Способ получения ингибитора pde4

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

где n равно 0 или 1, включающему:

а) взаимодействие соединения формулы (II)

где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)

где X выбран из -NHSO2Me и -NO2 и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С16)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С16)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С16)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (I), обладающего ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы (PDE4), и к промежуточным соединениям для их получения. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 7 ил., 27 пр.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), обладающих ингибиторной активностью в отношении фосфодиэстеразы (PDE4). Изобретение также относится к способу выделения посредством кристаллизации соединения (I) и к его применению для получения фармацевтических композиций для ингаляции в комбинации с подходящими носителями или наполнителями. Изобретение также относится к сольватам и кристаллическим формам соединения формулы (I). Синтезированный продукт подходит для применения в фармацевтике, например в лечении респираторных заболеваний.

Предшествующий уровень техники

Соединения формулы (I), где n равно 0 или 1

с химическими названиями 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этиловый сложный эфир (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты и 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-пиридин-4-ил)-этиловый сложный эфир (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты, полученные согласно изобретению, могут быть использованы для профилактических целей или для облегчения симптомов целого ряда состояний, включая респираторные расстройства, такие как хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма всех типов и аллергические болезненные состояния, такие как атопический дерматит и аллергический ринит.

Указанные соединения раскрыты в WO 2010/089107 в качестве сильных ингибиторов PDE4, обладающих прекрасной селективностью в отношении LPDE4 (низкоаффинного сайта связывания PDE4).

Способы получения соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, и их аналогов также раскрыты в WO 2010/089107.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I).

В частности, изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, и хиральный атом углерода, помеченный звездочкой в формуле ниже, демонстрирует (S)-конфигурацию.

Указанные соединения являются терапевтически полезными из-за их действия в качестве ингибиторов PDE4, так что соответствующие фармацевтические композиции, содержащие их, могут быть использованы для предупреждения и лечения респираторных заболеваний, таких как COPD (хронический бронхит и эмфизема), астма, аллергический ринит и атопический дерматит; аллергических болезненных состояний, воспалительного артрита; болезни Крона; реперфузионного повреждения миокарда и головного мозга; муковисцидоза, артериального рестеноза, атеросклероза, кератоза, ревматоидного спондилита, остеоартрита, лихорадки (pyresis), сахарного диабета, пневмокониоза, токсической и аллергической контактной экземы; системной красной волчанки, фолликулярной и обширной пиодермии, эндогенных и экзогенных акне, розацеи, болезни Бехчета, анафилактической пурпуры, нефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкоза, рассеянного склероза, заболеваний желудочно-кишечного тракта, аутоиммунного заболевания; неврологических и психиатрических расстройств; инсульта и повреждения спинного мозга.

Изобретение относится к особенно эффективному способу получения соединений формулы (I), который является альтернативой способу, раскрытому в вышеупомянутом документе предшествующего уровня техники.

Этот способ является чрезвычайно выгодным по сравнению с известным способом, поскольку он обеспечивает более простую и безопасную процедуру с улучшенным контролем над технологическими параметрами и улучшенной воспроизводимостью, меньшим числом синтетических стадий и меньшим выделением промежуточных продуктов, более высокой атомной эффективностью, меньшим количеством растворителей, более высокими выходами продуктов и меньшим количеством примесей.

Этот способ также является особенно подходящим для производства в промышленных масштабах.

Термодинамически стабильная кристаллическая форма соединения формулы (I), где n равно 1, далее именуемая как форма А, характеризующаяся высокой степенью химической чистоты и кристалличности, а также хорошими технологическими характеристиками для фармацевтического применения, может быть получена согласна способу по изобретению.

Кристаллическая форма А по изобретению, для которой даны характеристические пики на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) и интервал плавления, может быть селективно получена посредством кристаллизации при использовании соответствующих растворителей и рабочих условий согласно следующему разделу подробного описания изобретения.

Таким образом, изобретение также относится к способам получения указанной формы А, включающим кристаллизацию или перекристаллизацию в выбранных условиях.

Поскольку указанная кристаллическая форма А может быть использована для профилактических или терапевтических целей, настоящее изобретение дополнительно включает применение кристаллической формы А соединения формулы (I), где n равно 1, при изготовлении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).

В еще одном аспекте изобретение включает способ предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), включающий ингаляционное введение эффективного количества кристаллической формы А.

При применении соответствующих растворителей также получают сольваты соединения формулы (I), где n равно 1.

Соответственно, изобретение также относится к способам получения указанных сольватов.

В частности, сольват соединения формулы (I) получают из этанола и отличают по характеристическим пикам на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) и характеристическому интервалу плавления.

Определения

Если не оговорено особо, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют те же значение, какие обычно приняты у специалиста в данной области техники, к которой относится данный объект изобретения.

Термин "высокая степень химической чистоты" относится к кристаллической форме, в которой общее количество легко обнаруживаемых примесей, определяемых посредством стандартных методов анализа, таких как тонкослойная хроматография (TLC) или высокоэффективная жидкостная хроматография (HPLC), составляет менее 5%, преимущественно менее 2,5%, даже менее 1,0% или более предпочтительно даже менее 0,5% (мас./мас.).

Термин "высокая степень кристалличности" относится к кристаллической форме, в которой процент кристалличности равен 90% или более, предпочтительно более 95% (мас./мас.), который определяют посредством стандартных методов анализа, таких как дифракция рентгеновских лучей на порошке или микрокалориметрия.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлена термографическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) этанольного сольвата соединения формулы (I), где n равно 1.

На фиг. 2 представлен рамановский спектр этанольного сольвата соединения формулы (I), где n равно 1.

На фиг. 3 представлена картина XRPD этанольного сольвата соединения формулы (I), где n равно 1.

На фиг. 4 представлена термографическая кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы А из смеси этилацетат/н-гептан.

На фиг. 5 представлен рамановский спектр кристаллической формы А из смеси этилацетат/н-гептан.

На фиг. 6 представлена картина XRPD кристаллической формы А из смеси этилацетат/н-гептан, зарегистрированная на дифрактометре D8 Advance компании Bruker с рентгеновской трубкой типа KFL Cu 2k.

На фиг. 7 представлена картина XRPD кристаллической формы А из изопропилацетата.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (I)

,

где n равно 0 или 1, включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (II)

,

где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)

,

где X выбран из -NHSO2Me и -NO2, и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С16)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С16)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С16)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, или соединения формулы (IV)

,

где n имеет вышеуказанные значения; и, когда на стадии (а) получают соединение формулы (IV):

b) его восстановление до соответствующего соединения формулы (V)

,

где n равно 0 или 1, и его взаимодействие с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (I), где n имеет вышеуказанные значения;

и где соединение формулы (II) на стадии (а) получают согласно любой из альтернативных стадий (с1) или (с2), или (с3) посредством:

с1) окисления соединения формулы (VI)

,

где n равно 0 или 1, с получением соединения формулы (VII),

,

где n равно 0 или 1, и последующего его энантиоселективного восстановления с получением соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения; или

с2) хроматографического разделения соединения формулы (VI), где n равно 0 или 1, с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII)

,

где n имеет вышеуказанные значения;

и, возможно, окисления соединения формулы (VIII), полученного на стадии (с2), до соответствующего соединения формулы (VII), которое затем восстанавливают до соединения формулы (VI), где n равно 0 или 1, и повторно подвергают последующему хроматографическому разделению; или

c3) взаимодействия промежуточного соединения формулы В''

с промежуточным соединением формулы D

где R представляет собой линейную или разветвленную (С16)алкильную группу или арилалкильную группу, и n имеет вышеуказанные значения, с получением непосредственно соединения формулы (VII) и последующего энантиоселективного его восстановления с получением соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения;

и где все соединения формулы (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0.

В настоящем описании, и если не оговорено особо, связь, обозначаемая символом

в формуле (VI), указывает на рацемическую смесь двух энантиомеров (R) и (S).

Связь, обозначаемая символом

в формулах (I) и (II), указывает на энантиомер (S), тогда как связь, обозначаемая символом

в формуле (VIII), указывает на энантиомер (R).

Термин линейная или разветвленная (С16)алкильная группа означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.

Термин (С16)арилалкил относится к (С16)алкильным группам, дополнительно замещенным арилом.

Термин линейная или разветвленная (С16)алкокси группа означает любую алкилокси цепь, где алкил означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и тому подобное, предпочтительно метокси.

Термин арилокси группа означает любую арильную группу, связанную с остальной частью молекулы через атом кислорода, то есть арил-О-группу. В этом случае, и если не оговорено иное, арил означает ароматическое карбоциклическое кольцо или ароматическое гетероциклическое кольцо, например, содержащее 5 или 6 кольцевых членов с 1-3 гетероатомами или гетероатомными группами, выбранными из N, NH, О или S. Фенокси группа является предпочтительной.

Термин арилалкокси означает любой (С16)алкокси, замещенный одной или более чем одной арильной группой, как определено выше. Бензилокси является предпочтительным.

Термин арилалкилкарбонилокси означает любой (С16)алкилкарбонилокси, замещенный одной или более чем одной арильной группой, как определено выше, предпочтительно бензилкарбонилокси.

Термин галогенид, когда он относится к метансульфонилгалогениду на стадии (b) способа по изобретению, означает хлорид и бромид.

В предпочтительном воплощении согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие на стадии (а) соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы (III), где X представляет собой NHSO2Me, и Z имеет вышеуказанные значения.

Согласно альтернативному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие на стадии (а) соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения, с соединением формулы (III), где X представляет собой -NO2, и Z имеет вышеуказанные значения.

Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), получаемого согласно стадии (с1) посредством окисления соединения формулы (VI) до соединения формулы (VII) и посредством энантиоселективного восстановления последнего до соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения.

Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), получаемого согласно стадии (с2) посредством хроматографического разделения соединения формулы (VI) с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII), где n имеет вышеуказанные значения.

Еще более предпочтительно, согласно этому последнему воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), полученного согласно стадии (с2) посредством хроматографического разделения соединения формулы (VI) с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII), где n имеет вышеуказанные значения, и затем посредством окисления соединения формулы (VIII) до соответствующего соединения формулы (VII), которое затем восстанавливают до соединения формулы (VI), которое может быть повторно подвергнуто последующему хроматографическому разделению.

Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), полученного согласно стадии (c3) посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы В''

с промежуточным соединением формулы D

с получением непосредственно соединения формулы (VII) и последующего его энантиоселективного восстановления с получением соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения.

Согласно дополнительному предпочтительному воплощению изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, включающий окисление соединения формулы (I), где n равно 0.

Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (II), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (II), где n равно 0.

Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (IV), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (IV), где n равно 0.

Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (V), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (V), где n равно 0.

Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (VI), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (VI), где n равно 0.

Альтернативно, согласно изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), где n равно 1, начиная с соединения формулы (VII), где n равно 1, причем последнее получено посредством окисления соответствующего соединения формулы (VII), где n равно 0.

Согласно стадии (а) по изобретению предложен способ получения соединения формулы (I) или формулы (IV) посредством взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где n, X и Z имеют вышеуказанные значения.

Более конкретно, когда используют соединение формулы (III), где Z представляет собой -ОН, взаимодействие проводят в присутствии агента сочетания, выбранного из DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), HATU (гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида), HBTU (гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), TBTU (тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), DMTMM (хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния), COMU (гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения), EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида), с HOBt (1-гидроксибензотриазол) или без него, с органическим основанием, таким как TEA (триэтиламин), DIPEA (диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридин и DMAP (4-диметиламинопиридин) или без него, в растворителе, выбранном из диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF (тетрагидрофуран), диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутил метилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей.

Когда соединение формулы (III) представляет собой хлор- или бромангидрид, или активированный сложный эфир и смешанный ангидрид, взаимодействие проводят, как описано выше, в отсутствии агента сочетания.

Предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие с соединением формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, осуществляют с CDI и DBU в этилацетате.

В альтернативном предпочтительном воплощении, когда взаимодействие проводят с соединением формулы (III), где X представляет собой -NO2, чтобы получить соединение формулы (IV), вышеуказанное взаимодействие проводят с EDCI и DMAP в DMF (диметилформамид).

Согласно стадии (b) этого способа, которую возможно проводят, начиная с соединения формулы (III), где X представляет собой -NO2, на стадии (a), соединение формулы (IV), где n имеет вышеуказанные значения, сначала восстанавливают до соответствующего аминопроизводного формулы (V) и затем соответствующим образом подвергают взаимодействию с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (I).

Предпочтительно, стадию восстановления проводят с помощью восстановителя, выбранного из водорода, циклогексадиена, формиата аммония, муравьиной кислоты, железа, дихлорида олова, олова, хлорида никеля, никеля, алюмогидрида лития, алюмогидрида натрия, борогидрида лития, борогидрида натрия, борогидрида калия и гидросульфита натрия.

В более предпочтительном воплощении, когда взаимодействие проводят с водородом, циклогексадиеном, формиатом аммония и муравьиной кислотой, тогда взаимодействие проводят в присутствии катализатора, выбранного из катализатора на основе палладия, платины или никеля, или его выбирают из группы, состоящей из палладия на углероде, палладия на сульфате бария и палладия на карбонате кальция.

В более предпочтительном воплощении, когда используют муравьиную кислоту, взаимодействие проводят в присутствии аммиака или амина, предпочтительно триэтиламина.

Подходящий растворитель для вышеуказанной стадии восстановления выбирают из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей.

Более предпочтительно взаимодействие проводят с водородом в присутствии палладия на древесном угле в этилацетате.

Последующее взаимодействие соединения формулы (V) с метансульфонилгалогенидом проводят в присутствии подходящих растворителей, таких как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, хлорбензол и их смеси, и основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридина и DMAP (4-диметиламинопиридин); в случае, когда пиридин используют в избытке, другие растворители можно не применять.

Предпочтительно, взаимодействие проводят с триэтиламином в дихлорметане.

Согласно стадии (с1) получения соединения формулы (II), соединение формулы (VI) сначала окисляют до соответствующего кетопроизводного формулы (VII), которое затем энантиоселективно восстанавливают до соединения формулы (II).

Окисление предпочтительно проводят в присутствии окислителя, выбранного из оксида металла, такого как MnO2, гипервалентного иода, например 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) или периодинана Десса-Мартина, окислителей на основе диметилсульфоксида (по Сверну), например комплекса пиридина с триоксидом серы, в растворителе, выбранном из воды, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, сульфолана, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, THF, диоксана и их смесей.

Более предпочтительно взаимодействие проводят с MnO2 в толуоле или с окислителем Сверна в DMSO.

Соединение формулы (VI) может быть получено из промежуточного соединения формулы В

и промежуточного соединения формулы D, где n равно 0

,

как описано в WO 2010/089107.

Согласно стадии (c3) для получения соединения формулы (II), промежуточное соединение формулы В'

превращают в промежуточное соединение формулы В''

посредством взаимодействия с тионилхлоридом, хлористым водородом, серной кислотой в метаноле, этаноле, изопропаноле, н-бутаноле, трет-бутаноле, бензиловом спирте с другими растворителями или без них, или посредством взаимодействия с соответствующими алкилгалогенидами в присутствии подходящих растворителей, таких как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан и их смеси, и основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), пиридина.

Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие проводят с карбонатом калия в диметилформамиде или диметилацетамиде.

Промежуточное соединение В' может быть получено посредством окисления промежуточного соединения В с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, органической перкислоты, такой как перуксусная кислота или мета-хлорпербензойная кислота, или минеральной перкислоты, такой как надсерная кислота или Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4), в присутствии подходящих растворителей, таких как вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, изопропилацетат, ацетонитрил и их смеси. Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют с Oxone® в метаноле.

Альтернативно, промежуточное соединение В'' может быть получено непосредственно из промежуточного соединения В посредством окисления с помощью Oxone® в соответствующем алкиловом спирте в качестве растворителя.

Альтернативно, промежуточное соединение В'' может быть получено путем превращения промежуточного соединения С в промежуточное соединение С''.

Промежуточное соединение С''

посредством реакции Пиннера с серной кислотой в соответствующем алкиловом спирте в качестве растворителя с последующим алкилированием циклопропилбромидом в присутствии подходящих растворителей, таких как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, хлорбензол и их смеси, и основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридина и DMAP (4-диметиламинопиридин).

Промежуточное соединение В'' затем превращают в соответствующее кетопроизводное формулы (VII) посредством взаимодействия с промежуточным соединением D в присутствии основания, предпочтительно выбранного из диизопропиламида лития (LDA), бутиллития, гексиллития, пентиллития, бис(триметилсилил)амида лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амида натрия, трет-бутилата калия, в присутствии подходящих растворителей, таких как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и их смеси.

Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие проводят с LHMDS в THF.

Последующую стадию энантиоселективного восстановления предпочтительно проводят с помощью восстановителя, выбранного из водорода, в присутствии предварительно сформированного или сформированного in situ хирального комплекса тяжелых металлов. Формирование in situ может происходить посредством взаимодействия Ru-, Rh- или Ir-комплекса, такого как RuCl2(PPh3)3, [Ru(пара-цимен)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2 или [IrCl2(Ср*)]2, с хиральным лигандом, таким как SL-N004-1 ((R)-4-трет-бутил-2-[(R)-2-(бис(1-фенил)фосфино)ферроцен-1-ил]оксазолин), SL-N003-1 ((R)-4-изопропил-2-[(R)-2-(дифенилфосфино)-ферроцен-1-ил]оксазолин), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-пара-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-мезил-1,2-дифенилэтилендиамин), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин), (1R,2S)-1-амино-2-инданол.

Вышеуказанное восстановление предпочтительно проводят в присутствии основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, С14алкоголятов натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, С14алкоголятов калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, С14алкоголятов лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина.

В еще более предпочтительном воплощении, взаимодействие проводят с комплексом, сформированным на месте посредством взаимодействия RuCl2(PPh3)3 и хирального лиганда SL-N004-1 в толуоле и в присутствии водного гидроксида натрия.

Альтернативно, соединения формулы (II) и (VIII) могут быть разделены посредством препаративной хиральной хроматографии; ступенчатый процесс может быть осуществлен путем загрузки хиральной колонки раствором рацемического соединения (VI) за несколько прогонов и сбора элюированных фракций разделенных энантиомеров. Процесс с псевдодвижущимся слоем (SMB) следует рассматривать для разделения большого количества материала.

Преимущественно, согласно альтернативному воплощению способа по изобретению, когда соединения формулы (II) и (VIII) разделены посредством методов препаративной хиральной HPLC, соединение формулы (VIII) может быть легко превращено обратно в соединение формулы (VI) посредством окисления до соответствующего производного формулы (VII) и последующего восстановления и подвергнуто последующему хроматографическому разделению, как было указано ранее.

Восстановление может быть проведено с помощью алюмогидрида лития, алюмогидрида натрия, борогидрида лития, борогидрида натрия, борогидрида калия в растворителе, таком как вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, толуол, бензол, ксилол, THF, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и их смеси.

Следует понимать, что все соединения по изобретению, где n равно 0, могут быть превращены в соответствующие соединения, где n равно 1, посредством окисления с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, органической перкислоты, такой как перуксусная кислота или мета-хлорпербензойная кислота, или минеральной перкислоты, такой как надсерная кислота или Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4), в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, уксусной кислоты и их смесей.

Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют для соединения формулы (I) или соединения формулы (II), где n равно 0, с помощью Oxone® в воде и метаноле.

Из всего вышесказанного понятно, что при получении соединений формулы (I) согласно любому из вышеупомянутых вариантов, возможные функциональные группы в его исходных веществах или промежуточных соединениях, которые могли бы привести к нежелательным побочным реакциям, необходимо соответствующим образом защищать в соответствии с традиционными методиками. Подобным же образом, превращение последних (защищенных) соединений в свободные соединения со снятой защитой может быть проведено в соответствии с известными методами.

Промежуточные соединения формулы (IV) и (V), где n равно 0 или 1, являются новыми и, следовательно, представляют собой дополнительный объект изобретения

Соединения формулы (VI) в качестве исходных веществ по настоящему способу известны или могут быть получены в соответствии с известными способами.

Например, соединения формулы (VI) и их получение раскрыты в WO 2010/089107.

Соединение формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОН, представляет собой дополнительный объект изобретения.

Другие исходные вещества формулы (III) известны, или их легко получить в соответствии с известными способами.

В качестве дополнительного примера, соединения формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, могут быть получены из соответствующих производных, где X представляет собой -NO2, посредством восстановления последних до аминопроизводных и посредством последующего их взаимодействия с метансульфонилгалогенидом, по существу как ранее сообщалось.

Подобным же образом, получение соединений формулы (III), где Z представляет собой -ОН, может быть проведено посредством обычного гидролиза соответствующих сложноэфирных производных.

В этом случае, реакция гидролиза, например, соединения формулы (III), где Z представляет собой метокси, может быть легко проведена в присутствии подходящего основания, выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия; при этом растворитель выбирают из воды, взятой самой по себе или в смеси с метанолом, этанолом, изопропанолом, н-бутанолом, трет-бутанолом, диметилсульфоксидом, сульфоланом, толуолом, бензолом, ксилолом, THF, диоксаном и их смесями.

Более предпочтительно, реакцию гидролиза сложных эфиров в свободную кислоту, где Z представляет собой -ОН, проводят с NaOH в THF и воде.

Схожим образом, получение соединений формулы (III), где Z является отличным от -ОН, может быть проведено согласно хорошо известным методикам этерификации или переэтерификации, или начиная с соответствующего сложного эфира 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты.

Согласно изобретению также предложен способ получения дополнительных соединений формулы (IX), которые, по сравнению с вышеуказанными соединениями формулы (I), несут дополнительные группы R1 и R2 вместо циклопропилметиловых и дифторметиловых групп формулы (I).

Указанные соединения формулы (IX) могут быть использованы для профилактических целей или для облегчения симптомов целого ряда состояний, включая респираторные расстройства, такие как хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма всех типов, и аллергических болезненных состояний, таких как атопический дерматит и аллергический ринит.

Соответственно, согласно изобретению также предложен способ получения соединений формулы (XI)

,

где n равно 0 или 1;

и R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С16)алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из атомов галогена, (С37)циклоалкила; (С57)циклоалкенила; линейного или разветвленного (С26)алкенила; арил(С26)алкенила и линейного или разветвленного (С26)алкинила, включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (X)

,

где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)

,

где X выбран из -NHSO2Me и -NO2, и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С16)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С16)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С16)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (XI), где n равно 0 или 1, или соединения формулы (XII)

где R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения; и, когда на стадии (а) получают соединение формулы (XII):

b) его восстановление до соответствующего соединения формулы (XIII)

,

где R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения, и взаимодействие его с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (XI), где n имеет вышеуказанные значения;

и где соединение формулы (X) на стадии (а) получают согласно любой из альтернативных стадий (с1) или (с2) посредством:

с1) окисления соединения формулы (XIV)

,

где n равно 0 или 1, с получением соединения формулы (XV)

,

где n равно 0 или 1, и последующего энантиоселективного восстановления его с получением соединения формулы (X), где n имеет вышеуказанные значения; или

с2) хроматографического разделения соединения формулы (XIV), где n равно 0 или 1, с получением как соединения формулы (X), так и соединения формулы (XVI)

,

где n имеет вышеуказанные значения;

и, возможно, окисления соединения формулы (XVI), полученного на стадии (с2), до соответствующего соединения формулы (XV), которое затем восстанавливают до соединения формулы (XIV), где n равно 0 или 1, и повторно подвергают последующему хроматографическому разделению;

и где все соединения формулы (XI), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV) или (XVI), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0.

Из всего вышесказанного понятно, что условия проведения реакций, подходящие для вышеупомянутых стадий способа получения соединений формулы (I), могут также применяться для получения соединений формулы (XI).

Промежуточные соединения формулы (XII) и (XIII), где n равно 0 или 1, являются новыми и, следовательно, представляют собой дополнительный объект изобретения

Исходное вещество формулы (X) известно, или его легко получить в соответствии с известными способами.

В дополнительном еще более предпочтительном воплощении, когда получают соединение формулы (I), где n равно 0 или 1, оно может быть очищено посредством кристаллизации или измельчения из одного или более чем одного растворителя, предпочтительно выбранного из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, дихлорметана, алифатического или ароматического углеводорода, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана и метилциклогексана или их смеси.

Взаимодействие предпочтительно проводят в этилацетате с н-гептаном.

В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу выделения посредством кристаллизации соединения формулы (I) и к его применению для получения фармацевтических композиций для ингаляции в комбинации с подходящими носителями или наполнителями.

В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу получения кристаллической формы А из этилацетата и н-гептана, которая характеризуется следующими характеристическими пиками на картине XRPD: 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19,1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 и 25,82±0,2 градуса 2-тета.

В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к применению кристаллической формы А для предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).

В еще одном аспекте изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения воспалительного или обструктивного респираторного заболевания, такого как астма или хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), включающему ингаляционное введение эффективного количества кристаллической формы А.

В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу получения сольватов соединения формулы (I).

В другом предпочтительном воплощении изобретение относится к способу получения сольвата соединения формулы (I) из этанола, характеризующегося следующими характеристическими пиками на картине XRPD: 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 и 28,53±0,2 градуса 2-тета.

Фармацевтические композиции могут быть получены посредством смешивания соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, полученных согласно изобретению, и одного или более чем одного фармацевтически приемлемого эксципиента. В зависимости от природы внутреннего заболевания или состояния, которое подлежит лечению, и типа пациента, фармацевтические композиции могут быть включены в состав препаратов для доставки путем любого подходящего пути введения, включая пероральный, внутривенный, парентеральный, ингаляционный, интраназальный, местный, подкожный, внутримышечный, ректальный, вагинальный. Подходящие лекарственные формы включают известные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки, лекарственные формы с замедленным высвобождением, мази, гели, кремы, суппозитории, глазные капли, трансдермальные пластыри, сиропы, растворы, суспензии, аэрозоли, растворы для небулайзеров, назальные спреи и так далее. В предпочтительном воплощении композиция включена в состав препарата для доставки посредством ингаляционного или интраназального пути введения, например в раствор или суспензию для аэрозольного применения в виде сухого порошка для ингаляции, или в назальный спрей.

Подходящие эксципиенты включают носители, разбавители, увлажняющие агенты, эмульгаторы, связующие вещества, покрывающие вещества, наполнители, глиданты, смазывающие вещества, разрыхлители, консерванты, поверхностно-активные вещества, pH-буферные вещества и тому подобное. Примеры эксципиентов и их применение представлены в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. (2006), Ed. Rowe et al., Pharmaceutical Press.

Дозировки соединений по изобретению могут зависеть от множества факторов, включая конкретное заболевание, подлежащее лечению, степень тяжести симптомов, способ введения, частоту применения, конкретное используемое соединение, эффективность, токсикологический профиль и фармакокинетический профиль соединения.

Преимущественно, соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, могут быть введены, например, в дозировке, составляющей от 0,001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/сутки, еще более предпочтительно от 0,2 до 2000 мг/сутки и еще более предпочтительно от 0,1 до 4000 мг/сутки.

Соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, полученные согласно изобретению, могут быть использованы для профилактических целей или для облегчения симптомов целого ряда состояний, включая: респираторные расстройства, такие как хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) и астма всех типов. Однако соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, могут быть введены для предупреждения и/или лечения любого заболевания, при котором имеет место активность рецепторов PDE4 и требуется ингибирование активности рецепторов PDE4, или болезненного состояния, которое опосредовано активностью PDE4 (например, болезненное состояние, при котором PDE4 сверхэкспрессируется или является сверхактивной). Примеры таких заболеваний включают: аллергические болезненные состояния, такие как атопический дерматит, крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эозинофильная гранулема, псориаз, воспалительный артрит, ревматоидный артрит, септический шок, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное повреждение миокарда и головного мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок, муковисцидоз, артериальный рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоидный спондилит, остеоартрит, жар, сахарный диабет, пневмокониоз, токсическая и аллергическая контактная экзема, атопическая экзема, себорейная экзема, простой лихен, солнечный ожог, зуд аногенитальной области, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, системная красная волчанка, фолликулярная и обширная пиодермия, эндогенные и экзогенные акне, розацеа, болезнь Бехчета, анафилактоидная пурпура, нефрит, воспалительное заболевание кишечника, лейкемия, рассеянный склероз, желудочно-кишечные заболевания, аутоиммунные заболевания и им подобные.

Они также включают неврологические и психиатрические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз (ALS), множественная системная атрофия (MSA), шизофрения, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Пика, депрессия, инсульт и повреждение спинного мозга.

В одном воплощении согласно изобретению предложено применение соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, полученных согласно любому из способов по изобретению, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения любого из перечисленных заболеваний: хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма всех типов, атопический дерматит и аллергический ринит.

В дополнительном воплощении согласно изобретению предложен способ предупреждения или лечения любого из перечисленных заболеваний: хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), астма всех типов, атопический дерматит и аллергический ринит у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединений формулы (I), где n равно 0 или 1, полученных согласно любому из способов по изобретению.

"Терапевтически эффективное количество" вещества определено в настоящей заявке как количество, приводящее к заметному улучшению одного или более чем одного клинического симптома состояния, подлежащего лечению, или значительному снижению вероятности развития болезненного состояния или его симптомов.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения общей формулы (I), где n равно 0 или 1, согласно следующим стадиям.

Путь А - промежуточное соединение (VI), где n равно 0 или 1, полученное согласно способу, описанному в примере 1 WO 2010/089107, окисляют до соединения формулы (VII), где n равно 0 или 1, в присутствии окислителя, выбранного из оксида металла, такого как MnO2, гипервалентного иода, например 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) или периодинана Десса-Мартина, окислителей на основе диметилсульфоксида (по Сверну), например комплекса пиридина с триоксидом серы. Синтез предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из воды, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, сульфолана, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, тетрагидрофурана (THF), диоксана и их смесей. Взаимодействие предпочтительно проводят с MnO2 в толуоле или с окислителем Сверна в DMSO.

Альтернативно, соединение формулы (VII) может быть получено посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы В''

,

где R представляет собой линейную или разветвленную (С16)алкильную группу или арилалкильную группу, с промежуточным соединением формулы D

,

где n имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания, предпочтительно выбранного из диизопропиламида лития (LDA), бутиллития, гексиллития, пентиллития, бис(триметилсилил)амида лития (LHMDS), бис(триметилсилил)амида натрия, трет-бутилата калия, в присутствии подходящих растворителей, таких как толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, метил-тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и их смеси.

Более предпочтительно, R представляет собой метил, а вышеуказанное взаимодействие осуществляют с LHMDS в THF.

Соединение В'' может быть получено из соединения В' посредством взаимодействия с тионилхлоридом, соляной кислотой, серной кислотой в метаноле, этаноле, изопропаноле, н-бутаноле, mpem-бутаноле, бензиловом спирте с другими растворителями или без них, или посредством взаимодействия с соответствующим алкилгалогенидами в присутствии подходящих растворителей, таких как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан и их смеси, и основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), пиридина.

Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие проводят с карбонатом калия в диметилформамиде или диметилацетамиде.

Соединение В' может быть получено из соединения В с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, органической перкислоты, такой как перуксусная кислота или мета-хлорпербензойная кислота, или минеральной перкислоты, такой как надсерная кислота или Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4), в присутствии подходящих растворителей, таких как вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, изопропилацетат, ацетонитрил и их смеси. Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют с Oxone® в метаноле.

Альтернативно, промежуточное соединение формулы В'' может быть получено из промежуточного соединения формулы С'' посредством алкилирования бромметилциклопропаном в присутствии основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), пиридина, DBU, DBO, DMAP, и в подходящих растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, ацетонитрил, дихлорметан и их смеси. Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют с карбонатом калия в диметилформамиде.

Промежуточное соединение С'' может быть получено из промежуточного соединения С' посредством реакции Пиннера в присутствии спирта и кислоты Льюиса, выбранной из хлористого водорода, бромистого водорода, серной кислоты, алкансульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, арилсульфоновых кислот, таких как бензолсульфоновая кислота, трибромида алюминия, трихлорида алюминия, тетрахлорида титана(IV), изопропоксида титана(IV), хлорида олова(IV), трифторида бора, трихлорида бора, хлорида железа(III), бромида железа(III), изопропоксида алюминия, тионилхлорида, оксалилхлорида, триметилсилилхлорида (TMSCl), триметилсилилтрифлата (Me3SiOTf), с подходящим растворителем, таким как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтиловый эфир, диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир и их смеси, или без него. Более предпочтительно, вышеуказанное взаимодействие осуществляют с серной кислотой в метаноле.

Последующее энантиоселективное восстановление соединения формулы (VII), где n равно 0 или 1, дает отдельный энантиомер формулы (II), где n равно 0 или 1.

Восстановитель выбран из водорода, в присутствии хирального комплекса тяжелых металлов, предварительно сформированного или сформированного на месте посредством взаимодействия Ru-, Rh- или Ir-комплекса, такого как RuCl2(PPh3)3, [Ru(пара-цимен)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2 или [IrCl2(Ср*)]2, с хиральным лигандом, таким как SL-N004-1 ((R)-4-трет-бутил-2-[(R)-2-(бис(1-фенил)фосфино)ферроцен-1-ил]оксазолин), SL-N003-1 ((R)-4-изопропил-2-[(R)-2-(дифенилфосфино)-ферроцен-1-ил]оксазолин), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-пара-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-мезил-1,2-дифенилэтилендиамин), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин), (1R,2S)-1-амино-2-инданол. Взаимодействие проводят в присутствии основания, предпочтительно выбранного из гидроксида натрия, карбоната натрия, С14алкоголятов натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, С14алкоголятов калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, С14алкоголятов лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина.

Синтез предпочтительно проводят в растворителе, выбранном из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей.

Взаимодействие предпочтительно проводят с комплексом, сформированным in situ посредством взаимодействия RuCl2(PPh3)3 и хирального лиганда SL-N004-1, в толуоле в присутствии водного гидроксида натрия.

Альтернативно, соединение формулы (II), где n равно 1, получают посредством окисления соединения формулы (II), где n равно 0, с помощью окислителя, выбранного из пероксида водорода, органической перкислоты, такой как перуксусная кислота или мета-хлорпербензойная кислота, или минеральной перкислоты, такой как надсерная кислота или Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4). Реакционный растворитель выбирают из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, уксусной кислоты и их смесей. Взаимодействие предпочтительно проводят с Oxone® в воде и метаноле.

Путь В - в качестве альтернативы пути А промежуточные соединения (II) и (VIII), где n равно 0 или 1, получают из соединения (VI), где n равно 0 или 1, посредством разделения энантиомеров с помощью препаративной хиральной HPLC.

Периодический процесс может быть осуществлен путем загрузки хиральной колонки раствором рацемического соединения (VI) за несколько прогонов и сбора элюированных фракций разделенных энантиомеров. Процесс с псевдодвижущимся слоем (SMB) следует рассматривать для разделения большого количества материала.

Когда соединения формулы (II) и (VIII) разделены посредством методов препаративной хиральной HPLC, соединение формулы (VIII) может быть легко превращено обратно в соединение формулы (VI) посредством окисления до соответствующего производного формулы (VII) и последующего восстановления, и подвергнуто повторной обработке в процессе хроматографического разделения, как ранее сообщалось.

Таким образом, посредством рециркуляции соединения формулы (VIII), можно дополнительно повысить конечный выход соединения формулы (I).

В промежуточном соединении (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С16)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С16)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С16)алкилкарбонилокси, Z представляет собой защитную группу, которая может быть введена и удалена при использовании стандартных методов согласно "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981) и "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973).

Поэтому, промежуточное соединение (III), где X представляет собой -NHSO2Me, a Z является таким, как определено выше, может быть получено при хорошо известных условиях, начиная с метилового сложного эфира 3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты, полученного, как описано в примере 18 WO 2007/089107 или в соответствии с таким же путем синтеза, начиная с соответствующего сложного эфира 3-гидрокси-4-нитробензойной кислоты.

Промежуточное соединение (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z является таким, как определено выше, превращают в соединение (III), где Z представляет собой -ОН, посредством гидролиза в основании, предпочтительно выбранном из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, гидроксида калия, карбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия; растворитель выбран из воды, взятой отдельно или в смеси с метанолом, этанолом, изопропанолом, н-бутанолом, трет-бутанолом, диметилсульфоксидом, сульфоланом, толуолом, бензолом, ксилолом, THF, диоксаном и их смесями. В предпочтительном воплощении взаимодействие проводят с NaOH в THF и воде.

Путь С - соединение (I), где n равно 0 или 1, получают посредством конденсации промежуточного соединения (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОН, с соединением (II), где n равно 0 или 1, в присутствии агента сочетания, выбранного из CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), HATU (гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида), HBTU (гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), TBTU (тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), DMTMM (хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния), COMU (гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения), EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида) и DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), или реагента, который может превращать карбоновую кислоту в хлорангидрид, бромангидрид, активированный сложный эфир или смешанный ангидрид, с HOBt (1-гидроксибензотриазол) или без него, с органическим основанием, таким как TEA, DIPEA, NMM, DBU, DBO, пиридин и DMAP, или без него в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей.

Когда соединение формулы (III) представляет собой хлор- или бромангидрид либо активированный сложный эфир и смешанный ангидрид, взаимодействие проводят, как описано выше, в отсутствии агента сочетания.

В предпочтительном воплощении взаимодействие осуществляют с CDI и DBU в этилацетате.

Промежуточное соединение (IV), где n равно 0 или 1, получают посредством конденсации соединения (III), где X представляет собой -NO2, с соединением (II), где n равно 0 или 1, в тех же условиях, которые описаны выше для конденсации соединения (III), где X представляет собой -NHSO2Me, с соединением (II). В предпочтительном воплощении взаимодействие проводят с EDCI и DMAP в DMF.

Промежуточное соединение (V), где n равно 0 или 1, получают посредством восстановления соединения (IV), где n равно 0 или 1, с помощью восстановителя, выбранного из группы, состоящей из водорода, циклогексадиена, формиата аммония, муравьиной кислоты, железа, дихлорида олова, олова, хлорида никеля, никеля, алюмогидрида лития, алюмогидрида натрия, борогидрида лития, борогидрида натрия и борогидрида калия, гидросульфит натрия. В случае применения водорода, циклогексадиена, формиата аммония и муравьиной кислоты, взаимодействие проводят в присутствии катализатора, предпочтительно на основе палладия, платины или никеля, более предпочтительно, выбранного из палладия на углероде, палладия на сульфате бария и палладия на карбонате кальция. Когда используют муравьиную кислоту, взаимодействие проводят в присутствии аммиака или амина, предпочтительно триэтиламина.

Подходящие растворители для вышеуказанных стадий восстановления выбраны из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей. В предпочтительном воплощении взаимодействие проводят с водородом в присутствии 5% палладия на порошке активированного угля, тип А103038, сульфидированного в этилацетате.

В другом предпочтительном воплощении взаимодействие проводят с водородом в присутствии платины на древесном угле в этилацетате.

Соединение (I), где n равно 0 или 1, получают посредством взаимодействия соединения (V), где n равно 0 или 1, с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящих растворителей, выбранных из толуола, бензола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей, и основания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA (триэтиламин), DIPEA (основание Хунига, диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридина и DMAP (4-диметиламинопиридин), пиридина; в случае, когда пиридин используют в избытке, другие растворители можно не применять.

Взаимодействие предпочтительно проводят с триэтиламином в дихлорметане.

Все соединения формулы (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0, как описано выше для окисления соединения (II), где n равно 0, до соединения (II), где n равно 1.

Когда получают соединение (I), где n равно 0 или 1, оно может быть очищено посредством кристаллизации или измельчения из одного или более чем одного растворителя, предпочтительно выбранного из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, дихлорметана, алифатического или ароматического углеводорода, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана и метилциклогексана или их смеси. Взаимодействие предпочтительно проводят в этилацетате с н-гептаном.

Таким образом, например кристаллическая форма А может быть получена в присутствии смеси этилацетат/гептан или изопропилацетата.

Взаимодействие может быть проведено в реакторе, в который загружают соединение формулы (I) вместе с одним или более чем одним растворителем, выбранным из вышеперечисленного списка, и суспензию можно перемешивать при нагревании до температуры 50-90°С до полного растворения твердого вещества. Суспензия может быть охлаждена до 0-5°С в течение 1-5 часов, профильтрована и высушена.

Когда кристаллизацию проводят в присутствии этанола, может быть получен сольват соединения формулы (I).

Взаимодействие может быть проведено, начиная с соединения формулы (I), в одном или более чем одном растворителе, выбранном из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана, метилциклогексана и дихлорметана, с получением раствора, который можно концентрировать и затем добавить в него этанол. Раствор можно концентрировать, и полученную суспензию можно охладить до температуры 0-10°С и перемешивать в течение 1-5 часов. Твердое вещество фильтруют, промывают этанолом и сушат при температуре 25-55°С в течение 10-30 часов.

Изобретение будет далее проиллюстрировано более подробно в следующих примерах.

Пример 1

Получение 3-(циклопропилметокси)-4-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты (промежуточное соединение (III), X=-NHSO2Me, Z=-ОН)

Соединение формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОМе, получали, как описано в примере 18 WO 2010/08910. Это соединение (6,0 кг) и 18 л THF загружали в реактор. Отдельно смешивали 6,6 кг 35%-ного (мас./мас.) гидроксида натрия и 21 л очищенной воды и переносили в указанный реактор, и смесь нагревали до 65°С, отгоняя весь THF. После завершения гидролитического взаимодействия основной раствор медленно переносили в другой реактор, содержащий раствор 24 л очищенной воды и 7,2 кг 37%-ной (мас./мас.) соляной кислоты, поддерживая температуру ниже 40°С и перемешивая в течение 15 минут. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 24 л воды. Влажное твердое вещество (III) (16,6 кг влажн.) повторно загружали в реактор вместе с 60 л этилацетата, затем нагревали до температуры дефлегмации для отгонки 30 л растворителя. 12,6 л гептана загружали в реактор, и смесь перемешивали в течение 15-30 минут. Затем ее охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 2 часов. Полученное твердое вещество фильтровали, и реактор и осадок промывали 12 л гептана. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 6235 г белого твердого вещества (выход 93,9%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.85 (ушир. s., 1 Н), 9.03 (s, 1 Н), 7.40-7.71 (m, 2 Н), 7.35 (d, J=8,16 Гц, 1 Н), 3.91 (d, J=6,84 Гц, 2 Н), 3.07 (s, 3 Н), 1.11-1.42 (m, 1 Н), 0.50-0.67 (m, 2 Н), 0.18-0.41 (m, 2 Н).

Пример 2

Получение 1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)этанона (промежуточное соединение (VII), n равно 0)

Промежуточное соединение (VI), где n равно 0, получали согласно способу получения, описанному в примере 1 WO 2010/089107.

Альтернативные способы получения промежуточного соединения (VII), n равно 0:

Способ получения с MnO2

5 кг соединения (VI), где n равно 0, растворяли в 30 л толуола в реакторе; в органическую смесь добавляли 3,15 кг активированного MnO2, и суспензию нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 часов. Смесь охлаждали до 50°С, и MnO2 отфильтровывали через целит. Органический раствор загружали в реактор, и толуол отгоняли до 3 остаточных объемов. В реактор добавляли 20 л 2-пропанола и снова концентрировали до 2 остаточных объемов для удаления всего объема толуола. Загружали еще 20 л 2-пропанола и растворитель частично отгоняли до получения 4 остаточных объемов в реакторе. Суспензию охлаждали и перемешивали при 10°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, и влажное твердое вещество сушили в вакуумной печи при температуре 50°С в течение 12 часов с получением белого твердого вещества (4,12 кг; выход 82,8%).

Определение характеристик продукта описано в примере 2 WO 2009018909 (промежуточное соединение 1b).

Способ получения по Сверну

Триэтиламин (4,5 мл; 32 ммоль) по каплям добавляли в раствор спирта (VI), где n равно 0, (5,0 г; 12,4 ммоль) в DMSO (15 мл) при перемешивании при 25°С. Комплекс пиридин-SO3 (5,0 г; 31 ммоль) добавляли порциями в течение примерно 1 часа, так чтобы внутренняя температура содержимого не превышала 35°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 часов и затем гасили водой (60 мл) и 10%-ной водн. H2SO4 (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С, и твердое вещество отфильтровывали и осушали при 50°С при пониженном давлении с получением 4,6 г (выход 92%) чистого кетона формулы (VII) в виде бесцветного твердого вещества.

Способ получения с IBX

Соединение (VI), где n равно 0, (1,0 г; 2,5 ммоль) добавляли одной порцией к суспензии 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) (0,9 г; 3,2 ммоль), полученной согласно данным литературы (JOC (Journal of Organic Chemistry) 1999, pg. 4537) в DMSO (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа и затем при 50°С в течение 2 часов. Реакцию останавливали посредством добавления 10%-ного водного раствора карбоната калия (40 мл) после охлаждения до 25°С, и твердое вещество отфильтровывали с получением кетона (VII) с количественным выходом.

Способ получения с sIBX®

Имеющийся в продаже sIBX® ("стабилизированный IBX", белый порошкообразный препарат IBX, состоящий из смеси бензойной кислоты (22%), изофталевой кислоты (29%) и о-иодоксибензойной кислоты (49%) от SIMAFEX) (2,0 г; 3,2 ммоль) добавляли одной порцией к раствору соединения (VI), где n равно 0, (1,0 г; 2,5 ммоль) в ацетоне (15 мл) при 25°С, полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часа, охлаждали до 25°С и затем гасили 10% водн. раствором сульфита натрия (10 мл) и 10% водн. раствором карбоната калия (40 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа и твердое вещество отфильтровывали с получением кетона (VII), где n равно 0, с количественным выходом.

Способ получения с DMP

Периодинан Десса-Мартина (DMP) (1,3 г; 0,31 ммоль) добавляли одной порцией к раствору спирта (VI), где n равно 0, (1,0 г; 2,5 ммоль) в ацетоне (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 1 часа и гасили 10%-ным водным раствором метабисульфита натрия (10 мл) и 15% водн. раствором карбоната калия (30 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа и твердое вещество отфильтровывали с получением соединения (VII), где n равно 0, с количественным выходом.

Пример 2А

Получение 3,5-дихлор-4-метил-1-окси-пиридина (промежуточное соединение А)

3,5-Дихлор-4-метил-пиридин (0,5 г; 3,08 ммоль) и Oxone® (1,5 г; 4,62 ммоль) суспендировали в смеси метанола и воды, 8:3, (5,5 мл) в колбе на 25 мл. Суспензию перемешивали и нагревали до 55°С в течение 10-15 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное твердое вещество суспендировали при перемешивании в горячем толуоле (80°С) в течение 20 минут. Гетерогенный горячий раствор затем фильтровали, и маточные растворы охлаждали до комнатной температуры, получая осаждение твердого вещества. Получали чистый продукт в виде белого твердого вещества после перемешивания при 0-5°С в течение 30 минут и фильтрации (0,43 г; выход 78%).

Пример 2В

Получение (R/S)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанола (промежуточное соединение (VI), n равно 1)

В трехгорлую колбу на 50 мл в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение А (0,4 г; 2,25 ммоль) и промежуточное соединение В (0,78 г; 3,22 ммоль) и растворяли в безводном THF (5 мл). Перемешиваемый раствор охлаждали до -35°С. В раствор порциями добавляли трет-бутилат калия (0,3 г; 2,67 ммоль) в течение 10 минут. После 60 минут взаимодействия при -35°С раствор гасили 25%-ным водным раствором NH4Cl (10 мл). В суспензию добавляли EtOAc (8 мл) и воду (8 мл) и перемешивали, фазы разделяли, и органическую фазу экстрагировали и промывали 5%-ным водным раствором NaCl (10 мл). Органический растворитель затем сушили над Na2SO4 и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного белого твердого вещества. Его кристаллизовали из горячего толуола с получением белого твердого вещества (0,40 г; выход 42%).

Пример 3

Получение (R)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)этанола (промежуточное соединение (II), n равно 0)

2,40 кг соединения (VII), где n равно 0, растворяли в 23 л толуола в реакторе. Реактор дегазировали азотом. Лиганд SL-N004-1, разработанный компанией Solvias, и RuCl2(PPh3)3 помещали в сосуд Шленка на 2 л и сушили, и загружали дегазированный толуол (1,2 л). Смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа и затем оставляли до достижения комнатной температуры (RT). Затем в реактор добавляли раствор катализатора и 298 мл дегазированного водного 0,5 М раствора NaOH. Реактор закрывали и дегазировали азотом и создавали давление водорода 10 бар (1 МПа). Смесь нагревали до 35°С при постоянном давлении 10 бар (1 МПа). По истечении 19 часов общего времени реакции нагреватель выключали. Реактор охлаждали до комнатной температуры и водный слой удаляли. Органическую фазу дважды промывали 0,5 л воды; водную фазу обратно экстрагировали 1 л толуола, который добавляли в органическую фазу. 240 г обесцвечивающего угля (Norit CAP Super) добавляли в толуольный раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Уголь отфильтровывали и осадок на фильтре промывали 1,5 л этилацетата. Желтоватый раствор концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 2,38 кг неочищенного влажного вещества. Его растворяли в 1,5 л изопропилацетата при 60°С при перемешивании, добавляли 9 л предварительно нагретого гептана (50°С), и смесь перемешивали при 60°С. В раствор вносили затравку и медленно охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи, затем смесь охлаждали до 0°С в течение 1 часа. Твердое вещество фильтровали и сушили. Выход составил 2,1 кг (выход 87%; ее (энантиомерный избыток) 95,0%).

Пример 4

Разделение (R)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)этанола и (S)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)этанола (промежуточные соединения (VIII) и (II), n равно 0)

Проводили хроматографическое разделение 3000 г соединения (VI), где n равно 0, порциями при использовании колонки Chiralpak IC 20 мкм-250×76 мм и смеси дихлорметан/этанол, 95/5 (об./об.) в качестве подвижной фазы. Раствор рацемического соединения формулы (VI) загружали за несколько раз в верхнюю часть хиральной колонки и собирали элюированные фракции разделенных энантиомеров в нижней части колонки. Соединение (II) кристаллизовали из концентрированной DCM/EtOH элюированной смеси, обогащенной этанолом. Получали 1440 г (выход 48%) требуемого энантиомера (II), где n равно 0, с чистотой по методу HPLC более 99,5% и хиральной чистотой по методу HPLC более 99,5%. Также получали 1470 г (выход 49%) другого энантиомера (VIII), где n равно 0, с чистотой по методу HPLC более 99% и хиральной чистотой по методу HPLC более 99%.

Пример 4А

Разделение (R)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанола и (S)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанола (промежуточные соединения (VIII) и (II), n равно 1)

По аналогии с примером 4 может быть проведено хроматографическое разделение раствора рацемического соединения (VI), где n равно 1, при использовании колонки Chiralpak IC 20 мкм-250×76 мм и метанола в качестве подвижной фазы с получением требуемого энантиомера (II), где n равно 1, с высокой чистотой по методу HPLC и высокой хиральной чистотой по методу HPLC. Также может быть получен другой энантиомер (VIII), где n равно 1 с высокой чистотой по методу HPLC и высокой хиральной чистотой по методу HPLC.

Пример 5

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение (I), n равно 0)

75 г соединения формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОН, суспендировали в 750 мл DCM; порциями добавляли 42,5 г N,N-карбонилдиимидазола, и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 375 мл толуола с последующим добавлением 85 г соединения (II), где n равно 0, и смесь нагревали до температуры дефлегмации. DCM удаляли посредством перегонки, затем суспензию перемешивали при 100°С в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до 40°С, добавляли 500 мл этилацетата и промывали раствором NaHCO3 и рассолом. Продукт выделяли посредством кристаллизации из смеси этилацетат/гептан и перекристаллизовывали с помощью той же смеси растворителей с получением белого твердого вещества (извлечение 129 г; выход 73%).

Определение характеристик продукта описано в примере 15 заявки WO 2010089107.

Пример 6

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение (I), n равно 1)

Способ получения с H2O2/уксусная кислота

73 г соединения (I), где n равно 0, загружали в колбу с последующим добавлением 150 мл толуола и 290 мл уксусной кислоты и 75 мл 35%-ного H2O2, и смесь нагревали до 80°С в течение 8 часов. Смесь охлаждали до 50°С, добавляли 750 мл этилацетата, и водную фазу удаляли; органическую фазу промывали водой и 10%-ным водным раствором NaHCO3 до создания щелочного pH, и растворитель удаляли посредством перегонки. Неочищенное вещество очищали посредством кристаллизации из 375 мл этилацетата и 225 мл н-гептана и сушили в статической лотковой сушилке с получением белого твердого вещества (извлечение 65,1 г; выход 87,1%).

Определение характеристик продукта описано в примере 17 заявки WO 2010089107.

Пример 7

Получение (S)-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этанола (промежуточное соединение (II), n равно 1)

Способ получения с H2O2/уксусная кислота

490 г соединения формулы (II), где n равно 0, загружали в реактор вместе с 1960 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь нагревали до 50°С, затем постепенно добавляли 980 мл 30-35% пероксида водорода в воде, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Медленно добавляли 2000 мл очищенной воды, и соединение формулы (II), где n равно 1, выпадало в осадок в виде твердого вещества. Суспензию охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 3 часов. Твердое вещество затем отфильтровывали, и полученное твердое вещество промывали 1000 мл воды. Влажное твердое вещество (II), где n равно 1, ресуспендировали в 2000 мл воды в течение 2 часов и в 2000 мл диизопропилового эфира в течение 3 часов. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом. Получали 433 г белого твердого вещества (выход 85%).

Определение характеристик продукта описано в примере 7 заявки WO 2010089107.

Способ получения с Oxone®

456 г Oxone® (KHSO5⋅1/2KHSO4⋅1/2K2SO4) и 1,2 л воды добавляли в реактор, и смесь перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 400 г соединения (II), где n равно 0, и 3,2 л метанола, и смесь нагревали до 70°С в течение 3 часов. Добавляли еще 50 г Oxone® и через 1,5 часа реакцию завершали. Отгоняли спирт и добавляли 4 л воды и 2 л этилацетата при 50°С. Водную фазу отбрасывали, и органическую фазу промывали 800 мл воды и концентрировали под вакуумом до 1,5 л. Добавляли 4 л толуола и смесь концентрировали под вакуумом до 2,5 л, до тех пор, пока не начиналось осаждение продукта. Суспензию охлаждали до 10°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 800 мл толуола. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 288 г белого твердого вещества (выход 72%).

Определение характеристик продукта описано в примере 7 заявки WO 2010089107.

Пример 8

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение (I), n равно 1)

100 г соединения (III), где X представляет собой -NHSO2Me, и Z представляет собой -ОН, и 1 л этилацетата загружали в реактор. Порциями добавляли 57 г карбонилдиимидазола при перемешивании при 40°С, затем смесь перемешивали в течение 60 минут. Добавляли 123 г соединения (II), где n равно 1, и 3,7 мл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, и смесь нагревали до 75°С в течение приблизительно 4 часов. Органический раствор промывали 500 мл 1 М HCl в воде, 500 мл 5%-ного водного раствора NaHCO3 и 500 мл 10%-ного водного раствора NaCl. Органическую смесь нагревали до 70°С под вакуумом и концентрировали до 600 мл. Смесь охлаждали до 50°С и добавляли 300 мл н-гептана. В раствор вносили затравку, охлаждали до 5°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом. Получали 168 г неочищенного твердого вещества (выход 82%).

Определение характеристик продукта описано в примере 17 заявки WO 2010089107.

Пример 9

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты (соединение (I), n равно 1) - сольватированного из этанола

Раствор неочищенного соединения (I), где n равно 1, загружали в реактор на 1 л. Добавляли DCM (90 мл) и EtOH (300 мл), белую суспензию перемешивали и нагревали до температуры дефлегмации до полного растворения. DCM отгоняли, и белое твердое вещество начинало осаждаться. Этанольный раствор далее концентрировали до 6-7 объемов, отгоняя часть EtOH, и затем охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 120 минут. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали 30 мл EtOH. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 28,55 г белого твердого вещества (выход 95%).

Соединение формулы (I), где n равно 1, полученное в виде сольвата согласно примеру 9, исследовали для определения точки плавления с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), рамановской спектроскопии для обнаружения колебательных, вращательных и низкочастотных мод и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD).

Оно характеризуется:

температурным интервалом плавления 87°-101°С, определенным посредством DSC при скорости сканирования 10°С/мин;

картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, характеризующейся следующими пиками XRPD (рентгеновский дифрактометр D8 Advance фирмы Bruker, тип трубки KFL CuKα2): 7,45; 7,87; 8,51; 10,12; 10,28; 12,66; 13,29; 13,45; 14,95; 16,14; 16,34; 17,05; 17,74; 18,05; 18,48; 18,88; 19,05; 19,33; 19,85; 20,18; 20,65; 21,3; 22,96; 23,55; 23,87; 24,41; 24,66; 24,88; 25,62; 25,82; 26,45; 28,12 и 28,53±0,2 градуса 2-тета.

Пример 10

Кристаллизация соединения формулы (I), где n равно 1 - форма А

Способ, проводимый из смеси этилацетат/гептан

5 г неочищенного соединения (I), где n равно 1, загружали в реактор вместе с 30 мл этилацетата, и суспензию перемешивали при нагревании до 75°С до полного растворения твердого вещества. Добавляли 15 мл н-гептана, и раствор оставляли до достижения комнатной температуры. Суспензию охлаждали до 5°С в течение 2 часов, фильтровали и сушили под вакуумом. Получали белое твердое вещество, так называемую форму А (3,6 г; выход 72%).

Соединение формулы (I), где n равно 1, полученное в виде формы А согласно примеру 10, исследовали для определения точки плавления с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), рамановской спектроскопии для обнаружения колебательных, вращательных и низкочастотных мод и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD).

Оно характеризуется:

температурным интервалом плавления 144°-147°С, определенным посредством DSC при скорости сканирования 10°С/мин;

картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, характеризующейся следующими пиками XRPD (рентгеновский дифрактометр D8 Advance фирмы Bruker, тип трубки KFL CuKα2): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19,1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 и 25,82±0,2 градуса 2-тета.

Способ, проводимый из изопропилацетата

5 г неочищенного соединения (I), где n равно 1, загружали в колбу с 20 мл изопропилацетата, и суспензию нагревали до температуры дефлегмации до полного растворения. Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 2 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали 10 мл изопропилацетата. Влажное твердое вещество сушили под вакуумом. Получали 4,05 г белого твердого вещества, кристаллической формы А (выход 81%).

Определение характеристик продукта описано в примере заявки WO 2010089107.

Пример 11

Окисление промежуточного соединения (VII), где n равно 0, до 1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанона (промежуточное соединение (VII), n равно 1)

Способ получения с H2O2/уксусная кислота

0,5 г соединения (VII), где n равно 0, загружали в колбу на 50 мл вместе с 3 мл ледяной уксусной кислоты. Гомогенный раствор нагревали до 50°С, затем постепенно добавляли 1 мл 30-35% пероксида водорода в воде, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 21 часа. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенное твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии с градиентным элюированием (от гексан/EtOAc, 85/15, до EtOAc, 100%), получая чистый продукт в виде белого твердого вещества (выход 50%).

Способ получения с Oxone®

10 г соединения (VII), где n равно 0, загружали в колбу вместе с 11,44 г Oxone®, 80 мл метанола и 30 мл воды. Смесь нагревали до 65°С в течение 5 часов и при комнатной температуре в течение 48 часов. Спирт отгоняли и добавляли 50 мл воды и 100 мл толуола. Смесь нагревали до полного растворения твердого вещества, водную фазу отбрасывали, а органическую фазу концентрировали под вакуумом до 70 мл. Суспензию охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 6,7 г белого твердого вещества (выход 60%).

Способ получения с МСРВА

0,5 г соединения (VII), где n равно 0, растворяли в 10 мл THF, добавляли 0,34 г МСРВА (3-хлорпероксибензойная кислота, 77% образец), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Контроль посредством HPLC подтвердил почти полное превращение. Раствор распределяли между 100 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбоната калия. Органическую фазу промывали дополнительными 50 мл основного раствора и сушили под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на набивке из диоксида кремния с помощью смеси этилацетата и дихлорметана в качестве элюента. Получали 0,22 г соединения (VII), где n равно 1 (выход 42%).

Пример 12

Окисление промежуточного соединения (VI), где n равно 1, до 1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанона (промежуточное соединение (VII), n равно 1)

Способ получения с DMP

Спирт формулы (VI), где n равно 1 (1,0 г; 2,38 ммоль), суспендировали в ацетоне (15 мл). Суспензию охлаждали при перемешивании при 0-5°С на ледяной бане. Затем добавляли периодинан Десса-Мартина (1,4 г; 3,3 ммоль) одной порцией. Реакция изначально была экзотермической, а спустя 1 час смесь оставили до достижения комнатной температуры. Через 20 часов взаимодействие подошло к концу, и его останавливали посредством добавления 10 мл 10%-ного водного раствора метабисульфита натрия и добавляли 30 мл 15%-ного водного раствора карбоната калия. Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 часа, и твердое вещество фильтровали с получением кетона формулы (VII), где n равно 1, с количественным выходом.

Пример 13

Получение 3-(циклопропилметокси)-4-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение (III), X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОН)

Соединение (III), где X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОМе, получали согласно способу, описанному в примере 18 заявки WO 2010/089107. 550 г соединения (III), где X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОМе, загружали в реактор с последующим добавлением 1,65 л THF и 2,85 л 1 М водного раствора гидроксида лития. Смесь нагревали до 40°С в течение 1,5 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 4,4 л этилацетата с последующим добавлением 240 мл 37%-ного водного раствора HCl. Водную фазу отбрасывали, и органическую фазу дважды промывали 2,75 л воды и затем концентрировали под вакуумом при 50°С, добавляли 1,65 л н-гептана при той же температуре, и суспензию охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумной лотковой сушилке с получением 337 г соединения (III), где X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОН (выход 73%).

Пример 14

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение (IV), n равно 0)

Промежуточное соединение (III), где X представляет собой -NO2, Z представляет собой -ОН (80 г; 0,34 моль; номинальн. колич.) и соединение (II), где n равно 0 (109,1 г; 0,27 моль; 0,9 эквив.), EDC HCl (193,9 г; 1,01 ммоль; 3 эквив.), DMAP (20,6 г; 0,17 моль; 0,5 эквив.) и DMF (400 мл; 5 об.) смешивали вместе и нагревали до 75°С в течение ночи. Раствор распределяли между водой и этилацетатом, органическую фазу промывали кислотным и основным водным раствором и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество кристаллизовали с EtOH (1200 мл), ацетоном (100 мл). Получали белое твердое вещество (101 г; выход относительно соединения формулы (VIII) 60%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.60 (s, 2Н), 7.97 (d, J=8,38 Гц, 1Н), 7.61-7.80 (m, 2Н), 7.18-7.32 (m, 2Н), 7.02-7.14 (m, 2Н), 6.27 (dd, J=9,70, 3,97 Гц, 1Н), 4.04-4.21 (m, 2Н), 3.89-4.02 (m, 2Н), 3.74 (dd, J=14,11, 9,70 Гц, 1Н), 3.45 (dd, J=13,89, 4,19 Гц, 1Н), 1.10-1.30 (m, 2Н), 0.49-0.65 (m, 4Н), 0.36 (qd, J=5,44, 5,29 Гц, 4Н).

Пример 15

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение (IV), n равно 1)

Соединение (III), где X представляет собой -NO2, и Z представляет собой -ОН (80 г; 0,34 моль; номинальн. колич.), соединение (II), где n равно 1 (113,9 г; 0,27 моль; 0,9 эквив.), EDC HCl (193,9 г; 1,01 ммоль; 3 эквив.), DMAP (20,6 г; 0,17 моль; 0,5 эквив.) и DMF (400 мл; 5 об.) смешивали вместе и нагревали до 100°С в течение ночи. Раствор распределяли между водой и этилацетатом, органическую фазу промывали кислотным и основным водным раствором и концентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество кристаллизовали с EtOH (600 мл), ацетоном (200 мл) и гептаном (200 мл). Получали белое твердое вещество (71 г; выход относительно промежуточного соединения (II), где n равно 1, 41%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.56 (s, 2Н), 7.97 (d, J=8,38 Гц, 1Н), 7.62-7.83 (m, 2Н), 7.16-7.32 (m, 2Н), 7.04-7.14 (m, 2Н), 6.20 (dd, J=9,26, 4,41 Гц, 1Н), 4.11 (dd, J=7,06, 3,53 Гц, 2Н), 3.93 (d, J=6,62 Гц, 2Н), 3.62 (d, J=9,26 Гц, 1Н), 3.32 (d, J=9,26 Гц, 1Н), 1.17-1.26 (m, 2Н), 0.49-0.67 (m, 4Н), 0.24-0.43 (m, 4Н).

Пример 16

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-аминобензойной кислоты (промежуточное соединение (V), X представляет собой NH2, и n равно 0)

Способ гидрирования

В реактор загружали 2,5 г соединения формулы (IV), где n равно 0, 119 мг катализатора Pd/C и 25 мл этилацетата. Реактор затем герметично закрывали и нагревали при легком перемешивании до температуры внутри реактора 40°С. Реактор заполняли водородом при давлении 4 бар (0,4 МПа). Через 4 часа превращение завершалось. Катализатор удаляли посредством фильтрации, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Извлекали 2,20 г продукта (выход 90%).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8.50 (s, 2Н), 7.49-7.56 (m, 1Н), 7.30-7.36 (m, 2Н), 7.10-7.19 (m, 1Н), 7.00-7.08 (m, 2Н), 6.58-6.68 (m, 1Н), 6.20-6.28 (m, 1Н), 4.11 (bs, 2Н), 3.78-3.92 (m, 4Н), 3.69-3.79 (m, 1Н), 3.30-3.37 (m, 1Н), 1.178-1.32 (m, 2Н), 0.58-0.71 (m, 4Н), 0.28-0.35 (m, 4Н).

Способ получения с SnCl2

2 г соединения (IV), где n равно 0, растворяли в 20 мл THF и добавляли 4,34 г дигидрата хлорида олова(II). Раствор перемешивали при 80°С в течение ночи. Раствор распределяли между 100 мл этилацетата и 100 мл 5% водного раствора KHCO3. Смесь фильтровали для удаления осажденных солей, и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали дополнительным количеством KHCO3 и рассолом. Органический растворитель удаляли под вакуумом, выделяя соединение (V), где n равно 0, в виде желтого масла (1,84 г; выход 97%).

Пример 17

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-аминобензойной кислоты (промежуточное соединение (V), n равно 1)

Способ гидрирования

В реактор загружали 400 мг соединения (IV), где n равно 1, 8 мг катализатора 1% Pt/C и 4 мл этилацетата, герметично закрывали и нагревали при легком перемешивании до 60°С, заполняли водородом при давлении 4 бар (0,4 МПа), и перемешивание продолжали в течение 4 часов. Смесь фильтровали для удаления катализатора и сушили под вакуумом.

Способ получения с SnCl2

1 г соединения (IV), где n равно 1, растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,06 г дигидрата хлорида олова(II). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под вакуумом и к неочищенному продукту добавляли 10 мл этилацетата и 10 мл 1 М водного раствора NaOH. Водную фазу отбрасывали и органическую фазу промывали 10 мл 10%-ного водного раствора NaCl. Органический растворитель удаляли, и неочищенное вещество суспендировали в диэтиловом эфире и перемешивали до получения твердого вещества; его фильтровали, промывали 4 мл диэтилового эфира и сушили в статической лотковой сушилке. Получали белое твердое вещество (0,68 г; 71,3%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.55 (s, 2Н), 7.40 (dd, J=8,38, 1,76 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=1,76 Гц, 1Н), 7.15-7.21 (m, 2Н), 6.99-7.08 (m, 2Н), 6.64 (d, J=8,38 Гц, 1Н), 6.14 (dd, J=9,59, 4,30 Гц, 1Н), 5.63 (s, 2Н), 3.88-3.96 (m, 2Н), 3.70-3.88 (m, 2Н), 3.55 (dd, J=14,11, 9,92 Гц, 1Н), 3.24-3.31 (m, 1Н), 1.11-1.34 (m, 2Н), 0.47-0.65 (m, 4Н), 0.19-0.41 (m, 4Н).

Пример 18

Получение 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты (соединение (I), n равно 0)

0,5 г соединения (V), где n равно 0, (0,84 ммоль) растворяли в DCM (7 мл) и TEA (0,17 мл; 1,26 ммоль), затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,11 г; 0,93 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию затем гасили водой (20 мл), и органический растворитель экстрагировали и промывали 5%-ным водным раствором NaCl (10 мл). Растворитель удаляли, и неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с градиентным элюированием (от гексана, 100%, до смеси гексан/EtOAc, 60/40) с получением чистого продукта в виде бесцветного масла (выход 30%).

Пример 19

Окисление промежуточного соединения (IV), где n равно 0, с получением 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-нитробензойной кислоты (промежуточное соединение (IV), n равно 1)

Способ получения с Н2О2/уксусная кислота

0,5 г соединения (IV), где n равно 0, загружали в колбу на 50 мл с 3 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор нагревали до 55°С, затем постепенно добавляли 1 мл пероксида водорода (35%), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 48 часов. Добавляли 5 мл воды, продукт экстрагировали этилацетатом, и органический растворитель удаляли при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого масла (выход 74%).

Способ получения с Oxone®

0,3 г соединения (IV), где n равно 0, загружали в колбу на 50 мл с последующим добавлением 2,4 мл метанола, 1 мл воды и 215 мг Oxone®. Суспензию перемешивали при 55°С в течение 48 часов и при 40°С в течение 72 часов. Метанол удаляли при пониженном давлении и добавляли 5 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×5 мл), органическую фазу сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением продукта в виде желтоватого масла (выход 96%).

Способ получения с МСРВА

0,5 г соединения (IV), где n равно 0, растворяли в 10 мл THF, добавляли 0,22 г МСРВА (3-хлорпероксибензойная кислота, 77% образец), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Контроль посредством HPLC подтвердил почти полное превращение. Раствор распределяли между 100 мл этилацетата и 50 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбоната калия. Органическую фазу промывали дополнительными 50 мл основного раствора и сушили под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на набивке из диоксида кремния с помощью смеси этилацетата и дихлорметана в качестве элюента. Получали 0,19 г соединения (VII) (выход 37%).

Пример 20

Метансульфонилирование соединения (V), где n равно 1, с получением 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этилового сложного эфира (S)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты (соединение (I), где n равно 1)

0,2 г соединения (V), где n равно 1, (0,33 ммоль) растворяли в DCM (3 мл) и TEA (0,05 мл; 0,39 ммоль), затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,045 г; 0,07 мл), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакцию затем гасили 1 н HCl (10 мл), и органический растворитель экстрагировали и промывали 5%-ным водным раствором NaCl (10 мл). Растворитель удаляли, и неочищенное вещество очищали посредством колоночной хроматографии с градиентным элюированием (от гексан/EtOAc, 85/15, до EtOAc, 100%) с получением чистого продукта в виде бесцветного масла (выход 30%).

Пример 21

Получение метилового сложного эфира 3-гидрокси-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты

100 г 3-гидрокси-4-(дифторметокси)-бензальдегида (0,53 моль) растворяли в МеОН (600 мл), порциями добавляли твердый Oxone® (325 г; 1,06 моль) в течение 1 часа, и раствор перемешивали и нагревали до 50-55°С в течение 2 часов. Растворитель концентрировали под вакуумом до 200 мл и добавляли воду (1 л). Полученный гетерогенный раствор перемешивали при 50-55°С, затем добавляли толуол (500 мл), и двухфазную смесь интенсивно перемешивали. Водную фазу отбрасывали, и органическую фазу промывали водой (500 мл). Добавляли активированный древесный уголь (10 г), и органический раствор перемешивали в течение 20 минут. Его фильтровали через набивку из целита, растворитель концентрировали под вакуумом до 2-3 объемов, и полученный раствор нагревали до 80-90°С. Медленно добавляли н-гептан (400 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и суспензию перемешивали при 0°С в течение ночи. Твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера и промывали н-гептаном (100 мл). Полученное белое твердое вещество сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 70%).

Пример 22

Получение метилового сложного эфира 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты

873 г 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензальдегида (3,61 моль) растворяли в МеОН (4,4 л), затем порциями добавляли твердый Oxone® (1,86 кг; 6,06 моль) в течение 1 часа, и раствор перемешивали и нагревали до 55-60°С в течение 2 часов. Растворитель концентрировали под вакуумом до 1,6 л и добавляли воду (7 л). Полученный гетерогенный раствор перемешивали при 50-55°С, затем добавляли толуол (3 л), и двухфазную смесь интенсивно перемешивали. Водную фазу отбрасывали, и органическую фазу промывали водой (3 л). Растворитель концентрировали под вакуумом до 2-3 объемов, и полученный раствор нагревали до 80-90°С. Медленно добавляли н-гептан (5,5 л). Смесь охлаждали до -10°С, и суспензию перемешивали при -10°С в течение ночи. Твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера и промывали н-гептаном (1 л). Полученное желтое твердое вещество сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 52%).

Пример 23

Получение 1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-пиридин-4-ил)этанона (промежуточное соединение (VII), n равно 0)

Метиловый сложный эфир 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты (30 г; 0,11 моль) и 3,5-дихлор-4-метил-пиридин (21,4 г; 0,13 моль) загружали в реактор на 1 л и растворяли в THF (120 мл). Гомогенный раствор охлаждали до -10°С при перемешивании. Медленно добавляли 1 М раствор бис(триметилсилил)амида лития в THF (0,22 моль; 220 мл) в течение 30 минут. Смесь перемешивали при низкой температуре в течение 15-30 минут, затем гасили 10%-ным водным раствором HCl (250 мл) и нагревали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат (300 мл), и двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 15-20 минут. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (150 мл). Объединенные органические фазы концентрировали до 2 объемов. Добавляли изопропанол (240 мл), и раствор снова концентрировали до 2-3 объемов. Добавляли изопропанол (150 мл), и раствор охлаждали до 0°С, достигая осаждения бледно-желтого твердого вещества. Через 3 часа твердое вещество фильтровали на воронке Бюхнера и промывали одним объемом холодного изопропанола. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 90,5%).

Пример 24

Получение метилового сложного эфира 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты

Способ получения с DMF и карбонатом калия

Метиловый сложный эфир 3-гидрокси-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты (5 г; 22,9 ммоль), K2CO3 (4,75 г; 34,4 ммоль), NaI (0,34 г; 2,3 ммоль) и бромметилциклопропан (3,7 г; 27,5 ммоль) растворяли в DMF (25 мл), и гетерогенную смесь перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл) при перемешивании. Гетерогенную смесь охлаждали до 0-5°С в течение 60-90 минут, и твердое вещество фильтровали через тигель Гуча и промывали водой (50 мл). Получали оранжевое твердое вещество. Его сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 95,8%).

Пример 25

Получение метилового сложного эфира 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты

Способ получения с DMA, карбонатом калия и MeI

3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензойную кислоту (50 г; 193,6 ммоль) и K2CO3 (28,1 г; 203,3 ммоль) суспендировали в DMA (400 мл), и суспензию нагревали до 75-85°С. Раствор MeI (32,97 г; 232,0 ммоль) в DMA (100 мл) добавляли через капельную воронку в течение 1 часа. В конце добавления суспензию охлаждали до 0-5°С и добавляли воду (500 мл) при перемешивании. Происходило осаждение белого твердого вещества. Гетерогенную охлажденную смесь перемешивали в течение 60-90 минут, и твердое вещество фильровали через тигель Гуча и промывали водой (50 мл). Продукт получали в виде белого твердого вещества. Его сушили под вакуумом при комнатной температуре (выход 98,1%).

Пример 26

Получение метилового сложного эфира 3-гидрокси-4-(дифторметокси)-бензойной кислоты

В колбе на 50 мл растворяли 3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-бензонитрил (0,5 г; 2,7 ммоль) в МеОН (3 мл), и гомогенный раствор перемешивали при комнатной температуре. По каплям медленно добавляли 91%-ную водную H2SO4 (1 мл), и раствор нагревали при 50°С в течение недели. Раствор охлаждали до 0-5°С и добавляли воду (10 мл), и полученную суспензию перемешивали при низкой температуре в течение 1 часа. Суспензию фильтровали через тигель Гуча. Продукт получали в виде белого твердого вещества (выход 78%).

Пример 27

Получение (R/S)-1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)этанола (промежуточное соединение (VI), n равно 1)

В круглодонную колбу на 100 мл добавляли соединение (VII), где n равно 1, (0,2 г; 0,48 ммоль) в атмосфере азота, суспендировали в МеОН (10 мл) и охлаждали до 0-5°С. Добавляли NaBH4 (18,0 мг; 0,48 ммоль), и суспензию перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционную смесь гасили H2O (25 мл) и нагревали до комнатной температуры. Водный раствор дважды экстрагировали этилацетатом (2×15 мл), и объединенные органические фазы сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Его растворяли в горячем толуоле (10 мл; 85-90°С) и кристаллизовали, охлаждая раствор до 0-5°С в течение 2 часов. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали 10 мл толуола и сушили под вакуумом в статической лотковой сушилке. Получали 164,5 мг белого твердого вещества (выход 81,6%).

1. Способ получения соединения формулы (I)

где n равно 0 или 1, включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (II)

где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)

где X выбран из -NHSO2Me и -NO2 и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С16)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С16)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С16)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (I), где n равно 0 или 1, или соединения формулы (IV)

где n имеет вышеуказанные значения, и X представляет собой -NO2; и, когда на стадии (а) получают соединение формулы (IV):

b) его восстановление до соответствующего соединения формулы (V)

где n равно 0 или 1, и его взаимодействие с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (I), где n имеет вышеуказанные значения;

и где соединение формулы (II) на стадии (а) получают согласно любой из альтернативных стадий (с1) или (с2) посредством:

с1) окисления соединения формулы (VI)

где n равно 0 или 1, с получением соединения формулы (VII)

,

где n равно 0 или 1, и последующего его энантиоселективного восстановления с получением соединения формулы (II), где n имеет вышеуказанные значения; или

с2) хроматографического разделения соединения формулы (VI), где n равно 0 или 1, с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII)

где n имеет вышеуказанные значения;

и, возможно, окисления соединения формулы (VIII), полученного на стадии (с2), до соответствующего соединения формулы (VII), которое затем восстанавливают до соединения формулы (VI), где n равно 0 или 1, и повторно подвергают хроматографическому разделению;

и где все соединения формулы (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII) или (VIII), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0.

2. Способ по п. 1, включающий взаимодействие на стадии (а) соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где X представляет собой -NHSO2Me.

3. Способ по п. 1, включающий взаимодействие на стадии (а) соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где X представляет собой -NO2, с получением соединения (IV), и на стадии (b) восстановление соединения формулы (IV) до соответствующего аминопроизводного формулы (V), которое затем подвергают взаимодействию с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (I).

4. Способ по п. 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), получаемого согласно стадии (с1) посредством окисления соединения формулы (VI) до соединения формулы (VII) и посредством энантиоселективного восстановления последнего до соединения формулы (II).

5. Способ по п. 1, включающий взаимодействие соединения формулы (II), получаемого согласно стадии (с2) посредством хроматографического разделения соединения формулы (VI) с получением как соединения формулы (II), так и соединения формулы (VIII).

6. Способ по п. 1, включающий окисление соединения формулы (I), где n равно 0.

7. Способ по любому из пп. 1-3 для получения соединения формулы (I) или формулы (IV), включающий взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III), где Z представляет собой -ОН, в присутствии агента сочетания, выбранного из DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), CDI (1,1'-карбонилдиимидазол), HATU (гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида), HBTU (гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), TBTU (тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), DMTMM (хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния), COMU (гексафторфосфат (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбения), EDCI (гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида), с HOBt (1-гидроксибензотриазол) или без него, с органическим основанием, таким как TEA (триэтиламин), DIPEA (диизопропилэтиламин), NMM (N-метилморфолин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DBO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан), пиридин и DMAP (4-диметиламинопиридин), или без него, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF (тетрагидрофуран), диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей.

8. Способ по п. 1 или 2, осуществляемый с помощью CDI и DBU в этилацетате.

9. Способ по п. 1 или 3, осуществляемый с помощью EDCI и DMAP в DMF.

10. Способ по п. 1 или 3, где восстановление соединения (IV) на стадии (b) проводят с помощью восстановителя, выбранного из группы, состоящей из водорода, циклогексадиена, формиата аммония, муравьиной кислоты, железа, дихлорида олова, олова, хлорида никеля, никеля, алюмогидрида лития, алюмогидрида натрия, борогидрида лития, борогидрида натрия, борогидрида калия и гидросульфита натрия.

11. Способ по п. 10, где восстановитель выбран из водорода, циклогексадиена, формиата аммония и муравьиной кислоты, осуществляемый в присутствии катализатора, выбранного из катализатора на основе палладия, платины или никеля, или выбранного из группы, состоящей из палладия на углероде, сульфидированного палладия на углероде, палладия на сульфате бария, палладия на карбонате кальция, платины на углероде.

12. Способ по п. 10, где восстановитель представляет собой муравьиную кислоту, осуществляемый в присутствии аммиака или амина, предпочтительно триэтиламина, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей.

13. Способ по п. 10, осуществляемый с водородом с 5% палладием на порошке активированного угля, тип А103038, сульфидированным в этилацетате.

14. Способ по п. 1 или 3, где взаимодействие соединения формулы (V) с метансульфонилгалогенидом проводят в присутствии одного или более чем одного растворителя, выбранного из толуола, бензола, ксилола, тетрагидрофурана, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, хлороформа, хлорбензола и их смесей, и основания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, TEA, DIPEA, NMM, DBO, пиридина и DMAP, и где, в случае, когда пиридин используют в избытке, другие растворители можно не применять.

15. Способ по п. 1 или 4, где окисление соединения (VI) с получением соединения (VII) проводят в присутствии окислителя, выбранного из оксида металла, такого как MnO2, гипервалентного иода, например 2-иодоксибензойной кислоты (IBX) или периодинана Десса-Мартина, окислителей на основе диметилсульфоксида (по Сверну), например комплекса пиридина с триоксидом серы, в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, диметилсульфоксида, сульфолана, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила, дихлорметана, THF, диоксана и их смесей.

16. Способ по п. 1 или 4, где энантиоселективное восстановление соединения (VII) до соединения (II) проводят с помощью восстановителя, выбранного из водорода, в присутствии предварительно сформированного или сформированного in situ хирального комплекса тяжелых металлов, где формирование in situ может происходить посредством взаимодействия Ru-, Rh- или Ir-комплекса, такого как RuCl2(PPh3)3, [Ru(пара-цимен)Cl2]2, [RhCl2(Cp*)]2 или [IrCl2(Ср*)]2, с хиральным лигандом, таким как SL-N004-1 ((R)-4-трет-бутил-2-[(R)-2-(бис(1-фенил)фосфино)ферроцен-1-ил]оксазолин), SL-N003-1 ((R)-4-изопропил-2-[(R)-2-(дифенилфосфино)-ферроцен-1-ил]оксазолин), (S,S)-Ts-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-пара-тозил-1,2-дифенилэтилендиамин), (S,S)-Ms-DPEN ((1S,2S)-(-)-N-мезил-1,2-дифенилэтилендиамин), (R)-DAIPEN ((2R)-(-)-1,1-бис(4-метоксифенил)-3-метил-1,2-бутандиамин), (1R,2S)-1-амино-2-инданол.

17. Способ по п. 16, где энантиоселективное восстановление проводят в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, С14алкоголятов натрия, бикарбоната натрия, гидрида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, С14алкоголятов калия, бикарбоната калия, гидроксида лития, карбоната лития, С14алкоголятов лития, гидроксида цезия, карбоната цезия, бикарбоната цезия, триэтиламина, пиридина и 4-диметиламинопиридина.

18. Способ по п. 1 или 4, где энантиоселективное восстановление проводят в присутствии восстановителя, выбранного из боранового хирального комплекса, такого как диизопинокамфеилборан (например, аллил-диизопинокамфеилборан, хлор-диизопинокамфеилборан, диизопинокамфеил-метоксиборан) или оксазаборолидины (например, 2-метил-CBS-оксазаборолидин, 2-бутил-CBS-оксазаборолидин, о-толил-CBS-оксазаборолидин, где CBS означает оксазаборолидиновый катализатор Кори-Бакши-Шибата).

19. Способ по п. 16, где энантиоселективное восстановление проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона, толуола, бензола, ксилола, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, ацетонитрила и их смесей.

20. Способ по п. 1 или 4, где энантиоселективное восстановление проводят с комплексом, сформированным in situ посредством взаимодействия RuCl2(PPh3)3 и хирального лиганда SL-N004-1 в толуоле и в присутствии водного гидроксида натрия.

21. Промежуточные соединения формулы (IV) и (V), где n равно 0 или 1,

,

22. Промежуточные соединения формулы (III), где X представляет собой - NHSO2Me и Z представляет собой -ОН

23. Способ получения соединений формулы (XI)

где n равно 0 или 1, и R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С16)алкила, возможно, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из атомов галогена, (С37)циклоалкила, (С57)циклоалкенила, (С57)циклоалкенила, линейного или разветвленного (С26)алкенила, арил(С26)алкенила и линейного или разветвленного (С26)алкинила, включающий:

а) взаимодействие соединения формулы (X)

где n равно 0 или 1, с соединением формулы (III)

где X выбран из -NHSO2Me и -NO2 и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного (С16)алкокси, арилокси, арилалкокси, (С16)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арил(С16)алкилкарбонилокси, с получением соединения формулы (XI), где n равно 0 или 1, или соединения формулы (XII)

,

где R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения; и, когда на стадии (а) получают соединение формулы (XII):

b) его восстановление до соответствующего соединения формулы (XIII)

где R1, R2 и n имеют вышеуказанные значения, и его взаимодействие с метансульфонилгалогенидом с получением соединения формулы (XI), где n имеет вышеуказанные значения;

и где соединение формулы (X) на стадии (а) получают согласно любой из альтернативных стадий (с1) или (с2) посредством:

с1) окисления соединения формулы (XIV)

где n равно 0 или 1, с получением соединения формулы (XV)

где n равно 0 или 1, и его последующего энантиоселективного восстановления с получением соединения формулы (X), где n имеет вышеуказанные значения; или

с2) хроматографического разделения соединения формулы (XIV), где n равно 0 или 1, с получением как соединения формулы (X), так и соединения формулы (XVI)

,

где n имеет вышеуказанные значения;

и, возможно, окисления соединения формулы (XVI), полученного на стадии (с2), до соответствующего соединения формулы (XV), которое затем восстанавливают до соединения формулы (XIV), где n равно 0 или 1, и повторно подвергают последующему хроматографическому разделению;

и где все соединения формулы (XI), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV) или (XVI), где n равно 1, могут быть получены посредством окисления соответствующих соединений, где n равно 0.

24. Способ по п. 23, где любую из стадий (а), (b), (с1) и (с2) проводят в соответствии с любым из пп. 1-20.

25. Промежуточные соединения формулы (XII) и (XIII)

,

где n равно 0 или 1, и R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, линейного или разветвленного (С16)алкила, возможно, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из атомов галогена, (С37)циклоалкила, (С57)циклоалкенила, (С57)циклоалкенила, линейного или разветвленного (С26)алкенила, арил(С26)алкенила и линейного или разветвленного (С26)алкинила.

26. Способ по п. 1, включающий кристаллизацию или измельчение из одного или более чем одного растворителя, выбранного из группы, состоящей из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, трет-бутанола, толуола, бензола, ксилола, ацетона, изопропилкетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, THF, диоксана, 2-метоксиэтилового эфира, диэтилового эфира, изопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, этилацетата, изопропилацетата, дихлорметана, алифатического или ароматического углеводорода, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из пентана, гексана, гептана, циклогексана и метилциклогексана или их смеси.

27. Способ по п. 26, осуществляемый в этилацетате с н-гептаном с получением кристаллической формы А соединения формулы (I), где n равно 1, которая характеризуется следующими характеристическими пиками на картине XRPD (картина диффракции рентгеновских лучей на порошке): 7,48; 7,93; 10,15; 10,32; 12,72; 13,51; 16,18; 16,46; 18,08; 18,53; 18,94; 8,55; 17,79; 19,89; 19,1; 20,2; 21,37; 22,96; 23,63; 24,87; 26,51; 28,09; 28,61 и 25,82 ± 0,2 градуса 2-тета (CuKα2).

28. Способ получения фармацевтической композиции, включающий получение соединения формулы (I) способом по любому из пп. 1-20, 26 или 27 и смешивание его с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где L означает одинарную связь; R1 означает (C1-C4) алкил; R2 и R3 индивидуально означают водород или метил; n является целым числом от 0 до 3; Y означает (C1-C4)галоалкил, F, Cl, Br или I; X1 необязателен и означает О, когда присутствует; X2 означает NO2, CN или CONH2; и R4 означает (C1-С3) алкил; и их применению в борьбе с насекомыми и другими беспозвоночными.

Изобретение относится к способу получения соединения 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (1) ,в основной или гидратной форме, или в форме фармацевтически приемлемых солей, а также некоторых новых синтетических промежуточных соединений, полезных в этом способе получения.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) где: R1 выбран из группы, состоящей из: метила; трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из: метила, необязательно замещенного циклопропилом; циклопентила; или R1 и R2, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR1 и -OR2, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом: R19 представляет собой водород; R3 является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атомов галогена; Z представляет собой группу -(СН2)n-, где n равно 0 или 1; А представляет собой насыщенную и моноциклическую (С3-С7) гетероциклоалкиленовую группу, выбранную из представленного ниже списка ди-радикалов:; ; ; ; ; ; ; ; ,где символы [3] и [4] указывают на точки присоединения группы А с группами Z и К соответственно; K выбран из группы, состоящей из: -(СН2)mC(О)R4, где m может быть равно 0 или 1; -С(О)(CH2)jR4, где j может быть равно 1 или 2; -SO2(СН2)pR4, где p может быть равно 0, 1 или 2; -(СН2)ySO2R4, где y может быть равно 1 или 2; -(CH2)zR4, где z может быть равно 1; и -С(O)(CH2)2SO2R4; R4 представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, выбранную из фенила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С7) гетероциклоалкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH и О, или гетероарила, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R5, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: -ОН; (С3-С7) гетероциклоалкил(С1-С4) алкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, О; 5-6-членного гетероарила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N и О; группы -OR6, где R6 выбран из группы, состоящей из (C1-С6) галогеналкила; группы -SO2R7, где R7 представляет собой (С1-С4) алкил; и метила, необязательно замещенного одним или несколькими (С3-С7) циклоалкилами; атомов галогена; CN; NR8R9, где R8 и R9 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С4) алкилен-NR13R14, где R13 и R14 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены насыщенное (С3-С7)гетероциклическое кольцо; группы -SO2R15, где R15 выбран из группы, состоящей из: (C1-С4) алкила; группы -C(O)OR17, где R17 выбран из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила; или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C1-С6) алкилом; (С1-С2) алкилен-NR8R9, как указано выше; COR10, где R10 представляет собой (C1-С6) алкил; оксо; -SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С4) алкил или NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; -COOR12, где R12 представляет собой Н, (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкилен-NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; и -CONR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; где группы R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 и R19 в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы; и их N-оксидные производные на пиридиновом кольце или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения новых кристаллических форм 4-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-метоксипиридин-2-карбоксамида формулы (I), кристаллические формы обозначены как кристаллические формы о A, B, C, D, E, F, G, H, I, и их применение в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида. Указанные кристаллические формы могут быть использованы при лечении воспалительного заболевания кишечника.

Изобретение относится к новым полиморфным тригидратным формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида. Заявленные полиморфные формы могут быть использованы для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Изобретение относится к новым полиморфным сольватированным и несольватированным формам натриевой соли 4-трет-бутил-N-[4-хлор-2-(1-окси-пиридин-4-карбонил)-фенил]-бензолсульфонамида.

Изобретение относится к замещенному аминопиридин-N-оксиду формулы (1), где R4 представляет собой С1-6алкоксикарбонильную группу. Также изобретение относится к способу получения аминопиридин-N-оксида формулы (1), включающему окисление производного амино-6-метилпиридина формулы (2) пероксидом в присутствии соли вольфрамофосфорной кислоты формулы Q3[PW4O24], где Q представляет собой четвертичный аммоний, и к способу получения соединения формулы (8) (где R6 представляет собой С1-6алкоксикарбонильную группу и Х представляет собой атом галогена) путем взаимодействия соединения формулы (1) с тионилхлоридом в присутствии триэтиламингалогенида.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R2 представляют собой водород или группу, которая гидролизуется при физиологических условиях, возможно замещенный низший алканоил или ароил; Х представляет собой метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 представляет собой группу N-оксида пиридина согласно формуле А, Б или В, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой арил, гетероцикл, водород, C1-С6-алкил, C1-С 6-алкилтио, C6-C12-арилокси или С 6-С12-арилтио группу, C1-С6 -алкилсульфонил или С6-С12-арилсульфонил, галоген, C1-С6-галоалкил, трифторметил или гетероарильную группу; или где два или более взятых вместе остатка R4, R5, R6 и R7 представляют собой ароматическое кольцо, и где Р представляет собой центральную часть, предпочтительно выбранную из региоизомеров 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила, 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диила, 1,3,5-триазин-2,4-диила, 1,2,4-триазин-3,5-диила, 2H-тетразол-2,5-диила, 1,2,3-тиадиазол-4,5-диила, 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, тиазол-2,4-диила, 1H-пиразол-1,5-диила, пиримидин-2,4-диила, оксазол-2,4-диила, карбонила, 1H-имидазол-1,5-диила, изоксазол-3,5-диила, фуран-2,4-диила, бензол-1,3-диила и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диила, и где региоизомеры центральной части включают оба региоизомера, реализуемых перестановкой нитрокатехолового фрагмента и -(Х) n-(Y)m-R3 фрагмента.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, включающему взаимодействие соединения формулы F в органической фазе в присутствии бис-четвертичной соли алкалоида хинного дерева и неорганического основания в водной фазе, с формированием двухфазной среды, содержащей водную фазу и органическую фазу, с получением соединения формулы G, когда E1 отличен от -C(O)-O-H, замену E1 карбоновой кислотой или преобразование E1 в карбоновую кислоту в подходящей химической реакции с выходом соединения формулы H, снятие защиты с соединения формулы H с выходом соединения формулы C, необязательно выделяемого в виде соли, и связывание соединения формулы C с соединением формулы B, необязательно в виде соли, в условиях формирования амидной связи между кислотой и амином с выходом соединения формулы I.

Изобретение относится к замещенному оксимом амидному соединению, представленному формулой (I), или его приемлемой в сельском хозяйстве соли, где G1 представляет собой структуру, представленную любой одной из структур G1-1 - G1-4, G1-7 - G1-9, G1-11 - G1-13, G1-16, G1-20, G1-27, G1-30, G1-32, G1-33, G1-44 и G1-50, приведенных в формуле изобретения; G2 представляет собой структуру, представленную G2-2; W представляет собой атом кислорода или атом серы; R1 представляет собой C1-C6-алкил, C1-C4-галогеналкил, (C1-C4)-алкил, замещенный R18, C3-C6-циклоалкил, E-2, E-14, C3-C6-алкенил, C3-C4-галогеналкенил, C3-C6-алкинил или фенил, R2 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил или фенил или вместе с R3 может образовывать указанное ниже кольцо, R3 представляет собой атом водорода или метил, или R3 вместе с R2 может образовывать C2-C5-алкиленовую цепь с образованием 3-6-членного кольца вместе с атомом углерода, связанным с R2 и R3, R4 представляет собой атом водорода, C1-C4-алкил, (C1-C2)-алкил, замещенный R19, циклопропил, аллил, пропаргил, C1-C4-алкилкарбонил, C1-C4-алкоксикарбонил или C1-C4-галогеналкилтио, R5 представляет собой C1-C4-алкил; m является целым числом от 1, 2 или 3, n является целым числом 0, 1 или 2, и p является целым числом 0, 1 или 2, и r представляет собой 0.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к применению соединений, описываемых формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей или таутомерных форм для лечения расстройств, связанных со стрессом, обусловленным неправильным сворачиванием белков, в частности с накоплением неправильно свернутых белков.

Изобретение относится к молекуле формулы один, в которой R1 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R4 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R5 представляет собой Н, F, Cl, Br или I; R6 представляет собой (C1-C8)галогеналкил; R7 представляет собой Н; R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н; R10 представляет собой F, Cl, Br, I, (C1-C8)алкил или галоген(C1-C8)алкил; R11 представляет собой C(=O)N(R14)((C1-C8)алкилC(=O)R15); R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Н; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой N(R16)(R17) или (C1-C8)алкил-C(=O)N(R16)(R17); R16 представляет собой Н; R17 представляет собой галоген(C1-C8)алкил; X1 представляет собой CR12; X2 представляет собой CR13; Х3 представляет собой CR9. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть полезны в борьбе с насекомыми-вредителями.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Нематоцидное средство содержит в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение формулы (I): где В представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, X выбирается из группы, включающей галоген, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеноалкил, имеющий от 1 до 5 атомов галогена, С1-С8-алкокси, n равно 1 или 2 и если n равно 2, тогда заместители X могут быть одинаковыми или различными, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, ди-(С1-С6-алкил)амино, С1-С6-алкокси, С3-С6-циклоалкил-С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксикарбонил, -ОС(O)-С1-С6-алкил, 2,6-дихлорфенил-карбониламино, 2-хлорфенил-карбониламино и фенил, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 3- или 5-членный карбоцикл, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбираются из группы, включающей водород, -СООН, С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, С1-С6-галогеноалкил, имеющий от 1 до 5 атомов галогена, -CONH(С1-С6-алкил), С1-С6-алкоксикарбонил, -ОС(O)-С1-С6-алкил и фенил; R5 выбирается из группы, включающей водород, С3-С7-циклоалкил, С1-С6-алкилкарбонил; А представляет собой фенильную группу формулы (А1): где R выбирается из группы, включающей галоген, нитро, -ОН, циано, С1-С8-алкил, С1-С8-галогеноалкил, имеющий от 1 до 5 атомов галогена, С1-С8-алкокси, -NH(С1-С8-алкил), фенил (необязательно замещенный С1-С6-алкокси), или два R, связанные с соседними атомами углерода, вместе представляют собой -О(СН2)pO-, где р представляет собой 1, m равно 0, 1 или 2 и если m равно 2, тогда заместители R могут быть одинаковыми или различными; при условии, что когда В представляет собой 2-пиридил, тогда по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4 и R5 не представляет собой атом водорода, и R2 и R3 могут также вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образовывать 3-, 6- или 7-членный карбоцикл, при условии, что когда В представляет собой 4-пиридил, тогда R2 и R3 могут также вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образовывать 6-членный карбоцикл.

Изобретение относится к новому способу получения 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (эторикоксиба), включающему окисление 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина в присутствии катализатора окисления и катализатора межфазного переноса до получения эторикоксиба.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.

Изобретение относится к применению 2-нитрогетерилтиоцианатов, в частности производных 4-родано-5-нитропиримидина и 2-родано-3-нитропиридина, соответствующих общей формуле (I), возможно в кристаллическом виде, или в виде их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотами или основаниями, обладающих активностью в отношении штаммов грибов, возбудителей грибковых инфекций, для получения фармацевтических композиций, пригодных для местного способа использования.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности а именно к способу предотвращения или уменьшения образования биопленки на участке инфекции путем введения в биопленку водного раствора хлоргексидина.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы где n равно 0 или 1, включающему:а) взаимодействие соединения формулы где n равно 0 или 1, с соединением формулы где X выбран из -NHSO2Me и -NO2 и Z выбран из -ОН, хлора, брома, линейного или разветвленного алкокси, арилокси, арилалкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси и арилалкилкарбонилокси, с получением соединения формулы, обладающего ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы, и к промежуточным соединениям для их получения. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 7 ил., 27 пр.

Наверх