Новая соль 3-[(3-{ [4-(4-морфолинилметил)-1н-пиррол-2-ил]метилен} -2-оксо-2,3-дигидро-1н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции

Изобретение относится к метансульфонату 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II), где обозначение означает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или Е. Соединение по изобретению, являющееся Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с углами Брэгга 2 тета (выражаемых в °±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33. Соединения формулы (II) получают путем применения в качестве исходного материала 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, который растворяют в бинарной системе растворителя/воды, а затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты, перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают. Метансульфонат 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II) предназначен для применения в производстве медикаментов для применения в лечении рака и обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил., 5 пр.

 

Настоящее изобретение касается новой соли 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (I)

способа ее получения, а также содержащих ее фармацевтических композиций.

3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион обладает очень ценными фармакологическими свойствами в области онкологии. Было фактически продемонстрировано, что 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион способен ингибировать миграцию раковых клеток, что делает его особенно подходящим для лечения рака, более конкретно - солидных метастатических опухолей. Среди видов рака, поддающихся лечению, можно упомянуть, помимо прочих, рак толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланомы, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и поджелудочной железы и саркомы.

Получение и терапевтическое применение 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона и его аддитивных солей с фармацевтически приемлемой кислотой, более конкретно - ее гидрохлоридом, было описано, например, в описании Европейского патента EP 2281822.

С учетом фармацевтической ценности этого соединения важной представляется возможность получения активного соединения в отличном выходном количестве, с высокой чистотой и отличной воспроизводимостью. Часто обнаруживается, что применяемый гидрохлорид создает проблемы очистки и рекристаллизации, а также значительные трудности в оптимизации выхода. Кроме того, наблюдались проблемы воспроизводимости и устойчивости полученного активного соединения. После многочисленных исследований была получена возможность распознавания новой соли, сочетающей различные преимущества, в частности, касающиеся очистки, воспроизводимости процесса получения и выхода, а также неожиданно обладающей преимуществом очень значительного улучшения растворимости активного соединения. Эта новая соль, соответственно, обладает всеми качествами, необходимыми для ее применения в качестве медикамента, как с физико-химической, так и с фармакокинетической точки зрения.

Настоящее изобретение соответственно касается новой соли 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, более конкретно - метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II):

где обозначение означает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или E.

Изобретение предпочтительно касается Z-изомера метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1Н-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.

Эта новая соль обладает следующими преимуществами:

- простой и воспроизводимый процесс ее получения с отличным выходом;

- повышенная растворимость в воде и органических растворителях, что позволяет предусматривать стадии очистки, такие, как осветление, с целью повышения чистоты.

Изобретение также касается способа получения метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, более конкретно - его Z-изомера, характеризующегося тем, что в качестве исходного материала применяют 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, получаемый, например, в соответствии со способом, представленным в описании патента EP 2281822. Дион растворяют в бинарной системе растворителя / воды, затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты и смесь перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната.

Растворитель предпочтительно является полярным растворителем, таким, как, например, ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, спирты, такие, как метанол, этанол и изопропанол, вода, а также водные / органические смеси этих растворителей. Предпочтительно соотношение растворителя / воды составляет от 0/100 до 100/0.

Вариант способа согласно изобретению состоит из использования в качестве исходного материала гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона; способ получения этого соединения представлен, например, в описании патента EP 2281822. Гидрохлорид растворяют в бинарной системе растворителя / воды, и уровень pH смеси доводят до 8 путем добавления основания. Образовавшуюся соль удаляют путем фильтрации. Фильтрат нагревают, а затем добавляют метансульфоновую кислоту. Затем температура медленно возвращается к окружающей температуре, и полученный метансульфонат отфильтровывают. Более конкретно, применяемым растворителем является полярным растворителем, таким, как ацетонитрил, ацетон, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, или спирты, такие, как метанол, этанол и изопропанол. Предпочтительно соотношение растворителя / воды составляет 70/30, более предпочтительно - 90/10. Метансульфоновую кислоту используют в избытке, более конкретно - от 1 до 2 эквивалентов.

Соединение формулы (II) согласно изобретению обладает отличной стойкостью во времени даже в условиях денатурирования: при 25°C / 60% относительной влажности, при 25°C / 90% относительной влажности, при 30°C / 65% относительной влажности, при 40°C / 75% относительной влажности или при 50°C соединение формулы (II) остается неизменным после 6 месяцев хранения.

Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих в качестве активного ингредиента соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, вместе с одним или несколькими соответствующими инертными, нетоксичными вспомогательными веществами. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению более конкретно можно упомянуть те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, гранулы, сублингвальные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, пригодные для питья суспензии и жевательные резинки.

Фармацевтические формы, включающие соединение формулы (II) согласно изобретению, более конкретно - его Z-изомер, предназначаются для применения в лечении рака, более конкретно - солидных метастатических опухолей. Среди видов рака, поддающихся лечению, можно упомянуть, помимо прочих, рак толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланомы, миеломы, рак яичников, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы и поджелудочной железы и саркомы.

Эффективная доза может колебаться в зависимости от характера и тяжести нарушения, пути введения и возраста и массы пациента. Доза колеблется от 1 мг до 1 г в день как эквивалент в чистом основании, за один или несколько приемов.

Представленные ниже примеры поясняют изобретение, никоим образом его не ограничивая.

Пример 1; 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион метансульфонат, Z-изомер

1,26 г 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона помещают в 100 мл колбу. После добавления 20 мл раствора ацетонитрила / воды (90/10) смесь нагревают при 70°C. Приготавливают раствор, содержащий 2 мл метансульфоновой кислоты и 50 мл смеси ацетонитрила / воды (90/10). 5 мл полученного в результате раствора добавляют в реакционную смесь, которая становится прозрачной. Раствор охлаждают до 20°C (0,5°C/мин, перемешивание при 200 об/мин). После перемешивания в течение суток при окружающей температуре указанный продукт отделяют путем фильтрации и высушивают при 40°C in vacuo (10 мбар).

Точка плавления: 270-274°C (плавление/распад)

Указанный продукт характеризуется путем порошковой дифрактографии, которую осуществляют на 50 мг соединения согласно Примеру 1, помещенного между пленками 2 Kapton® или на подложку и загружают в дифрактометр Panalytical Xpert-Pro MPD (медный антикатод) в режиме передачи с угловым диапазоном 3-55° в выражении 2θ, шагом 0,017° и 35,5 с на шаг, что позволяет распознать следующие кристаллические параметры:

- параметры элементарной ячейки: , , , β=94,074(1)°, γ=90°

- пространственная группа:

- объем элементарной ячейки:

Указанный продукт также характеризовался путем рентгеновской дифракции отдельного кристалла соединения по Примеру 1, которую осуществляли при помощи устройства Rigaku XtaLAB с применением графитового монохроматического излучения Mo-Ka. Наблюдали следующие кристаллические параметры:

- параметры кристаллической ячейки: , , , β=93,528(7)°, γ=90°

- пространственная группа:

- объем одиночной ячейки:

Небольшие различия, наблюдаемые в параметрах, получаемых с применением порошка, обусловлены температурой, применяемой для получения параметров с монокристаллом (-100°C), что вызывает сокращение вдоль осей a и b.

Указанный продукт также характеризовался рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на Фигуре 1 и измеряемой при помощи дифрактометра Panalytical XPert Pro MPD (медный антикатод) и выражаемой как межплоскостное расстояние d, угол Брэгга 2 тета (выражаемый в °±0,2) и относительная интенсивность (выражаемая как процент относительно наиболее интенсивной линии):

Углы Брэгга 2-тета (выражаемые в °±0,2), характерные для рентгеновской порошковой дифрактограммы: 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.

Соединение по Примеру 1 также характеризовалось его DSC-диаграммой для образца 5-10 мг, загруженного в устройство ТА Instruments DSC Q1000 и охлажденного до 0°C.Затем образец нагревают до 300°C при скорости 10°C/мин. Полученный график показан на Фигуре 2.

Пример 2; Чистота и стойкость метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера, в условиях денатурирования

Пример 3: Растворимость метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, Z-изомера

Раствор, содержащий 140 мг соединения, полученного в Примере 1, в 7 мл воды перемешивают в течение 24 часов при окружающей температуре. После фильтрации с применением фильтра Acrodisc GHP 0,45° мкм раствор анализируют путем HPLC. Растворимость соединения согласно Примеру 1 составляет 14,7 мг/мл (или 12,1 мг/мл как эквивалент в чистом основании).

В тех же условиях растворимость гидрохлорида 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера, составляет 4,3 мг/мл (или 4 мг/мл как эквивалент в чистом основании).

Пример 4: Кинетика растворения при pH 2 (желудочный уровень pH) метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера

Кинетику растворения при неизменной площади поверхности (или собственную кинетику растворения) продукта согласно Примеру 1 определяли при окружающей температуре при pH 2 (10 мл 0,01N HCl) с применением устройства для определения скорости растворения μDiss и шариков 0,075 см2, изготовленных путем сжатия при 90 бар, в течение 2 минут при скорости перемешивания 100 об/мин.

Продукт согласно Примеру 1 растворяется с кинетикой 23 мкг.с-1.см-2 +/-11%. Для сравнения, кинетика растворения соответствующего гидрохлорида составляет 1,6 мкг.с-1.см-2. Таким образом метансульфонат растворяется приблизительно в 14 раз быстрее, чем соответствующий гидрохлорид.

Пример 5: Фармацевтические композиции

1000 таблеток, каждая из которых содержала дозу 5 мг метансульфоната 3-[3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, Z-изомера

(Пример 1) 5 г
Пшеничный крахмал 20 г
Кукурузный крахмал 20 г
Лактоза 30 г
Стеарат магния 2 г
Кремнезем 1 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г

1. Метансульфонат 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы (II)

,

где обозначение означает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или Е.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.

3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с углами Брэгга 2 тета (выражаемых в °±0,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.

4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что характеризуется следующими параметрами, полученными согласно порошковой дифрактограмме, осуществляемой на дифрактометре Panalytical Xpert-Pro MPD (медный антикатод) в режиме передачи с угловым диапазоном 3-55° в выражении 2θ, шагом 0,017° и 35,5 с на шаг, что позволяет распознать следующие кристаллические параметры:

- параметры элементарной ячейки: , , , β=94,074(1)°, γ=90°

- пространственная группа:

- объем элементарной ячейки:

5. Способ получения соединения формулы (II) по п. 1, характеризующийся тем, что в качестве исходного материала применяют 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, который растворяют в бинарной системе растворителя/воды, а затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты, перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают.

6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая эффективное количество соединения формулы (II) по одному из пп. 1-4 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что соединение формулы (II) является Z-изомером метансульфоната 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона.

8. Фармацевтические композиции по п. 6 или 7 для применения в производстве медикаментов для применения в лечении рака толстой кишки, молочной железы, печени, почек, головного мозга и пищевода, меланом, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы и поджелудочной железы или сарком.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным дигидропиримидина формулы (I) или (Ia), обладающим свойствами ингибитора вируса гепатита (ВГВ). Соединение может быть использовано для изготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики, контроля, лечения или уменьшения заболевания, вызванного вирусом гепатита В, например цирроза или гепатоцеллюлярного рака.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1): , а также к инсектициду для сельского хозяйства и растениеводства, включающему соединение в качестве активного ингредиента, и способу применения инсектицида.

Изобретение относится к соединениям формулы II где А представляет собой , В представляет собой В2, и R5 представляет собой R5b;В2 представляет собой пиридинил, причем любой пиридинил В2 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, (С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкила, -O(С1-С6)алкил-O(С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)галогеналкила, -CN и 6-членного гетероарила, причем любой 6-членный гетероарил возможно замещен одним или более чем одним (C1-С6)алкилом или (С1-С6)галогеналкилом; R1 представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, причем любой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил R1 возможно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из атома галогена, -CN, (С1-С6)алкила и (С1-С6)галогеналкила; одна из групп R3b представляет собой атом галогена, -CN или (С1-С6)алкил, а остальные группы R3b независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила и (C1-С6)галогеналкила; R4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или (С1-С6)галогеналкил; R5b представляет собой и их солям.

Изобретение относится к соединению по формуле I, в которой B представляет собой или B является конденсированным 6,5- или 6,6-гетероароматическим бициклом, содержащим N и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбираемый из N, который является необязательно моно- или дизамещенным заместителем, выбираемым из алкила и NR8R9; W, X, Y и Z независимо выбирают из C, C(R16)-C, C(R16)=C, C=N и N, так что цикл, содержащий W, X, Y и Z, представляет собой шестичленный ароматический гетероцикл; или цикл, содержащий W, X, Y и Z, представляет собой , R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбирают из H, алкила, алкокси, OH и -NR8R9; A выбирают из арила, гетероарила и заместителя формулы (A), (B), (C) и (D).

Изобретение относится к соединению формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где значения X представляет собой -N(R7)2, -N(R7)(R2) или -N(H)-R3-R6; R’ представляет собой H или метил; R2 представляет собой H, -CH2OP(=O)(OH)2 или -(C=O)OCHR8O(C=O)CH3; R3 представляет собой -C(=NR)- или -(C(R)2)n-; R5 выбран из группы, состоящей из 1,4-циклогександиила и 1,4-фенилена; R6 выбран из группы, состоящей из арила, выбранного из группы состоящей из фенила и нафталенила, и гетероарила, выбранного из группы состоящей из пиримидина, пиридина, хинолина, бензофурана, пиразина и фурана, любой из которых является возможно моно- или дизамещенным и заместители, если присутствуют, независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, фенила, гетероарила, выбранного из группы состоящей из тиофена, фурана, пиридина, бензофурана, пиразола и пиррола, алкокси, гидрокси, перфторалкила, трифторметокси, диалкиламино, перфторэтокси и галогенида, при этом возможный фенильный или гетероарильный заместитель может содержать в качестве заместителей алкил, галогенид, алкокси, перфторалкил или диоксоланил; R7 выбран из группы, состоящей из H и –CН2-пиридина, любой из которых является возможно монозамещенным, и заместитель, если присутствует, представляет собой тиофен; или два R7 и азот, с которым они связаны, вместе представляют собой морфолин; R8 представляет собой H; R представляет собой H или (C1-C4)алкил; и n равно 1, 2 или 3.

Изобретение относится к соединению формулы I: Iили его фармацевтически приемлемым солям. Значение радикалов приведено в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) Формула (I) в которой W выбирают из CH и N; X выбирают из CH, CH2-CH2, CH=CH, N и NH; Y выбирают из CH2, CH, N, NH и O; в которой связь между X и Y представляет собой либо насыщенную, либо ненасыщенную или ароматическую; B выбирают из: i) радикал формулы II и ii) конденсированная 6,5- или 6,6-гетероароматическая бициклическая кольцевая структура, содержащая N и, необязательно, один или два дополнительных гетероатома, которые независимо друг от друга выбирают из N, которая представляет собой, необязательно, монозамещенную NR8R9; P представляет собой H и Q представляет собой -C(R20)(R21)NH2 или P представляет собой -C(R20)(R21)NH2 и Q представляет собой H; U и V, независимо друг от друга, выбирают из C и N, таким образом, ароматическое кольцо, содержащее U и V, представляет собой фенил, пиридин или пиридазин; R1 отсутствует при условии, что U представляет собой N; R2 отсутствует при условии, что V представляет собой N; или, в случае присутствия, R1 и R2, независимо друг от друга, выбирают из H и алкила; R3 выбирают из H, алкила, алкокси, CN, галогена и CF3; A выбирают из -(CH2)0-9-гетероарила и -(CH2)0-9-арила; R8 и R9 представляют собой H; R20 и R21, независимо друг от друга, выбирают из H и алкила, которые непосредственно связаны с активностью калликреина плазмы крови.

Изобретение относится к соединению формулы I: или его фармацевтически приемлемым энантиомеру или соли. В формуле I: каждый из X1 и X2 независимо представляет собой Н или галоген, R1, R2 и R3 независимо представляют собой Н, Q представляет собой Н, А1 и А2 вместе образуют 5-членную конденсированную кольцевую структуру, содержащую SO2NR5CR9'R9, где в указанной структуре R9' представляет собой Н, или каждый из R9' и R9 представляет собой метил, причем когда R9' представляет собой Н, R9 представляет собой атом водорода, циклопропил или C1-С6алкил, возможно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, С1-С4алкила, ОН, оксо, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOOCH3, NHCOCH3 и N(CH3)COCH3; либо группу -CH2NHSO2CH3 или -С(O)ОСН3.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой A1 выбирают из N или CR1, A2 выбирают из N или CR2 при условии, что только один из A1 или A2 может представлять собой N; R1 и R2 каждый независимо выбирают из водорода, фтора, хлора; R4 выбирают из фтора, хлора, брома, йода, CF3, циано, (1-4C)алкила, или группы формулы: W-X-Y-Z, где W представляет собой (1-3C)алкилен; X представляет собой -O-; Y отсутствует; Z представляет собой водород; Q выбирают из группы формулы II, где A4a и A4b каждый независимо выбирают из N или CR9, где каждый присутствующий R9 независимо выбирают из водорода, галогена, (1-3C)алкила или (1-3C)алкокси; A4c представляет собой N или CR10; R10 выбирают из галогена, гидрокси или группы W1-X1-Y1-X4-Z1, где W1 отсутствует; X1 отсутствует или представляет собой -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; Y1 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRkRl]q-, в которой q представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rk и Rl каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X4 отсутствует или представляет собой -O-, -N(Rj)-, где Rj представляет собой водород; и Z1 представляет собой (1-6C)алкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклил, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота или серы; и где Z1 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена и (1-4C)алкила, пирролидинила, морфолинила; и где любая алкильная или гетероциклильная группа, присутствующая в замещающей группе на Z1, необязательно дополнительно замещена NRoRp или (1-2C)алкилом; где Ro и Rp выбирают из (1-2C)алкила; при условии, что R10 представляет собой только водород, галоген или т-бутил, когда, по меньшей мере, один из A4a и A4b представляет собой N или CR9, в котором R9 представляет собой определенный выше заместитель, но не являющийся водородом; или Q представляет собой группу формулы III, где A5 выбирают из N или CR5, где R5 выбирают из водорода; кольцо А представляет собой: конденсированное фенильное кольцо; конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо; конденсированное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; или конденсированное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, включающее один или два гетероатома, независимо выбранных из N, S или O; A6 выбирают из N, O, S, CR6, C(R6)2, NR60, где R6 выбирают из водорода и R60 представляет собой водород, O- или (1-6C)алкил; A7 выбирают из N, CR7, S, S(O)2 или C(R7)2; m представляет собой 0, 1 или 2; R7 и R11 каждый независимо представляет собой галоген, циано, оксо или группу W2-X2-Y2-X3-Z2, где W2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRxRy]r-, в которой r представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Rx и Ry каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X2 отсутствует, представляет собой -O-, -N(Rz)- или -N(Rz)-C(O)O, где Rz выбирают из водорода или метила; Y2 отсутствует или представляет собой связывающую группу формулы -[CRaaRbb]s-, в которой s представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и Raa и Rbb каждый независимо выбирают из водорода или (1-2C)алкила; X3 отсутствует, представляет собой -O-, -C(O)O-, -N(Rcc)- или -N(Rcc)-C(O)O-, где Rcc выбирают из водорода или метила; и Z2 представляет собой водород, (1-6C)алкил, (2-6C)алкенил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы; и где Z2 необязательно дополнительно замещен с помощью одной или более замещающих групп, независимо выбранных из галогена, (1-4C)-алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, при условии, что когда R7 представляет собой водород (то есть, когда W2, X2, Y2 и X3 отсутствуют и Z2 представляет собой водород), то тогда кольцо А представляет собой неконденсированное диоксановое кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к селективно замещенным соединениям хинолина формулы (I), в которой R8 представляет собой -Н или метил; R9 представляет собой -Н, метил или гидроксил; R10 представляет собой метил, гидроксил или NR11R12; и где R11 и R12 независимо выбирают, и где R11 представляет собой -H, метил или -СН2-С(O)CH2CH3; и R12 представляет собой -H, оксопирролидинил, диоксидотиопиранил, изопропилсульфонил, тетрагидропиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диметиламинэтансульфонил, аминоэтансульфонил, диметиламинопропансульфонил, С1-С6-алкил, который является линейным, разветвленным или циклическим, необязательно замещен метокси, -F, ≡N, метил оксетанилом, оксо-, метил имидазолилом, оксазолилом, необязательно замещенным метилом, пиразолилом, необязательно замещенным метилом или циано, C(O)R13, где R13 представляет собой C1-C7-алкил, который является циклическим, разветвленным или линейным, необязательно замещен NR13R14, где R13 и R14 независимо выбирают из метила и -Н; метокси, гидроксилом, метилтио, этилтио, метилсульфонилом, оксо-, тиазолидинилом, пиридинилом, пиразолопиридинилом, метил амино, тиазолилом, -F, морфолинилом, метилизоксазолилом, метил оксетанилом, аминооксетанилом, фенилом, необязательно замещенным гидроксилом, -C(O)NH2; пятичленным циклоалкилом, насыщенным или ненасыщенным, в котором 1 или 2 атома углерода заменены атомами азота, где циклоамин или циклодиамин необязательно замещен гидроксилом или метилом; или его фармацевтичеки приемлемой соли.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения раковых заболеваний. Для этого применяют синтетический олигопептид матриксной металлопротеиназы, состоящий из одной из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:5-21.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической комбинации для лечения рака, включающей (1) соединение A1: или его фармацевтически приемлемую соль и (2) летрозол или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к применение 3-О-Сульфамат-16,16-диметил-D-гомоэквиленина в качестве противоонкологического агента при моно- и адъювантной терапии онкологических заболеваний, таких как гепатокарцинома, карцинома желудка, рак легкого, хроническая миелогенная лейкемия, рак молочной железы, включая трижды негативную форму рака молочной железы.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к полинуклеотидам, которые кодируют CDR3 в генах TCR-[альфа] и TCR-[бета] цепей CD4+ хелперных Т-клеток, которые специфичны к хелперному пептиду WT1322, и может быть использовано в медицине для индукции иммунного ответа против WT1322-экспрессирующей злокачественной опухоли.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к активации хелперных Т-клеток, которые специфичны к пептиду WT1, и может быть использовано в медицине для индукции иммунного ответа против WT1-экспрессирующей злокачественной опухоли.

Изобретение относится к медицине и касается способа очистки смеси цистеин-связанных конъюгатов антитело-лекарственное средство, в которой количество неконъюгированного антитела находится в диапазоне от 10 до 40% по массе.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции, пригодная для перорального введения, предназначенная для увеличения содержания или увеличения экспрессии гена NAD(Р)Н : хинон оксидоредуктазы 1 (NQO-1).

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу к GD2 или его антиген-связывающему фрагменту для специфического связывания с GD2, структура которого характеризуется особенностью, которая увеличивает аффинность для GD2, способу его получения и композиции его содержащей, а также к биспецифическому антителу для специфического связывания GD2 и второго антигена, представленного CD3 или DOTA.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака у нуждающегося в этом пациента. Для этого пациенту перорально вводят терапевтически эффективное количество соединения селективного по альфа-изоформе ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы формулы (I) в суточной дозе от 100 мг до 450 мг, по меньшей мере, в течение двух последовательных пятидневных циклов, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль не вводятся пациенту в течение периода от 2 дней до 3 дней между одним циклом из пяти последовательных дней и следующим за ним циклом из пяти последовательных дней.

Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине, в частности к конъюгатам антитело-лекарственное средство (ADC) с модулированной стабильностью, модулирующие стабильность линкерные компоненты для получения этих ADC, способ лечения рака с использованием указанных конъюгатов и способ их получения.

Объектом изобретения являются замещенные производные имидазо[1,2-b]пиридазина формулы IIB или его фармацевтически приемлемые соли. В формуле IIB Е обозначает -О-, -СН2- или -С(О)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород или метил; V обозначает N; R12 обозначает водород; R15 обозначает дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород или галоген; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил; или R21 обозначает азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или 3-азабицикло[3.2.1]октанил, любая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей трифторметил, гидроксигруппу, C1-С6-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и С2-С6-алкоксикарбонил; и R23 обозначает водород.

Изобретение относится к метансульфонату 3-[-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы, где обозначение означает, что двойная связь имеет конфигурацию Z или Е. Соединение по изобретению, являющееся Z-изомером метансульфоната 3-[-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой с углами Брэгга 2 тета 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33. Соединения формулы получают путем применения в качестве исходного материала 3-[-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, который растворяют в бинарной системе растворителяводы, а затем добавляют от 1 до 2 молярных эквивалентов метансульфоновой кислоты, перемешивают до выпадения в осадок метансульфоната, который отфильтровывают. Метансульфонат 3-[-1H-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона формулы предназначен для применения в производстве медикаментов для применения в лечении рака и обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил., 5 пр.

Наверх