Способ прогнозирования наличия саркомы у женщин с пролиферирующей миомой матки

Изобретение относится к медицине, гинекологии, служит для прогнозирования развития саркомы у женщин с пролиферирующей миомой матки. Включает сбор анамнестических данных. Проводят УЗИ с допплерографией и цветным допплеровским картированием. Определяют содержание сахара гликозооксидазным фотометрическим способом. Определяют прогностические маркеры: возраст 50 и более лет, наличие наружного эндометриоза, кровомазанья в постменопаузе, миомы матки в анамнезе, сахарного диабета. Устанавливают прогностические скрининговые баллы (СБ) для каждого фактора. В системе возраст, при маркере возраст 50 лет и старше устанавливают СБ равным (+3), менее 50 лет – 0. В системе наличие наружного генитального эндометриоза, при маркере есть наружный эндометриоз устанавливают СБ равным (+3), нет – 0. В системе кровомазанье в постменопаузе, при маркере есть кровомазанье в постменопаузе устанавливают СБ равным (+4), нет кровомазанья – 0. В системе наличие пролиферирующей миомы матки, при маркере есть миома матки в анамнезе устанавливают СБ, равным (+6), нет – 0. В системе наличие сахарного диабета, при маркере есть сахарный диабет устанавливают СБ равным (+3), нет – 0. Полученные скрининговые баллы суммируют. При значении суммы (+7) баллов и более прогнозируют наличие саркомы матки. При значении суммы менее (+7) баллов прогнозируют пролиферирующую миому матки. Способ обеспечивает точность прогнозирования наличия саркомы у женщин с пролиферирующей миомой матки и позволяет проводить дифференциальную диагностику для назначения правильного лечения. 2 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования развития саркомы у женщин с пролиферирующей миомой матки.

Миома матки регистрируется у 50-77% женщин, при этом в перимено-паузальном периоде - у 40% (А.Н. Стрижаков, Доброкачественные заболевания матки / А.Н. Стрижаков, А.В. Давыдов, В.М. Пашков, В.А. Лебедев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 304 с.). В большинстве случаев (80-50%) миома протекает бессимптомно и может явиться случайной находкой патоморфологического исследования (Аганезова, Н.В. Современные возможности лекарственной терапии миомы матки/ Н.В. Аганезова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2016. - Т. LXV, Вып. 3. - С. 79-83.). Но, при наличии жалоб (кровотечение, анемия, нарушение функции соседних органов), служит причиной для обращения за медицинской помощью и выполнения гистерэктомии, что в последующем значительно снижает качество жизни женщины (К.В. Пучков, Сохранить, нельзя удалять/ К.В. Пучков, Н.М. Подзолкова, В.В. Коренная, К.М. Кайибханова // Status praesens. - 2015. - №4. - С. 95-102.). В качестве альтернативы хирургическому способу лечения, в настоящее время широко применяются регрессионные методы лечения, позволяющие сократить количество органоуносящих оперативных вмешательств, но их использование ограничено отсутствием возможности неинвазивного исключения злокачественного процесса в миометрии - саркомы матки. Известно, что пролиферирующая миома и саркома матки часто имеют сходную симптоматику, а именно характеризуются быстрым ростом, при этом их предоперационная и интраоперационная дифференциация представляет собой сложную задачу (The biology of uterine sarcomas: A review and up-date / H. Kobayashi, С. Uekuri, J. Akasaka // Mol Clin Oncol. - 2013. - Vol. 1, №4. - P. 5996-60090). Саркома матки является крайне редкой, гормонально независимой, мышечной злокачественной опухолью, которая чаще регистрируется у женщин зрелого возраста (50-55 лет) и крайне редко наблюдается (15%) у женщин моложе 40 лет (Cui, R.R. Uterine leiomyosarcoma: a review of recent advances in molecular biology, clinical management and outcome / R.R. Cui, J.D. Wright, J.Y. Hou [et al.] // В JOG. - 2017. - Vol. 124, №7. - P. 1028-1037.). Результаты исследований последних лет позволили с полной уверенностью исключить риск малигнизации миомы (Molecular analyses of 6 different types of uterine smooth muscle tumors: Emphasis in atypical leiomyoma / Q. Zhang, J. Ubago, L. Li [et al.] // Cancer. - 2014. - Vol. 120, №20. - P. 3165-3177). Но, при этом, практически в 58% случаев имеется сочетание этих двух заболеваний (Бохман, Я.В. Саркомы матки/ Я.В. Бохман, А.Ф. Урманчеева. - СПб. Гиппократ, 1996. - 123 с 19).

В настоящее время не существует всеми признанной системы оценки степени злокачественности саркомы, в некоторых случаях это затрудняет ее дифференциацию даже на этапе исследования операционного материала (Климашевский, В.Ф. Морфологическая классификация сарком тела матки/ В.Ф. Климашевский, Е.А. Туркевич // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9, №3. - С. 125-131.).

Известен способ диагностики саркомы матки, включающий чрезвлагалищную висцеральную флебографию и после выявления с ее помощью специфических сосудистых симптомокомплексов, характеризующих саркоматозное перерождение миометрия, выполняется пункционная биопсия миометрия трансвагинально толстой иглой в месте проекции предполагаемой опухоли - за пределом ложа. Метод позволяет повысить точность диагностики саркомы матки в предоперационном периоде, дифференцировать саркому матки от фиброматозных узлов и доказать морфологическую принадлежность злокачественной опухоли (Патент RU 2281691, МПК А61В 6/00, A61K 49/04, А61В 10/02, G01N 33/48, опубл. Бюл. №23, 20.08.2006. Авторы: Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Захарова Н.П., Черникова Н.В.).

Недостатком способа является его инвазивность. Известно, что пролиферирующая миома, как и саркома матки, имеют активный кровоток и крупные сосуды, в связи с чем, существует высокий риск повреждения сосудов, питающих опухоль, формирование гематом и их инфицирование.

Известен способ неинвазивной диагностики морфологического типа миомы матки путем проведения цветного допплеровского картирования (НДК), заключающегося в том, что саркома, в отличие от других форм имеет интенсивный характер неоваскуляризации с центральным и периферическим, хаотичным расположением сосудов, низким уровнем резистентности кровотока, что способствует быстрому росту (Капустина И.Н., Сидорова И.С. Значение цветного допплеровского картирования в оценке типа миомы матки.// Российский вестник акушера-гинеколога. - 2001, - №1, - с. 27-32.). Способ неспецифичен, известно, что характер внутриопухолевого кровотока при саркоме и пролиферирующей миоме идентичен, это делает дифференциацию саркомы и крупной миомы чрезвычайно сложной. Правильность диагностики зависит от опыта исследователя и разрешающей способности аппарата, поэтому, с точки зрения методологии, использование параклинического, операторозависимого способа в качестве самостоятельного диагностического теста, без учета клинических данных представляется достаточно субъективным. Такой подход может повлечь за собой диагностические заблуждения и тактические ошибки с неблагоприятными исходами в результате (Therapeutic management of uterine fibroid tumors / A. Puchar, C. Feyeux, D. Luton, M. Koskas // Minerva Gynecol. - 2016. - Vol. 68, №4. - P. 466-476).

Известен способ, основанный на использовании серологических онко-маркеров НЕ-4 и СА-125 для ранней диагностики аденокарциномы эндометрия и малигнизации репродуктивных органов (Оразов, М.Р. К вопросу о некоторых серологических маркерах при тазовой боли, обусловленной аденомиозом / М.Р. Оразов // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. -Т. 7, №4. - С. 6-10).

Недостатком способа является его не специфичность в отношении злокачественного процесса мышечной ткани, так как НЕ-4 и СА-125 считаются маркерами эпителиальных злокачественных опухолей, в отношении диагностики саркомы использование данных маркеров не представляет ценности.

Наиболее близким является способ построения математической модели прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки, основанный на комплексной оценке анамнестических (возраст), клинических (индекс массы тела, уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови), ультрасонографических (ширина и объем матки) и гистологических (биопсия эндометрия) данных. Используя значение регрессионной функции и основание натурального логарифма рассчитывался онкологический риск по формуле и при значении Р более или равных 50% констатировалось наличие онкологического риска, при Р менее 50% - отсутствие такового риска. (Математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании миомой матки / А.Б. Мунтян, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, С.В. Фомина // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - №S1. - С. 153-154.).

Недостатком способа является его трудоемкость при использовании практическими врачами. Для определения прогноза онкологического риска необходимо выполнить сложный математический расчет по специальным формулам, что занимает достаточно много времени и требует определенной подготовки.

Назначение изобретения - повысить точность прогнозирования наличия саркомы у женщин с пролиферирующей миомой матки и проводить дифференциальную диагностику, за счет использования маркеров, просчитанных в числовом эквиваленте на основании выявленных специфических клинических характеристик, со значительным упрощением расчетов.

Назначение изобретения достигается способом прогнозирования наличия саркомы у женщин с пролиферирующей миомой матки, включающим сбор анамнестических данных. Проводят УЗИ с выполнением допплерографии и цветного допплеровского картирования, исследование содержания сахара гликозооксидазным фотометрическим способом, определяют наличие прогностических маркеров: возраст 50 и более лет, наличие наружного эндометриоза, кровомазанья в постменопаузе, миомы матки в анамнезе, сахарного диабета.

Устанавливают прогностические скрининговые баллы (СБ) для каждого фактора, а именно: в системе возраст, при маркере возраст 50 лет и старше, устанавливают СБ равным (+3), при маркере возраст менее 50 лет, устанавливают СБ равным 0, в системе наличие наружного генитального эндометриоза, при маркере есть наружный эндометриоз, устанавливают СБ равным (+3), при маркере нет наружного эндометриоза, устанавливают СБ равным 0, в системе кровомазанье в постменопаузе, при маркере есть кровомазанье в постменопаузе, устанавливают СБ равным (+4), при маркере нет кровомазанья в постменопаузе, устанавливают СБ равным 0, в системе наличие пролиферирующей миомы матки, при маркере есть миома матки в анамнезе, устанавливают СБ, равным (+6), при маркере нет миомы матки в анамнезе, устанавливают СБ равным 0, в системе наличие сахарного диабета, при маркере есть сахарный диабет, устанавливают СБ равным (+3), при маркере нет сахарного диабета, устанавливают СБ равным 0, полученные скрининговые баллы суммируют и при значении суммы (+7) баллов и более прогнозируют наличие саркомы матки, при значении суммы менее (+7) баллов прогнозируют пролиферирующую миому матки.

Новизна способа:

1. Установлены факторы риска наличия саркомы при миоме матки, для повышения эффективности прогнозирования, использованы более специфичные клинические маркеры: наличие наружного эндометриоза, кровомазанье в постменопаузе, наличие миомы матки в анамнезе, сахарного диабета.

2. Проведено уточнение специфического фактора - возраста.

3. Проводят УЗИ с выполнением допплерографии и цветного допплеровского картирования, исследование содержания сахара гликозооксидазным фотометрическим способом.

4. Получены скрининговые баллы риска наличия саркомы у женщин при пролиферирующей миоме матки.

5. Для прогноза определяется сумма полученных скрининговых баллов. При значении суммы (+7) баллов и более прогнозируют наличие саркомы матки, при значении суммы менее (+7) баллов прогнозируют пролиферирующую миому матки.

Совокупность существенных признаков изобретения позволяет получить новый эффект, заключающийся в повышении эффективности идентификации саркомы с 85% в прототипе до 95,2% в предлагаемом способе. Это позволяет прогнозировать наличие саркомы матки у женщин с пролиферирующей миомой матки и проводить дифференциальную диагностику. Исключение саркомы матки на этапе принятия решения о тактике ведения, а именно выбора радикального оперативного лечения или использования регрессионного метода лечения представляется чрезвычайно важной задачей. С целью дооперационной диагностики широко используется УЗ метод исследования с выполнением допплерометрии. Но, пролиферирующая миома, как и саркома матки, характеризуется идентичным активным интраочаговым кровотоком, что, как правило, затрудняет дифференциальную диагностику и может явиться причиной неправильной тактики ведения с фатальными последствиями. Определение онкологического риска на ранних стадиях заболевания, с одной стороны, позволяет сформировать диспансерную группу больных, нуждающихся в пристальном внимании, с другой - избежать ошибочной тактики ведения, обоснованно склониться к радикальному методу лечения и, не затягивая время, выполнить адекватный объем оперативного вмешательства. Кроме того, это позволит свести к минимуму чрезмерно агрессивные подходы с выполнением органоуносящих операций у женщин без наличия для этого серьезных оснований.

В основу изобретения положены результаты обследования и лечения 121 женщин: в 76,0% (92/121) случаев у женщины диагностирована пролиферирующая миома, в 24,0% (29/121) случаев - саркома матки.

Комплекс обследования наряду с клинико-анамнестическими методами исследования включал: 1) эхографическое исследование, допплерометрию, цветовое допплеровское картирование (ЦЦК) матки и придатков матки, определение сахара венозной крови гликозооксидазным фотометрическим способом.

В таблице 1 приведены оценки статистической значимости влияния отдельных факторов на результат, полученные с помощью статистических критериев и с помощью индекса Джини, рассчитанные на обучающем множестве. Для количественных показателей, проводилась проверка влияния как переменной в целом, так и отдельных категорий.

Таким образом, факторами риска наличия саркомы являлись: возраст старше 50 лет, наружный генитальный эндометриоз, наличие кровомазанья в менопаузе, миома матки в анамнезе, сахарный диабет. Число входных переменных равно 5, что в целом соответствует максимально допустимому числу переменных (незначительно превышает - на одну переменную).

С помощью логистической регрессии и метода принудительного включения выполнено моделирование.

Для применения разработанной модели на практике на ее основе была разработана балльная шкала определения риска наличия саркомы матки, рассчитанная на основании полученных коэффициентов итогового уравнения логистической регрессии. В качестве критерия, определяющего возможность классификации с помощью построенной модели, использовался критерий Колмогорова-Смирнова (D=1,50, df=8, р=0,022). Итоговое уравнение модели прогноза саркомы выглядит следующим образом:

р=1/(1+ехр(-(-3,17+1,90 * х₁+2,20 * х₂+2,57 * х₃+4,15 * х₄+2,36 * х₅)))

где р - Вероятность наличия саркомы по сравнению с пролиферирующей миомой;

x₁ - Возраст 50 лет и старше, годы;

х₂ - Наружный эндометриоз (1- есть, 0 - нет);

х₃ - Кровомазанье в менопаузе (1 - есть, 0 - нет);

х₄ - Миома матки в анамнезе (1 - есть, 0 - нет);

х₅ - Сахарный диабет (1 - есть, 0 - нет).

Скрининговые баллы для каждого фактора риска приведены в таблице 2.

Для каждой конкретной женщины определяли наличие приведенных в таблице факторов риска. За каждый обнаруженный фактор присваивали соответствующий ему скрининговый балл и определяли сумму всех присвоенных баллов.

Далее была определена пороговая сумма баллов. Оптимальной пороговой точкой отсечения, найденной с помощью J-статистики Юдена, является точка 7, где J=0,72.

Таким образом, если сумма баллов по всем факторам риска, которые выявлены у женщины 7 и выше баллов, то с достаточно высокой вероятностью выше 80% у нее будет саркома.

Специфичность модели - способность предсказывать отсутствие саркомы матки (характеризуется долей женщин со скрининговым баллом ниже 7 среди всех женщин без саркомы) составляла 95,2%. Прогностическая ценность положительного результата - вероятность наличия саркомы (доля женщин с саркомой среди всех женщин со скрининговым баллом выше порогового значения) составляла 80%.

Способ осуществляется следующим образом.

У женщин с пролиферирующей миомой матки при сборе анамнеза заболевания устанавливают наличие прогностических маркеров - возраста, при УЗИ с выполнением допплерографии и цветного допплеровского картирования (ЦЦК) определяют наличие миомы матки, интенсивность кровотока, наличие наружного генитального эндометриоза (эндометриоз придатков матки, шейки матки), клинических данных - кровомазанье в постменопаузе, анамнестических данных - гинекологических заболеваний: миомы матки, наружного генитального эндометриоза, соматических заболеваний - сахарный диабет. Выполняют забор 5 мл крови из локтевой вены в пробирку и проводят исследование содержания сахара гликозооксидазным фотометрическим способом.

Устанавливают прогностические скрининговые баллы (СБ) для каждого фактора на основании таблицы 2, а именно: в системе возраст, при маркере возраст 50 лет и старше устанавливают СБ равным (+3), при маркере возраст менее 50 лет устанавливают СБ равным 0, в системе наличие наружного генитального эндометриоза, при маркере есть наружный генитальный эндометриоз устанавливают СБ равным (+3), при маркере нет наружного генитального эндометриоза устанавливают СБ равным 0, в системе кровомазанье в постменопаузе, при маркере есть кровомазанье в постменопаузе устанавливают СБ равным (+4), при маркере нет кровомазанья в постменопаузе устанавливают СБ равным 0, в системе наличие миомы матки в анамнезе, при маркере есть миома матки а анамнезе устанавливают СБ равным (+6), при маркере нет миомы матки в анамнезе устанавливают СБ равным 0, в системе наличие сахарного диабета, при маркере есть сахарный диабет устанавливают СБ равным (+3), при маркере нет сахарного диабета устанавливают СБ равным 0. Полученные скрининговые баллы суммируют и при значении суммы (+7) баллов и более прогнозируют наличие саркомы матки, при значении суммы менее (+7) баллов прогнозируют пролиферирующую миому матки.

Клинические примеры.

Пример 1. К. 49 лет., обратилась за помощью в консультативный медицинский центр с жалобами на кровянистые выделения умеренного характера в течение 14 дней после прекращения очередной менструации. Из анамнеза выяснено: гинекологом осматривалась 9 лет назад при удалении внутриматочного контрацептива, когда впервые была выявлена миома матки небольших размеров (1,5 см в диаметре), с центрипетальным расположением узла. Менструации регулярные, последние 6 месяцев обильные, отмечает межменструальные кровотечения. Соматический анамнез отягощен наличием анемии легкой степени, в детстве перенесла инфекционный гепатит. В анамнезе двое срочных родов, 2 медицинских аборта без осложнений, хронический аднексит, эндометрит (последнее обострение хронического воспалительного процесса внутренних половых органов 12 лет назад). При бимануальном исследовании обнаружено: шейка матки цилиндрической формы, до 3,5 см длинной, без патологических проявлений, матка шаровидной формы, увеличена до 8 недельного срока беременности, б/болезненная, подвижная, в придатках без особенностей. Выполнено УЗИ матки и придатков матки, обнаружено увеличение матки до 8 недельного срока беременности за счет миоматозного узла до 6 см в диаметре, с активным интраочаговым кровотоком, расположенного субмукозно. Патологии эндометрия и придатков матки не выявлено. Выполнено определение содержания сахара в венозной крови - 4,6 ммоль/л. Сумма СБ составила 6 баллов: возраст менее 50 лет (+0 б), нет наружного эндометриоза (+0 б), нет кровомазанья в постменопаузе (+0 б), есть миома матки в анаменезе (+6 б), нет сахарного диабета (+0 б). Прогнозируем отсутствие саркомы матки, у пациентки высокая вероятность пролиферирующей миомы. Больной показано оперативное лечение, от выполнения гистерэктомии женщина категорически отказалась, условий для выполнения гистерорезектоскопии нет (большой размер узла). В качестве альтернативного способа предложено 2-х этапное лечение: ЭМА с последующим удалением узла гистероскопическим путем. После полного клиническо-лабораторного обследования выполнена ЭМА, течение послеоперационного периода правильное. При выполнении УЗИ через 2 месяца после проведения ЭМА констатировано уменьшение объема узла в 2,5 раза (до 1,8 см). Следующим этапом выполнена гистерорезектоскопия. Гистологический результат: пролиферирующая миома матки с выраженными дистрофическими изменениями и очагами гиалиноза.

Пример 2.

Больная А. 49 лет, обратилась в женскую консультацию с жалобами на наличие кровянистых выделений из половых путей в течение 7 дней после отсутствия менструации в течение 3-х лет (менопауза в возрасте 46 лет). Из анамнеза выяснено: миома матки впервые установлена 10 лет назад, малых размеров (5 недель) и киста правого яичника. При динамическом наблюдении миома матки без тенденции к росту, киста яичника регрессировала. В анамнезе одни срочные роды, два медицинских аборта - без осложнений. Соматический анамнез отягощен наличием гипертонической болезни (III ст.), ожирения (III ст.), сахарным диабетом 2 типа (получает инсулин). При бимануальном исследовании: матка увеличена до 10 недельного срока беременности, б/болезненная, малоподвижная, в области придатков справа определяется объемное образование до 5 см в диаметре, округлой формы, подпаяно к тазовой брюшине, не подвижное. При выполнении УЗИ с допплерометрией и цветным допплеровским картированием: матка 110×98×100 мм, общий объем матки 10-11 у. н. беременности. По передней и задней стенке определяются 6 миоматозных узлов до 2-3 см в диаметре, один из узлов до 3 см в диаметре расположен центрипетально, часть узла пролабирует в полость матки, деформируя ее. Патологии эндометрия не выявлено, в придатках справа определяется объемное образование до 5 см в диаметре, с гиперэхогенной взвесью. При выполнении допплерометрии установлен активный кровоток в центрипетально расположенном миоматозном узле. Заключение: множественная интрамурально-субсерозная миома матки с центрипетальным ростом узла, пролиферирующая миома? Саркома матки? Эндометриома правого яичника. Сумма СБ составила 16 баллов: возраст менее 50 лет (+0 б), есть наружный эндометриоз (+3 б), есть кровомазанье в постменопаузе (+4 б), есть миома матки в анамнезе (+6 б), есть сахарный диабет (+3 б). Прогнозируем высокую вероятность наличия саркомы матки. Пациентке предложено оперативное лечение после полного клинического обследования в объеме чревосечение, тотальная гистерэктомия с придатками в условиях онкологического центра. Больная категорически отказалась от оперативного лечения. Через 4 месяца пациентка госпитализирована в гинекологический стационар в экстренном порядке с обильным маточным кровотечением. При осмотре: размер матки соответствует 16 недельному сроку беременности, справа в придатках определяется плотной консистенции образование округлой формы до 5 см в диаметре. Учитывая обильное кровотечение, наличие анемии (снижение гемоглобина до 87 г/л) выполнено выскабливание полости матки и цервикального канала. Гистологический результат: материал мало информативен, представлен сгустками крови, обрывками эндометрия. После проведения предоперационной подготовки, пациентка переведена в условия онкологического центра и прооперирована в объеме: лапаротомия, тотальная гистерэктомия с придатками. Гистологический результат: саркома матки, эндометриома правого яичника.

Способ прогнозирования наличия саркомы у женщин с пролиферирующей миомой матки, включающий сбор анамнестических данных, отличающийся тем, что проводят УЗИ с выполнением допплерографии и цветного допплеровского картирования, исследование содержания сахара гликозо-оксидазным фотометрическим способом, определяют наличие прогностических маркеров: возраст 50 и более лет, наличие наружного эндометриоза, кровомазанья в постменопаузе, миомы матки в анамнезе, сахарного диабета, устанавливают прогностические скрининговые баллы (СБ) для каждого фактора, а именно: в системе возраст, при маркере возраст 50 лет и старше устанавливают СБ равным (+3), при маркере возраст менее 50 лет устанавливают СБ равным 0, в системе наличие наружного эндометриоза, при маркере есть наружный эндометриоз устанавливают СБ равным (+3), при маркере нет наружного эндометриоза устанавливают СБ равным 0, в системе кровомазанье в постменопаузе, при маркере есть кровомазанье в постменопаузе устанавливают СБ равным (+4), при маркере нет кровомазанья в постменопаузе устанавливают СБ равным 0, в системе наличие миомы матки в анамнезе, при маркере есть миома матки в анамнезе устанавливают СБ равным (+6), при маркере нет миомы матки в анамнезе устанавливают СБ равным 0, в системе наличие сахарного диабета, при маркере есть сахарный диабет устанавливают СБ равным (+3), при маркере нет сахарного диабета устанавливают СБ равным 0, полученные скрининговые баллы суммируют и при значении суммы (+7) баллов и более прогнозируют наличие саркомы матки, при значении суммы менее (+7) баллов прогнозируют пролиферирующую миому матки.