (страница 9 патента EP 1813275 A1), таблетки приготавливают так, чтобы они содержали 50% по массе двух необязательных наполнителей, содержащих лактозу, где указанными таблетками являются:
а) STARLAC (состоящие из 85% моногидрата лактозы и 15% кукурузного крахмала)
- В частности, таблетки 708 мг содержат 378,5 мг STARLAC, другие таблетки 750 мг содержат 394 мг STARLAC, а таблетки 592 мг содержат 322 мг STARLAC, фактически, приблизительно 300 мг лактозы на таблетку.
b) CELLACTOSE 80 (состоящие из 75% моногидрата лактозы и 25% целлюлозы)
- В частности, таблетки с конечной массой 526 мг имеют 234 мг CELLACTOSE 80, а таблетки с конечной массой 560 мг содержат 249 мг CELLACTOSE 80, а также имеют высокое содержание лактозы.
- Введение таблеток с высоким содержанием лактозы не рекомендуется пациентам, которые нуждаются в приеме ланзопразола, но у которых, в частности, наблюдается «непереносимость лактозы», что обусловлено известными проблемами, возникающими у этих пациентов, если они принимают лактозу по причине отсутствия фермента лактазы в кишечных ворсинках.
В обоих патентах описаны, соответственно:
a) Применение лактозных и целлюлозных сердцевин в различных процентных соотношениях для приготовления таблеток с высоким содержаанием лактозы.
b) Применение сахарных или сахарозных сердцевин.
c) Проблемы, возникающие в результате того, что потребление лактозы противопоказано пациентам с «непереносимостью лактозы», а потребление сахара противопоказано пациентам с диабетом.
d) Обе эти проблемы ограничивают использование неорганического щелочного стабилизирующего агента в твердом состоянии и в большом количестве. Это требует приготовления гранул с большим средним размером.
Однако, ни в одном из этих документов не приводится описания или неожиданных технических преимуществ использования чисто целлюлюзных сердцевин, описанных в настоящей заявке.
Следовательно, необходимо получить таблетки небольшого размера, которые содержали бы активные ингредиенты, не устойчивые к кислотной среде желудка, и которые обладали бы стабильностью, достаточной для высвобождения активного ингредиента на ранней стадии при кишечном рН, при котором происходит всасывание ингредиента, а поэтому необходимо получить фармацевтические композиции из множества частиц, которые были бы удобны для приема независимо от того, имеют ли они форму дезинтегрирующихся таблеток, порошка для суспензий или капсул для перорального введения, и которые могли бы быть введены пациентам с диабетом или с непереносимостью лактозы.
Описание сущности изобретения
Следовательно, первой целью настоящего изобретения является получение гранул, содержащих ингибитор протонного насоса с достаточной стабильностью в кислотной среде желудка, и приготовление фармацевтических композиций из множества частиц для перорального введения.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых чисто целлюлозных гранул, которые содержат активный ингредиент с бензимидазоловой структурой и с активностью, направленной на ингибирование протонного насоса, и которые могут быть использованы для приготовления фармацевтической композиции, которая, после ее приема, не разлагается при pH 4,5 в течение 45 минут и обладает способностью высвобождать указанный ингибитор при pH 6,8.
Другой целью настоящего изобретения является получение новых чисто целлюлозных гранул, которые содержат активный ингредиент с бензимидазоловой структурой, распределенной по всем целлюлюзным сердцевинам.
Другой целью настоящего изобретения является получение гранул небольшого размера с энтеросолюбильным покрытием, состоящим из ингибитора протонного насоса, что позволяет приготавливать дезинтегрирующиеся фармацевтические композиции из множества частиц, порошок для суспензии или капсулы для перорального введения меньшего размера, чем размер коммерчески доступных продуктов.
Другой целью настоящего изобретения является получение гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащим ингибитор протонного насоса с технологической гибкостью, достаточной для его применения в целях приготовления различных фармацевтических композиций, которые являются необходимыми в каждом случае, и которые благодаря свойствам гранул, а именно, различным средним интервалам диаметров, способны проходить стадию прессования в процессе приготовления фармацевтических препаратов из множества частиц в форме дезинтегрирующихся таблеток для перорального введения с характерными преимуществами.
Другой целью настоящего изобретения является получение гранул небольшого размера с энтеросолюбильным покрытием, включающим ингибитор протонного насоса в большом количестве, что будет гарантировать возможность их приема пациентом для лечения.
Другой целью настоящего изобретения является приготовление фармацевтических композиций, которые присутствуют в форме, состоящей из множества частиц с биофармацевтическими преимуществами, широко описанными для этих композиций, и которые способны облегчать пациенту их прием и распространение дозы.
Другой целью настоящего изобретения является приготовление фармацевтических композиций, которые присутствуют в форме, состоящей из множества частиц, и которые могут быть введены пацентам с диабетом и непереносимостью лактозы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу получения частиц или гранул, включающих чисто целлюлозные сердцевины, имеющие на своей поверхности однородное распределение ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой в комбинации с двухосновной аминокислотой, используемой в качестве внутреннего защитного агента, главным образом, в аморфной форме, а предпочтительно, полностью аморфной форме; ингибитора перекристаллизации двухосновной аминокислоты (предпочтительно, поливинилпирролидона, а особенно предпочтительно, поливинилпирролидона K 30) и энтеросолюбильное покрытие в качестве агента для внешнего покрытия, которые в совокупности обеспечивают химическую стабильность активного ингредиента в кислотной среде желудка для выбранной фармацевтической композиции, содержащей указанные гранулы.
Чисто целлюлозные сердцевины имеют то преимущество, что они являются инертными, не гидролизуются в организме и не противопоказаны пациентам с диабетом или с «непереносимостью глюкозы».
Целлюлоза образуется в результате объединения бета-1,4 глюкопиранозных молекул, образующих бета-1,4-глюкозидные связи, которые, при их гидролизе, образуют глюкозу. Однако, у человека и животных, из-за отсутствия фермента целлюлазы, глюкоза не продуцируется, а поэтому чисто целлюлозные сердцевины являются инертными.
В литературе также указывается важность включения целлюлозы в пищу человека как диетического волокна для улучшения пищеварения.
Нигде ранее не было описано покрытие чисто целлюлозных сердцевин водно-спиртовой суспензией, содержащей уже растворенный ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой и двухосновную аминокислоту в смеси этанола и воды (предпочтительно, от 80:20 до 95:5), которую затем превращают в суспензию при добавлении талька вместе с агентом для сцепления или связывания (поливинилпирролидоном), который действует посредством ингибирования перекристаллизации двухосновной аминокислоты.
Новый вышеуказанный раствор ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой в этаноле-воде (предпочтительно, от 80:20 до 95:5) обеспечивает однородное распределение ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой по всем чисто целлюлозным сердцевинам, где указанное ранее растворение предотвращает увеличение концентрации ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой по всем частям общей массы и гарантирует однородное распределение всех частиц.
Ни в одном из предшествующих документов не описано новое применение органических агентов в качестве щелочных стабилизаторов (двухосновных аминокислот), причем, преимущества такого применения неорганических стабилизаторов не были описаны в литературе.
Двухосновную аминокислоту, используемую в качестве внутреннего защитого агента согласно изобретению, предварительно растворяют вместе с ингибитором протонного насоса, и таким образом, в результате элиминации растворителя, содержащего этот ингибитор, на поверхности сердцевин достигается равномерное распределение двухосновной аминокислоты и активного ингредиента, причем, оба этих компонента (двухосновные аминокислоты и активный ингредиент) переходят в твердое состояние. Неожиданно было обнаружено, что такой способ является достаточным для внутренней защиты активного ингредиента, нестабильного в кислотной среде.
Указанная защита двухосновной аминокислотой является эффективной только, если ее содержание составляет приблизительно 10,0% по массе активного ингредиента. Такое преимущество ранее не описывалось в технической литературе.
Хотя в литературе упоминались неорганические агенты, которые присутствуют в твердом состоянии, однако, простую физическую смесь получают с использованием агента-ингибитора протонного насоса, а поэтому для обеспечения стабильности агента-ингибитора протонного насоса необходимо использовать высокий процент (30-50%) указанных неорганических агентов.
Эти новые свойства в комбинации с небольшим средним размером гранул с энтеросолюбильным покрытием (менее, чем 710 микрон, а предпочтительно, менее, чем 500 микрон) и стабильностью активного ингредиента, содержащегося в кислотной среде, позволяют превращать эти гранулы в новые выбранные фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения гранул с технологической гибкостью, достаточной для их применения в целях приготовления различных фармацевтических композиций, которые, в каждом случае и благодаря их свойствам, могут служить в качестве гранул с различными средними интервалами диаметров.
Выбранные композиции для перорального введения представлены в форме дезинтегрирующихся таблеток для перорального введения (ODT), порошков для получения суспензий в воде или в других жидкостях, капсул (предпочтительно, меньшего размера, чем коммерчески доступные капсулы) или таблеток из множества частиц.
Все эти композиции легко проглатываются пациентами и имеют свойства форм, состоящих из множества частиц.
Они содержат ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой и обеспечивают превосходную защиту от кислотного рН в желудке и могут быть получены как описано в экспериментальной части настоящего изобретения с использованием двухосновных аминокислот, главным образом, в аморфном состоянии, и чисто целлюлозных сердцевин.
Активный ингредиент с бензимидазоловой структурой и активностью ингибитора протонного насоса, содержащийся в фармацевтической композиции в форме новых чисто целлюлозных гранул, после его проглатывания, не разлагается при pH 4,5 в течение 45 минут и обладает способностью высвобождать указанный ингибитор при pH 6,8 не более, чем за 45 минут в соответствии с анализом, описанным в Британской фармакопее (BP) 2012 т.III.
- Нестабильность омепразола в кислотной среде является хорошо известной и описана в технической литературе и в патентной литературе.
- Также известно, что простого энтеросолюбильного покрытия, наносимого с помощью некоторых обычных процедур, описанных в технической литературе для других активных ингредиентов, недостаточно для приготовления фармацевтических композиций омепразола с соответствующей стабильностью в кислотной среде желудка.
- Практическая проблема, которая была решена благодаря настоящему изобретеню, также применима и к другим ингибиторам протонного насоса с бензимидазоловой структурой, таким как эзомепразол, ланзопразол, пантопразол или рабепразол.
Композиции согласно изобретению представлены в форме, состоящей из множества частиц с биофармацевтическими преимуществами, широко описанными для этих композиций, способны облегчать пациенту прием и распространение дозы.
- Выбранная композиция согласно изобретению представлена, предпочтительно, в форме дезинтегрирующихся таблеток для перорального введения (ODT).
- Дезинтегрирующиеся таблетки для перорального введения (ODT) могут быть введены непосредственно. Однако, они обладают свойствами, позволяющими выливать их в воду или в другой напиток и после их полной дезинтеграции, происходящей менее, чем за одну минуту, а предпочтительно, менее, чем за 30 секунд, они могут быть введены в виде суспензии взрослым пациентам с проблемами проглатывания или детям. В обоих случаях, дозу можно регулировать в соответствии с объемом вводимой суспензии. Описанные таблетки ODT также дают более широкую свободу в выборе доз.
- Небольшой размер таблеток с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой согласно изобретению и возможность отбора посредством просеивания в процессе их приготовления также позволяет получить капсулы меньшего размера, чем коммерчески доступные капсулы. Коммерчески доступные гранулы, содержащие ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой или гранулы, описанные в литературе, имеют средний размер частиц в пределах приблизительно 1000 микрон. Этот размер значительно больше, чем размер гранул согласно изобретению. Следовательно, содержащие их капсулы имеют больший размер.
- Небольшие капсулы, описанные в примерах экспериментальной части, сохраняют природу множества частиц и более легко проглатываются пациентами с проблемами глотания. Они имеют следующие практические применения:
a) благодаря меньшему размеру по сравнению с другими капсулами, они легче проглатываются пациентами с проблемами глотания (даже, если у пациентов отсутствуют проблемы при приеме нормальной пищи).
b) содержимое капсулы можно высыпать в воду или в другую жидкость и принимать в виде суспензии постепенно по столовой ложке.
c) благодаря этому способу, госпитализированным пациентам, которым вставлен назогастральный зонд, можно вводить суспензию, состоящую из небольших гранул, содержащихся в капсулах, и воды.
Приготовление гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой согласно изобретению, осуществляют на нейтральных чисто целлюлозных сердцевинах.
- Упомянутые чисто целлюлозные сердцевины имеют то преимущество, что они являются инертными, поскольку целлюлоза не гидролизуются в кишечнике из-за отсутствия фермента целлюлазы и не продуцирует глюкозу у человека. Следовательно, их можно вводить пациентам с диабетом, и также хорошо известно, что при приеме пищи человеком, присутствие целлюлозы в кишечнике улучшает пищеварение.
- До настоящего времени не было описано применение нейтральных чисто целлюлозных сердцевин для получения гранул, покрытых ингибиторами протонного насоса.
- Нигде не приводится описание применения таких гранул в новой комбинации ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой и защитного агента типа двухосновной аминокислоты. Как уже объяснялось, эта комбинация является особенно подходящей и необходимой для приготовления композиции, которая является стабильной в кислотной среде.
- Было приведено только описание, упомянутое в разделе «Предшествующий уровень техники», а именно: A) сердцевины, приготовленные из целлюлозы и лактозы и B) другие сердцевины, приготовленные из сахара, и обе эти сердцевины служат в качестве носителя для ланзопразола и противопоказаны пациентам с «непереносимостью лактозы» или с диабетом.
Существуют коммерчески доступные чисто целлюлозные сердцевины с широким диапазоном размеров частиц. Ими являются: сердцевины с размером частиц от 106 до 212 микрон, от 150 до 300 микрон, от 300 до 500 микрон, от 500 до 710 микрон и большего размера. Некоторые из них имеются в продаже под торговым знаком Celphere Brand и изготавливаются компанией Company Asahi Kasei.
Как можно видеть, эти чисто целлюлозные сердцевины представляют особый практический интерес для настоящего изобретения и позволяют получать гранулы с различными интервалами средних диаметров, и что очень важно, с высоким содержанием активного ингредиента. Оба этих аспекта представляют особый интерес для приготовления выбранной фармацевтической композиции.
При использовании органического внутреннего защитного агента типа двухосновной аминокислоты в процессе получения гранул было неожиданно обнаружено равномерное покрытие целлюлозных сердцевин ингибитором протонного насоса с бензимидазоловой структурой. В принципе, внутренний защитный агент растворяется в среде и, в конечном счете, если он используется в комбинации со связывающим агентом, который ингибирует перекристаллизацию аминокислоты при удалении растворителя, то аминокислота осаждается на поверхности частиц, главным образом (и даже полностью), в аморфном физическом состоянии.
- Истинным или внутренним защитным агентом ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой является двухосновная аминокислота, предпочтительно, выбранная из лизина, гистидина или L-аргинина, где L-аргинин является наиболее предпочтительным.
- Предварительное растворение внутреннего защитного агента, а именно, двухосновной аминокислоты, в воде, и ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой в смеси воды и этанола в присутствии связывающего агента (поливинилпирролидона) указывает на то, что внутренний защитный агент присутствует, главным образом (и даже полностью), в аморфном физическом состоянии при удалении растворителя и равномерно распределяется вместе с ингибитором протонного насоса с бензимидазоловой структурой по целлюлозным сердцевинам, что гарантирует истинную или внутреннюю защиту от воздействия кислот и влажности.
Как было неожиданно было обнаружено, и что особенно важно с практической точки зрения, предварительное растворение двухосновной аминокислоты в присутствии связывающего агента (поливинилпирролидона) наблюдалось под микроскопом, и этот факт представляет особый практический интерес для осуществления настоящего изобретения. Поливинилпирролидон, известный как связывающий агент, действует одновременно как ингибитор кристаллизации в процессе выпаривания смеси растворителей (воды-этанола) из целлюлозных сердцевин, и было выявлено:
a) Равномерное распределение двухосновной аминокислоты и ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой на поверхности чисто целлюлозных сердцевин.
b) Присутствие двухосновной аминокислоты в аморфном состоянии.
c) В физическом аморфном состоянии, двухосновная аминокислота дает большую контактную поверхность с кислотной средой, и следовательно, обнаруживает неожиданную нейтрализующую способность.
d) Для гарантии защиты активного ингредиента от действия кислоты необходимо присутствие только приблизительно 10% двухосновной аминокислоты по массе ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой (на поверхности чисто целлюлозных сердцевин).
- Содержание всего лишь приблизительно 10% двухосновного органического агента дает значимое отличие от основных, но неорганических защитных агентов, присутствующих в физическом кристаллическом состоянии и упомянутых и описанных ранее в литературе.
- Для гарантии стабильности активного ингредиента в кислотной среде, основные неорганические агенты должны присутствовать в большом количестве.
- Как упоминалось ранее, например, в патенте США 7431942, карбонат магния составлял от 20 до 40% по массе бензимидазолового соединения, а в EP 1813275, его содержание превышало 50%.
- Для получения гранул небольшого размера требуется меньшее количество этой двухосновной аминокислоты, что позволяет приготавливать различные выбранные фармацевтические композиции согласно изобретению.
Как было неожиданно обнаружено при экспериментальном наблюдении, связывающий агент (поливинилпирролидон) предотвращает перекисталлизацию двухосновной аминокислоты, предпочтительно, лизина, гистидина или L-аргинина, а особенно предпочтительно, L-аргинина, растворенных в смеси воды-этанола (от 20:80 до 5:95) после выпаривания растворителя, и было обнаружено равномерное распределение двухосновной аминокислоты и активного ингредиента по всем частицам.
Сушка гранул до влажности менее, чем 1%, неожиданно показала, что такая влажность является особенно подходящей, поскольку за это время повышается стабильность ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой, присутствующего в гранулах, в условиях кислотной среды и влажности.
В гранулах, полученных способом, описанным в примерах, неожиданно было достигнуто высокое содержание ингибитора протонного насоса с бензимидазолом, составляющее более, чем 10,5%, а предпочтительно, более, чем 12,0%.
Высокое содержание ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой в гранулах, полученных описанным способом, позволяет приготавливать фармацевтические композиции из множества частиц, которые легко приглатываются и, как неожиданно оказалось, являются удобными для приема пациентами с трудностями глотания.
Способ приготовления частиц с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой, который является объектом изобретения, включает четыре последовательных стадии. Каждая стадия удовлетворяет конкретной функции и полностью обеспечивает стабильность фармацевтической композиции из множества частиц в кислотной среде.
Предпочтительно, способ, проиллюстрированный в препаративных примерах, схематически включает следующие стадии:
- Стадия I: Целью этой стадии является получение чисто целлюлозных сердцевин, равномерно покрытых ингибитором протонного насоса; двухосновной аминокислотой, используемой в качестве защитного агента, предварительно растворенного в спиртовом растворе до аморфного состояния (или по меньшей мере, в основном, аморфного состояния); агентом, ингибирующим перекристаллизацию внутреннего защитного агента, и тальком.
- Чисто целлюлозные частицы, выбранные для осуществления настоящего изобретения, предпочтительно, имеют средний диаметр в пределах от 150 до 300 микрон. См., например: Celphere типа CP-203 или т.п.
- Что касается выбранной фармацевтической композиции, то могут быть также использованы и другие чисто целлюлозные сердцевины, у которых средний диаметр частиц отличается от среднего диаметра вышеописанных частиц (так, например: 106-212 микрон, Celphere типа CP-102), 300-500 микрон (Celphere CP-305).
Введенный тальк, предпочтительно, имеет средний диаметр частиц приблизительно 74 микрона (#200 меш).
- После приготовления и сушки целлюлозных сердцевин, покрытых ингибитором протонного насоса с бензимидазоловой структурой, указанная форма содержит:
1) Двухосновную аминокислоту в аморфной форме, которая, вместе с ингибитором протонного насоса с бензимидазоловой структурой, однородно распределена по целлюлозным сердцевинам, и обеспечивает внутренюю защиту от действия кислотной среды, и
2) Тальк, который, благодаря свой способности абсорбировать влагу, также обеспечивает стабильность ингибитора протонного насоса.
- Стадия II: Целью этой стадии является выделение частиц, полученных в Стадии I, посредством нанесения покрытия распыдением.
Выделение осуществляют, предпочтительно, с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы, предварительно суспендрованной в смеси изопропилового спирта-воды вместе с другими компонентами (полиэтиленгликолем 400, полисорбатом 80 и диоксидом титана), как будет описано в примерах.
Гидроксипропилметилцеллюлоза и другиме компоненты, предназначенные для выделения чисто целлюлозных сердцевин, покрытых как описано в стадии I и в соответствующих примерах, могут быть заменены коммерчески доступными смесями, выполняющими ту же самую функцию, то есть, действующими как агенты для выделения. Так, например, можно использовать коммерчески доступную композицию, называемую Opadry White YS-1-7003 (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана).
- Стадия III: Эта стадия относится к энтеросолюбильному покрытию частиц, полученных в Стадии II.
При наблюдении было неожиданно обнаружено, что частицы, полученные в Стадии II, приобретают энтеросолюбильное покрытие последовательно и в любом порядке при осуществлении двух различных методов: a) водно-спиртового и b) водного. В обоих случаях, такое покрытие выполняет свою специфическую функцию, описанную в экспериментальной части.
Такими двумя предпочтительными покрытиями являются:
- Энтеросолюбильное покрытие в водно-спиртовой среде.
- Внешний защитный агент изготавливают из сополимера типа A (USP/NF), триэтилцитрата, глицерилмоностеарата, полисорбата 80 и диоксида титана, и дисперсии сополимера этилакрилата и метилметакрилата (USP/NF).
- В неограничивающем способе, коммерчески доступным сополимером типа A является Eudragit L 100, а сополимером этилакрилата и метилметакрилата (USP/NF) является Eudragit NE 30 D.
- Энтеросолюбильное покрытие в водной среде.
Внешняя защита частиц, полученных в стадии II, была также осуществлена, но необязательно, в исключительно водной среде, содержащей сополимер метакриловой кислоты, триэтилцитрат, глицерилмоностеарат и полисорбат 80, как проиллюстрировано в экспериментальной части.
В этом случае, высокое содержание ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой в полученных гранулах с энтеросолюбильным покрытием также неожиданно достигало 23%.
Такое содержание не упоминалось при описании гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой, в объеме промышленных поставок гранул, содержащих ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой.
До настоящего времени в технической литературе не было описания гранул с таким высоким содержанием.
Полученные гранулы с высоким содержанием такого ингибитора облегчают последующее приготовление выбранной фармацевтической композиции.
- Стадия IV: Целью этой стадии является сушка гранул или частиц, полученных в стадии III, до влажности менее, чем 1%, а предпочтительно, отбор частиц по размеру.
- Осушенные частицы с энтеросолюбильным покрытием, полученные в стадии III, просеивают, и фракцию частиц со средним размером менее, чем 590 микрон, отбирают для приготовления фармацевтической композиции.
Наблюдение неожиданно показало, что частицы с влажностью более, чем 1% быстрее теряют свою исходную стабильность в кислотной среде и при повышенной температуре.
Предпочтительно, суспензия, полученная в Стадии I и используемая для покрытия целлюлозных сердцевин, была получена путем:
i) растворения двухосновной аминокислоты в воде;
ii) добавления этанола к описанному ранее раствору (i) до получения смеси этанола-воды в отношении от 80:20 до 95:5, а предпочтительно, 90:10; и ингибитора протонного насоса до его полного растворения;
iii) добавления талька к раствору, полученному в (ii) с образованием суспензии, с последующим добавлением поливинилпирролидона (предпочтительно, поливинилпирролидона K30) при перемешивании, предпочтительно, от 8500 до 10500 об/мин, а наиболее предпочтительно, при 9500 об/мин;
iv) фильтрования суспензии, полученной в (iii), предпочтительно, через сито 250 микрон с сохранением суспензии при перемешивании;
v) нанесения суспензии, полученной в (iv), на чисто целлюлозные сердцевины, имеющие средний диаметр, предпочтительно, 150-300 микрон, преимущественно с использованием системы Вюрстера (также называемой «донным распылением»), и предпочтительно, с поддержанием температуры при 38-42°C в процессе проведения данного способа; и
vi) предпочтительно, просеивания через сито 500 микрон для удаления агломератов большего размера.
При приготовлении новых гранул с энтеросолюбильным покрытием способом, описанным выше и в экспериментальной части, было выявлено, что:
а) Они обладают превосходной стабильностью в комбинации с ингибитором протонного насоса, который они содержат, в среде при pH 4,5 в течение 45 минут и способностью высвобождать указанный ингибитор при pH 6,8 не более, чем за 45 минут в анализе, описанном в Британской фармакопее 2012 т. III, как показано в Экспериментальной части.
b) Высокое содержание ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой в частицах с энтеросолюбильным покрытием не было описано ранее и составляет более, чем 10,5% и даже более, чем 12,0%, в соответствии с выбранным уровнем энтеросолюбильного покрытия (Стадия II). Для фармацевтической композиции особенно предпочтительным является содержание ингибитора выше 14%.
c) Этот описанный способ является новым благодаря наличию нейтральных чисто целлюлозных сердцевин и присутствию органического внутреннего защитного агента (двухосновной аминокислоты).
d) Эта аминокислота присутствует в количестве, составляющем предпочтительно 10% или менее по массе имеющегося ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой.
e) Этот способ применим к нейтральным сердцевинам, которые имеют размер частиц, отличающийся от вышеупомянутого размера частиц.
f) Этот способ имеет необходимую и достаточную гибкость для приготовления выбранной фармацевтической композиции из множества частиц в соответствии со средним диаметром частиц, полученных в каждом случае.
Настоящее изобретение позволяет приготавливать выбранную фармацевтическую композицию, содержащую частицы с энтеросолюбильным покрытием (как описано в соответствующих примерах в Экспериментальной части), и полученную в любой из нижеследующих форм:
a) Дезинтегрирующиеся таблетки для перорального введения.
b) Порошок для суспензии.
c) Капсулы, которые имеют меньший размер и такое же содержание активного ингредиента, как и другие известные коммерчески доступные капсулы, и которые легко проглатываются.
d) И комбинированные препараты с микрокапсулами диклофенак-натрия, приготовленными как описано ранее, inter alia, в Международной патентной заявке WO 2013/139377, поданной заявителем настоящего изобретения. Предпочтительно, приготовленные комбинации содержат от 25 до 100 мг микроинкапсулированного диклофенак-натрия с энтеросолюбильным покрытием и от 10 до 40 мг ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой в гранулах, и эти комбинации представлены как дезинтегрирующиеся таблетки для перорального введения, порошок для суспензий или капсулы.
Во всех случаях могут быть приготовлены новые композиции, состоящие из множества частиц небольшого размера, в результате чего содержащиеся в них гранулы имеют высокую концентрацию активного ингредиента.
Настоящее изобретение более подробно описано в нижеследующих примерах, в которых описан неограничивающий способ практического осуществления изобретения.
Экспериментальная часть
Пример I - Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих омепразол
Из чисто целлюлозных (100%) нейтральных сердцевин и чистого активного ингредиента омепразола путем проведения последовательных стадий нанесения покрытия посредством донного распыления с использованием водно-спиртовых суспензий были приготовлены гранулы омепразола с энтеросолюбильным покрытием размером от 420 до 590 мкм.
Приготовление осуществляли в четыре независимых стадии, каждая из которых выполняет конкретные функции. Этими стадиями являются:
Стадия I: Покрытие чисто целлюлозных сердцевин водно-спиртовым раствором, содержащим растворенный омепразол и двухосновную аминокислоту, с образованием суспензии путем введения талька, а затем агента поливинилпирролидона.
Эта суспензия представляет собой композицию, указанную в таблице I.
Таблица 1:
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Омепразол | 14,7 |
| Поливинилпирролидон K-30 | 3,6 |
| L-аргинин | 1,5 |
| Тальк | 1,5 |
| Этанол | 70,8 |
| Вода | 7,9 |
Суспензию получали путем растворения L-аргинина в воде; добавления этанола и растворения омепразола в образовавшейся смеси этанола-воды. После добавления талька, эта смесь превращалась в суспензию, которую гомогенизировали при перемешивании в течение 20 минут. Затем добавляли поливинилпирролидон K-30, смесь гомогенизировали при перемешивании в течение еще 20 минут, и суспензию фильтровали через сито 250 микрон.
Путем донного распыления, всего 15372 грамма этой суспензии наносили на 2500 граммов чисто целлюлозных сердцевин размером от 150 до 300 мкм, и на протяжении всего процесса, температуру продукта поддерживали при 38-42°C. По окончании этой стадии, для удаления агломератов, которые могут образовываться при осуществлении этого способа использовали сито 500 мкм. И наконец получали 5250 граммов гранул омепразола, защищенных двухосновной аминокислотой.
Стадия II: Выделение частиц, полученных в стадии I
Водно-спиртовую суспензию приготавливали с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) и других компонентов, указанных в составе, представленном в Таблице 2, при перемешивании в течение одного часа.
Таблица 2: Состав выделенной суспензии с покрытием
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (6 сП) | 3,66 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (3 сП) | 3,66 |
| Полиэтиленгликоль 400 | 0,96 |
| Полисорбат 80 | 0,12 |
| Диоксид титана | 3,6 |
| Изопропиловый спирт | 71 |
| Вода | 17 |
Всего 2625 граммов сердцевин с покрытием, нанесенным в стадии I, добавляли в устройство с псевдоожиженным слоем, предварительно нагретое до 40°C, и эти сердцевины покрывали путем донного распыления 7066 граммами выделенной суспензии, описанной выше. На протяжении всего процесса, температуру поддерживали при 40-45°C. Агломераты, которые могут образовываться при осуществлении этого способа, удаляли с использованием сита 590 мкм, и наконец получали 3350 граммов гранул омепразола, защищенных двухосновной аминокислотой и выделенных с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой.
Смесь наполнителей, состоящая из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, полисорбата 80 и диоксида титана, может быть заменена, например, Opadry White Ys-1-7003 или т.п.
Стадия III: Водно-спиртовое энтеросолюбильное покрытие частиц, полученных в стадии II.
Водно-спиртовой препарат, состав которого указан ниже в Таблице 3, приготавливали с использованием сополимера метакриловой кислоты типа A (USP/NF):
Таблица 3: Состав суспензии с энтеросолюбильным покрытием
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Сополимер этилакрилата и метилметакрилата | 7,94 |
| Триэтилцитрат | 1,59 |
| Диоксид титана | 1,00 |
| Изопропиловый спирт | 84,60 |
| Вода | 4,87 |
В псевдоожиженный слой добавляли всего 2500 граммов частиц, полученных в Стадии II, и после нагревания устройства до 35°C, эти частицы покрывали 28775 граммами вышеуказанной суспензии, и на протяжении всего процесса, температуру поддерживали при 32-38°C. Агломераты, которые могут образовываться при осуществлении этого способа, удаляли с использованием сита 710 мкм, и наконец получали гранулы омепразола, защищенные двухосновной аминокислотой и выделенные с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой и гастрорезистентными компонентами.
Продукт показал хорошие результаты анализа в среде при pH 4,5 в течение 45 минут и способность высвобождать указанный ингибитор при pH 6,8 не более, чем за 45 минут в анализе, описанном в BP 2012 т. III.
Стадия IV : Сушка частиц с использованием внутреннего и внешнего защитного агента, полученных в Стадии III, и отбор по размерам.
Частицы, полученные в Стадии III, сушили до уровня влажности менее, чем 1% в том же самом устройстве с псевдоожиженным слоем. Температуру продукта в процессе указанной сушки поддерживали при 40°C.
Как описано ранее и с использованием нескольких образцов, осущенных до остаточной влажности в различных процентах, на экспериментальной основе было обнаружено, что содержание влаги более, чем 1,0% способствует уменьшению содержания омепразола в полученных гранулах и одновременно повышает уровень родственных веществ (или веществ, образующихся после разложения омепразола).
С использованием просеивающего скруббера (Zonytest) были отобраны частицы размером от 420 до 590 микрон. Частицы размером более, чем 590 микрон, удаляли (приблизительно 1,5%).
Анализ показал, что:
1) Содержание омепразола на единицу массы полученных гранул составляет 12,6%, а их относительная влажность составляет менее, чем 1%.
2) Полученные гранулы удовлетворяли результатам анализов на гастрорезистентность и растворимость как описано в BP.
3) в Стадии II наблюдалось эффективное выделение с увеличением массы, выраженным в повышении уровня гидроксипропилметилцеллюлозы более, чем на 19%.
4) Частицы удовлетворяли результатам анализов на родственные вещества как описано в BP 2012 т. III.
5) Экспресс-анализ на тепловой стресс:
- Было показано, что гранулы омепразола, полученные и хранившиеся при 60°C в течение 10 дней, не обнаруживали значительного снижения концентрации активного ингредиента (только 0,70%) и обнаруживали небольшое повышение величин для родственных веществ (0,50%).
- При равных условиях, коммерчески доступные гранулы с большим средним интервалом размеров частиц, которые использовали в качестве эталонов, обнаруживали снижение содержания омепразола приблизительно на 2,3% и повышение уровня родственных веществ приблизительно на 3,2%, что подтверждает преимущества описанного способа.
- В неограничивающем способе в качестве сополимера этилакрилата и метилметакрилата может быть использован Eudragit L 100.
Описанный способ также применим к эзомепразолу.
Пример II - Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих омепразол с бóльшим количеством пластификатора и талька
Такое получение осуществляли в четыре независимых стадии, каждая из которых выполняет конкретные функции.
Стадия I аналогична стадии, описанной в Примере I, но в этом случае использовали всего 2000 граммов чисто целлюлозных сердцевин, и эти сердцевины покрывали 17837 граммами суспензии.
Стадия II аналогична стадии, описанной в Примере I. В этих двух стадиях получали микрочастицы омепразола, защищенные двухосновной аминокислотой и выделенные с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой. Затем с использованием защищенных и выделенных микрочастиц были получены гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие более высокую концентрацию пластификатора (триэтилцитрата) и талька, по сравнению с концентрацией, используемой как описано в Примере I.
Стадия III: Водно-спиртовое энтеросолюбильное покрытие частиц, полученных в Стадии II.
Водно-спиртовой препарат, состав которого указан ниже, приготавливали с использованием сополимера метакриловой кислоты типа A (USP/NF):
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Сополимер метакриловой кислоты | 7,94 |
| Триэтилцитрат | 2,38 |
| Диоксид титана | 1,00 |
| Тальк | 1,00 |
| Изопропиловый спирт | 83,28 |
| Вода | 4,40 |
Всего 1300 граммов частиц, полученных в Стадии II, добавляли в устройство с псевдоожиженным слоем, предварительно нагретое до 35°C, и эти частицы покрывали 13930 граммами вышеуказанной суспензии, при этом, на протяжении всего процесса температуру поддерживали при 30-35°C. Агломераты, которые могут образовываться при осуществлении этого способа, удаляли с использованием сита 710 мкм, и наконец получали гранулы омепразола, защищенные двухосновной аминокислотой и выделенные с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой и гастрорезистентными компонентами.
Продукт показал подходящую стабильность в среде при pH 4,5 в течение 45 минут и способность высвобождать указанный ингибитор при pH 6,8 не более, чем за 45 минут в анализе, описанном в BP 2012 т. III.
Стадия IV : Сушка частиц с использованием внутреннего и внешнего защитного агента, полученных в Стадии III, и отбор по размерам.
Частицы, полученные в Стадии III, сушили до уровня влажности менее, чем 1% на том же самом устройстве с псевдоожиженным слоем. Температуру продукта в процессе указанной сушки поддерживали при 40°C.
С использованием просеивающего скруббера (Zonytest) определяли распределение частиц по размерам. Было обнаружено, что 97% частиц имели размер от 420 до 590 микрон. Частицы размером более, чем 590 микрон, удаляли (приблизительно 1,5%).
Анализ: Поведение гранул, полученных после увеличения содержания пластификатора до 30%, было аналогично поведению гранул, полученных как описано выше в Примере I, в отношении влажности (менее, чем 1%), гастрорезистентности, растворимости и содержания родственных веществ, оцениваемых в анализах. Содержание омепразола составляло 15,0%.
Повышенное содержание триэтилцитрата в Стадии III указывало на более гибкое покрытие, резистентное к пределу прочности при сжатии в процессе приготовления дисперсионных таблеток для перорального введения в соответствии с общим способом, описанным в последующих примерах.
Пример III - Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих омепразол, и чисто целлюлозных сердцевин со средним диаметром от 300 до 500 микрон
Из чисто целлюлозных (100%) нейтральных сердцевин размером от 500 до 300 мкм и чистого активного ингредиента омепразола путем проведения последовательных стадий нанесения покрытия посредством донного распыления с использованием водно-спиртовых суспензий были получены гранулы омепразола с энтеросолюбильным покрытием размером от 500 до 710 мкм.
Такое получение осуществляли в четыре независимых стадии, каждая из которых выполняет конкретные функции. Этими стадиями являются:
Стадия I : Покрытие целлюлозных сердцевин водно-спиртовой суспензией, содержащей растворенный омепразол и двухосновную аминокислоту в аморфном состоянии, с образованием суспензии путем добавления талька к раствору омепразола и аминокислоты и с последующим добавлением поливинилпирролидона как агента, ингибирующего перекристаллизацию двухосновной аминокислоты, присутствующей в суспензии.
Как и в первой стадии приготавливали суспензию, содержащую ингибитор протонного насоса; двухосновную аминокислоту (L-аргинин), служащую в качестве внутреннего защитного агента, растворенного в растворителе; связывающий агент (поливинилпирролидон K-30) и тальк, в соответствии с составом, указнным в Таблице 1.
Таблица 1 : Состав активной суспензии для покрытия.
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Омепразол | 14,7 |
| Поливинилпирролидон K-30 | 3,6 |
| L-аргинин | 1,5 |
| Тальк | 1,5 |
| Этанол | 70,8 |
| Вода | 7,9 |
Суспензию получали путем предварительного растворения L-аргинина в воде.
Затем добавляли этанол, и омепразол растворяли, после чего добавляли тальк с получением суспензии.
Суспензию гомогенизировали в течение 20 минут, затем добавляли поливинилпирролидон K-30 и гомогенизировали еще 20 минут. И наконец, суспензию фильтровали через сито 250 мкм.
Путем донного распыления, всего 5704 грамма этой суспензии наносили на 3000 граммов чисто целлюлозных сердцевин размером от 300 до 500 мкм, и на протяжении всего процесса, температуру продукта поддерживали при 40°C. По окончании этой стадии, для удаления агломератов, которые могут образовываться при осуществлении этого способа, использовали сито 710 мкм. И наконец получали 4106 граммов гранул омепразола, защищенных двухосновной аминокислотой.
Стадия II: Выделение частиц, полученных в Стадии I
Водно-спиртовую суспензию приготавливали с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) и других компонентов, указанных в составе, представленном в Таблице 2, при перемешивании в течение одного часа.
Таблица 2 : Состав выделенной суспензии для покрытия.
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (6 сП) | 3,9 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (3 сП)) | 3,9 |
| Полиэтиленгликоль 400 | 0,96 |
| Полисорбат 80 | 0,12 |
| Диоксид титана | 3,9 |
| Изопропиловый спирт | 70 |
| Вода | 17 |
Всего 4000 граммов сердцевин с покрытием, нанесенным в Стадии I, добавляли в устройство с псевдоожиженным слоем, предварительно нагретую до 40°C, и эти сердцевины покрывали путем донного распыления 3335 граммами выделенной суспензии, описанной выше. На протяжении всего процесса, температуру поддерживали при 38-42°C. Агломераты, которые могут образовываться при осуществлении этого способа, удаляли с использованием сита 710 мкм, и наконец получали 4326 граммов гранул омепразола, защищенных двухосновной аминокислотой и выделенных с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой.
Смесь наполнителей, состоящая из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, полисорбата 80 и диоксида титана, может быть заменена, например, Opadry White Ys-1-7003 или т.п.
Стадия III: Водно-спиртовое энтеросолюбильное покрытие частиц, полученных в Стадии II.
Водно-спиртовую суспензию, состав которой указан ниже в Таблице 3, приготавливали с использованием сополимера метакриловой кислоты типа A (USP/NF):
Таблица 3: Состав суспензии с энтеросолюбильным покрытием
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Сополимер метакриловой кислоты | 7,94 |
| Триэтилцитрат | 1,27 |
| Тальк | 0,79 |
| Изопропиловый спирт | 84,86 |
| Вода | 5,14 |
Всего 3600 граммов частиц, полученных в Стадии II, добавляли в устройство с псевдоожиженным слоем, предварительно нагретое до 35°C, а затем эти частицы покрывали 21600 граммами вышеуказанной суспензии, и на протяжении всего процесса, температуру поддерживали при 32-38°C. Агломераты, образовывавшиеся при осуществлении этого способа, удаляли с использованием сита 1000 мкм, и наконец получали гранулы омепразола, защищенные двухосновной аминокислотой и выделенные с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой и гастрорезистентными компонентами.
Продукт показал хорошие результаты анализа в среде при pH 4,5 в течение 45 минут и способность высвобождать указанный ингибитор при pH 6,8 не более, чем за 45 минут в анализе, описанном в BP 2012 т. III.
Стадия IV : Сушка частиц с использованием внутреннего и внешнего защитного агента, полученных в Стадии III, и отбор по размерам.
Частицы, полученные в стадии III, сушили до уровня влажности менее, чем 1% на том же самом устройстве с псевдоожиженным слоем при температуре 40°C.
С использованием просеивающего скруббера (Zonytest) было определено распределение частиц по размерам. Было обнаружено, что 93% частиц имели размер от 500 до 710 микрон. Частицы большего размера удаляли.
Анализ показал, что:
1) Содержание омепразола на единицу массы полученных гранул составляет 10,67%, а их относительная влажность составляет менее, чем 1%.
2) При взятии образца перед его сушкой до влажности менее, чем указанный 1%, было неожиданно обнаружено, что если влажность составляет более, чем 1%, то происходит быстрое разложение омепразола, содержащегося в полученных гранулах. Кроме того, наблюдалось значительное увеличение содержания родственных веществ.
3) Полученные гранулы удовлетворяли результатам анализов на гастрорезистентность и растворимость как описано в Британской фармакопее.
- В Стадии II наблюдалось эффективное выделение с увеличением массы, выраженным в повышении уровня гидроксипропилметилцеллюлозы более, чем на 6%.
4) Частицы удовлетворяли результатам анализов на родственные вещества как описано в BP 2012 т. III.
5) Экспресс-анализ на тепловой стресс:
- Величина титрования гранул омепразола с влажностью менее, чем 1%, после их хранения при 60°C в течение 17 дней, снижалась на 1,32%, а количество родственных веществ увеличивалось на 1,32%.
- В равных условиях, за период только 10 дней, коммерчески доступные гранулы с большим средним интервалом размеров частиц, которые использовали в качестве эталонов, обнаруживали снижение содержания омепразола приблизительно на 2,3% и повышение уровня родственных веществ приблизительно на 3,2%, что подтверждает преимущества описанного способа.
- Различия в поведении гранул при различных температурах и в различные периоды времени указывали на более высокую стабильность новых гранул по сравнению со стандартными гранулами.
6) Экспресс-анализ на стабильность
Было показано, что полученные гранулы омепразола, хранящиеся при 40°C и при 75% ОВ в течение 7 месяцев, не обнаруживали какого-либо значительного снижения концентрации активного ингредиента и обнаруживали небольшое повышение величин для родственных веществ.
Пример IV - Получение гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих омепразол на чисто целлюлозных сердцевинах, и с водным энтеросолюбильным покрытием
Гранулы омепразола с энтеросолюбильным покрытием получали из чисто целлюлозных (100%) нейтральных сердцевин со средним размером от 150 до 300 микрон, а затем наносили покрытие путем проведения последовательных стадий донного распыления.
Микрочастицы омепразола, предварительно защищенные двухосновной аминокислотой и выделенные с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой, покрывали водным энтеросолюбильным покрытием с получением гранул размером от 350 до 500 мкм и с содержанием омепразола выше 20%.
Получение гранул осуществляли в четыре независимых стадии, каждая из которых выполняет конкретные функции. Этими стадиями являются:
Стадия I : Покрытие целлюлозных сердцевин водно-спиртовой суспензией, содержащей омепразол и двухосновную аминокислоту, растворенные в смеси этанола-воды (90/10), где указанную суспензию получали путем добавления талька, а затем к образовавшейся суспензии добавляли агент, ингибирующий перекристаллизацию двухосновной аминокислоты (поливинилпирролидона), и гомогенизировали.
Этот способ осуществляли как описано в Стадии I Примера I с тем же самым составом и в тех же самых условиях.
Всего 17837 граммов водно-спиртовой суспензии омепразола наносили на 2000 граммов чисто целлюлозных сердцевин.
Стадия II: Выделение частиц, полученных в Стадии I.
Эту стадию осуществляли с использованием того же самого состава и того же самого способа и условий приготовления, как и в Стадии II Примера I.
Стадия III: Водное энтеросолюбильное покрытие частиц, полученных в стадии II.
Водную суспензию, состав которой указан ниже в таблице 1, порлучали с использованием сополимера метакриловой кислоты типа С (USP/NF):
Таблица 1: Состав суспензии с энтеросолюбильным покрытием
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Сополимер метакриловой кислоты и этилметакрилата | 12,6 |
| Триэтилцитрат | 2,52 |
| Глицерилмоностеарат | 0,95 |
| Полисорбат 80 | 0,13 |
| Вода | 83,8 |
Всего 1300 граммов частиц, полученных в Стадии II, добавляли в устройство с псевдоожиженным слоем, предварительно нагретое до 35°C, эти частицы покрывали 4336 граммами вышеуказанной суспензии, и на протяжении всего процесса, температуру поддерживали при 25-28°C. Агломераты, образовывавшиеся при осуществлении этого способа, удаляли с использованием сита 590 мкм, и наконец получали гранулы омепразола, защищенные двухосновной аминокислотой и выделенные со слоем метилцеллюлозы и гастрорезистентными компонентами.
Продукт показал хорошие результаты анализа в среде при pH 4,5 в течение 45 минут и способность высвобождать указанный ингибитор при pH 6,8 не более, чем за 45 минут в анализе, описанном в BP 2012 т. III.
Стадия IV : Сушка частиц с использованием внутреннего и внешнего защитного агента, полученных в стадии III, и отбор по размерам.
Частицы, полученные в стадии III, сушили до уровня влажности менее, чем 1% на том же самом устройстве с псевдоожиженным слоем, при температуре 40°C.
С использованием просеивающего скруббера (Zonytest) было определено распределение частиц по размерам. Было обнаружено, что 92% частиц имели размер от 350 до 500 микрон. Частицы, размер которых превышал 590 микрон (приблизительно 5%), удаляли.
Анализ показал, что:
1) Содержание омепразола на единицу массы полученных гранул составляет 23,4%, а их относительная влажность составляет менее, чем 1%.
2) При взятии образца перед его сушкой было обнаружено, что если влажность составляет более, чем 1%, то происходит быстрое разложение омепразола, содержащегося в полученных гранулах, и при этом повышается температура и количество родственных веществ.
3) Полученные гранулы удовлетворяли результатам анализов на гастрорезистентность и растворимость как описано в BP 2012 т. III.
- В Стадии II наблюдалось эффективное выделение с увеличением массы, выраженным в повышении уровня гидроксипропилметилцеллюлозы более, чем на 19%.
4) Частицы удовлетворяли результатам анализов на родственные вещества как описано в USP 32, стр. 3426.
5) Экспресс-анализ на тепловой стресс:
- Было обнаружено, что полученные гранулы омепразола с влажностью менее, чем 1%, после их хранения при 60°C в течение 10 дней, не обнаруживали значительного снижения величины титрования и обнаруживали небольшое увеличение величины для родственных веществ (0,6%).
- В равных условиях, коммерчески доступные гранулы со средним интервалом размеров частиц, которые использовали в качестве эталонов, обнаруживали снижение содержания омепразола приблизительно на 2,3% и повышение уровня родственных веществ приблизительно на 3,2%, что подтверждает преимущества описанного способа.
- В качестве сополимера метакриловой кислоты и этилметакрилата может быть использован Eudragit L30 D55.
Полученные гранулы имели влажность ниже 1% и содержание омепразола от 20 до 24%.
Пример V - Приготовление гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих омепразол на чисто целлюлозных сердцевинах и с водным энтеросолюбильным покрытием (способ, альтернативный способу, описанному в Примере IV, с добавлением талька и диоксида титана).
Гранулы омепразола с энтеросолюбильным покрытием получали из чисто целлюлозных (100%) нейтральных сердцевин со средним размером от 150 до 300 микрон, а затем наносили покрытие путем проведения последовательных стадий донного распыления.
Микрочастицы омепразола, предварительно защищенные двухосновной аминокислотой и выделенные с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой, покрывали суспензией с водным энтеросолюбильным покрытием и получали гранулы размером от 350 до 500 мкм и с высоким содержанием омепразола.
Получение гранул осуществляли в четыре независимых стадии, каждая из которых выполняет конкретные функции. Этими стадиями являются:
Стадия I : Покрытие целлюлозных сердцевин водно-спиртовой суспензией, содержащей омепразол и двухосновную аминокислоту, растворенные в смеси этанола-воды (90/10), где указанная суспензия была получена путем добавления талька, а затем добавляли агент (поливинилпирролидон), ингибирующий перекристаллизацию двухосновной аминокислоты, и гомогенизировали.
Стадию I осуществляли как описано в Примере I с тем же самым составом и в тех же самых условиях.
Стадия II: Выделение частиц, полученных в Стадии I.
Эту стадию осуществляли с использованием того же самого состава и того же самого способа и условий приготовления, как и в Стадии II Примера I.
Стадия III: Водное энтеросолюбильное покрытие частиц, полученных в стадии II.
Водную суспензию, состав которой указан ниже в таблице 1, приготавливали с использованием сополимера метакриловой кислоты типа С (USP/NF):
Таблица 1: Состав суспензии с энтеросолюбильным покрытием
| Исходный материал | Граммы/100 г суспензии |
| Сополимер метакриловой кислоты и этилметакрилата | 11,7 |
| Триэтилцитрат | 2,0 |
| Глицерилмоностеарат | 0,7 |
| Полисорбат 80 | 0,1 |
| Тальк | 0,6 |
| Диоксид титана | 0,6 |
| Вода | 84,1 |
Всего 5650 граммов частиц, полученных в стадии II, добавляли в устройство с псевдоожиженным слоем, предварительно нагретое до 35°C, а затем добавляли 22658 граммов суспензии, и наконец получали гранулы омепразола, защищенные двухосновной аминокислотой и выделенные с покрытием гидроксипропилметилцеллюлозой и гастрорезистентными продуктами.
Продукт показал хорошие результаты анализа в среде при pH 4,5 в течение 45 минут и способность высвобождать указанный ингибитор при pH 6,8 не более, чем за 45 минут в анализе, описанном в BP 2012 т. III.
Стадия IV : Сушка частиц с использованием внутреннего и внешнего защитного агента, полученных в стадии III, и отбор по размерам.
Частицы, полученные в стадии III, сушили до уровня влажности менее, чем 1% на том же самом устройстве с псевдоожиженным слоем при температуре 40°C.
С использованием просеивающего скруббера (Zonytest) было определено распределение частиц по размерам. Было обнаружено, что 92% частиц имели размер от 350 до 500 микрон. Частицы, размер которых превышал 590 микрон (приблизительно 5%), удаляли.
Анализ показал, что:
1) Содержание омепразола на единицу массы полученных гранул составляет 20,4%, а их относительная влажность составляет менее, чем 0,7%.
2) При влажности более, чем 1%, происходит быстрое разложение омепразола, содержащегося в полученных гранулах, и повышается количество родственных веществ.
3) Полученные гранулы удовлетворяли результатам анализов на гастрорезистентность и растворимость как описано в BP 2012 т. III.
- В Стадии II наблюдалось эффективное выделение с увеличением массы, выраженным в повышении уровня гидроксипропилметилцеллюлозы более, чем на 19%.
4) Эти частицы удовлетворяли результатам анализов на родственные вещества как описано в USP 32, стр. 3426. и BP 2012 т. III.
Вышеописанным способом были получены гранулы, влажность которых составляла менее, чем 1%, а содержание омепразола составляло от 20,0% до 24,0%.
Пример VI - Получение дисперсионных таблеток для перорального введения (ODT) с использованием гранул, содержащих омепразол на чисто целлюлозных сердцевинах и имеющих водное энтеросолюбильное покрытие в количестве, достаточном для получения дозы 20 мг
Из гранул омепразола с энтеросолюбильным покрытием, описанных в примере IV, были получены дисперсионные таблетки для перорального введения путем прямого прессования. Эти таблетки состояли приблизительно из 30% гранул омепразола и 70% наполнителей для прямого прессования, обычно применяемых в фармацевтике. Были получены следующие композиции:
Таблица 1: Состав дисперсионных таблеток для перорального введения
| Исходный материал | Состав A | Состав B |
| % каждого компонента | % каждого компонента | |
| Гранулы омепразола (в количестве, достаточном для получения унифицированной дозы 20 мг) | 28,5 | 30,2 |
| Pharmaburst 500 (*) | 60,3 | 43,8 |
| Перекрестносшитый повидон | 3,0 | 5,0 |
| Коллоидный безводный кремний | 0,5 | 0,5 |
| Лимонная кислота | 3,0 | 3,0 |
| Эссенция лайма-лимона | 2,0 | 0 |
| Эссенция перечной мяты | 0 | 4,0 |
| Сукралоза | 1,7 | 2,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0 | 10,0 |
| Стеарилфумарат натрия | 1,0 | 1,0 |
(*) Pharmaburst: комбинированный продукт, состоящий из маннита, сорбита, мальтита, кросповидона, соповидона и диоксида кремния.
Получение осуществляли в три независимых стадии. Такими стадиями являются:
Стадия I: Смешивание гранул омепразола и наполнителей
- Все наполнители, за исключением лубриканта (стеарилфумарата натрия), просеивали через сито 25 меш для удаления агломератов. Затем их добавляли в конический миксер подходящего размера вместе с гранулами омепразола и смешивали в течение 20 минут при 80 об/мин.
Стадия II: Замасливание смеси.
Стеарилфумарат натрия сначала пропускали через сито 35 меш, а затем добавляли в миксер, содержащий смесь, полученную в стадии I и смешивали в течение 5 минут при 80 об/мин.
Стадия III: Прессование конечной смеси.
Для прессования смеси использовали компрессор Píccola с 4 пуансонами. Обрацы получали в 2 различных формах, круглые диаметром 9 мм и квадратные с длиной стороны 10 мм. Для круглых форм использовали прочность на сжатие 5,5 KN, 7,5 KN и 10,5 KN, а для квадратных форм - 6,1 KN, 9,1 KN и 13,0 KN. Все образцы имели удельный вес 350 мг. Во всех случаях, при осуществлении данного способа, смесь обнаруживала хорошую текучесть и уплотняемось.
Контрольные тесты, проводимые для каждого полученного образца:
Образцы, полученные в Стадии III с различной прочностью на сжатие, подвергали нижеследующим контрольным тестам:
1) Контрольный тест на распределение массы, твердость, толщину и диаметр.
2) Тест на хрупкость (по USP 32).
3) Контрольный тест на дезинтеграцию.
Все образцы обнаруживали изменения своей массы менее, чем на 5,0% и средней массы массы менее, чем на 2,5%. Для состава препарата A в круглой форме, средняя твердость каждого образца составляла 2,7 SC, 6,7 SC и 10,8 SC при прочности 5,5 KN 7,5 KN и 10,5 KN, соответственно. Толщина таблетки составляла 4,2 мм, 3,9 мм и 3,8 мм для полученных образцов с повышенной прочностью на сжатие. Для состава препарата В в квадратной форме, средняя твердость каждого образца составляла 3,3 SC, 5,6 SC и 7,0 SC при прочности 6,1 KN, 9,1 KN и 13,0 KN, соответственно. Толщина таблетки составляла 4,9 мм, 4,8 мм и 4,6 мм для полученных образцов с повышенной прочностью на сжатие.
В первом случае, образцы полученные при 7,5 KN и 10,5 KN, имели хрупкость ниже 0,5% и хороший внешний вид по окончании теста. Однако, образец таблеток, полученных при 5,5 Kn, имел хрупкость более, чем 0,5%, а поэтому его отбрасывали. В случае квадратных форм, все полученные образцы состава В имели хрупкость менее, чем 0,5% и хороший внешний вид.
Время дезинтеграции образцов в воде, имеющих состав А и круглую форму, составляла 6 секунд при прочности 5,5 KN, 12 секунд при прочности 7,5 KN и 20 секунд при прочности 10,5 KN. В случае образцов, имеющих состав B и квадратную форму, время 12 секунд, 18 секунд и 20 секунд было достигнуто при увеличении прочности на сжатие.
Аналитический контроль
Были проведены контрольные тесты на содержание омепразола, равномерность распределения унифицированной дозы, гастрорезистентность и растворимость, как описано в BP 2012 т. III.
В этом примере было показано, что дисперсионные таблетки для перорального введения могут быть получены из микрочастиц, приготовленных как описано в примере IV (из микрочастиц омепразола, защищенных двухосновной аминокислотой, выделенных со слоем гидроксипропилметилцеллюлозы и покрытых водной суспензией для нанесения энтеросолюбильного покрытия с конечным размером от 350 до 500 мкм).
Описанный способ позволяет получать дисперсионные таблетки для перорального введения в дозах 10 и 40 мг спрессованного омепразола с удельным весом 175 мг и 700 мг, соответственно.
В соответствии со способами, аналогичными описанному выше, дисперсионные таблетки для перорального введения были получены:
а) из микрочастиц омепразола, защищенных двухосновной аминокислотой, выделенных со слоем гидроксипропилметилцеллюлозы и покрытых водно-спиртовой суспензией для нанесения энтеросолюбильного покрытия с конечным размером от 500 до 710 мкм (как описано в примере III).
b) из микрочастиц омепразола, защищенных двухосновной аминокислотой, выделенных со слоем гидроксипропилметилцеллюлозы и покрытых водно-спиртовой суспензией для нанесения энтеросолюбильного покрытия с конечным размером от 420 до 590 мкм (как описано в примере I и II).
- Во всех случаях, время дезинтеграции в щечном кармане составляло менее, чем 30 секунд, а предпочтительно, менее, чем 15 секунд.
- Аналогичным образом были получены дисперсионные таблетки для перорального введения, содержащие либо эзомепразол, либо омепразол в количестве 10 или 40 мг.
Пример VII - Получение капсул с микрочастицами омепразола с энтеросолюбильным покрытием в количестве, достаточном для получения дозы 20 мг активного ингредиента
С использованием гранул омепразола с энтеросолюбильным покрытием, описанных выше в примерах, было определено количество микрочастиц, достаточное для получения жестких желатиновых капсул, содержащих дозу 20 мг чистого активного ингредиента омепразола на капсулу.
При выборе размера капсулы учитывали, что:
а) Новый размер полученных гранул с энтеросолюбильным покрытием значительно меньше, чем размер коммерчески доступных гранул с энтеросолюбильным покрытием, имеющих средний диаметр 1000 микрон или более.
b) Содержание омепразола в гранулах с энтеросолюбильным покрытием, описанных выше в различных примерах, превышает содержание омепразола в коммерчески доступных гранулах с энтеросолюбильным покрытием.
- В частности, гранулы, полученные в соответствующих примерах, описаны ниже:
| Пример | Целлюлозные сердцевины (диаметр (микроны)) | Энтеросолюбильное покрытие (Стадия III) (среда) | Омепразол | Средний размер гранул (микроны) |
| I | 150/300 | Водно-спиртовая | 12,6% | 420/590 |
| II | 150/300 | Водно-спиртовая | 15,0% | 420/590 |
| III | 300/500 | Водно-спиртовая | 10,6% | 500/710 |
| IV | 150/300 | Водная | 23,4% | 350/500 |
| V | 150/300 | Водная | 20,4% | 350/500 |
с) Были отобраны гранулы с содержанием более, чем 10,5%, а предпочтительными являются гранулы с содержанием более, чем 12,0% по массе.
d) 20 мг омепразола, используемого в качестве активного ингредиента, означает, что эти гранулы могут быть добавлены в капсулы меньшего размера, по сравнению с обычно используемыми капсулами (No. 2) и коммерчески доступными капсулами.
Способ:
Полученные микрочастицы вводили в жесткие желатиновые капсулы Coni-Snap белого и желтого цвета. Затем их вручную подавали в инкапсулирующую машину Zuma Brand.
Было изготовлено всего 200 капсул с гранулами, имеющими энтеросолюбильное покрытие и описанными в каждом из вышеупомянутых примеров.
- Пустые капсулы, по возможности, малого размера и коммерчески доступные капсулы заполняли гранулами с энтеросолюбильным покрытием, приготовленными как описано в примерах IV и V. В частности, капсулы No.5.
- Во всех случаях, капсулы, содержащие 20 мг омепразола в форме гранул согласно изобретению, были меньше, чем коммерчески доступные капсулы с 20 мг омепразола.
Были получены капсулы со следующими параметрами:
- Равномерность заполнения (по средней массе), с вариабельностью менее, чем 2,5%.
- Индивидуальная масса, с вариабелностью менее, чем 5%.
- Средняя масса: 98,04 мг (95,59-100,49).
- Индивидуальная масса: 98,04 мг (93,14-102,94).
Сравнение с капсулами коммерчески доступных продуктов с одинаковым содержанием:
При сравнении с коммерчески доступными продуктами, используемыми в качестве эталона, а в частности, продуктами Ulcozol 20 мг. (Laboratorios Bagó S.A.) и Buscasan 24 (Laboratorios Boheringer Ingelheim), которые также содержат 20 мг омепразола в форме гранул с энтеросолюбильным покрытием, было обнаружено, что эти гранулы находятся внутри капсулы No.2, размер которой превышает размер капсул, полученных в этом примере (капсулы No.5).
Меньший размер капсул (No. 5, 4 или 3), которые могут быть получены с использованием новых гранул с энтеросолюбильным покрытием согласно изобретению, дает следующие практические преимущества:
1) Меньшая загрузка и затраты в процессе предварительной упаковки капсул в алюминевую блистерную оболочку. Это является значительным технологическим преимуществом.
2) Более легкое проглатывание пациентами.
- 20 волонтеров принимали коммерчески доступные капсулы обычного размера с 20 мг омепразола, а также капсулы меньшего размера, содержащие 20 мг омепразола и полученные в этом примере. Все эти капсулы, предпочтительно, имеют меньший размер.
3) 20 здоровым волонтерам были предоставлены и другие варианты применения. То есть, они могли открыть капсулу и высыпать ее содержимое в жидкость или в пищу, а затем проглотить. Гранулы с энтеросолюбильным покрытием небольшого размера не вызывали дискомфорта при их введении.
- Обе альтернативы (проглатывание всех капсул небольшого размера или порошка из этих капсул) оказались удобными для пациентов, а в частности, для пациентов с проблемами глотания.
- Были также заполнены капсулы, содержащие 10 и 40 мг омепразола.
- Упомянутыми свойствами являются непосредственный эффект, обусловленный небольшим размером и высоким содержанием активного ингредиента в виде чистого омепразола, содержащегося в гранулах с энтеросолюбильным покрытием, приготовленных как описано выше в примерах.
Пример VIII - Приготовление порошка для пероральной суспензии, содержащей гранулы омепразола, нанесенные на чисто целлюлозные сердцевины и покрытые водным энтеросолюбильным покрытием
Из гранул омепразола с энтеросолюбильным покрытием, описанных в примере 4 и имеющих размер от 350 до 500 микрон и содержание омепразола выше 20,0%, получали порошковую смесь для пероральной суспензии, которую вводили в саше в количестве, достаточном для приготовления дозы, соответствующей 20 мг активного ингредиента в виде чистого омепразола.
Этот препарат состоял приблизительно из 2%-3% гранул омепразола; 20% вязкого агента, сообщающего суспензии стабильность; 4% лимонной кислоты, которая сообщает суспензии небольшую кислотность для защиты энтеросолюбильного свойства гранул; 70% сахара и отдушек, обычно используемых в фармацевтике. Были получены следующие составы:
Таблица 1: Состав порошковой смеси для пероральной суспензии
| Исходный материал | Состав A | Состав B |
| % каждого компонента | % каждого компонента | |
| Гранулы омепразола (в количестве, достаточном для получения унифицированной дозы 20 мг) | 3,3% | 2,1% |
| Сукралоза | 0,8% | 0,8% |
| Лимонная эссенция | 0,7% | |
| Апельсиновая эссенция | 0,7% | 0% |
| Кремовая эссенция | 0,7% | 0% |
| Маскировка вкуса | 0 | 0,7% |
| Лимонная кислота | 4,0% | 4,0% |
| Микрокристаллическая целлюлоза и натрий-содержащая карбоксиметилцеллюлоза | 20,0% | 20,1% |
| Сахар | 70,5% | 71,8% |
Получение препаратов осуществляли в две независимых стадии. Этими стадиями являются:
Стадия I: Смешивание наполнителей.
Все наполнители, за исключением сахара, просеивали через сито 25 меш для удаления агломератов. Затем их добавляли в конический миксер подходящего размера вместе с соответствующим количеством сахара и смешивали в течение 15 минут при 80 об/мин.
Стадия II: Дозирование.
Дозирование осуществляли с использованием машины для заполнения саше на двух загрузочных устройствах. Смесь наполнителей вводили в первое устройство, а гранулы омепразола с энтеросолюбильным покрытием вводили во второе устройство. Загрузку в каждое устройство калибровали заранее вручную каждый раз независимо друг от друга так, чтобы количество дозируемых гранул на саше было достаточным для получения дозы 20 мг омепразола, а количество дозируемых наполнителей в первом устройстве было достаточным для получения конечной дозы 5 граммов на саше.
Материал, используемый для саше, представлял собой соответствующий алюминиевый лист, защищающий продукт от воздействия света и влажности окружающей среды.
Контрольные тесты, проводимые для каждого полученного образца:
Образцы, полученные в стадии II, подвергали следующим контрольным тестам:
1) Контрольный тест на равномерное распределение массы. Этот тест проводили путем извлечение каждой определенной дозы только с гранулами омепразола с энтеросолюбильным покрытием.
2) Контрольный тест на равномерное распределение массы. Этот тест проводили путем извлечения каждой определенной дозы только со смесью наполнителей.
3) Контрольный тест на равномерное распределение массы. Этот тест проводили путем извлечения каждой конечной унифицированной дозы.
4) Контрольный тест на воздухонепроницаемость.
5) Визуальный контрольный тест на внешний вид.
Все образцы обнаруживали вариабельность индивидуальной массы менее, чем 5,0% и вариабельность средней массы менее, чем 2,5%.
Аналитический контроль
Были проведены контрольные тесты на содержание омепразола, равномерность распределения унифицированной дозы, гастрорезистентность и растворимость, как описано в BP 2012 т. III.
Были получены препараты с составом, описанным ранее, но с пропорциональным изменением соотношений дозированных ингредиентов на унифицированную дозу:
a) порошок для суспензии в саше, содержащий 10 и 40 мг омепразола на унифицированную дозу, с конечной массой 2,5 г и 10 г, соответственно.
b) порошок для суспензии, упакованный во флаконы для однократного и многократного приема, содержащие 10, 20 или 40 мг омепразола на унифицированную дозу, соответственно.
- Проглатывание порошка, разведенного водой и взятого из саше или флаконов с различным содержанием омепразола, не вызывало каких-либо проблем у волонтеров, принимавших соответствующие суспензии, что было обусловлено размером гранул, содержащих указанный порошок.
- Во всех случаях, разведенный порошок легко проглатывался.
Пример IX - Порошок для суспензий, не содержащий сахара:
Этот порошок был получен как описано выше в Примере VIII с использованием гранул омепразола с чисто целлюлозной (100%) сердцевиной в соответствии с описанными выше стадиями I и II, но с удалением сахара, упомянутого выше в таблице 1, и повышением процента сукралозы до 5,0%, как указано в этой таблице.
Сукралоза, добавляемая в качестве подсластителя, практически не абсорбировалась и не изменяла уровни глюкозы в крови как известно и как описано в литературе.
Поведение сукралозы вместе с чисто целлюлозными сердцевинами, не содержащими описанных сахаров, указывает на то, что приготовление порошкообразной формы для суспензии является особенно предпочтительным для пациентов с диабетом.
Пример X: Фармацевтическая композиция, содержащая гранулы омепразола в комбинации с микрокапсулами диклофенак-натрия
Гранулы с энтеросолюбильным покрытием, полученные как описано в примере iv и имеющие размер от 350 до 500 микрон и высокое содержание омепразола, использовали в комбинации с микрокапсулами диклофенак-натрия с энтеросолюбильным покрытием.
Микрокапсулы диклофенака были получены как описано ранее в Международной патентной заявке, опубликованной под номером WO 2013/139377 A1 и применены как описано в настоящей заявке.
Полученные комбинации препаратов содержали от 25 до 100 мг микроинкапсулированного диклофенак-натрия с энтеросолюбильным покрытием и от 10 до 40 мг гранул омепразола.
Были получены следующие препараты:
a) Дезинтегрирующиеся таблетки для перорального введения (ODT), полученные способом, описанные в Примере IV.
b) Капсулы, полученные способом, описанным в Примере VII. В этом случае, выбранные капсулы имели размер 4.
c) Порошок для пероральной суспензии, полученный как описано в Примере VIII.
Во всех случаях, получение препаратов осуществляли с использованием одних и тех же наполнителей и с применением одних и тех же способов, упомянутых в каждом примере. К смесям, описанным в каждом примере, добавляли микрокапсулы диклофенака в количестве от 25 до 100 мг диклофенак-натрия, предварительно скорректированном по величине титрования.
Полученные композиции имели большую массу, чем каждая из композиций, упомянутых в Примерах IV, VII и VIII, но одинаковые физические свойства.
1. Способ получения гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса с бензимидазоловой структурой, выбранный из омепразола, эзомепразола, ланзопразола, пантопразола и рабепразола, и используемых для приготовления фармацевтических композиций из множества частиц для перорального введения, где указанный способ отличается тем, что он включает следующие стадии:
I) покрытие чисто целлюлозных сердцевин, имеющих размер частиц в пределах от 150 до 500 микрон, водно-спиртовой суспензией, содержащей тальк, ингибитор протонного насоса, двухосновную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из лизина, гистидина и L-аргинина, и поливинилпирролидон;
II) выделение чисто целлюлозных сердцевин с покрытием, полученных на Стадии I;
III) нанесение энтеросолюбильного покрытия на частицы, полученные на вышеописанной Стадии II; и
IV) сушка частиц, полученных на вышеописанной Стадии III, и их разделение по размеру,
где аминокислота присутствует в количестве 10% или менее по массе имеющегося ингибитора протонного насоса,
где гранулы, полученные на Стадии IV из чисто целлюлозных сердцевин со средним размером от 150 до 300 микрон, имеют размер от 350 до 590 микрон, а гранулы, полученные на Стадии IV из чисто целлюлозных сердцевин со средним размером от 300 до 500 микрон, имеют размер от 500 до 710 микрон,
где Стадия II включает покрытие сердцевин Стадии I водно-спиртовой суспензией, которая содержит по массе от 5 до 7,2% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,5 до 1% полиэтиленгликоля 400, от 0,1 до 0,14% полисорбата 80, от 2,5 до 3,6% диоксида титана, от 15,0 до 17% воды и от 76,9 до 71% изопропанола, в псевдоожиженном слое при температуре 38-45°C; и
где Стадия IV включает сушку гранул, полученных на Стадии III, до влажности менее чем 1% в том же самом псевдоожиженном слое при 40°C.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что суспензию Стадии I для покрытия целлюлозных сердцевин приготавливают путем:
i) растворения двухосновной аминокислоты в воде;
ii) добавления этанола к описанному выше раствору (i) до получения смеси этанол:вода в соотношении от 80:20 до 95:5 и ингибитора протонного насоса до его полного растворения;
iii) добавления талька к раствору, полученному в (ii), с образованием суспензии, а затем добавления поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона K30, при перемешивании от 8500 до 10500 об/мин, а предпочтительно при 9500 об/мин;
iv) фильтрования суспензии, полученной в (iii), предпочтительно через сито 250 микрон с сохранением суспензии при перемешивании; и
v) нанесения суспензии, полученной выше в (iv), на чисто целлюлозные сердцевины, имеющие размер 150-300 микрон.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что наносят суспензию, полученную в (iv), на чисто целлюлозные сердцевины, имеющие размер 150-300 микрон, путем нанесения покрытия с использованием системы Вюрстера.
4. Способ по любому из пп. 2 и 3, отличающийся тем, что наносят суспензию, полученную в (iv), на чисто целлюлозные сердцевины, имеющие размер 150-300 микрон, с поддержанием температуры при 38-42°C на протяжении всего процесса.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию vi) просеивания через сито 500 микрон для удаления агломератов большего размера.
6. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что полученные гранулы имеют содержание ингибитора протонного насоса более чем 10,5%, предпочтительно более чем 12%, а наиболее предпочтительно более чем 14%, по общей массе гранул.
7. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что Стадия I(iii) включает ингибирование перекристаллизации двухосновной аминокислоты посредством добавления достаточного количества поливинилпирролидона, равного 4% или менее, а предпочтительно поливинилпирролидона K 30.
8. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что Стадия II включает просеивание через сито с отверстиями 710 микрон или менее и удаление из процесса более крупных агломератов.
9. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что Стадия III включает покрытие частиц, полученных на Стадии II, водно-спиртовой суспензией, которая содержит по массе от 6 до 8% сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, от 1,5 до 2,50% триэтилцитрата и до 1% диоксида титана в смеси, состоящей из изопропилового спирта и воды в соотношении от 90:10 до 95:5; в псевдоожиженном слое при температуре 30-38°C.
10. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что Стадия III включает просеивание через сито с отверстиями 1000 микрон или менее, а более предпочтительно 710 микрон, для удаления образованных агломератов более крупного размера.
11. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие на Стадии III наносят исключительно в водной среде путем покрытия частиц, полученных на Стадии II, водной суспензией, которая содержит по массе от 11 до 13% сополимера метакриловой кислоты и этилметакрилата, до 3% триэтилцитрата, до 1% глицерилмоностеарата, до 0,2% полисорбата 80 и до 1,0% диоксида титана в воде, в псевдоожиженном слое при поддержании температуры 25-35°C на протяжении всего процесса.
12. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что энтеросолюбильное покрытие на Стадии III наносят исключительно в водной среде путем просеивания через сито с отверстиями 590 микрон для удаления агломератов более крупного размера.
13. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что Стадия IV включает отбор частиц размером 350-710 микрон с использованием просеивающего скруббера.
14. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что чисто целлюлозные сердцевины имеют размер частиц в пределах от 150 до 300 микрон.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на Стадии IV гранулы размером от 300 до 500 микрон были получены из чисто целлюлозных сердцевин размером от 150 до 300 микрон, и только от 5 до 7% указанных гранул имели размер, превышающий 500 микрон.
16. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса бензимидазоловой природы является омепразол или эзомепразол.
17. Способ по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что двухосновная аминокислота представляет собой L-аргинин.
18. Фармацевтическая композиция из множества частиц в форме дезинтегрирующихся таблеток для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит по общей массе композиции от 20 до 35% гранул с энтеросолюбильным покрытием со средним размером от 350 до 500 микрон, содержащих более чем 10,5%, а предпочтительно более чем 12%, ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой по общей массе гранул с энтеросолюбильным покрытием, полученных способом по любому из пп. 1-17, вместе с наполнителями, применяемыми в фармацевтике.
19. Композиция по п. 18, отличающаяся тем, что время дезинтеграции таблеток в щечном кармане составляет менее чем 30 секунд, а предпочтительно менее чем 15 секунд.
20. Фармацевтическая композиция из множества частиц в форме порошка для пероральной суспензии, отличающаяся тем, что она содержит по общей массе композиции от 2 до 4% гранул с энтеросолюбильным покрытием размером от 350 до 500 микрон, содержащих более чем 10,5%, а предпочтительно более чем 12%, ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой по общей массе гранул с энтеросолюбильным покрытием, полученных способом по любому из пп. 1-17, вместе с 10-30%, а предпочтительно 20% смеси микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы, используемой в качестве агентов, придающих вязкость, от 2 до 6%, а предпочтительно 4,0% лимонной кислоты и по меньшей мере одну отдушку, а предпочтительно сукралозу.
21. Фармацевтическая композиция из множества частиц в форме капсул для перорального введения, отличающаяся тем, что гранулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие более чем 10,5%, а предпочтительно более чем 12%, ингибитора протонного насоса с бензимидазоловой структурой, по общей массе гранул с энтеросолюбильным покрытием со средним размером от 350 до 500 микрон, были получены способом по любому из пп. 1-17 и добавлены в желатиновые капсулы меньшего размера, чем капсулы No. 2, а предпочтительно No. 5, где указанные капсулы легко проглатываются благодаря их небольшому размеру.
22. Композиция по любому из пп. 18-21, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит 10, 20 или 40 мг ингибитора протонного насоса.
23. Композиция по любому из пп. 18-21, отличающаяся тем, что она присутствует в форме композиции для введения разовой дозы или дробных доз.
24. Композиция по любому из пп. 18-21, отличающаяся тем, что гранулы ингибитора протонного насоса присутствуют в комбинации с микрокапсулами диклофенака с энтеросолюбильным покрытием в одной и той же композиции.
25. Композиция по п. 24, отличающаяся тем, что содержание ингибитора протонного насоса в композиции составляет от 10 до 40 мг, а содержание диклофенака составляет от 25 до 100 мг.
26. Композиция по п. 25, отличающаяся тем, что ингибитором протонного насоса является омепразол или эзомепразол.
