Способ получения производных фуро[3,4-c]пиридин-1(3h)-онов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1), в которой X=С2Н5, Y=пара-CH3, X=СН3, Y=орто-СН3; X=С2Н5, Y=орто-OH; X=CH3, Y=орто-ОСН3, включающему взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающемуся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом. Технический результат - получение новых производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов, которые могут найти применение в медицине, в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной, активностью. 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения производных фуро[3,4-с]пиридинов, конкретно, 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулой (1)

где X=С2Н5, Y=пара-CH3, X=СН3, Y=орто-СН3; X=С2Н5, Y=орто-OH; X=СН3, Y=орто-ОСН3, которые могут найти применение в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной активностью, а также против болезни Альцгеймера.

Известен способ получения фениламинозамещенных фуро[3,4]пиридин-1(3H)-онов, заключающийся во взаимодействии на первой стадии соответствующего фуро[3,4]пиридиндиона с N,N-замещенным анилином или N-замещенным индолом в присутствии хлорида алюминия(III) и дальнейшей реакцией полученной смеси полупродуктов с замещенными дифениламинами [US 4211872 В41М 5/136; В41М 5/145; В41М 5/327; C07D 213/79; C07D 213/80; C07D 491/04; C07D 491/048; С09В 57/00 Substituted furopyridinones and furopyrazinones]. Основными недостатками данного способа является образование трудно разделяемых смесей продуктов, многостадийность, трудоемкость и продолжительность процесса.

Авторы [Boa A.N., Canavan S.P., Hirst P.R., Ramsey С., Stead A.M.W., McConkey G.A. Synthesis of brequinar analogue inhibitors of malaria parasite dihydroorotate dehydrogenase / Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13, 1945-1967] описывают способ получения 3-морфолин-4-ил-4-фенил-3H-фуро[3,4-с]хинолин-1-на кипячением 3-гидрокси-4-фенилфуро[3,4-с]хинолин-1(3H)-она в среде морфолина в течение 4-х часов с последующим упариванием реакционной массы и очисткой продукта хроматографией. Недостатком этого способа является длительность процесса, энергоемкая стадия упаривания и необходимость очистки продукта хроматографией.

Известен способ получения 5-фениламинозамещенных метил 2-(7-оксо-5,7-дигидрофуро[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-фенилпропаноатов реакцией 2,4-дифенилизоксазол-5(2H)-она с N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамидом и гексаметилфосфорамидом при температуре минус 80°C и последующей обработкой реакционной массы йодистым метилом.

Недостатком данного способа является необходимость проведения синтеза при температуре минус 80°C, образование смеси трех соединений, требующей разделения хроматографией, и низкие выходы (27-31%) продуктов реакции.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения 4-галоген-3-(фениламино)фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов, заключающийся в перемешивании раствора 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с анилином в метаноле в течение 2-2,5 часов при комнатной температуре с последующим упариванием реакционной массы и перекристаллизацией осадка из пропан-2-ола [Федосеев С.В., Беликов М.Ю., Ершов О.В., Тафеенко В.А. Синтез 4-галоген-3-(фениламино)фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов / Журнал органической химии. 2017. Т. 53. №11. С. 1626-1628]. Недостатком данного способа является то, что он не позволяет получить продолжительность процесса и наличие энергозатратной стадии перекристаллизации осадка.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов, которые могут найти применение в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной активностью, а также против болезни Альцгеймера.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов с выходом 79-84%.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулой (1)

где X=С2Н5, Y=пара-CH3, X=СН3, Y=орто-CH3, X=С2Н5, Y=орто-OH; X=СН3, Y=орто-ОСН3, согласно изобретению включает взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин или 2-аминофенол или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-онов отличается тем, что вместо анилина используют замещенные ароматические амины. Кроме того способ характеризуется меньшей продолжительностью процесса и отсутствием энергозатратной стадии перекристаллизации осадка.

Сущность изобретения представлена в примерах:

Пример 1. Способ получения 6-метил-3-(n-толиламино)-4-хлор-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она.

К раствору 0.454 г (2 ммоль) 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она в 4 мл ацетонитрила добавляют 0.235 г (1.1 ммоль) ароматического амина и перемешивают при комнатной температуре в течение 20-30 минут. По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl2. При этом в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-он, в качестве ароматического амина - пара-толуидин. Выход 0.506 г (80%), т.пл. 147-148°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.15 т (3Н, СН2СН3, J 7.5 Гц), 2.22 с (3Н, PhCH3), 2.62 с (3Н, СН3), 3.10-3.00 м (2Н, СН2СН3), 6.81 д (2Н, o-Ph, J 8.3 Гц), 7.04 д (2Н, , J 8.3 Гц), 7.11 уш. с (2Н, CHNH). Найдено, %: С, 64.79; Н, 5.53; N, 8.99. C17H17ClN2O2. Вычислено, %: С, 64.46; Н, 5.41; N, 8.84. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 316 [М, 35Cl]+(61%), 318 [М, 37Cl]+(20%), 210 [М-106, 35Cl]+ (86%), 212 [М-106, 37Cl]+ (27%), 106 (56%).

Пример 2. Способ получения 6,7-диметил-3-(о-толиламино)-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она.

Способ осуществляется аналогично способу 1, отличающийся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, в качестве ароматического амина - орто-толуидин. Выход 0.507 г (84%), т.пл. 226-227°С. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.14 с (3Н, PhCH3), 2.58 с (6Н, 2СН3), 6.58-6.54 м (1Н, o-Ph), 6.81-6.78 м (1Н, ), 7.06-7.04 м (2Н, CHNH, м-Ph), 7.11-7.09 м (1Н, CHNH, J 73 Гц), 7.17-7.13 м (1H, м-Ph). Найдено, %: С, 63.67; Н, 5.13; N, 9.48. C16H15ClN2O2. Вычислено, %: С, 63.48; Н, 4.99; N, 9.25. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 302 [М, 35Cl]+ (46%), 304 [М, 37Cl]+ (16%), 196 [М-106, 35Cl]+ (100%), 198 [М-106, 37Cl]+ (29%), 106 (30%).

Пример 3. Способ получения 3-((2-гидроксифенил)амино)-6-метил-4-хлор-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она.

Способ осуществляется аналогично способу 1, отличающийся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, в качестве ароматического амина - 2-аминофенол. Выход 0.502 г (79%), т.пл. 182-183°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.14 т (3Н, СН2СН3, J 7.8 Гц), 2.61 с (3Н, СН3), 3.08-3.03 м (2Н, СН2СН3), 6.45-6.43 м (1H, o-Ph), 6.69-6.65 м (1Н, ), 6.79-6.71 м (2Н, м-Ph), 7.00-6.97 м (1Н, CHNH), 7.17-7.14 м (1Н, CHNH), 9.47 с (1H, PhOH). Найдено, %: С, 60.58; Н, 4.91; N, 8.99. C16H15ClN2O3. Вычислено, %: С, 60.29; Н, 4.74; N, 8.79. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 318 [М, 35Cl]+ (27%), 320 [М, 37Cl]+ (10%), 210 [М-108, 35Cl]+ (90%), 212 [М-108, 37Cl]+ (29%), 108 (100%).

Пример 4. Способ получения 6,7-диметил-3-((2-метоксифенил)амино)-4-хлорфуро [3,4-с]пиридин-1(3H)-она.

Способ осуществляется аналогично способу 1, отличающийся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, в качестве ароматического амина - орто-анизидин. Выход 0.515 г (81%), т.пл. 192-193°С. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.57 с (6Н, 2СН3), 3.77 с (3Н, OCH3), 6.65-6.62 м (1Н, м-Ph), 6.84-6.80 м (1H, ), 6.90-6.86 м (1H, м-Ph), 6.90-6.86 м (1H, м-Ph), 6.95-6.93 м (1Н, o-Ph), 7.06-7.04 м (1H, CHNH), 7.18-7.15 м (1Н, CHNH). Найдено, %: С, 60.61; Н, 5.03; N, 9.97. C16H15ClN2O3. Вычислено, %: С, 60.29; Н, 4.74; N, 8.79. Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 318 [М, 35Cl]+ (96%), 320 [М, 37Cl]+ (30%), 196 [М-122, 35Cl]+ (84%), 198 [М-122, 37Cl]+ (26%), 122 (11%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она, которые могут найти применение в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной активностью, а также против болезни Альцгеймера.

Способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1)

где X = С2Н5, Y=пара-CH3; X=СН3, Y=орто-СН3; X=С2Н5, Y =орто-ОН; X=СН3, Y= орто-ОСН3, включающий взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающийся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I или их стереоизомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, в которых кольцо А, кольцо С и X являются такими, как определено в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и, в частности, относится к производным 4-(замещенного пятичленного гетероциклического пиримидин/пиридин)амино-1H-3-пиразолкарбоксамида формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым производным фуропиридина формулы I где: V представляет собой N или C-R2; W представляет собой N или C-R8; X представляет собой N, СН или С(СН3); Y представляет собой N или C-R5; Z представляет собой N или C-R15; Q представляет собой N или СН; R1 представляет собой С1-4алкил или дейтерированный С1-4алкил; R2, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -NH2, -ОС1-4алкил, -NHC(O)H, -NHC(O)С1-4алкил, -Н(СН3)С(O)С1-4алкил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)С1-4алкиленNH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(СН3)С(O)С1-4алкиленNH2, -ОС2-4алкиленОСН3, -ОС2-4алкиленОН или R2 представляет собой группу, выбранную из -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) и -G-R3, в которой G представляет собой NH, N(CH3), О, C(O)NH или NHC(O); R3 представляет собой фенил, пиридинил, С3-7циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода или азота и возможно замещенный =O; и R4 представляет собой Н или С1-4алкил; R5, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, -OC1-4 алкил, -CH2NH2, -OCF3, -С(O)NHC1-4алкил или -CO2H; R6 представляет собой -NR11R12 или группу D представляет собой СН или N; Е представляет собой N, О, СН или SO2; R7, когда присутствует, представляет собой Н, ОН, С1-4алкил, -SO2C1-4алкил, -NHSO2CH3, -С(O)С1-4алкил; R8, когда присутствует, представляет собой Н, С1-4алкил, ОН, -ОС1-4алкил, -ОС2-4алкиленОС1-4алкил, -OCF3; -ОС1-4алкиленF, -ОС1-4алкиленCHF2, -ОС2-4алкиленОН, -Офенил, -ОС1-4алкиленфенил, -NHC3-7циклоалкил, -NHC1-4алкиленС3-7циклоалкил, -ОС3-7циклоалкил, -ОС1-4алкиленС3-7циклоалкил, -NHC4-6гетероцикл, -NHC1-4алкиленС4-6гетероцикл, -ОС4-6гетероцикл или -ОС1-4алкиленС4-6гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N или О, где каждый С3-7циклоалкил или С4-6гетероцикл возможно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и оксо; или R8 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома N и возможно замещенный оксо; R9 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил, -СН2ОН, -C(O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2; R10 представляет собой Н, С1-4алкил, галоген, ОН, -ОС1-4алкил или оксо; R11 представляет собой Н, С1-4алкил или SO2CH3; R12 представляет собой Н, С1-4алкил, C2-4aлкилeнNHR13, SO2CH3, 5-6-членный гетероцикл, содержащий SO2; R13 представляет собой Н или SO2CH3; R14 представляет собой Н или С1-4алкил; R15 представляет собой Н, С1-4алкил или NHC(O)С1-4алкил; R16 представляет собой Н или С1-4алкил; и каждый из n и m представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1 и 2; при условии, что не более 2 из V, W, X, Y и Z представляют собой N; или его солям.

Изобретение относится к соединению и его фармацевтической приемлемой соли, где соединение представлено следующей общей формулой (II), где –С(О)NHR3 расположен в любом из положений 1-4 нафталинового кольца; R3 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и О; при этом в случае замещения заместитель представляет собой от 1 до 3 заместителей, и каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-С3 алкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 галогеналкокси, гидрокси, амино, нитро и галогена; R2 представляет собой водород или галоген; Z представляет собой C(R5)=CH, S или О; Y представляет собой NH, NMe, О, СН=С(R6) или CH=N; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, F, Cl, Br, метила и метокси; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, пиразолила, С1-С3 алкилзамещенного пиразолила и С1-С3 гидроксиалкилзамещенного пиразолила, предпочтительно из группы, состоящей из водорода, пиразолила, метилзамещенного пиразолила и гидроксиэтилзамещенного пиразолила.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).

Изобретение относится к способу получения новых соединений- этил 3-(3-гидрокси-1,4-диоксо-1,4-дигидронафталин-2-ил)-2,5,10-триоксо-10b-фенил-1,2,3,5,10,10b-гексагидро-3aH-нафто[2',3':4,5]фуро[3,2-b]пиррол-3а-карбоксилатов общей формулы I, где R=CH2Ph(a), С6Н11-с(b), Ph(c), C6H4OMe-4 (d), С6Н4Ме-4 (е), C6H4Cl-4 (f), Me(g), путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 2-гидроксинафталин-1,4-дионом в соотношении 1:2 в присутствии уксусной кислоты в среде инертного апротонного растворителя.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к органической химии, а именно к 5-хлор-3-(3-хлорфенилкарбокс-амидо)-4,6-диметилизоксазоло[5,4-b]пиридину, формулы 1. Технический результат: получено новое соединение, проявляющее антидотную активность в отношении 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты на подсолнечнике, что позволяет повысить величину сохраненного урожая подсолнечника.

Настоящее изобретение относится к гетероциклилпиридинилпиразольным производным формулы (I), которая приведена ниже, и к их агрохимическим активным солям. В формуле (I) R1-R5, X1, U, Q, W, Y, n, a, b имеют указанные в формуле изобретения значения.

Изобретение относится к способу синтеза включающему конденсацию 5-аминобензофурана с ацетоном в присутствии n-толуолсульфокислоты и перхлората магния при температуре от 70-125°C в автоклаве, при этом 5-аминобензофуран получают путем осуществления последовательности стадий, включающей: а - ацилирование n-анизидина уксусным ангидридом с получением N-(4-метоксифенил)ацетамида; b - взаимодействие N-(4-метоксифенил)ацетамида, полученного на стадии а, с хлорангидридом хлоруксусной кислоты с получением N-[3-(хлорацетил)-4-гидроксифенил]ацетамида; с - замыкание дигидрофуранового цикла путем обработки продукта, полученного на стадии b, ацетатом натрия и последующего восстановления интермедиата без его выделения из реакционной смеси боргидридом натрия с получением N-(3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)ацетамида; d - дегидратацию продукта, полученного на стадии с, путем его обработки n-толуолсульфокислотой и перхлоратом магния с получением N-1-бензофуран-5-ил ацетамида; е - кислый гидролиз продукта, полученного на стадии d, с получением 5-аминобензофурана.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1-онов общей формулы, в которой XС2Н5, Yпара-CH3, XСН3, Yорто-СН3; XС2Н5, Yорто-OH; XCH3, Yорто-ОСН3, включающему взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающемуся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 23 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом. Технический результат - получение новых производных фуро[3,4-с]пиридин-1-онов, которые могут найти применение в медицине, в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной, активностью. 4 пр.

Наверх