Стабильное средство лечения болезней суставов



Стабильное средство лечения болезней суставов
Стабильное средство лечения болезней суставов
Стабильное средство лечения болезней суставов
Стабильное средство лечения болезней суставов

Владельцы патента RU 2680804:

Боровиков Виталий Эдуардович (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и раскрывает средство лечения болезней суставов в виде лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, трометамол, отличается тем, что для повышения стабильности содержит дополнительно метабисульфит натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%: глюкозамина сульфат 5,0-92,9; хондроитинсульфат 5,0-92,9; трометамол 0,1-2,0 и метабисульфит натрия 0,1-2,0. 1 з.п. ф-лы, 7 пр., 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам для лечения болезней суставов.

Болезнями суставов страдают около 70% населения старше 45 лет. Они выражаются в виде болей в суставе, усиливающихся при движении, ощущении скованности. Воспалительные процессы сопровождаются припухлостью, изменением формы и очертаний суставов. При артрологических заболеваниях суставов постепенно разрушается хрящ, покрывающий суставные поверхности, а также костная ткань и внутренняя поверхность суставной сумки.

Широкое распространение в мировой медицинской практике для лечения болезней суставов (артритов, артрозов, остеохондроза и т.п.) получили препараты на основе глюкозамина и хондроитинсульфата, в форме таблеток, капсул и инъекций. Лечение этими препаратами не только уменьшает воспаление и боли в суставах, но и продуцирует восстановление разрушенной хрящевой ткани [Насонов Е.Л. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей, Ревматология, М., 2004; K.Pavelka, Archives Internal Medicine, №10, 2002, №7, 2003].

Патент РФ № 2290922 раскрывает средство для лечения болезней суставов в виде лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, и трометамол. Средство является эффективным хондропротектором, однако активные компоненты средства, глюкозамин сульфат и хондроитинсульфат, постепенно теряют активность при длительном хранении. Лиофилизат окрашивается продуктами разложения и перестает удовлетворять требованиям фармакопейной статьи по параметру «цветность». Для отдельных партий лиофилизата, эти изменения становятся очевидными начиная с 18 месяца хранения. Поэтому, существует необходимость стабилизации указанных лиофилизатов, что обеспечит достижение сроков хранения 2 года и больше, а также обеспечит повышенную воспроизводимость лечения путем сохранения активности компонентов лиофилизата в течение всего срока хранения.

Задачей настоящего изобретения является создание стабильного в течение двух и более лет средства для лечения болезней суставов на основе лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, и трометамол. Техническим результатом настоящего изобретения является более стабильная, по сравнению с существующей, лекарственная форма средства для лечения болезней суставов на основе лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, и трометамол, что обеспечивает продление срока годности средства и гарантированное сохранение подлинности, одного из основных регуляторных требований к лекарственным средствам.

Для достижения поставленного результата предлагается стабильное средство для лечения болезней суставов в виде лиофилизата, содержащее глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, трометамол, и, дополнительно, метабисульфит натрия, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Глюкозамина сульфат - 5,0÷92,9;

Хондроитинсульфат - 5,0÷92,9;

Трометамол - 0,1÷2,0

Метабисульфит натрия - 0,1÷2,0.

Предпочтительно, средство для лечения болезней суставов в виде лиофилизата содержит глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, трометамол, и метабисульфит натрия, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Глюкозамина сульфат - 82,7;

Хондроитинсульфат - 16,5;

Трометамол - 0,5;

Метабисульфит натрия - 0,3.

Глюкозамина сульфат является активным компонентом лиофилизата. При практической реализации настоящего изобретения, лиофилизат может быть приготовлен из известных фармацевтических субстанций глюкозамина сульфата, а также его гидратов и комплексов с солями. Предпочтительно, глюкозамина сульфат используется в виде глюкозамина сульфата x 2NaCl (Bioiberica S.A.).

Хондроитинсульфат является активным компонентом лиофилизата. В качестве хондроитинсульфата могут быть использованы известные фармацевтические субстанции хондроитинсульфата, например зарегистрированные в РФ, или импортные субстанции, соответствующие требованиям USP27 - Фармакопеи США 2004 г. издания.

В качестве нейтрализующего агента в составе лиофилизата настоящего изобретения используется 2-aмино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол: международное название – трометамол; известен также под торговым названием трисамин, зарегистрирован в качестве фармацевтической субстанции в России за №78/702/1.

Трометамол добавляется в количестве, обеспечивающем pH лиофилизата на уровне 3,0÷5,0.

В качестве стабилизирующего агента в составе лиофилизата настоящего изобретения используется натрия метабисульфи (химическая формула Na2S2O5).

Технология производства препарата осуществляется известными методами и заключается в растворении активных ингредиентов в воде, стерильной фильтрации с последующими расфасовкой в ампулы и лиофильной сушкой раствора.

Контроль количественного содержания активных ингредиентов (глюкозамин, хондроитинсульфат, трометамол) в препаратах проводится по известным методикам, принятым для аналогичных лекформ, зарегистрированных в РФ и содержащих активные ингредиенты (спектрофотометрически, нефелометрическое титрование).

При практическом использовании настоящего изобретения, лиофилизат растворяют в воде для инъекций или растворе лидокаина гидрохлорида для инъекций и полученный раствор вводят внутримышечно или внутрисуставно пациенту один день или дольше.

Следующие примеры приведены для демонстрации изобретения. Примеры имеют исключительно иллюстративный характер и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример 1.

251,25 г глюкозамина сульфата ×2NaCI и 50,0 г хондроитинсульфата растворяют при температуре не выше 40°С в 2 л инъекционной воды, добавляют при перемешивании 1 г метабисульфита натрия и 1,52 г трометамола (до рН 3,5÷5,0). Раствор стерильно фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы по 2 мл. Режим лиофильной сушки препарата включает его замораживание при -45°С и высушивание в вакууме при комнатной температуре.. В конечном препарате в 1 ампуле содержится 251,25 мг глюкозамина сульфата ×2NaCI (82,7 мас.%), 50 мг хондроитинсульфата (16,5 мас.%), 1,52 мг трометамола (0,5 мас.%), и 1 мг метабисульфита натрия (0,3 мас.%).

Пример 2.

278,7 г глюкозамина сульфата ×2NaCI и 15,0 г хондроитинсульфата растворяют при температуре не выше 40°С в 2 л инъекционной воды, добавляют при перемешивании 6 г метабисульфита натрия и 0,3 г трометамола (до рН 3,5÷5,0). Раствор стерильно фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы по 2 мл. Режим лиофильной сушки препарата включает его замораживание при -45°С и высушивание в вакууме при комнатной температуре.. В конечном препарате в 1 ампуле содержится 278,7 мг глюкозамина сульфата ×2NaCI (92,9 мас.%), 15,0 мг хондроитинсульфата (5,0 мас.%), 0,3 мг трометамола (0,1 мас.%), и 6 мг метабисульфита натрия (2,0 мас.%).

Пример 3.

15,0 г глюкозамина сульфата ×2NaCI и 278,7 г хондроитинсульфата растворяют при температуре не выше 40°С в 2 л инъекционной воды, добавляют при перемешивании 0,3 г метабисульфита натрия и 6,0 г трометамола (до рН 3,5÷5,0). Раствор стерильно фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы по 2 мл. Режим лиофильной сушки препарата включает его замораживание при -45°С и высушивание в вакууме при комнатной температуре.. В конечном препарате в 1 ампуле содержится 15,0 мг глюкозамина сульфата ×2NaCI (5,0 мас.%), 278,7 мг хондроитинсульфата (92,9 мас.%), 6,0 мг трометамола (2,0 мас.%), и 0,3 мг метабисульфита натрия (0,1 мас.%).

Пример 4.

Три образца стабилизированных метабисульфитом лиофилизатов примера 1 настоящего изобретения (номера серий 041115, 051115, 061115) были подвергнуты долгосрочным испытаниям стабильности при температуре 25 ± 2°С в течение 27 месяцев. Таким же испытаниям были подвергнуты три образца контрольных лиофилизатов (номера серий 011115, 021115, 031115) с тем же самым содержанием глюкозамина сульфата, хондроитинсульфата, и трометамола, но без добавления метабисульфита натрия. Изменения содержания активных компонентов лиофилизата, глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата, после 27 мес. испытаний в процентах к исходному количеству на момент начала испытаний показаны в таблице 1, как среднее ± стандартная средняя ошибка. Статистические различия между средними значениями оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты испытаний показаны в таблице 1.

Таблица 1

*Достоверное отличие от контроля (p<0,01)

#Отличие от контроля (p=0,18)

Таблица 1 показывает, что содержание глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата в контрольных лиофилизатах снизилось за 27 мес. в среднем на 1,52 и 2,41%, соответственно. В то же время, потери глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата в лиофилизатах стабилизированых метабисульфитом натрия составили в среднем 0,15% (p<0,01 к контролю) и 0,32% (p=0,18 к контролю). Изменения в составе контрольных лиофилизатов сопровождались интенсивным пожелтением и по показателю «цветность» эти лиофилизаты приходили в негодность в среднем за 18,0 ± 3,5 мес. Лиофилизаты стабилизированные метабисульфитом натрия не изменяли цвет и соответствовали всем требованиям ФСП в течение всего срока испытаний 27 мес. Таким образом, добавление метабисульфита натрия в лиофилизаты настоящего изобретения решает задачу сохранения неизменности состава лекарственного средства при длительном хранении (2 года).

Пример 5.

Три образца лиофилизата с содержанием метабисульфита натрия 2,0 мас.% из примера 2 были подвергнуты ускоренным испытаниям стабильности в течение 6 мес. при температуре 40 ± 2°С. Таким же испытаниям были подвергнуты три образца контрольных лиофилизатов с тем же самым содержанием глюкозамина сульфата, хондроитинсульфата, и трометамола, но без добавления метабисульфита натрия. Стабильность оценивалась по изменению содержания активного компонента глюкозамина сульфата в процентах к исходному количеству на момент начала испытаний, как среднее ± стандартная средняя ошибка (таблица 2). Статистические различия между средними значениями оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Таблица 2

*Достоверное отличие от контроля (p<0,01)

Таблица 2 показывает, что добавление метабисульфита натрия в лиофилизаты настоящего изобретения достоверно снижает разложение активного компонента лиофилизата в условиях ускоренного хранения.

Пример 6.

Три образца лиофилизата с содержанием метабисульфита натрия 0,1 мас.% из примера 3 были подвергнуты ускоренным испытаниям стабильности в течение 6 мес. при температуре 40 ± 3°С. Таким же испытаниям были подвергнуты три образца контрольных лиофилизатов с тем же самым содержанием глюкозамина сульфата, хондроитинсульфата, и трометамола, но без добавления метабисульфита натрия. Стабильность оценивалась по изменению содержания активного компонента глюкозамина сульфата в процентах к исходному количеству на момент начала испытаний, как среднее ± стандартная средняя ошибка (таблица 3). Статистические различия между средними значениями оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Таблица 3.

*Достоверное отличие от контроля (p<0,05)

Таблица 3 показывает, что добавление метабисульфита натрия в лиофилизаты настоящего изобретения достоверно снижает разложение активного компонента лиофилизата в условиях ускоренного хранения.

Пример 7

Эффективность действия лиофилизатов настоящего изобретения изучали на модели посттравматического остеоартроза у кроликов, вызванного хирургическим повреждением суставного хряща, как описано в патенте РФ № 2290922. Хондропротективное действие лиофилизата оценивалось рентгенографически по предотвращению изменения размера суставной щели после операции. Раствор для внутримышечного введения приготавливался путем разведения в дистиллированной воде лиофилизатов из примера 1, подвергнутых хранению в течении 27 мес. при температуре 25 ± 2°С, а именно лиофилизата примера 1 (содержание метабисульфита 0,3 мас.%) или контрольного лиофилизата с тем же самым содержанием глюкозамина сульфата, хондроитинсульфата, и трометамола, но без добавления метабисульфита натрия. Курсовое внутримышечное введение раствора лиофилизата с добавлением 0,3 мас.% метабисульфита натрия привело к положительному эффекту у 70% (14/20) животных, тогда как введение контрольного лиофилизата к положительному эффекту у 40% (8/20) животных. Курсовое внутрисуставное введение раствора лиофилизата с добавлением 0,3 мас.% метабисульфита натрия привело к положительному эффекту у 85% (17/20) животных, тогда как введение контрольного лиофилизата к положительному эффекту у 45% (9/20) животных. Таким образом, добавление метабисульфита натрия в лиофилизаты настоящего изобретения сохраняет требуемую биологическую активность этих лизатов в общепринятом тесте "Изменение размера суставной щели" после хранения более двух лет контролируемых условиях. Проведенные биологические исследования безвредности препарата показали, что при однократном введении препарата в дозах, в 100÷200 раз превышающих минимальные терапевтические для человека, он практически не токсичен.

1. Средство для лечения болезней суставов в виде лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат и трометамол, отличающееся тем, что содержит дополнительно метабисульфит натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Глюкозамина сульфат 5,0-92,9
Хондроитинсульфат 5,0-92,9
Трометамол 0,1-2,0
Метабисульфит натрия 0,1-2,0

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

Глюкозамина сульфат 82,7
Хондроитинсульфат 16,5
Трометамол 0,5
Метабисульфит натрия 0,3



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному трициклическому производному имидазола формулы (IIA) или к его фармацевтически приемлемой соли, к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения, к применению данных соединений и к способу лечения и/или предупреждения болезни Крона или ревматоидного артрита. В формуле (IIA) значения R1, R2, R5a, R5b, Y, Z такие, как определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы I , где n равен 1. Соединение формулы I получают путем растворения внутренней соли 3-метилкарбонилокси-4-метилтиазола в метаноле, затем по каплям добавляя этилацетат и оставляя смесь стоять для получения монокристаллов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIB) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Е обозначает -СН2- или -СН(СН3)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород; V обозначает C-R22 или N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкилсульфоксиминил; или R21 обозначает циклобутил, который необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из C1-С6-алкила и гидроксигруппы; R22 обозначает водород; и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой группу r равен 0; каждый из R1a, R1b, R1c, R1d и R1e независимо представляет собой водород; R3 представляет собой -О-; R4 представляет собой непосредственную связь; R7 представляет собой водород; R9 отсутствует; каждый из R10 и R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода и фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из NO2, ОН, OCH3 и хлора; R16 представляет собой циано; R17 независимо выбран из группы, состоящей из фенила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из NO2, С(O)ОН и S(O2)CH3, и пиридила, замещенного С(O)ОН, и C(O)R10, NR10R11; w представляет собой 1.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, обладающей обезболивающей и противовоспалительной активностью. Композиция, обладающая обезболивающей и противовоспалительной активностью, состоящая из куркумина в комплексе с фосфолипидами и экстракта из корней и корневищ Echinacea angustifolia, экстрагированного CO2, стандартизированного до 25% изобутиламидов, смешанных с приемлемыми эксципиентами, где композиция предназначена для перорального введения, и куркумин в комплексе с фосфолипидами присутствует в количестве 600 мг, и экстракт Echinacea angustifolia присутствует в количестве 5 мг на пероральную стандартную дозу, или где композиция предназначена для местного введения, и куркумин в комплексе с фосфолипидами присутствует в количестве 200 мг, и экстракт Echinacea angustifolia присутствует в количестве 200 мг.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения артрита. Для этого вводят композицию с замедленным высвобождением, включающую липидную массу, содержащую смесь первого фосфолипида, второго фосфолипида и холестерина, в которой первый фосфолипид DOPC, РОРС, SPC или EPC, второй фосфолипид PEG-DSPE или DOPG и холестерин присутствует в количестве от 10 до 33 мол.% относительно липидной массы; и одно или несколько терапевтических средств для лечения артрита, при этом композиция с замедленным высвобождением является вводимой внутрисуставно.

Изобретение относится к медицине и фармацевтике и касается способа приготовления инъекционной формы препарата хондроитина сульфата, являющегося стимулятором репарации тканей.

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле I R1 представляет собой водород; R2 представляет собой пиридинил, где R2 необязательно замещен 1-3 R4; R3 представляет собой фенил, где R3 необязательно замещен 1-5 R5; R4 независимо представляет собой C1-C6алкил; R5 независимо представляет собой C1-C6алкил, галоген или -(C0-C3алкил)CF3.

Изобретение относится к новым аминопиримидиновым соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора PI3-киназы, в частности PI3Kδ. Соединения предназначены для регулирования, лечения или облегчения тяжести заболевания, вызванного неадекватной активностью PI3-киназы, путем введения терапевтически эффективного количества соединения.

В настоящем изобретении предложены октагидро конденсированные азадекалиновые соединения общей формулы (I) или их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. В формуле (I) R1 представляет собой гетероарильное кольцо, выбранное из пиридина и тиазола, необязательно замещенное 1-4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R1a; каждый R1a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила; кольцо J выбрано из группы, состоящей из фенила, пиридина, пиразола и триазола; каждый из R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, галогена, C1-6 галогеналкила и -CN; или в качестве альтернативы две группы R2 на соседних атомах кольца объединены с образованием морфолинового кольца, каждый R3a независимо представляет собой галоген; нижний индекс n представляет собой целое число от 1 до 3.

Изобретение относится к области медицины, а именно регенеративной медицины, и может быть использовано для стимуляции репаративных процессов в поврежденных тканях.

Группа изобретений относится медицине, а именно к хирургии, и может быть использована для лечения дефектов кожи и мягких тканей у больных с синдромом диабетической стопы.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и эндокринологии, и может быть использовано для лечения синдрома диабетической стопы. Для этого вводят биомедицинский клеточный продукт, клеточная линия в составе которого имеет CD-маркер, выбранный из группы, состоящей из CD73, CD106, CD146, CD200, CD271, и клетки в составе которого вводятся в дозе от 10 до 50 тысяч клеток/см2 кожи.

Настоящее изобретение относится к области медицины, ветеринарии и представляет собой мазь для лечения термических ожогов, нанесенных на фоне внешнего гамма-облучения, содержащая биологически активные вещества и мазевую основу.

Изобретение относится к области медицины и биотехнологии, а именно к способу получения средства на основе коллагеназы и хитозана, обладающего регенерирующим и ранозаживляющим действием, согласно которому осуществляют иммобилизацию коллагеназы в буферном растворе на матрицу кислоторастворимого среднемолекулярного или высокомолекулярного хитозана в соотношении 20 мл буферного раствора коллагеназы в концентрации 1 мг/мл на 1 г указанной матрицы, при этом в качестве буферного раствора для иммобилизации используют 0,05 М глициновый буфер с рН 8,6 для среднемолекулярного хитозана и с рН 10,5 для высокомолекулярного хитозана; далее проводят инкубирование в течение 5 часов при комнатной температуре с периодическим перемешиванием; затем промывают образовавшийся осадок 50 мМ трис-HCl буфером с рН 7,5 до отсутствия в промывных водах коллагеназы.

Группа изобретений относится к медицине. Описана лекарственная пленка пролонгированного действия, которая содержит основной компонент в виде 30%-ного водного раствора желатина, вспомогательный и лекарственный компоненты.

Изобретение относится к медицине и касается способа получения гетерогенного препарата на основе папаина, обладающего регенерационными свойствами, включающего обработку матрицы ионообменных волокон ВИОН АН-1 или ВИОН КН-1 раствором папаина, инкубирование.

Изобретение относится к ветеринарной хирургии и фармацевтической промышленности и представляет собой средство на основе березовых термированных опилок для лечения кожно-мышечных ран у сельскохозяйственных животных, включающего его однократное нанесение на раневую поверхность, отличающееся тем, что в состав его входят следующие компоненты: березовые термированные опилки фракции 0,5-2 мм - 40 г, фурацилин - 0,2 г; гвоздичное масло - 2 г; метилурацил - 3 г, рыбий жир - 54,8 г.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства на основе фицина, обладающего ранозаживляющим и регенерирующим действием, согласно которому осуществляют иммобилизацию фицина в буферном растворе на матрицу ионообменных волокон ВИОН КН-1 в соотношении 20 мл буферного раствора фицина в концентрации 1 мг/мл на 1 г волокон, при этом в качестве буферного раствора используют 0.05 М трис-HCl буфер с рН 7,0; далее проводят инкубирование в течение 24 часов при комнатной температуре с периодическим перемешиванием; а затем промывают образовавшийся осадок 0.05 М трис-HCl буфером с рН 7,0 до отсутствия в промывных водах фицина.

Изобретение относится к олигонуклеотиду, который может быть использован в медицине, включающему от двух до четырех последовательностей, каждая из которых представлена формулой 5'-X1X2CpGX3X4-3', имеющий длину, составляющую от 17 до 32 нуклеотидов, где CpG является неметилированным без модифицированных фосфатных остовов, где олигонуклеотид включает модифицированный фосфатный остов, включающий тиофосфат стереоизомера Sp-типа на сайте, за исключением частей, представленных формулой 5'-X1X2CpGX3X4-3', где Х1Х2 представляет собой один из АА, AT, GA или GT без модифицированных фосфатных остовов, и где Х3Х4 представляет собой ТТ, AT, АС, ТС или CG без модифицированных фосфатных остовов, и олигонуклеотид включает любую одну из последовательностей, где * означает Sp стереоизомер: Предложен новый CpG олигонуклеотид, обладающий высокой устойчивостью и уменьшенной цитотоксичностью, для выработки интерферона-α.

Группа изобретений относится к области фармацевтики и раскрывает композицию и фармацевтический состав, а также способ приготовления указанной композиции. Композиция характеризуется тем, что содержит гидрогели из функционализированных производных гиалуроновой кислоты, загруженные экзогенными ферментами, выбранными из группы, состоящей из пролил-эндопептидазы (ПЭП) и эндопротеазы (ЭП).
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2018-03-20 2019-02-28T16:41:39
Наверх