Фармацевтическая комбинированная композиция для лечения гнойных ран на основе фторхинолонов (варианты)

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим композициям, применяемым при лечении обширных гнойно-некротических посттравматических, послеоперационных ран, обширных ожогов, а также ран после хирургического лечения острых гнойных заболеваний кожи и мягких тканей (абсцедирурющие фурункулы, карбункулы, маститы, гидрадениты, рожа и др.), при лечении больных с обширными атеросклеротическими и венозными трофическими язвами, с синдромом диабетической стопы, осложненными инфекционным процессом, вызванным высокорезистентными грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами, грибами, устойчивыми к подавляющему большинству антимикробных и противогрибковых препаратов. Первый вариант - композиция, содержащая фторхинолоны, более активные, чем офлоксазол, в сочетании с соответствующими целевыми добавками, расширяющими ее спектр действия. Второй вариант - это композиция офлоксацина в сочетании с соответствующими целевыми добавками, расширяющими спектр ее действия. Третий вариант - это композиция офлоксацина со стимулятором репаративного процесса и анестетиком в сочетании с соответствующими целевыми добавками. Предлагаемые композиции на основе фторхинолонов с вышеуказанными целевыми добавками разрушают как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе резистентные к антибиотикам, а также грибы и простейшие. Они имеют высокую терапевтическую активность, улучшают удобство использования, снижают расход активного вещества, способствуют очищению ран от гнойно-некротических масс, дают анестезирующий эффект, дополнительно стимулируют репаративные процессы в ране, улучшают микроциркуляцию, снижают вторичный некроз тканей в окружности раны, снижают вероятность появления резистентных штаммов к антимикробному комплексу композиции, оказывают локальное иммуномодулирующее действие. 2 н. и 28 з.п. ф-лы, 61 пр., 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим композициям, применяемым при лечении обширных гнойно-некротических посттравматических, послеоперационных ран, обширных ожогов, а также ран после хирургического лечения острых гнойных заболеваний кожи и мягких тканей (абсцедирурющие фурункулы, карбункулы, маститы, гидрадениты, рожа и др.), при лечении больных с обширными атеросклеротическими и венозными трофическими язвами, с синдромом диабетической стопы, осложненных инфекционным процессом, вызванным высокорезистентными грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами, грибами, устойчивыми к подавляющему большинству антимикробных и противогрибковых препаратов.

Разработанная комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе антибиотиков фторхинолонов создает оптимальные условия для сокращения сроков проведения системной антимикробной и противогрибковой терапии, позволяют ускорить процесс заживления, улучшить условия для заживления ран.

Известно, что развитие инфекции может происходить, если количество микробов превышает 10⁵ на 1 г ткани раны. "Критический" уровень бактериальной обсемененности может быть значительно меньшим при наличии в ране мертвых тканей или инородных тел, а также при нарушении факторов сопротивляемости организма, нарушении кровообращения, иннервации (Блатун Л.А. и др. «Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран», Антибиотики и химиотерапия, 1999 г., №7, стр. 25-31).

Гнойно-воспалительный процесс заболевания мягких тканей представляет собой сложный комплекс реакций, развивающихся в организме в ответ на повреждение тканей. Течение раневого процесса условно делится на три основных фазы.

Фаза I - фаза воспаления, состоящая из двух последовательных периодов: сосудистых изменений и очищения раны за счет подавления микрофлоры и отторжения (рассасывания) нежизнеспособных тканей. В сосудистый период фазы воспаления расширяются сосуды в тканях, прилегающих к стенкам и дну раны, начинается и постепенно усиливается экссудация плазмы и выход лейкоцитов из кровеносных сосудов. Экссудат и клеточные элементы, выделяющие протеолитические ферменты, разжижают участки омертвевших тканей.

Сосудистый период сменяется периодом очищения, разжижением некротических тканей, с отторжением вместе с мелкими инородными телами, удалением их из раны током экссудата, приобретающего характер гноя (//feldsherstvo.ru/186.html). При наличии гноя, очага тканевого распада в ране повышается концентрация парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая необходима для жизнедеятельности микроорганизмов.

В I фазе раневого процесса характерной особенностью гнойной раны является наличие в ней гнойно-некротического детрита. Первичные некрозы в ране возникают в результате прямого воздействия механической травмы и микробных токсинов в зоне повреждения. Механизм образования вторичных некрозов более сложен. Развитие гнойного процесса в ране происходит путем разрушения иммунолейкоцитарного барьера экзо- и эндотоксинами бактерий, оказывающими некротизирующее действие на ткани, а также их протеолитическими ферментами и гиалуронидазой, вызывающей деполяризацию основного вещества соединительной ткани. Таким образом, инфекция проникает в более глубоко расположенные ткани, вызывая их некроз и создавая тем самым благоприятные условия для дальнейшей жизнедеятельности микроорганизмов.

При разрушении клеток в ткани выделяются протеолитические и другие гидролитические ферменты, которые оказывают повреждающее действие на стенки раны. Причиной "вторичных" некрозов является также расстройство регионарной микроциркуляции, вызванное гнойным расплавлением. Нарушение обменных процессов с накоплением недоокисленных продуктов и прогрессирующая локальная гипоксия обусловливают развитие ацидоза, гиперкалиемии и увеличение осмотического давления в тканях. Результатом этих реакций является прогрессирующая гипергидратация тканей, крайняя степень которой ведет к развитию и распространению некроза. Некротические ткани в начальной фазе воспаления обычно плотно фиксированы к дну и краям раны, количество их при неблагоприятном течении процесса может возрастать за счет вторичных некрозов.

При этом возникает ситуация, когда для местного лечения раны необходим подбор препарата, высокоактивного в отношении основного возбудителя (как аэробного, так и анаэробного компонента гнойного процесса), обладающего некролитическими свойствами, длительной осмотической активностью или, наоборот, свойствами, направленными на предупреждение высыхания раневой поверхности, стимуляцию роста грануляций, а в дальнейшем - не препятствующими формированию эпителия (Блатун Л.А. и др. «Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран», Антибиотики и химиотерапия, 1999 г., N7, стр. 25-31).

После очищения раны в ближайшие сутки (на 3 день) начинается фаза II раневого процесса - фаза регенерации, для которой характерно развитие грануляционной ткани вследствие новообразования капилляров и миграции значительного количества фибробластов. Максимальное количество макрофагов достигается на 6 день и сохраняется на высоком уровне на протяжении 2 недель.

Фибробласты раны в этот период активно продуцируют фибронектин и коллаген III типа, замещая ими утраченный матрикс. Постепенно на смену этого процесса начинается продукция коллагена I типа, волокна которого стабилизируются мукополисахаридами межуточного вещества соединительной ткани. Синтез коллагена и белково-полисахаридных комплексов соединительнотканного матрикса непосредственно связан с процессом новообразования капилляров.

Формирующиеся ткани представляют собой своеобразную биологическую основу, из которых происходит миграция фибробластов, продуцирующих коллаген. На ранних стадиях заживления раны молодые микрососуды обеспечивают доставку кислорода к клеткам, активно синтезирующим белок в ране, так как процессы синтеза в очаге воспаления требуют значительного энергетического обеспечения. Эпителизация раны начинается в первые часы после повреждения. Клетки эпителия, расположенные по краям раны, сдвигаются в сторону раны. В этот период они теряют свою дифференцировку. Грануляционная ткань становится более плотной, число микрососудов, макрофагов, тучных клеток и фибробластов уменьшается. В течение первых суток образуется 2-4 слоя клеток базального эпителия. При этом эпителий может наползать на покрывающий рану фибрин, лейкоцитарно-некротические массы или грануляционную ткань. Прочной эпителизация раны становится лишь при нарастании эпителия на грануляционную ткань, в других случаях эпителий погибает. Эпителизация небольших по величине ран осуществляется в основном за счет миграции клеток, начинающейся с базального слоя. Рана размером более 0,1 см эпителизируются за счет не только миграции, но и митотического деления клеток эпителия. Дифференцировка мигрирующего эпидермиса выявляется уже в период миграции. При дифференцировке растущего эпителия в клетках его появляется зернистость, поверхностные слои подвергаются ороговению, базальный слой клеток по своей структуре приближается к структуре клеток переходного эпителия. Новообразованный эпителиальный покров отличается от здорового отсутствием потовых и сальных желез, а так же волосяных фолликулов.

В настоящее время, в связи с увеличением числа ран с вялотекущим процессом заживления за счет снижения иммунного статуса, высокой аллергизации пациентов лечение ран в фазе регенерации требует учета возможностей перевязочных средств. Перевязочные средства во 2-ой фазе раневого процесса, особенно на ранней стадии регенерации, должны обеспечивать условия для нормального течения процессов пролиферации клеток регенераторной ткани, благотворно влиять на ангиогенез, подвижность и синтез эпителиальных клеток.

Фаза III - фаза организации рубца и эпителизации характеризуется уменьшением числа фибробластов, снижением активности ферментов, упорядочиванием коллагеновых волокон под воздействием коллагеназы нарастающего эпидермиса. За счет сокращения гладкомышечных клеток происходит сближение краев раны. Первичный нежный коллаген замещается более прочным, в результате чего образуется рубец.

Нормальное заживление ран с формированием полноценного рубца завершается через 25-29 дней с момента их возникновения. В тоже время нередко выявляются признаки перехода острого раневого воспалительного процесса в хронический. В такой ране отмечается возрастание миграции в рану мононуклеарных клеток и уменьшение гранулоцитарных клеток, миграция Т- и В-лимфоцитов. Замедленное течение воспалительного процесса, тенденция к хронизации могут быть обусловлены прогрессированием аутоиммунного механизма

Перечисленные фазы раневого процесса наблюдают при всех ранах, но они бывают выражены в разной степени, в зависимости от вида заживления: первичным натяжением, вторичным натяжением или под струпом - фаза регенерации, образования и созревания грануляционной ткани. Между фазами нет резкой границы. Более того, в обширных ранах с рваными ушибленными краями все три фазы могут наблюдаться одновременно, в то время как на одном участке рана уже очистилась и заполняется грануляциями, на другом - еще только разрастается молодая грануляционная ткань на дне раны, а на третьем - еще продолжается затянувшийся период очищения, т.е. первая воспалительная фаза, и отчетливо видны участки некротизированных тканей, отграниченные от прилежащих тканей ростом грануляционной ткани (http://feldsherstvo.ru/186.html).

Свежие раны до момента покрытия их грануляциями способны всасывать токсины, бактерии, продукты распада тканей. Покрытые грануляциями раны практически не обладают всасывающей способностью.

В связи с этим в I фазе раневого процесса все лечебные препараты должны обладать широким спектром антимикробного действия (с антибактериальной, антикандидозной и вирулоцидной активностью), высокими осмотическими свойствами, чтобы обеспечить интенсивный отток экссудата из глубины раны в повязку, отторжение и расплавление некротических тканей, эвакуацию раневого содержимого, проникновение лекарства в зону повреждения для создания терапевтической эффективности, при этом всасывание в кровь должно быть минимальным для снижения общих токсических эффектов, а также обеспечивать противовоспалительное и обезболивающее действие («Фармакокоррекция раневого процесса». http.//www.provisor.com.ua/archive/2007/N15/process.php).

Во II фазе раневого процесса наряду с подавлением оставшихся в небольшом количестве микробов или вновь появившихся госпитальных штаммов в ране вследствие нарушения асептики и антисептики в момент перевязок препарат должен обеспечивать оптимальные условия для роста грануляций. Нередки случаи, когда оперативное закрытие раны невозможно без этапа медикаментозного лечения раны с учетом фазы раневого процесса.

Лекарственные препараты, применяемые для местного лечения ран, должны соответствовать современным требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам этой фармакотерапевтической группы: обладать противовоспалительным действием - тормозить развитие раневого и перифокального воспаления в тканях, подавлять рост микроорганизмов в ране и, что особенно важно, оказывать антибактериальное действие в отношении госпитальных штаммов бактерий, полирезистентных к антибиотикам и антисептикам.

Полимерным гидрофильным водорастворимым основам таких препаратов должны быть присущи осмотические и сорбционные свойства, то есть они должны адсорбировать некротизированные клетки, продукты распада и воспаления, очищая таким образом рану, и не должны вызывать осмотического лизиса здоровых клеток, не препятствовать росту грануляций.

Многие современные препараты для местного и наружного лечения ран перестали обладать необходимой антимикробной активностью из-за формирования к ним резистентности микроорганизмов. Как показывают многочисленные исследования, изменилась структура возбудителей гнойных осложнений ран. Наряду с традиционными грамположительными и грамотрицательными аэробными микроорганизмами значительная доля приходится на анаэробные микроорганизмы, грибы. Ассоциация аэробов и анаэробов в гнойных посттравматических ранах, пролежнях, у больных с «диабетической стопой» достигает 98,8%. При этом от 80 до 100% выделяемых штаммов нечувствительны к пенициллину, цефалотину, цефазолину, тетрациклину, канамицину, гентамицину и ряду других антибиотиков («Биофармацевтические аспекты создания мазей», http://bibliofond.ru/view.aspx?id=556568).

Широкое, зачастую бесконтрольное и недостаточно обоснованное использование в медицине антибиотиков, антимикотиков, кортикостероидов и иммунодепрессантов, нарушение рекомендаций по их применению привело к распространению штаммов, обладающих множественной устойчивостью к антимикробным препаратам. Эта резистентность обусловлена плазмидами. Известны плазмиды стафилококков, несущие гены устойчивости к пенициллину, гентамицину, тетрациклину, метициллину, линкомицину, сульфаниламидам, а также к антибиотикам нового поколения: фторхинолонам, цефалоспоринам II и III поколений, гликопептидам и др. («Современные подходы к терапии инфекционных заболеваний кожи», И.М. Кириченко, http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/06_01c/12.shtml).

Наблюдается низкая чувствительность протеев и стафилококков в ассоциации к наиболее широко применяемым в практике «старым» антибиотикам (ампициллину, карбенициллину, эритромицину, линкомицину, ристомицину, левомицетину, тетрациклину). При этом большинство штаммов протеев и стафилококков, выделенных в монокультуре, оказались резистентными к «старым» антибиотикам: пенициллину, тетрациклину и левомицетину.

С учетом этого оправдана разработка лекарственных форм для лечения ран, содержащих не антибиотики, а антисептики, резистентность микроорганизмов к которым развивается медленнее («Разработка состава и технологии получения мази, содержащей биокомплекс кобальта с фуразолидоном». Медицина, здоровье, http://uchi-referat.ru/medicina-zdorove/2921-razrabotka-sostava-i-tehnologii-polucheniya-mazi-soderzhashhev-biokompleks-kobalta-s-furazolidonom.html).

Применение антисептиков при местных и системных инфекционных процессах вызвано рядом целей:

1) предупреждение генерализации процесса;

2) снижение численности популяции и подавление жизнедеятельности находящихся в инфекционном очаге микробов;

3) предупреждение перехода острых местных инфекционных процессов в хроническую форму в результате суперинфекции, реинфекции и вторичной инфекции, в результате заноса микроорганизмов из внешней среды, с других областей тела больного или в результате активации местной аутофлоры;

4) сохранение нормальной микрофлоры в пораженном органе, а в случае изменения - ее восстановление.

Для профилактической и терапевтической антисептики ран имеется большой выбор антисептиков. Однако и для антисептиков в настоящее время наблюдается снижение к ним чувствительности бактерий («Эффективность лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей препаратом «Абсил»», автореферат дис. канд. мед. наук (14.00.27) / Л.А. Лацерус, Иркутск, 1999 г.).

В настоящее время отмечается значительное распространение среди больничных и внебольничных штаммов-микроорганизмов биологически устойчивых форм к широко применяемым антисептикам («Разработка состава и технологии получения мази, содержащей биокомплекс кобальта с фуразолидоном», «Медицина, здоровье», http://uchi-referat.ru/medicina-zdorove/2921-razrabotka-sostava-i-tehnologii-polucheniya-mazi-soderzhashhey-biokompleks-kobalta-s-furazolidonom.html).

К 90-м годам XX века появились публикации о микробной контаминации почти всех используемых в практике медицины типов антисептиков и обнаружении в них представителей всех систематических групп бактерий и грибов (Суфияров Р.С. «Лечение гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей протейно-стафилококковой природы», автореферат дисс. канд. мед. наук (14.00.27) / Р.С. Суфияров - Уфа, 1998 г.).

Несколько лет назад в Индии был обнаружен ген NDM-1, который обеспечивает бактерии устойчивостью к огромному числу антибиотиков, включая карбапенемы. Появление этого гена уже зафиксированы и в других странах, включая Великобританию и США. Инфекции, содержащие ген NDM-1, становятся очень опасными и поддаются лечению только сложной смесью препаратов (https://nplus1.ru/news/2015/11/19/panresistance).

Формирование устойчивости микроорганизмов к широко используемым в клиниках препаратам диктует необходимость разработки и внедрения новых комплексных лекарственных средств с широким спектром терапевтической активности не только в отношении аэробного, но и анаэробного компонента и грибов, а также для соответствующих фаз раневого процесса.

Следует отметить, что все травматические, большинство ожоговых ран и многие хирургические раны первично микробно загрязнены. Первоначальное загрязнение раны состоит их сапрофитов, насчитывающих более 200 видов. В течение 24 часов из загрязненной раны исчезают сенные бациллы и почвенные бактерии и остаются обычно стафилококки, как господствующая микрофлора. Стрептококки и грамотрицательные бактерии проникают вторично. Поэтому основным объектом борьбы с нагноением ран в начальной стадии I фазы раневого процесса следует считать стафилококки.

Ранее для борьбы со стафилококком имелись так называемые «резервные антибиотики», такие, например, как ванкомицин, фузидиевая кислота, рифампицин, фторхинолоны. Однако в настоящее время появляются штаммы, резистентные к этим антибиотикам.

Устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) является реальной проблемой при лечении нозокомиальных инфекций. Быстрее всего резистентность формируется у штаммов P. aeruginosa. (Резистентность. Хинолоны/Фторхинолоны. http://www.antibiotic.ru/ab/001-07.shtml).

Известны фармацевтические комбинированные композиции в виде мазей для лечения гнойных ран в I фазе раневого процесса на основе фторхинолона II поколения - офлоксацина.

К этим мазям относится мазь «Офлокаин-Дарница», мазь с офлоксацином по патенту RU 2145497, A61K 9/06, 20.02.2000, мазь «Офломелид» по патенту RU 2349302, A61K 9/06, 20.03.2009.

Состав вышеуказанных мазей следующий.

Мазь «Офлокаин - Дарница»: офлоксацин - 0,1%, лидокаин - 3%, гидрофильная основа - до 100% (http://compendium.com.ua/info/28698).

Мазь с офлоксацином: офлоксацин - 0,05-0,5%, тримекаин или лидокаин - 1,00-6,00%, фермент протеаза С - 0,5-3,0%, проксанол-268 - 15-25%, пропиленгликоль - 25,0-78,4%, ПЭО-400 - 5-20%, остальное - вода очищенная до 100% (патент RU 214549, A61K 9/06, 20.02.2000).

Мазь «Офломелид»: офлоксацин - 0,1-5,0%, метилурацил - 0,5-7,0%, лидокаина гидрохлорида - 0,5-6,0%, ПЭО-1500 - 1-40%, ПЭО-400 - 10-95%, нипагин - 0,01-1,0%, нипазол - 0,005-1,0%, пропиленгликоль (пластификатор) - 1,0-20,0%, при этом консерванты нипагин и нипазол используются в соотношении 4:1 (патент RU 2349302).

На основе материалов указанного патента промышленно выпускается мазь «Офломелид», содержащая в своем составе: офлоксацин - 1%, метилурацил - 4%, лидокаина гидрохлорида моногидрат - 3% (в пересчете на лидокаина гидрохлорид), вспомогательные вещества: нипагин, нипазол, пропиленгликоль, ПЭО-1500, ПЭО-400 (http://www.kurgansintez.ru/catalog/medicine/oflomelid_ofloksatsin_1_metiluratsil_4_lidokain_3_/).

Известные фармацевтические комбинированные композиции с офлоксацином имеют следующие недостатки.

Офлоксацин менее активен к штаммам бактерий P. aeruginosa и Acinetobacter spp, чем ципрофлоксацин (Н.Н. Козачок и др. «Фторхинолоны - взгляд в будущее», таблица 3, www.mit-ua.com/arhive/article/3015).

Повышение активности фторхинолона, применяемого в мазевых композициях для лечения хронических гнойных ран, по отношению к штаммам P. Aeruginosa является актуальным, так как в составе раневой микрофлоры при этих заболеваниях определяется до 68,8% штаммов указанных бактерий. («Раны и раневая инфекция», М.И. Кузин, Б.М. Костюченко, Москва, изд-во «Медицина», 1981 г., глава 5, стр. 149-156).

Как отмечалось выше устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину) является проблемой при лечении нозокомиальных инфекций. Быстрее всего резистентность формируется у штаммов P. aeruginosa. Изменилась структура возбудителей гнойных осложнений ран. Наряду с традиционными грамположительными и грамотрицательными аэробными микроорганизмами значительная доля приходится на анаэробные микроорганизмы, а также на грибы и простейшие, которые в основном умеренно чувствительны или не чувствительны к действию фторхинолонов.

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных (Н.Н. Козачок и др. «Фторхинолоны - взгляд в будущее», таблица 3, www.mit-ua.com/arhive/article/3015; http://www.medi.ru/doc/2602402a.htm).

Наиболее перспективный и реальный метод, ограничивающий появление и накопление устойчивых бактерий в организме или компенсирующий снижение терапевтической активности фармацевтической композиции из-за резистентности к ним патогенных микроорганизмов, - это повышение эффективности терапии за счет использования комбинаций различных антимикробных компонентов в одном фармацевтическом препарате.

В качестве композиции сравнения нами выбрана фармацевтическая композиция в виде мягкой формы «Офломелид» (патент RU 2349302, A61K 9/06, 20.03.2009), для лечения гнойных ран, имеющая вышеуказанные недостатки. В состав данной фармацевтической композиции входят фторхинолон - офлоксацин, гидрофильная основа и вспомогательные вещества в виде метилурацила, лидокаина и консервантов в определенном массовом соотношении.

Для исключения вышеуказанных недостатков известной фармацевтической композиции, выбранной в качестве прототипа, возможны три варианта.

Первый вариант - это применение в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместо офлоксацина более активных фторхинолонов в сочетании с соответствующими целевыми добавками, расширяющими ее спектр действия в сравнении с аналогами и прототипом.

Второй вариант - это применение в предлагаемой фармацевтической композиции офлоксацина в сочетании с соответствующими целевыми добавками, отсутствующими в аналогах и прототипе, расширяющими спектр ее действия в сравнении с аналогами и прототипом.

Третий вариант - это применение в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции офлоксацина вместе со стимулятором репаративного процесса и анестетиком в соответствии с прототипом по патенту RU №2349302 в сочетании с соответствующими целевыми добавками, отсутствующими в прототипе, компенсирующими недостатки прототипа.

Эти варианты рассматриваются нами в предлагаемой заявке на изобретение.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических комбинированных композиций (варианты) в виде жидких, мягких, твердых и газообразных лекарственных форм на основе антибиотиков фторхинолонов, основы и целевых добавок, обеспечивающих лечение гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи и др., сокращающих сроки периода острого гнойного процесса, улучшающих условия очищения ран от гнойно-некротических тканей, ингибирующих рост микрофлоры, резистентной к подавляющему числу антибактериальных препаратов.

При использовании предлагаемого изобретения могут быть получены следующие технические результаты: повышение терапевтической активности в сравнении с известными препаратами, в том числе к штаммам микроорганизмов, резистентных к отдельным компонентам композиции, улучшение течения раневого процесса, быстрое очищение раны, снижение содержания гнойного отделяемого и признаков местных воспалительных реакций, обеспечение анестезирующего эффекта, сокращение времени реконвалесценции.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинированная композиция для наружного и местного применения, содержащая антибиотик из класса фторхинолонов, кроме офлоксацина, основу, и, по меньшей мере, одно вещество в виде целевой добавки, выбранное из ряда: дополнительный антибиотик из класса фторхинолонов, антибиотик, не относящийся к классу фторхинолонов, синтетическое антибактериальное средство, в том числе вещество, снижающее резистентность микроорганизмов, антимикотик, фермент или комплекс ферментов, иммуномодулятор, вспомогательное вещество, или их физиологически приемлемую комбинацию, при следующем соотношении компонентов (мас. %):

антибиотик из класса фторхинолонов	- 0,05-5,00;
антибиотик, не относящийся к классу фторхинолонов	- 0,5-5,5
синтетическое антибактериальное средство	- 0,01-5,50;
антимикотик	- 0,2-3,5;
фермент или комплекс ферментов	- 0,05-16,00;
иммуномодулятор	- 0,05-12,50;
вспомогательное вещество	- 0,005-20,000
основа	- остальное.

Предлагаемая композиция в качестве антибиотика из класса фторхинолонов содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин или их физиологически приемлемые соединения (например, соли), или комбинацию из двух этих веществ, не ограничиваясь ими, а в качестве антибиотика, не относящегося к классу фторхинолонов, содержит нетилмицин, или амикацин, или сизомицин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве синтетического антибактериального средства содержит вещество диоксидин, или нитазол, или метронидазол, не ограничиваясь ими, а в качестве синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, она содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: трилон Б, производное диаминопиримидина триметоприм, димексид, поверхностно-активный антисептик, или их физиологически приемлемую смесь, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве синтетического антибактериального средства в виде поверхностно-активного антисептика, снижающего резистентность микроорганизмов, содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: мирамистин, декаметоксин, натрия лаурилсульфат, не ограничиваясь ими, а в качестве антимикотика содержит клотримозол или циклопироксоламин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве фермента или комплекса ферментов содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда; лидазу, асперазу, протеазу, коллагеназу, лизоамидазу, имозимазу, ультрализин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве иммуномодулятора содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: тилорон, циклоферон, полиоксидоний, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция, в случае необходимости, содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из ряда: анестетик, стимулятор репаративных процессов, консервант, стабилизатор, детергент, солюбилизатор или их смесь в различных физиологически приемлемых сочетаниях.

В качестве основы предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция содержит, по меньшей мере, одно гидрофильное вещество, выбранное из ряда: проксанол (эмуксол), полиэтиленоксид, пропиленгликоль, поливинилпирролидон, гель полиэтиленоксида 1500, глицерогидрогель на основе глицератов кремния, альгинат кальция или магния, сополимер акриловой кислоты, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, окисленную целлюлозу, метилцеллюлозу, глицерин, или их физиологически приемлемую смесь в различных сочетаниях, обеспечивающих реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы фармацевтической комбинированной композиции и, в случае необходимости, в смеси, по меньшей мере, с одним веществом из ряда: фосфатный буферный раствор, очищенная вода, вазелиновое масло, эмульгатор, спирты высших жирных синтетических фракций, цетиловый спирт, стеариновый спирт, винилин, повидон, или их комбинации.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствора, суспензии, не ограничиваясь ими, или мягкой лекарственной формы: мази, геля, линимента, суппозиториев, не ограничиваясь ими, или твердой лекарственной формы: капсул для ректального иди вагинального применения, или в виде газообразной лекарственной формы: аэрозоля или спрея.

Предлагается также вариант фармацевтической комбинированной композиции содержащей антибиотик офлоксацин, основу, и, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: дополнительный антибиотик из класса фторхинолонов, антибиотик, не являющийся фторхинолоном, синтетическое антибактериальное средство, в том числе снижающее резистентность микроорганизмов, антимикотик, фермент или комплекс ферментов, иммуномодулятор, вспомогательное вещество, или их физиологически приемлемую комбинацию при следующем соотношении (масс. %):

офлоксацин	- 0,05-5,00;
дополнительный антибиотик из класса фторхинолонов	- 0,05-5,00;
антибиотик, не относящийся к классу фторхинолонов	- 0,5-5,5;
синтетическое антибактериальное средство	- 0,01-5,50;
антимикотик	- 0,2-3,5;
фермент или комплекс ферментов	- 0,05-16,0;
иммуномодулятор	- 0,05-12,5;
вспомогательное вещество	- 0,005-10,00
основа	- остальное.

Предлагаемая композиция в качестве дополнительного антибиотика из класса фторхинолонов содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин или их физиологически приемлемые соединения (например, соли), не ограничиваясь ими, а в качестве антибиотика, не относящегося к классу фторхинолонов, содержит нетилмицин, или амикацин, или сизомицин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве синтетического антибактериального средства содержит вещество диоксидин, или нитазол, или метронидазол, не ограничиваясь ими, а в качестве синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, она содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: трилон Б, производное диаминопиримидина триметоприм, димексид, поверхностно-активный антисептик, или их физиологически приемлемую смесь, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве синтетического антибактериального средства в виде поверхностно-активного антисептика, снижающего резистентность микроорганизмов, содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: мирамистин, декаметоксин, натрия лаурилсульфат, не ограничиваясь ими, а в качестве антимикотика содержит клотримозол или циклопироксоламин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве фермента или комплекса ферментов содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда; асперазу, коллагеназу, лизоамидазу, имозимазу, ультрализин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве иммуномодулятора содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: тилорон, циклоферон, полиоксидоний, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция, в случае необходимости, содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из ряда: консервант, стабилизатор, детергент, солюбилизатор или их смесь в различных физиологически приемлемых сочетаниях.

В качестве основы предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция содержит, по меньшей мере, одно гидрофильное вещество, выбранное из ряда: проксанол (эмуксол), полиэтиленоксид, пропиленгликоль, поливинилпирролидон, гель полиэтиленоксида 1500, глицерогидрогель на основе глицератов кремния, альгинат кальция или магния, сополимер акриловой кислоты, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, окисленную целлюлозу, метилцеллюлозу, глицерин, или их физиологически приемлемую смесь в различных сочетаниях, обеспечивающих реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы фармацевтической комбинированной композиции и, в случае необходимости, в смеси, по меньшей мере, с одним веществом из ряда: фосфатный буферный раствор, очищенная вода, вазелиновое масло, эмульгатор, спирты высших жирных синтетических фракций, цетиловый спирт, стеариновый спирт, винилин, повидон, или их комбинации.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствора, суспензии, не ограничиваясь ими, или мягкой лекарственной формы: мази, геля, линимента, суппозиториев, не ограничиваясь ими, или твердой лекарственной формы: капсул для ректального иди вагинального применения, или в виде газообразной лекарственной формы: аэрозоля или спрея.

Предлагается также вариант фармацевтической комбинированной композиции содержащей антибиотик офлоксацин, стимулятор репаративных процессов, анестетик, основу, и, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: дополнительный антибиотик из класса фторхинолонов, антибиотик, не являющийся фторхинолоном, синтетическое антибактериальное средство, в том числе снижающее резистентность микроорганизмов, антимикотик, фермент или комплекс ферментов, иммуномодулятор, вспомогательное вещество, или их физиологически приемлемую комбинацию при следующем соотношении (масс. %):

офлоксацин	- 0,05-5,00;
стимулятор репаративных процессов	- 0,5-10,0;
анестетик	- 0,5-6,0;
дополнительный антибиотик из класса фторхинолонов	- 0,05-5,00;
антибиотик, не относящийся к классу фторхинолонов	- 0,5-5,5;
синтетическое антибактериальное средство	- 0,01-5,50;
антимикотик	- 0,2-3,5;
фермент или комплекс ферментов	- 0,05-16,0;
иммуномодулятор	- 0,05-12,5;
вспомогательное вещество	- 0,005-10,00
основа	- остальное.

Предлагаемая композиция в качестве дополнительного антибиотика из класса фторхинолонов содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин или их физиологически приемлемые соединения (например, соли), не ограничиваясь ими, а в качестве антибиотика, не относящегося к классу фторхинолонов, содержит нетилмицин, или амикацин, или сизомицин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве синтетического антибактериального средства содержит вещество диоксидин или нитазол, или метронидазол, не ограничиваясь ими, а в качестве синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, она содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: трилон Б, производное диаминопиримидина триметоприм, димексид, поверхностно-активный антисептик, или их физиологически приемлемую смесь, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве синтетического антибактериального средства в виде поверхностно-активного антисептика, снижающего резистентность микроорганизмов, содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: мирамистин, декаметоксин, натрия лаурилсульфат, не ограничиваясь ими, а в качестве антимикотика содержит клотримозол или циклопироксоламин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве фермента или комплекса ферментов содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда; асперазу, коллагеназу, лизоамидазу, имозимазу, ультрализин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция в качестве иммуномодулятора содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из ряда: тилорон, циклоферон, полиоксидоний, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая композиция, в случае необходимости, содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из ряда: консервант, стабилизатор, детергент, солюбилизатор или их смесь в различных физиологически приемлемых сочетаниях.

В качестве основы предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция содержит, по меньшей мере, одно гидрофильное вещество, выбранное из ряда: проксанол (эмуксол), полиэтиленоксид, пропиленгликоль, поливинилпирролидон, гель полиэтиленоксида 1500, глицерогидрогель на основе глицератов кремния, альгинат кальция или магния, сополимер акриловой кислоты, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, окисленную целлюлозу, метилцеллюлозу, глицерин, или их физиологически приемлемую смесь в различных сочетаниях, обеспечивающих реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы фармацевтической комбинированной композиции и, в случае необходимости, в смеси, по меньшей мере, с одним веществом из ряда: фосфатный буферный раствор, очищенная вода, вазелиновое масло, эмульгатор, спирты высших жирных синтетических фракций, цетиловый спирт, стеариновый спирт, винилин, повидон, или их комбинации.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствора, суспензии, не ограничиваясь ими, или мягкой лекарственной формы: мази, геля, линимента, суппозиториев, не ограничиваясь ими, или твердой лекарственной формы: капсул для ректального иди вагинального применения, или в виде газообразной лекарственной формы: аэрозоля или спрея.

Для эффективного лечения гнойных ран в настоящее время достаточно широко применяются комбинированные препараты, которые выпускаются в фиксированных лекарственных формах, в том числе в виде мягких форм для наружного и местного применения. В их состав обычно входят два-три антимикробных средства.

Выбор сочетания компонентов комбинированных композиций предусматривает:

1) усиление активности комбинированной композиции по сравнению с действием препарата с одним активным компонентом;

2) расширение спектра действия комбинированной композиции, включая активность и в отношении резистентных штаммов к тому или другому компоненту в сочетании;

3) возможность снижения частоты развития лекарственной устойчивости к определенной группе антимикробных препаратов в композиции;

4) улучшение переносимости лекарств, уменьшение частоты и тяжести побочных реакций, в первую очередь за счет снижения лечебных доз препарата.

(«Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-оксихиноксалина», Падейская Е.Н., РМЖ №21 от 04.11.1997 г., стр. 1-6).

В качестве основного компонента предлагаемой комбинированной фармацевтической композиции вместе с целевыми добавками используется один или несколько антибиотиков из класса фторхинолонов в виде монокомпонента или их смеси. Применение одного из них в виде монокомпонента, а именно, офлоксацина, известно в фармацевтических композициях для наружного или местного лечения гнойных ран.

В течение ряда лет в России были зарегистрированы следующие фторхинолоны (http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx):

I поколение хинолонов - фторхинолонов нет;

II поколение хинолонов: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин;

III поколение хинолонов: левофлоксацин, спарфлоксацин;

IV поколение хинолонов: моксифлоксацин, гемифлоксацин.

В предлагаемой композиции рассматриваются офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин в виде монокомпонента или смеси компонентов.

За 30 лет клинического применения фторхинолоны заняли одно из ведущих мест среди антимикробных средств. Более того, они рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным антибиотикам широкого бактерицидного спектра действия при лечении тяжелых инфекций различной локализации.

Все фторхинолоны селективно ингибируют один из ключевых ферментов микробной клетки - ДНК-гиразу, ответственную за нормальный биосинтез и репликацию ДНК бактерий.

Фторхинолоны - препараты широкого бактерицидного спектра действия активные в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий.

При всем сходстве антибактериального спектра фторхинолонов, существуют различия в чувствительности микроорганизмов как к представителям разных поколений фторхинолонов, так и к тем или иным препаратам внутри поколения. II поколение фторхинолонов активно в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в том числе множественно-резистентных, а также золотистых стафилококков. Недостатком II поколения фторхинолонов является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов.

Фторхинолоны III и IV поколения по отношению к грамотрицательным микроорганизмам не уступают действию препаратов II поколения (кроме синегнойной палочки). Что касается грамположительной флоры, а также хламидий, микоплазм, микобактерий, то в данном случае они превосходят фторхинолоны II поколения. Кроме того, фторхинолоны IV поколения эффективны также в отношении некоторых неспоробразующих анаэробов, в том числе, в отношении штаммов, устойчивых к действию препаратов II поколения.

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. На стафилококки препараты оказывают примерно одинаковое действие. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. Только ципрофлоксацин и офлоксацин активны в отношении большинства видов стрептококков (МПК до - 2 мг/л и менее).

S. pneumoniae и бета-гемолитические стрептококки более чувствительны к препаратам, чем альфа-гемолитические и негемолитические стрептококки и энтерококки. В отношении грамположительных кокков, включая пневмококки, наиболее высокой активностью обладает спарфлоксацин, на 1-3 порядка превосходящий активность других моно-, ди- и трифторхинолонов.

Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза.

Ципрофлоксацин обладает активностью в отношении различных микобактерий; другие препараты оказывают действие только на некоторые виды.

Фторхинолоны проявляют активность в отношении атипичных бактерий: хламидий, микоплазм, легионелл, в отношении которых наиболее активным является спарфлоксацин.

Большинство анаэробов, за исключением В. urealyticus, резистентны или умеренно чувствительны к фторхинолонам.

Грибы, вирусы, трепонемы, большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов.

Активность некоторых фторхинолонов описана в работах - «Новые фторхинолоны: особенности антимикробного действия и фармакокинетика http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1176799&uri=index.html#h2Enr/Bf7Vy8kP/7w6T0bw, Бондарева Н.С., Буданов СВ. Государственный научный центр по антибиотикам, Государственный институт доклинической и клинической экспертизы лекарств Минздрава РФ, Москва»; «Фторхинолоны http://www.provisor.com.ua/archive/2002/N19/art_36.php»; http://www.medi.ru/doc/2602402a.htm»; Н.Н. Козачок и др. «Фторхинолоны - взгляд в будущее», таблица 3, www.mit-ua.com/arhive/article/3015).

Фторхинолоны обладают определенным постантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата. Длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации (http://www.medi.ru/doc/2602402a.htm).

Резистентность бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно: одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам, возникают нечасто (10^-9-10^-11); у некоторых штаммов частота мутаций составляет 10^-7. При отсутствии контакта препарата с микробной клеткой спонтанные мутанты нередко вновь становятся чувствительными.

В основе развития резистентности микроорганизмов к фторхинолонам (хинолонам) лежат три основных механизма: изменение структуры ферментов-мишеней (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), нарушение проникновения в клетку, активное выведение из клетки.

Изменение структуры ферментов-мишеней является ведущим механизмом устойчивости к фторхинолонам (хинолонам). При этом происходит модификация двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации.

Учитывая, что гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме, резистентность к фторхинолонам имеет хромосомную природу, которая носит перекрестный характер в пределах группы хинолонов. Появление резистентности к нефторированным хинолонам, что особенно важно с практической точки зрения, распространяется и на фторхинолоны. Однако уровень резистентности к фторхинолонам значительно ниже, что определяет высокую клиническую активность фторхинолонов по отношению к большинству резистентных к нефторированным хинолонам штаммов бактерий.

Формирование резистентности к фторхинолонам происходит ступенеобразно. Вначале возникают мутации в генах одной из топоизомераз, являющейся в данном случае первичной мишенью действия хинолонов. Это сопровождается повышением в 4-8 раз МПК (минимальной подавляющей концентрации) препарата, антибактериальное действие при этом сохраняется за счет подавления активности второго фермента. При дальнейшем действии хинолонов на микроорганизм могут произойти мутации в генах, кодирующих второй фермент, что вызовет повышение МПК еще в 4-8 раз. В то же время при использовании фторхинолонов, обладающих сходным сродством к обоим ферментам, селекция устойчивых штаммов происходит медленнее из-за более низкой вероятности двойных мутаций.

Важно отметить, что, за некоторыми исключениями, мутации в генах топоизомераз приводят к приблизительно одинаковому снижению сродства к ферментам для всех хинолонов. Однако клиническое значение это приобретает лишь в том случае, если МПК становится выше фармакодинамически обоснованного критерия чувствительности. Так, например, при исходных величинах МПК левофлоксацина и моксифлоксацина в отношении штамма пневмококка 1,0 и 0,12 мг/л, соответственно, снижение сродства хинолонов к топоизомеразе IV в 8 раз приведет к увеличению МПК до 8,0 и 1,0 мг/л. По фармакодинамически обоснованным критериям мутантный штамм окажется устойчивым к левофлоксацину, но сохранит чувствительность к моксифлоксацину.

Вторым механизмом, обеспечивающим уменьшение активности хинолонов, является снижение проницаемости внешней мембраны бактерий за счет повреждения проницаемости пориновых каналов или липополисахаридного слоя. В этом случае снижается проницаемость мембраны не только для хинолонов, но и для антибактериальных препаратов других классов (аминогликозиды, бета-лактамы).

В последние годы появились данные, свидетельствующие о распространении резистентности к хинолонам, обусловленной феноменом выброса. Реализация этого механизма, связанная с функцией определенных клеточных ферментов, приводит к резкому снижению внутриклеточной концентрации препарата. В ряде случаев данный механизм сочетается с модификацией мишеней.

У различных видов бактерий формирование резистентности к хинолонам значительно различается. Быстрее всего резистентность формируется у штаммов Р. aeruginosa, Staphylococcus aureus (основных госпитальных штаммов в микрофлоре гнойных ран) и некоторых других. (Резистентность бактерий к хинолонам (фторхинолонам). http://www.mednovosti.by/journal.aspx?article=1611).

Комбинация фторхинолонов с другими антибактериальными препаратами в большинстве случаев приводит к аддитивному или индифферентному эффекту, реже - синергидному, но не антагонистическому. Антагонистическое действие отмечено с препаратами, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). В целом возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами (http://www.medi.ru/doc/2602402a.htm).

Возможно комбинированное применение диоксидина с аминогликозидами, фторхинолонами (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, стр. 750-752).

Фторхинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана (например, хинифурил), поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Период полувыведения Т_1/2 у различных фторхинолонов следующий:

норфлоксацин	- 3-4 часа;
ципрофлоксацин	- 4-6 часов;
офлоксацин	- 4,5-7 часов;
левофлоксацин	- 6-8 часов;
ломефлоксацин	- 7-8 часов;
пефлоксацин	- 8-13 часа;
моксифлоксацин	- 10,5 - 13,5 часов (среднее 12 часов);

(Группа хинолонов/фторхинолонов http://www.antibiotic.ru/ab/038-42.shtml)

спарфлоксацин

- 16-30 часов (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1876.htm).

По аналогии с сульфаниламидами фторхинолоны можно классифицировать по периоду полу выведения: короткого действия при T_1/2<8 часов; средней длительности действия T_1/2 - 8÷13 часов; длительного действия T_1/2 - 13÷30 часов.

Такая классификация фторхинолонов позволяет сочетать фторхинолоны с разными периодами полувыведения в одной фармацевтической комбинированной композиции, добиваясь пролонгированного действие композиции и расширения ее антибактериальной активности.

Известная композиция по патенту RU 2349302, A61K 9/06, 20.03.2009 с офлоксацином, имеющим период полувыведения не более 7 часов, используется при лечении ран 1 раз в сутки.

Ципрофлоксацин из всех фторхинолонов, используемых в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции, имеет значительно большую активность по отношению к штаммам бактерий P. aeruginosa и Acinetobacter spp, чем моксифлоксацин (Н.Н. Козачок и др. «Фторхинолоны - взгляд в будущее», таблица 3, www.mit-ua.com/arhive/article/3015), имея период полувыведения 4-6 часов. При этом моксифлоксацин более активен по отношению к грамположительным микроорганизмам и анаэробам, чем ципрофлоксацин, имея средний период полу выведения около 12 часов.

Совместное использование этих фторхинолонов в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции увеличивает ее активность по отношению к штаммам бактерий P. aeruginosa и Acinetobacter spp, грамположительным микроорганизмам и анаэробам в сравнении с действием каждого из фторхинолонов в отдельности. При этом период полувыведения фторхинолонов в этой композиции будет не менее 12 часов, что позволяет использовать эту композицию при лечении ран 1 раз в 1,5-2 суток. Аналогичной является композиция с применением ципрофлоксацина и спарфлоксацина, средний период полувыведения которого около 23 часов, что позволяет использовать эту композицию при лечении ран 1 раз в 2-2,5 суток.

Основные фармакокинетические свойства фторхинолонов заключаются в большом объеме распределения и хорошем их проникновении в различные жидкости и ткани, а также внутрь клеток микроорганизмов (Н.Н. Козачок и др. «Фторхинолоны - взгляд в будущее», таблица 3, www.mit-ua.com/arhive/article/3015). Это обеспечивает высокую концентрацию фторхинолонов в раневом содержимом и окружающих рану тканях при их наружном и местном применении.

Поскольку фторхинолоны в предлагаемой композиции проявляют бактерицидный эффект в зависимости от концентрации, более высокие максимальные концентрации фторхинолонов в ране приводят к более быстрой гибели чувствительных микроорганизмов и предотвращают селекцию резистентных штаммов.

Штаммы бактерий Staphylococcus spp., Streptococcus spp., P. aeruginosa, Proteus spp., в том числе входящие в состав раневой инфекции гнойных ран у различных групп больных на разных стадиях лечения, относятся к умеренно чувствительным микроорганизмам по отношению к фторхинолонам. Штаммы Sacteroides spp., Clostridium spp., Mycobacterium относятся к устойчивым микроорганизмам по отношению к фторхинолонам, (таблица 3. http://www.medi.ru/doc/2602402a.htm).

Для повышения чувствительности этих микроорганизмов к предлагаемой фармацевтической композиции в нее, помимо фторхинолона, включены антибактериальные компоненты, имеющие к ним (микроорганизмам) высокую бактерицидную или бактериостатическую активность. Так, например, для Clostridium difficile, Clostridium spp - нитазол, метронидазол и др.; для Р. aeruginosa, Proteus spp. - диоксидин, амикацин и др.; для Staphylococcus spp., Streptococcus spp. - фермент лидаза или комплекс ферментов лизоамидаза, или нитазол, или триметоприм, или трилон Б, или поверхностно-активные вещества (ПАВ).

Производные диаминопиримидина (пириметамин, триметоприм, тетроксоприм, метиоприм, бродимоприм, орметоприм) потенцируют активность фторхинолонов («Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-оксихиноксалина», Падейская Е.Н., РМЖ №21 от 04.11.1997 г., стр. 1-6). Существенным при сочетании фторхинолонов и производных диаминопиримидина является возможность снижения дозировок каждого из препаратов.

Производные диаминопиримидинов избирательно ингибируют в микробной клетке фермент ДФР с последующим нарушением синтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Диаминопиримидины имеют широкий антимикробный спектр. Например, триметоприм активен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий.

В России в качестве лекарственного средства зарегистрированы пириметамин и триметоприм (http://www.zdravosil.ru/lekarstvennye-sredstva-dlya-lecheniya-bakterialnyx/page/126/).

В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет соотношение производное диаминопиримидина: фторхинолон от 1:5 до 1:40, в более предпочтительном варианте - от 1:5 до 1:10.

Для усиления активности фторхинолонов и других антибактериальных компонентов, входящих в состав предлагаемой композиции, активность которых зависит от проницаемости внешней мембраны бактерий, в состав композиции введены вещества повышающие проницаемость мембраны или лизирующие ее. К таким веществам относятся анионные поверхностно-активные вещества (ПАВ), например, лаурилсульфат натрия или алкилбензолсульфонат натрия (C₁₀-C₁₆); катионные ПАВ, увеличивающие проницаемость клеточных стенок, например, декаметоксин, мирамистин, катапол, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) и ее динатриевая соль трилон Б («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под ред. Б.М. Даценко, Киев, «Здоровье», 1995 г., стр. 140, 143-145).

Поскольку фторхинолоны неактивны в отношении грибов и простейших в состав предлагаемой композиции могут быть введены активные к ним вещества. К таким веществам относятся триметоприм, активный в отношении простейших, или активный в отношении грибов и вирусов димексид, или ПАВы, активные в отношении грибов, плесени, вирусов, а также активные в отношении грибов клотримазол или циклопироксоламин.

Для уменьшения воспалительного процесса и снижения вторичного некроза тканей в окружности раны в фармацевтическую композицию с фторхинолонами вводят нитазол, снижающий степень отечной реакции при экссудативном воспалении, или трилон Б, снижающий вторичный некроз тканей в окружности раны, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением, или димексид, уменьшающий противовоспалительные и болевые явления.

Поскольку фторхинолоны не проявляют некролитического действия, в состав композиции, при необходимости, введены протеолитические ферменты протеаза, или аспераза, или коллагенолитический фермент коллагеназа, или комплекс ферментов лизоамидаза, имеющий, кроме бактериолитического действия, протеолитическое действие, или протеолитический комплекс ферментов - имозимаза, или коллагенолитический и протеолитический комплекс ферментов - ультрализин.

Следует обратить внимание на то, что протеолитические ферменты вводятся, при необходимости, в состав предлагаемой фармацевтческой комбинированной композиции с фторхинолонами, применяемой в I фазе раневого процесса. Во II фазе раневого процесса их применение не рекомендуется из-за возможного отрицательного воздействия на молодую грануляционную ткань.

Фторхинолоны, входящие в предлагаемую фармацевтическую композицию, в виде монокомпонента или смеси компонентов, имеют следующие свойства.

Офлоксацин - кристаллический порошок слегка желтоватого цвета, без запаха, горького вкуса. Малорастворим в воде и спирте. Растворяется в воде при нагреве в присутствии тримекаина или в сочетании с трилоном Б и натрием хлоридом (патент RU №2245134).

Офлоксацин наиболее активен в отношении некоторых грамположительных и большинства грамотрицательных бактерий (включая семейство Enterobacteriaceae, гемофильную палочку, нейссерий), стафилококков и внутриклеточных патогенов (хламидий, микоплазм, уреаплазм). В отношении стрептококков, пневмококков, синегнойной палочки и микобактерий он менее активен. Он малоактивен или не проявляет активности в отношении энтерококков и большинства анаэробов (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 846-849).

Офлоксацин активен против узкого спектра возбудителей хирургической инфекции, он имеет умеренное антимикробное действие при местном применении, позиционируется как замена препаратов с хлорамфениколом (В.В. Привольнее «Выбор препарата для местного лечения инфицированных ран», журнал им. проф. Б.М. Костюченко «Раны и раневые инфекции», 2015 г., том 2, стр. 13-18, таблица 3).

Препарат может применяться при тяжелых инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов. Благодаря тому, что офлоксацин можно назначать одновременно со многими антибактериальными препаратами, препарат широко используют в составе комбинированной терапии при инфекционных заболеваниях. Офлоксацин в отличие от ципрофлоксацина сохраняет активность при одновременном применении с хлорамфениколом (левомицетин) и рифампицином - ингибиторами синтеза РНК-полимеразы.

Офлоксацин выпускается в виде таблеток 0,1 г и 0,5 г, 0,2% инфузионного раствора, 0,3% глазных и ушных капель, 0,3% глазной мази (Группа хинолонов/фторхинолонов http://www.antibiotic.ru/ab/038-42.shtml), 0,1% мази и 1% мази для лечения инфицированных ран различной локализации.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 5, 0 мас. % офлоксацина, в более предпочтительном варианте - от 0,1 до 1,0%.

В известных авторам источниках не найдено использование офлоксацина в какой-либо фармацевтической композиции для лечения инфицированных ран различной локализации с указанными целевыми добавками, кроме метилурацила, лидокаина или тримекаина, и протеазы С.

Ципрофлоксацин - кристаллический порошок слегка желтоватого цвета, без запаха, горького вкуса. Малорастворим в воде и спирте, растворим в 0,1н соляной кислоте.

Ципрофлоксацин наиболее активен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, он менее активен в отношении неферментирующих грамотрицательных микробов, в частности - P. aeruginosa, Acinetobacter. Тем не менее он является самым активным фторхинолоном из зарегистрированных в России по отношению к штаммам палочки сине-зеленого гноя (P. aeruginosa). Его активность по отношению к штаммам P. aeruginosa в два раза выше, чем у офлоксацина. В отношении грамположительных микробов (стафилококков и стрептококков) активность ципрофлоксацина ниже, чем в отношении грамотрицательных, он малоактивен в отношении энтерококков и большинства анаэробов (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд. «Литтерра», 2003 г., стр. 952-956).

Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны к ципрофлоксацину. К ципрофлоксацину умеренно чувствительны штаммы бактерий Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (расположенные внутриклеточно).

К ципрофлоксацину резистентны большинство штаммов Burkholderia cepacia и некоторые штаммы Stenotrophomonas maltophilia, а также Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Он не эффективен в отношении Treponema pallidum.

В опытах in vitro наблюдался синергизм при комбинации ципрофлоксацина с аминогликозидами, при этом наиболее выраженное повышение бактерицидной активности фторхинолона отмечалось при использовании субингибируюших концентраций сизомицина (http://www.medi.ru/doc/2602402a.htm).

Ципрофлоксацин может применяться при тяжелых инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов.

Препарат выпускается в виде таблеток 0,1 г, 0,25 г, 0,5 г, 0,75 г; 0,2% инфузионного раствора и 1% концентрата для его приготовления, 0,3% глазных и ушных капель, 0,3% глазной мази (Группа хинолонов/фторхинолонов http://www.antibiotic.ru/ab/038-42.shtml).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 5,0 мас. % ципрофлоксацина, в более предпочтительном варианте от 0,05 до 2,5%.

Левофлоксацин - синтетическое химиотерапевтическое средство, фторированный карбоксихинолон, свободный от примесей S-энантиомер рацемического соединения - ЛС офлоксацина. Это - светлый от желтовато-белого до желто-белого цвета кристаллический порошок или кристаллы, который легко растворим в воде при рН 0,6-6,7. Его молекула обладает способностью к образованию стабильных соединений с ионами многих металлов. Способность к образованию хелатных соединений in vitro убывает в следующем порядке: Al+3>Cu+2>Zn+2>Mg+2>Ca+2.

Фармакологическое действие левофлоксацина - антибактериальное широкого спектра, причем в концентрациях, эквивалентных или несколько превышающих подавляющие концентрации, чаще всего он оказывает бактерицидное действие.

In vitro резистентность к левофлоксацину, возникающая в результате спонтанных мутаций, формируется редко. Несмотря на то, что между левофлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые устойчивые к другим фторхинолонам микроорганизмы могут быть чувствительны к левофлоксацину. Некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa могут достаточно быстро приобретать резистентность в процессе лечения левофлоксацином, также как при применении других лекарственных средств этого класса.

In vitro установлены минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина (2 мкг/мл и менее) в отношении большинства (≥90%) штаммов следующих микроорганизмов: грамположительные аэробы - Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа C/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробы - Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens; грамположительные анаэробы - Clostridium perfringens.

Левофлоксацин может быть эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к аминогликозидам, макролидам и бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. к пенициллину).

В исследованиях in vitro и in vivo левофлоксацин в пределах терапевтических концентраций не оказывал индуцирующего или ингибирующего воздействия на ферментные системы, таким образом, не ожидается его ферментопосредованного влияния на метаболизм других лекарственных средств. (http.//www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2681.htm).

Левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина сочетает в себе высокую эффективность офлоксацина с устойчивостью молекулы к биотрансформаации в организме. При этом левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина на фоне лучшей переносимости (http://www.provisor.com.ua/archive/2002/N19/art_36.php).

Препарат выпускается в виде таблеток 0,25 г, 0,5 г, 0,5% раствора для инфузий, 0,5% глазных капель (http://www.tiensmed.ru/news/levofloxacin-wd8.html).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 2,00 мас. % левофлоксацина. В более предпочтительном варианте - от 0,02 до 1,00%.

Спарфлоксацин - кристаллический порошок слегка желтоватого цвета, без запаха, горького вкуса, который малорастворим в воде и спирте.

Спарфлоксацин является бактерицидным противомикробным препаратом широкого спектра действия как в отношении грамположительной, так и грамотрицательной флоры. Преимуществом препарата является большая активность в отношении грамположительных кокков и анаэробов по сравнению с фторхинолонами предшествующих поколений. В отношении грамотрицательной флоры он проявляет активность, близкую к аминогликозидам.

На грамположительные микроорганизмы спарфлоксацин оказывает бактерицидное действие только в период деления, на грамотрицательные организмы - ив период покоя, поскольку влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки.

Он предотвращает транскрипцию генетического материала бактерий, приводит к быстрому снижению способности бактерий к делению. В результате его действия не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например, к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

К спарфлоксацину высокочувствительны следующие патогенные микроорганизмы: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Hafnia spp., Edwardsiella spp., Proteus spp.(индолположительные и индолотрицательные), Providencia spp., Morganella spp., Yersinia spp., Vibrio spp., Aeromonas spp., Plesiomonas spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Campylobacter spp., Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp., Neisseria spp., Moraxella spp., Acinetobacter spp., Brucella spp.; Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Listeria spp., Corynebacterium spp., Chlamydia spp., Xanthomonas maltophilia.

Спарфлоксацин характеризуется высокой активностью в отношении Mycobacterium tuberculosis, включая множественно-резистентные штаммы Enterococcus faecalis, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides, как правило, чувствительные к спарфлоксацину. Следующие микроорганизмы обладают умеренной чувствительностью: Gardnerella spp., Flavobacterium spp., Alcaligenes spp., Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium fortuitum.

За некоторыми исключениями анаэробные микроорганизмы являются умеренно чувствительными (Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.) или устойчивыми (Bacteroides spp) к спарфлоксацину, он не эффективен против Treponema pallidum.

Резистентность к спарфлоксацину развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после его действия практически не остается персистирующих микроорганизмов, а, с другой стороны, - у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.

У спарфлоксацина не отмечено перекрестной резистентности к другим противомикробным препаратам. В отношении Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных бактерий по активности он уступает ципрофлоксацину.

В отношении S. aureus (включая MRSA), Enterococcus spp.спарфлоксацин по активности превосходит офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин.

Он обладает постантибиотическим эффектом: микроорганизмы не размножаются в течение 0,5 -4 часов после исчезновения препарата из плазмы.

При сочетании спарфлоксацина с другими противомикробными препаратами обычно наблюдается синергизм (аминогликозиды, метронидазол и др.). (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1876.htm).

Спарфлоксацин выпускается в виде таблеток 0,2 г.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 2,0 мас. % спарфлоксацина.

Моксифлоксацин в виде моксифлоксацина гидрохлорида- желтоватое или желтое кристаллическое вещество, плохо растворимое в воде.

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра, бактерицидное.

Моксифлоксацин активен как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы - Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину), Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae, включая мультирезистентные штаммы, Streptococcus pyogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, анаэробные микроорганизмы - Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., а также другие микроорганизмы - Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Моксифлоксацин in vitro активен (МПК ≤2 мкг/мл) в отношении большинства - более 90% - штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы- Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Citrobacter freundii, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophyla; анаэробные микроорганизмы - Fusobacterium spp., Prevotella spp.

Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и другими классами противомикробных средств, включая макролиды, бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, тетрациклины, неизвестна.

Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно и связана с многоступенчатыми мутациями. Резистентность к моксифлоксацину у грамположительных бактерий встречается с частотой от 1,8⋅10^-9 до 1⋅10^-11 и менее.

Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась у грамотрицательных бактерий. Грамположительные бактерии, резистентные к другим фторхинолонам, могут быть чувствительны к моксифлоксацину.

В исследованиях на здоровых добровольцах (n=32) показано, что моксифлоксацин не вызывает фотосенсибилизации (по сравнению с плацебо), в отличие от других фторхинолонов.

Раствор моксифлоксацина совместим со следующими растворами: 0,9% натрия хлорид, 1 М натрия хлорид, 5% декстроза, вода для инъекций, 10% декстроза, раствор Рингер-лактат (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2812.htm).

Он не совместим с 10% и 20% растворами хлорида натрия, 4,2% и 8,4% раствором гидрокарбоната натрия.

Моксифлоксацин выпускается в виде таблеток 400 мг, раствора для внутривенных вливаний 400 мг на 250 мл (0,16%), глазных капель в виде 0,5% раствора по 5 мл в полиэтиленовых флаконах-капельницах (http://www.tiensmed.ru/news/moxifloxacin-ab1.html).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 2,00 мас. % моксифлоксацина.

В предложенной комбинированной фармацевтической композиции офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин используются как монокомпонент или совместно с другими фторхинолонами, а также с антибиотиками, не относящимися к классу фторхинолонов, и синтетическими антибактериальными средствами для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, в том числе, содержащей штаммы анаэробов, к которым некоторые указанные фторхинолоны малоактивны, а также содержащей грибы и простейшие, к которым они не активны.

В известных авторам источниках не найдено использование ципрофлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина и моксифлоксацина в какой-либо фармацевтической композиции для лечения инфицированных ран различной локализации совместно с указанными целевыми добавками.

В прилагаемой таблице 1 представлены МПК90 фторхинолонов (из найденных литературных источников) по отношению к основным грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам, входящим в состав госпитальной микрофлоры гнойных ран.

Из таблицы 1 видно, что моксифлоксацин имеет максимальную активность в отношении к S. aureus (включая MRSA), S. epidermidis, Acinetobacter spp., Е.coli spp., Enterobacter spp. Спарфлоксацин имеет высокую активность к S. aureus, включая MRSA, Enterococcus spp., S. epidermidis; ципрофлоксацин имеет максимальную активность в отношении P. aeruginosa, Klebsiella spp., Proteus spp., а также достаточно высокую активность к Е.coli spp., Enterobacter spp., Acinetobacter spp.

Ha основании этой таблицы и с учетом периода полувыведения Т_1/2 используются сочетания фторхинолонов в виде компонентов предлагаемой композиции.

К таким сочетаниям, не ограничиваясь ими, относятся: ципрофлоксацин и спарфлоксацин, ципрофлоксацин и моксифлоксацин, левофлоксацин и спарфлоксацин. Эти компоненты дополняют по активности друг друга при их совместном применении в одной фармацевтической композиции, а также продлевают цикл ее активного действия.

В составе предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместе с фторхинолонами используются аминогликозиды: нетилмицин, амикацин, сизомицин. При совместном применении аминогликозидов с фторхинолонами в одной композиции синергически усиливается их антибактериальное действие (http://www.medi.ru/doc/2602402a.htm).

Аминогликозиды проникают внутрь микробной клетки и связываются со специфическими белками-рецепторами на 30 S субъединице рибосомы: нарушают образование инициирующего комплекса (матричная РНК - 30S субъединица рибосомы), изменяют считывание информации с ДНК, способствуя синтезу дефектных белков, а также вызывают разобщение полирибосом, затрудняющее синтез белка. В более высоких концентрациях они повреждают цитоплазматические мембраны и обусловливают гибель клетки.

Нетилмицин обладает минимальной ототоксичностью и нефротоксичностью по сравнению с другими аминогликозидами (Г.К. Решедько «Нетилмицин», Антимикробные препараты, Клиническая микробиология антимикробной химиотерапии, 2007 г., том 9, №3, стр. 253-267).

Нетилмицин (нетилмицина сульфат) - полусинтетический антибиотик из группы аминогликозидов III поколения, производное сизомицина. Растворим в воде. Имеет широкий бактерицидный спектр действия.

Необходимо избегать применения нетилмицина совместно с полимиксином В, другими аминогликозидами, этакриновой кислотой, фуросемидом, миорелаксантами, анестетиками (www.rlsnet.ru/mnn_index_id_196.htm) ванкомицином, колистином, препаратами платины, метотрексатом (в высоких дозах), ифосфамидом, пентамидином, фоскарнетом натрия, некоторыми противовирусными средствами (ацикловир, ганцикловир, адефовир, цидофовир, тенофовир), амфотерицином В, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, и йодоконтрастными веществами (www.medi.ru/doc/x1338.htm).

Нетилмицин активен даже в низких концентрациях в отношении широкого спектра патогенных бактерий, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Proteus spp. (индол-положительных и индол-отрицательных), включая Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa и Neisseria gonorrhoeae. In vitro нетилмицин активен также в отношении штаммов Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp. и в отношении пенициллиназо- и непенициллиназообразующих штаммов Staphylococcus, включая метициллин-резистентные. Некоторые штаммы Providencia spp., Acinetobacter spp.и Aeromonas spp.также чувствительны к нетилмицину. Многие штаммы микроорганизмов, резистентные к другим аминогликозидам, таким как канамицин, гентамицин, тобрамицин и сизомицин, in vitro чувствительны к нетилмицину. В некоторых случаях устойчивые к амикацину штаммы чувствительны к нетилмицину (www.medi.ru/doc/x1338.htm).

Нетилмицин не активен по отношению к анаэробам (Г.К. Решедько «Нетилмицин». Клиническая микробиология антимикробной химиотерапии, 2007 г., том 9, №3, стр. 253-267, таблица 6 и 7).

Выпускается в виде раствора нетилмицина для внутривенного и внутримышечного введения 25 мг/мл (2,5%) и 100 мг/мл (10%) (www.medi.ru/doc/x1338.htm), а также в виде 0,3% глазной мази и глазных капель. Состав на 1,0 г 0,3% глазных капель: активное вещество - нетилмицина сульфат - 4,55 мг (в пересчете на нетилмицин - 3,00 мг) (www.ros-med.info/reestr-ls/info.php?action=info&id=18900).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,1 до 4,0 мас. % нетилмицина, более предпочтительно - от 0,2 до 2,0 мас. %.

Амикацин в виде амикацина сульфата - аморфный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета, который легко растворим в воде. Он гигроскопичен - 20 мг в 1 мл воды. Для раствора, полученного растворением 10 мг на мл воды, значение рН 2,0-4,0.

Амикацин действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий (в том числе P. aeruginosa), резистентных к гентамицину и другим аминогликозидам II поколения. Он активен в отношении некоторых штаммов грамположительных микроорганизмов - Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp.(в том числе устойчивых к пенициллину). Он не активен в отношении стрептококков/пневмококков, Е. faecium, метициллинрезистентных штаммов стафилококков, анаэробов.

Средняя терапевтическая концентрация вещества при внутривенном и внутримышечном введении обнаруживается в течение 12 часов. Амикацин применяется преимущественно в комбинации с другими антибактериальными средствами. Наиболее обосновано применение амикацина при инфекциях, связанных с P. aeruginosa. Амикацин применяется при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе для лечения инфицированных ожогов, гнойных инфекций кожи и мягких тканей, раневой инфекции. При взаимодействии амикацина с анестетиками, миорелаксантами, полимиксинами усиливается нервномышечное блокирующее действие.

Амикацин фармацевтически не совместим с витаминами группы В и С, амфотерицином, гепарином, калием хлоридом, нитрофуранами, пенициллином, хлортиазидом, цефалоспоринами, эритромицином. При взаимодействии амикацина с диуретиками, НПВС, пенициллинами, сульфаниламидами, цефалоспоринами повышается концентрация амикацина в сыворотке крови и наблюдается усиление нефро- и нейротоксичности.

Выпускается амикацин в виде раствора для инъекций 250 мг/мл и геля 5% (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 708-709; http://www.vidal.ru/drugs/amikacin_20878).

В предпочтительном варианте осуществления прелагаемая композиция содержит от 0,1 до 5,0 мас. % амикацина сульфата.

Сизомицин в виде сизомицина сульфата - белый или белый с желтоватым или розоватым оттенком порошок, который легко растворим в воде и органических растворителях (http://www.submed.ru/#!untitled/c3od).

Он действует на большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая Staphylococcus spp. (в т.ч. устойчивые к пенициллину и антибиотикам других групп), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp, не действует на Bacteroides spp.и другие анаэробы, вирусы, простейшие.

Устойчивость к сизомицину развивается медленно. Возникает также перекрестная устойчивость ко всем аминогликозидам. Сизомицин применяют преимущественно при тяжелых заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, устойчивыми к другим антибиотикам, или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных возбудителей.

Нельзя применять сизомицин (совместно или последовательно) с лекарственными средствами, обладающим ото- и нефротоксическим действием (стрептомицин, канамицин, гентамицин, виомицин, мономицин, ристомицин, полимиксин В), а также одновременно с диуретиками и курареподобными средствами (http://www.zdorovieinfo.ru/spravochnik-lekarstv/Sisomicin/).

Сизомицин применяют в виде 1% или 5% раствора.

В предложенной фармацевтической комбинированной композиции нетилмицин, или амикацин, или сизомицин используется с фторхинолонами в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, в том числе содержащей штаммы стрептококков, а также метициллинрезистентные штаммы стафилококков, штамм синегнойной палочки. Для снижения резистентности микроорганизмов к нетилмицину, амикацину или сизомицину в состав композиции включен ингибитор ферментов аминогликозидов, например, лаурилсульфат натрия.

Поскольку к вышеуказанным аминогликозидам особенно чувствительны грамотрицательные бактерии и в меньшей степени грамположительные, а также устойчивы анаэробы (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 95), а также некоторые фторхинолоны малоактивны в отношении энтерококков и большинства анаэробов, целесообразно применять их в комбинированной фармацевтической композиции на основе фторхинолонов совместно с лизоамидазой, подавляющей широкий спектр стафилококковой и стрептококковой микрофлоры, и с диоксидином, высокоактивным к анаэробам. При этом лизоамидаза и диоксидин в одной комбинированной композиции обеспечивают из-за своих свойств очищение поверхности нагноившихся ран и стимулируют процесс восстановления тканей.

В составе предлагаемой фармацевтической композиции вместе с фторхинолонами используется синтетическое антибактериальное вещество -диоксидин (1,4-ди-N-окись-2,3-бис-(оксиметил)-хиноксалина), представляющее собой зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. При комнатной температуре это вещество растворимо в воде до 1%, при 37°С - до 3%, разлагается под действием света со снижением активности («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 152).

В основе механизма действия диоксидина лежит повреждение биосинтеза ДНК микробной клетки с глубокими нарушениями структуры нуклеотида при действии субингибирующих концентраций. Диоксидин избирательно тормозит образование ДНК в клетке микроорганизма, не влияя на образование РНК и протеина. Он провоцирует структурные нарушения мембраны клетки и нуклеотида микроорганизма, ингибирует действие бактериальной нуклеазы и токсинов.

Производные диаминопиримидина потенцируют активность ди-N-окисей хиноксалина, к которым относится диоксидин. Это позволяет снизить концентрацию диоксидина при их совместном применении («Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-оксихиноксалина», Падейская Е.Н., РМЖ №21 от 04.11.1997 г, стр. 1-6).

Диоксидин характеризуется широким антибактериальным спектром, бактерицидным типом действия. Высокоактивен в отношении анаэробных бактерий с преимущественной наиболее высокой активностью в отношении широкого спектра облигатных анаэробов - спорообразующих и не образующих споры (неклостридиальных). Кроме того, препарат активен в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных условно-патогенных бактерий - возбудителей гнойной инфекции, а также в отношении некоторых облигатных (чувствительных к двухатомному кислороду) патогенов - сальмонелл, шигелл, холерного вибриона, иерсиний.

В опытах с аэробными микроорганизмами диоксидин наиболее активен в отношении грамотрицательных бактерий: нейссерий, энтеробактерий сальмонелл, шигелл, холерного вибриона, кишечной палочки, клебисиелл. Штаммы синегнойной палочки и грамположительные бактерии - стафилококки, стрептококки более устойчивы к диоксидину. (Е.Н. Падейская «Сложные вопросы антимикробной химиотерапии», «Инфекции и антимикробная терапия», 2001 г., том 3, №5)

Диоксидин менее активен в отношении некоторых грамположительных бактерий - Staphylococcus spp., S. aureus, S. pyogenes (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 750-752).

Диоксидин действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим противобактериальным лекарственным средствам, включая антибиотики. Не оказывает местно-раздражающего действия. Возможно развитие лекарственной устойчивости бактерий к нему.

Обработка диоксидином ожоговых и гнойно-некротических ран способствует более быстрому очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию и краевую эпителизацию и благоприятно влияет на течение раневого процесса. Бактерицидные концентрации диоксидина зависят от вида бактерий, микробной нагрузки и экспозиции; они превышают МПК в 2-4 раза. К диоксидину чувствительны клинические штаммы бактерий с полирезистентностью к антибиотикам. («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. Б.М. Доценко, Киев, из-во «Здоровье» 1995 г., стр. 152). В отношении бактероидов МПК диоксидина составляет 0,062-2,0 мкг/мл, пептококков - 0,2-0,5 мкг/мл, клостридий - 1-2 мкг/мл. Выработка устойчивости бактерий к диоксидину и возможность появления госпитальных штаммов, резистентных к нему значительно ниже, чем развитие резистентности микробов к антибиотикам. То есть лекарственная устойчивость к диоксидину развивается достаточно медленно. Как правило, отсутствует перекрестная устойчивость с другими классами антимикробных препаратов.

Диоксидин хорошо сочетается с антибактериальными лекарственными средствами других фармакологических групп. Целесообразно введение диоксидина в комбинированную антибактериальную терапию, когда необходима активность в отношении анаэробной флоры, синегнойной палочки, полирезистентных штаммов стафилококков. Возможно комбинированное применение диоксидина с бета-лактамами, ванкомицином, аминогликозидами, фторхинолонами (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, стр. 750-752).

Диоксидин проявляет бактерицидную активность в диапазоне концентраций от 0,1% до 1%. Выпускается в виде 0,5% и 1,0% водного раствора, 1% и 5% мази, а также аэрозолей. В сочетании с полиэтиленоксидами антибактериальная активность диоксидина усиливается в 18-20 раз. («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. Б.М. Доценко, Киев, из-во «Здоровье», 1995 г., стр. 152).

Активность диоксидина повышается в анаэробных условиях, причем величины МПК в этом случае могут быть снижены в 8-128 раз. Происходит активация свободнорадикальных процессов в условиях анаэробиоза. Повышение активности в анаэробных условиях характерно для всех производных ди-N-хиноксалина с антимикробной активностью, и не описано для других классов антимикробных веществ. В этом принципиальное отличие механизма действия диоксидина от механизма действия других антимикробных препаратов. В условиях анаэробиоза, в том числе и в инфицированном организме, диоксидин активирует свободнорадикальные процессы, индуцируя образование активных форм кислорода (Е.Н. Падейская «Сложные вопросы антимикробной химиотерапии», «Инфекции и антимикробная терапия», том 3, №5, 2001 г).

Диоксидин индуцирует генные мутации, а также летальные мутации в зародышевых клетках млекопитающих. Это свидетельствует о потенциальной генетической опасности диоксидина. При этом токсические эффекты диоксидина проявляются в основном при внутривенном введении. Мутагенная активность диоксидина непосредственно связана с ДНК-тропным действием препарата. Процесс дозозависимый и проявляется, как в опытах с микроорганизмами, так и в отношении клеток млекопитающих. Прослеживается связь между мутагенностью диоксидина и эффектом стимуляции образования свободных радикалов. Препараты с антирадикальной активностью и другие антимутагены снимают мутагенное действие диоксидина. При местном и наружном применении в рекомендуемых терапевтических дозах диоксидин не повышает частоты мутаций в клетках крови человека, и нет противопоказаний для его наружного применения.

Главным недостатком диоксидина является повреждающее воздействие на надпочечники. Кроме того, его недостатком является его малая терапевтическая широта, что требует строго соблюдения рекомендуемых доз. Суточная терапевтическая доза диоксидина при системном (внутривенном) применении для человека не должна превышать 10 мг/кг. В первую очередь диоксидин следует рассматривать как средство для применения местно в виде мазевых форм и для введения в полости, эндобронхиально или ингаляционно в виде растворов. Раствор или мазь диоксидина эффективно абсорбируется с поверхности раны. Диоксидин обладает ранозаживляющим действием. При обработке ожогов и нагноившихся ран препарат эффективно очищает поверхность раны и стимулирует процесс восстановления тканей. Механизм развития лекарственной резистентности к диоксидину не изучен. (Е.Н. Падейская «Сложные вопросы антимикробной химиотерапии», «Инфекции и антимикробная терапия», том 3, №5, 2001 г.) В настоящее время приобретенная клиническая устойчивость выявлена у 71,3% внебольничных штаммов стафилококка к диоксидину. Увеличился процент клинически устойчивых штаммов псевдомонад к диоксидину («Разработка состава и технологии получения мази, содержащей биокомплекс кобальта с фуразолидоном». Медицина, здоровье, http://uchi-referat.ru/medicina-zdorove/2921-razrabotka-sostava-i-tehnologii-polucheniya-mazi-soderzhashhey-biokompleks-kobalta-s-furazolidonom.html).

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,1 до 5,0% диоксидина по весу, более предпочтительно - от 0,5 до 1,0% по весу.

В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет соотношение: производное диаминопиримидина (например, триметоприм) : диоксидин ≈ от 1:5 до 1:40, более предпочтительно - от 1:5 до 1:10.

В составе предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместе с фторхинолонами используются синтетические антибактериальные вещества, относящиеся к производным нитроимидазола, - метронидазол и нитазол.

Метронидазол - белый или с желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок, мало растворимый в воде и спирте.

Фармакологическое действие, которое он проявляет, - противомикробное, антибактериальное, противопротозойное, трихомонацидное, противоязвенное, антиалкогольное.

Нитрогруппа молекулы, являющаяся акцептором электронов, встраивается в дыхательную цепь простейших и анаэробов (конкурирует с электронтранспортирующими белками - флавопротеинами и др.), что нарушает дыхательные процессы и вызывает гибель клеток. Кроме того, у некоторых видов анаэробов обладает способностью подавлять синтез ДНК и вызывать ее деградацию (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_756.htm).

Он известен как противопротозойное средство, а также широко применяется и как бактерицидно действующий препарат против анаэробных бактерий. Его довольно широкий спектр действия охватывает многие простейшие, в частности трихомонады, лямблии, амебы, балантидии и др. Высокоактивен также в отношении большинства анаэробных бактерий: бактероидов, анаэробных кокков и фузобактерий, а также клостридий. Но на аэробные бактерии (стафилококк, кишечную палочку и другие энтеробактерии, синегнойную палочку и др.) антимикробного действия практически не оказывает.

Избирательное действие метронидазола на анаэробные бактерии связано с тем, что в их клетках имеются условия для взаимодействия препарата с РНК, что приводит к гибели клетки. Метронидазол устойчив к ферментам гнойного экссудата. Поэтому он показан для местного применения в гнойных ранах и в полостях абсцессов, сохраняя активность в анаэробных условиях. Кроме того обладает противоотечным действием, стимулирует процессы регенерации слизистой оболочки кишок, эффективен при заболеваниях, вызываемых клостридиями, в частности при газовой гангрене. При смешанных анаэробно-аэробных инфекциях (и даже при подозрении на это) метронидазол можно назначать совместно с другими показанными данному больному химиотерапевтическими препаратами из числа более активно действующих (http.//www.net-olezniam.ru/publ/khimioterapevticheskie_preparaty/khimioterapevticheskie_preparaty_primenjaemye_v_rossijskoj_federacii/metronidazol_metronidazolum/53-1-0-974).

Форма выпуска: таблетки по 0,25 г и 0,5 г, ректальные свечи и вагинальные таблетки по 0,5 г и 0,1 г, мазь «Метрокаин», содержащая 1% левомицетина и 2% метронидазола, крем для наружного применения 1%, гель для наружного применения 1%, гель для вагинального применения 0,75% и 1%, раствор для инфузий 0,5%.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,1 до 4,0 мас. % метронидазола, более предпочтительно - от 0,5 до 2,0 мас. %.

Нитазол (аминитрозол) - N-(5-Нитро-2-тиазолил)ацетамид - желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок. Он практически нерастворим в воде, малорастворим в спирте. Нитазол является антианаэробным препаратом, причем резистентность к нему анаэробов отмечается редко. Это антибактериальный препарат специфического действия, так как активен он только в отношении бактерий, имеющих анаэробный механизм. Препарат избирательно действует на анаэробы, функционирующие при сравнительно низком окислително-восстановительном потенциале, достаточном для обеспечения восстановления нитрогруппы нитазола, что сопровождается генерацией нестабильных промежуточных продуктов, биологически активных в отношении ДНК. Восстановленный нитазол связывается с ДНК и вызывает разрушение цепи, результатом чего является прекращение репликации и транскрипции ДНК.

Нитазол обладает высокой активностью не только в отношении аспорогенных анаэробов (бактероидов, пептококков, пептострептококков) и спорообразующих анаэробов клостридий, но и в отношении факультативных анаэробов: стафилококка, кишечной палочки, клебсиеллы и других, которые нечувствительны к метронидазолу.

Нитазол дает выраженный ингибирующий эффект как на антибиотикочувствительные, так и на резистентные к ним штаммы бактерий. Подавляет развитие Trichomonas vaginalis и других простейших. Оказывает также противомикробное действие в отношении Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Escherichia coli и некоторых других патогенных микроорганизмов. Неактивен в отношении Proteus spp. и Pseudomonas aeruginosa.

Нитазол имеет прямое противовоспалительное действие: препарат снижает степень отечной реакции при экссудативном воспалении, как в случаях его системного применения, так и местного применения. Предпочтительным является применение нитазола на гидрофильной основе. Противоотечное действие нитазола выше, чем гидрокортизона ацетата. В составе комбинированных препаратов противовоспалительный эффект может быть усилен за счет синергидного действия ряда компонентов, проявляющих свою активность по различным механизмам. («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, 1995 г., изд-во «Здоровье», стр. 164, 165, 181).

Формирование лекарственной устойчивости к нитазолу связано со снижением активности нитроредуктаз и степени внутриклеточной трансформации соединений, снижением образований комплексов с ДНК и концентрации цитотоксических продуктов метаболизма. Возможно также снижение проницаемости клеточной стенки микроорганизмов для нитазола.

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,5 до 4 мас. % нитазола

Некоторые фторхинолоны (например, офлоксацин, ципрофлоксацин) малоактивны в отношении энтерококков и большинства анаэробов.

В предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции диоксидин, метронидазол и нитазол используется с фторхинолонами для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей, в том числе, анаэробы, простейшие и другие микроорганизмы, к которым фторхинолоны умеренно активны, или не активны, или к которым у микроорганизмов выработалась резистентность.

В составе предлагаемой композиции совместно с фторхинолонами и другими антибактериальными компонентами используются синтетические антибактериальные вещества, снижающее резистентность микроорганизмов, к которым относятся динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б), триметоприм, димексид и поверхностно-активные антисептики (ПАВ).

Этилендиаминтетрауксусная кислота - четырехосновная карбоновая кислота, комплексон II, белый мелкокристаллический порошок, малорастворим в воде, нерастворим в большинстве органических растворителей, растворим в щелочах, с катионами металлов образует соли этилендиаминтетраацетаты. Оказывает детоксицирующее, антиоксидантное действие (http://medside.ru/edta)

Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (комплексон-III, трилон Б, хелатон III) представляет собой белый кристаллический порошок или кристаллы белого цвета. Он хорошо растворяется в воде и щелочах, очень слабо растворяется в спирте; рН 1%-ного водного раствора - 4,5; рН препарата с массовой долей 5% - 4-5,5. Образует очень устойчивые комплексные соединения с большинством катионов, вступает в реакцию с сильными окислителями.

ЭДТА и трилон Б - вещества, изменяющие структуру цитоплазматической мембраны микроорганизмов. Они нарушают целостность мембран клеточной оболочки бактерий, что снижает резистентность бактерий к антибиотикам и другим антибактериальным веществам, особенно для которых ионы кальция и магния являются антагонистами проявления их антимикробного действия, например, полимексинов и аминогликозидов.

Воздействие ЭДТА и трилона Б на мембрану микробной клетки приводит к лизису половых пилей, обеспечивающих перенос плазмид. В связи с этим в резистентной популяции микроорганизмов в первую очередь снижается количество имеющих половые пили R+- клеток, ответственных за межбактериальную передачу плазмид в процессе конъюгации.

Основное различие в строении клеточной оболочки грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов заключается в наличии у грамотрицательных форм внешней мембраны. Любые литические ферменты не могут гидролизовать пептидогликановый слой наружной оболочки бактерий без удаления внешней мембраны, что удается сделать с помощью хелатирующих агентов и детергентов, включаемых в состав комбинированных препаратов. Трилон Б - является хелатообразующим веществом, связывающим ионы двухвалентных металлов, что обуславливает потерю мембраной липополисахаридного комплекса. В результате этого клеточная стенка становится хрупкой, увеличивается ее проницаемость для различных веществ, в том числе антимикробного действия. Это оказывает выраженное повреждающее действие на микробную клетку.

Для лечения ран с поливалентной микрофлорой этот препарат может использоваться в сочетании с антимикробными средствами направленного действия. В этих случаях трилон Б, повышая проницаемость микробной клетки, усиливает чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Трилон Б проявляет бактериостатическое действие по отношению к штаммам грамотрицательных и грамположительных гноеродных бактерий: к стафилококку и палочке сине-зеленого гноя - в концентрации более 0,075%; протею и кишечной палочке - более 0,15%. МБК трилона Б по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 25923 составляет 2%, к Pseudomonas aeruginosa АТСС 27858 - 0,5%.

Трилон Б может применяться местно в качестве бактериостатического вещества при лечении ран, инфицированных палочкой сине-зеленого гноя, а также для консервации лекарственных препаратов. Кишечная палочка эффективно лизируется при комбинировании трилона Б и лизоцима.

Палочка сине-зеленого гноя, а также протей менее чувствительны к катионным антисептикам, чем стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечные и тифозные палочки, и др. Комбинация трилона Б с катионными ПАВ, повышает бактерицидное действие к этим микробам. Комбинация трилона Б с катионными антисептиками перспективна для использования их в составе лекарственных препаратов в качестве консервантов.

Учитывая данные о зависимости активности гистамина от ионов Са 2+, рационально в состав препаратов для лечения ран в I фазу раневого процесса вводить комплексоны, в частности трилон Б (ЭДТА) для улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны.

Трилон Б относится к водорастворимым антиоксидантам, которые снижают вторичный некроз тканей в окружности раны, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под редакцией проф. Б.М. Даценко, 1995 г., изд-во «Здоровье», стр. 139, 143, 144, 146, 180, 185, 228).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,005 до 10,000 мас. % трилона Б, более предпочтительно - от 0,01 до 2,00 мас. %.

В такой комбинированной композиции трилон Б (как вещество с бактериостатическим действием) используется совместно с фторхинолонами для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, в том числе содержащей штаммы стафилококков, стрептококков, синегнойной палочки и другие микроорганизмы, к которым активность некоторых фторхинолонов по тем или иным причинам понижена.

В предложенной фармацевтической комбинированной композиции трилон Б снижает резистентность штаммов стафилококков, синегнойной палочки и других микроорганизмов к антибиотикам и другим антибактериальным веществам, в том числе к фторхинолонам.

Вторичный некроз тканей в окружности раны частично связан с избыточным свободнорадикальным окислением. Поскольку трилон Б является водорастворимым антиоксидантом, то применение его в предложенной фармацевтической комбинированной композиции с фторхинолонами уменьшает вторичный некроз тканей в окружности раны.

В составе предлагаемой комбинированной композиции используется совместно с фторхинолонами синтетическое антибактериальное вещество, снижающее резистентность микроорганизмов - димексид (диметилсульфоксид, ДМСО).

Димексид - химическое вещество с формулой - (CH3)2SO. Это важный биполярный апротонный растворитель. Он широко применяется в различных областях химии, а также в качестве лекарственного средства. Димексид - вязкая бесцветная жидкость или бесцветные кристаллы, плавящиеся при температуре 18,5°С, со специфическим запахом, при смешивании с водой сильно нагревается, гигроскопичен, во всех соотношениях смешивается с водой и спиртом. Применяют димексид как в неразведенном виде, так и в виде растворов (10-30-50-70%) в дважды дистиллированной воде для уменьшения воспалительных и болевых явлений при комплексной терапии.

Димексид оказывает местное анестезирующее, местное противовоспалительное, противомикробное (антисептическое) и фибринолитическое действие. Кроме этого димексид имеет противовирусное, противогрибковое, сосудорасширяющее действие, снижает уровень свободных радикалов, стимулирует различные типы иммунитета. Димексид быстро и хорошо проникает через биологические мембраны, в том числе через кожу и слизистые оболочки, повышает их проницаемость для других лекарственных средств. Его молекулярная связь с водой в 1,3 раза сильнее, чем молекулярная связь воды с водой. Вследствие этого, он замещает воду, пока движется через мембраны клеток, и транспортирует с собой вещества, которые обычно сами не могут проникать через клетку. За счет этого он усиливает терапевтический эффект некоторых транспортируемых лекарственных веществ, например, антибиотиков, кортикостероидов, инсулина. В этом случае они могут быть использованы в меньших дозах, чем обычно, без снижения их терапевтической эффективности и с уменьшением их нежелательных побочных эффектов.

Димексид гидратизирует клетки, вызывая изменения в структуре жидкости клеточной воды. Он изменяет чувствительность микрофлоры, резистентной к антибиотикам. Димексид действует на мембрану микробной клетки, что приводит к лизису половых пилей, обеспечивающих перенос плазмид. В связи с этим в резистентной популяции микроорганизмов в первую очередь снижается количество имеющих половые пили R+- клеток, ответственных за межбактериальную передачу плазмид в процессе конъюгации.

В большинстве случаев димексид применяют в сочетании с другими лекарственными веществами (предварительно растворив в нем) для лучшего и более глубокого их проникновения в ткани (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_64.htm). Димексид применяется в виде компонента гидрофильных основ. Введение в основу более 5% легкопроникающего диоксида вызывает значительное ухудшение жизнеспособности клеток ткани.

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,5 до 5 мас. % димексида, более предпочтительно - от 1 до 3 мас. %.

В предложенной фармацевтической комбинированной композиции димексид используется совместно с фторхинолонами для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков, синегнойной палочки и других микроорганизмы, к которым активность фторхинолонов по тем или другим причинам понижена, а также содержащей грибы, по отношению к которым фторхинолоны не активны.

Применение димексида в предлагаемой композиции оказывает также местное анестезирующее, местное противовоспалительное, сосудорасширяющее действие, а также снижает уровень свободных радикалов, стимулирует различные типы иммунитета.

В составе предлагаемой комбинированной композиции с фторхинолонами используются синтетические антибактериальные вещества, снижающие резистентность микроорганизмов, в виде поверхностно-активных веществ (ПАВ). ПАВ - большая группа веществ с дифильным строением молекул, которые способны в жидкой среде адсорбироваться из раствора на поверхность раздела фаз (например, поверхность микробных клеток) с понижением свободной поверхностной энергии. Применение катионных и анионных ПАВ в медицинской практике связано с их способностью нарушать барьеры проницаемости микробных клеток. При этом ПАВ разрушают мембрану, связывая внутренние белки или, выстраиваясь между молекулами липидов, увеличивают их подвижность. Связывание с мембранами бактерий ионогенных ПАВ вызывает выход из бактериальных клеток жизненно важных метаболитов, ионов калия, неорганического фосфора, Сахаров, пуриновых и пиримидиновых оснований. Из клеток стафилококка и кишечной палочки, обработанных как катионным, так и анионным ПАВ, наблюдается интенсивный выход веществ с максимумом поглощения 260 нм, свойственным нуклеиновым кислотам. При этом количество «поглощаемого» клетками стафилококка антибиотика увеличивается в 3 (катионным) и 2 (анионным) раза. Внутриклеточное накопление антибиотиков сопровождается существенным повышением их антимикробного действия, в том числе и в отношении резистентных форм бактерий.

Доказано также, что ПАВ способны выполнять самостоятельно функцию антимикробного вещества, что наиболее характерно для катионных ПАВ. Особенно важной для клинической практики является способность ПАВ влиять на элиминацию и перенос плазмид лекарственной устойчивости у бактерий. Существую два вида элиминации плазмид: один - вследствие подавления репликации плазмидной ДНК, другой за счет преимущественного угнетения роста бактериальных клеток, которые являются носителями плазмид, что приводит к отбору бактерий, спонтанно теряющих внехромосомные факторы.

Свойства ПАВ - изменять проницаемость клеточных стенок и угнетать действие В-лактамаз - не связаны друг с другом. Однако они оба усиливают действие антибиотиков в отношении резистентных бактерий. При этом эффект усиления не зависит от типа устойчивости бактерий - хромосомного или плазмидного.

Ингибиторами ферментов инактиваторов антибиотиков являются некоторые анионактивные и неионогенные ПАВ. В суббактериостатических концентрациях анионные ПАВ алкилсульфаты в опытах in vitro снижали в 100 и более раз частоту передачи Em-устойчивости у стафилококков, в то время как катионные ПАВ (роккал, катамин АБ, хлоргексидина биглюконат) такой способностью не обладали. В опытах in vivo на модели гнойно-воспалительного процесса у крыс было выявлено, что натрия лаурилсульфат в концентрации 0,1% подавлял у стафилококков (в ряде случаев полностью) трансдукцию плазмиды Em-устойчивости. Анионные ПАВ полностью подавляют генетический перенос R-плазмид у кишечной палочки как при конъюгации, так и при трансдукции.

Активный центр пенициллиназы содержит основные аминокислоты. Поэтому эффективными ингибиторами этого фермента являются вещества, активно взаимодействующие с его аминогруппами. Этим требованиям более всего удовлетворяют анионные ПАВ, представляющие собой натриевые соли алкилсульфатов и алкилсульфонатов высших жирных кислот (ВЖС) с количеством атомов углерода в алкильных цепях от 12 до 16. Аниононные ПАВ содержат в молекуле полярные группы и диссоциируют в воде с образованием отрицательно заряженных длинноцепочечных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Натриевые, аммониевые и триэтаноламиновые соли растворимы в воде.

Эффективными ингибиторами ферментов, инактивирующих аминогликозиды (неомицин, канамицин, стрептомицин), являются анионные ПАВ: натрия лаурилсульфат, алкилбензолсульфонат натрия (C₁₀-C₁₆). Эти ПАВ полностью подавляют активность соответствующих ферментов в дозах в 2,5 раз меньших, чем катионные ПАВ. Так, например, алкилбензолсульфонат натрия - инактиватор 6-лактамаз кишечной палочки. Эффективным ингибитором хлорамфеникол-ацетилтрансферазы является натрия лаурилсульфат. («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г, стр. 142, 143, 144-146).

В предлагаемой комбинированной композиции используется анионный ПАВ в виде, например, натрия лаурилсульфата.

Катионоактивные ПАВ диссоциируют в воде с образованием положительно заряженных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Проникшие в цитоплазму клетки катионные ПАВ вызывают осаждение внутриклеточных белков и нуклеиновых кислот, что приводит к необратимым нарушениям жизнедеятельности микроорганизмов. Спектр их действия включает в себя стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечную и тифозную палочки, холерный вибрион и др. Менее чувствительны к катионным антисептикам палочка синезеленого гноя, а также протей. Бактерицидное действие катионных ПАВ в отношении грамотрицательных бактерий можно повысить за счет комбинирования с трилоном Б.

Катионоактивные ПАВ, особенно соли четвертичных аммониевых и пиридиновых соединений, обладают сильным бактерицидным свойством («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, 1995 г., изд-во «Здоровье», стр. 145-147).

В предлагаемой комбинированной композиции с фторхинолонами используются малотоксичные катионные ПАВ - декаметоксин, мирамистин.

Декаметоксин - белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом, хорошо растворим в воде, этаноле и хлороформе с образованием слегка опалесцирующих растворов, очень малорастворим в ацетоне, практически нерастворим в эфире и бензоле.

Декаметоксин является антисептическим средством группы четвертичных аммониевых соединений. Он концентрируется на цитоплазматической мембране (ЦПМ) микробной клетки и соединяется с фосфатидными группами липидов мембраны, нарушая проницаемость ЦПМ микроорганизмов. В основе действия лежит следующий механизм - декаметоксин разрушает верхнемембранный слой, разрыхляет мембрану и повышает ее проницаемость для крупномолекулярных веществ. Поскольку на мембранных структурах фиксируется большинство ферментов, декаметоксин изменяет энзиматическую активность клетки, угнетая ферментативные системы. Гидрофобный радикал декаметоксина способствует максимальному связыванию препарата с клеточной мембраной микроорганизмов, а катионный - сначала уменьшает, а затем нейтрализует заряд микробной клеточной стенки. Декаметоксин не действует на мембраны клеток человека, поскольку они имеют значительно большую длину липидных радикалов и поэтому гидрофобного взаимодействия не происходит.

Фармакологическое действие декаметоксина - противомикробное, противогрибковое. Он оказывает выраженное бактерицидное действие на стафилококки, стрептококки, дифтерийную и синегнойную палочки, капсульные бактерии и фунгицидное действие на дрожжи, дрожжеподобные грибы, возбудителей епидермофитии, трихофитии, микроспории, еритразмы, некоторые виды плесневых грибов (аспергиллы, пенициллы), протистоцидное действие на трихомонады, лямблии, вирусоцидное действие на вирусы. Он высокоактивен относительно микроорганизмов, стойких к антибиотикам (левомицетин, стрептомицин, мономицин, канамицин, неомицин и др.). Образование стойких к декаметоксину форм при длительном применении происходит медленно и не превышает эффективных концентраций препарата. Бактериостатические (фунгистатические) концентрации сходны с его бактерицидными (фунгицидными), вирусоцидными, протистоцидными концентрациями. В процессе лечения декаметоксином повышается чувствительность антибиотико-резистентных микроорганизмов к антибиотикам, а также потенцирует действие других противомикробных средств при комплексном лечении.

При гнойных и грибковых заболеваниях используют 0,01-0,5% водный раствор для промываний.

В состав раствора входят другие ингредиенты: этанол 96%, глицерин, цитраля раствор спиртовый 1%, вода очищенная (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_689.htm; http://compendium.com.ua/akt/68/610/decametoxinum).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,01 до 0,5 мас. % декаметоксина.

Мирамистин - белый мелкокристаллический порошок без запаха, хорошо (медленно) растворимый в воде, 95% спирте, хлороформе. Мирамистин - малотоксичный катионный антисептик. Он является антисептическим средством группы четвертичных аммониевых соединений, обладает антимикробным эффектом в отношении грамположительных микроорганизмов, на грамотрицательную флору действует хуже. По силе бактерицидной эффективности мирамистин мало уступает катамину АБ, входящего в состав катапола. Их МБК по отношению к стафилококку и палочке сине-зеленого гноя составляют соответственно 0,003% и 0,008%, 0,1% и 0,63%. Кроме того, мирамистин применяется в качестве стабилизатора дисперсных систем, служащих основами для пен и мазей. («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, 1995 г., Киев, изд-во «Здоровье», стр. 147, 148).

Мирамистин обладает широким спектром антимикробного действия, включая госпитальные штаммы, резистентные к антибиотикам. Препарат оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, определяемых в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Оказывает противогрибковое действие на аскомицеты, дрожжевые и дрожжеподобные грибы, дерматофиты, а также на другие патогенные грибы в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам. Обладает противовирусным действием, активен в отношении сложноустроенных вирусов (вирусы герпеса, вирус иммунодефицита человека и др.).

Мирамистин подавляет микробные ассоциации (стафилококки и эшерихии, стафилококки и синегнойные палочки), пенициллиназопродуцирующие госпитальные штаммы. Он повышает функциональную активность иммунных клеток, стимулирует местный неспецифический иммунный ответ, ускоряет процесс заживления ран, снижает резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам, эффективно предотвращает инфицирование ран и ожогов.

Мирамистин активизирует процессы регенерации, стимулирует защитные реакции в месте применения за счет активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов, потенцирует активность моноцитарно-макрофагальной системы. Обладает выраженной гиперосмолярной активностью, вследствие чего купирует раневое и перифокальное воспаление, абсорбирует гнойный экссудат, способствуя формированию сухого струпа. Не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию. Не обладает местнораздражающим действием и аллергизирующими свойствами. Выпускается в виде 0,01% водного раствора (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4800.htm). Выпускался ранее в иде 0,5% мази «Мирамистин» и мази «Стрептолавен». Имеется патент RU 2484811 на мазь с мирамистином «Лавендула».

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,01 до 1 мас. % мирамистина.

Применение мирамистина в предлагаемой композиции повышает функциональную активность иммунных клеток, стимулирует местный неспецифический иммунный ответ, ускоряет процесс заживления ран, снижает резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам, купирует раневое и перифокальное воспаление, абсорбирует гнойный экссудат, способствуя формированию сухого струпа.

В предложенной фармацевтической комбинированной композиции катионные поверхностно-активные антисептики (мирамистин, декаметоксин) используются совместно с фторхинолонами для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков, синегнойной палочки и других микроорганизмов, к которым активность некоторых фторхинолонов по тем или иным причинам понижена, а также содержащей грибы, дрожжи и простейшие, по отношению к которым фторхинолоны не активны.

Лаурилсульфат натрия (додецилсульфат натрия) - натриевая соль лаурилсерной кислоты, анионактивное поверхностно-активное вещество. Это порошок белого цвета, который горюч, температура его самовозгорания - 310,5°С, растворимость в воде - не менее 130 г/л при 20°С. Цвет водного раствора лаурилсульфата натрия от желтого до желто-коричневого. В водных растворах он образует стойкую пену. Лаурилсульфат натрия входит в состав мази, предполагающей длительный контакт с кожей. В этом случае безвредной будет его концентрация не выше 1%.

Натрия лаурилсульфат является эффективным ингибитором ферментов, инактивирующих аминогликозиды (нетилмицин, амикацин, сизомицин).

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,001 до 2 мас. % натрия лаурилсульфата, более предпочтительно - от 0,1 до 1 мас. %.

В предложенной фармацевтической комбинированной композиции натрия лаурилсульфат используется как ингибитор резистентности микроорганизмов при сочетании в этой композиции фторхинолонов с антибиотиками-аминогликозидами (нетилмицином, амикацином, сизомицином).

Одну из долей в раневой поливалентной микрофлоре занимает грибковая инфекция. Определенные виды грибов, конкурирующие с бактериями за источники питания, продуцируют антибиотики, угнетающие жизнедеятельность бактерий, что ведет к увеличению доли грибковой инфекции в ране.

Для обеспечения подавления грибковой инфекции в составе предлагаемой комбинированной композиции вместе с фторхинолонами используются следующие антимикотики: клотримазол, или циклопироксоламин.

Клотримазол - производное имидазола, противогрибковый препарат для наружного и местного применения. Механизм его действия заключается в торможении синтеза эргостерола, необходимого для построения клеточной мембраны грибов, что приводит к нарушению ее проницаемости и последующему лизису клетки. Препарат вызывает также повышение проницаемости фосфолипидной оболочки липосом, вакуолизацию цитоплазмы, снижение количества рибосом. Кроме того, клотримазол угнетает активность пероксидаз, что облегчает накопление в грибной клетке перекиси водорода, которая принимает участие в ее разрушении.

Он обладает широким спектром действия: эффективен по отношению к дерматофитам, дрожжевым грибам, оказывает антибактериальное действие на стафилококки и стрептококки. При наружном применении концентрация препарата в эпидермисе выше, чем в дерме и подкожной клетчатке.

Клотримазол после применения на кожу всасывается в количестве, не превышающем 1%, но проникает в роговой слой эпидермиса и там накапливается. В незначительной степени всасывается из слизистых оболочек (3%). Абсорбированный препарат метаболизируется в печени и выводиться почками; период полураспада составляет 3-5 часов (//medi.ru/doc/g2713.htm). Препарат применяется в виде 1% мази, 1% крема, 2% геля и 1% раствора для наружного применения.

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,5 до 3,5 мас. % клотримазола.

Циклопироксоламин - антимикотик широкого спектра действия, высокоактивен в отношении дерматомицетов, а также дрожжевых грибов, грамположительных и грамотрицательных бактерий, микоплазм и трихомонад. Фунгицидное действие препарата связано с подавлением трансмембранного транспорта аминокислот, К+ и фосфатов в растущих клетках грибов. Данный препарат почти не оказывает токсического действия на организм, хорошо высвобождается из основы, избирательно накапливается в эпидермисе и его дериватах (www.medicreferat.com.ru/pageid-1053-4.html). Препарат выпускается в виде 1% раствора для наружного применении, 1% крема (www.yarapteka.ru/modules.php?name=spr&inf=283).

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,2 до 2% (масс) циклопироксоламина.

В предложенной комбинированной фармацевтической композиции клотримазол или циклопироксоламин используется с фторхинолонами в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, в том числе содержащей грибы, к которым фторхинолоны не активны.

В составе предлагаемой фармацевтической композиции вместе с фторхинолоном с пониженной активностью по отношению к грамположительным микроорганизмам, в том числе резистентным к фторхинолонам, например, с ципрофлоксацином и др., используется бактериолитический фермент лизоцим.

Лизоцим - (укополисахаридаза) фермент белковой природы, получен в кристаллическом виде. Его физико-химические свойства и литическая активность колеблются в широких пределах. Лизоцим представляет собой одну полипептидную цепь, состоящую из 130-150 аминокислотных остатков, не содержит сульфгидрильных групп, устойчив к нагреванию до 100° в кислой среде. Для применения в качестве лекарственного препарата лизоцим получают из белка куриных яиц (относительная молекулярная масса около 15000) (http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/2495/).

Препарат оказывает бактериолитическое действие. Обладает способностью разрушать полисахариды микробной оболочки. Наряду с антибактериальными свойствами препарат обладает способностью стимулировать неспецифическую реактивность организма, оказывать противовоспалительное и муколитическое (разжижающее) действие.

Активность лизоцима определяют по степени лизиса высокочувствительного к нему микрококка Micrococcus lysodeikticus. Грамположительные микробы чувствительны к лизоциму, грамотрицательные - резистентны. Механизм действия лизоцима сводится к ферментативному расщеплению ригидного муреинового слоя бактериальной клеточной стенки, что сопровождается выделением мураминовой, диаминопимелиновой, глютаминовой и аспарагиновой кислот, глюкозамина, аланина, серина и лизина.

Применяют лизоцим при лечении хронических септических (связанных с наличием микробов в крови) состояний и гнойных процессов, при ожогах, отморожениях и др. Препарат нетоксичен, не раздражает ткани и может применяться при плохой переносимости других антибактериальных препаратов.

Лизоцим имеет только бактериолитическую активность. При этом эффективность лизиса, например, кишечной палочки увеличивается при комбинировании лизоцима с трилоном Б («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 144).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 2,00% лизоцима по весу, более предпочтительно от 0,15 до 1,00% по весу.

В предложенной композиции фторхинолоны используются с лизоцимом для лечения ран с поливалентной микрофлорой, в состав которой входят грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Поскольку некоторые штаммы грамположительных бактерии - стафилококкоков (MRSA), стрептококкоков (CNS) (см. таблицу 1) устойчивы к некоторым фторхинолонам (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин), а лизоцим лизируют грамположительные патогенные микроорганизмы, такие, как стафилококки и стрептококки, то совместное применение лизоцима и некоторых фторхинолонов в одной комбинированной композиции расширяет ее терапевтическую активность по сравнению с монопрепаратами, применяемыми раздельно.

Наличие в ране некротических тканей не только препятствует развитию грануляций, но и поддерживает активность патогенной микрофлоры, являясь оптимальным субстратом ее питания. Щадящая (бескровная) методика очищения ран от некротических тканей разработана на основе местного применения на рану различного рода ферментов. Они способны разжижать раневой экссудат и растворять гнойно-некротические налеты путем гидролитического разложения клеточных остатков, белковых тел, фибрина, казеина и денатурированного коллагена.

В составе предлагаемой фармацевтической композиции для очистки ран от некротических тканей, при необходимости, применяется, по меньшей мере, один протеолитический или коллагенолитический фермент или комплекс ферментов, выбранный из ряда: аспераза, протеаза, коллагеназа, лизоамидаза, имозимаза, ультрализин.

На сегодняшний день из терапевтических методов очищения ран наиболее перспективным и биологически приемлемым является способ, связанный с местным применением протеолитических ферментов в силу следующих преимуществ:

1. Избирательность действия, так как ферменты лизируют только мертвые ткани и, в отличие от хирургической или химической некрэктомии, они не нарушают здоровые участки кожи, которые могут быть очагами островковой грануляции и эпителизации.

2. Ферментная очистка ран является наиболее физиологическим методом, поскольку в естественных условиях при альтерации тканей также выделяются протеолитические ферменты.

3. Протеолитические ферменты обычно обладают фибринолитическим действием, которое играет большую роль в процессах заживления ран, так как для длительно незаживающих ран различной этиологии характерен низкий уровень фибринолитической активности.

4. Применение ферментов при лечении гнойных ран снижает антибиотикорезистентность их микрофлоры, уменьшает их вирулентность.

Местное применение протеолитических ферментов обеспечивает быстрое и безболезненное очищение ран, оказывает на ткани противовоспалительное и противоотечное действие. Расщепляя девитализированные белки, протеолитические ферменты лишают микроорганизмы субстрата для питания и размножений, повышают их доступность воздействию антибактериальных препаратов. Этот метод позволяет сократить сроки лечения больных с гнойными ранами в 1,5-2 раза.

Местное применение некролитических препаратов рационально для лечения ран в 1-ой фазе раневого процесса. В фазе реапарации раны протеолитические ферменты могут угнетать образование и рост грануляционной ткани. Поэтому основы для мазей с некролитичесими веществами должны быть гидрофильными и поглощать раневой экссудат.

I-ая фаза раневого процесса характеризуется выраженной воспалительной реакцией, что в значительной мере обусловлено активностью ферментативных процессов в ране. Возникшая при воспалении активация ферментных систем протеолиза связана с повреждением лизосомальных мембран, что ведет к высвобождению лизосомальнызх протеаз, которые разрушают белки и другие компоненты клетки ткани. Таким образом, ферменты бактериального и тканевого генеза, катализируя реакции воспаления, могут оказывать на ткани повреждающее действие и способствовать развитию инфекции. Избыточный протеолиз является одним из факторов, усугубляющих тяжесть воспалительного процесса вплоть до развития в ране вторичных некрозов. В этих условиях применение протеолитических ферментов при лечении 1-ой фазы раневого процесса нецелесообразно, так как в гнойно-некротической ране активность содержащихся в ней лизосомальнызх протеаз может быть чрезвычайно высокой. Поэтому необходимо предварительно определять активность лизосомальнызх протеаз в ране и лишь с учетом этого анализа назначать дополнительные протеолитические ферменты, либо ингибиторы избыточных лизосомальнызх протеаз, например, аминокапроновую кислоту («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, 1995 г., изд-во «Здоровье», стр. 165-169).

Из этого вытекает, что не каждая мазевая композиция для лечения I-ой фазы раневого процесса должна иметь в своем составе протеолитический фермент или комплекс ферментов.

Непосредственное введение в рану нативных протеолитических ферментов в виде порошков-присыпок или растворов в рану приводит к их быстрой инактивации, что делает энзимотерапию малоэффективной, при том, что желательно длительное воздействие в очаге поражения. Кроме того, растворимые ферменты, попадая в кровь, могут вызывать побочные эффекты (например, аллергические и пирогенные реакции).

Используемые в терапевтической практике протолитические ферменты (трипсин, химопсин, химотрипсин, террилитин, коллагеназа, альфа-амилаза, протеаза-С и др.) для леченя гнойныз ран сохраняют свою активность не более 4 -6 часов. Устранить этот недостаток ферментов можно включением их в мягкие наружные лекарственные формы: мази, гели, кремы (Берниковский В.В. Биотехнологическая разработка некролитической мази и ее исследования: дис. канд. биол. наук. - Пятигорск, 2007); (Берниковский В.В., Степанова Э.Ф. Исследование осмотической активности некоторых гидрофильных основ / Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2006. - Вып. 61. - 632 с.).

Иммобилизация протеаз, например в мазевые основы, приводит к значительному сокращению сроков очищения и заживлению ран по сравнению с нативными ферментами. Ферменты при этом рационально сочетать с антимикробными веществами, кератоликами и антиоксидантами («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, 1995 г., изд-во «Здоровье», стр. 170).

Наиболее доступные протеазы (сериновые, цистеиновые и аспаргиновые) являются малоактивными по отношению к коллагену - основному стркутурному белку соединительной ткани. Несмотря на это именно такие протеазы наиболее широко используются в лечебной практике (Ферментные препараты. (http://www.rusmedserver.ru/ojogi/36.html).

Протеазы -- одна из наиболее многочисленных групп ферментов; они найдены во всех животных и растительных тканях и у микроорганизмов. Протеазы участвуют в процессах белкового обмена, расщепляя белки до свободных аминокислот. Большое количество протеаз выделено в настоящее время в кристаллическом виде.

Протеазы (например, протеаза С) - ферменты, расщепляющие пептидные связи в белках и продуктах их распада. Относятся к классу гидролаз, т.е. ферментов, которые осуществляют разрыв внутримолекулярных связей с присоединением элементов воды. Протеаза С оказывает протеолитическое действие на гнойные и некротические массы. Ее получают микробиологическим синтезом в виде порошка (субстанции) упакованного в полиэтиленовые пакеты по 0,5 кг (http://www.mosmedclinic.ru/pharmacology/prepdesc/67125).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 3,00% протеазы С по весу, более предпочтительно от 1,0 до 2,0% по весу.

Аспераза - фермент растительного происхождения, представляет собой аморфный порошок светло-коричневого цвета с сероватым оттенком, со слабым характерным запахом. Оказывает протеолитическое действие (лизис/растворение/поверхность некрозов/участков омертвевших тканей), фиброзных и гнойных налетов различного происхождения. Ранее выпускалась 2% мазь с асперазой на эмульсионной гидрофильной основе (http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/1433/).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 3,0% асперазы по весу, более предпочтительно от 1,0 до 2,0% по весу.

Омертвевшие ткани в ожоговой ране представлены, главным образом, коагулированными белками дермы (коллагена, эластина и др.), а также порежденными компонентами внеклеточного матрикса. На поверхности ран может находиться фибринозный налет. Видимые эффекты очищения ран чаще всего связаны с расщеплением фибрина под действием протеолитических ферментов, но не с разрушением коллагена. Поэтому целесообразно в этом случае применять ферменты, обладающие коллагенолитической активностью.

Коллагеназа - ферментный препарат, получаемый из поджелудочной железы убойного скота. Белая или белая с желтоватым оттенком пористая масса. Коллагеназа легко растворима в воде и изотоническом растворе натрия хлорида. Растворы хранят при температуре от 0 до +8'С не более суток; при нагревании инактивируется. Активность препарата выражается в единицах действия (ЕД). В 1 г препарата должно содержаться не менее 500 ЕД. Коллагеназа обладает протеолитической активностью; влияя преимущественно на коллагеновые волокна, способствует расплавлению струпов и некротических тканей. Применяют для ускорения отторжения струпов и некротизированных тканей после ожогов и отморожений; при трофических язвах для очищения от гнойно-некротических налетов. Форма выпуска: в герметически укупоренных флаконах по 65ЕД (0,13 г) или 1625ЕД (3,25 г) препарата. Хранение: в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +10°С (http://dic.academic.ru/dic.nsf/meditem/912).

Коллагеназы - это нативные ферменты, способные превращать нативный, нерастворимый фиброзный коллаген в растворимый путем расщепления пептидных связей в физиологических условиях при определенной величине рН и температуре, что ведет к превращению коллагена в желатин, который разрушается под действием большинства протеаз.

Свойства коллагеназы: рН 7,2-7,6; наивысшая активность при температуре тела; разводится на изотоническом растворе натрия хлорида без содержания антисептиков и мыльных растворов.

В процессе промышленного получения коллагеназы к ней примешиваются «сопутствующие» пептидазы (амидаза, эстераза), обладающие неспецифическим протеолитическим действием.

Наряду с некролизисом в ране коллагеназы, растворяя раневой экссудат, обволакивающий микробную клетку, облегчают доступ к ней различных антибактериальных препаратов, например, антибиотиков, с которыми коллагеназа хорошо совместима. («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, 1995 г., изд-во «Здоровье», стр. 169).

Антисептики, тяжелые металлы, детергенты, мыла ослабляют активность коллагеназы. Ее не следует комбинировать с тетрацеклинами, тиротрицином, грамицидином. В настоящее время в России выпускается несколько видов коллагеназ: коллагеназа из поджелудочной железы крупного рогатого скота; Коллагеназа-К из камчаского краба; Коллагеназа-кк (состав: клостридиопептидаза А, амидаза, эстераза) выделенная из Clostridium histolyticum (входит в состав мази «Ируксол»); Поликоллагеназа-К из гидробионитов (Ферментные препараты. http://www.rusmedserver.ru/ojogi/36.html).

Коллагеназа-кк выпускается в виде субстанции-лиофилизата во флаконах или полиэтиленовых пакетах. Регистрационный № Р N00200/01 (http://www.rusmedserv.com/lekarstva/kollagenaza-kk.html).

Коллагеназа КК 259ЕД - лиофилизированный гигроскопичный порошок или пористая масса, спрессованные в виде таблетки серо-коричневого цвета.

Коллагеназу КК 250ЕД получают из печени и поджелудочной железы промысловых видов крабов. Протеолитический фермент с коллагенолитической (выражена в большей степени), эластолитической, трипсиновой и хемотрипсиновой активностью. Она способствует очищению гнойных ран, раннему появлению грануляций и эпителизации, предупреждает развитие грубых рубцов, сохраняет эластичность кожи и мягких тканей. Препарат выпускается в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для наружного применения, содержащий коллагеназы 250 ЕД (0,5 г), в ампулах вместимостью 5 мл (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_11365.htm).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 6,0% коллагеназы по весу, более предпочтительно от 1,0 до 4,0% по весу.

В составе предлагаемой фармацевтической композиции вместе с фторхинолонами используется комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, лизирующий грамположительные микроорганизмы, в первую очередь стафилококки, устойчивые к антибиотикам (патенты RU 1549227, C12N 9/00, опубл. 20.12.1995; RU 2193063, C12N 9/00, опубл. 20.11.2002). Этот комплекс используется в медицине под названием лизоамидаза, а ветеринарии - лизомаст.

В состав лизоамидазы входят бактериолитические ферменты: мурамидаза, мурамоилаланинамидаза, эндопептидаза 0,1-2,0%; протеаза 0,5-2,0%; балластные компоненты 4,0-8,0%, остальное - полисахарид. Три бактериолитических фермента обладают разной субстратной специфичностью по отношению к пептидогликанам клеточных стенок микроорганизмов: мурамидаза -аналог лизоцима по специфичности; мурамоилаланинамидаза - отщепляет пептидную часть пептидогликана от полисахаридной; эндопептидаза - разрушает связи внутри межпептидных мостиков клеточной стенки. За счет этого лизоамидаза активно разрушает клетки широкого спектра грамположительных микроорганизмов, в том числе патогенных стафилококков и стрептококков.

Благодаря наличию в лизоамидазе протеазы и двух бактериолитических ферментов - эндопептидазы и мурамоилаланинамидазы, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат на основе лизоамидазы хорошо очищает раны от некротических масс.

Полисахарид в составе комплекса обеспечивает стабильность бактериолитических ферментов. Он представляет собой высокополимерное соединение, образованное повторяющимся звеном, состоящим из N-ацетилглюкозамина, N-ацетилманнуроновой и N-ацетилгалактуроновой кислот. Полисахарид обеспечивает длительное - в течение нескольких лет - сохранение высокой активности входящих в него ферментов, а также иммуностимулирующие свойства препарата лизоамидаза.

Следует отметить, что применение лизоамидазы исключает вероятность возникновения резистентных штаммов патогенных микроорганизмов.

Лизоамидаза - аморфный порошок серо-коричневого цвета, без запаха, без вкуса, гигроскопичен, рН лизоамидазы от 3,5 до 5,5, он малорастворим в воде. Растворим в 0,01М натрий-фосфатном буфере с рН 8,0. Протеолитическая активность лизоамидазы выражается в ПЕ. 1 мг субстанции содержит не менее 0,7 ПЕ. Бактериолитическая активность лизоамидазы выражется в ЛЕ. 1 мг субстанции содержит не менее 12 ЛЕ. Лизоамидаза термофильна. Допускается ее нагрев не выше +37°С. Хранится лизоамидаза в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше +10°С.

На основе данного комплекса разработан фармакологический препарат, выпускаемый в виде лиофилизированного порошка, упакованного в 10 мл флаконы по 50 ПЕ, 100 ПЕ с герметично укупоренными резиновыми пробками. При этом в комплект поставки входит основа - растворитель в ампулах по 5 мл из расчета 1 ампула на 50 ПЕ. (фармакопейные статьи ФС 42-3329-96 и ФС 42-3332-96). Препарат применяется в жидком виде в фосфатном буферном растворе с концентрацией 5 ПЕ (50 ЛЕ) в 1 мл; 10 ПЕ (100 ЛЕ) в 1 мл; 25 ПЕ (250 ЛЕ) в 1 мл.

Раствор с лизоамидазой способствует более быстрому сокращению площади ран и более раннему (на 2 дня по сравнению с ранами, обработанными химопсином, и на 4 дня по сравнению с ранами, обработанными лизоцимом) закрытию ран. При этом применение лизоамидазы in vivo в дозах в 15 раз меньше, чем обычно используемые дозы лизоцима, вызывает аналогичное действие в отношении грамположительной кокковой микрофлоры. При аппликации на рану раствор лизоамидазы даже в низких концентрациях (применялся 0,01% раствор, в то время, как допустимо применение 0,5-1% раствора) обладает более выраженным ранозаживляющим эффектом, чем растворы химопсина и лизоцима в обычно используемых концентрациях, превышающих концентрацию лизоамидазы по белку в 300 раз и 15 раз, соответственно. При этом лизоцим имеет только бактерилитические свойства, а химопсин - только протеолитические.

Наибольшей активностью препарат обладает по отношению к группе стафилококков: полный лизис клеток, определенный по оптической плотности, был отмечен через 1-30 мин для различных штаммов. При этом наибольшей чувствительностью обладали наиболее патогенные для человека штаммы бактерий Staphylococcus aureus - снижение оптической плотности до 0 за 5 минут. Лизоамидаза обладает сильным антистафилококковым действием - 100 мкг препарата лизирует 10⁹ микробных клеток стафилококка за 5-10 минут.

В настоящее время резистентность грамположительных микроорганизмов к лизоамидазе не обнаружена. Грамотрицательные бактерии имеют естественную резистентность к лизоамидазе за счет строения клеточной оболочки, которая имеет внешнюю мембрану, устойчивую к действию любых литических ферментов. Они не могут гидролизовать пептидогликановый слой наружной оболочки бактерий без удаления внешней мембраны. Это удается сделать с помощью хелатирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) или ее динатриевой соли трилона Б («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, 1995 г., изд-во «Здоровье», стр. 139, 143), а также поверхностно-активных веществ (ПАВ) при их совместном применении в одной фармацевтической комбинированной композиции.

Благодаря наличию в лизоамидазе протеазы и бактериолитических ферментов, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат хорошо очищает раны от некротических масс. Лизоамидаза в виде раствора ускоряет на 4-6 дней процесс очищения ран от некротических масс, кроме того применение препарата в ранние сроки после операции вызывает более быстрое (на 5-7 дней) заживление ран.

Фрагменты разрушенных клеток при некролитическом действии лизоамидазы обладают иммуностимулирующим действием. При лечении гнойных ран мягких тканей она ускоряет по сравнению с другими традиционными и нетрадиционными средствами течение раневого процесса. Быстрее снижается содержание микрофлоры, быстрее нормализуется цитограмма, быстрее идет отторжение некротических масс и происходит грануляция и даже эпителизация тканей.

Сроки лечения больных с гнойными ранами мягких тканей сокращались во многих случаях в 2 раза. Лизоамидаза стимулирует репаративные процессы, оказывая помимо некролитического и бактериолитического действия влияние на течение 2-ой фазы воспаления, причем не только за счет сокращения 1-ой фазы, но и за счет непосредственно стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани, воздействуя непосредственно на клетки пролиферата.

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,01 до 2,0 мас. % лизоамидазы, более предпочтительно - от 0,05 до 1,2 мас. %.

В предложенной композиции фторхинолоны используются с лизоамидазой для лечения ран с поливалентной микрофлорой, в состав которой входят грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Поскольку некоторые штаммы грамположительных бактерии - стафилококкоков (MRSA), стрептококкоков (CNS) (см. таблицу 1) устойчивы к некоторым фторхинолонам (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин), а бактериолитические ферменты, входящие в лизоамидазу, лизируют грамположительные патогенные микроорганизмы, такие, как стафилококки и стрептококки, то совместное применение лизоамидазы и некоторых фторхинолонов в одной комбинированной композиции расширяет ее терапевтическую активность по сравнению с монопрепаратами, применяемыми раздельно.

Для компенсации пониженной активности некоторых фторхинолонов (офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) к штаммам синегнойной палочки, в состав фармацевтической композиции этих фторхинолонов с лизоамидазой введен трилон Б, или ПАВ (декаметоксин, мирамистин), или вышеуказанные аминогликозиды.

При их совместном применении в одной комбинированно композиции усиливается очищение раны и ускорение течения раневого процесса.

Для обеспечения протеолитических свойств предлагаемой фармацевтической композиции с фторхинолонами в нее добавляются комплексы ферментов с протеолитическим действием имозимаза или ультрализин (который имеет также коллагенолитическое действие).

Имозимаза - ферментный препарат, получаемый иммобилизацией бактериальных протеаз на полиэтиленоксиде. Она оказывает протеолитическое действие. Препарат применяют при острых и хронических гнойно-некротических процессах (процессы с омертвением тканей).

Имозимаза выпускается в виде жидкости или сухой пористой массы во флаконах по 10 мл, 1 мл жидкости во флаконе имеет 50 ПЕ. После высушивания в объеме сухой пористой массы 1 мл содержится 6,4 мг лиофилизированного белка с активностью 300 ПЕ, или 13 мг лиофилизированного белка, с активностью 660 ПЕ. Ферментный препарат хранится при температуре +4 - +8°С.

В основе способа получения препарата лежит радиационная модификация (пегелирование) бактериальных протеаз полиэтиленоксидом. Имозимаза является ферментом, полученным в результате иммобилизации бактериальных протеаз (протеиназ) из Bacillus subtilis (сенная палочка) на химически инертном водорастворимом полимере - полиэтиленоксиде 1500, с активностью (100±30) ПЕ/см³. Представляет собой прозрачную светлую жидкость (допустима опалесценция), желтоватого оттенка, без запаха и вкуса (патент RU №2137835, C12N 11/00, 20.09.1999).

Имозимаза высокоактивна в диапазоне рН от 6,0 до 10,0, она термостабильна в присутствии субстрата (до +80°С), устойчива к действию эндогенных ингибиторов протеолиза, с высокой скоростью гидролизует денатурированные белки с различными аминокислотными последовательностями, включая фибрин и коллаген, при этом обладает противовоспалительной активностью, не вызывает аллергических реакций (http://www.bionet.nsc.ru/booklet/Rus/RusApplied/RazrabotkiImozimazaRus.html).

Концентрат имозимазы смешивают с основой предлагаемой композиции в необходимом объеме (весе).

Активные компоненты имозимазы обеспечивают энзиматический лизис белков нежизнеспособных некротизированных тканей независимо от локализации и этиологии воспалительного патологического процесса. В результате происходит очищение гнойных ран и ускорение эвакуации гнойного детрита, купируются воспалительные явления за счет ферментативного лизиса пептидных медиаторов воспаления, проходит боль, отек и гиперемия. Дезинтоксикационное действие обусловлено ферментативным лизисом и инактивацией токсинов, выделяемых большинством патогенных микроорганизмов, а также токсинов, образующихся при распаде тканей.

В результате применения имозимазы наблюдается иммуномодулирующее действие, обусловливающее усиление общей резистентности организма и повышение сопротивляемости к бактериальной, вирусной и грибковой инфекциям.

Имозимаза несовместима с антибиотиками тетрациклинового ряда, спиртами, хлорамином, растворами йода, перманганата калия, перекисью водорода, солями меди и серебра, солями кальция. Противопоказаний к применению препарата не установлено (http://www.biopark-moscow.ru/catalog/more/imo/).

Имозимаза применяется при гнойно-некротических процессах различной этиологии и локализации: нагноении послеоперационных ран, гнойных раны после вскрытия абсцессов, флегмон, инфицированных ранах, ожогах, отморожениях, длительно не заживающих ранах, трофических и лучевых язвах, остеомиелите, подготовке гнойных ран к пластической операции и др.. (http://www.bionet.nsc.ru/booklet/Rus/RusApplied/RazrabotkiImozimazaRus.html)

Расход препарата при применении составляет от 0,5 см³/см² до 1,0 см³/см².

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 8,0 мас. %, более предпочтительно - от 1,0 до 5,0 мас. % сухого концентрата имозимазы.

В составе предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместе с фторхинолонами используется комплекс ультрализин, содержащий ферменты коллагеназу и протеазу.

Ультрализин входит в состав мази «Стрептолавен» (http://www.webapteka.ru/drugbase/name18566.html) и мази «Лавендула» по патенту RU 2484811, A61K 9/06, 20.06.2013. Он обладает протеолитической активностью. Влияя преимущественно на коллагеновые волокна, способствует расплавлению струпов (затвердевшего слоя крови и/или омертвевших тканей, прикрывающего дефект кожи) и некротических тканей. Ультрализин (патент RU 2340371, А61Р 17/00, 10.12.2008) - субстанция для производства лекарственных препаратов, косметических кремов. Он избирательно действует на мягкие ткани и кожные покровы.

Биологически активная субстанция, содержащая коллагеназу и протеазу, представляет собой ультрафильтрат, выделенный из культуральной жидкости штамма Streptomyces Ivendulae ВПКМ S-910 с коллагенолитической активностью 1800-2500 КЕА/мл и протеолитической активностью 120-200 ПЕ/мл.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит 2 до 16% фильтрата комплекса ферментов ультрализин, более предпочтительно от 4 до 8% фильтрата.

Ультрализин обеспечивает протеолитические и коллагенолитические свойства предлагаемой фармацевтической композиции с фторхинолонами.

Заживление раневых инфекций часто затягивается, что связано с угнетением иммунной реактивности тканей. Известно, что пациентам с выраженными признаками иммунной дисфункции при микробной инфекции показаны синтетические иммуномодуляторы, например, такие, как тилорон, полиоксидоний и (http://uhonos.ru/infekcii/stafilokokk/), циклоферон и др. С целью повышения иммунного ответа грануляционной ткани и скорейшей эпителизации раны в состав предлагаемой фармацевтической композиции дополнительно введены иммуномодуляторы: тилорон, циклоферон, полиоксидоний.

Тилорон эффективно повышает резистентность организма к инфекциям, вызываемыми вирусами, бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов.

Тилорон повышает резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами, простейшими. Иммуномодулирующая активность тилорона особенно сильно проявляется на фоне иммунодепрессивных состояний, вызванных различными причинами, в том числе оперативными вмешательствами. Тилорон имеет противовоспалительную активность и антипиретическое действие, ингибирует агрегацию тромбоцитов. При этом по величине эффекта он не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его (Т.О. Филиппова и др. «Тилорон: профиль биологической активности. I. Фармакологические свойства», стр. 19-21, http//magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18pdf).

Общеизвестно применение тилорона в пероральной форме (таблетки «Амиксин», «Лавомакс») для общесистемного применения. Известны фармацевтические композиции с тилороном в виде раствора для инъекций (патенты RU 2359664, A61K 31/06, 27.06.2009; RU 2364390, A61K 31/06, 20.08.2009), а также мягких форм в виде мази, суппозиториев и др. для местного и наружного применения (патенты RU 2351322, A61K 31/06, 10.04.2009; RU 2352330 A61K 31/06, 20.04.2009; RU 2353354, A61K 31/06, 27.04.2009; RU 2348400, A61K 31/06, 10.03.2009).

Проведенные исследования выявили противовоспалительный и репаративный эффект тилорона в форме мази при воспалении и трофических расстройствах кожи на модели патологического изменеия кожи стопы задней конечности у крыс, вызванных перерезкой большеберцового нерва и перевязкой подколенной артерии. Тилорон ускорял заживление повреждения кожи при его мазевой аппликации и подкожным обкалывании и не оказывал влияния при введении зондом в желудок. При этом заживление проходило при мазевых аппликациях в течение 14 дней, при обкалывании - в течение 18 дней, при введении тилорона в желудок и контроле (аппликации мазевой основой без тилорона) - 42 дня (статья «Исследование терапевтической активности тилорона в разных формах при патологических состояниях кожи», «Цитокины и воспаление», Том 10, №3,2011 г., стр. 98-101, патент RU 2423971, A61K 31/06, 20.07.2011).

Эти исследования показывают, что при травматических ранах, связанных с нарушением иннервации и кровеснабжения тканей, для их заживления можно использовать фармацевтическую комбинированную композицию, содержащую тилорон.

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,05 до 10% (масс) тилорона, более предпочтительно от 0,5 до 5%.

В предложенной комбинированной фармацевтической композиции тилорон используется с фторхинолоном в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой в качестве иммуномодулятора локального (местного) действия, ускоряющего заживление ран во II фазе раневого процесса.

Низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона - меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон) (патент RU 2036198). Меглумина акридонацетат получают смешиванием акридонуксусной кислоты с N-метилглюкамином. По химическому строению акридонуксусная кислота представляет собой плоскую трициклическую гетероароматическую систему с N-карбоксиметильным заместителем. В данном соединении одновременно сочетаются высокая липофильность, обусловленная плоским гетероароматическим кольцом, и гидрофильность за счет кольцевой кетогруппы и бокового остатка уксусной кислоты у атома азота. Такое химическое строение акридонуксусной кислоты обеспечивает наличие у нее высокой биологической активности, обусловленной как легким проникновением в органы и ткани организма, так и возможным влиянием на рецепторный аппарат клетки и влиянием на метаболические реакции в организме.

N-метилглюкамин - соединение, используемое для солюбилизации и стабилизации различных биологических соединений, производное линейного полиспирта (Д-сорбита). Это химически стабильное гигроскопическое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и большинстве органических растворителей. В ряде случаев N-метилглюкамин усиливает терапевтический эффект лекарственных средств, например, болеутоляющих, успокаивающих, снотворных препаратов и мышечных релаксантов, оказывает антиагрегатное действие, обусловленное нормализацией кальциевого обмена в тромбоцитах. Он также селективно влияет на калий/натриевый насос и высвобождение внутриклеточного кальция (акридонуксусная кислота - активный компонент препаратов с N-метил-глюкамином, www.ama.dp.ua/Info/Lidraru/CycloSrPed/p2.asp).

Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбрио-токсические и канцерогенные эффекты.

Циклоферон выпускается в виде таблеток, содержащих в одной таблетке 0,15 г акридонуксусной кислоты и 0,146 г N-метилглюкамина (Описание препарата, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a83ba87ba88ba75b).

Он применяется в виде 12,5% водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения (Описание препарата, www.biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm), содержащего 0,125 г акридонуксусной кислоты и 0,0963 г N-метилглюкамина в 1 мл раствора.

Циклоферон применяется также в виде жидкой мази - 5% линимента циклоферона, содержащего 0,05 г акриднуксусной кислоты, 0,0385 г N-метилглюкамина в 1 г мази, а также дополнительно целевую добавку в виде 0,1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгликоля в качестве основы до 100% (ЦИКЛОФЕРОН® http://www.e-apteka.ru/doc/Vidal_docs/drug_info24196.asp).

Установлено высокое антибактериальное и антихламидийное действие препарата в виде линимента за счет активации системы иммунитета, а также противовоспалительное и антипролиферативное действие препарата. Иммуномодулирующий эффект циклоферона в виде линимента выражается в коррекции местного иммунитета при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваний. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата в виде линимента являются лимфоидные элементы слизистой оболочки: макрофаги, Т- и В-лимфоциты, а также эпителиальные клетки (http://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 2 до 15% (масс) циклоферона, более предпочтительно от 5 до 12,5%, при этом соотношение компонентов цклоферон : акридонуксусная кислота/N-метилглюкамин = 1÷1,5, более предпочтительно - ≈1,3.

В предложенной комбинированной фармацевтической композиции циклоферон используется с фторхинолоном в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой в качестве иммуномодулятора локального (местного) действия, ускоряющего заживление ран во II фазе раневого процесса.

Полиоксидоний (сополимер N-окси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазина бромида) - иммуномодулятор с молекулярной массой от 60000 до 100000 значительно повышает иммунную резистентность организма в отношении различных инфекций, оказывает неспецифическое защитное действие против широкого спектра патогенов. Он активирует миграцию подвижных макрофагов тканей, их способность фагоцитировать и переваривать патогенные бактерии, повышает эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены, активируя иммунные реакции. Введение полиоксидония приводит к активации синтеза антител класса IgG и IgM, защищающих от инфекций, но не антител класса IgE, отвечающих за аллергические реакции (Полиоксидоний. www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htm).

Полиоксидоний - это водорастворимый полимер, имеющий в своей полимерной цепи большое количество слабозаряженных N-оксидных групп, которые обеспечивают высокую адсорбционную способность полимера. Каждая молекула полиоксидония способна образовывать комплекс со множеством малых молекул и, в частности, с молекулами токсинов. Это обеспечивает его выраженную детоксикационную активность. Он повышает устойчивость мембран клеток к цитоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижая их токсичность. Антитоксический потенциал полиоксидония очень велик, он в сотни раз выше антитоксических свойств гемодеза.

Полиоксидоний имеет высокую биодоступность - 89%, достигая максимальной концентрации в крови при внутримышечном введении через 40 минут, быстро распределяется по всем органам и тканям. Период полураспределения в организме (быстрая фаза) - около 25 минут, период полувыведения (медленная фаза) - 36,2 часа при внутримышечном и 25,4 часа при внутривенном введении.

Для суппозиториев биодоступность - 70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1 час после введения, период полураспределения (быстрая фаза) - около 30 минут, период полувыведения (медленная фаза) - 36,2 часа. В организме препарат подвергается биодеструкции и выводится преимущественно через почки.

Полиоксидоний сочетается со всеми антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми средствами, с интерферонами и их индукторами. Его применение в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить использование антибиотиков, удлинить срок ремиссии.

Полиоксидоний можно вводить в организм различными путями, в том числе неинъекционными способами для фокусирования в области патологического процесса. Этот позволяет активировать местный иммунитет, то есть отделы иммунной системы, ближайшие к больному органу или ткани.

Время жизни полиоксидония в организме человека - несколько суток. Это определяет высокую эффективность полиоксидония, а также его пролонгированный эффект.

Полиоксидоний не вызывает побочных или токсических эффектов. Препарат применяется при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях любой этиологии, ревматоидном артрите, острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях, различных формах туберкулеза, острых и хронических аллергических заболеваниях, в процессе и после химио- и лучевой терапии опухолей, для снижения нефро- и гепатотоксического действия лекарственных препаратов, для активации регенераторных процессов, при коррекции иммунодефицитных состояний различного происхождения и аутоиммунных заболеваний, а также для коррекции вторичных иммунодефицитов, возникающих вследствие старения, для реабилитации часто и длительно болеющих лиц.

Препарат выпускается в виде таблеток 0,012 г, раствора для инъекций 3-4% и 6-8%, а также суппозиториев массой 1,3 г, содержащих 0,006 г и 0,012 г полиоксидония. Ректально применяется один раз в сутки первые три дня ежедневно, а затем - с интервалом 48 часов. Курс - 10 суппозиториев (http://polioxidonii.lek-va.ru/).

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,4 до 10% (масс.) полиоксидония, более предпочтительно от 5 до 10%.

В известных авторам источниках не найдено использование фторхинолонов в какой-либо фармацевтической композиции для наружного и местного применения совместно с полиоксидонием.

В предложенной комбинированной фармацевтической композиции полиоксидоний используется с фторхинолонами в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой в качестве иммуномодулятора локального (местного) действия с детоксикационной активностью, ускоряющего заживление ран во II фазе раневого процесса.

В предлагаемой композиции в качестве одного из ряда вспомогательных компонентов используется, при необходимости, стимулятор репаративных процессов в виде, по меньшей мере, одного из следующих веществ: ксимедон, метилурацил, этаден или их физиологически приемлемая смесь, не ограничиваясь ими.

Ксимедон - N-(β-оксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримедон-2, пиримидиновое производное 3-го поколения, обладающее высокой регенеративной активностью (SU 1685454, опубл. 1991 г). Препарат представляет собой кристаллический порошок белого или с розовым оттенком цвета, без запаха, горьковатого вкуса, с температурой плавления 139-143°С, легко растворимый в воде, спирте, физиологическом растворе. Стандартная лечебная дозировка - 100 мг/кг; для человека суточная доза обычно составляет 30 мг/кг.

Ксимедон стимулирует обменные процессы, в первую очередь за счет биосинтеза белка. Препарат воздействует также на систему регуляции активного транспорта кальция в клетке, влияет на процессы тканевого дыхания, перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы.

Ксимедон оказывает действие на сульфгидрильный статус иммунокомпетентных клеток, обладает антимутагенной активностью, антимикробным эффектом. Установлено, что стимулирующий эффект ксимедона наиболее полно проявляется в первые 5-7 дней, заживление ран происходит значительно быстрее, чем в контрольной группе (метилурацил), формирующийся рубец созревает быстрее, менее выражено разрастание грануляционной ткани, раньше запускается процесс коллагеногенеза. Ксимедон по репаративной активности превосходит известные до настоящего времени методы медикаментозного и физиотерапевтического воздействия. При этом он не меняет нормального хода заживления ран: наблюдаются те же фазы раневого процесса, но со значительным их укорочением. Интересной особенностью воздействия препарата является его способность регулировать коллагеногенез, препятствуя образованию келоидных рубцов.

В отличие от многих лекарственных средств, угнетающих воспалительную реакцию, ксимедон оказывает регулирующее воздействие на инфламаторный процесс. В первой стадии воспаления препарат оказывает протективное влияние на клеточном уровне за счет мембраностабилизирующего (в том числе и мембран лизосом лейкоцитов), антиоксидантного, адаптогенного, антибактериального эффектов. Морфологически доказано, что ксимедон препятствует большинству некробиотических процессов фазы альтерации, кроме того, этот период значительно укорачивается. Во второй фазе воспаления ксимедон оказывает выраженное противоотечное действие, улучшает микроциркуляцию. Период экссудации резко укорачивается. Мощное воздействие препарата проявляется в раннем начале фазы пролиферации, быстрой активации коллагеногенеза, наилучшей васкуляризации, ускоренной эпителизации зоны шва. Все перечисленное имеет большое значение для повышения прочности ушитых ран полых органов в течение известных хирургам «опасных» дней послеоперационного периода.

Иммуностимулирующий эффект ксимедона доказан в экспериментах, выполненных в системах «in vitro» и «in vivo», а также полностью подтвержден в клинике. При лечении ксимедоном фагоцитарный индекс и показатель завершенности фагоцитоза увеличиваются в 2 раза по сравнению с их значениями у контрольных животных, получавших метилурацил.

Антибактериальный эффект ксимедона выгодно отличает его от метилурацила. При воздействии на бактериально контаминированную среду 5% раствор оказывает бактериостатическое действие, а 10% концентрация ксимедона обладает бактерицидной активностью. Антибактериальными свойствами обладают и другие лекарственные формы ксимедона (присыпка, мазь).

Антиоксидантный эффект ксимедона выражается в мембрано-стабилизирующем действии (http://www.medicum.nnov.ru/nmj/2002/3/18.php).

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 1,0 до 10,5 мас. % ксимедона, более предпочтительно от 4,0 до 10,0 мас. %.

Метилурацил, являясь производной пиримидина, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Вещество не оказывает местного раздражающего действия; ускоряет процессы клеточной регенерации, сокращая сроки заживления ран; стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты; оказывает противовоспалительное действие; стимулирует эритро- и лейкопоэз.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 1,0 до 10,5 мас. % метилурацила, более предпочтительно - от 4,0 до 10,0 мас. %.

Этаден стимулирует репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях, активирует метаболизм нуклеиновых кислот. Он показан для лечения термических и лучевых поражений кожи, слизистой оболочки прямой кишки, длительно незаживающих гранулирующих ран.

В предпочтительном варианте осуществления разработанная композиция содержит от 0,5 до 2,0 мас. % этадена.

В предлагаемой композиции в качестве одного из ряда вспомогательных компонентов используется, при необходимости, анестетик в виде, по меньшей мере, одного из следующих веществ: лидокаин или тримекаин, не ограничиваясь ими.

Лидокаин - (2-диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид, обычно используется в виде гидрохлорида. Этот белый или почти белый кристаллический порошок плохо растворим в воде. Чаще используется его солянокислая соль, которая легко растворима в воде. Лидокаин имеет более низкую токсичность, чем тримекаин (патент RU 2283088, A61K 9/06, 10.09.2006).

Тримекаин - 2-(диэтиламино)-N-(2,4,6-триметилфенил)ацетамид используется в виде гидрохлорида. Это белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, который растворим в воде и спирте. Обладая достаточной липофильностью, он проникает через оболочку нервного волокна, связывается с рецепторами и нарушает процессы деполяризации, блокируя проведение нервного импульса, (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1292.htm).

Анестетики в составе полимерных основ способствуют высвобождению и всасыванию антисептиков. Например, тримекаин усиливает антимикробные свойства мирамистина, входящего в состав мази на гидрофильной основе (И.М. Кириченко «Современные подходы к терапии инфекционных заболеваний кожи» (http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/06_01c/12.shtml).

В предлагаемой композиции допустимый диапазон применения анестетика от 0,5 до 6,5 мас. %. Однако наиболее оптимальное применение анестетиков в предлагаемой композиции находится в диапазоне от 1,0 до 3,0 мас. %.

В предлагаемой композиции в качестве одного из ряда вспомогательных компонентов используется, при необходимости, консервант в виде, по меньшей мере, одного из следующих веществ: трилон Б, нипагин, нипазол или их физиологически приемлемая смесь, не ограничиваясь ими.

Нипагин или метиллпарабен (метилпарагидроксибензоат) - метиловый эфир параоксибензойной кислоты активно подавляет рост грамположительных бактерий, менее активно действует против грамотрицательных бактерий и плесневых грибов. Лучше других эфиров пара-гидроксибензойной кислоты растворяется в воде, но менее эффективен в антибактериальных целях. В основном применяется в комбинации с другими консервантами (например, феноксиэтанолом, имидазолидинмочевиной и другими). Нипагин малорастворим в воде (0,25% при 20°С) и дает хорошие результаты как консервант уже в концентрации 0,05%. Он применяется в концентрации 0,25%, в которой его бактерицидность превышает таковую фенола в 2,6 раза.

Нипазол или пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат) - пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты. Нипазол малорастворим в воде - (0,03% при 20°С). Бактерицидность его более чем в 5 раз выше, чем бактерицидность нипагина. Ввиду малой растворимости в воде его рекомендуется применять в виде 0,07% раствора.

Эти консерванты совместимы практически со всеми лекарственными средствами, за исключением натрия гидрокарбоната, натрия тетрабората и серебра нитрата.

Смесь может содержать нипагин и нипазол, в частности, в соотношении 1:3.

Малая токсичность парабенов позволяет использовать их в лекарственных препаратах для местного применения - суспензий, линиментов, растворов, суппозиториев желатиновых капсул и др. (С.И. Марченко «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

В предлагаемой композиции в качестве одного из ряда вспомогательных компонентов используется, при необходимости, детергент в виде, по меньшей мере, одного из следующих веществ: твин-80 или твин-20, не ограничиваясь ими.

Неиногенные детергенты, обладающие высокой поверхностной активностью, не создающие ионов в водных растворах, обладают растворяющим и дезинфицирующим действием Неиногенные детергенты позволяют подвергать белковые препараты усилию сдвига и поверхностным перегрузкам, не вызывая денатурации белка.

Твины - моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины растворяются в воде и органических растворителях. В фармацевтике они применяется для стабилизации эмульсий и суспензий. Кроме того, твин-80 используется в качестве солюбилизатора - вещества, увеличивающего растворимость труднорастворимых или нерастворимых лекарственных веществ. Солюбилизация - это процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в водный раствор поверхностно-активного вещества. В качестве солюбилизатора может использоваться также, например, поверхностно-активное вещество - додецилсульфат натрия (натрия лаурилсульфат).

В предлагаемой композиции в качестве одного из ряда вспомогательных компонентов используется, при необходимости, стабилизатор в виде, по меньшей мере, одного из следующих веществ: этоний, лимонная кислота, мирамистин, или их физиологически приемлемая смесь, не ограничиваясь ими.

Этоний дает бактериостатический и бактерицидный эффект, эффективен в отношении стрептококков, стафилококков и других микроорганизмов. Он обладает местноанестезирующей активностью, стимулирует заживление ран.

Лимонная кислота является важным продуктом обмена в живых организмах, участвует в цикле трикарбоновых кислот и глиоксилатном цикле. Она обладает свойствами как стабилизатора, так и антиоксиданта, а также свойствами хелатообразователя.

С микробиологической точки зрения в связи с наличием внешних полисахаридных оболочек и гидрофильных капсул у грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые препятствуют проникновению в микробные клетки гидрофобных антибактериальных веществ, более предпочтительны гидрофильные основы фармацевтических композиций, так как они служат проводниками лекарственных средств в микробную клетку.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены в предлагаемой композиции, разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например, ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, поливинилпирролидон, и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например, проксанол-268;

- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).

Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойных ран. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды (ПЭО) - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. Полиэтиленоксиды и полиэтиленгликоли имеют аналогичное химическое строение. Различия заключаются в том, что полиэтиленоксиды получаются в результате полимеризации окиси этилена, а полиэтиленгликоли в процессе поликонденсации молекул этиленгликоля. Учитывая то обстоятельство, что окись этилена в воде легко раскрывает эпоксидный цикл, превращаясь в этиленгликоль, можно сделать заключение о тождественности этих полимерных систем.

В класс гиперосмолярных веществ входят гидрофильные неводные растворители (ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид) и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268 или эмуксол-268). Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

В гнойной ране ПЭО разной молекулярной массы ведут себя по-разному. Так, молекулы ПЭО-1500 стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, отдавая его в повязку, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется. Более мелкие молекулы ПЭО-400 обладают способностью проникать вглубь тканей и уже через 2 часа определяются в дне и стенках раны. Образуя комплексы с антибактериальными веществами, ПЭО-400 проводит их в ткани раны, где локализуются микробы.

Способность полиэтиленоксидов обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.

Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидрирующим (влагопоглащающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение.

Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране дегидрирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, образующие дно и стенки раневой полости, но и на содержащиеся в ране микробные клетки. Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению ее биологической активности и, в том числе, устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств. Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков. Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ.

ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, ПАВ и основы в целом. Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые непригодны для включения в состав основы в больших концентрациях. Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами.

В Государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано 5 полиэтиленоксидов (ПЭО) с различной молекулярной массой: ПЭО-400, ПЭО-1000, ПЭО-1500, ПЭО-2000 и ПЭО-4000. При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от его количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами. Данная основа рекомендована для мазевых лекарственных форм, применяемых при местном лечении ран в I фазе раневого процесса.

Проксанол-268 (эмуксол-268) - блоксополимер окисей пропилена и этилена. Проксанол-268 как осмотически активное вещество обеспечивает более равномерный характер абсорбции и обладает более длительным периодом осмотического действия. Общая масса абсорбируемой воды растворами проксанола-268 за 24 часа существенно превосходит таковую в случае применения ПЭО-1500. Это связано с более высокой массой проксанола-268 (в 8,7 раза больше, чем у ПЭО-1500).

Кинетика абсорбции воды растворителями и полимерами зависит от их молекулярной массы, концентрации и строения молекул. Так ПЭО-400 абсорбирует больше воды, чем 1,2-полиэтиленгликоль, и обладает более длительным периодом осмотического действия. Сорбционная активность 1,2-пропиленгликоля сохраняется в течение 4-6 часов. Это обусловлено как более низкой его молекулярной массой по сравнению с ПЭО-400, так и более низким гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ), который для пропиленгликоля составляет 9,38. Величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) тем больше, чем большей гидрофильностью обладает вещество. Поэтому, чем выше ГЛБ и молекулярная масса, тем сильнее и длительное будет проявляться осмотическое действие вещества при данной концентрации. Значения ГЛБ для некоторых веществ: 1,2-пропиленгликоль - 9,375; глицерин - 11,275; этилцеллозольв - 8,3; ПЭО-400 - 12,49; ПЭО-1500 - 20,74.

1,2-Пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых мягких лекарственных формах.

Полиэтиленоксидная основа мазей обладает рядом недостатков, к которым следует отнести опасность повреждения клеточных мембран, а также избыточной дегидратации клеток ткани, осмотического шока, ведущего к их гибели.

Исследования показали, что использование гидрофильных растворителей и полимеров в отдельности негативно влияет на клетки ткани. Причем цитотоксическое действие оказывают проникающие, полупроникающие и полностью проникающие гидрофильные вещества.

При сочетании растворителей и полимеров ситуация резко меняется. Клетки сохраняют жизнеспособность при разведениях на 1-3 порядка более низких. При этом при сравнении влияния на клетки выяснено, что вместо ПЭО-1500 в основах более предпочтительно использовать проксанол-268.

Для устранения указанных недостатков разработаны основы, оказывающие наиболее мягкое цитотоксическое действие на клетки ткани. К таким основам относятся: 1) смесь 1,2-пропиленгликоля, ПЭО-400 и проксанола-268 в соотношениях 48:32:20; 2) ПЭО-400 и проксанола-268 в соотношении 8:2; 3) ПЭО-400 и ПЭО-1500 в соотношении 8:2 (основы указаны по степени повышения цитотоксического действия на клетки ткани).

Соотношение между 1,2-пропиленгликолем и ПЭО-400 в гидрофильной основе считается важным биофармацевтическим фактором, который не только влияет на высвобождение лекарственных веществ через полупроницаемую мембрану и осмотические свойства, но и от которого зависят зоны задержки роста бактерий. Преобладание в дисперсной среде основы ПЭО-400 (более 50%) отрицательно сказывается на антибактериальных свойствах мази.

Основы с проксанолом-268 пенетрируют под струп лучше, чем основы с ПЭО-1500. Это объясняется лучшей способностью к смачиванию раневой поверхности и растеканию по ней проксанола-268, у которого поверхностно-активные свойства выше, чем у ПЭО-1500.

Результаты проведенных исследований позволили обосновать составы гидрофильных основ, обладающих выраженным осмотическим действием, но не повреждающих ткани. С этих позиций перспективными являются основы, состоящие из проксанола-268, ПЭО-400 и 1,2-пропиленгликоля, к которым можно добавлять воду, например, вышеуказанная основа: смесь 1,2-пропиленгликоля, ПЭО-400 и проксанола-268 в соотношениях 48:32:20. Эта основа оказывает наиболее мягкое действие на клетки тканей. Несмотря на значительную концентрацию низкомолекулярного 1,2-пропиленгликоля, цитотоксическое действие этой основы минимальное, поскольку скорость ее диффузии снижена за счет образования водородных связей между гидроксильными группами пропиленгликоля и простыми эфирными группами проксанола-268 и ПЭО-400 («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М. Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр. 255-260).

Полимерные системы типа полиэтиленгликолей и полиэтиленоксидов вне зависимости от способа получения и величины молекулярной массы могут иметь заметное количество концевых альдегидных групп. Так как при окислении этиленгликоля образуется гликолевый альдегид, то фрагмент гликолевого альдегида может завершать цепь молекулы полиэтиленоксида. Действительно, в геле полиэтиленоксида с помощью реакции с динитрофенилгидразином обнаружены карбонильные группы. Наличие концевых альдегидных групп в высокополимерных системах, не способных к преодолению трансдермального барьера, не представляет опасности. Наоборот альдегидные фрагменты в силу высоких биоцидных свойств могут оказывать благоприятное воздействие, например, при лечении ожоговых ран и других видов нарушений кожного покрова, сопровождающихся развитием микрофлоры (монография А.Н. Децины "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000 г., стр. 217, 218, www.golkom.ru/book/48_1.htm,)

В предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции гидрофильная основа из полиэтиленгликолей (полиэтиленоксидов) используется для изготовления мазей для I и II фазы раневого процесса.

В настоящее время в фармакологии активно применяются конъюгированные с носителем - иммобилизованные фармакологические средства. Известно, что гидрофильные полимеры, такие как ПЭГ, гидроксиэтиленкрахмал, поливинилпирролидон и другие могут быть связаны с биологически активными веществами путем адсорбции на их поверхности или образования химических связей. При этом может происходить значительная модификация свойств активного вещества, способная приводить к его стабильности, увеличению периода полувыведения, снижению токсичности и увеличению избирательности действия за счет качественных изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров.

Одним из вариантов получения подобного рода конъюгированных активных веществ является реакция пегилирования (пегиляции) - присоединения молекул ПЭГ. При этом наличие атомов водорода позволяет одной молекуле ПЭГ связывать 2-3 молекулы воды, и тем самым при присоединении нескольких молекул ПЭГ формировать "водяное облако" вокруг пегилированной частицы, увеличивая ее гидродинамический радиус. В случае если фармакологически активное вещество остается стабильным при облучении, то процесс образования конъюгатов проводится в один этап путем облучения ионизирующим излучением смеси водного раствора полимерного носителя и лекарственного вещества.

Если же при радиационном воздействии биологически активное соединение теряет свои фармакологические свойства, используют двухступенчатый подход: облучают только полимерный носитель и в дальнейшем смешивают его с активной формой лекарственной субстанции («Нанотехнологии в фармакологии», A.M. Дыгай и др., Москва, 2011 г., стр. 39-41, стр. 49).

С помощью технологии обработки раствора полиэтиленоксида 1500 в воде ускоренными электронами получен гель, содержат от 1 до 4% полиэтиленоксида. Таким гелем является гидрогель «Геко» - безцветная гелеобразная масса.

Получаемый по указанной технологии гель кроме того, что он наиболее безопасен, обладает некоторыми уникальными свойствами. Под действием ионизирующего излучения в результате образования межмолекулярных сшивок получается сетчатый многослойный полимер (в виде геля с водой), имеющий ячеистую структуру - ячейки типа А, которые определяют гидрофильность системы, и типа Б, они определяют сродство к жирам - липофильность. Наличие таких фрагментов в структуре геля определяет свойства системы в целом, которая, наряду с возможностью введения растворимых в воде добавок (соли, спирт, глицерин и т.п.), неплохо удерживает значительное количество липофильных систем (например, масла) без добавления эмульгаторов.

С другой стороны, гель полиэтиленоксида 1500, представляющий смесь воды и больших молекул сшитого или сетчатого полиэтиленоксида в достаточно низкой концентрации, при его использовании в качестве основы мазей и косметических препаратов не образует плотной пленки, которая могла бы препятствовать процессам дыхания и выделению продуктов клеточного метаболизма. Наличие в структуре геля свободной и связанной воды позволяет отнести гель полиэтиленоксида к увлажняющим кремовым основам. Гидрогель «Геко» имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость, склонен к разжижению при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном механическом воздействии.

Химический состав геля: вода дистиллированная - 96%; полиэтиленоксид - 1500 - 3,5%; бензоат натрия - 0,5%. Его физико-химические свойства: рН 20% водной суспензии - 4,0-8,0, динамическая вязкость при 30°С при скорости сдвига 16 с^-1 - 2,0-6,0 Па с.

Гидрогель «Геко» используется в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции в качестве основы с растворением в ней активных компонентов и целевых добавок при изготовлении мази (или геля) для лечения ран во II фазе раневого процесса.

Кремний является эссенциальным элементом. В организме человека он обнаруживается практически во всех тканях. Установлено, что соединения кремния необходимы для нормального развития и формирования эпителиальной и соединительной ткани, они способствуют биосинтезу коллагена и образованию костной ткани, играют существенную роль в метаболических процессах.

В 2000 годы в России были разработаны глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе. По физическим свойствам кремниевый глицерогидрогель (КГГ-гель) прозрачный или полупрозрачный, бесцветный или белого цвета, не имеет запаха, устойчив при хранении. КГГ-гель нетоксичен, безопасен в применении, не оказывает местного раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки, не имеет аллергизирующих свойств, обладает анестезирующими свойствами, противоотечным, жаропонижающим и антиоксидантным действием. КГГ-гель может быть использован, как источник эссенциального микроэлемента-кремния для регуляции кремниевого обмена в организме. КГГ-гель обладает транскутанной активностью, способствует трансдермальному проникновению низкомолекулярных веществ.

В предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции кремниевый глицерогидрогель используется для изготовления мазей (кремов) для II фазы раневого процесса.

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими, как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки.

Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей эта кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовосполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений. Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом.

В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU 2195262 A61K 9/06, 27.12.2002).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,5%.

В предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия используется для изготовления мазей (кремов) для II фазы раневого процесса.

Гидрофильным компонентом основ является поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами. Он входит в состав дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).

Состав растворителей позволяет регулировать температуру плавления мазевых основ, а также реологические свойства мазей.

Вышеприведенный анализ известных свойств гиперосмолярных веществ и их сочетаний позволил подобрать вышеуказанные основы с гиперосмолярными свойствами для предлагаемой фармацевтической композиции.

С использованием этих основ для жидких, мягких и мягких формируемых лекарственных форм, а также фторхинолонов, антибиотиков, синтетических антибактериальных средств, антимикотиков, ферментов или их комплексов, иммуномодуляторов и, при необходимости, вспомогательных компонетов в виде стимуляторов репаративного процесса, анестетиков, консервантов, детергентов, стабилизаторов предлагаются фармацевтические комбинированные композиции гидрофильных жидких препаратов, мазей, кремов, гелей, капсул и суппозиториев для ректального и вагинального применения, а также аэрозолей и спреев.

Вид лекарственной формы предлагаемого фармакологического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармакологического препарата. Исходя из этих количественных соотношений, лекарственная форма предлагаемого фармакологического препарата может быть жидкостью, гелем, кремом, мазью, суппозиторием.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами, либо готовых к использованию гидрофильных основ. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных вводно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными ПАВ. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновсий тип течения и низкие значения реологических параметров.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на вышеуказанных основах, легко растворяются в кишечнике, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.

Желатиновые капсулы для ректального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др. Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабо-щелочной среды (рН 7,3-7,6) содержимого прямой кишки, желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабая перестальтика стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва и высвобождения содержимого.

Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев. Таким образом, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармакологическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для лечения проктологических заболеваний.

Аэрозоли - это жидкие пенные препараты в аэрозольной упаковке для местного лечения ран и ожогов. С учетом осмотической активности пенных основ и широты их антибактериального действия эти препараты показаны к применению в I или II фазе раневого процесса, однако по этим же критериям они могут быть использованы также для лечения ран в период перехода раневого процесса из I фазы во II.

Основные преимущества лекарственной формы спрей следующие:

- применение аэрозолей удобно, гигиенично;

- обеспечивается точная дозировка при использовании дозирующих устройств;

- приводит к быстрому терапевтическому эффекту при сравнительно малых затратах лекарственных веществ;

- аэрозольный баллон герметически закрыт, что исключает загрязнение лекарственного препарат извне;

- аэрозольный баллон защищает препарат от высыхания, действия света и влаги;

- на протяжении всего срока годности аэрозоли сохраняют стерилность.

Аэрозолям присущи некоторые недостатки:

- сравнительно высокая стоимость;

- возможность взрыва баллона при ударе или действия высокой температуры;

- загрязнение воздуха помещения лекарственными препаратами и пропеллентами при манипуляциях («Промышленная технология лекарств», том. 2, В.И. Чуешов и др., Харьков, 2002 г, стр. 640).

Лекарства в форме спрея используются для местного, наружного, интерназального применения. Основные преимущества лекарственной формы спей следующие:

- лекарственный препарат в форме спрей приводит к быстрому терапевтическому эффекту;

- при диспергировании повышается химическая и, следовательно, фармакологическая активность лекарственного средства, вследствие этого терапевтический эффект можно получить при меньшей дозе препарата;

- небольшой размер частиц обуславливает высокую степень их проникновения в складки, карманы, полости раны или слизистой и в других труднодоступных местах;

- не существует опасности загрязнения лекарственного препарата извне, так как баллон герметически закрыт. Это также предотвращает высыхание препарата и защищает гигроскопические вещества от влаги;

- обеспечивается точная дозировка при использовании дозирующих клапанов;

- способ применения является удобным и быстрым.

Спреи, как лекарственная форма сейчас активно используется в медицинской практике. Это связано с разработкой высокоэффективных и качественных микронасосов, обеспечивающих создание газожидкостной струи с определенными параметрами. Спрей, как лекарственная форма фактически приходит на смену аэрозолям. Основным принципиальным отличием является то, что в аэрозоли подача препарата производится за счет избыточного давления, а извлечение происходит посредством клапана. При этом создается мелкодисперсноая взвесь с размером частиц 1-5 мкм с высокой кинетической энергией. При использовании спрея подача препарата производится за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе близко к атмосферному. Размеры частиц у спрея больше, чем у аэрозоля (10-50 мкм), скорость их не высокая (http://pharmspray.vipsmed.ru/publikacii/novaja-lekarstvennaja-forma-sprej/).

Некоторые фторхинолоны в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции активны в отношении грамотрицательных и, в меньшей степени, грамположительных микроорганизмов, умеренно

чувствительны к большинству анаэробов, проявляют активность в отношении атипичных бактерий: хламидий, микоплазм, легионелл. Фторхинолоны не активны в отношении грибов, плесени и простейших, не имеют обезболивающего, противовоспалительного, протеолитического и репаративного действия.

Для компенсации недостатков фторхинолонов в предлагаемую фармацевтическую композицию введены специальные целевые добавки: антибиотики и синтетические антибактериальные вещества, в том числе ингибиторы резистентности микроорганизмов, активные по отношению к штаммам, устойчивым к фторхинолонам, а также к грибам, плесени и простейшим; бактериолитические, протеолиические или коллагенолитические ферменты или их комплексы; антимикотики; иммуномодуляторы и, при необходимости, стимуляторы репаративного процесса, анестетики и другие вспомогательные вещества.

Совместное применение фторхинолонов и других антибактериальных компонентов в одной фармацевтической композиции усиливает активность композиции за счет разных механизмов воздействия на патологическую раневую микрофлору, а в некоторых случаях в разные периоды времени заживления.

Совместное применение фторхинолонов с антибактериальными компонентами различной природы, часть которых снижает резистентность патогенной микрофлоры, значительно усиливает антибактериальное действие предложенной фармацевтической композиции.

Применение антимикотиков в предлагаемом препарате совместно с фторхинолонами, обеспечивает комплексное воздействие предлагаемой фармацевтической композиции при грибковом поражении кожи и ран.

Другими положительными эффектами от применения антибактериальных компонентов в предлагаемой композиции является улучшение микроциркуляции в тканях раны за счет снижения активности гистамина, уменьшение вторичного некроза тканей в окружности раны, снижения степени отечной реакции при экссудативном воспалении, дополнительного улучшения очистки поверхности раны и стимуляции процесса восстановления тканей.

Применение иммуномодуляторов в предлагаемой композиции обеспечивает местную стимуляцию иммунитета в тканях, оружающих рану, что ускоряет течение раневого процесса и сокращает сроки заживления.

Применение в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции анестетиков, подавляет болевой синдром при лечении ран и ожогов.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране, в предложенной композиции применено, как в виде моно компонента, так и в виде смеси компонентов, вещества, стимулирующие процессы заживления в ране. Одним из них является ксимедон. Он помимо стимулирования обменных репаративных процессов в ране, дополнительно обеспечивает антибактериальное действие, иммуностимулирующий эффект, регулирующее воздействие на воспалительный процесс за счет мембраностабилизирующего, антиоксидантного, адаптогенного и антибактериального эффектов, оказывает выраженное противоотечное действие, улучшает микроциркуляцию. Кроме того, он регулирует коллагеногенез, препятствуя образованию келоидных рубцов.

Консерванты, стабилизаторы, неиногенные детергенты обеспечивают длительное хранение фармацевтической композиции с сохранением ее активности в случае, если активные вещества композиции и ее целевые добавки, в том числе основа, подвержены деструкции или воздействию микроорганизмов. Неионогенные детергенты и солюбилизаторы обеспечивают растворение плохо растворимых веществ в основе.

Использование гидрофильной основы состоящей из смеси полиэтиленоксидов и проксанола в предлагаемом фармацевтической композиции обеспечивает быструю доставку активных веществ, как к микробным клеткам, так и к клеткам ткани, что повышает терапевтическую активность предложенной фармацевтической композиции. Кроме того, дигидрирование гидрофильной основой клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию антибактериальных веществ, входящих в состав предлагаемой фармацевтической композиции. Это также повышает ее терапевтическую активность. Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны.

Гипреосмолярная основа обеспечивает отток гнойного экссудата из раны и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наноситься на раневую поверхность, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом, сохраняя при этом свою однородность, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций. Растворение активных веществ в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Вышеуказанная совокупность свойств предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции ранее не была известна, что говорит о существенной новизне предложенного решения.

В предложенной фармацевтической композиции применены вещества, разрешенные для изготовления лекарственных средств.

Предлагаемую фармацевтическую композицию получают путем смешивания компонентов известными методами.

Реализация предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Примеры для I фазы раневого процесса

Жидкие лекарственные формы для наружного и местного применения

Пример 1.

Раствор для наружного и местного применения №1.

Пример 2.

Раствор для наружного и местного применения №2.

Пример 3.

Раствор для наружного и местного применения №3.

Пример 4.

Линимент для наружного и местного применения №1.

Пример 5.

Линимент для наружного и местного применения №2.

Пример 6.

Линимент для наружного и местного применения №3.

Пример 7.

Суспензия для наружного и местного применения №1.

Пример 8.

Суспензия для наружного и местного применения №2.

Мягкие лекарствнные формы для наружного и местного применения

Пример 9.

Мазь для наружного применения №1.

Пример 10.

Мазь для наружного применения №2.

Пример 11.

Мазь для наружного применения №3.

Пример 12.

Мазь для наружного применения №4.

Пример 13.

Мазь для наружного применения №5.

Пример 14.

Мазь для наружного и местного применения №6.

Пример 15.

Мазь для наружного и местного применения №7.

Пример 16.

Мазь для наружного и местного применения №8.

Пример 17.

Мазь для наружного и местного применения №9.

Пример №18.

Мазь для наружного и местного применения №10

Пример 19.

Мазь для наружного и местного применения №11.

Пример 20.

Мазь для наружного и местного применения №12.

Пример 21.

Мазь для наружного и местного применения №13

Пример 22.

Мазь для наружного и местного применения №14.

Пример 23.

Мазь для наружного и местного применения №15.

Пример 24.

Мазь для наружного и местного применения №16.

Пример 25.

Мазь для наружного и местного применения №17.

Пример 26.

Мазь для наружного и местного применения №18.

Пример 27.

Мазь для наружного и местного применения №19.

Пример 28.

Мазь для наружного и местного применения №20.

Пример 29.

Мазь для наружного и местного применения №21.

Пример 30.

Мазь для наружного и местного применения №22.

Пример 31.

Мазь для наружного и местного применения №23.

Пример 32.

Мазь для наружного и местного применения №24

Пример 33.

Мазь для наружного и местного применения №25.

Примеры для II фазы раневого процесса

Пример 34.

Мазь для наружного и местного применения №26.

Пример 35.

Мазь для наружного и местного применения №27.

Пример 36.

Гель для наружного и местного применения №28.

Пример 37.

Гель для наружного и местного применения №29.

Пример 38.

Гель для наружного и местного применения №30.

Пример 39.

Гель для наружного и местного применения №31.

Пример 40.

Гель для наружного и местного применения №32.

Пример 41.

Гель для наружного и местного применения №33.

Примеры фармацевтических комбирированных композиций для мягких формируемых форм (суппозиториев, капсул)

Пример 42.

Композиция для приготовления суппозиториев №1.

Из данной смеси изготовлено 100 шт.ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,7 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр. 151-153).

Пример 43.

Композиция для приготовления суппозиториев №2.

Из данной смеси изготовлено 100 шт ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,75 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр. 151-153).

Пример 44.

Композиция для приготовления суппозиториев №3.

Из данной смеси изготовлено 100 штук ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,6 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр. 151-153).

Пример 5.

Композиция для приготовления суппозиториев №4.

Из данной смеси изготовлено 100 шт.ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,71 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр. 151-153).

Пример 46.

Композиция для приготовления суппозиториев №5.

Из данной смеси изготовлено 100 шт.ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,58 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр. 151-153).

Пример 47.

Мазью из примера 9 (мазь для наружного и местного применения №1 с офлоксацином) было заполнено 100 штук желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр. 143).

Пример 48.

Мазью из примера 14 (мазь для наружного и местного применения №6 с ципрофлоксацином) было заполнено 100 штук желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр. 143).

Пример 49.

Мазью из примера 19 (мазь для наружного и местного применения №11 с левофлоксацином) было заполнено 100 штук желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр. 143).

Пример 50.

Мазью из примера 25 (мазь для наружного и местного применения №17 со спарфлоксацином) было заполнено 100 штук желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр. 143).

Пример 51.

Мазью из примера 29 (мазь для наружного и местного применения №21 с моксифлоксацином) было заполнено 100 штук желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр. 143).

Примеры фармацевтической комбинированной композиции для заполнения аэрозольных баллонов.

Пример 52.

Фармацевтическая комбинированная аэрозольная композиция №1.

Пример 53.

Фармацевтическая комбинированная аэрозольная композиция №2.

Пример 54.

Фармацевтическая комбинированная аэрозольная композиция №3.

Пример 55.

Фармацевтическая комбинированная аэрозольная композиция №4.

Пример 56.

Фармацевтическая комбинированная аэрозольная композиция №5.

Примеры фармацевтической комбинированной композиции применяемой в форме спрея.

Пример 57.

Фармацевтическая комбинированная композиция для спрея №1.

Пример 58.

Фармацевтическая комбинированная композиция для спрея №2.

Пример 59.

Фармацевтическая комбинированная композиция для спрея №3.

Пример 60.

Фармацевтическая комбинированная композиция для спрея №4.

Пример 61.

Фармацевтическая комбинированная композиция для спрея №5.

Антимикробная активность мазей на основе некоторых предлагаемых фармацевтических комбинированных композиций изучалась согласно «Методическим рекомендациям по экспериментальному изучению лекарственных препаратов для лечения гнойных ран», М, 1989. В качестве тест-культур использовали госпитальные штаммы грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, выделенных от больных, находившихся на лечении. Микробную взвесь готовили в концентрациях 10⁵-10⁶ КОЕ в 1 мл и вносили в чашку Петри с агаром. Следуя инструкции, при определении активности антибактериальных средств с помощью метода диффузии в агар (метод колодцев) пользовались следующими критериями для оценки чувствительности микроорганизмов к изучаемым препаратам: - отсутствие зон задержки роста вокруг лунки, а также зона задержки роста до 10 мм рассматривались как отсутствие чувствительности к препарату;

- зоны задержки роста диаметром 11-15 мм рассматривались как малая чувствительность;

- зоны задержки роста диаметром от 15-20 мм рассматривались как показатель хорошей чувствительности;

- зоны задержки роста диаметром более 25 мм рассматривались, как показатель высокой чувствительности.

В прилагаемой таблице 2 даны результаты экспериментальной проверки антимикробной активности в отношении госпитальных штаммов известных мазей по сравненению с некоторыми комбинированными мазевыми композициями на гидрофильной основе по предлагаемым изобретениям.

Из данных этой таблицы видно, что антимикробная активность некоторых предлагаемых комбинированных мазевых композиций по отношению к госпитальным штаммам имеет высокую чувствительность, и в ряде случаев выше, чем у известных мазей.

На базе предложенного решения может быть создан ряд новых лекарственных препаратов в виде жидких лекарственных форм, мягких лекарственных форм, в том числе, формируемых, а также аэрозолей и спреев, содержащих фторхинолоны и целевые добавки.

Предлагаемые фармацевтические комбинированные композиции на основе фторхинолонов с вышеуказанными целевыми добавками разрушает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе резистентные к антибиотикам, а также грибы и простейшие. Они имеют высокую терапевтическую активность, улучшают удобство использования, снижают расход активного вещества, способствуют очищению ран от гнойно-некротических масс, дают анестезирующий эффект, дополнительно стимулируют репаративные процессы в ране, улучшают микроциркуляцию, снижают вторичный некроз тканей в окружности раны, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением, снижают вероятность появления резистентных штаммов к антимикробному комплексу композиции, оказывают локальное иммуномодулирующее действие.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений. Из изученных источников известно, что фторхинолоны можно комбинировать с аминогликозидами, метронидазолом, диоксидином и некоторыми другими антибактериальными препаратами, при этом наблюдается аддитивный или синергический эффект. Однако в известных источниках авторами не найдено комбинированное применение одного или одновременно двух фторхинолонов в одной фармацевтической композиции для лечения гнойных ран совместно с антибиотиками, не являющимися фторхинолонами, синтетическими антибактериальными средствами, в том числе снижающими резистентность микроорганизмов, антимикотиками, иммуномодуляторами. Неожиданным эффектом предлагаемых решений является усиление активности и расширение терапевтического эффекта композиции, содержащих фторхинолоны и перечисленные целевые добавки на гидрофильной основе.

Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемых фармацевтических композиций (состав композиции, количественные соотношения компонентов в ней и ее лекарственная форма) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенных решений.

Совокупность существенных признаков заявляемых фармацевтических комбинированных композиций для наружного применения на основе фторхинолона и вышеуказанных целевых добавок не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов.

При этом совокупность отличительных существенных признаков предлагаемых фармацевтических комбинированных композиций не следует очевидным образом из существующего уровня техники, поскольку ранее не было известно, что некоторые активные целевые добавки, указанные в рассматриваемом техническом решении, сохраняют свою активность при совместном их применении с фторхинолонами в одной композиции на гидрофильной основе.

Таким образом, предлагаемые композиции отвечают критерию «изобретательский уровень», так как неожиданно было показано, что их антибактериальная активность не менее, а в некоторых случаях выше, чем у существующих аналогов.

Поэтому заявитель считает, что заявляемые фармацевтические комбинирование композиции для местного и наружного применения на основе фторхинолонов и целевых добавок согласно предлагаемому решению соответствуют критерию «новизна» и имеет изобретательский уровень.

Заявляемые фармацевтические комбинированные композиции на основе фторхинолонов могут быть рекомендованы при лечении обширных гнойно-некротических посттравматических, послеоперационных ран, ожогов, а также ран после хирургического лечения острых гнойных заболеваний кожи и мягких тканей (абсцедирурющие фурункулы, карбункулы, маститы, гидрадениты, рожа и др.), при лечении больных с обширными атеросклеротическими и венозными трофическими язвами, с синдромом диабетической стопы, осложненных инфекционным процессом, вызванным высокорезистентными грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами, грибами, устойчивыми к подавляющему большинству системных антимикробных и противогрибковых препаратов.

Предлагаемые композиции могут быть рекомендованы для использования в хирургических, травматологических, акушерско-гинекологических, проктологических стационарах, а также для оказания помощи пострадавшим при техногенных и природных катастрофах, при лечении больных на амбулаторно-поликлиническом этапе.

Предлагаемые фармацевтические комбинированные композиции для местного и наружного применения на основе фторхинолонов и целевых добавок могут быть использованы для промышленного серийного выпуска жидких лекарственных форм, например, таких, как растворы, линименты, суспензии, но не ограничиваясь ими, мазеобразных мягких форм, например, таких как мази, гели, но не ограничиваясь ими, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм (суппозиториев и желатиновых капсул для ректального применения), и газообразных аэрозолей и спреев.

МПК 90 фторхинолонов, представленных в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции

1. Фармацевтическая композиция для лечения гнойных ран, содержащая антибиотик из класса фторхинолонов, анестетик и основу, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из ряда: антибиотик - аминогликозид, выбранный из группы нетилмицин, амикацин и сизомицин, диоксидин и/или синтетическое антибактериальное средство, снижающее резистентность микроорганизмов, фермент или комплекс ферментов с протеолитической и/или бактериолитической активностью, синтетический иммуномодулятор или их физиологически приемлемую смесь при следующем соотношении компонентов, мас.%:

антибиотик из класса фторхинолонов	0,05-5,00
анестетик	0,5-6,0
антибиотик - аминогликозид, выбранный
из группы нетилмицин, амикацин и сизомицин	0,5-5,5
диоксидин и/или
синтетическое антибактериальное средство,
снижающее резистентность микроорганизмов	0,01-5,0
фермент или комплекс ферментов с
протеолитической и/или бактериолитической активностью	0,05-16,00
синтетический иммуномодулятор	0,05-12,50
основа	остальное,

при этом антибиотик из класса фторхинолонов ограничивается одним веществом, выбранным из ряда: ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, или комбинацией из двух этих веществ.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве анестетика она содержит лидокаин или тримекаин.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит диоксидин предпочтительно в количестве 0,1-5,0 мас.%.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, она содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из ряда: трилон Б, триметоприм, димексид, поверхностно-активный антисептик или их смесь.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного антисептика, она содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из ряда: мирамистин, декаметоксин, натрия лаурилсульфат или их смесь.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что фермент или комплекс ферментов с протеолитической и/или бактериолитической активностью для лечения гнойных ран ограничивается только одним веществом, выбранным из ряда: лидаза, аспераза, протеаза, коллагеназа, лизоамидаза, имозимаза, ультрализин.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что синтетический иммуномодулятор ограничивается только одним веществом, выбранным из ряда: тилорон, циклоферон, полиоксидоний.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в ее состав дополнительно входит стимулятор репаративного процесса, ограниченный только одним веществом, выбранным из ряда: ксимедон, метилурацил, этаден, в количестве от 0,5 до 10,0 мас.%.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 8, отличающаяся тем, что в ее состав дополнительно входит антимикотик - клотримазол или циклопироксоламин - в количестве от 0,2 до 3,5 мас.%.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве основы она содержит по меньшей мере одно гидрофильное вещество, выбранное из ряда: проксанол (эмуксол), полиэтиленоксид, пропиленгликоль, поливинилпирролидон, гель полиэтиленоксида 1500, глицерогидрогель на основе глицератов кремния, альгинат кальция или магния, сополимер акриловой кислоты, натрий карбоксиметилцеллюлоза, окисленная целлюлоза, метилцеллюлоза, глицерин или их физиологически приемлемую смесь в различных сочетаниях, обеспечивающих реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы фармацевтической комбинированной композиции и, в случае необходимости, в смеси по меньшей мере с одним веществом из ряда: фосфатный буферный раствор, очищенная вода, спирт высших жирных синтетических фракций, винилин, эмульгатор, солюбилизатор, стабилизатор, детергент, консервант, или их смесь.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, или 8, или 9, отличающаяся тем, что она выполнена в следующих лекарственных формах: жидкой, мягкой, твердой, газообразной.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствора, суспензии.

13. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы: линимента, мази, геля, крема, суппозиториев.

14. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы - капсулы для ректального или вагинального применения.

15. Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что она выполнена в виде газообразной лекарственной формы: аэрозоля или спрея.

16. Фармацевтическая композиция для лечения гнойных ран, содержащая офлоксацин, анестетик и основу, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из ряда: спарфлоксацин, антибиотик - аминогликозид, диоксидин и/или синтетическое антибактериальное средство, снижающее резистентность микроорганизмов, фермент или комплекс ферментов с протеолитической и/или бактериолитической активностью, синтетический иммуномодулятор или их физиологически приемлемую смесь при следующем соотношении компонентов, мас.%:

офлоксацин	0,05-5,00
спарфлоксацин	0,05-5,00
анестетик	0,5-6,0
антибиотик - аминогликозид	0,5-5,5
диоксидин и/или синтетическое антибактериальное
средство, снижающее резистентность микроорганизмов	0,01-5,0
фермент или комплекс ферментов с протеолитической
и/или бактериолитической активностью	0,05-16,00
синтетический иммуномодулятор	0,05-12,50
основа	остальное,

при этом антибиотик - аминогликозид выбирается из группы, включающей нетилмицин, амикацин и сизомицин.

17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве анестетика она содержит лидокаин или тримекаин.

18. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что она содержит диоксидин предпочтительно в количестве 0,1-5,0 мас.%.

19. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, она содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из ряда: трилон Б, триметоприм, димексид, поверхностно-активный антисептик или их смесь.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного антисептика она содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из ряда: мирамистин, декаметоксин, натрия лаурилсульфат, или их смесь.

21. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что фермент или комплекс ферментов с протеолитической и/или бактериолитической активностью ограничивается одним веществом, выбранным из ряда: лидаза, аспераза, протеаза, коллагеназа, лизоамидаза, имозимаза, ультрализин.

22. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что синтетический иммуномодулятор ограничивается одним веществом, выбранным из ряда: тилорон, циклоферон, полиоксидоний.

23. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в ее состав дополнительно входит стимулятор репаративного процесса, ограниченный одним веществом, выбранным из ряда: ксимедон, метилурацил, этаден, в количестве от 0,5 до 10,0 мас.%.

24. Фармацевтическая композиция по п. 16 или 23, отличающаяся тем, что в ее состав дополнительно входит антимикотик - клотримазол или циклопироксоламин в количестве от 0,2 до 3,5 мас.%.

25. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что в качестве основы она содержит по меньшей мере одно гидрофильное вещество, выбранное из ряда: проксанол (эмуксол), полиэтиленоксид, пропиленгликоль, поливинилпирролидон, гель полиэтиленоксида 1500, глицерогидрогель на основе глицератов кремния, альгинат кальция или магния, сополимер акриловой кислоты, натрий карбоксиметилцеллюлоза, окисленная целлюлоза, метилцеллюлоза, глицерин или их физиологически приемлемую смесь в различных их сочетаниях, обеспечивающих реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы фармацевтической комбинированной композиции и, в случае необходимости, в смеси по меньшей мере с одним веществом из ряда: фосфатный буферный раствор, очищенная вода, спирт высших жирных синтетических фракций, винилин, эмульгатор, солюбилизатор, стабилизатор, детергент, консервант, или их комбинации.

26. Фармацевтическая композиция по п. 16, или 23, или 24, отличающаяся тем, что она выполнена в следующих лекарственных формах: жидкой, мягкой, твердой, газообразной.

27. Фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствора или суспензии.

28. Фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы: линимента, мази, крема, геля, суппозитория.

29. Фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы - капсулы для ректального или вагинального применения.

30. Фармацевтическая композиция по п. 26, отличающаяся тем, что она выполнена в виде газообразной лекарственной формы: аэрозоля или спрея.