Способы прогнозирования риска развития гипертензии

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается прогнозирования риска развития гипертензии. Для этого сравнивают уровень растворимого ST2 субъекта, не имеющего на момент исследования гипертензии, с эталонным уровнем растворимого ST2, определенным у здорового субъекта. При увеличении уровня растворимого ST2 выше эталонного диагностируют повышенный риск развития гипертензии. Это обеспечивает возможность своевременного начала антигипертензивной терапии. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 табл.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Для данной заявки испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США с регистрационным номером 61/683956, поданной 16 августа 2012 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники

Данное изобретение относится к области молекулярной биологии и сердечно-сосудистой медицины, включая способы использования биомаркеров, например, сывороточных уровней ST2, для прогнозирования риска развития гипертензии, а также способы лечения субъектов для снижения риска развития гипертензии и способы выбора и/или стратификации субъектов для клинических испытаний видов лечения, предназначенных для снижения риска гипертензии.

Уровень техники

Гипертензия, часто в просторечье называемая «высоким кровяным давлением», представляет собой состояние, характеризующееся показателями систолического кровяного давления ≥140 мм рт. ст. и диастолического кровяного давления ≥90 мм рт. ст. (называемыми 140/90). Показатели кровяного давления от 120/80 до 140/90, как правило, считают прегипертензией, при том, что давление 120/80 является нормальным. Помимо беременности, лечение гипертензии является наиболее распространенной причиной посещений врача и использования отпускаемых по рецепту лекарственных средств среди взрослого населения США (Egan et al., JAMA 303(20): 2043, 2010). Гипертензия является основным фактором риска для сердечно-сосудистого заболевания: по оценкам 69% пациентов с инцидентным инфарктом миокарда и 74% с инцидентной сердечной недостаточностью ранее страдали гипертензией (Roger et al., Circulation 125: e2-e220, 2012). Лечение и контроль гипертензии снижает риск этих сердечно-сосудистых заболеваний (Meredith, Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 7(2): 64-73, 2006). Таким образом, идентификация субъектов, имеющих риск развития гипертензии, и лечение их для снижения этого риска приведет к снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Сущность изобретения

Изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии, что субъекты, не страдающие гипертензией, но имеющие повышенный уровень растворимого ST2, имеют повышенный риск развития гипертензии. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам выбора лечения для субъекта, включающим определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта, сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2 и выбор антигипертензивного лечения (также называемого в данном документе антигипертензивной терапией) для субъекта, имеющего повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2. Также предложены способы лечения субъекта, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта, сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2 и введение субъекту, имеющему повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, антигипертензивного средства. Также предложены способы выбора субъекта для участия в клиническом испытании лекарственного средства для снижения риска развития гипертензии и способы оценки риска развития гипертензии у субъекта, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта. Кроме того, предложены наборы, включающие антитело, которое специфически связывается с растворимым ST2, для использования в любом из способов, описанных в настоящем документе.

Также предложены способы определения эффективности лечения для снижения риска развития гипертензии у субъекта, включающие определение первого уровня растворимого ST2 в биологическом образце, полученном от субъекта в первый момент времени, (2) определение второго уровня растворимого ST2 в биологическом образце, полученном от субъекта во второй момент времени, при этом между первым моментом времени и вторым моментом времени субъекту вводят две или более (например, более пяти, более десяти или более двадцати) доз лекарственного средства (например, антигипертензивного лекарственного средства, например, одного или более антигипертензивных лекарственных средств), (3) сравнение второго уровня и первого уровня растворимого ST2 и (4) идентификацию лекарственного средства, вводимого субъекту, у которого наблюдается снижение второго уровня растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, как эффективного для снижения риска развития гипертензии у субъекта, или альтернативно, идентификацию лекарственного средства, вводимого субъекту, у которого не наблюдается существенного изменения или наблюдается возрастание второго уровня растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, как неэффективного для снижения риска развития гипертензии у субъекта.

В любом из способов, описанных в настоящем документе, субъект является здоровым субъектом, не имеющим гипертензии. В других вариантах осуществления любого из способов, описанных в настоящем документе, субъект является здоровым субъектом, у которого отсутствует гипертензия и у которого не диагностировано или не проявляются два или более симптомов одного из сердечных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или почечных заболеваний.

В любом из способов, описанных в настоящем документе, эталонным значением для растворимого ST2 или одного или более дополнительных маркеров является уровень растворимого ST2 или одного или более дополнительных маркеров у контрольного субъекта (например, здорового субъекта), не имеющего гипертензии и не имеющего риска или имеющего низкий риск развития гипертензии.

Также предложено использование фармацевтического средства для уменьшения проявления гипертензии (например, любого из иллюстративных фармацевтических средств для уменьшения проявления гипертензии, описанных в настоящем документе) с целью лечения субъекта, идентифицированного как имеющего повышенный риск развития гипертензии, с применением любого из способов, описанных в настоящем документе.

Термин «гипертензия» означает медицинское состояние, характеризующееся аномальным, повышенным кровяным давлением (то есть систолическим кровяным давлением ≥140 мм рт. ст., диастолическим кровяным давлением ≥90 мм рт. ст.).

Термин «растворимый ST2» означает растворимый белок, содержащий последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную (например, по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную) последовательности с регистрационным № NCBI NP_003847.2 (SEQ ID NO: 1), или содержащий последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную (например, по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную) аминокислотам 19-328 в SEQ ID NO: 1; или нуклеиновую кислоту, содержащую последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную (например, по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную) последовательности с регистрационным № NCBI NM_003856.2, или содержащую последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную (например, по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную) нуклеотидам 285-1214 последовательности с регистрационным № NCBI NM_003856.2.

Термин «повышенный» или «повышение» означает различие, например, статистически значимое или поддающееся обнаружению увеличение определяемого или измеряемого уровня (например, уровня человеческого растворимого белка ST2) по сравнению с эталонным уровнем (например, уровнем человеческого растворимого ST2 у субъекта (или популяции субъектов) без повышенного риска развития гипертензии, или пороговым уровнем человеческого растворимого ST2). В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень является пороговым уровнем, и любой уровень выше этого считается «повышенным». Дополнительные эталонные уровни человеческого растворимого ST2 описаны в настоящем документе и известны в данной области.

Используемый в настоящем документе термин «биологический образец» включает одно или более из крови, сыворотки, плазмы, мочи и ткани тела. Как правило, биологический образец является образцом, содержащим сыворотку, кровь или плазму.

Термин «учреждение здравоохранения» означает место, где субъект может получить медицинскую помощь или лечение от профессионального медицинского работника (например, медсестры, врача или ассистента врача). Неограничивающие примеры учреждений здравоохранения включают больницы, клиники, хирургические центры и дома-интернаты для престарелых и инвалидов (например, дома престарелых).

Термин «эталонный уровень» означает пороговый уровень или уровень у контрольного субъекта или контрольной популяции пациентов. Эталонный уровень будет зависеть от проводимого анализа и может быть определен рядовым специалистом в данной области. Эталонный уровень может быть исходным уровнем или уровнем у того же пациента, измеренным в более ранний момент времени. В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень представляет собой уровень растворимого ST2 у контрольного субъекта или популяции контрольных субъектов, не имеющих повышенного риска развития гипертензии. В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень представляет собой уровень растворимого ST2 у здорового субъекта. Дополнительные примеры эталонных уровней растворимого ST2 и методы их определения известны в данной области и описаны в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления отношение двух уровней растворимого ST2 у субъекта сравнивают с эталонным отношением (например, отношением уровней растворимого ST2, измеренным у контрольного субъекта, например, любого из контрольных субъектов, описанных в настоящем документе, или у того же субъекта в более ранние моменты времени). Дополнительные примеры эталонных отношений уровней растворимого ST2 известны в данной области и описаны в настоящем документе.

Используемый в настоящем документе термин «субъект» означает млекопитающее, например, человека. Во всех вариантах осуществления можно использовать человеческие нуклеиновые кислоты, человеческие полипептиды и субъектов-людей.

Термин «здоровый субъект» относится к субъекту, не имеющему заболевания (например, сердечного заболевания). Например, у здорового субъекта не было диагностировано заболевание и не проявляются два или более (например, два, три, четыре или пять) симптомов болезненного состояния.

В некоторых вариантах осуществления здоровый субъект не имеет гипертензии.

Термин «болезненное состояние» означает проявление одного или более (например, по меньшей мере двух, трех, четырех или пяти) симптомов у субъекта, которые свидетельствуют или об аномальном снижении жизнеспособности, и/или об аномальном снижении/нарушении биологической активности одной или более (например, по меньшей мере двух, трех, четырех или пяти) тканей в организме субъекта. Неограничивающие примеры болезненных состояний у субъекта включают сердечное заболевание (например, аритмию, сердечную недостаточность, инфаркт, болезнь коронарных артерий, сердечно-сосудистое заболевание, острый коронарный синдром и стенокардию), воспаление, инсульт, почечную недостаточность, ожирение, высокий уровень холестерина и дислипидемию.

Выражение «физические симптомы, ассоциированные с болезненным состоянием» означает один или более (например, по меньшей мере два, три или четыре) симптомов, проявляющихся у субъекта с конкретным болезненным состоянием. Физические симптомы, ассоциированные с некоторыми болезненными состояниями, известны профессионалам в области здравоохранения (например, врачам). Неограничивающие примеры физических симптомов, ассоциированных с сердечным заболеванием (например, аритмией, сердечной недостаточностью, болезнью коронарных артерий, сердечно-сосудистым заболеванием, острым коронарным синдромом и стенокардией), включают затрудненное дыхание, учащенное сердцебиение, учащенный пульс, слабость, головокружение, тошноту, потливость, дискомфорт или давление в грудной клетке, боль в груди, боль в руке, чувство разрывающейся грудной клетки, расстройство желудка, потоотделение, свистящее дыхание, апноэ сна и тревожность.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое им обычно придают специалисты в области, к которой относится данное изобретение. В настоящем документе описаны материалы и методы, предназначенные для использования по настоящему изобретению; можно также использовать другие подходящие методы и материалы, известные в данной области. Материалы, методы и примеры являются исключительно иллюстративными и не должны быть ограничивающими. Полное содержание всех публикаций, патентных заявок, патентов, последовательностей, записей в базах данных и других литературных источников, упомянутых в настоящем документе, включено посредством ссылки. В случае конфликта, настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу.

Подробности одного или более вариантов осуществления изобретения изложены в прилагаемых чертежах и в приведенном ниже описании. Другие признаки, цели и преимущества изобретения будут очевидны из описания и чертежей, а также из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Изобретение частично основано на открытии, что субъекты, имеющие повышенный уровень растворимого ST2 или возрастание уровня растворимого ST2 с течением времени, имеют повышенный риск развития гипертензии. Таким образом, настоящее изобретение относится к способам идентификации субъектов, имеющих повышенный риск развития гипертензии. В настоящем документе также описаны способы выбора лечения для субъекта, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта, сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2 и выбор антигипертензивной терапии (также называемой в настоящем документе антигипертензивным лечением) для субъекта, имеющего повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2. Также предложены способы лечения субъекта, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта, сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2 и введение субъекту, имеющему повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, антигипертензивного терапевтического средства. Также предложены способы выбора субъекта для участия в клиническом испытании лекарственного средства для снижения риска развития гипертензии и способы оценки риска развития гипертензии у субъекта, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта. Также предложены наборы, включающие антитело, которое специфически связывается с растворимым ST2, и инструкции для осуществления любого из способов, описанных в настоящем документе.

ST2

Ген ST2 является членом семейства рецепторов интерлейкина-1, белковый продукт которого существует как в трансмембранной форме, так и в форме растворимого рецептора, который можно обнаружить в сыворотке (Kieser et al., FEBS Lett. 372(2-3): 189-93 (1995); Kumar et al., J. Biol. Chem. 270(46): 27905-13 (1995); Yanagisawa et al., FEBS Lett. 302(1): 51-3 (1992); Kuroiwa et al., Hybridoma 19(2): 151-9 (2000)). Недавно сообщалось, что в экспериментальной модели сердечной недостаточности заметно повышается регуляция ST2 (Weinberg et al., Circulation 106(23): 2961-6 (2002)), и предварительные результаты показывают, что концентрации ST2 могут быть повышены у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (Weinberg et al., Circulation 107(5): 721-6 (2003)), а также у субъектов с острым инфарктом миокарда (MI) (Shimpo et al., Circulation 109(18): 2186-90 (2004)).

Считается, что трансмембранная форма ST2 играет роль в модуляции ответов клеток T-хелперов 2 типа (Lohning et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95(12): 6930-6935 (1998); Schmitz et al., Immunity 23(5): 479-90 (2005)) и может участвовать в развитии толерантности в состояниях тяжелого или хронического воспаления (Brint et al., Nat. Immunol. 5(4): 373-9 (2004)), тогда как для растворимой формы ST2 характерна повышенная регуляция в стимулированных к росту фибробластах (Yanagisawa et al., 1992, выше). Экспериментальные данные показывают, что ген ST2 заметно активирован в состояниях растяжения миоцитов (Weinberg et al., 2002, выше), аналогично индукции гена BNP (Bruneau et al., Cardiovasc. Res. 28(10): 1519-25 (1994)).

В статье Tominaga, FEBS Lett. 258: 301-304 (1989) описаны выделенные мышиные гены, которые были специфически экспрессированы при ростовой стимуляции в клетках BALB/c-3T3; один из этих генов был назван St2. Ген St2 кодирует два белковых продукта: ST2 (IL1RL1), который представляет собой растворимую секретируемую форму; и ST2L, форму трансмембранного рецептора, который очень похож на рецепторы интерлейкина-1. Комитет по номенклатуре генов HUGO утвердил название для человеческого гомолога ST2, клонирование которого описано в статье Tominaga et al., Biochim. Biophys. Acta. 1171: 215-218 (1992), «интерлейкин 1 рецептор-подобный белок 1» (IL1RL1). В настоящем документе два термина используют взаимозаменяемо.

Последовательность кДНК более короткой растворимой изоформы человеческого ST2 можно найти в GenBank под регистрационным номером NM_003856.2 (SEQ ID NO: 2) и полипептидная последовательность имеет в GenBank регистрационный номер NP_003847.2 (SEQ ID NO: 1; приведена ниже). Последовательность мРНК для более длинной формы человеческого ST2 имеет в GenBank регистрационный номер NM_016232.4; и полипептидная последовательность имеет в GenBank регистрационный номер NP_057316.3. Дополнительную информацию можно получить в общедоступных базах данных GeneID: 9173, MIM ID # 601203 и UniGene No. Hs.66. Как правило, в способах, описанных в настоящем документе, количественно определяют растворимую форму полипептида ST2. Неограничивающие примеры растворимого белка ST2 включают белки, содержащие последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную (например, по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную) последовательности SEQ ID NO: 1. Неограничивающие примеры нуклеиновых кислот растворимого ST2 включают нуклеиновые кислоты, содержащие последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную (например, по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную) последовательности с регистрационным номером NCBI NM_003856.2 (SEQ ID NO: 2).

Человеческий растворимый белок ST2 (SEQ ID NO: 1)

Методы обнаружения и количественного определения растворимого ST2 известны в данной области, например, те, которые описаны в публикациях патентных заявок США №№ 2003/0124624, 2004/0048286 и 2005/0130136, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления способы включают определение идентичности нуклеотидной последовательности в RefSNP ID: rs1041973.

Наборы для количественного определения растворимого полипептида ST2 также коммерчески доступны, например, набор ST2 ELISA Kit, производимый компанией Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. (MBL International Corp., Woburn, MA), № 7638, и набор Presage® ST2 Assay от компании Critical Care Diagnostics, San Diego, CA. Кроме того, устройства для количественного определения растворимого ST2 и других биомаркеров описаны в публикации патента США № 2005/0250156. Уровни растворимого белка ST2 можно также измерять с использованием антител, продуцируемых гибридомой, депонированной в Американской коллекции типовых культур и обозначенной при депонировании для целей патентной процедуры PTA-10432, и эти антитела описаны в публикации патентной заявки США № 2011/0256635 и WO 2011/127412 (все из которых включены в настоящий документ посредством ссылки).

Эталонные уровни ST2

После того, как уровень растворимого ST2 был определен в биологическом образце от субъекта, этот уровень можно сравнивать с эталонным уровнем (например, любым из эталонных уровней, приведенных в настоящем документе или известных в данной области). В некоторых вариантах осуществления, например, если уровень растворимого ST2 определяют методом ELISA, эталонный уровень может представлять собой пороговый уровень, в случае превышения которого субъекта идентифицируют как имеющего повышенный риск развития гипертензии или выбирают для участия в клиническом испытании лекарственного средства для предотвращения или снижения риска развития гипертензии. Выбор эталонного уровня может зависеть от методологии (например, конкретного антитела или набора для ELISA), используемой для измерения уровней растворимого ST2. Эталонные уровни растворимого ST2 известны в данной области и легко могут быть определены специалистом в данной области. В некоторых вариантах осуществления пороговый или эталонный уровень представляет собой средний уровень ST2 в популяции субъектов, при этом те, у которых уровень выше среднего уровня, имеют повышенный риск развития гипертензии. В некоторых вариантах осуществления пороговый или эталонный уровень является уровнем, который представляет собой порог отсечения при разделении популяции, например, разделении по степени риска или по уровням ST2, например, пороговый уровень отсечения для верхнего квартиля или верхнего тертиля.

Неограничивающие пороговые уровни растворимого ST2 могут представлять собой средний уровень растворимого ST2 в конкретных популяциях пациентов, например, субъектов с повышенным риском развития гипертензии; в некоторых вариантах осуществления субъектов стратифицируют по различным характеристикам, например, субъекты, имеющие ИМТ ниже 25, 25-29 или выше 30; субъекты с нормальной или нарушенной функцией почек; субъекты без сердечного заболевания (например, без диагностированного любого из сердечных заболеваний, описанных в настоящем документе); или здоровые (например, без диагностированных заболеваний, имеющие низкий риск развития заболевания и без проявляющихся двух или более симптомов заболевания) мужчины, женщины или дети. Например, пороговое значение для растворимого ST2 может находиться в диапазоне от примерно 1,0 до 10 нг/мл, от 5,0 нг/мл до 10 нг/мл, от примерно 10,0 нг/мл до 20,0 нг/мл, от примерно 10,0 нг/мл до 15,0 нг/мл, от примерно 15,0 нг/мл до 20,0 нг/мл, от примерно 20,0 нг/мл до 40 нг/мл, от примерно 20 нг/мл до 30 нг/мл, от примерно 20 нг/мл до 25 нг/мл, от примерно 25 нг/мл до 30 нг/мл, от примерно 30 нг/мл до примерно 40 нг/мл, от примерно 30 нг/мл до 35 нг/мл, от примерно 35 нг/мл до 40 нг/мл, от примерно 40 нг/мл до примерно 60 нг/мл, от примерно 40 нг/мл до примерно 50 нг/мл и от примерно 50 нг/мл до примерно 60 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления пороговое значение составляет примерно 25 нг/мл, например, примерно 24,8 нг/мл.

В некоторых вариантах осуществления пороговое значение для растворимого ST2 у мужчин и женщин может быть любым значением, приведенным в таблице 1. Например, пороговое значение растворимого ST2 у мужчин может составлять от 17,0 нг/мл до 19,0 нг/мл, от 19,0 нг/мл до 21,0 нг/мл, от 21,0 нг/мл до 23,0 нг/мл, от 23,0 нг/мл до 25,0 нг/мл, от 25,0 нг/мл до 27,0 нг/мл, от 27,0 нг/мл до 29,0 нг/мл, от 29,0 нг/мл до 31,0 нг/мл, от 31,0 нг/мл до 33,0 нг/мл, от 33,0 нг/мл до 35,0 нг/мл, от 35,0 нг/мл до 37,0 нг/мл, от 37,0 нг/мл до 39,0 нг/мл, от 39,0 нг/мл до 41,0 нг/мл, от 41,0 нг/мл до 43,0 нг/мл, от 43,0 нг/мл до 45,0 нг/мл, от 45,0 нг/мл до 47,0 нг/мл, от 47,0 нг/мл до 49,0 нг/мл, и от 49,0 нг/мл до 51,0 нг/мл. Иллюстративные пороговые значения растворимого ST2 у женщин могут составлять от 12,0 нг/мл до 14,0 нг/мл, от 14,0 нг/мл до 16,0 нг/мл, от 16,0 нг/мл до 18,0 нг/мл, от 18,0 нг/мл до 20,0 нг/мл, от 20,0 нг/мл до 22,0 нг/мл, от 22,0 нг/мл до 24,0 нг/мл, от 24,0 нг/мл до 26,0 нг/мл, от 26,0 нг/мл до 28,0 нг/мл, от 28,0 нг/мл до 30,0 нг/мл, от 30,0 нг/мл до 32,0 нг/мл, от 32,0 нг/мл до 34,0 нг/мл, от 34,0 нг/мл до 36,0 нг/мл, от 36,0 нг/мл до 38,0 нг/мл и от 38,0 нг/мл до 40,0 нг/мл.

Как отмечалось выше, пороговый уровень растворимого ST2 может варьироваться в зависимости от методологии, используемой для измерения уровней растворимого ST2. Например, если для определения уровня растворимого ST2 используют антитело, продуцируемое гибридомой, депонированной в Американской коллекции типовых культур, обозначенной при депонировании для целей патентной процедуры PTA-10432, неограничивающие пороговые значения для растворимого ST2 могут включать: ниже 20 нг/мл, от 5 нг/мл до 15 нг/мл, от 5,0 нг/мл до 10 нг/мл, от 10 нг/мл до 20 нг/мл, от 10 нг/мл до 15 нг/мл, от 14,5 нг/мл до 25,3 нг/мл, от 15 нг/мл до 25 нг/мл, от 15 нг/мл до 20 нг/мл, от 18,0 нг/мл до 20,0 нг/мл, от 18,1 нг/мл до 19,9 нг/мл, от 20 нг/мл до 30 нг/мл, от 20 нг/мл до 25 нг/мл, от 25 нг/мл до 35 нг/мл, от 25 нг/мл до 30 нг/мл, от 30 нг/мл до 40 нг/мл, от 30 нг/мл до 35 нг/мл, от 35 нг/мл до 45 нг/мл, от 35 нг/мл до 40 нг/мл и от 40 нг/мл до 45 нг/мл. Дополнительные эталонные значения растворимого ST2, которые можно использовать, если для определения уровня растворимого ST2 используют антитело, продуцируемое гибридомой, обозначенной PTA-10432, включают: для женщин - от 12,4 нг/мл до 19,9 нг/мл, от 12,0 нг/мл до 20 нг/мл, от 15,3 нг/мл до 17,4 нг/мл, от 15,0 до 17,0 нг/мл, ниже 20 нг/мл и ниже 18 нг/мл; и для мужчин - менее 31,0 нг/мл, менее 26,0 нг/мл, от 17,6 нг/мл до 30,6 нг/мл, от 17,0 нг/мл до 30,0 нг/мл, от 21,3 нг/мл до 25,1 нг/мл и от 21,0 нг/мл до 25,0 нг/мл. Дополнительные неограничивающие пороговые значения, которые можно использовать, если уровень растворимого ST2 измеряют с использованием антитела, продуцируемого гибридомой, обозначенной PTA-10432, включают: 10 нг/мл, 11 нг/мл, 12 нг/мл, 13 нг/мл, 14 нг/мл, 15 нг/мл, 16 нг/мл, 17 нг/мл, 18 нг/мл, 19 нг/мл, 20 нг/мл, 21 нг/мл, 22 нг/мл, 23 нг/мл, 24 нг/мл, 25 нг/мл, 26 нг/мл, 27 нг/мл, 28 нг/мл, 29 нг/мл, 30 нг/мл или 31 нг/мл.

Таблица 1
Сывороточные концентрации ST2 у здоровых мужчин и женщин
ST2(нг/мл)
Процентили Комбинированное Мужчины Женщины
2,5 8,0 8,6 7,3
25 14,5 17,6 12,4
50 18,8 23,6 16,2
75 25,3 30,6 19,9
90 34,3 37,2 23,7
95 37,9 45,4 29,0
97,5 45,6 48,5 33,1
99 50,2 52,7 39,9

В дополнительных неограничивающих примерах, если уровень растворимого ST2 измеряют с использованием набора ST2 ELISA Kit (MBL International Corp., Woburn, MA), пороговые уровни растворимого ST2 включают: от 0,1 нг/мл до 0,6 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 0,6 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 0,5 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 0,5 нг/мл, от 0,2 нг/мл до 0,3 нг/мл, от 0,3 нг/мл до 0,4 нг/мл и от 0,4 нг/мл до 0,5 нг/мл. Дополнительные неограничивающие пороговые значения, которые можно использовать, если уровень растворимого ST2 измеряют с использованием набора ST2 ELISA Kit (MBL International Corp.), включают: 0,17 нг/мл, 0,18 нг/мл, 0,19 нг/мл, 0,20 нг/мл, 0,21 нг/мл, 0,22 нг/мл, 0,23 нг/мл, 0,24 нг/мл, 0,25 нг/мл, 0,26 нг/мл, 0,27 нг/мл, 0,28 нг/мл или 0,29 нг/мл в крови, сыворотке или плазме.

В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень растворимого ST2 представляет собой уровень растворимого ST2 у контрольного субъекта (например, здорового субъекта), который не страдает от и не имеет риска или имеет низкий риск развития гипертензии, что определяют стандартными эмпирическими методами. В некоторых вариантах осуществления контрольный субъект (например, здоровый субъект) не был диагностирован как имеющий гипертензию и не имеет риска или имеет низкий риск развития гипертензии, имеет индекс массы тела менее 25 и имеет профиль холестерина (общий холестерин, липопротеины высокой плотности и/или липопротеины низкой плотности), а также триглицеридов в нормальном диапазоне.

Дополнительные маркеры

Некоторые варианты осуществления всех способов, описанных в настоящем документе, могут дополнительно включать определение уровня одного или более (например, по меньшей мере двух, трех, четырех или пяти) дополнительных маркеров в биологическом образце от субъекта. Дополнительные маркеры можно выбирать из группы: proANP, NT-proANP, ANP, proBNP, NT-proBNP, BNP, тропонина, CRP, креатинина, азота мочевины крови (BUN), галектина, ферментов, определяющих функцию печени, альбумина и бактериального эндотоксина. Один или более дополнительных маркеров можно количественно определять в любом из биологических образцов, указанных в настоящем документе. Наличие повышенного уровня (например, по меньшей мере на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 210%, 220%, 230%, 240%, 250%, 260%, 270%, 280%, 290% или 300%) одного или более (например, по меньшей мере двух, трех или четырех) из proANP, NT-proANP, ANP, proBNP, NT-proBNP, BNP, тропонина, CRP, креатинина, азота мочевины крови (BUN), галектина, ферментов, определяющих функцию печени, альбумина и бактериального эндотоксина у субъекта по сравнению с эталонным уровнем для каждого из этих дополнительных биомаркеров может дополнительно указывать на то, что субъект имеет повышенный риск развития гипертензии, субъект должен получать лечение (например, лечение в стационаре) или субъекта следует выбирать для участия в клиническом испытании лекарственных средств для снижения риска развития гипертензии.

После того, как уровень дополнительного биомаркера был определен в биологическом образце от субъекта, этот уровень можно сравнивать с эталонным уровнем дополнительного биомаркера (например, любым из эталонных уровней, приведенных в настоящем документе или известных в данной области). В некоторых вариантах осуществления, например, если уровень дополнительного биомаркера определяют методом ELISA, эталонный уровень может представлять собой пороговый уровень, в случае превышения которого субъекта идентифицируют как имеющего повышенный риск развития гипертензии, выбирают для лечения антигипертензивными средствами или выбирают для участия в клиническом испытании лекарственного средства для предотвращения развития гипертензии. Выбор эталонного уровня дополнительного биомаркера может зависеть от методологии (например, конкретного антитела или набора для ELISA), используемой для измерения уровней дополнительного биомаркера. Эталонные уровни дополнительных биомаркеров известны в данной области и легко могут быть определены специалистом в данной области.

Неограничивающие пороговые уровни дополнительных биомаркеров могут представлять собой средний уровень дополнительного биомаркера в конкретных популяциях пациентов, например, субъектов с ИМТ менее 25, субъектов с нормальной функцией почек, субъектов без сердечного заболевания (например, любого из сердечных заболеваний, описанных в настоящем документе), здоровых (например, без диагностированных заболеваний, имеющих низкий риск развития заболевания и без проявляющихся двух или более симптомов заболевания) мужчин, здоровых (например, без диагностированных заболеваний, имеющих низкий риск развития заболевания и без проявляющихся двух или более симптомов заболевания) женщин и здоровых (например, без диагностированных заболеваний, имеющих низкий риск развития заболевания и без проявляющихся двух или более симптомов заболевания) детей.

В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень дополнительного биомаркера представляет собой уровень дополнительного биомаркера у здорового субъекта (например, субъекта, который не имеет заболевания (например, любого из сердечных заболеваний, описанных в настоящем документе), не был диагностирован как имеющий заболевание и/или без проявляющихся двух или более (например, двух, трех, четырех или пяти) симптомов болезненного состояния). В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень дополнительного биомаркера представляет собой уровень дополнительного биомаркера у того же субъекта в более ранний момент времени. В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень дополнительного биомаркера представляет собой уровень дополнительного биомаркера у субъекта, который не имеет сердечного заболевания, не был диагностирован как имеющий сердечное заболевание и/или не имеет двух или более симптомов, ассоциированных с сердечным заболеванием (например, аритмией, сердечной недостаточностью, инфарктом, болезнью коронарных артерий, сердечно-сосудистым заболеванием, острым коронарным синдромом и стенокардией), воспалением, инсультом, почечной недостаточностью, ожирением, высоким уровнем холестерина и дислипидемией. В некоторых вариантах осуществления эталонный уровень дополнительного биомаркера представляет собой уровень дополнительного биомаркера у субъекта, который не был диагностирован как имеющий сердечное заболевание и не имеет риска или имеет низкий риск развития сердечного заболевания (например, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта, болезни коронарных артерий, сердечно-сосудистого заболевания, острого коронарного синдрома и стенокардии).

В некоторых вариантах осуществления отношение двух различных уровней дополнительного биомаркера у субъекта сравнивают с эталонным отношением уровней дополнительного биомаркера. В некоторых вариантах осуществления эталонное отношение уровней дополнительного биомаркера может представлять собой пороговое отношение (например, эталонное отношение, составляющее 1,00, 1,00, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 или 2,0). В некоторых вариантах осуществления эталонное отношение уровней дополнительного биомаркера представляет собой отношение двух уровней дополнительного биомаркера, измеренное у контрольного субъекта (например, любого из контрольных субъектов, описанных в настоящем документе или того же самого субъекта). Например, эталонное отношение уровней дополнительного биомаркера может представлять собой отношение уровней дополнительного биомаркера, определенных в два различных момента времени у здорового субъекта (например, субъекта, который не имеет заболевания (например, любого из сердечных заболеваний, описанных в настоящем документе), не был диагностирован как имеющий заболевание и/или без проявляющихся двух или более (например, двух, трех, четырех или пяти) симптомов болезненного состояния). В некоторых вариантах осуществления эталонное отношение представляет собой отношение уровней дополнительного биомаркера у того же субъекта в более ранний момент времени. В некоторых вариантах осуществления эталонное отношение уровней дополнительного биомаркера представляет собой отношение уровней дополнительного биомаркера у субъекта, который не имеет сердечного заболевания, не был диагностирован как имеющий сердечное заболевание и/или не имеет двух или более симптомов, ассоциированных с сердечным заболеванием (например, аритмией, сердечной недостаточностью, инфарктом, болезнью коронарных артерий, сердечно-сосудистым заболеванием, острым коронарным синдромом и стенокардией). В некоторых вариантах осуществления эталонное отношение представляет собой отношение уровней дополнительного биомаркера у субъекта, который не был диагностирован как имеющий сердечное заболевание и не имеет риска или имеет низкий риск развития сердечного заболевания (например, аритмии, сердечной недостаточности, инфаркта, болезни коронарных артерий, сердечно-сосудистого заболевания, острого коронарного синдрома и стенокардии).

Методы определения уровней этих дополнительных маркеров известны в данной области. Наборы для определения этих дополнительных маркеров коммерчески доступны.

Способы выбора лечения для субъекта

В настоящем документе предложены способы выбора лечения для субъекта, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта, сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2 (например, любым из эталонных уровней растворимого ST2, приведенных в настоящем документе) и выбор антигипертензивного лечения (также называемого в настоящем документе антигипертензивной терапией) (например, с применением антигипертензивного средства, например, одного или более из диуретиков, бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторов АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторов кальциевых каналов, альфа-блокаторов, лекарственных средств центрального действия, сосудорасширяющих средств и/или ингибиторов ренина; смотри, например, статью Kaplan «Systemic hypertension: Treatment» в: Bonow et al., eds. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap 46, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) или усиленного наблюдения (например, более частого проведения тестов на функции сердца) для субъекта, имеющего повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, или, необязательно, выбор нечастого (например, раз в год или раз в два года) амбулаторного наблюдения (например, проверки кровяного давления или уровней ST2) для субъекта, имеющего сниженный или существенно не изменившийся уровень растворимого ST2 по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2.

Также предложены способы выбора лечения для субъекта, включающие определение первого уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта в первый момент времени, определение второго уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта во второй момент времени, сравнение второго уровня растворимого ST2 с первым уровнем растворимого ST2 и выбор антигипертензивного лечения (например, с применением антигипертензивного средства, например, одного или более из диуретиков, бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторов АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторов кальциевых каналов, альфа-блокаторов, лекарственных средств центрального действия, сосудорасширяющих средств и/или ингибиторов ренина; смотри, например, статью Kaplan «Systemic hypertension: Treatment» в: Bonow et al., eds. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap 46, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки) или усиленного наблюдения (например, более частого проведения тестов на функции сердца) для субъекта, имеющего повышенный второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, или выбор нечастого (например, раз в год или раз в два года) амбулаторного наблюдения (например, проверки кровяного давления или уровней ST2) для субъекта, имеющего сниженный или существенно не изменившийся второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2.

Способы, описанные в настоящем документе, может применять профессиональный медицинский работник (например, врач, ассистент врача, медсестра, ассистент медсестры или лаборант) или профессионал в области ветеринарии. Данные способы можно применять в больнице, клинике, центре первичного медико-санитарного обслуживания (например, доме престарелых) или клинической лаборатории, или в любом их сочетании.

В некоторых вариантах осуществления биологический образец, первый биологический образец и/или второй биологический образец, содержит кровь, сыворотку или плазму. В некоторых вариантах осуществления биологический образец, первый биологический образец и/или второй биологический образец хранят (например, при температуре ниже 25°C, например, при температуре ниже 15°C или 0°C) в течение некоторого периода времени (например, по меньшей мере 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36 или 48 часов) перед определением уровня растворимого ST2 и/или определением уровня одного или более дополнительных биомаркеров (например, BNP, proBNP или NT-proBNP).

В некоторых вариантах осуществления уровень растворимого ST2 определяют методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (например, с использованием любого из наборов для определения методом ELISA растворимого ST2, описанных в настоящем документе или известных в данной области).

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают определение уровня одного или более дополнительных биомаркеров (например, любого из дополнительных биомаркеров, описанных в настоящем документе, например, BNP, proBNP и NT-proBNP) в биологическом образце от субъекта. В данных вариантах осуществления антигипертензивное лечение или усиленный контроль функций сердца можно выбирать для субъекта, имеющего повышенный уровень одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, или нечастое (например, раз в год или раз в два года) амбулаторное наблюдение (например, проверку уровней ST2 или кровяного давления) выбирают для субъекта, имеющего сниженный или существенно не изменившийся уровень одного или более дополнительных маркеров по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров. Некоторые варианты осуществления дополнительно включают определение первого уровня одного или более дополнительных биомаркеров (например, любого из дополнительных биомаркеров, описанных в настоящем документе, например, BNP, proBNP и NT-proBNP) в биологическом образце от субъекта в первый момент времени, определение второго уровня одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце во второй момент времени, сравнение первого уровня и второго уровня одного или более дополнительных биомаркеров и выбор антигипертензивного лечения или усиленного контроля функций сердца для субъекта, имеющего повышенный второй уровень одного или более дополнительных биомаркеров по сравнению с первым уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, или выбор нечастого амбулаторного наблюдения для субъекта, имеющего сниженный или существенно не изменившийся второй уровень одного или более дополнительных маркеров по сравнению с первым уровнем одного или более дополнительных маркеров.

Способы лечения субъекта

Также предложены способы лечения субъекта, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта, сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2, идентификацию субъекта как имеющего повышенный риск развития гипертензии (на основании повышенного уровня растворимого ST2 по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2) и введение субъекту, имеющему повышенный уровень растворимого ST2, антигипертензивного средства или осуществление усиленного контроля функций сердца субъекта, или наблюдение (например, нечастое амбулаторное наблюдение) субъекта, имеющего низкий уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2.

Описанный в настоящем документе усиленный контроль функций сердца может представлять собой, например, контроль функций сердца у субъекта (например, методами электрокардиографии (например, амбулаторной электрокардиографии), рентгенографии грудной клетки, эхокардиографии, стресс-тестирования, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, позитронной эмиссионной томографии и катетеризации сердца) или контроль уровней растворимого ST2 у субъекта в динамике, или контроль кровяного давления субъекта в динамике. Усиленный контроль функций сердца может также включать увеличение частоты посещений клиники (например, примерно раз в месяц, раз в два месяца, раз в три месяца, раз в четыре месяца, раз в пять месяцев или раз в шесть месяцев).

Также предложены способы лечения субъекта, включающие определение первого уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта в первый момент времени, определение второго уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта во второй момент времени, сравнение второго уровня с первым уровнем растворимого ST2 и (1) идентификацию субъекта, имеющего повышенный второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, как имеющего повышенный риск развития гипертензии, и введение субъекту, идентифицированному как имеющий повышенный риск развития гипертензии (на основании сравнения второго и первого уровней растворимого ST2), антигипертензивного средства или осуществление усиленного контроля функций сердца у субъекта, или (2) идентификацию субъекта, имеющего сниженный или существенно не изменившийся второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, как имеющего сниженный риск развития гипертензии и наблюдение (например, нечастое амбулаторное наблюдение) субъекта, идентифицированного как имеющий сниженный риск развития гипертензии (на основании сравнения второго и первого уровней растворимого ST2).

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают определение уровня одного или более дополнительных биомаркеров (например, любого из дополнительных биомаркеров, описанных в настоящем документе, например, BNP, proBNP и NT-proBNP) в биологическом образце от субъекта (например, биологическом образце, первом биологическом образце и/или втором биологическом образце). В данных вариантах осуществления субъекту, имеющему повышенный уровень одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров (например, любым из эталонных уровней одного или более дополнительных биомаркеров, описанных в настоящем документе), вводят антигипертензивное средство или осуществляют усиленный контроль функций сердца, или субъекта, имеющего сниженный или существенно не изменившийся уровень одного или более дополнительных биомаркеров по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, наблюдают с меньшей частотой амбулаторно. Некоторые варианты осуществления дополнительно включают определение первого уровня одного или более дополнительных биомаркеров (например, любого из дополнительных биомаркеров, описанных в настоящем документе, например, BNP, proBNP и NT-proBNP) в биологическом образце от субъекта в первый момент времени, определение второго уровня одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце во второй момент времени, сравнение первого уровня и второго уровня одного или более дополнительных биомаркеров и введение антигипертензивного средства или осуществление усиленного контроля функций сердца у субъекта, имеющего повышенный второй уровень одного или более дополнительных биомаркеров по сравнению с первым уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, или наблюдение (например, нечастое амбулаторное наблюдение) субъекта, имеющего сниженный или существенно не изменившийся второй уровень одного или более дополнительных биомаркеров по сравнению с первым уровнем одного или более дополнительных биомаркеров.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают введение субъекту одного или более (например, двух, трех или четырех) фармацевтических средств, выбранных из группы: диуретиков, бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторов АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторов кальциевых каналов, альфа-блокаторов, лекарственных средств центрального действия, сосудорасширяющих средств и/или ингибиторов ренина; смотри, например, статью Kaplan «Systemic hypertension: Treatment» в: Bonow et al., eds. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap 46, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Способы определения риска развития гипертензии

Также предложены способы оценки риска развития гипертензии у субъекта, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта, сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2 и идентификацию субъекта, имеющего повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, как имеющего повышенный риск развития гипертензии, или идентификацию субъекта, имеющего существенно не изменившийся или сниженный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, как имеющего сниженный риск развития гипертензии. В некоторых вариантах осуществления субъект, имеющий повышенный уровень растворимого ST2 (относительно эталонного уровня растворимого ST2), имеет повышенный риск (например, риск, повышенный по меньшей мере на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200% по сравнению с эталонным субъектом, например, контрольным субъектом, описанным в настоящем документе) развития гипертензии. В некоторых вариантах осуществления субъект, имеющий низкий уровень растворимого ST2 по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, имеет сниженный риск (например, риск, сниженный по меньшей мере на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% или 80%) развития гипертензии.

Также предложены способы оценки изменений в степени риска развития гипертензии у субъекта с течением времени; данные способы включают определение первого уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта в первый момент времени, определение второго уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта во второй момент времени, сравнение второго и первого уровней растворимого ST2 и идентификацию субъекта, имеющего повышенный второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, как имеющего возрастающий риск развития гипертензии в динамике между первым и вторым моментами времени, или идентификацию субъекта, имеющего существенно не изменившийся или сниженный второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, как имеющего снижающийся риск развития гипертензии в динамике между первым и вторым моментами времени. В некоторых вариантах осуществления субъект, имеющий повышенный второй уровень растворимого ST2 (относительно первого уровня растворимого ST2), имеет повышенный риск (например, риск, повышенный по меньшей мере на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200% по сравнению с эталонным субъектом, например, контрольным субъектом, описанным в настоящем документе) развития гипертензии. В некоторых вариантах осуществления тот факт, что субъект имеет низкий второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, указывает на то, что субъект имеет сниженный риск (например, риск, сниженный по меньшей мере на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% или 80%) развития гипертензии. В некоторых вариантах осуществления субъект получил две или более доз лекарственного средства (например, антигипертензивного лекарственного средства, например, одного или более антигипертензивных средств) между первым и вторым моментами времени. Некоторые варианты осуществления дополнительно включают введение двух или более доз лекарственного средства (например, антигипертензивного лекарственного средства, например, одного или более антигипертензивных средств) для снижения риска развития гипертензии субъекту между первым и вторым моментами времени.

Вышеуказанные способы можно использовать для определения риска развития гипертензии в течение 3 лет (например, риска развития гипертензии в течение 3 лет, в течение 1 года, в течение 9 месяцев, в течение 6 месяцев или в течение 30 дней с момента времени, в который биологический образец был получен от субъекта).

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают определение уровня одного или более дополнительных биомаркеров (например, любого из дополнительных биомаркеров, описанных в настоящем документе, например, BNP, proBNP и NT-proBNP) в биологическом образце от субъекта (например, биологическом образце, первом биологическом образце и/или втором биологическом образце). В данных вариантах осуществления субъекта, имеющего повышенный уровень одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, идентифицируют как имеющего повышенный риск развития гипертензии, или субъекта, имеющего существенно не изменившийся или сниженный уровень одного или более дополнительных биомаркеров по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, идентифицируют как имеющего сниженный риск развития гипертензии.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают введение по меньшей мере одного антигипертензивного средства или осуществление усиленного контроля функций сердца субъекта, идентифицированного как имеющий повышенный риск развития гипертензии (с использованием любого из способов, описанных в настоящем документе), или осуществление нечастого амбулаторного наблюдения субъекта, идентифицированного как имеющий сниженный риск развития гипертензии (с использованием любого из способов, описанных в настоящем документе).

Некоторые варианты осуществления включают одно или более из: обновления клинического файла субъекта (например, на машиночитаемом носителе) для указания определенного для субъекта риска развития гипертензии и предложенного лечения, исходя из определенного для субъекта риска развития гипертензии, информирования субъекта, идентифицированного как имеющий повышенный риск развития гипертензии или симптомов гипертензии, инструктирования субъекта, идентифицированного как имеющий повышенный риск развития гипертензии, по поводу самостоятельного контролирования его или ее на проявление симптомов гипертензии, инструктирования субъекта по поводу внесения изменений в образ жизни (например, заниматься или больше заниматься лечебной физкультурой, изменить диету, уменьшить потребление соли и прекратить или сократить курение), проверки или определения риска развития гипертензии у родственника по прямой линии субъекта, имеющего, как установлено, повышенный риск развития гипертензии, выполнения одного или более подтверждающих диагностических тестов для субъекта, идентифицированного как имеющий повышенный риск развития гипертензии, и информирования родственника по прямой линии о том, что, как установлено, субъект имеет повышенный риск развития гипертензии.

Также предложены способы определения эффективности лечения для снижения риска развития гипертензии у субъекта. Данные способы включают (1) определение первого уровня растворимого ST2 в биологическом образце, полученном от субъекта в первый момент времени, (2) определение второго уровня растворимого ST2 в биологическом образце, полученном от субъекта во второй момент времени, при этом между первым моментом времени и вторым моментом времени субъекту вводят две или более (например, более пяти, более десяти или более двадцати) доз лекарственного средства (например, антигипертензивного лекарственного средства, например, одного или более антигипертензивных средств), (3) сравнение второго уровня и первого уровня растворимого ST2 и (4) идентификацию лекарственного средства, введенного субъекту, имеющему сниженный второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, как эффективного для снижения риска развития гипертензии у субъекта, или альтернативно, идентификацию лекарственного средства, введенного субъекту, имеющему существенно не изменившийся или повышенный второй уровень растворимого ST2 по сравнению с первым уровнем растворимого ST2, как неэффективного для снижения риска развития гипертензии у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, если лекарственное средство идентифицировано как неэффективное для снижения риска развития гипертензии у субъекта, новое лекарственное средство (например, антигипертензивное средство другого типа или класса) для снижения риска развития гипертензии у субъекта выбирают для субъекта и/или вводят субъекту. В некоторых вариантах осуществления, если лекарственное средство идентифицировано как эффективное для снижения риска развития гипертензии у субъекта, лекарственное средство (например, антигипертензивное лекарственное средство, например, одно или более антигипертензивных лекарственных средств) для снижения риска развития гипертензии у субъекта выбирают для субъекта и/или продолжают вводить субъекту.

Способы выбора субъекта для участия в клиническом испытании

Также предложены способы выбора субъекта для участия в клиническом испытании лекарственного средства для снижения риска развития гипертензии, включающие определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от субъекта, сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2 и выбор субъекта, имеющего повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, для участия в клиническом испытании или стратификации пациентов на основании уровней растворимого ST2. В некоторых вариантах осуществления субъект может быть исключен из списка участников клинического испытания лекарственного средства для снижения риска развития гипертензии, если субъект имеет низкий уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2 (например, любым из эталонных уровней растворимого ST2, описанных в настоящем документе).

Клинические испытания может проводить профессиональный медицинский работник (например, врач, ассистент врача, медсестра, флеботомист или лаборант) в учреждении здравоохранения (например, больнице, клинике или исследовательском центре). Биологические образцы могут быть получены от субъектов, у которых проявляется один или более (например, по меньшей мере два, три, четыре или пять) симптомов болезненного состояния (например, аритмии, сердечно-сосудистого заболевания, стенокардии или сердечной недостаточности), субъектов, которые были госпитализированы, или бессимптомных субъектов.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают определение уровня одного или более дополнительных биомаркеров (например, любого из дополнительных биомаркеров, описанных в настоящем документе, например, BNP, proBNP и NT-proBNP) в биологическом образце от субъекта (например, биологическом образце, первом биологическом образце и/или втором биологическом образце). В данных вариантах осуществления субъекта, имеющего повышенный уровень одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, выбирают для участия в клиническом испытании лекарственного средства для снижения риска развития гипертензии.

Дополнительные факторы могут также указывать на то, что субъекта следует включать в клиническое испытание лекарственного средства для снижения риска развития гипертензии. Неограничивающие примеры таких дополнительных факторов включают: предшествующее диагностирование сердечно-сосудистого заболевания, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, воспаления или инсульта; или проявление одного или более (например, двух, трех или четырех) из следующих симптомов: затрудненное дыхание, учащенное сердцебиение, учащенный пульс, слабость, головокружение, тошнота, потливость, дискомфорт или давление в грудной клетке, боль в груди, боль в руке, чувство разрывающейся грудной клетки, расстройство желудка, потоотделение, свистящее дыхание, апноэ сна и тревожность. Дополнительные иллюстративные факторы, указывающие на то, что субъекта следует включать в клиническое испытание лекарственного средства для снижения риска развития гипертензии, включают ИМТ 25-30, ИМТ более 30 или продолжающееся лечение одним или более (например, по меньшей мере двумя, тремя, четырьмя или пятью) фармацевтическими средствами, выбранными из группы нитратов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, тромболитических средств, дигиталиса, модулирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) средств (например, блокаторов бета-адренергических рецепторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов альдостерона, ингибиторов ренина и блокаторов рецепторов ангиотензина II) и средств, снижающих уровень холестерина (например, статинов).

Наборы

Также предложены наборы для использования в способах, описанных в настоящем документе, включающие антитело, которое специфически связывается с растворимым ST2, и необязательно, инструкции по применению набора (например, антител в наборе) для осуществления любого из способов, описанных в настоящем документе. Антитело, которое специфически связывает ST2, может быть поликлональным, моноклональным, рекомбинантным, например, химерным или гуманизированным, полностью человеческим, отличным от человеческого, например, мышиным, моноспецифическим или одноцепочечным антителом. Любой из наборов, описанных в настоящем документе, можно также предлагать в виде набора для анализа ELISA (например, он может дополнительно включать одно или более вторичных антител и/или субстрат для обнаружения). Например, любой из наборов, описанных в настоящем документе, может включать антитело, продуцируемое гибридомой, депонированной в Американской коллекции типовых культур и обозначенной при депонировании для целей патентной процедуры PTA-10432, или любое из иллюстративных анти-ST2 антител, описанных в WO 2011/127412 или публикации патентной заявки США № 2011/0256635.

Любой из наборов, описанных в настоящем документе, может также включать одно или более (например, два, три, четыре или пять) дополнительных антител для одного или более (например, двух, трех, четырех или пяти) дополнительных маркеров, выбранных из группы: proANP, NT-proANP, ANP, proBNP, NT-proBNP, BNP, тропонина, CRP, галектина, креатинина, ферментов, определяющих функцию печени, альбумина и бактериального эндотоксина. Антитела для ST2, галектина, proANP, NT-proANP, ANP, proBNP, NT-proBNP, BNP, тропонина, CRP, креатинина, ферментов, определяющих функцию печени, альбумина и бактериального эндотоксина, коммерчески доступны.

ПРИМЕР

Изобретение дополнительно описано в следующем примере, который не ограничивает объем изобретения, изложенный в формуле изобретения.

Пример 1. Растворимый ST2 можно использовать для оценки риска развития гипертензии у клинически здоровых субъектов.

Серия экспериментов была проведена для определения того, полезен ли растворимый ST2 (pST2) для прогнозирования развития гипертензии у клинически здоровых индивидуумов. Исследование потомков когорты FHS является проспективным, наблюдательным исследованием компактно проживающей группы лиц. Дети (и супруги детей) когорты исходных участников исследования FHS были включены в исследование в 1971 и с тех пор периодически проходили медицинские осмотры. Из 3532 участников, прошедших шестой медицинский осмотр (начало исследования, 1995-1998), 3273 участника вернулись для повторного седьмого медицинского осмотра (1998-2001). Из них 52 человека были исключены из-за отсутствия данных кровяного давления (КД), 1305 были исключены из-за серьезной гипертензии на момент исходного медицинского осмотра, 34 из-за отсутствия данных измерения pST2, 8 из-за сердечной недостаточности, 33 из-за коронарной болезни сердца, 1 из-за хронической почечной недостаточности IV стадии (определенной на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2) и 6 из-за отсутствия ковариат, в результате осталось 1834 человека, включенных в данное исследование. Все участники предоставили информированное согласие, и исследование было одобрено соответствующим экспертным советом организации.

В данных экспериментах количественно определяли растворимый ST2 в образцах, сохраненных со времени шестого медицинского обследования. Уровни растворимого ST2 определяли с использованием коммерчески доступного набора для ELISA (Presage® ST2 Assay, Critical Care Diagnostics, San Diego, CA) (Dieplinger et a.l., Clin Chim Acta. 2009; 409: 33-40; Lu et al., Clin Chim Acta 2010; 411: 1825-1826) в соответствии с инструкциями производителя.

Первичным результатом, оцениваемым в данном исследовании, было время до первого проявления гипертензии. Гипертензию определяли как наличие систолического кровяного давления ≥140 мм рт. ст., диастолического кровяного давления ≥90 мм рт. ст. или текущее использование антигипертензивных лекарственных средств. Изменение систолического КД, диастолического КД и пульсового давления определяли как непрерывное изменение от начала исследования до последующих медицинских осмотров. Кровяное давление измеряли ртутным сфигмоманометром в левой руке у субъекта в положении сидя после по меньшей мере пяти минут отдыха. Определенное КД представляло собой среднее значение результатов измерения, полученных двумя врачами.

Тенденцию к повышенному риску развития гипертензии определяли при помощи log-трансформированных (ln) значений pST2 (СР (HR) 1,21 [95% ДИ (CI) 1,06-1,39] в модели, соответствующей по возрасту и полу, P=0,006, и СР 1,22 [95% ДИ 1,05-1,42] в полностью соответствующей модели, P=0,051, соответственно). Полная модель включает возраст, пол, систолическое и диастолическое КД в начале исследования, сахарный диабет, индекс массы тела и курение. В следующей далее таблице 2 также показано, что наивысшие концентрации pST2, определенные для 4-го квартиля, 24,8-98,8 нг/мл, также являются прогностическими для развития гипертензии как в минимальных, так и в полностью соответствующих моделях.

Таблица 2
Модель, соответствующая по возрасту и полу Модель, соответствующая по нескольким переменным
ОШ (95% ДИ) P ОШ (95% ДИ) P
Log-pST2 1,21(1,06-1,39) 0,006 1,22(1,05-1,42) 0,01
Квартиль1 эталон эталон
Квартиль2 1,28(0,87-1,90) 1,34(0,88-2,04)
Квартиль3 1,52(1,03-2,23) 1,43(0,94-2,18)
Квартиль4 1,77(1,20-2,26) 1,79(1,17-2,73)
Р для тренда 0,003 0,008

В совокупности, данные показывают, что количественное определение pST2 можно использовать для оценки риска развития гипертензии у индивидуумов, которые в остальном являются клинически здоровыми.

1. Способ идентификации здорового субъекта, не имеющего гипертензии, как имеющего повышенный риск развития гипертензии, и выбора лечения для идентифицированного субъекта, включающий:

определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от здорового субъекта, не имеющего гипертензии;

сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2, в котором эталонный уровень растворимого ST2 представляет собой уровень растворимого ST2 у здорового субъекта, имеющего низкий риск развития гипертензии;

идентификацию здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, как имеющего повышенный риск развития гипертензии; и

выбор антигипертензивной терапии для идентифицированного субъекта.

2. Способ по п.1, в котором биологический образец содержит кровь, сыворотку или плазму.

3. Способ по п.1, дополнительно включающий:

определение уровня одного или более дополнительных биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из: предсердного натрийуретического пептида (ANP), proANP, N-концевого (NT)-proANP, мозгового натрийуретического пептида (BNP), proBNP, NT-proBNP, сердечного тропонина I, C-реактивного белка, креатинина и азота мочевины крови (BUN), в биологическом образце;

сравнение уровня одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров и

дополнительную идентификацию здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный уровень одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, как имеющего повышенный риск развития гипертензии.

4. Способ по п.3, в котором один или более дополнительных биомаркеров выбраны из группы, состоящей из BNP, proBNP и NT-proBNP.

5. Способ идентификации здорового субъекта, не имеющего гипертензии, как имеющего повышенный риск развития гипертензии, и лечения идентифицированного субъекта, включающий:

определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от здорового субъекта, не имеющего гипертензии;

сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2, в котором эталонный уровень растворимого ST2 представляет собой уровень растворимого ST2 у здорового субъекта, имеющего низкий риск развития гипертензии;

идентификацию здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, как имеющего повышенный риск развития гипертензии; и

введение антигипертензивной терапии идентифицированному субъекту.

6. Способ по п.5, в котором биологический образец содержит кровь, сыворотку или плазму.

7. Способ по п.5, дополнительно включающий:

определение уровня одного или более дополнительных биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из: предсердного натрийуретического пептида (ANP), proANP, N-концевого (NT)-proANP, мозгового натрийуретического пептида (BNP), proBNP, NT-proBNP, сердечного тропонина I, C-реактивного белка, креатинина и азота мочевины крови (BUN) в биологическом образце;

сравнение уровня одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров; и

дополнительную идентификацию здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный уровень одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, как имеющего повышенный риск развития гипертензии.

8. Способ по п.7, в котором один или более дополнительных биомаркеров выбраны из группы, состоящей из BNP, proBNP и NT-proBNP.

9. Способ идентификации здорового субъекта, не имеющего гипертензии, как имеющего повышенный риск развития гипертензии, и выбора идентифицированного субъекта для участия в клиническом испытании лекарственного средства для снижения риска развития гипертензии, включающий:

определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от здорового субъекта, не имеющего гипертензии;

сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2, в котором эталонный уровень растворимого ST2 представляет собой уровень растворимого ST2 у здорового субъекта, имеющего низкий риск развития гипертензии;

идентификацию здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, как имеющего повышенный риск развития гипертензии; и

выбор идентифицированного субъекта для участия в клиническом испытании лечения для снижения риска развития гипертензии.

10. Способ по п.9, в котором биологический образец содержит кровь, сыворотку или плазму.

11. Способ по п.9, дополнительно включающий:

определение уровня одного или более дополнительных биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из: предсердного натрийуретического пептида (ANP), proANP, N-концевого (NT)-proANP, мозгового натрийуретического пептида (BNP), proBNP, NT-proBNP, сердечного тропонина I, C-реактивного белка, креатинина и азота мочевины крови (BUN), в биологическом образце;

сравнение уровня одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров; и

дополнительную идентификацию здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный уровень одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, как имеющего повышенный риск развития гипертензии.

12. Способ по п.11, в котором один или более дополнительных биомаркеров выбраны из группы, состоящей из BNP, proBNP и NT-proBNP.

13. Способ идентификации здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный риск развития гипертензии, включающий:

определение уровня растворимого ST2 в биологическом образце от здорового субъекта, не имеющего гипертензии;

сравнение уровня растворимого ST2 в биологическом образце с эталонным уровнем растворимого ST2, в котором эталонный уровень растворимого ST2 представляет собой уровень растворимого ST2 у здорового субъекта, имеющего низкий риск развития гипертензии; и

идентификацию здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный уровень растворимого ST2 в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем растворимого ST2, как имеющего повышенный риск развития гипертензии.

14. Способ по любому из пп.1-13, в котором риск развития гипертензии представляет собой риск развития гипертензии в течение трех лет.

15. Способ по п.13, в котором биологический образец содержит кровь, сыворотку или плазму.

16. Способ по п.13, дополнительно включающий:

определение уровня одного или более дополнительных биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из: предсердного натрийуретического пептида (ANP), proANP, N-концевого (NT)-proANP, мозгового натрийуретического пептида (BNP), proBNP, NT-proBNP, сердечного тропонина I, C-реактивного белка, креатинина и азота мочевины крови (BUN), в биологическом образце;

сравнение уровня одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров и

дополнительную идентификацию здорового субъекта, не имеющего гипертензии, который имеет повышенный уровень одного или более дополнительных биомаркеров в биологическом образце по сравнению с эталонным уровнем одного или более дополнительных биомаркеров, как имеющего повышенный риск развития гипертензии.

17. Способ по п.16, в котором один или более дополнительных биомаркеров выбраны из группы, состоящей из BNP, proBNP и NT-proBNP.

18. Способ по любому из пп.1-17, в котором субъект является человеком.

19. Набор, включающий антитело, которое специфически связывается с растворимым ST2, для использования в способе по любому из пп.1-18 и инструкции по осуществлению способа по любому из пп.1-18.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению противоопухолевых пептидных вакцин, и может быть использовано в медицине для лечения или профилактики злокачественных опухолей, сопровождающихся повышенной экспрессией гена WT1.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и представляет собой способ прогнозирования развития дилатации левого предсердия у пациентов с нарушениями ритма сердца, характеризующийся тем, что пациентам проводят генотипирование, определяют полиморфизм rs6684209 гена кальсеквестрина CASQ2 и при выявлении носительства генотипа СС прогнозируют высокий риск развития дилатации левого предсердия.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использована для диагностики или мониторинга функции почек. Способ по изобретению включает определение уровня проэнкефалина или его фрагментов в общей воде организма, установление корреляции указанного уровня проэнкефалина или его фрагментов с почечной функцией или дисфункцией, где указанный проэнкефалин или фрагмент выбирают из группы, включающей SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 11.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ прогнозирования тяжелого течения острого некротизирующего панкреатита путем определения концентрации маркера в сыворотке венозной крови, отличающийся тем, что в качестве маркера используют концентрацию транстиретина в сыворотке венозной крови, забор венозной крови осуществляют на 5-7-е сутки с момента заболевания, далее по концентрации транстиретина в сыворотке венозной крови прогнозируют форму заболевания, при значении транстиретина <14 мг/дл прогнозируют развитие тяжелого течения острого некротизирующего панкреатита.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для определения возможности чувствительности или устойчивости индивидуума с воспалительным заболеванием кишечника к лечению анти-SMAD7 терапией.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способам для идентификации связывающих полипептидов (например, антител или их антигенсвязывающих фрагментов), которые специфически связываются с антигеном клеточной поверхности, что может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способам для идентификации связывающих полипептидов (например, антител или их антигенсвязывающих фрагментов), которые специфически связываются с антигеном клеточной поверхности, что может быть использовано в медицине.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для определения показаний для лечения первичной открытоугольной глаукомы с помощью нейротрофического фактора головного мозга (НФГМ).

Изобретение относится к аналитической химии и может быть использовано для контроля аутентичности и качества вареных колбасных изделий. Для этого проводят двумерный электрофорез в полиакриламидном геле исследуемого изделия и эталонного образца с последующим сравнением маркерных белков в полученных электрофореграммах, которые идентифицируют масс-спектрометрически после извлечения из полиакриламидного геля.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и клинической фармакологии, и может быть использовано с целью оценки функциональной активности гликопротеина-Р (Pgp) в гематоэнцефалическом барьере для осуществления эффективной и безопасной фармакотерапии ряда неврологических заболеваний.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается прогнозирования риска развития гипертензии. Для этого сравнивают уровень растворимого ST2 субъекта, не имеющего на момент исследования гипертензии, с эталонным уровнем растворимого ST2, определенным у здорового субъекта. При увеличении уровня растворимого ST2 выше эталонного диагностируют повышенный риск развития гипертензии. Это обеспечивает возможность своевременного начала антигипертензивной терапии. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 табл.

Наверх