5-[(пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]-имидазолидин-2,4-дионовые производные в качестве ингибиторов adamts для лечения остеоартрита

Авторы патента:

Изобретение относится к соединению формулы I, обладающие свойствами ингибитора ADAMTS и фармацевтической композиции на их основе для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с деградацией хряща и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, связанных с активностью ADAMTS. В общей формуле I R¹ представляет собой H, C_1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой R⁴; C_3-7 моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одной группой R⁴; 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов N, необязательно замещенный одним -C(=O)C_1-4 алкилом или -C(=O)OC_1-4 алкилом; фенил, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R⁵; фенил, конденсированный с 5-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, включающим 1 гетероатом N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним =O; 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R⁵; R² независимо выбран из H, C_1-4 алкокси и C_1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой OH, CN, C_1-4 алкокси, необязательно замещенный одной фенильной группой, или 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 2 гетероатома, независимо выбранных из N, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными C_1-4 алкильными группами; каждый R^3a и R^3b независимо выбран из H и C_1-4 алкил; Cy представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, необязательно замещенный одной-тремя независимо выбранными группами R⁶; 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R⁶; R⁴ представляет собой OH, C_1-4 алкокси, необязательно замещенный C_1-4 алкокси или фенилом; C_1-4 тиоалкокси, 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами галогена или -C(=O)OC_1-4 алкила; -C(=O)OR^7a, -C(=O)NR^7bR^7c, -NHC(=O)OR^7d, -NHC(=O)R^7e или -NR^8aR^8b; каждый R⁵ представляет собой галоген, CN, C_1-4 алкил, необязательно замещенный одной или тремя независимо выбранными группами галогена или -NR^9aR^9b; C_1-4 алкокси, необязательно замещенный группой -NR^9eR^9f, или -S(=O)₂C_1-4 алкил; каждый R⁶ представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -CH₃, 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома N, необязательно замещенный одной независимо выбранной группой галогена или C_1-4 алкила, или -NR^9gR^9h; каждый R^7a, R^7b, R^7c, R^7d или R^7e представляет собой H или C_1-4 алкил, необязательно замещенный группой OH или C_1-4 алкокси; каждый R^8a или R^8b независимо выбран из H и C_1-4 алкила, необязательно замещенного фенилом; каждый R^9a, R^9b, R^9c, R^9d, R^9e, R^9f, R^9g и R^9h независимо выбран из H и C_1-4 алкила. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 14 табл., 5 пр.

Область, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к гидантоиновым соединениям и их применению в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном аспекте, соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ADAMTS, и более конкретно ADAMTS-5. Настоящее изобретение также обеспечивает способы для получения соединения по настоящему изобретению, фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, способы профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, путем введения соединения по настоящему изобретению.

Предпосылки создания изобретения

[0002] Хрящ представляет собой лишенную сосудов ткань, где хондроциты являются основным клеточным компонентом. Одна из функциональных ролей хряща в суставе заключается в том, чтобы кости могли гладко сочленяться друг с другом. Потеря суставного хряща поэтому вызывает трение костей друг о друга, приводя к боли и потере подвижности, и является признаком различных заболеваний, среди которых наиболее показательными являются ревматоидный артрит и остеоартрит.

[0003] Хондроциты в нормальном суставном хряще занимают приблизительно 5% объема ткани, тогда как внеклеточный матрикс составляет остальные 95% ткани. Хондроциты секретируют компоненты матрикса, преимущественно протеогликаны (в том числе аггрекан) и коллагены, которые, в свою очередь, снабжают хондроциты средой, подходящей для их выживания в условиях механического стресса. Коллаген II типа, вместе с коллагеном IX типа, организован в виде твердых фибрилл-подобных структур и придает хрящу свойства механической прочности, тогда как аггрекан и другие протеогликаны могут абсорбировать воду и придают упругие и амортизационные свойства хрящу.

[0004] В физиологических условиях хрящевой гомеостаз поддерживается посредством баланса между продукцией (анаболизм) и разрушением (катаболизм) аггрекана и коллагена. Однако при OA и других суставных расстройствах этот баланс сдвигается в сорону катаболизма. Потеря аггрекана происходит рано в начале процесса разрушения хряща, сначала на поверхности сустава, затем распространяясь глубже на более поздних стадиях (Pond and Nuki, 1973).

[0005] Остеоартрит (который также называют OA или обусловленным изнашиванием и старением артритом) является наиболее распространенной формой артрита и характеризуется потерей суставного хряща, часто ассоциированной с ремоделированием субхондральной кости и болью. Это заболевание преимущественно поражает руки, спину и испытывающие весовые нагрузки суставы, такие как колени и бедра. В процессе развития заболевания хрящ постепенно разрушается, что может происходить по степени возрастания интенсивности. На более поздних стадиях поражаются более глубокие слои хряща, приводя к кальцификации и незащищенности субхондральной кости (Wieland et al., 2005).

[0006] Клинические проявления развития остеоартритного состояния включают следующие: увеличенный объем сустава, боль, хруст и функциональная ограниченность, что приводит к боли и пониженной подвижности суставов. Когда заболевание далее прогрессирует, возникают боли в состоянии покоя. Если такое заболевание продолжает развиваться без коррекции и/или терапии, сустав разрушается, приводя к инвалидности.

[0007] Остеоартрит является трудноизлечимым заболеванием. В настоящее время на существует никакого средства для полного излечения этого заболевания, и лечение сфокусировано на облегчении боли и предотвращении деформации пораженного сустава. Традиционные лечения в настоящее время ограничиваются стероидными и нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAIDS), которые обеспечивают симптоматическое облегчение боли и воспаления, но не останавливают и не замедляют прогрессирование заболевания (Mobasheri, 2013).

[0008] Были разработаны терапевтические методы для коррекции поражений суставного хряща, которые возникают при остеоартритном заболевании, но на настоящий момент ни один из таких методов не способен замедлять прогрессирование заболевания или стимулировать регененацию суставного хряща in situ и in vivo.

[0009] Хотя некоторые пищевые добавки, такие как хондроитин и глюкозамин сульфат, были рекомендованы как безопасные и эффективные средства для лечения остеоартрита, клинические испытания показали, что оба средства не уменьшали боли, ассоциированные с остеоартритом (Clegg et al., 2006).

[0010] В тяжелых случаях может потребоваться замена сустава. Это особенно касается бедренных и коленных суставов. Если сустав является чрезмерно болезненным и не может быть заменен, можно осуществить его сращивание. Эта процедура останавливает боль, но приводит к необратимой потере суставной функции, делая трудным хождение и сгибание.

[0011] Другим возможным лечением является трансплантация культивированных аутологичных хондроцитов. В этом случае, хондральный клеточный материал берут у пациента, направляют в лабораторию, где осуществляют рост этих клеток. Материал затем имплантируют в поврежденные ткани для покрытия дефектов ткани.

[0012] Еще один способ лечения включает интраартикулярную инстилляцию Гилана G-F 20 (Synvisc, Hyalgan, Artz etc.), вещества, которое временно улучшает реологию синовиальной жидкости, давая почти мгновенное ощущение свободы движения и заметного ослабления боли.

[0013] Другие способы включают использование сухожильных, надкостничных, фациальных, мышечных или перихондральных трансплантатов; имплантацию фибрина или культивированных хондроцитов; имплантацию синтетических матриц, таких как коллаген, углеродная нить; и применение электромагнитных полей. Все эти способы показали минимальные и неполные эффекты, приводящие к плохому качеству ткани, которая не может нести усиливающиеся нагрузки и не обеспечивает возможность восстановления суставной функции с нормальным движением.

[0014] ADAMTS семейство секретируемых цинк-металлопротеиназ включает девятнадцать членов, которые известны как связывающие и разрушающие компоненты внеклеточного матрикса (ECM) (Shiomi et al., 2010). Было обнаружено, что некоторые члены ADAMTS семейства расщепляют аггрекан, основной протеогликановый компонент хряща: ADAMTS-1, -4, -5, -8, -9, -15, -16 и -18. Поскольку экспрессия и/или аггреканазная разрушающая активность ADAMTS-1, -8, -9, -15, -16 и -18 являются очень низкими, считают, что ADAMTS-4 (аггреканаза-1) и ADAMTS-5 (аггреканаза-2) являются двумя основными функциональными аггреканазами (Tortorella and Malfait, 2008).

[0015] ADAMTS-5 был идентифицирован в 1999 году (Abbaszade et al, 1999). В 2005 году две независимые группы идентифицировали ADAMTS-5 как основную аггреканазу в хрящевой ткани мышей (Glasson et al., 2005; Stanton et al., 2005). Протеолиз аггрекана посредством ADAMTS-5 происходит на разных участках: однако расщепление по Glu373-Ala374 связи (аггрекан IGD) вероятно играет более важную роль в патогенезе остеоартрита и воспалительного артрита, поскольку потеря целостности на участке этой связи приводит к потере всей молекулы аггрекана, что является чрезвычайно вредным для целостности и функции хряща (Little et al., 2007).

[0016] Исследования на созданных методами генетической инженерии мышиных моделях (GeMMs) продемонстрировали, что абляция ADAMTS-5 защищает от поражения хряща и потери аггрекана после индукции остеоартрита хирургическим путем, вызывая нестабильность внутреннего мениска (DMM) (Glasson et al., 2005). Более того, в DMM модели мыши с ADAMTS-5 ''нокаутом'' показали меньше изменений субхондральной кости (Botter et al., 2009), и у них не развивалась остеоартрит-ассоциированная механическая аллодиния (Malfait et al., 2010). Помимо предклинических данных, клинические данные также указывают на важность и особое значение ADAMTS-5 в качестве мишени для остеоартрита. Недавно появились сообщения об исследованиях с использованием антитела, таргетирующего ADAMTS-5 (Chiusaroli et al., 2013). Были разработаны анализы ELISA, позволяющие измерять уровни образовавшихся под воздействием аггреканазы неоэпитопов в синовиальной жидкости, а также в крови у млекопитающих от грызунов до человека. Этот способ выявил повышенные уровни ADAMTS-5-образованных неоэпитопов в суставах крыс, в которых деградация хряща была индуцирована разрывом мениска, а также в суставах пациентов с остеоартритом, обеспечивая, таким образом, дополнительные доказательства важности этой протеазы в развитии остеоартрита (Chockalingam et al., 2011; Larsson et al., 2014).

[0017] Эти данные являются убедительным доказательством центральной роли ADAMTS-5 в патологии остеоартрита как ключевой мишени, и ожидают, что ингибитор ADAMTS-5, способный достигать суставного хряща на достаточных уровнях, будет проявлять защитное действие на хрящ у пациентов с остеоартритом.

[0018] Металлопротеиназы матрикса (MMPs) образуют еще одно семейство, состоящее из 23 цинк-металлопротеиназ, имеющих много общих структурных элементов с членами ADAMTS семейства (Georgiadis and Yiotakis, 2008). Клинические исследования широкого спектра ингибиторов MMP в онкологии показали, что ингибирование определенных MMPs было связано с плохим прогнозом и нежелательными побочными эффектами. В частности, MMP8 и MMP12 были классифицированы как нежелательные мишени на основании исследований на животных in vivo (Dufour and Overall, 2013). Поэтому существует потребность в селективных ингибиторах ADAMTS и, в частности, ADAMTS-5, не воздействуя при этом на активность структурно родственных MMPs и, более конкретно, MMP-8 и -12.

[0019] Поэтому идентификация новых ингибиторов ADAMTS, в частности, ADAMTS-5 могла бы обеспечить желательные инструменты для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с деградацией хряща, в частности, остеоартрита и/или ревматоидного артрита.

[0020] Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение соединений и их применение в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В частности, соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ADAMTS, и более конкретно ADAMTS-5.

Сущность изобретения

[0021] Настоящее изобретение основано на идентификации новых гидантоиновых соединений, которые могут быть полезными для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном аспекте, соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ADAMTS-5. Настоящее изобретение также обеспечивает способы для получения этих соединений, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы для лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, путем введения соединений по настоящему изобретению.

[0022] Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (I):

где

R1 представляет собой:

- H,

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R4,

- C3-7 моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R4,

- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами C1-4 алкил, -C(=O)C1-4 алкил или -C(=O)OC1-4 алкил,

- фенил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R5,

- фенил, конденсированный с 5-6-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, включающим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими =O, или

- 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R5;

R2 независимо выбран из:

- H,

- OH,

- C1-4 алкокси и

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой

o OH,

o CN,

o C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной фенильной группой, или

o 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными C1-4 алкильными группами; каждый R3a и R3b независимо выбран из групп:

- H и

- C1-4 алкил;

Cy представляет собой

- 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R6,

- 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R6;

R4 представляет собой

- галоген,

- OH,

- CN,

- C1-4 алкил,

- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной C1-4 алкокси или фенильной группой,

- C1-4 тиоалкокси,

- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген или -C(=O)OC1-4 алкил,

- фенил,

- -S(=O)2C1-4 алкил,

- -C(=O)OR7a,

- -C(=O)NR7bR7c,

- -NHC(=O)OR7d,

- -NHC(=O)R7e или

- -NR8aR8b;

каждый R5 представляет собой

- галоген,

- OH,

- CN,

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, -NR9aR9b или -C(=O)NR9cR9d,

- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной группой -NR9eR9f, или

- -S(=O)2C1-4 алкил;

каждый R6 представляет собой

- галоген,

- -CN,

- -NO2,

- -CH3,

- -NR9gR9h;

каждый R7a, R7b, R7c, R7d или R7e представляет собой

- H или

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой OH, C1-4 алкокси;

каждый R8a или R8b независимо выбран из

- H и

- C1-4 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими независимо выбранными группами OH, C1-4 алкокси или фенил;

каждый R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g и R9h независимо выбран из H и C1-4 алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват или фармацевтически приемлемая соль сольвата;

при условии, что:

- R1 и R2 одновременно не могут представлять собой H, и

- когда R1 представляет собой Me, тогда Cy не является

[0023] В конкретном аспекте, соединения по настоящему изобретению могут проявлять селективность в отношении протеаз семейства ADAMTS, в частности в отношении ADAMTS-5. В более конкретном аспекте, соединения по настоящему изобретению могут проявлять низкую активность в отношении членов MMP семейства, в частности, MMP8 и/или MMP12. Такая селективность может приводить к лучшей безопасности лекарственного средства и/или меньшим рискам побочных эффектов. Еще в одном более конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению, к удивлению, демонстрируют активность против ADAMTS-5 по сравнению с структурно родственными близкими аналогами.

[0024] Еще в одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению и фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель. В конкретном аспекте, фармацевтическая композиция может также включать дополнительные терапевтически активные ингредиенты, подходящие для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. В более конкретном аспекте, дополнительный терапевтически активный ингредиент представляет собой средство для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.

[0025] Кроме того, соединения по настоящему изобретению, полезные в фармацевтических композициях и способах лечения, раскрытых в настоящей заявке, являются фармацевтически приемлемыми в том виде, как они получены и используются.

[0026] Еще в одном аспекте изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего состоянием, выбранным из тех, которые перечислены в настоящей заявке, и особенно из воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, при этом способ включает введение эффективного количества фармацевтической композиции или соединений по настоящему изобретению, описанных в настоящей заявке.

[0027] Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению и подходящий фармацевтический носитель, эксципиент или разбавитель для применения в медицине. В конкретном аспекте, фармацевтическая композиция предназначена для применения в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.

[0028] В конкретном аспекте, обеспечиваются соединения по настоящему изобретению для применения в профилактике и/или лечении остеоартрита.

[0029] В дополнительных аспектах, настоящее изобретение обеспечивает способы синтеза соединений по настоящему изобретению, и соответствующие протоколы и пути синтеза раскрыты далее в настоящей заявке.

[0030] Другие цели и преимущества будут очевидны специалистам в данной области при рассмотрении представленного ниже подробного описания изобретения.

[0031] Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.

Подробное описание изобретения

Определения

[0032] Предполагается, что следующие термины имеют значения, представленные ниже, и являются полезными для понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.

[0033] При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, следующие термины, если они присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Также должно быть понятно, что описанная в настоящей заявке любая из групп, определенных ниже, может быть замещена различными заместителями, и что соответствующие определения, как предполагается, включают такие замещенные группы в свой объем, как определено ниже. Если не указано иное, термин "замещенный" должен иметь значение, определенное ниже. Также должно быть понятно, что термины "группы" и "радикалы" можно рассматривать как взаимозаменяемые, когда они используются в настоящей заявке.

[0034] Артикли "a" и "an" могут использоваться в настоящей заявке как относящиеся к одному или к более чем одному (т.е. по меньшей мере одному) из грамматических объектов статьи. В качестве примера "аналог" означает один аналог или более чем один аналог.

[0035] 'Алкил' означает линейный или разветвленный алифатический углеводород с конкретно указанным количеством атомов углерода. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до 8 атомов углерода. Более предпочтительным является низший алкил, который содержит от 1 до 6 атомов углерода. Еще более предпочтительная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода. Примеры групп с линейной цепью включают метил, этил н-пропил и н-бутил. ''Разветвленный'' означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил, пропил или бутил, присоединен к линейной алкильной цепи, примеры групп с разветвленной цепью включают изопропил, изобутил, трет-бутил и изоамил.

[0036] 'Алкокси' относится к группе -OR20, где R20 представляет собой алкил с конкретно указанным количеством атомов углерода. Конкретные алкокси группы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Предпочтительные алкокси группы представляют собой низший алкокси, т.е. содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительные алкокси группы содержат от 1 до 4 атомов углерода.

[0037] 'Алкилен' относится к двухвалентным алкеновым радикалам, содержащим конкретно указанное количество атомов углерода, в частности, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, и более конкретно от 1 до 4 атомов углерода, которые могут быть линейными или разветвленными. Этот термин может быть проиллюстрирован такими группами, как метилен (-CH2-), этилен (-CH2-CH2-) или -CH(CH3)- и т.п.

[0038] 'Алкенил' относится к одновалентным олефиновым (ненасыщенным) углеводородным группам с конкретно указанным количеством атомов углерода. Конкретный алкенил содержит от 2 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и может быть линейным или разветвленным и содержать по меньшей мере 1 и, в частности, от 1 до 2 участков олефиновой ненасыщенности. Конкретные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH2), н-пропенил (-CH2CH=CH2), изопропенил (-C(CH3)=CH2) и т.п.

[0039] 'Амино' относится к радикалу -NH2.

[0040] 'Арил' относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, образованной путем удаления одного водородного атома от единственного углеродного атома исходной ароматической кольцевой системы. В частности, арил относится к ароматической кольцевой структуре, моноциклической или полициклической, с конкретно указанным количеством кольцевых атомов. В частности, термин включает группы, которые включают от 6 до 10 кольцевых членов. Когда арильная группа представляет собой моноциклическую кольцевую систему, она преимущественно содержит 6 атомов углерода. В частности, арильные группы включают фенил и нафтил.

[0041] 'Циклоалкил' относится к неароматической углеводородной кольцевой структуре, моноциклической или полициклической, с конкретно указанным количеством кольцевых атомов. Циклоалкил может содержать от 3 до 10 атомов углерода и, в частности, от 3 до 7 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

[0042] 'Циано' относится к радикалу -CN.

[0043] 'Гало' или 'галоген' относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и иоду (I). Предпочтительные галогеновые группы представляют собой либо фтор, либо хлор.

[0044] 'Гетеро', когда используется для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или несколько атомов углерода в соединении или группе замещены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применим к любым углеводородным группам, описанным выше, таким как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклоалкил, арил, например, гетероарил и т.п., содержащим от 1 до 4 и, в частности, от 1, 2 или 3 гетероатомов, более типично 1 или 2 гетероатома, например, один гетероатом.

[0045] 'Гетероарил' означает ароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или конденсированную полициклическую, которая включает один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и конкретно указанное количество кольцевых атомов. В частности, ароматическая кольцевая структура может содержать от 5 до 9 кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пяти-членное или шести-членное моноциклическое кольцо или конденсированную бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шести-членных колец или двух конденсированных шести-членных колец или, в качестве еще одного примера, двух конденсированных пяти-членных колец. Каждое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично, гетероарильное кольцо будет содержать до 4 гетероатомов, более типично до 3 гетероатомов, более типично до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть оснóвными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неоснóвными, как в случае азота индола или пиррола. Как правило, количество оснóвных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители амино группы кольца, должно быть меньше чем пять.

[0046] Примеры пяти-членных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пирролильную, фуранильную, тиофенильную, имидазолильную, фуразанильную, оксазолильную, оксадиазолильную, оксатриазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную и тетразолильную группы.

[0047] Примеры шести-членных моноциклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пяти-членное кольцо, конденсированное с другим пяти-членным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, имидазотиазолил и имидазоимидазолил. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шести-членное кольцо, конденсированное с пяти-членным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, бензфуранильную, бензтиофенильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, изобензоксазолильную, бензизоксазолильную, бензотиазолильную, бензизотиазолильную, изобензофуранильную, индолильную, изоиндолильную, индолизинильную, пуринильную (например, адениновую, гуаниновую), индазолильную, пиразолoпиримидинильную, триазолoпиримидинильную и пиразолoпиридинильную группы. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шести-членных кольца, включают, но не ограничиваются этим, хинолинильную, изохинолинильную, пиридопиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную и птеридинильную группы. Конкретные гетероарильные группы представляют собой такие, которые образованы из тиофенила, пирролила, бензотиофенила, бензофуранила, индолила, пиридинила, хинолинила, имидазолила, оксазолила и пиразинила.

[0048] Примеры соответствующих гетероарилов включают следующие:

где каждый Y выбран из >C(=O), NH, O и S.

[0049] Как используется в настоящей заявке, термин 'гетероциклоалкил' означает стабильную неароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или полициклическую, которая включает один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и конкретно указанное количество кольцевых атомов. Неароматическая кольцевая структура может содержать от 4 до 10 кольцевых членов и, в частности, от 4 до 7 кольцевых членов. Конденсированная гетероциклическая кольцевая система может включать карбоциклические кольца и только обязательно должна включать одно гетероциклическое кольцо. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются этим, морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, пиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидин, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Другие примеры включают тиоморфолин и его S-оксид и S,S-диоксид (в частности, тиоморфолин). Еще некоторые примеры включают азетидин, пиперидон, пиперазон и N-алкилпиперидины, такие как N-метилпиперидин. Конкретные примеры гетероциклоалкильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:

где каждый W выбран из CH2, NH, O и S; и каждый Y выбран из NH, O, C(=O), SО2 и S.

[0050] Как используется в настоящей заявке, термин 'гетероциклоалкенил' означает гетероциклоалкил, где одна связь кольца восстановлена, таким образом, кольцо включает двойную связь. Конкретные примеры гетероциклоалкенильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:

где каждый Z представляет собой =CH- или =N-; W выбран из -CH2-, -NH-, -O- и -S-; и каждый Y выбран из -NH-, -О-, -C(=O)-, -SО2- и -S-.

[0051] 'Гидроксил' относится к радикалу -OH.

[0052] 'Оксо' относится к радикалу =O.

[0053] 'Замещенный' относится к группе, в которой один или несколько водородных атомов, каждый независимо, замещены одинаковыми или отличными друг от друга заместителями.

[0054] 'Сульфо' или 'сульфоновая кислота' относится к радикалу, такому как -SO3H.

[0055] 'Тиол' относится к группе -SH.

[0056] Как используется в настоящей заявке, термин 'замещенный одним или несколькими' относится к одному-четырем заместителям. В одном варианте осуществления он относится к одному-трем заместителям. В других вариантах осуществления он относится к одному или двум заместителям. В некоторых других вариантах осуществления относится к одному заместителю.

[0057] 'Тиоалкокси' относится к группе -SR20, где R20 содержит конкретно указанное количество атомов углерода и, в частности, представляет собой C1-C8 алкил. Конкретные тиоалкокси группы представляют собой тиометокси, тиоэтокси, н-тиопропокси, изотиопропокси, н-тиобутокси, трет-тиобутокси, втор-тиобутокси, н-тиопентокси, н-тиогексокси и 1,2-диметилтиобутокси. Предпочтительные тиоалкокси группы представляют собой низший тиоалкокси, т.е. содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительные алкокси группы содержат от 1 до 4 атомов углерода.

[0058] Среднему специалисту в области органического синтеза будет понятно, что максимальное количество гетероатомов в стабильном химически достижимом гетероциклическом кольце, независимо от того является оно ароматическим или неароматическим, определяется размером кольца, степенью ненасыщенности и валентностью гетероатомов. Как правило, гетероциклическое кольцо может содержать от одного до четырех гетероатомов, при условии, что гетероароматическое кольцо является химически достижимым и стабильным.

[0059] 'Фармацевтически приемлемый' означает одобренный или заслуживающий одобрение регуляторным органом федерального правительства или правительства штата или соответствующим органом в других странах кроме США, или который указан в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения для животных, и особенно для человека.

[0060] 'Фармацевтически приемлемая соль' относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными и могут представлять собой кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими или органическими кислотами, и основно-аддитивные соли. В частности, такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пирувиновая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещается металлическим ионом, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо находится в координационной связи с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п., соли, кроме того, включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т.п.; и когда соединение содержит щелочную функциональную группу, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п. Термин 'фармацевтически приемлемый катион' относится к приемлемым катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и т.п.

[0061] 'Фармацевтически приемлемый носитель' относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводят соединение по настоящему изобретению.

[0062] 'Пролекарства' относится к соединениям, включая производные соединений по настоящему изобретению, которые содержат отщепляемые группы и преобразуются в результате сольволиза или в физиологических условиях в соединения по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, но не ограничиваются этим, сложноэфирные производные холина и т.п., N-алкилморфолиновые сложные эфиры и т.п.

[0063] 'Сольват' относится к формам соединения, которые находятся в ассоциации с растворителем, обычно в результате реакции сольволиза. Эта физическая ассоциация включает образование водородных связей. Традиционно используемые растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и т.п. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены например, в кристаллической форме и могут быть сольватированы или гидратированы. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты и, кроме того, включают как стехиометрические сольваты, так и не-стехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват может представлять собой выделяемый сольват, например, когда одно или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. 'Сольват' охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Соответствующие сольваты включают гидраты, этаноляты и метаноляты.

[0064] 'Субъект' включает человека. Термины 'человек', 'пациент' и 'субъект' используются взаимозаменяемо в настоящей заявке.

[0065] 'Эффективное количество' означает количество соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. "Эффективное количество" может варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела и т.д. субъекта, подлежащего лечению.

[0066]'Предотвращать' или 'предотвращение' относится к снижению риска приобретения или развития заболевания или расстройства (т.е. приводя к тому, что по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивается у субъекта, который может подвергаться воздействию агента, вызывающего заболевание, или предрасположенного к заболеванию, заранее до начала проявления заболевания.

[0067] Термин 'профилактика' относится к 'предотвращению' и относится к мерам или процедуре, целью которых является предотвращение, а не лечение или излечение заболевания. Неограничивающие примеры профилактических мер включают введение вакцин; введение низкомолекулярного гепарина госпитализированным пациентам с риском тромбоза из-за, например, иммобилизации; и введение антималярийного средства, такого как хлорохин, предварительно до посещения географического региона, где зарегистрирована эпидемия малярии или где велик риск заражения малярией.

[0068] "Лечить" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится, в одном варианте осуществления изобретения, к облегчению заболевания или расстройства (т.е. купированию заболевания или уменьшению проявления, степени или тяжести по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения "лечить" или "лечение" относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, что может не проявляться как выраженный симптом и не быть различимым для самого субъекта. Еще в одном варианте осуществления изобретения "лечить" или "лечение" относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация различимого симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо и тем и иным образом. В следующем варианте воплощения изобретения "лечить" или "лечение" относится к замедлению прогрессирования заболевания.

[0069] Как используется в настоящей заявке, термин воспалительные заболевания относится к группе заболеваний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, псориатический артрит, аллергические заболевания дыхательных путей (например, астма, ринит), хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит), связанные с эндотоксином болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хроническая эндотоксиновая агрессия, способствующие, например, хронической сердечной недостаточности) и соответствующие состояния, затрагивающие хрящ, например, суставный хрящ. В частности, этот термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астме), хроническому обструктивному легочному заболеванию (COPD) и воспалительному заболеванию кишечника. Более конкретно, этот термин относится к ревматоидному артриту и остеоартриту (ОА). Особенно этот термин относится к остеоартриту (ОА)

[0070] Как используется в настоящей заявке, термин 'заболевания, сопровождающиеся деградацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, включает состояния, такие как остеоартрит, псориатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, рефлекторная симпатическая дистрофия, альгодистрофия, ахондроплазия, болезнь Педжета, синдром Титце или реберный хондрит, фибромиалгия, остеохондроз, нейрогенный или нейропатический артрит, артропатия, саркоидоз, амилоз, гидрартроз, периодическая болезнь, ревматоидный спондилит, эндемичные формы артрита, такие как эндемический деформирующий остеоартрит, болезнь Мселени и болезнь Хандигоду; дегенерация в результате фибромиалгии, системная красная волчанка, склеродерма и анкилозирующий спондилит. Более конкретно, этот термин относится к остеоартриту (ОА)

[0071] Предполагается, что 'соединение (соединения) по настоящему изобретению' и эквивалентные выражения охватывают соединения формулы (формул), описанной в настоящей заявке, и это выражение включает фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например, гидраты и сольваты фармацевтически приемлемых солей, где контекст это допускает. Подобным образом, предполагается, что ссылка на промежуточные соединения, независимо от того, заявлены они сами или нет, охватывает их соли и сольваты, где контекст это допускает.

[0072] Когда в настоящей заявке указываются диапазоны, например, но без ограничения, C1-8 алкил, указанный диапазон следует рассматривать как представление каждого члена указанного диапазона.

[0073] Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью как в их кислотных формах, так и в формах кислотных производных, но кислотно-чувствительная форма часто имеет такие преимущества, как растворимость, совместимость с тканями или замедленное высвобождение в организме млекопитающего (Bundgaard, 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные путем взаимодействия исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, образованные из кислотных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению, являются особенно полезными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получить тип пролекарства с двумя эфирными группами, например, (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Конкретные пролекарства такого типа представляют собой C1-8 алкил, C2-8 алкенил, C6-10 необязательно замещенный арил и (C6-10арил)-(С1-4 алкил) сложные эфиры соединений по настоящему изобретению.

[0074] Как используется в настоящей заявке, термин 'изотопный вариант' относится к соединению, которое содержит неестественные пропорции изотопов на одном или нескольких атомах, которые составляют такое соединение. Например, 'изотопный вариант' соединения может содержать один или несколько нерадиоактивных изотопов, таких как, например, дейтерий (2H или D), углерод-13 (13С), азот-15 (15N) или т.п. Должно быть понятно, что в соединении, где осуществляется такое изотопное замещение, следующие атомы, если они присутствуют, могут отличаться таким образом, что, например, любой водород может быть 2H/D, любой углерод может быть 13С, или любой азот может быть 15N, и что присутствие и размещение таких атомов может определяться специалистами на основании их знаний и навыков. Кроме того, изобретение может включать получение изотопных вариантов с радиоизотопами, в случае, например, когда полученные соединения могут быть использованы для исследований распределения лекарственного средства и/или тканей субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно полезны для этой цели ввиду простоты их включения и легкости их детекции. Кроме того, можно получить соединения, которые замещены позитрон-испускающими изотопами, такими как 11C, 18F, 15О и 13N, и они будут полезны в исследованиях с использованием позитрон-эмиссионной топографии (PET) для изучения занятости рецепторов субстратом.

[0075] Предполагается, что все изотопные варианты соединений, представленные в настоящей заявке, радиоактивные или нет, охватываются объемом настоящего изобретения.

[0076] Также должно быть понятно, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называются 'изомерами'. Изомеры, которые различаются расположением их атомов в пространстве, называются 'стереоизомерами'.

[0077] Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называются 'диастереоизомерами', а те, которые являются несовпадающим при наложении зеркальным отображением друг друга, называются 'энантиомерами'. Когда соединение имеет асимметрический центр, например, он связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметрического центра и описывается правилом R- и S- последовательности Кана и Прелога, или на основании того, как молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначается как правовращающий или левовращающий (т.е. как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо как индивидуальный энантиомер, либо как их смесь. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров называется 'рацемической смесью'.

[0078] 'Таутомеры' относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами определенной структуры соединения, и которые различаются по перемещению атомов водорода и электронов. Таким образом, две структуры могут находиться в равновесии за счет движения π-электронов и атома (обычно Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, поскольку они быстро взаимопревращаются при обработке либо кислотой, либо основанием. Другим примером таутомерии является аци - и нитро - формы фенилнитрометана, которые также образуются путем обработки кислотой или основанием.

[0079] Таутомерные формы могут быть полезны для достижения оптимальной химической реакционной способности и биологической активности соединений, представляющих интерес.

[0080] Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметрических центров; такие соединения поэтому могут быть получены в виде индивидуальных (R)- или (S)- стереоизомеров или в виде их смесей.

[0081] Если не указано иное, описание и название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или другие. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники.

[0082] Должно быть понятно, что соединения по настоящему изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.

ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0083] Настоящее изобретение основано на идентификации новых гидантоиновых соединений, которые могут быть полезными для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном аспекте, соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами ADAMTS-5.

[0084] Настоящее изобретение также обеспечивает способы для получения этих соединений, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы для лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, путем введения соединений по настоящему изобретению.

[0085] Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечивается соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (I):

где

R1 представляет собой:

- H,

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R4,

- фенил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R5,

R2 независимо выбран из:

- H,

- OH,

- C1-4 алкокси и

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой

o OH,

o CN,

o C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной фенильной группой, или

- H и

- C1-4 алкил;

Cy представляет собой

R4 представляет собой

- галоген,

- OH,

- CN,

- C1-4 алкил,

- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной C1-4 алкокси или фенильной группой,

- C1-4 тиоалкокси,

- фенил,

- -S(=O)2C1-4 алкил,

- -C(=O)OR7a,

- -C(=O)NR7bR7c,

- -NHC(=O)OR7d,

- -NHC(=O)R7e или

- -NR8aR8b;

каждый R5 представляет собой

- галоген,

- OH,

- CN,

- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной группой -NR9eR9f, или

- -S(=O)2C1-4 алкил;

каждый R6 представляет собой

- галоген,

- -CN,

- -NO2,

- -CH3,

- -NR9gR9h;

каждый R7a, R7b, R7c, R7d или R7e представляет собой

- H или

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой OH, C1-4 алкокси;

каждый R8a или R8b независимо выбран из

- H и

каждый R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g и R9h независимо выбран из H и C1-4 алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват или фармацевтически приемлемая соль сольвата; или его биологически активный метаболит;

при условии, что:

- R1 и R2 одновременно не могут представлять собой H, и

- когда R1 представляет собой Me, тогда Cy не является

[0086] В одном варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению является соединением формулы II:

где R1, R2, R3a, R3b и Cy имеют значение, определенное выше.

[0087] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой H.

[0088] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой C1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой Me, Et, Pr, iPr или tBu. В более конкретном вариант осуществления R1 представляет собой Me или Et.

[0089] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R4. В другом варианте осуществления R1 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R4. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R4. В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R4. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой R4. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной группой R4.

[0090] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой C3-7 моноциклический циклоалкил. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой циклопропил.

[0091] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой C3-7 моноциклический циклоалкил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R4. В другом варианте осуществления R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R4. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой C3-7 моноциклический циклоалкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R4. В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R4. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой C3-7 моноциклический циклоалкил, замещенный одной группой R4. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен одной группой R4.

[0092] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой галоген, OH и CN. В более конкретном варианте осуществления каждый R4 независимо выбран из F, Cl, OH и CN.

[0093] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой C1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой -CH3, -CH2CH3 или -CH(CH3)2. В более конкретном варианте осуществления R4 представляет собой -CH3.

[0094] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой C1-4 алкокси. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой OMe, OEt или OiPr. В более конкретном варианте осуществления R4 представляет собой OMe.

[0095] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой C1-4 алкокси, замещенный одной C1-4 алкокси или фенильной группой. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой OMe, OEt или OiPr, каждый из которых замещен одной C1-4 алкокси или фенильной группой. В более конкретном варианте осуществления R4 представляет собой C1-4 алкокси, замещенный одной OMe, OEt или фенильной группой. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R4 представляет собой OMe, OEt или OiPr, каждый из которых замещен одной OMe, OEt или фенильной группой. В особо предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой -OCH2-CH2-OCH3, -OCH2-Ph.

[0096] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой C1-4 тиоалкокси. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой -SCH3 или -SCH2CH3. В более конкретном варианте осуществления R4 представляет собой -SCH3.

[0097] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил. В более конкретном варианте осуществления R4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или морфолинил.

[0098] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, замещенный одной или несколькими группами галоген, -C(=O)OC1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 или -C(=O)OC(CH3)3. В другом конкретном варианте осуществления R4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 или -C(=O)OC(CH3)3. В более конкретном варианте осуществления R4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, замещенный одной F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 или -C(=O)OC(CH3)3. В другом конкретном варианте осуществления R4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одним заместителем F, Cl, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 или -C(=O)OC(CH3)3. В особо предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами F, Cl. В другом наиболее типичном варианте осуществления R4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или морфолинил, каждый из которых замещен одним заместителем -C(=O)OCH3; -C(=O)OCH2CH3 или -C(=O)OC(CH3)3.

[0099] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой фенил.

[0100] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой -S(=O)2C1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления R4 представляет собой -S(=O)2CH3 или -S(=O)2CH2CH3.

[0101] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой -C(=O)OR7a, и R7a имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления R7a представляет собой H. В другом конкретном варианте осуществления R7a представляет собой C1-4 алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления R7a представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой OH, C1-4 алкокси. В более конкретном варианте осуществления R7a представляет собой Me, Et, iPr или tBu. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R7a представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, C1-4 алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R7a представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, -OCH3. В особо предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3 или -C(=O)OC(CH3)3.

[0102] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой -C(=O)NR7bR7c, и каждый R7b или R7c имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления R7b и R7c представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления один из R7b или R7c представляет собой H, а другой представляет собой C1-4 алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления один из R7b или R7c представляет собой H, а другой представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой OH, C1-4 алкокси. Еще в одном конкретном варианте осуществления R7b и R7c представляют собой C1-4 алкил. В более конкретном варианте осуществления один из R7b или R7c представляет собой H, а другой представляет собой Me, Et, iPr или tBu. Еще в одном более конкретном варианте осуществления один из R7b или R7c представляет собой H, а другой представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, C1-4 алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления один из R7b или R7c представляет собой H, а другой представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, -OCH3. В особо предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3, -C(=O)NHCH2CH2-OH или -C(=O)NHCH2CH2-OCH3.

[0103] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой -NHC(=O)OR7d, и R7d имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления R7d представляет собой H. В другом конкретном варианте осуществления R7d представляет собой C1-4 алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления R7d представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной OH, C1-4 алкокси. В более конкретном варианте осуществления R7d представляет собой Me, Et, iPr или tBu. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R7d представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, C1-4 алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R7d представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, -OCH3. В особо предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)OCH2CH3 или -NHC(=O)OC(CH3)3.

[0104] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой -NHC(=O)R7e, и R7e имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления R7e представляет собой H. В другом конкретном варианте осуществления R7e представляет собой C1-4 алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления R7e представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной OH, C1-4 алкокси. В более конкретном варианте осуществления R7e представляет собой Me, Et, iPr или tBu. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R7e представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, C1-4 алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R7e представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, -OCH3. В особо предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 или -NHC(=O)C(CH3)3.

[0105] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R4 представляет собой -NR8aR8b, и каждый R8a или R8b имеет значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления R8a и R8b представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления один из R8a или R8b представляет собой H, а другой представляет собой C1-4 алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления один из R8a или R8b представляет собой H, а другой представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой OH, C1-4 алкокси или фенил. Еще в одном конкретном варианте осуществления R8a и R8b представляют собой C1-4 алкил. В более конкретном варианте осуществления один из R8a или R8b представляет собой H, а другой представляет собой Me, Et, iPr или tBu. Еще в одном более конкретном варианте осуществления один из R8a или R8b представляет собой H, а другой представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, C1-4 алкокси или фенил. Еще в одном более конкретном варианте осуществления один из R8a или R8b представляет собой H, а другой представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH, -OCH3 или фенил. В особо предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2Фенил или -NHCH2CH2-OCH3.

[0106] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил.

[0107] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами C1-4 алкил, -C(=O)C1-4 алкил или -C(=O)OC1-4 алкил. В другом варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами C1-4 алкил, -C(=O)C1-4 алкил или -C(=O)OC1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной группой C1-4 алкил, -C(=O)C1-4 алкил или -C(=O)OC1-4 алкил. В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной группой C1-4 алкил, -C(=O)C1-4 алкил или -C(=O)OC1-4 алкил. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами -CH3, -C(=O)CH3 или -C(=O)OC(CH3)3. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3 или -C(=O)OC(CH3)3. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной группой -C(=O)CH3, -C(=O)OCH3 или -C(=O)OC(CH3)3.

[0108] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой фенил.

[0109] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой фенил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R5. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R5. В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой фенил, замещенный одной группой R5.

[0110] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил.

[0111] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R5. В другом варианте осуществления R1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R5. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R5. В другом конкретном варианте осуществления R1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R5. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной группой R5. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен одной группой R5.

[0112] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R5 представляет собой галоген, OH или CN. В конкретном варианте осуществления R5 представляет собой F, Cl, OH или CN.

[0113] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R5 представляет собой C1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления R5 представляет собой Me, Et или iPr.

[0114] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R5 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, -NR9AR9B, -C(=O)NR9CR9D, где R9A, R9B, R9C или R9D имеет значение, определенное выше. В другом варианте осуществления R5 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, -NR9aR9b, -C(=O)NR9oR9d. В конкретном варианте осуществления R5 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами галоген, -NR9aR9b или -C(=O)NR9cR9d. В другом конкретном варианте осуществления R5 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами галоген, -NR9aR9b или -C(=O)NR9oR9d. В более конкретном варианте осуществления R5 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой галоген, -NR9aR9b или -C(=O)NR9cR9d. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R5 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной группой галоген, -NR9aR9b или -C(=O)NR9cR9d. В одном варианте осуществления каждый R9a, R9b, R9c или R9d независимо выбран из H, Me и Et. В особо предпочтительном варианте осуществления R5 представляет собой -CF3, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2C(=O)NH2, -CH2C(=O)NHMe или -CH2C(=O)NMe2.

[0115] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R5 представляет собой C1-4 алкокси. В конкретном варианте осуществления R5 представляет собой -OMe, -OEt или -OiPr.

[0116] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R5 представляет собой C1-4 алкокси, замещенный одной группой -NR9eR9f, где R9e и R9f имеют значение, определенное выше. В другом варианте осуществления R5 представляет собой -OEt, замещенный одной группой -NR9eR9f. В одном варианте осуществления каждый R9e и R9f независимо выбран из H, Me и Et. В особо предпочтительном варианте осуществления R5 представляет собой -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHMe или -OCH2CH2NMe2.

[0117] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы I или II, где R5 представляет собой -S(=O)2C1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления R5 представляет собой -S(=O)2CH3.

[0118] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы IIIa или IIIb:

где R2, R3a, R3b и Cy имеют значение, определенное выше.

[0119] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-IIIb, где R2 представляет собой H.

[0120] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-IIIb, где R2 представляет собой -OH.

[0121] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-IIIb, где R2 представляет собой C1-4 алкокси. В конкретном варианте осуществления R2 представляет собой -OMe, -OEt или -OiPr. В более конкретном варианте осуществления R2 представляет собой -OMe.

[0122] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-IIIb, где R2 представляет собой C1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления R2 представляет собой Me, Et или iPr. В более конкретном варианте осуществления R2 представляет собой Me или Et.

[0123] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-IIIb, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой OH или CN. В конкретном варианте осуществления R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной группой OH или CN. В более конкретном варианте осуществления R2 представляет собой -CH2-OH или -CH2-CN.

[0124] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-IIIb, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одним C1-4 алкокси, необязательно замещенным одной фенильной группой. В другом варианте осуществления R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одним C1-4 алкокси, необязательно замещенным одной фенильной группой. В конкретном варианте осуществления R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной -OMe, -OEt, каждый из которых необязательно замещен одной фенильной группой. В другом конкретном варианте осуществления R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одним -OMe, -OEt, каждый из которых необязательно замещен одной фенильной группой. В более конкретном варианте осуществления R2 представляет собой -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2OCH3 или -CH2OCH2Фенил.

[0125] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-IIIb, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одним 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, включающим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенным одной или несколькими независимо выбранными C1-4 алкильными группами. В другом варианте осуществления R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одним 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, включающим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенным одной или несколькими независимо выбранными C1-4 алкильными группами. В конкретном варианте осуществления R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых необязательно замещеный одной или несколькими независимо выбранными C1-4 алкильными группами. В другом конкретном варианте осуществления R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными C1-4 алкильными группами. В более конкретном варианте осуществления R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами Me или Et. В другом конкретном варианте осуществления R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами Me или Et.

[0126] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы IVa или IVb:

где R3a, R3b, X и Cy имеют значение, определенное выше.

[0127] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-IVb, где R3a и R3b оба представляют собой H. В другом варианте осуществления один из R3a и R3b представляет собой H, а другой представляет собой C1-4 алкил. В конкретном варианте осуществления один из R3a и R3b представляет собой H, а другой представляет собой Me или Et. В более конкретном варианте осуществления один из R3a и R3b представляет собой H, а другой представляет собой Me или Et. В особо предпочтительном варианте осуществления один из R3a и R3b представляет собой H, а другой представляет собой Me. Еще в одном наиболее предпочтительном варианте осуществления R3a и R3b оба представляют собой Me.

[0128] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы Va или Vb:

где Cy имеет значение, определенное выше.

[0129] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-Vb, где Cy представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил. В конкретном варианте осуществления Cy представляет собой фенил или нафтил. В более конкретном варианте осуществления Cy представляет собой фенил.

[0130] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-Vb, где Cy представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R6. В другом варианте осуществления Cy представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R6. В конкретном варианте осуществления Cy представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R6. В другом варианте осуществления Cy представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R6. В более конкретном варианте осуществления Cy представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, замещенный одной группой R6. В другом варианте осуществления Cy представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых замещен одной группой R6.

[0131] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-Vb, где Cy представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления Cy представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролoпиридинил или бензофуранил. В более конкретном варианте осуществления Cy представляет собой пиридинил.

[0132] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-Vb, где Cy представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R6. В другом варианте осуществления Cy представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролoпиридинил или бензофуранил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R6. В конкретном варианте осуществления Cy представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R6. В другом варианте осуществления Cy представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролoпиридинил или бензофуранил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами R6. В более конкретном варианте осуществления Cy представляет собой 5-10-членный моноциклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной группой R6. В другом варианте осуществления Cy представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролoпиридинил или бензофуранил, каждый из которых замещен одной группой R6.

[0133] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-Vb, где R6 представляет собой галоген, -CN или -NO2. В конкретном варианте осуществления R6 представляет собой F, Cl, -CN или -NO2.

[0134] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-Vb, где R6 представляет собой -CH3.

[0135] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-Vb, где R6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, C1-4алкил, C1-4 алкокси. В другом варианте осуществления R6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, C1-4 алкил, C1-4 алкокси. В конкретном варианте осуществления R6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси. В другом конкретном варианте осуществления R6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси. В более конкретном варианте осуществления R6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно, замещенный одной группой галоген, C1-4 алкил, C1-4 алкокси. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной группой галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси. В особо предпочтительном варианте осуществления R6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно, замещенный одной, двумя или тремя независимо выбранными группами F, Cl, Me, Et, -OMe или -OEt. Еще в одном более конкретном варианте осуществления R6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя независимо выбранными группами F, Cl, Me, Et, -OMe или -OEt.

[0136] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение в соответствии с любой из формул I-Vb, где R6 представляет собой -NR9gR9h, где R9g и R9h имеют значение, определенное выше. В конкретном варианте осуществления R9g и R9h оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления R9g и R9h оба представляют собой C1-4 алкил. Еще в одном конкретном варианте осуществления один из R9g и R9h представляет собой H, а другой представляет собой C1-4 алкил. В более конкретном варианте осуществления R6 представляет собой -NH2, -NHMe или -NMe2.

[0137] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы VIа или VIb

где каждый из R6a, R6b и R6с независимо выбран из H, галогена, -CN и -CH3.

[0138] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы VIа или VIb, где каждый из R6a, R6b и R6с независимо выбран из H, галогена и -CH3. В более конкретном варианте осуществления каждый из R6a, R6b и R6с независимо выбран из H, F, Cl и -CH3.

[0139] В другом конкретном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы VIа или VIb, где R6b представляет собой H, и каждый из R6a и R6c независимо выбран из H, галогена и -CH3. В конкретном варианте осуществления R6b представляет собой H, и каждый из R6a и R6c независимо выбран из H, F, Cl и -CH3. В более конкретном варианте осуществления R6b представляет собой H, и каждый из R6a и R6c независимо выбран из H, F и Cl.

[0140] В другом конкретном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению является соединением формулы VIа или VIb, где R6a представляет собой H, и каждый из R6b и R6c независимо выбран из H, галогена и -CH3. В конкретном варианте осуществления R6a представляет собой H, и каждый из R6b и R6c независимо выбран из H, F, Cl и -CH3. В более конкретном варианте осуществления R6a представляет собой H, и каждый из R6b и R6c независимо выбран из H, F и Cl.

[0141] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из следующих:

Соед.1 5-метил-5-[3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.2 5-[3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.3 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед. 4 5-[3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.5 5-[3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.6 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.7 5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.8 5-[3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.9 5-[3-[4-(2-нафтил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.10 5-[3-[4-(4-хлор-3-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5 -фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.11 5-[3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.12 5-метил-5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.13 5-[3-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.14 5-[3-[4-(6-изохинолил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5 -фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.15 5-[3-оксо-3-[4-(2-хинолил)пиперазин-1-ил]пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.16 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.17 5-[3-[4-(4-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.18 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.19 5-[3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.20 5-[3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.21 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.22 5-[3-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.23 5-[3-[4-(3-метил-4-нитро-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.24 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.25 5-[3-[4-(бензофуран-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.26 5-[3-[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.27 (5S)-5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.28 5-[3-[4-(4-бромфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.29 2-[4-[3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропаноил]пиперазин-1-ил]бензонитрил,

Соед.30 5-[3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.31 5-[3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.32 5-изопропил-5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.33 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-изопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.34 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.35 5-циклопропил-5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.36 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.37 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.38 5-[3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.39 5-[3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.40 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.41 5-[3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.42 5-метил-5-[3-оксо-3-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.43 5-метил-5-[3-оксо-3-[4-(3-пиридил)пиперазин-1-ил]пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.44 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-диметиламиноэтил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.45 5-[3-оксо-3-[4-(3-пиридил)пиперазин-1-ил]пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.46 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.47 5-[3-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.48 5-[3-[4-(3-бромфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.49 5-[3-[4-(4-хлор-3-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.50 5-[3-[4-[2-(диметиламино)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.51 5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.52 5-[3-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.53 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-изопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.54 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-изопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.55 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.56 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.57 5-циклопропил-5-[3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.58 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-диметиламиноэтил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.59 5-метил-5-[3-оксо-3-(4-тиазол-2-илпиперазин-1-ил)пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.60 5-[3-[4-(3-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.61 5-[3-[4-(4-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.62 5-[3-(3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.63 5-метил-5-[3-(3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.64 5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.65 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.66 5-[3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.67 5-[3-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.68 5-[3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.69 5-[3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.70 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклобутил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.71 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклобутил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.72 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклогексил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.73 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклогексил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.74 5-(4-хлорфенил)-5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.75 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(4-хлорфенил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.76 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(п-толил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.77 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(п-толил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.78 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.79 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.80 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-[4-(2-диметиламиноэтилокси)фенил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.81 5-[4-(2-диметиламиноэтилокси)фенил]-5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.82 5-[4-(диметиламинометил)фенил]-5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.83 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-[4-(диметиламинометил)фенил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.84 5-[3-[4-(5-фтор-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.85 5-[3-[4-(5-хлор-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.86 5-[3-[4-(5-бром-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.87 5-[3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.88 5-[3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.89 5-циклопропил-5-[3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.90 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.91 5-[3-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.92 5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.93 5-[3-[4-(4-хлор-5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.94 5-[3-[4-(4,5-дифтор-2-метил-фенил) пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.95 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.96 5-[3-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.97 5-[3-[4-(3-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.98 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-цтклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.99 5-циклопропил-5-[3-[4-(3-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.100 5-[3-[4-(3-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.101 5-[3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.102 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.103 5-[3-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.104 5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.105 5-[3-(3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.106 5-циклопропил-5-[3-(3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.107 5-трет-бутил-5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.108 5-трет-бутил-5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.109 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопентил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.110 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопентил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.111 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.112 5-[3-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.113 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.114 5-[3-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.115 5-циклопропил-5-[3-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.116 5-циклопропил-5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.117 5-[3-[4-(3-хлор-5-фтор-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.118 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(диметиламинометил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.119 5-(диметиламинометил)-5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.120 5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(диметиламинометил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.121 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.122 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-этил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.123 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.124 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(4-метилсульфонилфенил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.125 4-[4-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]бензонитрил,

Соед.126 5-[3-[4-(4-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.127 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.128 5-циклопропил-5-[3-[(3R)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.129 5-циклопропил-5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.130 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.131 5-[3-[(3R)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.132 5-(5-хлор-2-метокси-фенил)-5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.133 5-(5-хлор-2-метокси-фенил)-5-[3-[4-(5-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.134 5-[3-[(3R)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.135 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.136 5-[3-[(3S)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.137 5-[3-[(3S)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.138 5-циклопропил-5-[3-оксо-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.139 5-[3-[4-(3,5-дихлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.140 5-[3-[4-(3,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.141 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(м-толил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.142 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.143 5-[3-[(3S)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.144 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.145 5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.146 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.147 5-[3-[(3S)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.148 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.149 5-циклопропил-5-[3-[4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.150 5-[3-[4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.151 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.152 5-[3-[(3S)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.153 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-оксоиндолин-5-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.154 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-[[2-метоксиэтил(метил)амино]метил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.155 5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(морфолинометил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.156 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.157 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.158 5-[3-[(3S)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.159 (5R)-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.160 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.161 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.162 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.163 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.164 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.165 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.166 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.167 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.168 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.169 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.170 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.171 5-(аминометил)-5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.172 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.173 (5S)-5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.174 5-циклопропил-5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.175 5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.176 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.177 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.178 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.179 5-[3-[4-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.180 5-(аминометил)-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.181 5-[(бензиламино)метил]-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.182 метил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]ацетат,

Соед.183 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]уксусная кислота,

Соед.184 5-[(бензиламино)метил]-5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.185 5-циклопропил-5-[3-[4-[2-(метиламино)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.186 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо- пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.187 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,

Соед.188 трет-бутил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]ацетат,

Соед.189 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид,

Соед.190 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.191 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.192 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.193 5-[3-[(3S)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.194 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.195 3-[4-[3-(4-циклопропил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропаноил]пиперазин-1-ил]бензонитрил,

Соед.196 5-(азетидин-3-ил)-53-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.197 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-метилсульфанилэтил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.198 трет-бутил 4-[[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]метил]пиперидин-1-карбоксилат,

Соед.199 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-тетрагидропиран-4-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.200 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.201 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.202 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.203 (5 S)-5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.204 (5S)-5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.205 (5S)-5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.206 5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метокси-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.207 (5S)-5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.208 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(4-пиперидилметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.209 5-циклопропил-5-[3-[4-[3-(диметиламино)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.210 5-(2-аминоэтил)-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.211 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.212 (5S)-5-циклопропил-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.213 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.214 5-[3-[(3S)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.215 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.216 5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.217 5-метил-5-[2-метил-3-[(3S)-3-метил-4-фенил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.218 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-метилсульфонилэтил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.219 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.220 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-(гидроксиметил)-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.221 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-метоксиэтоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.222 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.223 N-[[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]метил]ацетамид,

Соед.224 5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.225 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.226 5-[3-[(S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.227 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.228 5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.229 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.230 5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.231 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.232 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.233 5-[3-[(3S)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.234 трет-бутил 3-[4-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил] азетидин-1-карбоксилат,

Соед.235 трет-бутил N-[2-[4-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]этил]карбамат,

Соед.236 5-[2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]бутил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.237 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.238 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.239 трет-бутил 3-[4-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилат,

Соед.240 5-(азетидин-3-ил)-5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.241 5-(2-аминоэтил)-5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.242 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(морфолинометил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.243 5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3,5-диметил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.244 5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3,5-диметил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.245 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.246 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(морфолинoметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.247 5-(азетидин-3-ил)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.248 5-(1-ацетилазетидин-3-ил)-5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.249 5-(1-ацетилазетидин-3-ил)-5-[3-[(3S)-4-(3,4- дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.250 5-[3-[4-(4,5-дихлор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.251 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.252 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.253 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.254 4-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)метил]-4-оксо-бутаннитрил,

Соед.255 (5S)-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.256 5-[3-[(3S)-4-(6-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.257 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(4,6-дихлор-2-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.258 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(2,6-дихлор-4-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.259 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.260 5-[3-[(3S)-4-(5-хлор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.261 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.262 5-[3-[(3S)-4-(4,5-дихлор-2-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.263 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.264 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.265 (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.266 5-этил-5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.267 5-[3-[4-(4-хлор-2-фтор-5-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.268 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-(гидроксиметил)-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.269 5-[3-[(3S)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.270 5-[3-[(3S)-4-(3-бромфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.271 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3,5-диметил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.272 5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3,5-диметил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.273 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(3-пиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.274 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(1H-индол-5-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.275 5-метил-5-[2-метил-3-[(3S)-3-метил-4-(3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.276 5-[3-[(3S)-4-(5-хлор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.277 5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.278 5-циклопропил-5-[3-оксо-3-[4-(4-пиридил)пиперазин-1-ил]пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.279 5-[3-[4-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.280 5-[3-[(3S)-4-(бензофуран-7-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.281 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(4-пиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.282 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.283 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(1-метилпиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.284 5-[3-[(3S)-4-(4-хлорпиримидин-2-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.285 5-[3-[(3S)-4-(6-хлорпиридазин-3-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.286 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-пиразин-2-ил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.287 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.288 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(4-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.289 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(3-хинолил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.290 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(1-метилиндол-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.291 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(1-метилиндол-6-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.292 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-(метоксиметил)-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.293 5-[3-[4-(3-хлор-5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.294 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метокси-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.295 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метокси-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.296 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(1H-индазол-5-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.297 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(1-метилиндазол-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.298 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.299 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3-фтор-4-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.300 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(4-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.301 5-[3-[(3S)-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.302 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-пиридазин-3-ил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.303 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(5-метил-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.304 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-пиримидин-5-ил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.305 5-[3-[(3S)-4-(1,3-бензотиазол-6-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.306 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.307 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.308 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.309 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.310 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.311 5-[3-[(3S)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.312 5-[3-[(3S)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.313 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.314 5-[3-[(3S)-4-(5-хлор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.315 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.316 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.317 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.318 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.319 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.320 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.321 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[3-(2-метокси-4-пиридил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.322 5-[3-[(3S)-4-[3-(5-хлор-3-пиридил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.323 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(2-метил-3-пиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.324 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(6-метил-3-пиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.325 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-2-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.326 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.327 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.328 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(1-метилиндол-4-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.329 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(2-метил-4-пиридил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.330 5-[(2S)-4-[3-(4-циклопропил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропаноил]-2-метил-пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил,

Соед.331 (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.332 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиримидин-5-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.333 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(1-метилиндазол-4-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.334 3-[(2S)-4-[3-(4-циклопропил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропаноил]-2-метил-пиперазин-1-ил]-5-фтор-бензонитрил,

Соед.335 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-[6-(трифторметил)-3-пиридил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.336 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метокси-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.337 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(1-метилпирролo[3,2-b]пиридин-6-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.338 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[3-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.339 5-циклопропил-5-[(2S)-2-метил-3-[(3S)-3-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил] имидазолидин-2,4-дион,

Соед.340 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[4-фтор-3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.341 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(1-метилиндазол-6-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.342 5-циклопропил-5-[2-метил-3-[(3S)-3-метил-4-(5-метил-3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.343 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(4-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.344 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(5-метил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.345 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.346 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.347 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.348 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.349 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.350 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.351 5-циклопропил-5-[2-метил-3-[(3S)-3-метил-4-(3-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.352 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(3-метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.353 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.354 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-метил-1H-имидазол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.355 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.356 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метокси-3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.357 (5S)-5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[3-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.358 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(1H-пиразол-3-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.359 5-[(2S)-3-[4-(5-хлор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-этил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.360 5-этил-5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.361 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилимидазол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.362 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-оксазол-4-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.363 5-[3-[(3S)-4-(5-хлор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.364 5-[3-[(3S)-4-(5-фтор-3-пиридил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.365 5-[3-[(3S)-4-(4-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.366 5-[3-[(3S)-4-(4-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.367 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-метил-4-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.368 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-[3-(2-метилпиразол-3-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.369 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.370 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[3-(1-изопропилпиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.371 5-метил-5-[(2-метил-3-[(3S)-3-метил-4-[3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.372 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(3-пиразин-2-илфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.373 5-[3-[(3S)-4-(6-хлорпиридазин-4-ил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.374 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(1-метилпиразол-3-ил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.375 5-[3-[(3S)-4-[3-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.376 5-[3-[(3S)-4-[3-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.377 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-(3-пиримидин-5-илфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.378 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[4-фтор-3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.379 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[3-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.380 5-(метоксиметил)-5-[2-метил-3-[(3S)-3-метил-4-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.381 5-[3-[(3S)-4-[3-(6-хлорпиридазин-3-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.382 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиримидин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.383 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-3-пиридил)-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.384 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.385 5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.386 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.387 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(5-метилизоксазол-3-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.388 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-оксазол-4-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.389 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилимидазол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.390 (5R)-5-[3-[4-(4-хлор-3-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.391 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-хлор-3-(диметиламино)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.392 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-хлор-3-(метиламино)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.393 (5R)-5-метил-5-[3-[4-(m-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.394 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилпиразол-3-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.395 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-метилоксазол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.396 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2,5-диметилоксазол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.397 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилпиразол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.398 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-диметилфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.399 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(1-метилазетидин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.400 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3,5-диметил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.401 (5R)-5-[3-[4-(4-хлор-3,5-диметил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.402 2-[4-[3-[4-(4-хлор-3-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-ацетамид,

Соед.403 (5S)-5-циклопропил-5-[3-[(3R)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион,

Соед.404 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.405 5-{3-[(S)-4-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил}-5-метил-имидазолидин-2,4-дион и

Соед.406 5-{3-[(S)-4-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил}-5-метоксиметил-имидазолидин-2,4-дион.

[0142] В другом варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из следующих:

Соед.407 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-дион,

Соед.408 5-циклопропил-5-(3-((S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.409 5-циклопропил-5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.410 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.411 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-циклопропилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.412 5-(3-((S)-4-(4-хлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-циклопропилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.413 5-(3-((S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-циклопропилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.414 (R)-5-(3-((S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.415 5-(бензилоксиметил)-5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.416 5-циклопропил-5-(3-((S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.417 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(гидроксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.418 5-(3-((S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.419 (R)-5-((S)-3-((S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.420 5-(3-((S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.421 5-(3-((S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.422 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.423 5-(3-((S)-4-(3,5-дихлор-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.424 5-(2-(бензилоксиметил)-3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.425 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.426 5-(3-((S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-((2-метоксиэтокси)метил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.427 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.428 5-(3-(4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.429 5-(3-((S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.430 5-(3-((S)-4-(3,5-дихлор-2-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.431 5-(3-((S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.432 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.433 5-(3-(4-(3-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.434 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.435 5-(2-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил)бутил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.436 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-(метоксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.437 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.438 5-(2-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-метилбутил)-5-метилимидазолидин-дион,

Соед.439 5-(3-(4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)-2-метокси-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.440 5-(3-(4-(4,5-дихлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.441 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.442 5-(3-((S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.443 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-(гидроксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.444 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.445 5-(3-((S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-этилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.446 5-(3-((S)-4-(3-хлорфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(пиридин-2-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.447 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.448 5-(3-(4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.449 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-ил)-2-(метоксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.450 5-(3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метокси-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.451 5-(3-((S)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-(метоксиметил)-3-оксопропил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион,

Соед.452 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.453 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.454 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.455 (S)-5-{(S)-3-[(S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил}-5-метоксиметил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.456 5-циклопропил-5-(3-((S)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.457 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.458 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.459 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.460 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.461 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиразин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.462 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиримидин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.463 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-пиримидин-2-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.464 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-3-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.465 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-оксазол-4-ил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.466 5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилимидазол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.467 5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(1-метилимидазол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.468 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-изопропил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.469 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-метил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.470 (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3,5-диметил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.471 2-[4-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил] уксусная кислота,

Соед.472 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.473 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(6-метил-2-пиридил)имидазолидин-2,4-дион,

Соед.474 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-хлор-3-(дифторметил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.475 трет-бутил 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропаноат,

Соед.476 (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-хлор-3-(фторметил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.477 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота,

Соед.478 5-{3-[(S)-4-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил}-5-метоксиметил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.479 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион,

Соед.480 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион и

Соед.481 5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион.

[0143] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению не является изотопным вариантом.

[0144] В одном аспекте соединение по настоящему изобретению в соответствии с любым из вариантом осуществления, описанных в настоящей заявке, присутствует в виде свободного основания.

[0145] В одном аспекте соединение по настоящему изобретению в соответствии с любым из вариантом осуществления, описанных в настоящей заявке, представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

[0146] В одном аспекте соединение по настоящему изобретению в соответствии с любым из вариантом осуществления, описанных в настоящей заявке, представляет собой сольват такого соединения.

[0147] В одном аспекте соединение по настоящему изобретению в соответствии с любым из вариантом осуществления, описанных в настоящей заявке, представляет собой сольват фармацевтически приемлемой соли такого соединения.

[0148] Хотя группы, определенные для каждого варианта осуществления, в основном были перечислены по отдельности выше, соединение по настоящему изобретению включает такое, в котором некоторые или каждый вариант осуществления в представленной выше формуле, а также в других формулах, представленных в настоящей заявке, выбран из одного или нескольких конкретных членов или групп, специально определенных соответственно для каждой переменной. Поэтому предполагается, что настоящее изобретение охватывает своим объемом все комбинации таких вариантов осуществления.

[0149] Хотя группы, определенные для каждого варианта осуществления, в основном были перечислены по отдельности выше, соединение по настоящему изобретению может представлять собой такое, для которого одна или несколько переменных (например, R группы) выбраны из одного или нескольких вариантов осуществления в соответствии с любой из формул, описанных выше. Поэтому предполагается, что настоящее изобретение охватывает своим объемом все комбинации переменных из любого из раскрытых вариантов осуществления.

[0150] Альтернативно, исключение одной или нескольких специально определенных переменных из группы или варианта осуществления или их комбинаций также предусматривается настоящим изобретением.

[0151] В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает пролекарства и производные соединений в соответствии с формулами, представленными выше. Пролекарства представляют собой производные соединений по настоящему изобретению, которые содержат метаболически отщепляемые группы и становятся в результате сольволиза или в физиологических условиях соединениями по настоящему изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, но не ограничиваются этим, сложноэфирные производные холина и т.п., сложные эфиры N-алкилморфолина и т.п.

[0152] Другие производные соединений по настоящему изобретению обладают активностью как в их кислотной форме, так и в форме кислотных производных, но кислотно-чувствительная форма часто имеет такие преимущества, как растворимость, совместимость с тканями или замедленное высвобождение в организме млекопитающего (Bundgaard, 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные путем взаимодействия исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, образованные из кислотных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению, являются полезными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получить тип пролекарства с двумя эфирными группами, например, (ацилокси)алкиловые сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые сложные эфиры. Особенно полезными являются C1-8 алкиловые, C2-8 алкениловые, C6-10 необязательно замещенные ариловые и (C6-10арил)-(С1-4 алкил) сложные эфиры соединений по настоящему изобретению.

ИЗЛОЖЕНИЕ ПО ПУНКТАМ

1. Соединение в соответствии с формулой I:

где

R1 представляет собой:

- H,

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R4,

- фенил, необязательно замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R5,

R2 независимо выбран из:

- H,

- OH,

- C1-4 алкокси и

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой

o OH,

o CN,

o C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной фенильной группой, или

каждый R3a и R3b независимо выбран из групп:

- H и

- C1-4 алкил;

Cy представляет собой

R4 представляет собой

- галоген,

- OH,

- CN,

- C1-4 алкил,

- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной C1-4 алкокси или фенильной группой,

- C1-4 тиоалкокси,

- фенил,

- -S(=O)2C1-4 алкил,

- -C(=O)OR7a,

- -C(=O)NR7bR7c,

- -NHC(=O)OR7d,

- -NHC(=O)R7e или

- -NR8aR8b;

каждый R5 представляет собой

- галоген,

- OH,

- CN,

- C1-4 алкокси, необязательно замещенный одной группой -NR9eR9f, или

- -S(=O)2C1-4 алкил;

каждый R6 представляет собой

- галоген,

- -CN,

- -NO2,

- -CH3,

- -NR9gR9h;

каждый R7a, R7b, R7c, R7d или R7e представляет собой

- H или

- C1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой OH, C1-4 алкокси;

каждый R8a или R8b независимо выбран из

- H и

каждый R9a, R9b, R9c, R9d, R9e, R9f, R9g и R9h независимо выбран из H и C1-4 алкила;

при условии, что:

- R1 и R2 одновременно не могут представлять собой H, и

- когда R1 представляет собой Me, тогда Cy не является

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват или соль сольвата.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1, где соединение соответствует формуле II:

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой H.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой C1-4 алкил.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой Me, Et, Pr, iPr или tBu.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R4.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой Me, Et, Pr, iPr или tBu, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R4.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой R4.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой Me, Et, Pr, iPr или tBu, замещенный одной группой R4.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой C3-7 моноциклический циклоалкил.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой циклопропил.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 выбран из F, Cl, OH и CN.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой C1-4 алкокси.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой OMe, OEt или OiPr.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой C1-4 алкокси, замещенный одной группой C1-4 алкокси или фенил.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой OMe, OEt или OiPr, каждый из которых замещен одной группой C1-4 алкокси или фенил.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой OMe, OEt или OiPr, каждый из которых замещен одной группой OMe, OEt или фенил.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой C1-4 тиоалкокси.

20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой -SMe.

21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O.

22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил.

23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N, S и O, замещенный одной или несколькими группами галоген или -C(=O)OC1-4 алкил.

24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной или несколькими группами галоген или -C(=O)OC1-4 алкил.

25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой фенил.

26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой -S(=O)2C1-4 алкил.

27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой -S(=O)2Me или -S(=O)2Et.

28. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой -C(=O)OR7a.

29. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 28, где R7a представляет собой H.

30. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 28, где R7a представляет собой C1-4 алкил.

31. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 28, где R7a представляет собой Me, Et, iPr или tBu.

32. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 28, где R7a представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой OH или C1-4 алкокси.

33. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 28, где R7a представляет собой Me, Et, iPr или tBu, каждый из которых замещен одной группой OH или C1-4 алкокси.

34. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой -C(=O)NR7bR7c.

35. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 34, где каждый R7b или R7c независимо выбран из H, Me и Et.

36. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой -NHC(=O)OR7d.

37. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 36, где R7d выбран из H, Me, Et, iPr и tBu.

38. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой -NHC(=O)R7e.

39. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 38, где R7e выбран из H, Me, Et, iPr и tBu.

40. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 6-9, где R4 представляет собой -NR8aR8b.

41. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 40, где каждый R8a или R8b независимо выбран из H, Me, Et, iPr и tBu.

42. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S.

43. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил.

44. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами C1-4 алкил, -C(=O)C1-4 алкил или -C(=O)OC1-4алкил.

45. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или диоксанил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами F, Cl, -CH3, -C(=O)Me, -C(=O)OMe или -C(=O)OEt.

46. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой фенил.

47. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой фенил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R5.

48. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой фенил, замещенный одной группой R5.

49. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S.

50. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил.

51. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R5.

52. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где R1 представляет собой имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами R5.

53. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой F, Cl, OH или CN.

54. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой C1-4 алкил.

55. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой Me или Et.

56. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галогена.

57. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами F или Cl.

58. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой -NR9aR9b.

59. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной группой -NR9aR9b.

60. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 58 или 59, где каждый R9a или R9b независимо выбран из H, Me и Et.

61. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой -C(=O)NR9cR9d.

62. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной группой -C(=O)NR9сR9d.

63. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 61 или 62, где каждый R9c или R9d независимо выбран из H, Me и Et.

64. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой C1-4 алкокси.

65. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой OMe или OEt.

66. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой C1-4 алкокси, замещенный одной группой -NR9eR9f.

67. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой OMe или OEt, каждый из которых замещен одной группой -NR9eR9f.

68. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 66 или 67, где каждый R9e или R9f независимо выбран из H, Me и Et.

69. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой -S(=O)2C1-4 алкил.

70. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 47, 48, 51 или 52, где R5 представляет собой -S(=O)2CH3.

71. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-70, где соединение соответствует формуле IIIa или IIIb:

72. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой H.

73. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой -OH.

74. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкокси.

75. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой -OMe, -OEt или -OiPr.

76. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкил.

77. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой Me, Et или iPr.

78. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой OH или CN.

79. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой -CH2-OH или -CH2-CN.

80. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой C1-4 алкокси, которая необязательно замещена одной фенильной группой.

81. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной группой C1-4 алкокси, которая необязательно замещена одной фенильной группой.

82. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной группой -OMe, -OEt или -OCH2-Фенил.

83. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой -CH2-OMe, -CH2-OEt или -CH2- OCH2-Фенил.

84. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одним 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, включающим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S.

85. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одной имидазолильной, пиразолильной, оксазолильной группой.

86. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одной имидазолильной, пиразолильной, оксазолильной группой.

87. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одним 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, включающим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенным одной или несколькими независимо выбранными C1-4 алкильными группами.

88. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой C1-4 алкил, замещенный одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами Me или Et.

89. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-71, где R2 представляет собой Me или Et, каждый из которых замещен одним имидазолилом, пиразолилом, оксазолилом, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами Me или Et.

90. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-89, где соединение соответствует формуле IVa или IVb:

91. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-90, где каждый R3a и R3b независимо выбран из H и CН3.

92. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-90, где R3a представляет собой H, и R3b выбран из CH3 и CF3.

93. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-90, где R3a и R3b представляют собой H.

94. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-89, где соединение соответствует формуле Va или Vb:

95. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил.

96. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой фенил или нафтил.

97. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, замещенный одной или несколькими группами R6.

98. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой фенил, замещенный одной или несколькими группами R6.

99. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами R6.

100. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S.

101. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролoпиридинил или бензофуранил.

102. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной или несколькими группами R6.

103. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролoпиридинил или бензофуранил, каждый из которых замещен одной или несколькими группами R6.

104. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-94, где Cy представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, индолил, индазолил, пирролoпиридинил или бензофуранил, каждый из которых замещен одной, двумя или тремя группами R6.

105. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 97-99, 102-104, где R6 представляет собой F, Cl, CN или NО2.

106. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 97-99, 102-104, где R6 представляет собой -CH3.

107. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 97-99, 102-104, где R6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S.

108. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 97-99, 102-104, где R6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил.

109. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 97-99, 102-104, где R6 представляет собой 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси.

110. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 97-99, 102-104, где R6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами галоген, C1-4 алкил или C1-4 алкокси.

111. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 97-99, 102-104, где R6 представляет собой пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен одной или несколькими независимо выбранными группами F, Cl, Me, Et, OMe или OEt.

112. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 97-99, 102-104, где R6 представляет собой -NR9gR9h.

113. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 113, где каждый R9g или R9h независимо выбран из H, Me или Et.

114. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-89, где соединение соответствует формуле VIа или VIb:

где каждый из R6a, R6b и R6c независимо выбран из H, F, Cl и -CH3.

115. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 115, где каждый R9g или R9h независимо выбран из H, Me и Et.

116. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 115, где R6b представляет собой H, и каждый из R6a и R6c независимо выбран из H, галогена и -CH3.

117. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 115, где R6b представляет собой H, и каждый из R6a и R6c независимо выбран из H, F, Cl и -CH3.

118. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом 115, где R6b представляет собой H, и каждый из R6a и R6c независимо выбран из H, F и Cl.

119. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения в соответствии с любым из пунктов 1-119.

120. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 120, включающая дополнительное терапевтическое средство.

121. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-119 или фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 120 или 121 для применения в медицине.

122. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-119 или фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 120 или 121 для применения в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.

123. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1-119 или фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 120 или 121 для применения в профилактике и/или лечении остеоартрита.

124. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция для применения в соответствии с пунктом 123 или 124, где указанное соединение или фармацевтическую композицию вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством.

125. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 121 или применение в соответствии с пунктом 125, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.

126. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 121 или применение в соответствии с пунктом 125, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для профилактики и/или лечения остеоартрита.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

[0153] Когда оно используется в качестве фармацевтического средства, соединение по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способом, хорошо известным в фармацевтике, и включают по меньшей мере одно активное соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I. Как правило, соединение по изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Конкретное количество соединения по изобретению для введения, как правило, будет определяться лечащим врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение по изобретению, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента, и тому подобное.

[0154] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить различными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутрисуставный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. В зависимости от предполагаемого пути поставки, соединение по изобретению предпочтительно формулируют в виде композиций для инъекций или для перорального введения, либо в виде мази, в виде лосьонов или пластырей - все для трансдермального введения.

[0155] Композиции для перорального введения могут принимать форму жидких растворов или суспензий или сыпучих порошков. Однако чаще эти композиции представляют в виде дозированной лекарственной формы для облегчения точного дозирования. Термин 'дозированная лекарственная форма' означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве унитарных доз для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с подходящим фармацевтическим эксципиентом, наполнителем или носителем. Типичные дозированные лекарственные формы включают предварительно заполненные ампулы или шприцы, содержащие предварительно отмеренные количества жидких композиций, или пилюли, таблетки, капсулы или т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение по изобретению в соответствии с формулой I обычно является минорным компонентом (составляющим от около 0,1 до до 50% масс., или предпочтительно от около 1 до около 40% масс.), при этом остальное количество составляют различные наполнители или носители и технологические добавки, полезные для формирования желаемой лекарственной формы.

[0156] Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующие и диспергирующие агенты, красители, ароматизаторы и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединение по настоящему изобретению подобного рода: связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Primogel или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; вещество, предотвращающее слипание, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или отдушка, такая как мятная или апельсиновая отдушка.

[0157] Композиции для инъекций обычно основаны на стерильном физиологическом растворе или фосфатно-солевом буферном растворе для инъекций или других подходящих для инъекций носителях, известных в данной области техники. Также как в композициях, описанных выше, активное соединение по изобретению в соответствии с формулой I в такой композиции обычно является второстепенным компонентом, часто составляющим от около 0,05 до 10% масс., а остальное количество составляет используемый для инъекций носитель и т.п.

[0158] Трансдермальные композиции, как правило, формулируют в виде мази или крема, содержащих активный ингредиент(ы), как правило, в количестве от около 0,01 до около 20% масс., предпочтительно от около 0,1 до около 20% масс., предпочтительно от около 0,1 до около 10% мас., и более предпочтительно от около 0,5 до около 15% масс. Когда композиции формулируют в виде мази, активные ингредиенты обычно объединяют либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в виде крема, например, с основой для крема типа масло-в-воде. Такие трансдермальные препараты хорошо известны в данной области техники и, как правило, включают дополнительные ингредиенты для усиления проникновения в кожу, стабильности активных ингредиентов или лекарственной формы. Все эти известные трансдермальные лекарственные формы и ингредиенты включены в объем настоящего изобретения.

[0159] Соединение по настоящему изобретению также можно вводить с использованием устройства для трансдермальной доставки. Соответственно, трансдермальное введение можно осуществить с использованием пластыря либо типа резервуара, либо пористой мембраны, или различных твердых матриц.

[0160] Описанные выше компоненты для вводимых перорально, путем инъекции или вводимых местным путем композиций являются просто репрезентативными. Другие вещества, а также процедуры обработки и т.п. описаны в Части 8 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.

[0161] Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в формах замедленного высвобождения или из систем доставки с замедленным высвобождением лекарственного средства. Описание соответствующих веществ, обеспечивающих замедленное высвобождение, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences.

[0162] Следующие примеры композиций иллюстрируют соответствующие фармацевтические композиции, которые можно получить в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается следующими фармацевтическими композициями.

Композиция 1 - Таблетки

[0163] Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в массовом соотношении приблизительно 1:2. Можно добавить небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь можно формовать в 240-270 мг таблетки (80-90 мг активного соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой I на таблетку) в таблетировочном прессе.

Композиция 2 - Капсулы

[0164] Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I можно смешать в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем в массовом соотношении приблизительно 1:1. Смесью можно заполнять 250 мг капсулы (125 мг активного соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой I на капсулу).

Композиция 3 - Жидкость

[0165] Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I (125 мг) можно смешать с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг) и полученную смесь можно перемешать, пропустить через сито № 10 меш U.S. и затем смешать с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), отдушку и краситель можно разбавить водой и добавить при перемешивании. Затем можно добавить достаточное количество воды при перемешивании. Затем еще можно добавить достаточное количество воды до получения общего объема 5 мл.

Композиция 4 - Таблетки

[0166] Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I можно смешать в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в массовом соотношении приблизительно 1:2. Можно добавить небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь можно формовать в 450-900 мг таблетки (150-300 мг активного соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой I) в таблетировочном прессе.

Композиция 5 - Инъекция

[0167] Соединение по настоящему изобретению в соответствии с формулой I можно растворить или суспендировать в забуференном стерильном солевом растворе или водной среде для инъекций до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Композиция 6 - Для местного введения

[0168] Стеарил спирт (250 г) и белый вазелин (250 г) можно расплавить при около 75°C и затем можно добавить смесь соединения по настоящему изобретению в соответствии с формулой I (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенных в воде (около 370 г), и полученную смесь можно перемешивать до ее застывания.

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

[0169] В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в медицине. В конкретном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.

[0170] В другом варианте осуществления изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для использования в изготовлении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.

[0171] В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство для профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза.

[0172] В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композициий, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния.

[0173] В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающих, страдающих воспалительными состояниями и/или заболеваниями, связанными с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния.

[0174] В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и остеоартрита. Более конкретно, воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит.

[0175] В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в изготовлении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и остеоартрита. Более конкретно, воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит.

[0176] В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающих, страдающих воспалительными заболеваниями, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте осуществления воспалительное заболевание выбрано из ревматоидного артрита и остеоартрита. Более конкретно, воспалительное заболевание представляет собой остеоартрит.

[0177] В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном варианте осуществления заболевания, связанные с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондроза, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезни Мселени и болезни Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной красной волчанки, склеродермы и анкилозирующого спондилита. Более конкретно, заболевание, связанное с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, представляет собой остеоартрит (OA).

[0178] В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, для применения в изготовлении лекарственного средства для применения в профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза. В конкретном варианте осуществления заболевания, связанные с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондроза, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезни Мселени и болезни Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной красной волчанки, склеродермы и анкилозирующого спондилита. Более конкретно, заболевание, связанное с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, представляет собой остеоартрит (OA).

[0179] В дополнительных аспектах способа лечения настоящее изобретение обеспечивает способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего заболеванием, связанным с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, включающие введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или одной или нескольких фармацевтических композициий, описанных в настоящей заявке, для лечения или профилактики указанного состояния. В конкретном варианте осуществления заболевания, связанные с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, выбраны из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, рефлекторной симпатической дистрофии, альгодистрофии, ахондроплазии, болезни Педжета, синдрома Титце или реберного хондрита, фибромиалгии, остеохондроза, нейрогенного или нейропатического артрита, артропатии, саркоидоза, амилоза, гидрартроза, периодической болезни, ревматоидного спондилита, эндемичных форм артрита, таких как эндемический деформирующий остеоартрит, болезни Мселени и болезни Хандигоду; дегенерации в результате фибромиалгии, системной красной волчанки, склеродермы и анкилозирующого спондилита. Более конкретно, заболевание, связанное с дегенерацией хряща и/или нарушением хрящевого гомеостаза, представляет собой остеоартрит (OA).

[0180] Уровни доз для инъекций находятся в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг/час до не менее 10 мг/кг/час, все в течение от около 1 до около 120 часов, и особенно от 24 до 96 часов. Предварительную болюсную нагрузку от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг и более можно вводить для достижения адекватных стационарных уровней. Максимальная общая доза не должна превышать 1 г/день для пациента, такого как человек с массой тела 40 до 80 кг.

[0181] Для профилактики и/или лечения длительных хронических состояний, например, дегенеративных заболеваний, режим лечения обычно продолжается в течение многих месяцев или лет, поэтому пероральное введение является предпочтительным для удобства пациента и переносимости им лечения. При пероральном введении репрезентативные схемы введения включают от одной до четырех (1-4) регулярных доз в день, особенно от одной до трех (1-3) регулярных доз в день, обычно одну-две (1-2) регулярных доз в день, и чаще всего одну (1) регулярную дозу ежедневно. Альтернативно, для лекарственных средств с длительным эффектом, вводимых перорально, репрезентативные схемы включают введение один раз в две недели, раз в неделю и один раз в день. В частности, схема введения может включать каждые 1-14 дней, в частности, 1-10 дней, более предпочтительно 1-7 дней, и особенно предпочтительно 1-3 дня.

[0182] С использованием этих схем введения, каждая доза обеспечивает от около 1 до около 1000 мг соединения по настоящему изобретению, при этом некоторые дозы обеспечивают каждая от около 10 до около 500 мг, и особенно около 30 до около 250 мг.

[0183] Дозы для трансдермального введения обычно выбирают так, чтобы они обеспечивали аналогичные или более низкие уровни в крови, чем те, которые достигаются при использовании инъекций.

[0184] При использовании для предотвращения возникновения состояния, соединение по настоящему изобретению вводят пациенту, у которого имеется риск развития такого состояния, как правило, по рекомендации и под наблюдением лечащего врача, при дозах, описанных выше. Пациенты, имеющие риск развития конкретного состояния, как правило, включают тех, которые имеют семейную историю такого состояния, или тех, которые были определены путем генетического тестирования или скрининга как особенно подверженные риску развития такого состояния.

[0185] Соединение по настоящему изобретению можно вводить в качестве единственного активного средства, или его можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая другое соединение по настоящему изобретению, которые демонстрируют такую же или аналогичную терапевтическую активность и которые считаются безопасными и эффективными для такого комбинированного введения. В специальном варианте осуществления, совместное введение двух (или более) средств позволяет значительно снизить дозы каждого используемого средства, тем самым уменьшая побочные эффекты.

[0186] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, вводят в виде лекарственного средства. В специальном варианте осуществления, указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает дополнительный активный ингредиент.

[0187] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с воспалением, и конкретные средства включают, но не ограничиваются этим, иммунорегуляторные средства, например, азатиоприн, кортикостероиды (например, преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин А, такролимус, микофенолат, мофетил, муромонаб-CD3 (OKT3, например, Ортоколон®), ATG, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам.

[0188] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики артрита (например, ревматоидного артрита), и конкретные средства включают, но не ограничиваются этим, анальгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), стероиды, синтетические DMARDS (например, но без ограничения, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорохин, гидроксихлорохин, азатиоприн, тофацитиниб, барицитиниб, фостаматиниб и циклоспорин), и биологическими DMARDS (например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).

[0189] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики SLE, и конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: человеческие моноклональные антитела (булимумаб (Benlysta)), базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (DMARDs), такие как противомалярийные препараты (например, плаквенил, гидроксихлорохин), иммунодепрессанты (например, метотрексат, азатиоприн), циклофосфан и микофеноловая кислота, иммуносупрессивные лекарственные средства и анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, опиаты (например, декстропропоксифен и ко-кодамол), опиоиды (например, гидрокодон, оксикодон, MS Контин или метадон) и трансдермальный пластырь, содержащий фентаниловый препарат Дюрогестик.

[0190] В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством для лечения и/или профилактики псориаза, и конкретные средства включают, но не ограничиваются этим: средства для местного применения, такие как омывающие жидкости, увлажняющие средства, лечебные кремы и мази, содержащие каменноугольный деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, как дезоксиметазон (Topicort™), флуоцинонид, аналоги витамина D3 (например, кальципотриол), аргановое масло и ретиноиды (этретинат, ацитретин, тазаротен), средства для системного лечения, такие как метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, тиогуанин, гидроксимочевина, сульфасалазин, микофенолат мофетил, азатиоприн, такролимус, сложные эфиры фумаровой кислоты или биологические препараты, такие как Амевив™, Энбрел™, Хумира™, Ремикейд™, Раптива™ и устекинумаб (блокатор IL-12 и IL-23). Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с другими видами лечения, включая, но не ограничиваясь этим, фототерапию или фотохимиотерапию (например, псорален и ультрафиолет А фототерапия (PUVA)).

[0191] Совместное введение включает любые средства доставки двух или более терапевтических средств пациенту как часть одного и того же режима лечения, как должно быть очевидно специалистам в данной области. В то же время два или более средств можно вводить одновременно в одной композиции, т.е. в виде единой фармацевтической композиции, это не является существенно важным. Такие средства можно вводить в разных композициях и в разное время.

ПРОЦЕДУРЫ ХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА

Общие процедуры

[0192] Соединение по настоящему изобретению можно получить из легко доступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и процедур. Должно быть понятно, что, когда указаны типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), другие условия процессов также можно использовать, если не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия сможет определить специалист в данной области путем рутинной оптимизации процедур.

[0193] Кроме того, как должно быть понятно специалистам в данной области, традиционно используемые защитные группы могут потребоваться для предотвращения нежелательных взаимодействий некоторых функциональных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для введения защиты и удаления защиты хорошо известны из уровня техники (Wuts and Greene, 2012).

[0194] Ниже подробно описаны следующие способы для получения соединений по настоящему изобретению, определенных в настоящей заявке выше, и сравнительные примеры. Соединение по настоящему изобретению сможет получить специалист в области органического синтеза из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов.

[0195] Все реагенты имеют торговое качество, и их использовали в том виде, как они были получены, без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители использовали для реакций, осуществляемых в инертной атмосфере. Химически чистые растворители использовали во всех остальных случаях, если специально не указано иное. Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию осуществляли с использованием предварительно покрытых силикагелем 60F-254 пластинок (толщина 0,25 мм). Спектры 1H ЯМР регистрировали на 400 МГц Avance Bruker спектрометре или 300 МГц DPX Bruker спектрометре. Химические сдвиги (δ) для 1H ЯМР спектров указаны в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (δ 0,00) или соответствующего пика остаточного растворителя, т.е. CHCl3 (δ 7,27), в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетности указаны как синглет (s), дублет (d), триплет (t), квартет (q), квинтет (quin), мультиплет (m) и широкий (br). МС спектры с использованием электрораспыления получали на ЖХ/МС спектрометре Waters или на системе Waters Acquity UPLC с детектором Waters Acquity PDA и масс-спектрометром SQD. Используемые колонки: UPLC BEH C18 1,7мкм 2,1×5мм VanGuard предколонка с Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм 2,1×30мм колонкой или Acquity UPLC BEH C18 1,7мкм 2,1×50мм колонкой. Все способы осуществляли с использованием MeCN/H2О градиентов. MeCN и H2О содержали либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,05% NH3. Препаративная ЖХМС: колонка Waters XBridge Prep C18 5мкм ODB 30мм в.д. × 100мм дл. (препаративная колонка) и Waters XBridge C18 5мкм 4,6мм в.д. × 100мм дл. (аналитическая колонка). Все способы осуществляли с использованием MeCN/H2О градиентов. MeCN и H2О содержали либо 0,1% муравьиной кислоты, либо 0,1% диэтиламина. Для анализа методом хиральной ВЭЖХ использовали систему Waters 2690 Alliance HPLC. Микроволновой нагрев осуществляли с использованием Biotage Initiator. Оптическое вращение определяли на цифровом автоматическом поляриметре Dr. Kernchen Propol.

Таблица I Перечень аббревиатур, используемых в экспериментальном разделе:
Аббревиатура	Определение
мкл	микролитр
AUC	Площадь под кривой
BINAP	2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин
Bn	бензил
br. d	Широкий дублет
Boc	трет-Бутилокси-карбонил
BOP	(Бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат
br. s	Широкий синглет
br. t	Широкий триплет
Кат.	Каталитическое количество
CDI	1,1'-Карбонилдиимидазол
COCl2	Фосген
Соед.	Соединение
d	Дублет
DavePhos	2-Дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил
DCM	Дихлорметан
DEAD	Диэтил азодикарбоксилат
DIPE	Диизопропиловый эфир
DIPEA	N,N-диизопропилэтиламин
DMA	Диметилацетамид
DMAP	4-Диметиламинопиридин
DME	Диметоксиэтан
DMF	N,N-диметилформамид
DMPU	1,3-Диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон
DMSO	Диметилсульфоксид
Dppf	1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDC	1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид)
EDC.HCl	N-(3-Диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид
экв.	Эквивалент
Et3N	Триэтиламин
Et2О	Диэтиловый эфир
EtOAc	Этилацетат
EtOH	Этанол
FBS	Фетальная бычья сыворотка
г	грамм
ч	час
HATU	О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат
HOBt	Гидроксибензотриазол
ВЭЖХ	Высоко-эффективная жидкостная хроматография
ВЭЖХ/МС	Высоко-эффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
HRMS	Масс-спектрометрия высокого разрешения
HRP	Пероксидаза хрена
Int	Промежуточное соединение
JohnPhos	(2-Бифенил)ди-трет-бутилфосфин
кг	килограмм
л	литр
ЖХМС	Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
LDA	Диизопропиламид лития
LiHMDS	Бис(триметилсилил)амид лития
m	мультиплет
m-CPBA	3-Хлорпербензойная кислота
MeCN	Ацетонитрил
MEK	Метилэтилкетон
Meldrum's кислота	2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион
MeOH	Метанол
мг	миллиграмм
мин	минуты
мл	миллилитр
ммоль	миллимоли
MMP	Металлопротеиназа матрикса
Ms'd	Масса, измеренная методом ЖХМС
Mtd	Метод
реагент Мукаяма	2-Хлор-1-метилпиридиний иодид
MW	Молекулярная масса
N.A.	Данные отсутствуют
n/a	Отсутствие измеряемой активности
iPrOH	Изопропиловый спирт
nBuOH	н-Бутанол
ЯМР	Ядерный магнитный резонанс
PBF	Забуференный фосфатом формалин
PBS	Фосфатно-буферный солевой раствор
P(tBu)3	Тристетрабутилфосфин
P(Bu)3	Трибутилфосфин
Pd(PPh3)4	Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
Pd/C	Палладий на углероде 10%
Pd2(dba)3	Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
PdCl2(dppf)	[1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II)
PdCl2[P(o-Tol)3]2	Дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II)
Pd(OAc)2	Ацетат палладия(II)
Pd(OH)2/C	Гидроксид палладия на углероде
PEG	Полиэтиленгликоль
PEPPSI™-Ipr	[1,3-Бис(2,6-Диизопропилфенил)имидазол-2-илиден](3-хлорпиридил)палладий(II) дихлорид
ppm	Частей на миллион
PS-CDI	1,1'-Карбонилдиимидазол на полимерной подложке
PS-реагент Мукаяма	реагент Мукаяма на полимерной подложке
q	квадруплет
r.t.	комнатная температура
RNA	Рибонуклеиновая кислота
Rt	Время удерживания
RuPhos	2-Дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил
s	Синглет
SCX	Biotage Isolute® SCX(Biotage Part 530)
SCX-2	Biotage Isolute® SCX-2 (Biotage Part 532)
Sept	септуплет
SFC	Сверхкритическая жидкостная хроматография
SM	Исходное вещество
Ster	Стереохимия
t	Триплет
TBAF	Тетра-н-бутиламмоний фторид
5(6)-TAMRA	5(6)-Карбокситетраметилродамин (CAS# 98181-63-6)
5-FAM	5-карбоксифлуоресцеин (CAS# 76823-03-5)
t-BuOH	Трет-бутанол
TBDPSC1	Трет-бутилдифенилсилилхлорид
TBSC1	Трет-бутилдиметилсилилхлорид
TEA	Триэтиламин
TFA	Трифторуксуснаякислота
ТГФ	Тетрагидрофуран
ТСХ	Тонкослойная хроматография
TIPS	Триизопропилсилил
СВЭЖХ/МС	Сверхэффективная жидкостная хроматография/ масс-спектрометрия
XantPhos	4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
XPhos	2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Пример 1. Общие способы синтеза

1.1. Обзор способов синтеза

Общие способы A: Получение арилпиперазина

Способ A1: NBoc защита

Способ A2: реакция Бухвальда с NBoc-пиперазином

Способ A3: реакция Сузуки

Способ A4: SNAr с NBoc-пиперазином

Способ A5: удаления защитной группы NBoc

Способ A6: с TIPS защитной группой

Способ A7: реакция Бухвальда с NH-пиперазином

Способ A8: SNAr с NH-пиперазином

Общие способы C: Получение кетоэфира

Способ C1: из кислоты Мельдрума

Способ C2: с трет-бутилбромацетатом

Способ C3: этерификация

Способ C4: реакция Стеттера

Способ C5: через раскрытие эпоксида

Общий способ D: получение кетоамида

Способ D1: получение акриламида

Способ D2: реакция Стеттера

Способ D4: Окислительное расщепление

Способ D5: через окисление фурана

Способ D6: через a-бромкетон

Способ D7: функционализация кетоамида путем реакции сочетания Сузуки

Общий способ Е: Функционализация g-кетоамида

Общий способ F: реакция Бухерера-Бергса

Общий способ G: Способ для получения гидантоин-пропионовых кислот

Общий способ H: Образование амидной связи

Способ H1: EDC/HOBt

Способ H2: HATU

Способ H3: BOP

Способ H4: CDI

Способ H5: реагент Мукаяма

Общий способ I: Функционализация конечного соединения

Способ I1: ацетилирование

Способ I2: удаление защитной группы N-Boc

Способ I3: алкилирование

Способ I4: О-дебензилирование

Способ I5: Двухстадийная функционализация путем реакции Сузуки

Способ I6: реакция Сузуки

1.2. Общие способы

1.2.1. Общие способы A: Получение арилпиперазина

1.2.1.1. Способ A1: NBoc защита

1.2.1.2. Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира цис-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0196] К раствору цис-2,6-диметил-пиперазина (2 г, 17,515 ммоль, 1 экв.) в DCM (200 мл) при 0°C добавляют по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната в DCM (20 мл). Через 3,5 часа, реакционную смесь гасят насыщенным раствором Na2CО3, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 90/10) дает ожидаемый продукт.

1.2.2. Способ A2: реакция Бухвальда с NBoc-пиперазином

1.2.2.1. Способ A2a (Pd2(dba)3/BINAP)

[0197] В колбу загружают N-Boc-защищенный пиперазин (1 экв.), бромпроизводн (0,5-2 экв.), BINAP (0,042-0,12 экв.), NaOtBu (0,7-1,4 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (0,021-0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 90-110°C в течение 2ч-20ч. Реакционную смесь гасят путем добавления воды или насыщенного раствора NaHCО3, экстрагируют при помощи DCM или EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Na2SО4 или MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазин (используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле).

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-3-Метил-4-(5-метил-пиридин-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0198] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (291 мг, 1,453 ммоль, 1 экв.), 3-бром-5-метил-пиридин (300 мг, 1,744 ммоль, 1,2 экв.), BINAP (45 мг, 0,073 ммоль, 0,05 экв.), NaOtBu (196 мг, 2,034 ммоль, 1,4 экв.) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (33 мг, 0,036 ммоль, 0,025 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°C в течение ночи, гасят водой, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 98/2) дает ожидаемый продукт. ЖХМС: MW (рассчитанная): 291; m/z MW (наблюдаемая): 292 (M+H).

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-4-(3,5-Дифтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0199] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (75 г, 0,374 моль, 1 экв.) и безводный толуол (375 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2, добавляют 1-бром-3,5-дифторбензол (47,3 мл, 0,412 моль, 1,1 экв.), NaОtBu (50,4 г, 0,524 моль, 1,4 экв.) и BINAP (11,66 г, 0,019 г, 0,05 экв.). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (5,14g, 0,006 моль, 0,015 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 110°C в течение 2,5 часа, гасят водой и EtOAc, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого N-Boc-арилпиперазина. ЖХМС: MW (рассчитанная): 312; m/z MW (наблюдаемая): 313 (M+H).

1.2.2.1.1 Способ A2b (Pd(OAc)2/JohnPhos)

[0200] В колбу загружают N-Boc-защищенный пиперазин (1 экв.), галогенидное производное (1,1-1,2 экв.), JohnPhos (0,1-0,12 экв.), NaOtBu (1,2-1,4 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd(OAc)2 (0,06-0,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 2ч-20ч, гасят путем добавления воды или насыщенного раствора NaHCО3, экстрагируют при помощи DCM или EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Na2SО4 или MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-4-(4-хлор-пиридин-2-ил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0201] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,993 ммоль, 1 экв.), 2,4-дихлор-пиридин (887 мг, 5,992 ммоль, 1,2 экв.), JohnPhos (149 мг, 0,499 ммоль, 0,1 экв.), NaOtBu (672 мг, 6,990 ммоль, 1,4 экв.) и толуол (5 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd(OAc)2 (112 мг, 0,499 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи, гасят путем добавления воды, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле дает ожидаемый продукт. ЖХМС: MW (рассчитанная): 312; m/z MW (наблюдаемая): 312-314 (M+H).

1.2.2.1.2 Способ A2c (PEPPSI)

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-2-Метил-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоновой кислоты

[0202] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (3 г, 14,979 ммоль, 1 экв.), 2-хлорпиразин (1,71 г, 14,979 ммоль, 1 экв.), Cs2CО3 (6,83 г, 20,97 ммоль, 1,4 экв.) и DME (60 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют PEPPSI™-IPr (0,2 г, 0,3 ммоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°C в течение ночи, гасят водой, экстрагируют при помощи Et2О. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 80/20 до 30/70) дает ожидаемый продукт. ЖХМС: MW (рассчитанная): 278; m/z MW (наблюдаемая): 279 (M+H).

1.2.2.1.3 Способ A2d (Pd(OAc)2/P(tBu)3)

[0203] В колбу загружают N-Boc-защищенный пиперазин (1 экв.), бром-производное (1,1 экв.), Pd(OAc)2 (0,06 экв.), NaOtBu (1,5 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют P(tBu)3 (1M раствор в толуоле, 0,12 экв.). Реакционную смесь нагревают при 105°C в течение 4ч-20ч, фильтруют на celpure P65, промывают при помощи EtOAc и DCM. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-3-метил-4-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0204] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.), 5-бромметилиндазол (58 мг, 0,27 ммоль, 1,1 экв.), Pd(ОAc)2 (3 мг, 0,015 ммоль, 0,06 экв.), NaOtBu (36 мг, 0,38 ммоль, 1,5 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют P(tBu)3 (1M раствор в толуоле, 30 мкл, 0,03 ммоль, 0,12 экв.). Реакционную смесь нагревают при 105°C в течение ночи, фильтруют на celpure P65, промывают при помощи EtOAc и DCM. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 70/30) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 330; m/z MW (наблюдаемая): 331 (M+H).

1.2.2.1.4 Способ A2e (Pd2(dba)3/Xantphos)

[0205] В колбу загружают N-Boc-защищенный пиперазин (1 экв.), бром-производное(0,67 экв. - 1,1 экв.), основание (CS2CO3, 2 экв. или NaOtBu, 1,4 экв.), Xantphos (0,12 экв.) и растворитель (толуол или диоксан). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 115°C в течение 4,5 часа и либо фильтруют на celpure P65, либо подвергают обработке водой/EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-4-(3-циано-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0206] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), 3-бром-5-фтор-бензонитрил (110 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.), NaOtBu (67 мг, 0,7 ммоль, 1,4 экв.), Xantphos (35 мг, 0,06 ммоль, 0,12 экв.) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (27 мг, 0,03 ммоль, 0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 115°C в течение 4,5 часа и фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 80/20) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 319; m/z MW (наблюдаемая): 320 (M+H).

1.2.2.1.5 Способ A2f (Pd2(dba)3/DavePhos)

[0207] В колбу загружают N-Boc-защищенный пиперазин (1 экв.), бромпроизводн (1,1 экв.), DavePhos (0,12 экв.), NaOtBu (1,2 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 90-110°C в течение 2ч-20ч и фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-3-метил-4-хинолин-3-ил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0208] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,50 ммоль, 1 экв.), 3-бромхинолин (114 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.), DavePhos (24 мг, 0,06 ммоль, 0,12 экв.), NaOtBu (58 мг, 0,60 ммоль, 1,2 экв.) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3(27 мг, 0,03 ммоль, 0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 95°C в течение ночи и фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 70/30) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 327; m/z MW (наблюдаемая): 328 (M+H).

1.2.2.1.6 Способ A2g (Pd2(dba)3/Xphos)

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-3-Метил-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0209] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.), 3 -бром-1-метил-1H-пиразол (442 мг, 2,75 ммоль, 1,1 экв.), NaOtBu (288 мг, 3 ммоль, 1,2 экв.), XPhos (143 мг, 0,3 ммоль, 0,12 экв.) и толуол (15 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (137 мг, 0,15 ммоль, 0,06 экв.). Реакционную смесь нагревают при 105°C в течение ночи, гасят насыщенным раствором NaHCО3, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 280; m/z MW (наблюдаемая): 281 (M+H).

1.2.2.2. Способ A3: реакция Сузуки

G1=H, C или F

[0210] Раствор Na2CО3 (3 экв.) в воде добавляют к смеси галогенового производного (1 экв., получено любым способом A2), боронового эфира (2 экв.) и диоксана дегазируют аргоном. Добавляют PdCl2(dppf) (0,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 140°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин - 45 мин. Реакционную смесь выливают в воду и DCM. Органический слой промывают водой и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина (используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле).

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-4-[3-Фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)-фенил]-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0211] Раствор Na2CО3 (771 мг, 4,02 ммоль, 3 экв.) в воде (4 мл) добавляют к смеси трет-бутилового эфира ((S)-4-(3-бром-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,34 ммоль, 1 экв.), 4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (520 мг, 2,68 ммоль, 2 экв.) и диоксана (8 мл), дегазируемой аргоном. Добавляют PdCl2(dppf) (219 мг, 0,27 ммоль, 0,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 140°C в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и 50 мл DCM и экстрагируют. Органический слой промывают водой и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: MW (рассчитанная): 360; m/z MW (наблюдаемая): 361 (M+H).

1.2.2.3. Способ A4: SNAr с NBoc-пиперазином

[0212] В сосуд загружают арилхлоридное производное (1 экв.), трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1-1,6 экв.), основание (Et3N или DIPEA, от 1 до 3 экв.) и растворитель (DCM, DMF, ТГФ или MeCN). Реакционную смесь нагревают (60°C-120°C) в течение 1,5ч - 5 дней. Соответствующая обработка (концентрирование в вакууме или водная обработка с экстрагированием при помощи EtOAc), с последующей очисткой флэш-хроматографией на силикагеле, дает ожидаемый арилпиперазин.

Иллюстративный синтез трет-бутилового эфира (S)-4-(6-хлор-пиримидин-4-ил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0213] В сосуд загружают 4,6-дихлорпиримидин (3,55 г, 23,83 ммоль, 1 экв.), трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (5 г, 25,02 ммоль, 1,05 экв.), Et3N (3,35 мл, 23,83 ммоль, 1 экв.) и CН3CN (70 мл). Реакционную смесь нагревают при 120°C в течение 1,5 часа, концентрируют в вакууме и остаток поглощают в EtOAC, промывают насыщенным раствором NH4Cl, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 90/10 до 80/20) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 323; m/z MW (наблюдаемая): 313-315 (M+H).

1.2.2.4. Способ A5: удаление NBoc защитной группы

1.2.2.4.1 Способ A5a (HCl)

[0214] В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонильное производное (1 экв.), добавляют HCl 4N в диоксане (10 до 40 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа - 2 дней. Если образуется осадок, его фильтруют и промывают при помощи Et2О или CН3CN, в ином случае реакционную смесь концентрируют в вакууме. Обе такие обработки ожидаемый арилпиперазин в виде гидрохлоридной соли.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 198

[0215] В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонильное производное (4,06 г, 12,35 ммоль, 1 экв.), HCl 4N в диоксан (100 мл, 400 ммоль, 32 экв.) добавляют. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок в Et2О, фильтруют и сушат в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде гидрохлоридной соли. ЖХМС: MW (рассчитанная): 229; m/z MW (наблюдаемая): 229-231 (M+H).

Иллюстративный синтез (2S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-метил-пиперазин (промежуточное соед. 207)

[0216] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (S)-4-(3,5-дифтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (64 г, 0,204 моль, 1 экв.) и ацетонитрил (191 мл). Добавляют HCl 4N в диоксане (255 мл, 1,018 моль, 5 экв.) при 0°C и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1,5 часа, затем при комнатной температуре в течение 3,5 часа. Осадок фильтруют, промывают ацетонитрилом и Et2О, суспендируют в смеси ацетонитрил/Et2О (300 мл/100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтруют; осадок снова промывают ацетонитрилом и Et2О и сушат в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина в виде гидрохлоридной соли. ЖХМС: MW (рассчитанная): 212; m/z MW (наблюдаемая): 213 (M+H).

1.2.2.4.2 Способ A5b (HCl+щелочная обработка)

[0217] К раствору N-трет-бутоксикарбонильного производного (1 экв.) в ацетонитриле или DCM добавляют HCl 4N в диоксане (10 до 40 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа - 2 дней, концентрируют в вакууме и остаток поглощают в воду и EtOAc или DCM. Водный слой отделяют и подщелачивают (либо 1N раствором NaOH, либо насыщенным раствором Na2CО3, либо раствором NaHCО3) и экстрагируют при помощи EtOAc или DCM. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SО4 (или MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 278

[0218] N-трет-бутоксикарбонильное производное (632 мг, 2,88 ммоль, 1 экв.) перемешивают в HCl 4N в диоксане (6 мл) при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, добавляют насыщенный раствор NaHCО3 и водный слой экстрагируют при помощи DCM несколько раз. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 224; m/z MW (наблюдаемая): 225-227 (M+H).

1.2.2.4.3 Способ A5c (TFA+щелочная обработка)

[0219] В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонильное производное (1 экв.) и смесь DCM/TFA (5/1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч - 3ч, концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в насыщенный раствор Na2CО3 и экстрагируют при помощи EtOAc и/или EtOAc/n-BuOH. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 259

[0220] В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонильное производное (320 мг, 0,97 ммоль, 1 экв.), DCM (5 мл) и TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в насыщенный раствор Na2CО3 и экстрагируют при помощи EtOAc и EtOAc/n-BuOH. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 230; m/z MW (наблюдаемая): 231 (M+H).

1.2.2.4.4 Способ A5e (H2SO4): удаление Boc и ацетамидной защитной группы

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 193

[0221] В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонильное производное (60 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) и воду (1 мл) и добавляют концентрированную серную кислоту (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 16 часов. Добавляют 2N водный раствор NaOH до достижения pH 13 и водную фазу экстрагируют 3 раза при помощи DCM. Объединенные органические фазы сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 239; m/z MW (наблюдаемая): 240 (M+H).

Способ A6: с TIPS защитной группой

где G2=C или N

Стадия i)

[0222] К раствору бромгетероарильного производного (1 экв.) в ТГФ при 0°C добавляют NaH по порциям (50% в масле, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждают до 0°C и добавляют по каплям раствор триизопропилсилилхлорида (1,2 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и EtOAc, органический слой сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле дает ожидаемое триизопропилсилильное производное.

Стадия ii)

[0223] В колбу загружают бром-производное (1 экв.), трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,15 экв.), NaOtBu (1,7 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют PdCl2[P(o-Tol)3]2 (0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°C в течение ночи, гасят путем добавления воды, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого NBoc-арилпиперазина.

Стадия iii)

[0224] К раствору NBoc-арилпиперазина (1 экв.) в DCM добавляют TFA (50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в EtOAc и насыщенный раствор NaHCО3 и экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого NH-арилпиперазина.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 257

Стадия i) 5-Бром-1-(триизопропилсилил)-1H-индол

[0225] К раствору 5-бром-1H-индола (1,96 г, 10 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (80 мл) при 0°C добавляют NaH по порциям (50% в масле, 1 г, 20 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждают до 0°C и добавляют по каплям раствор триизопропилсилилхлорида (2,3 г, 12 ммоль, 1,2 экв.) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и EtOAc, органический слой сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 50/50) дает ожидаемое триизопропилсилильное производное. ЖХМС: MW (рассчитанная): 352; m/z MW (наблюдаемая): 352-354 (M+H).

Стадия ii) трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-4-(1-(триизопропилсилил)-1H-индол-5-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0226] В колбу загружают бромтриизопропилсилильное производное (1,4 г, 3,5 ммоль, 1 экв.), трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (800 мг, 4 ммоль, 1,15 экв.), NaOtBu (576 мг, 6 ммоль, 1,7 экв.) и толуол (25 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют PdCl2[P(o-Tol)3]2 (160 мг, 0,2 ммоль, 0,05 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°C в течение ночи, гасят путем добавления воды, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого NBoc-арилпиперазина. ЖХМС: MW (рассчитанная): 472; m/z MW (наблюдаемая): 473 (M+H).

Стадия iii) 5-((S)-2-Метил-пиперазин-1-ил)-1H-индол

[0227] К раствору NBoc-арилпиперазина (370 мг, 0,79 ммоль, 1 экв.) в DCM (30 мл) добавляют TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в EtOAc и насыщенн раствор NaHCО3 и экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 215; m/z MW (наблюдаемая): 216 (M+H).

1.2.2.6. Способ A7: реакция Бухвальда с NH-пиперазином

[0228] В колбу загружают бромарильное производное (1 экв.), пиперазин (4-6 экв.), BINAP (0,06-0,22 экв.), NaOtBu (1,4-2,5 экв.) и толуол. Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (0,03-0,11 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100-110°C в течение 2ч-20ч. Реакционную смесь экстрагируют 1N раствором HCl. Водный слой подщелачивают 2N раствором NaOH и экстрагируют при помощи EtOAc или DCM. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Na2SО4 или MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина, который используют без дополнительной очистки.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 266

[0229] В колбу загружают 1-бром-3-фтор-2-метил-бензол (189 мг, 1 ммоль, 1 экв.), пиперазин (517 мг, 6 ммоль, 6 экв.), BINAP (37 мг, 0,06 ммоль, 0,06 экв.), NaOtBu (135 мг, 1,4 ммоль, 1,4 экв.) и толуол (2 мл). Реакционную смесь дегазируют при помощи N2 и добавляют Pd2(dba)3 (27 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв.). Реакционную смесь нагревают при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют 1N раствором HCl. Водный слой подщелачивают 2N раствором NaOH и экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 194; m/z MW (наблюдаемая): 195 (M+H).

1.2.2.7. Способ A8: SNAr с NH-пиперазином

[0230] В сосуд загружают арилфторидное производное (1 экв.), пиперазин (2-8 экв.), К2CО3 (1,5-2,6 экв.) и растворитель (диоксан, DMSO). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 1-3 дней, разбавляют водой и экстрагируют при помощи EtOAc или DCM. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Na2SО4 или MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого арилпиперазина, который используют без дополнительной очистки.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 269

[0231] В сосуд загружают 3-хлор-5-фтор-пиридин (195 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.), пиперазин (1,03 г, 12,0 ммоль, 8 экв.), K2CO3 (553 мг, 4,0 ммоль, 2,6 экв.) и растворитель безводный диоксан (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 3 дней, разбавляют водой и экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 198; m/z MW (наблюдаемая): 198-200 (M+H).

1.2.3. Общие способы C: Получение кетоэфира

Способ C1: из кислоты Мельдрума

Стадия i)

[0232] К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в DCM при 0°C в атмосфере N2 добавляют по порциям DMAP (1,5 экв.), затем 2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион (1,1 экв.), затем EDC.HC1 (1,2 экв.). Через 10 мин при 0°C реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь гасят раствором KHSО4 5%. Водную фазу экстрагируют при помощи DCM, объединенные органические слои промывают раствором KHSО4 5%., водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Этот остаток поглощают в безводный толуол и добавляют бензиловый спирт (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 16ч - 20ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого β-кетоэфира.

Стадия ii)

[0233] К раствору β-кетоэфира (1 экв.) в MEK добавляют K2CО3 (2 экв.), NaI (0,1 экв.) и бром-производное (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 6ч - 16ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, реакционную смесь подкисляют до pH 8 и экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоэфира.

Стадия iii)

[0234] К раствору γ-кетоэфира (1 экв.) в MeOH (или EtOH) добавляют Pd(OH)2/C (0,01 экв.) и циклогексен (10-50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 70-80°C в течение 19 часов. Реакционную смесь фильтруют на celpure P65 и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоэфира.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 158

Стадия i) бензиловый эфир 4-метокси-3-оксо-масляной кислоты

[0235] К раствору метокси-уксусной кислоты (5,11 мл, 0,067 моль, 1 экв.) в DCM (160 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляют по порциям DMAP (12,21 г, 0,100 моль, 1,5 экв.), затем 2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион (10,56 г, 0,073 моль, 1,1 экв.), затем EDC.HCl (15,32 г, 0,080 моль, 1,2 экв.). Через 10 мин при 0°C реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4ч. Реакционную смесь гасят раствором KHSO4 5%. Водную фазу экстрагируют при помощи DCM, объединенные органические слои промывают раствором KHSO4 5%, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Этот остаток поглощают в безводный толуол (220 мл) и добавляют бензиловый спирт (7,59 мл, 0,073 моль, 1,1 экв.) =. Реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 16ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM 100%) с получением ожидаемого β-кетоэфира. ЖХМС: MW (рассчитанная): 222; m/z MW (наблюдаемая): 245,3 (M+Na)

Стадия ii) 1-метиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-(2-метокси-ацетил)-3-бензил-янтарной кислоты

[0236] К раствору β-кетоэфира (8,96 г, 0,040 моль, 1 экв.) в MEK (120 мл) добавляют K2CО3 (11,14 г, 0,081 моль, 2 экв.), NaI (0,6 г, 0,004 моль, 0,1 экв.) и трет-бутиловый эфир 2-бром-пропионовой кислоты (6,69 мл, 0,040 моль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 6ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, реакционную смесь подкисляют до pH 8 и экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого γ-кетоэфира. ЖХМС: MW (рассчитанная): 350; m/z MW (наблюдаемая): 373,4 (M+Na)

Стадия iii) трет-бутиловый эфир 5-метокси-2-метил-4-оксо-пентановой кислоты

[0237] К раствору γ-кетоэфира (6,42 г, 0,018 моль, 1 экв.) в MeOH добавляют Pd(OH)2/C (0,642 г, 0,002 моль, 0,01 экв.) и циклогексен (93 мл, 0,916 моль, 50 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 70°C в течение 19ч. Реакционную смесь фильтруют на celpure P65, промывают при помощи MeOH и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 70/30) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 216; m/z MW (наблюдаемая): 239,3 (M+Na).

Способ C2: с трет-бутилбромацетатом

G3=C или N

[0238] К раствору ацетильного производного (1 экв.) в ТГФ и DMPU при 0°C в атмосфере N2 добавляют LiHMDS (1M раствор в ТГФ, 1,2 экв.) по каплям. Через 15 мин при 0°C добавляют по каплям трет-бутилбромацетат (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NH4Cl, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле дает ожидаемый γ-кетоэфир.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 141

[0239] К раствору 2-ацетилпиримидина (2 г, 16,38 ммоль, 1 экв.) в ТГФ и DMPU при 0°C в атмосфере N2 добавляют LiHMDS (1M раствор в ТГФ, 19,6 мл, 19,65 ммоль, 1,2 экв.) по каплям. Через 15 мин при 0°C добавляют по каплям трет-бутилбромацетат (3,96 мл, 24,56 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 3ч. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NН4Cl, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 80/20 до 50/50) дает ожидаемый продукт. ЖХМС: MW (рассчитанная): 236; m/z MW (наблюдаемая): 237 (M+H).

1.2.3.3. Способ C3: этерификация

[0240] В стеклянную колбу высокого давления загружают карбоновую кислоту (1 экв.), DCM и концентрированную H2SO4 (0,1 экв.). Сосуд закрывают крышкой и взвешивают в таком виде. Затем охлаждают до -45°C, колбу открывают и через холодную реакционную смесь барботируют изобутеном примерно 5 мин. Колбу закрывают и взвешивают. Этот процесс повторяют, пока не получат ожидаемую массу изобутена (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, затем колбу охлаждают до -45°C, затем ее открывают. Добавляют по порциям насыщенный раствор NaHCО3 и интенсивно перемешивают еще в течение 30 мин. Органический слой отделяют; водный слой экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме (с минимальным вакуумом 50 мбар) с получением ожидаемого γ-кетоэфира.

Иллюстративный синтез промежутосного соед.171

[0241] В стеклянную колбу высокого давления загружают 2-метил-4-оксо-гексановую кислоту (Kato et al., 2003) (7,3 г, 50,6 ммоль, 1 экв.), DCM (40 мл) и концентрированную H2SО4(270 мкл, 5,06 ммоль, 0,1 экв.). Колбу закрывают крышкой и взвешивают в таком виде. Затем охлаждают до -45°C, колбу открывают и изобутен барботируют через холодную реакционную смесь приблизительно в течение 5 мин. Колбу закрывают крышкой и взвешивают (конденсация 11 г изобутена). Способ повторяют до получения ожидаемой массы изобутена (14,2 г, 253,2 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней, затем колбу охлаждают до -45°C перед открытием. Добавляют по порциям насыщенный раствор NaHCО3 и продолжают интенсивное перемешивание в течение 30 мин. Органический слой отделяют; водный слой экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме (минимальный вакуум 50 мбар) с получением ожидаемого продукта.

1.2.3.4. Способ C4: реакция Стеттера

[0242] В сосуд загружают альдегид (1 экв.), трет-бутилакрилат (1 экв.), P(Bu)3 (1 экв.) и безводный ТГФ. Сосуд закрывают крышкой и нагревают при 70°C в течение 2ч - 16ч. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого γ-кетоэфира после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 181

[0243] К раствору 1-метил-1H-имидазол-4-карбальдегида (1 г, 9,1 ммоль, 1,1 экв.) в ТГФ (12 мл) добавляют P(Bu)3 (2,16 мл, 8,7 ммоль, 1,05 экв.) и реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 5 мин. Добавляют трет-бутилакрилат (1,2 мл, 8,3 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 3ч. Добавляют трет-бутилакрилат (0,3 мл, 0,25 экв.) и этот процесс (нагревание 3ч и добавление трет-бутилакрилата) повторяют до тех пор, пока не прекратиться выделение газа по данным ТСХ (EtOAc) и СВЭЖХ/МС. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 0/100) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 238; m/z MW (наблюдаемая): 239 (M+H).

1.2.3.5. Способ C5: через раскрытие эпоксида

Стадия i)

[0244] К раствору алкена (1 экв.) в DCM при 0°C добавляют m-CPBA (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Белый осадок фильтруют и промывают при помощи DCM. Фильтрат промывают насыщенным раствором NaHCО3, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого эпоксида.

Стадия ii)

[0245] В герметично закрываемую пробирку загружают эпоксид (1 экв.), EtOH и вторичный амин (1,5 экв.). После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов 30мин, реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в DCM, промывают насыщенным раствором NH4Cl, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого аминоспирта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия iii)

[0246] В двухгорлую колбу, в атмосфере N2, загружают безводный DCM и (COCl)2 (1,1 экв.). Реакционную смесь охлаждают до -70°C, добавляют по каплям раствор DMSO (2,4 экв.) в безводном DCM и реакционную смесь перемешивают при -70°C/-60°C в течение 45 мин. Добавляют по каплям раствор аминоспирта (1 экв.) в безводном DCM и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -60°C. Добавляют по каплям Et3N (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -40°C в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду, органический слой отделяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоэфира.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 188

Стадия i) трет-бутиловый эфир 2-метил-3-оксиранил-пропионовой кислоты

[0247] К раствору промежуточного соединения 148 (2 г, 11,8 ммоль, 1 экв.) в DCM (20 мл) при 0°C добавляют m-CPBA (3,05 г, 17,7 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Белый осадок фильтруют и промывают при помощи DCM. Фильтрат промывают насыщенным раствором NaHCО3, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 80/20) с получением ожидаемого эпоксида.

Стадия ii) трет-бутиловый эфир 4-гидрокси-2-метил-5-морфолин-4-ил-пентановой кислоты

[0248] В герметично закрываемую пробирку загружают эпоксид, полученный на предыдущей стадии (0,19 г, 1,02 ммоль, 1 экв.), EtOH (3 мл) и морфолин (0,134 мл, 1,53 ммоль, 1,5 экв.). После нагревания при кипячении с обратным холодильником в течение 3ч30мин реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в DCM, промывают насыщенным раствором NН4Cl, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого аминоспирта, который используют на следующей стадия без дополнительной очистки.

Стадия iii) трет-бутиловый эфир 2-метил-5-морфолин-4-ил-4-оксо-пентановой кислоты

[0249] В двухгорлую колбу, в атмосфере N2, загружают безводный DCM (5 мл) и (COCl)2 (0,153 мл, 1,81 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь охлаждают до -70°C, раствор добавляют по каплям DMSO (0,281 мл, 3,96 ммоль, 2,4 экв.) в безводном DCM (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при -70°C/-60°C в течение 45 мин. Добавляют по каплям раствор аминоспирта, полученного на предыдущей стадии (0,450 г, 1,65 ммоль, 1 экв.), в безводном DCM (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при -60°C. Добавляют по каплям Et3N (1,19 мл, 8,24 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -40°C в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду, органический слой отделяют и промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/ацетон 90/10) с получением ожидаемого продукта.

1.2.4. Общий способ D: получение кетоамида

1.2.4.1. Способ D1: получение акриламида

1.2.4.1.1 Способ D1a:

[0250] К раствору пиперазина (1 экв.) в EtOAc/NaHCО3 нас.водн.(2/1 об/об) при 0°C добавляют по каплям акрилоилхлоридное производное (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют при помощи EtOAc и объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого акриламида (используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле).

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 006

[0251] К раствору (S)-1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-2-метил-пиперазина дигидрохлорида (2 г, 6,63 ммоль, 1 экв.) в EtOAc/NaHCО3 нас.водн.(60 мл/30 мл) при 0°C добавляют по каплям акрилоилхлорид (0,595 мл, 7,29 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют при помощи EtOAc и объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 283; m/z MW (наблюдаемая): 283-285 (M+H).

1.2.4.1.2 Способ D1b

[0252] К раствору пиперазина (1 экв.) и Et3N (1,5 экв.) в DCM при 0°C добавляют по каплям акрилоилхлоридное производное (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа и дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду и DCM, органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют при помощи DCM, объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого акриламида после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 009

[0253] К раствору 1-(3-хлор-2-метил-фенил)-пиперазина (2,06 г, 9,8 ммоль, 1 экв.) и Et3N (1,5 мл, 14,7 ммоль, 1,5 экв.) в DCM при 0°C добавляют по каплям 2-метил-акрилоилхлорид (2,05 мл, 14,7 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа и дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют воду и DCM, органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют при помощи DCM, объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 279; m/z MW (наблюдаемая): 279-281 (M+H).

1.2.4.2. Способ D2: реакция Стеттера

1.2.4.2.1 Способ D2a (P(Bu)3)

[0254] В сосуд загружают альдегид (1 экв.), акриламид (0,95 экв.), P(Bu)3 (1 экв.) и безводный ТГФ. Сосуд закрывают крышкой и нагревают при 70°C в течение 2ч - 3ч. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого γ-кетоамида после очистки флэш-хроматографией на силикагеле.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 095

[0255] В сосуд загружают 3-метил-бензальдегид (0,141 мл, 1,2 ммоль, 1 экв.), промжуточное соединение 005 (0,300 г, 1,2 ммоль, 1 экв.), P(Bu)3 (0,242 мл, 1,2 ммоль, 1 экв.) и безводный ТГФ (2 мл). Сосуд закрывают крышкой и нагревают при 70°C в течение 2ч. Добавляют дополнительное количество P(Bu)3 (15 л, 0,05экв.) и 3-метил-бензальдегида (10 л, 0,1 экв.) и сосуд закрывают крышкой и нагревают при 80°C в течение 2ч. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc, от 100/0 до 0/100) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 370; m/z MW (наблюдаемая): 371-373 (M+H).

1.2.4.2.2 Способ D2b (Rh катализатор)

[0256] В сосуд загружают бис(1,5-циклооктадиен)родий(I) тетрафторборат (0,10 экв.), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан ( 0,10 экв.), безводный DCM и герметично закрывают перегородкой. Колбу вакуумируют и снова заполняют H2 (3 раза) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере H2. Через 3ч летучие вещества удаляют под потоком азота. Остаток объединяют с акриламидом (1 экв.), альдегидом (1,5 экв.) и 1,2-дихлорэтаном в сосуде в атмосфере N2. Сосуд герметично закрывают крышкой и нагревают при 100°C. Через 16ч смесь концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоамида.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 021

[0257] В сосуд загружают бис(1,5-циклооктадиен)родий(I) тетрафторборат (0,054 г, 0,132 ммоль, 0,10 экв.), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (0,056 г, 0,132 ммоль, 0,10 экв.), безводный DCM (2 мл) и герметично закрывают перегородкой. Колбу вакуумируют и снова заполняют H2 (3 раза) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере H2. Через 3ч летучие вещества удаляют под потоком азота. Остаток объединяют с промежуточным соединением 001 (0,397 г, 1,328 ммоль, 1 экв.), 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пропиональдегидом (0,406 г, 2,00 ммоль, 1,5 экв.) и 1,2-дихлорэтаном (2 мл) в сосуде в атмосфере H2. Сосуд герметично закрывают крышкой и нагревают при 100°C. Через 2 дня смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 0/100, затем DCM/MeOH 90/10) с получением промежуточного соединения 021. ЖХМС: MW (рассчитанная): 502; m/z MW (наблюдаемая): 502-504 (M+H).

1.2.4.2.3 Способ D2c (NaCN)

[0258] В сосуд загружают альдегид (3 экв.) и безводный DMF. Добавляют NaCN (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют раствор акриламида (1 экв.) в безводном DMF, сосуд герметично закрывают и нагревают при 120°C в течение 3ч30мин и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NaHCО3 и воду с последующим экстрагированием при помощи EtOAc. Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоамида.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 060

[0259] В сосуд загружают пиридин-4-карбальдегид (0,227 г, 2,12 ммоль, 3 экв.) и безводный DMF (4 мл). Добавляют NaCN (0,052 г, 1,06 ммоль, 1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют раствор промежуточного соединения 006 (0,200 г, 0,71 ммоль, 1 экв.) в безводном DMF (2 мл), сосуд герметично закрывают и нагревают при 120°C в течение 3ч30мин и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NaHCО3 и воду с последующим экстрагированием при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM MeOH 100/0 до 98/2) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 390; m/z MW (наблюдаемая): 390-392 (M+H).

1.2.4.3. Способ D4: Окислительное расщепление

[0260] В сосуд загружают алкен (1 экв.), смесь диоксан/вода или ТГФ/вода и OsО4 (0,01-0,06 экв.). Через 15 мин добавляют NaIО4 (2-4 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч - 20ч, объединяют с водой или раствором NaHSО3 и экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого γ-кетоамида.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 055

[0261] В сосуд загружают алкеновое промежуточное соединение 124 (4,95 г, 15,1 ммоль, 1 экв.), смесь диоксана (100 мл) и воды (20 мл) и OsО4 (2,5% масс. в t-BuOH, 2,8 мл, 223 ммоль, 0,015 экв.). Через 15 минут добавляют по каплям раствор NaIО4 (6,61 г, 30,9 ммоль, 2 экв.) в воде (150 мл) в течение 10 минут и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, объединяют с водой (600 мл) и экстрагируют при помощи CHCl3 (250 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи EtOAc/DCM 20/80) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 329; m/z MW (наблюдаемая): 329-331 (M+H).

1.2.4.4. Способ D5: через окисление фурана

Стадия i)

[0262] К раствору фосфоната (1,1 экв.) в EtOH добавляют K2CO3 (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч перед добавлением альдегида (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (1ч - 3ч), разбавляют при помощи EtOAc и фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в EtOAc и промывают насыщенным раствором NН4Cl, насыщенным раствором NaHCО3, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого α,β-ненасыщенного кетона.

Стадия ii)

[0263] К раствору α,β-ненасыщенного кетона, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в безводном MeOH добавляют PdCl2 (0,1 экв.) и 2-метилфуран (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч - 24ч, разбавляют при помощи EtOAc и фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого кетона.

Стадия iii)

[0264] К раствору кетона, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в гептане/EtOAc/воде (1/3/4) добавляют NaIО4 (7 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют RuCl3⋅3H2О (0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин - 1ч30мин, фильтруют на celpure P65, промывают при помощи MeCN и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемой γ-кетокислоты.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 138

Стадия i)

[0265] К раствору фосфоната (14,22 г, 73,24 ммоль, 1,1 экв.) в EtOH (150 мл) добавляют K2CО3 (11 г, 79,90 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч перед добавлением бензилокси-ацетальдегида (10 г, 66,59 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч, разбавляют при помощи EtOAc и фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в EtOAc и промывают насыщенным раствором NН4Cl, насыщенным раствором NaHCО3, насыщенным солевым раствором и сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 80/20) с получением ожидаемого α,β-ненасыщенного кетона.

Стадия ii)

[0266] К раствору α,β-ненасыщенного кетона, полученного на предыдущей стадии (8,7 г, 45,73 ммоль, 1 экв.), в безводном MeOH (183 мл) добавляют PdCl2 (0,811 г, 0,457 ммоль, 0,1 экв.) и 2-метилфуран (8,25 мл, 91,46 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч, разбавляют при помощи EtOAc и фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле(элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 85/15) с получением ожидаемого кетона.

Стадия iii)

[0267] К раствору кетона, полученного на предыдущей стадии (1 г, 3,67 ммоль, 1 экв.), в гептане/EtOAc/воде (6 мл/18 мл/24 мл) добавляют NaIО4 (5,48 г, 25,69 ммоль, 7 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют RuCl3.3H2О (0,019 г, 0,073 ммоль, 0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч15мин, фильтруют на celpure P65, промывают при помощи MeCN и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 98/2 до 95/5) с получением ожидаемого продукта (хранят при 4°C).

1.2.4.5. Способ D6: через α-бромкетон

Стадия i)

[0268] К раствору левулиновой кислоты (1 экв.) в MeOH, добавляют по каплям бром (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и Et2О, pH доводят до 8 с использованием насыщенного раствора NaHCО3. После экстрагирования при помощи Et2О объединенный органический слой сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого бром-производного в виде метилового эфира.

Стадия ii)

[0269] К раствору бром-производного, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в MeOH добавляют Et3N (0 или 1 экв.) и вторичный амин (1-2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30-120 мин и концентрируют в вакууме. Остаток используют как таковой или очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого аминоэфирного производного.

Стадия iii)

[0270] Аминоэфир, полученный на предыдущей стадии (1 экв.), нагревают при 80°C с избытком 1M раствора NaOH в течение 2-3ч. После завершения гидролиза (по данным ВЭЖХ/МС) реакционную смесь подкисляют и упаривают досуха и неочищенную аминокислоту используют как таковую на следующей стадии или растирают в порошок в DMF для удаления солей.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 130

Стадия i) метиловый эфир 5-бром-4-оксо-пентановой кислоты

[0271] К раствору левулиновой кислоты (5 г, 43,1 ммоль, 1 экв.) в MeOH (103 мл) в атмосфере N2 добавляют по каплям бром (2,2 мл, 43,1 ммоль, 1 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водой и Et2О, pH доводят до 8 с использованием насыщенного раствора NaHCО3. После экстрагирования при помощи Et2О объединенные органические слои сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью изогексан/EtOAc 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого бром-производного в виде метилового эфира.

Стадия ii) метиловый эфир 5-[(2-метокси-этил)-метил-амино]-4-оксо-пентановой кислоты

[0272] К раствору бром-производного, полученного на предыдущей стадии (1 г, 4,78 ммоль, 1 экв.), в MeOH (12,5 мл) добавляют Et3N (0,670 мл, 4,82 ммоль, 1 экв.) и (2-метокси-этил)-метил-амин (0,420 мл, 4,83 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч и концентрируют в вакууме. Ожидаемое аминоэфирное производное используют как таковое на следующей стадии.

Стадия iii) 5-[(2-Метокси-этил)-метил-амино]-4-оксо-пентановая кислота

[0273] Аминоэфир, полученный на предыдущей стадии (1,75 г неочищенный, предполагают 4,78 ммоль, 1 экв.) нагревают при 80°C с избытком 1M раствора NaOH (15 мл, 15 ммоль, 3 экв.) в течение 2ч. После завершения гидролиза (по данным ВЭЖХ/МС), реакционную смесь подкисляют и упаривают досуха и неочищенную аминокислоту используют как таковую.

1.2.4.6. Способ D7: функционализация кетоамида путем реакции сочетания Сузуки

[0274] В сосуд загружают бромидное производное (1 экв.), Xphos (0,06-0,018 экв.), Pd(OAc)2 (0,03-0,09 экв.), CS2CO3 (4-5 экв.), [(диметиламмоний)метил]трифторборат внутреннюю соль (3 экв.), ТГФ и воду. Реакционную смесь нагревают при 80°C до завершения реакции, согласно данным СВЭЖХ/МС (6-8 дней). Добавления Xphos, Pd(OAc)2, CS2CO3 и [(диметиламмоний)метил]трифторбората внутренней соли осуществляют через каждый 24ч для достижения хорошего уровня конверсии. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NaHCО3 с последующим экстрагированием при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого функционализированного γ-кетоамида.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 090

[0275] В сосуд загружают промежуточное соединение 118 (300 мг, 0,69 ммоль, 1 экв.), Xphos (59 мг, 0,0124 ммоль, 0,018 экв.), Pd(OAc)2 (14 мг, 0,062 ммоль, 0,09 экв.), Cs2CО3(1,12 г, 3,44 ммоль, 5 экв.), [(диметиламмоний)метил]трифторборат внутреннюю соль (262 мг, 2,07 ммоль, 3 экв.), ТГФ (2,3 мл) и воду (0,6 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 2 дней. Добавляют Xphos (30 мг, 0,0062 ммоль, 0,009 экв.), Pd(OAc)2 (7 мг, 0,031 ммоль, 0,045 экв.) и [(диметиламмоний)метил]трифторборат внутреннюю соль (66 мг, 0,52 ммоль, 0,75 экв.) и реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 24ч. Добавляют Cs2CO3(440 мг, 1,35 ммоль, 2 экв.) и [(диметиламмоний)метил]трифторборат внутреннюю соль (80 мг, 0,63 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 2 дней. Добавляют Xphos (30 мг, 0,0062 ммоль, 0,009 экв.) и Pd(OAc)2 (7 мг, 0,031 ммоль, 0,045 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NaHCО3 с последующим экстрагированием при помощи EtOAc. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/DCM 1/0 до 0/1, затем DCM/MeOH 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 414; m/z MW (наблюдаемая): 414-416 (M+H).

1.2.5. Общий способ E: Функционализация γ-кетоамида

Стадия i)

[0276] В аппарат Дина-Старка загружают γ-кетоамид (1 экв.) в толуоле, этиленгликоль (1,2-1,4 экв.) и п-толуолсульфоновую кислоту (0,06-0,2 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2ч - 4ч. Добавляют 0,1N раствор NaOH и EtOAc, органический слой отделяют, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого диоксолана. Этот остаток либо очищают флэш-хроматографией на силикагеле, либо используют как таковой на следующей стадии.

Стадия ii)

[0277] К раствору диоксолана, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в безводном ТГФ при -78°C добавляют по каплям LDA или LiHMDS (2M раствор в ТГФ, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин, затем при 0°C в течение 10 мин, затем охлаждают до -78°C для добавления по каплям раствора алкилгалогенида (1,4 экв.) в безводном ТГФ. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором NH4Cl. После выпаривания ТГФ водный слой экстрагируют при помощи EtOAc, объединенные органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого функционализированного диоксолана.

Стадия iii)

[0278] К раствору функционализированного диоксолана, полученного на предыдущей стадии (1 экв.), в MeOH добавляют водный раствор 6N HCl (6 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч, к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NaHCО3, с последующим экстрагированием при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого функционализированного γ-кетоамида.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 066

Стадия i) 1-[(S)-(3-Фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пропан-1-он

[0279] В аппарат Дина-Старка загружают промежуточное соединение 122 (1 г, 3,4 ммоль, 1 экв.), толуол (50 мл), этиленгликоль (220 мкл, 3,9 ммоль, 1,2 экв.) и п-толуолсульфоновую кислоту (100 мг, 0,58 ммоль, 0,17 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2ч. Добавляют 0,1N раствор NaOH и EtOAc, органический слой отделяют, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого диоксолана, который используют как таковой на следующей стадии. ЖХМС: MW (рассчитанная): 336; m/z MW (наблюдаемая): 337 (M+H).

Стадия ii) 1-[(S)-(3-Фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метоксиметил-3-(2-метил-[1,3]диоксолан-2-ил)-пропан-1-он

[0280] К раствору диоксолана, полученного на предыдущей стадии (380 мг, 1,13 ммоль, 1 экв.), в безводном ТГФ (30 мл) при -78°C добавляют по каплям LDA (2M раствор в ТГФ, 0,6 мл, 1,2 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин, затем при 0°C в течение 10 мин, затем охлаждают до -78°C для добавления по каплям раствора бромметилового эфира (137 мкл, 1,5 ммоль, 1,4 экв.) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и гасят насыщенным раствором NH4Cl. После выпаривания ТГФ водный слой экстрагируют при помощи EtOAc, объединенный органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого функционализированного диоксолана. ЖХМС: MW (рассчитанная): 380; m/z MW (наблюдаемая): 381 (M+H).

Стадия iii) 1-[(S)-4-(3-Фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метоксифенил-пентан-1,4-дион

[0281] К раствору функционализированного диоксолана, полученного на предыдущей стадии (190 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.), в MeOH (5 мл) добавляют водный раствор 6N HCl (0,5 мл, 3 ммоль, 6 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч, к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор NaHCО3, с последующим экстрагированием при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/ацетон 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 336; m/z MW (наблюдаемая): 337 (M+H).

1.2.6. Общий способ F: реакция Бухерера-Бергса

G7=O-Alkl5 Alk2-N-Alk3

[0282] В реактор высокого давления или в открытую круглодонную колбу, снабженную холодильником, загружают раствор (NH4)2CО3 или (NH4)HCО3 (8-12 экв.) в воде. Добавляют по порциям KCN (2-4 экв.), затем добавляют раствор γ-кетоэфира или γ-кетоамида (1 экв.) в EtOH. Сосуд герметично закрывают и нагревают при 60-90°C в течение 1 часа - 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, объединяют с водой и экстрагируют при помощи AcOEt или CHCl3/nBuOH 10%. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Na2SО4 или MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток либо перекристаллизовывают, либо очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого гидантоинового производного.

Иллюстративный синтез (R)-5-метил-5-((S)-2-метил-3-оксо-бутил)-имидазолидин-2,4-диона+(S)-5-метил-5-((R)-2-метил-3-оксо-бутил)-имидазолидин-2,4-диона

[0283] В реактор высокого давления загружают раствор (NH4)2CО3 (79,4 г, 0,826 моль, 8 экв.) в воде (400 мл). Добавляют по порциям KCN (20 г, 0,307 моль, 3 экв.), затем добавляют раствор γ-кетоэфира (19,15 г, 0,103 моль, 1 экв.) в EtOH (400 мл). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, объединяют с водой и экстрагируют при помощи CHCl3/nBuOH 10%. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме.

[0284] Описанную выше реакцию осуществляют два раза и два неочищенных остатка объединяют для перекристаллизаци. В колбу загружают два неочищенных остатка, добавляют EtOH (250 мл) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником. Когда растворение завершается, реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры в течение 2 дней, смесь фильтруют и кристаллическое твердое вещество объединяют с EtOH (200 мл), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры в течение ночи и фильтруют с получением ожидаемого гидантоина в виде транс-Mе рацемической смес (ЖХМС: >99% ди (диастереомерный избыток), MW (рассчитанная): 256; m/z MW (наблюдаемая): 257 (M+H)).

Иллюстративный синтез Соед.172

[0285] В реактор высокого давления загружают (NH4)2CО3 (0,645 г, 6,71 ммоль, 10 экв.), KCN (0,175 г, 2,69 ммоль, 4 экв.), промжуточное соединение 046 (0,248 г, 0,671 ммоль, 1 экв.), EtOH (4 мл) и воду (4 мл). Сосуд герметично закрывают и нагревают при 60°C в течение 40ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, объединяют с водой и экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/iPrOH 20/1) дает два диастереоизомера, из которых более быстро элюируемое соединение является ожидаемым продуктом. (ЖХМС: MW (рассчитанная): 439-441; m/z MW (наблюдаемая): 439-441 (M+H)).

1.2.7. Общий способ G: Способ для получения гидантоинпропионовых кислот

[0286] В колбу загружают трет-бутиловый эфир (1 экв.) и HCl 4N в диоксане (5-40 экв.). В некоторых случаях добавляют дополнительный растворитель, такой как DCM, диоксан или вода, для повышения растворимости. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа - 4 дней до полной конверсии. Реакционную смесь концентрируют в вакууме или фильтруют и промывают при помощи Et2О с получением ожидаемой карбоновой кислоты.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 169

[0287] В колбу загружают промежуточное соединение 170 (3,6 г, 13,32 ммоль, 1 экв.) и HCl 4N в диоксане (33,3 мл, 133 ммоль, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта.

1.2.8. Общий способ H: Образование амидной связи

1.2.8.1. Способ H1: EDC/HOBt

[0288] Раствор кислоты (1 экв.), Et3N (3-4 экв.), HOBt (0,1-1,1 экв.) в DMF (или DCM) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют EDC.HCl (1-1,2 экв.), затем добавляют амин (0,95-2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5ч - 2 дней. Реакционную смесь распределяют между DCM (или EtOAC) и водой, экстрагируют при помощи DCM (или EtOAc). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4 (или MgSO4), фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.

Иллюстративный синтез Соед.052

[0289] Раствор 3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовой кислоты (64 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.), Et3N (142 мкл, 1,02 ммоль, 3 экв.), HOBt (46 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют EDC.HCl (78 мг, 0,41 ммоль, 1,2 экв.), затем добавляют 1-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин дигидрохлорид (150 мг, 0,52 ммоль, 1,5-2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между DCM и водой, экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают препаративной ЖХМС, с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 383; m/z MW (наблюдаемая): 383-385 (M+H).

1.2.8.2. Способ H2: HATU

[0290] В колбу загружают кислоту (1 экв.), амин (0,85 to 1,1 экв.), HATU (0,85-1,1 экв.) и DMF (или ТГФ). Добавляют DIPEA (2-6 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5ч - 2 дней. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Na2SО4, MgSO4 или на гидрофобной колонке), фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.

Иллюстративный синтез Соед.237 (смесь транс изомеров)

[0291] В колбу загружают промежуточное соединение 165 (70 мг, 0,35 ммоль, 1,1 экв.), промжуточное соединение 216 (95 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.), HATU (127 мг, 0,34 ммоль, 1,05 экв.) и DMF (3 мл). Добавляют DIPEA (167 мкл, 0,96 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между EtOAc и водой, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над гидрофобной колонкой, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 96/4) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 407; m/z MW (наблюдаемая): 407-409 (M+H).

1.2.8.3. Способ H3: BOP

[0292] В колбу загружают кислоту (1 экв.), DMF (или DCM), DIPEA или Et3N (2-6 экв.) и BOP (0,77-1,1 экв.). Через 5-15 минут добавляют амин (0,77-1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5ч - 2 дней. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (или DCM) и водой, экстрагируют при помощи EtOAc (или DCM). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (над безводным Na2SО4, MgSO4 или гидрофобной колонкой), фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.

Иллюстративный синтез промежуточного соединения 034

[0293] В колбу загружают 4-циклобутил-4-оксо-масляную кислоту (104 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.), DMF (2 мл), Et3N (0,4 мл, 2,88 ммоль, 4,3 экв.) и BOP (320 мг, 0,72 ммоль, 1,1 экв.). Через 5-15 минут добавляют 1-(3-хлорфенил)пиперазин (157 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяют между DCM и водой, экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/EtOAc 90/10) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 335; m/z MW (наблюдаемая): 335-337 (M+H).

1.2.8.4. Способ H4: CDI

[0294] В колбу загружают кислоту (1 экв.), амин (1 экв.) и DMF.HOBt (0,8 экв.), добавляют DIPEA (1,5 экв.) и PS-CDI (нагрузка 1,25 ммоль/г, 1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивают в микроволновом реакторе при 60°C в течение 30-60 мин. Реакционную смесь фильтруют для удаления PS-CDI, промывают при помощи EtOAc и фильтрат экстрагируют EtOAc и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.

Иллюстративный синтез Соед.379

[0295] В колбу загружают промежуточное соединение 164 (41 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.), промжуточное соединение 232 (60 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и DMF (5 мл). Добавляют HOBt (28 мг, 0,18 ммоль, 0,8 экв.), DIPEA (60 мкл, 0,34 ммоль, 1,5 экв.) и PS-CDI (нагрузка 1,25 ммоль/г, 237 мг, 0,29 ммоль, 1,3 экв.) и реакционную смесь перемешивают в микроволновом реакторе при 60°C в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют для удаления PS-CDI, промывают при помощи EtOAc и фильтрат экстрагируют EtOAc и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 468; m/z MW (наблюдаемая): 469 (M+H).

1.2.8.5. Способ H5: реагент Мукаяма

[0296] В колбу загружают кислоту (1 экв.), амин (1,5 экв.) и DMF/DCM. Добавляют Et3N (4 экв.) и PS-реагент Мукаяма (нагрузка 1,17 ммоль/г, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают при помощи DCM и фильтрат концентрируют в вакууме и очищают препаративной ЖХМС с получением ожидаемого амида.

Иллюстративный синтез Соед. 005

[0297] В колбу загружают 3-(2,5-диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовую кислоту (77 мг, 0,31 ммоль, 1 экв.), 1-(4-хлор-фенил)-пиперазин дигидрохлорид (126 мг, 0,47 ммоль, 1,5 экв.) и DMF DCM (1 мл/4 мл). Добавляют Et3N (169 мкл, 1,25 ммоль, 4 экв.) и PS-реагент Мукаяма (нагрузка 1,17 ммоль/г, 540 ммг, 0,63 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24ч. Реакционную смесь фильтруют, промывают при помощи DCM и фильтрат концентрируют в вакууме и очищают препаративной ЖХМС с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 427; m/z MW (наблюдаемая): 427-429 (M+H).

1.2.9. Общий способ I: Функционализация конечного соединения

Способ I1: ацетилирование

[0298] К раствору аминопроизводного (1 экв.) в пиридине добавляют уксусный ангидрид (1,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч - 16ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого ацетамидв.

Иллюстративный синтез Соед.223

[0299] К раствору Соед.180 (150 мг, 0,33 ммоль, 1 экв.) в пиридине (2 мл) добавляют уксусный ангидрид (32 0,34 ммоль, 1,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 456; m/z MW (наблюдаемая): 456-458 (M+H).

Способ 12: удаление защитной группы NBoc

[0300] К раствору N-трет-бутоксикарбонильного производного (1 экв.) в смеси DCM/MeOH добавляют HCl 4N в диоксане (10 до 20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч - 2 дней и концентрируют в вакууме. Остаток либо очищают препаративной ВЭЖХ, либо растворяют в DCM/MeOH, нейтрализуют путем добавления основания (NH3 в MeOH (7N) или NaHCO3) и очищают на SCX колонке или флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого амина.

Иллюстративный синтез Соед.241

[0301] К раствору Соед.235 (39 мг, 0,076 ммоль, 1 экв.) в смеси DCM/MeOH (1,5мл/1мл) добавляют HCl 4N в диоксане (0,37 мл, 1,51 ммоль, 20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в DCM/MeOH, нейтрализуют путем добавления NH3 в MeOH (7N, 110 мкл, 0,75 ммоль, 10 экв.) и очищают на SCX-2 колонке (элюируя последовательно при помощи DCM/MeOH/NH3: 8/1/1, 6/3/1 и 0/9/1) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 409; m/z MW (наблюдаемая): 410 (M+H).

1.2.9.3. Способ I3: алкилирование

[0302] К раствору аминопроизводного (1 экв.) в DMF добавляют K2CO3 (3 экв.), затем бензилбромид (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16ч - 4 дней, гасят путем добавления воды и экстрагируют при помощи EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого бензиламина.

Иллюстративный синтез Соед.181

[0303] К раствору Соед.180(200 мг, 0,444 ммоль, 1 экв.) в DMF (2 мл) добавляют K2CО3 (184 мг, 1,331 ммоль, 3 экв.), затем бензилбромид (76 мг, 0. 444 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят путем добавления воды и экстрагируют при помощи EtOAc. Органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/изопропиловый спирт 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 504; m/z MW (наблюдаемая): 504-506 (M+H).

1.2.9.4. Способ I4: O-дебензилирование

[0304] К раствору бензилокси-производного (1 экв.) в безводном ТГФ или MeOH в атмосфере аргона добавляют Pd(OH)2/C. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 5ч - 2 дней, затем фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого спирта.

Иллюстративный синтез Соед.268 (Смесь транс изомеров)

[0305] К раствору промежуточного соединения 062 (70 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) в безводном ТГФ (75 мл) в атмосфере аргона добавляют Pd(OH)2/C (35 мг, 50% масс/масс). Реакционную смесь дегазируют с использованием 3 циклов вакуум/заполнение водородом и перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 2 дней затем фильтруют на celpure P65. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 95/5) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 392; m/z MW (наблюдаемая): 429-431 (M+H).

1.2.9.5. Способ I5: Двухстадийная функционализация путем реакции Сузуки

Стадия i)

[0306] В сосуд загружают бром-производное (1 экв.), бис(пинаколато)дибор (1,2 экв.), KOAc (3 экв.) и диоксан, дегазируют при помощи N2. Добавляют PdCl2(dppf) (0,05 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на celpure P65, промывают при помощи EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого боронового эфира.

Стадия ii)

[0307] В сосуд загружают бороновый эфир, полученный на предыдущей стадии (1 экв.), арилгалогенид (1,1-1,2 экв.), Na2CО3 (3 экв.) и смесь диоксан/вода (9/1), дегазируемой при помощи N2. Добавляют PdCl2(dppf) (0,05-0,2 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на celpure P65, промывают при помощи EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с получением ожидаемого соединени.

Иллюстративный синтез Соед.372

Стадия i) 5-Циклопропил-5-(3-{(S)-3-метил-4-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-пиперазин-1-ил}-3-оксо-пропил)-имидазолидин-2,4-дион

[0308] В сосуд загружают Соед.270 (90 мг, 0,200 ммоль, 1 экв.), бис(пинаколато)дибор (61 мг, 0,240 ммоль, 1,2 экв.), KOAc (59 мг, 0,601 ммоль, 3 экв.) и диоксан (2 мл), дегазируемый при помощи N2. Добавляют PdCl2(dppf) (7 мг, 0,010 ммоль, 0,05 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на celpure P65, промывают при помощи EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM MeOH 100/0 до 97/3) с получением ожидаемого боронового эфира. ЖХМС: MW (рассчитанная): 496; m/z MW (наблюдаемая): 497 (M+H).

Стадия ii) 5-Циклопропил-5-{3-[(S)-3-метил-4-(3-пиразин-2-ил-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил}-имидазолидин-2,4-дион

[0309] В сосуд загружают бороновый эфир, полученный на предыдущей стадии (86 мг, 0,173 ммоль, 1 экв.), иодпиразин (39 мг, 0,191 ммоль, 1,1 экв.), Na2CО3 (100 мг, 0,520 ммоль, 3 экв.) и смесь диоксан/вода (2,5 мл, 9/1), дегазируемую при помощи N2. Добавляют PdCl2(dppf) (7 мг, 0,009 ммоль, 0,05 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют на celpure P65, промывают при помощи EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 95/5) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 449; m/z MW (наблюдаемая): 450 (M+H).

1.2.9.6. Способ I6: реакция Сузуки

G8=Ar, HetAr

[0310] В сосуд загружают бром-производное(1 экв.), бороновую кислоту или бороновый эфир (1,3-2 экв.), Na2CО3 (3 экв.) и смесь диоксан/вода (9/1), дегазируемую при помощи N2. Добавляют PdCl2(dppf) (0,05-0,2 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°C в течение 3ч - 20ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат (фильтрование над гидрофобной колонкой или безводным MgSO4), концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с получением ожидаемого соединения.

Иллюстративный синтез Соед.281

[0311] В сосуд загружают Соед.270 (100 мг, 0,223 ммоль, 1 экв.), пиридин-4-бороновую кислоту (55 мг, 0,445 ммоль, 2 экв.), Na2CO3 (128 мг, 0,668 ммоль, 3 экв.) и смесь диоксан/вода (2 мл, 9/1), дегазируемую при помощи N2. Добавляют PdCl2(dppf) (36 мг, 0,045 ммоль, 0,2 экв.), сосуд герметично закрывают и перемешивают при 90°C в течение 3ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaHCО3, насыщенным солевым раствором, сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 94/6) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 448; m/z MW (наблюдаемая): 449 (M+H).

Пример 2. Получение соединений по настоящему изобретению.

2.1. Метил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]ацетат (Соед.182) и 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]уксусная кислота (Соед.183)

[0312] В сосуд загружают Соед.188 (1,61 г, 3,2 ммоль, 1 экв.), диоксан (5 мл) и HCl 4N в диоксане (5 мл). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 20ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/EtOAc 60/40 до 10/90, затем DCM/MeOH 90/10) с получением Соед.182 (ЖХМС: MW (рассчитанная): 457; m/z MW (наблюдаемая): 457-459 (M+H)) и Соед.183 (ЖХМС: MW (рассчитанная): 443; m/z MW (наблюдаемая): 443-445 (M+H)).

2.2. трет-бутил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]ацетат (Соед.188)

Стадия i) 4-[4-(3,5-Дихлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-4-оксо-масляная кислота

[0313] В колбу загружают янтарный ангидрид (2,38 г, 24 ммоль, 1,1 экв.) и 1-(3,5-дихлор-фенил)-пиперазин (5 г, 22 ммоль, 1 экв.) и толуол (100 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 80/20) с получением карбоновокислотного производного.

Стадия ii) трет-бутиловый эфир 6-[4-(3,5-дихлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-3,6-диоксо-гексановой кислоты

[0314] К раствору карбоновой кислоты, полученной на предыдущей стадии (7,29 г, 22 ммоль, 1 экв.), в DCM (125 мл) добавляют DMAP (0,537 г, 4,4 ммоль, 0,2 экв.), EDC.HCl (5,06 г, 26,4 ммоль, 1,2 экв.) и Et3N (9,2 мл, 66 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют раствор 2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-диона (3,8 г, 26,4 ммоль, 1,2 экв.) в DCM (25 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют DMAP (1 г) и EDC.HCl (1,5 г) и реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 90/10). Остаток поглощают в толуоле (100 мл) и добавляют t-BuOH (5,8 мл, 61 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4ч, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гексан/EtOAc 70/30 до 30/70) с получением ожидаемого β-кетоэфира.

Стадия iii) трет-бутил 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]ацетат

[0315] Исходя из указанного выше β-кетоэфира, ожидаемый продукт получают в соответствии со Способом F. ЖХМС: MW (рассчитанная): 499; m/z MW (наблюдаемая): 499-501 (M+H).

2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид (Соед.189)

[0316] В сосуд загружают Соед.182 (150 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.), 2-амино-этанол (193 мкл, 3,2 ммоль, 10 экв.) и EtOH (2 мл). Реакционную смесь нагревают при 160°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе, концентрируют в вакууме и очищают препаративной ЖХМС с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 486; m/z MW (наблюдаемая): 486-488 (M+H).

2.4. 5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-метилсульфонилэтил)имидазолидин-2,4-дион (Соед.218)

[0317] К раствору Соед.197 (40 мг, 0,084 ммоль, 1 экв.) в DCM (2 мл) при 0°C добавляют мета-хлорperоксибензойную кислоту (32 мг, 0,186 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 45мин, затем при комнатной температуре в течение 24ч, гасят насыщенным раствором NaHCО3, экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 98/2) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 505; m/z MW (наблюдаемая): 505-507 (M+H).

2.5. (5S)-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион (Соед.255)

[0318] (S)-Гидантоинпропионовую кислоту (промежуточное соед.163, 50 г, 0,24 моль, 1,1 экв.) растворяют в DMF (360 мл). Добавляют амингидрохлорид (61 г, 0,21 моль, 1 экв.), DIPEA (148 мл, 0,84 моль, 4 экв., добавляют через стеклянную воронку в течение 2мин), EDC.HCl (45 г, 0,24 моль, 1,1 экв.) и HOBt гидрат (4,95 г, 0,032 моль, 0,15 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18ч. Реакционную смесь выливают в холодную перемешиваемую воду (1,8 л) и перемешивают в течение 45 мин. Образовавшийся небольшой осадок отфильтровывают через черную ленту. Фильтрат экстрагируют при помощи EtOAc (2×650 мл и 300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором NaHCО3 (2×800 мл и 500 мл), насыщенным солевым раствором (2×500 мл), сушат над Na2SО4 и концентрируют в вакууме. Этот остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM MeOH/NH3 100/0/0 до 90/5/0,5) с получением желаемого соединения.

[0319] Хиральная ВЭЖХ: эи > 99,4%; Условия, используемые для определения энантиомерного избытка, следующие:

- колонка: Chiralpak IC (250 × 4,6 мм), 5мкм, при комнатной температуре

- подвижная фаза: Гептан/Этанол DEA (70/30/0,1, об/об/об)

- скорость потока 1 мл/мин

2.7. 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-пиридазин-3-ил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион (Соед.302)

[0320] К раствору Соед.285 (72 мг, 0,177 ммоль, 1 экв.) в EtOH (3,7 мл) и DMF (0,7 мл) добавляют Et3N (0,2 мл, 1,44 ммоль, 8 экв.) и реакционную смесь нагревают при 40°C для повышения растворимости. Добавляют Pd/C 10% (14 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH 100/0 до 94/6) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 372; m/z MW (наблюдаемая): 373 (M+H).

2.8. 5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(1-метилазетидин-3-ил)имидазолидин-2,4-дион (Соед.399)

[0321] К суспензии Соед.247 (55 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.) в MeCN (1 мл) добавляют формальдегид в водном растворе (37% масс., 37 мкл, 0,51 ммоль, 4,0 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют цианоборогидрид натрия (16 мг, 0,25 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (53 мг, 0,25 ммоль, 2,0 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Добавляют водный раствор NaHCО3 (1 мл) и смесь концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле KP-NH типа (элюируя при помощи DCM/MeOH 100/0 до 95/5) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 449; m/z MW (наблюдаемая): 450 (M+H).

2.9. 2-[4-[3-[4-(4-хлор-3-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид (Соед.402)

Стадия i) (4-{3-[4-(4-Хлор-3-метил-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-уксусная кислота

[0322] В колбу загружают промежуточное соединение 116 (30 мг, 0,06 ммоль 1,0 экв.) и раствор HCl в диоксане (4,0M, 630 мкл, 40 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч и затем разбавляют водой и экстрагируют 3 раза при помощи DCM. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 422; m/z MW (наблюдаемая): 423 (M+H).

Стадия ii)

[0323] Карбоновую кислоту (18 мг, 0,04 ммоль, 1,0 экв.) и 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазолo-[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат (18 мг, 0,05 ммоль, 1,1 экв.) перемешивают в DMF (0,5 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут добавляют этаноламин (2,6 мкл, 0,04 ммоль, 1,0 экв.); реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, затем разбавляют водой и экстрагируют 3 раза при помощи DCM. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 465; m/z MW (наблюдаемая): 466 (M+H).

2.10. (5S)-5-[3-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-фенил-имидазолидин-2,4-дион (Соед.027): хиральное разделение методом хиральной ВЭЖХ

[0324] Соед. 007 очищают методом хиральной ВЭЖХ с использованием следующих условий:

- Колонка: Chiralpak AD 20 мкм 250 × 21,7мм,

- Подвижная фаза: 100% EtOH,

- Скорость потока: 20 мл/мин.

[0325] Эта очистка дает ожидаемый продукт в виде единственного энантиомера.

2.11. (5S)-5-циклопропил-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион (Соед.212): хиральное разделение при помощи SFC

Соед.191 очищают при помощи SFC с использованием следующих условий:

Оборудование: Waters Thar SFC prep 100

- Колонка: Chiralpak IA (30 × 250мм), 5 мкм

- Подвижная фаза: Изократический режим 25% iPrOH/DCM (80/20) и 75% CО2,

- Скорость потока: 100 мл/мин

[0327] Соед.191 растворяют в iPrOH (7 об.) и DCM (3 об.) (приблизительно 50 мг/мл), объем вводимой пробы 1500 мкл который соответствует нагрузке на колонку 75 мг на одну инжекцию. Эта очистка дает ожидаемый продукт в виде единственного энантиомера.

2.12. (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион (Соед.265): хиральное разделение при помощи SFC

[0328] Соед.405 очищают при помощи SFC, используя следующие условия:

- Оборудование: Waters Thar SFC prep 100

- Колонка: Chiralpak IA (30 × 250мм), 5мкм

- Подвижная фаза: Изократический режим 20% iPrOH и 80% CО2.

- Скорость потока: 100 мл/мин

[0329] Соед.405 растворяют в iPrOH (2 об.) и ацетонитриле (1 об.) (приблизительно 4,5 мг/мл). Объем вводимой пробы 1500 мкл, который соответствует нагрузке 6,75 мг на колонку на одну инжекцию. Эта очистка дает ожидаемый продукт Соед.265 в виде единственного энантиомера.

2.13. (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропил)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-дион (Соед.331): хиральное разделение при помощи SFC

[0330] Соед.406 очищают при помощи SFC с использованием следующих условий:

- Оборудование: Waters Thar SFC prep 100

- Колонка: Chiralpak IA (20 × 250мм), 5 мкм

- Подвижная фаза: Изократический режим 35% EtOH и 65% CО2,

- Скорость потока: 100 мл/мин

[0331] Соед.406 растворяют в EtOH (70 мл) (приблизительно 20 мг/мл). Объем вводимой пробы 1500 мкл, который соответствует нагрузке 30 мг на колонку на одну инжекцию, общее количество загружаемых проб: 49. Эта очистка дает ожидаемый продукт Соед.331 в виде единственного энантиомера.

2.14. трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты - предшественник промежуточного соединения 237

Стадия i) трет-бутиловый эфир (S)-4-циано-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0332] трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1 г, 4,99 ммоль, 1 экв.) суспендируют в ацетонитриле (20 мл), добавляют K2CO3 (1,851 г, 13,4 ммоль, 2,7 экв.) и суспензию перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют BrCN (5,0M в ацетонитриле, 1,248 мл, 6,24 ммоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч и фильтруют; твердое вещество промывают при помощи EtOAc и фильтрат концентрируют в вакууме с получением ожидаемого циано-производного. ЖХМС: MW (рассчитанная): 225; m/z MW (наблюдаемая): 226 (M+H).

Стадия ii) трет-бутиловый эфир (S)-4-(N-гидроксикарбамимидоил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0333] К раствору трет-бутилового эфира (S)-4-циано-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 2,22 нмоль, 1 экв.) в EtOH (10 мл), добавляют гидроксиламин гидрохлорид (261 мг, 3,75 ммоль, 1,5 экв.) и Et3N (869 мкл, 6,25 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2ч, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого N-гидроксиамидинового производного, которое используют как таковое на следующей стадии реакции.

Стадия iii) трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0334] Неочищенное N-гидроксиамидиновое производное (2,22 ммоль, 1 экв.) растворяют в пиридине (10 мл) и добавляют ацетилхлорид (266 мкл, 3,75 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 1 часа, выливают в воду, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта (предшественник промежуточного соединения 237). ЖХМС: MW (рассчитанная): 282; m/z MW (наблюдаемая): 283 (M+H).

2.15. 4-Циклопропил-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-бутан-1,4-дион (промежуточное соед.053) и бензил 2-(циклопропанкарбонил)-4-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-этокси-4-оксо-бутаноат (промежуточное соед.054)

Стадия i) бензиловый эфир 3-циклопропил-3-оксо-пропионовой кислоты и [4-(3,5-дихлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-оксо-ацетальдегид

[0335] В колбу загружают кислоту Мельдрума (50,3 г, 349 ммоль, 1,0 экв.), DCM (300 мл) и пиридин (90 мл, 1,1 моль, 3,2 экв.) и охлаждают на ледяной бане. К полученному раствору добавляют по каплям циклопропанкарбонилхлорид (35,0 мл, 386 ммоль, 1,1 экв.). Через 2ч охлаждающую баню удаляют. Через 16ч смесь объединяют с водным раствором HCl (2N, 700 мл) и DCM (200 мл) в делительной воронке и перемешивают. Органическую фазу собирают и промывают водным раствором HCl (2N) (500 мл), насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушат над MgSO4 и активированном угле. После фильтрования летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток объединяют с толуолом (100 мл) и бензиловым спиртом (37 мл, 356 ммоль, 1,02 экв.) в круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Через 16 часов смеси дают охладиться до комнатной температуры. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе с получением неочищенного продукта.

Стадия ii) 4-Циклопропил-1-[4-(3,5-дихлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-бутан-1,4-дион и бензиловый эфир 2-циклопропанкарбонил-4-[4-(3,5-дихлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-3-этокси-4-оксо-масляной кислоты

[0336] В сосуд загружают промежуточное соединение 149 (127 мг, 0,44 ммоль, 1,0 экв.), β-кетоэфир со стадии i) (189 мг, 0,90 ммоль, 2,0 экв.) и DCM (2 мл). Через 16 часов летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток объединяют с Pd(OH)2/C (20%) (81 мг, 0,12 ммоль, 0,26 экв.), этанолом (8 мл) и циклогексеном (2,0 мл, 20 ммоль, 45 экв.) в круглодонной колбе и нагревают при кипячении с обратным холодильником. Через 1 час смесь фильтруют через пробку clarcel на воронке из спекшегося стекла. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток загружают на колонку с силикагелем и элюируют при помощи EtOAc DCM (1:9) с получением промежуточного соединения 053.

[0337] Побочный продукт пром.соед. 054 получают, когда стадию iv) осуществляют в большем масштабе и концентрации:

[0338] В круглодонную в колбу загружают альдегид, синтезированный на стадии iii) (3,72 г, 12,9 ммоль, 1,0 экв.), β-кетоэфир со стадии i) (7,10 г, 32,5 ммоль, 2,5 экв.) и DCM (10 мл) и оставляют открытой на воздухе. Через 16 часов летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток объединяют с Pd(OH)2/C (10%) (2,06 г, 1,47 ммоль, 0,11 экв.), этанолом (100 мл) и циклогексеном (25 мл, 250 ммоль, 19 экв.) в круглодонной колбе и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16ч и затем дают охладиться до комнатной температуры. Смесь фильтруют через фильтровальную бумагу и летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток загружают на колонку с силикагелем и элюируют при помощи EtOAc/DCM (1/20), с получением промежуточного соединения 054 (3,55 г).

2.16. 4-Циклопропил-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метокси-бутан-1,4-дион (промежуточное соед.056)

Стадия i) бензиловый эфир 2-циклопропанкарбонил-4-[4-(3,5-дихлофенил)-пиперазин-1-ил]-3-метокси-4-оксо-масляной кислоты

[0339] В колбу загружают промежуточное соединение 054 (289 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.) и MeOH (8 мл) и нагревают при 60°C. Через 16 часов летучие вещества удаляют из фильтрата на роторном испарителе. Остаток загружают на колонку с силикагелем и элюируют при помощи EtOAc/DCM (1:20) с получением ожидаемого промежуточного соединения.

Стадия ii) 4-Циклопропил-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метокси-бутан-1,4-дион (промежуточное соед.056)

[0340] Промежуточное соединение со стадии i) перемешивают с MeOH (20 мл), Pd(OH)2/C (10%) (45 мг, 0,032 ммоль, 0,10 экв.) и циклогексеном (4 мл, 39,5 ммоль, 120 экв.) в круглодонной колбе и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Через 2 часа смесь фильтруют через фильтровальную бумагу. Летучие вещества удаляют из фильтрата на роторном испарителе. Остаток загружают на колонку с силикагелем и элюируют при помощи EtOAc/DCM (1:9) с получением промежуточного соединения 056.

2.17. 6-трет-бутокси-4,6-диоксо-гексановая кислота (промежуточное соед.129)

[0341] Раствор н-бутиллития (1,6M в гексане) (25 мл, 40 ммоль, 2,0 экв.) добавляют при 0°C к перемешиваемому раствору 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (8,5 мл, 41 ммоль, 2,04 экв.) в безводном ТГФ (17 мл). После охлаждения до -78°C к раствору добавляют трет-бутилацетат (5,44 мл, 40 ммоль, 2,0 экв.) в течение 20 минут и перемешивание продолжаютв течение 45мин. Полученный раствор α-литио-уксусного эфира добавляют по каплям в течение 30 минут к раствору янтарного ангидрида (2 г, 20 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (24 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 3ч на бане метанол/сухой лед, при этом температуре дают повыситься до -20°C.

[0342] Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем добавляют концентрированную HCl (4 мл) и воду (25 мл). Органический растворитель упаривают и полученный водный раствор доводят до pH=2 и затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над Na2SО4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением ожидаемого продукта (используют на следующей стадии без дополнительной очистки).

2.18. трет-бутил 2-(бензилоксиметил)-4-оксо-пентаноат (промежуточное соед.137)

[0343] К раствору промежуточного соединения 138 (530 мг, 2,24 ммоль, 1 экв.) в толуоле (7 мл) добавляют N,N-диметилформамид ди-трет-бутилацеталь (2,69 мл, 11,2 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревают при 100°C в герметично закрытой пробирке в течение 4,5ч, гасят путем добавления насыщенного раствора NaHCО3 при 0°C, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaHCО3, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 100/0 до 60/40) с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 292; m/z MW (наблюдаемая): 315 (M+Na)

2.19. трет-бутиловый эфир (S)-4-(3,5-дифтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (промежуточное соед.110)

[0344] Смесь γ-кетоэфира трет-бутилового эфира 4-циклопропил-4-оксо-масляной кислоты (120 г, 605 ммоль, 1 экв.), (NH4)2CО3 (494 г, 5,15 моль, 8,5 экв.), NaCN (60 г, 1,45 моль, 2,4 экв.), H2О (600 мл) и этанола (600 мл) нагревают при 60°C в течение 18ч в герметично закрытом реакторе. Реакционную смесь выливают в смесь EtOAc (900 мл) и воды (900 мл) и водный слой дополнительно экстрагируют при помощи EtOAc (3×600 мл). Органический слой концентрируют, пока не останется только около 100 мл EtOAc, и добавляют 500 мл петролейного эфира по каплям с получением ожидаемого гидантоинового производного - промежуточного соединения 110.

2.20. трет-бутил N-[6-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-3,6-диоксо-гексил]карбамат (промежуточное соед.150)

Стадия i) 6-Амино-1-[4-(3,5-дихлор-фенил)-пиперазин-1-ил]-2-метил-гексан-1,4-дион

[0345] К раствору промежуточного соединения 021 (341 мг, 0,68 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (27 мл) добавляют метиламин (40% в воде) (845 мкл). Перемешивание затем продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель затем удаляют при пониженном давлении и водный остаток разбавляют водой и K2CO3 (10%) и экстрагируют этилацетатом несколько раз. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, с получением неочищенного соединения, используемого непосредственно на следующей стадии.

Стадия ii) трет-бутил N-[6-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-3,6-диоксо-гексил]карбамат (промежуточное соед.150)

[0346] Неочищенный продукт со стадии i) перемешивают в ТГФ/MeOH (1/1) (14 мл). Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (445 мг, 2,04 ммоль, 3 экв.) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18ч. Органические растворители удаляют и неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией (DCM/Et2О 100/0 до 0/100 и затем DCM/MeOH 100/0 до 90/10) с получением ожидаемого промежуточного соединения. ЖХМС: MW (рассчитанная): 472; m/z MW (наблюдаемая): 472-474-476 (M+H).

2.21. трет-бутил 2-метил-4-оксо-бутаноат (промежуточное соед.153)

[0347] В трехгорлую колбу загружают раствор алкенового промежуточного соединения 148 (6,3 г, 37 ммоль, 1 экв.) и судана III (кат.) в DCM и охлаждают при -78°C. O3 барботируют через реакционную смесь пока цвет не станет темно-синим. Реакционную смесь продувают N2 в течение 30 мин, добавляют Me2S и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 100/0 до 80/20) дает ожидаемый продукт.

2.22. 2-метокси-4-метил-пент-4-еновая кислота (промежуточное соед.154)

Стадия i) 2-метил-аллиловый эфир метокси-уксусной кислоты

[0348] К раствору метокси-уксусной кислоты (15,54 г, 173 ммоль, 1,1 экв.) и 2-метил-проп-2-ен-1-ола (14,5 мл, 172 ммоль, 1 экв.) в пиридине (100 мл) при 0°C добавляют п-толуолсульфонилхлорид (33,08 г, 173 ммоль, 1 экв.). Через 1 час охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и объединяют с EtOAc и добавляют насыщенный раствор NaHCО3. Органический слой собирают, промывают 1N раствором HCl, водой, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого сложного эфира, который используют как таковой на следующей стадии. ЖХМС: MW (рассчитанная): 144; m/z MW (наблюдаемая): 145 (M+H); 167 (M+Na)

Стадия ii) 2-метокси-4-метил-пент-4-еновая кислота (промежуточное соед.154)

[0349] К раствору сложного эфира (1 г, 6,94 ммоль, 1 экв.) в безводном Et2О (10 мл) добавляют Et3N (1 мл, 7,17 ммоль, 1,03 экв.) и триметилсилилтрифторметансульфонат (1,3 мл, 7,18 ммоль, 1,03 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, добавляют раствор K2CО3 (5,45 г, 39,4 ммоль, 5,68 экв.) в воде (20 мл). Через 30 минут реакционную смесь объединяют с Et2О, водный слой собирают, охлаждают на ледяной бане и pH доводят до pH=2 при помощи H3PО4 (85%). Раствор насыщают NaCl и экстрагируют при помощи Et2О. Объединенные органические слои сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии. ЖХМС: MW (рассчитанная): 144; m/z MW (наблюдаемая): 143 (M-H).

2.23. 3-(4-циклопропил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропановая кислота (промежуточное соед.162) и 3-[(4S)-4- циклопропил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота (промежуточное соед.163)

Стадия i) 3-(4-циклопропил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропановая кислота (промежуточное соед.162)

[0350] В колбу загружают раствор гидантоина (200 г, 746 ммоль, 1 экв.) в диоксане (100 мл) и охлаждают на ледяной бане, медленно добавляют HCl 6N в диоксане (1 л). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4ч и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество суспендируют в 240 мл ацетонитрила, затем перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа и дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании. Полученное твердое вещество выделяют путем фильтрования, промывают два раза ацетонитрилом (2 × 30 мл) и в завершение сушат в вакууме при 45°C с получением ожидаемой карбоновой кислоты.

Стадия ii) 3-[(4S)-4-циклопропил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота (промежуточное соед.163)

[0351] Рацемическую гидантоин-пропионовую кислоту разделяют при помощи SFC с получением быстро элюируемого изомера ((R)-энантиомер) и медленно элюируемого изомера ((S)-энантиомер).

[0352] Очистку осуществляют в 2 стадии.

[0353] Условия первого разделения: препаративная SFC, Колонка: ChiralPak AD-10мкм, 300 × 50мм в.д., Подвижная фаза: A для CО2 и B для Этанола, Градиент: B 45%, Скорость потока: 200 мл/мин, Обратное давление: 100 бар, Температура колонки: 38°C, Длина волны: 220нм, Время цикла: -10,0мин. Соединение растворяют в метаноле до ~120 мг/мл и загружают в колонку (16 мл на одну инжекцию). После разделения фракции сушат на роторном испарителе с получением желаемых изомеров.

[0354] Условия второго разделения: Преп-ВЭЖХ, Колонка: C18, 250 × 50мм в.д., Подвижная фаза: A для Н2О и B для Ацетонитрила, Градиент: B 5%-20% за 15мин линейно, Скорость потока: 80 мл/мин, Длина волны: 220нм. Соединение растворяют в метаноле (~100 мг/мл) и загружают в колонку (10 мл на одну инжекцию). После разделения фракцию концентрируют на роторном испарителе и оставшийся водный слой лиофилизируют.

2.24. 4-циклопропил-2-метил-4-оксо-бутановая кислота (промежуточное соед.155)

Стадия i) этиловый эфир 3-циклопропил-3-оксо-пропионовой кислоты

[0355] К раствору кислоты Мельдрума (2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион, 50,10 г, 0,347 моль, 1 экв.) в DCM (500 мл) и пиридине (90 мл, 1,11 моль, 3,2 экв.) при 0°C добавляют по каплям циклопропанкарбонилхлорид (35 мл, 0,386 моль, 1,1 экв.). Через 2 часа охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и объединяют с раствором HCl 2N. Органический слой собирают, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют над активированным углем и концентрируют в вакууме. Этот остаток поглощают в этанол (300 мл) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 80/20) с получением ожидаемого β-кетоэфира. ЖХМС: MW (рассчитанная): 156; m/z MW (наблюдаемая): 157 (M+H); 179 (M+Na)

Стадия ii) 1-этиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-циклопропанкарбонил-3-метил-янтарной кислоты

[0356] К раствору β-кетоэфира (16,09 г, 0,103 моль, 1 экв.) в MEK (200 мл) добавляют K2CО3 (28,56 г, 0,207 моль, 2 экв.), NaI (1,65 г, 0,011 моль, 0,1 экв.) и трет-бутиловый эфир 2-бром-пропионовой кислоты (18 мл, 0,108 моль, 1,04 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 40ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, реакционную смесь подкисляют до pH 8 и экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого γ-кетоэфира, который используют как таковой на следующей стадии. ЖХМС: MW (рассчитанная): 284; m/z MW (наблюдаемая): 307 (M+Na)

Стадия iii) 4-циклопропил-2-метил-4-оксо-бутановая кислота (промежуточное соед.155)

[0357] К раствору γ-кетоэфира (29,2 г, 0,103 моль, 1 экв.) в EtOH (100 мл) добавляют раствор NaOH (12,6 г, 0,315 моль, 3 экв.) в воде (100 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (500 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям H3PО4 (85%, 4 мл, 0,059 моль) и конц. HCl (24 мл, 0,288 моль), ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют раствор NaOH (17 г, 0,425 моль) в воде (50 мл) для доведения pН до 8. Раствор объединяют с DCM, водный слой собирают, охлаждают на ледяной бане и pH доводят до pH=2 концентрированной HCl. Раствор насыщают NaCl и экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 156; m/z MW (наблюдаемая): 157 (M+H); 179 (M+Na).

2.25. 3-[(4R)-4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота (промежуточное соед.172)

[0358] Рацемическую 3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовую кислоту (805 г) разделяют при помощи SFC с получением 384 г более быстро элюируемого изомера и 388 более медленно элюируемого изомера. Условия разделения: Оборудование: Thar350 препаративная SFC, Колонка: ChiralPak AD-10мкм, 300 × 50мм в.д., Подвижная фаза: A для CО2 и B для iPrOH (0,1%TFA), Градиент: B 25%, Скорость потока: 220 мл/мин, Обратное давление: 100 бар, Температура колонки: 38°C, Длина волны: 210 нм, Время цикла: ~3,8 мин, Получение образца: Соединение растворяют в метаноле до ~80 мг/мл, Объем вводимой пробы: 1,0 мл на одну инжекцию, Обработка: После разделения фракции сушат на роторном испарителе при температуре бани 40°C с получением желаемых изомеров.

2.26. 5-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксо-пентановая кислота (промежуточное соед.173)

Стадия i) метиловый эфир 5-амино-4-оксо-пентановой кислоты

[0359] К раствору гидрохлорида 5-амино-4-оксо-пентановой кислоты (0,5 г, 2,98 ммоль, 1 экв.) в MeOH (3 мл) при 0°C добавляют тионилхлорид (0,7 мл, 8,95 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого метилового эфира (гидрохлоридная соль), который используют как таковой на следующей стадии.

Стадия ii) метиловый эфир 5-трет-бутоксикарбониламино-4-оксо-пентановой кислоты

[0360] К раствору метилового эфира (0,54 г, 2,98 ммоль, 1 экв.) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,3 г, 5,97 ммоль, 2 экв.) в безводном DMF (5 мл) при 0°C добавляют Et3N (0,8 мл, 5,97 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2ч, затем при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в воду, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушат путем фильтрования на гидрофобной колонке и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого NBoc производного.

Стадия iii) 5-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксо-пентановая кислота (промежуточное соед.173)

[0361] К раствору метилового эфира (0,495 г, 2,02 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (4 мл) добавляют раствор LiOH 1M (4 мл, 4 ммоль, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч, нейтрализуют до pH 5 и концентрируют в вакууме (азеотроп с толуолом) с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

2.27. 5-метокси-4-оксо-пентановая кислота (промежуточное соед.177)

Стадия i) метиловый эфир 5-метокси-4-оксо-пентановой кислоты

[0362] К раствору иодосилбензолп (4,75 г, 21,6 ммоль, 1,5 экв.) в DCM (200 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляют пент-4-иновую кислоту (1,41 г, 14,4 ммоль, 1 экв.) по порциям. Добавляют по каплям BF3.OEt (3,65 мл, 28,8 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученный осадок выделяют путем фильтрования и сушат под N2. Добавляют MeOH (100 мл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc 700/30 до 400/60) с получением ожидаемого метоксиметил эфирного производного, которое используют как таковое на следующей стадии.

Стадия ii) 5-метокси-4-оксо-пентановая кислота (промежуточное соед.177)

[0363] Раствор метилового эфира (500 мг, 3,1 ммоль, 1 экв.) и NaOH (625 мг, 15 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (6,6 мл), воде (4,4 мл) и MeOH (11 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Затем pH доводят до 3,3 концентрированной HCl. Реакционную смесь экстрагируют при помощи EtOAc, объединенные органические слои сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

2.28. 5-(2-метоксиэтокси)-2-метил-4-оксо-пентановая кислота (промежуточное соед.185)

Стадия i) этиловый эфир 4-(2-метокси-этокси)-3-оксо-масляной кислоты

[0364] К раствору моноэтил малоновой кислоты (5,9 мл, 50 ммоль, 1,25 экв.) в безводном ТГФ (200 мл) добавляют этоксид магния (2,86 г, 25 ммоль, 0,625 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5ч и концентрируют в вакууме. В другой колбе, CDI (7,13 г, 44 ммоль, 1,1 экв.) добавляют к раствору (2-метокси-этокси)-уксусной кислоты (4,6 мл, 40 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (200 мл). По прошествии 4ч при комнатной температуре эту реакционную смесь добавляют к магниевой соли, полученной выше. Эту новую смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4ч, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в воду и EtOAc, добавляют 0,5N раствор HCl, органический слой собирают, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 100/0 до 50/50) дает ожидаемый β-кетоэфир. ЖХМС: MW (рассчитанная): 204; m/z MW (наблюдаемая): 205 (M+H); 227 (M+Na)

Стадия ii) 1-этиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-[2-(2-метокси-этокси)-ацетил]-3-метил-янтарной кислоты

[0365] К раствору β-кетоэфира (3 г, 14,7 ммоль, 1 экв.) в MEK (60 мл) добавляют K2CО3 (4,1 г, 29,5 ммоль, 2 экв.), KI (0,32 г, 1,5 ммоль, 0,1 экв.) и трет-бутиловый эфир 2-бром-пропионовой кислоты (2,4 мл, 14,7 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в воду и EtOAc, экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 100/0 до 0/100) с получением ожидаемого γ-кетоэфира. ЖХМС: MW (рассчитанная): 332; m/z MW (наблюдаемая): 333 (M+H), 355 (M+Na).

Стадия iii)

[0366] К раствору γ-кетоэфира (332 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в EtOH (1,5 мл) добавляют 2N раствор NaOH (1,5 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (2 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям H3PО4 (85%, 16 LL) и конц. HCl (180 мкл), ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют 2N раствор NaOH для доведения pН до 8. Раствор объединяют с DCM, водный слой собирают, охлаждают на ледяной бане и pH доводят до pH=2 концентрированной HCl. Раствор насыщают NaCl и экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 248; m/z MW (наблюдаемая): 249 (M+H); 271 (M+Na).

2.29. 4-[4-(2-диметиламиноэтилокси)фенил]-4-оксо-бутановая кислота (промежуточное соед.189)

Стадия i)

[0367] К раствору 4-(4-фтор-фенил)-4-оксо-масляной кислоты (1 г, 5,1 ммоль, 1 экв.) в DMA (20 мл) добавляют 2-диметиламино-этанол (1,02 мл, 10,2 ммоль, 2 экв.) и KOH (1,43 г, 25,5 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревают при 120°C в течение 1 часа, добавляют 2-диметиламино-этанол (1,02 мл, 2 экв.), нагревание продолжают в течение 2ч, добавляют 2-диметиламино-этанол (4,08 мл, 8 экв.), нагревание продолжают в течение 3ч. Добавляют 2N раствор HCl и реакционную смесь экстрагируют при помощи EtOAc и n-BuOH. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в MeOH и осадок фильтруют. Анализ осадка показывает смесь ожидаемой карбоновой кислоты с примесями метилового эфира и н-бутилового эфира. Смесь используют как таковую для следующей стадии. ЖХМС: MW (рассчитанная): 265 (R=H); 279 (R=Me); 321 (R=n-Bu); m/z MW (наблюдаемая): 266 (M+H, R=H), 280 (M+H, R=Me), 322 (M+H, R=n-Bu).

Стадия ii)

[0368] К раствору полученной смеси карбоновой кислоты, метилового эфира и н-бутилового эфира в MeOH (100 мл) добавляют конц. HCl (4 мл). Реакционную смесь нагревают при 70°C в течение ночи и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в насыщенный растворм NaHCО3, экстрагируют при помощи EtOAc, объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH 100/0 до 80/20) дает ожидаемый метилэфирное производное. ЖХМС: MW (рассчитанная): 279; m/z MW (наблюдаемая): 280 (M+H).

Стадия iii)

[0369] К раствору метилового эфира (535 мг, 1,92 ммоль, 1 экв.) в MeOH (16 мл) добавляют 2N раствор NaOH (1,15 мл, 2,3 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 2ч и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии. ЖХМС: MW (рассчитанная): 265; m/z MW (наблюдаемая): 266 (M+H).

2.30. 6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-4-оксо-гексановая кислота (промежуточное соед.191

Стадия i) этиловый эфир 5-трет-бутоксикарбониламино-3-оксо-пентановой кислоты

[0370] К раствору 3-трет-бутоксикарбониламино-пропионовой кислоты (1 г, 5,29 ммоль, 1 экв.) в DCM (30 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляют по порциям DMAP (969 мг, 7,93 ммоль, 1,5 экв.) и 2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион (838 мг, 5,81 ммоль, 1,1 экв.) и в завершение EDC.HCl (1,22 г, 6,34 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют при помощи DCM и промывают раствором KHSO4 5%, насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Этот остаток поглощают в безводный этанол (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя при помощи DCM/EtOAc 100/0 до 50/50) с получением ожидаемого β-кетоэфира. ЖХМС: MW (рассчитанная): 259; m/z MW (наблюдаемая): 282 (M+Na).

Стадия ii) 1-этиловый эфир 4-трет-бутиловый эфир 2-(3-трет-бутоксикарбониламино-пропионил)-3-метил-янтарной кислоты

[0371] К раствору β-кетоэфира (919 мг, 3,54 ммоль, 1 экв.) в MEK добавляют K2CО3 (980 мг, 7,09 ммоль, 2 экв.), NaI (53 мг, 0,35 ммоль, 0,1 экв.) и трет-бутиловый эфир 2-бром-пропионовой кислоты (588 мкл, 3,54 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 95°C в течение 24ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, реакционную смесь подкисляют до pH 8 и экстрагируют при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 100/0 до 80/20) с получением ожидаемого γ-кетоэфира. ЖХМС: MW (рассчитанная): 387; m/z MW (наблюдаемая): 388 (M+H).

Стадия iii) 6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-4-оксо-гексановая кислота (промежуточное соед.191)

[0372] К раствору γ-кетоэфира (1,2 г, 3,1 ммоль, 1 экв.) в EtOH (4,7 мл) добавляют 2N раствор NaOH (4,65 мл, 9,29 ммоль, 3 экв.). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (500 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют по каплям H3PO4 (85%, 48 мкл) и конц. HCl (3,4 мл), ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют 2N раствор NaOH для доведения pН до 8. Раствор объединяют с DCM, водный слой собирают, охлаждают на ледяной бане и pH доводят до pH=3-4 раствором 2N HCl. Раствор экстрагируют при помощи DCM. Объединенные органические слои сушат над безводным MgSO4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 259; m/z MW (наблюдаемая): 260 (M+H).

2,31. 3-метил-5-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-1,2,4-оксадиазол (промежуточное соед.238)

Стадия i) трет-бутиловый эфир (S)-4-циано-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты

[0373] Так же как 2.13, стадия i)

Стадия ii) 3-метил-5-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-1,2,4-оксадиазол (промежуточное соед.238)

[0374] К раствору трет-бутилового эфира (S)-4-циано-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты (617 мг, 2,74 нмоль, 1 экв.) и N-гидрокси-ацетамидина (304 мг, 4,11 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (10 мл) и EtOAc (10 мл) в атмосфере аргона медленно добавляют ZnCl2 (1M в Et2О, 6,85 мл, 6,85 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (20 мл) и добавляют конц. HCl (2,5 мл). Полученный раствор перемешивают при 100°C в течение 4ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и pH доводят до 12 при помощи 2M NaOH. Белый осадок отфильтровывают и водный фильтрат экстрагируют раствором 10% MeOH в DCM. Объединенные органические слои упаривают в вакууме с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 182; m/z MW (наблюдаемая): 183 (M+H).

2.32. 5-бром-2-хлор-N,N-диметил-анилин (промежуточное соед.285)

[0375] 1-бром-4-хлор-3-фтор-бензол (367 мкл, 3,0 ммоль, 1,0 экв.), диметиламин гидрохлорид (489 мг, 6,0 ммоль, 2,0 экв.) и DIPEA (1,6 мл, 9,0 ммоль, 3,0 экв.) нагревают в DMA (5 мл) в герметично закрытом микроволновом сосуде при 115°C в течение 18ч, затем при 125°C в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляют диметиламин гидрохлорид (400 мг, 4,9 ммоль, 1,6 экв.) и сосуд нагревают при 130°C в течение 2 дней. Реакционную смесь затем выливают в воду и насыщенный солевой раствор. Водный слой экстрагируют 3 раза при помощи EtOAc. Объединенные органические фазы промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 233; m/z MW (наблюдаемая): 234-236 (M+H).

2.33. N-(5-бром-2-хлор-фенил)-N-метил-ацетамид (промежуточное соед.286)

Стадия i) N-(5-Бром-2-хлор-фенил)-ацетамид

[0376] К раствору 3-бром-6-хлоранилина (2,0 г, 9,7 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (30 мл) добавляют уксусный ангидрид (1,1 мл, 11,6 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22ч. Реакционную смесь промывают последовательно водой и насыщенным раствором NaHCО3. Органический слой сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток перемешивают в DCM и добавляют Et2О. Полученную суспензию фильтруют и твердое вещество сушат в вакууме с получением ожидаемого ацетамида. MW (рассчитанная): 247; m/z MW (наблюдаемая): 248-250 (M+H).

Стадия ii) N-(5-бром-2-хлор-фенил)-N-метил-ацетамид (промежуточное соед.286)

[0377] К раствору 3-бром-6-хлорацетанилида (1,53 г, 6,2 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (17 мл) добавляют гидрид натрия (322 мг, 8,1 ммоль, 1,3 экв.) в атмосфере азота. После 10 мин перемешивания при комнатной температуре добавляют метилиодид (502 мкл, 8,1 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18ч. Смесь выливают в воду и насыщенный солевой раствор и экстрагируют 3 раза при помощи EtOAc. Объединенные органические фазы промывают последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 261; m/z MW (наблюдаемая): 262-264 (M+H).

2.34. 1-бром-3-хлор-5-фтор-2-метил-бензол (промежуточное соед.287)

[0378] Серную кислоту (0,9 мл) и NBS (1,0 г, 6,0 ммоль, 1,2 экв.) добавляют к раствору 2-хлор-4-фтортолуола (604 мкл, 5,0 ммоль, 1,0 экв.) в TFA (3 мл). Реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 18ч. Реакционную смесь гасят насыщенным солевым раствором при 0°C, затем экстрагируют два раза при помощи DCM. Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого продукта в виде смеси, которую используют как таковую на следующей стадии.

2.35. трет-бутиловый эфир 4-циклопропил-4-оксо-масляной кислоты (промежуточное соед.290)

[0379] Раствор LDA (3,0 л, 5,98 моль, 1,17 экв.) в ТГФ (2,5 л) охлаждают до -78°C. Добавляют по каплям раствор 1-циклопропилэтанона (460 г, 5,11 моль, 1 экв.) в ТГФ (0,5 л), затем нагревают до -20°C и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -78°C и медленно добавляют трет-бутилбромацетат (997 г, 5,11 моль, 1 экв.) в ТГФ (0,5 л). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение ночи, гасят насыщенным водным раствором NH4Cl (3,3 л), экстрагируют при помощи EtOAc (0,5 л × 3), промывают водой (0,5 л × 2), насыщенным водным раствором NH4Cl (1 л) и насыщенным солевым раствором (1 л), сушат над безводным Na2SО4. Очистка путем дистилляции при пониженном давлении (5 мбар, 95°C) дает ожидаемый γ-кетоэфир.

2.36. 5-циклопропил-5-[3-[(3S)-3-метил-4-пиридазин-3-ил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-дион (Соед.302)

[0380] К суспензии Соед.285 (72 мг, 0,177 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (1,7 мл) и DMF (0,7 мл) добавляют Et3N (0,2 мл, 1,44 ммоль, 8 экв.). Смесь нагревают при 40-50°C и добавляют Pd/C (14 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 21 часов. Смесь фильтруют через диатомовую землю и упаривают в вакууме. Неочищенный остатк очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением ожидаемого продукта.

2.37. Промежуточное соединение 317

Стадия i)

[0381] В сосуд загружают 1,6-диоксаспиро[4.4]нонан-2,7-дион (47,4 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.), промжуточное соединение 313 (79 мг, 0,29 ммоль, 0,95 экв.), безводный диоксан (2 мл) и триэтиламин (0,2 мл, 1,4 ммоль, 4,7 экв.). Через 16ч смесь объединяют с DCM (100 мл) и водным H3PО4/NaН2PО4 (1M, 100 мл) в делительной воронке. Органическую фазу собирают, промывают насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушат над MgSO4. После фильтрования летучие вещества удаляют на роторном испарителе с получением ожидаемого продукта, который используют на следующей стадит без дополнительной очистки.

Стадия ii)

[0382] В сосуд высокого давления загружают кислоту, синтезированную на стадии i) (0,92 моль), DCM (10 мл) и охлаждают на бане NaCl/лед (-20°C). Изобутен (3,06 г, 54,5 ммоль, 59 экв.) конденсируют в холодный раствор и добавляют концентрированную H2SО4 (0,1 мл, 1,8 ммоль, 2,0 экв.). Сосуд герметично закрывают и затем охлаждающую баню удаляют. Через 16ч сосуд охлаждают на бане NaCl/лед (-20°C) и открывают. Добавляют Et3N (1,0 мл, 7,2 ммоль, 7,8 экв.) и охлаждающую баню удаляют. После того, как все летучие вещества испаряются, смесь объединяют с Н2О (100 мл) и DCM (100 мл) в делительной воронке и перемешивают. Органическую фазу собирают, промывают насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушат над MgSO4. После фильтрования летучие вещества удаляют из фильтрата на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc/DCM 1:4), с получением ожидаемого промежуточного соединения 317.

2.38. Промежуточное соед. 318

Стадия i)

[0383] Тетраборогидрид натрия (345 мг, 9,1 ммоль, 2,0 экв.) добавляют по порциям к раствору 5-бром-2-хлор-бензальдегида (1,0 г, 4,6 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (12,5 мл). Реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 40мин. Добавляют воду и EtOAc и реакционную смесь экстрагируют 3 раза при помощи EtOAc. Органические фазы объединяют, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого промежуточного соединения.

Стадия ii)

[0384] Трифторид диэтиламиносеры (393 мкл, 2,7 ммоль, 2,0 экв.) добавляют медленно к раствору 5-бром-2-хлорбензилового спирта (200 мг, 1,4 ммоль, 1,0 экв.) в DCM (2 мл) при 0°C. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение 1часа 45мин. Реакционную смесь концентрируют досуха и поглощают в DCM. Осторожно добавляют насыщенный раствор NaHCO3 и слои разделяют. Объединенные органические слои промывают 3 раза водой, сушат над безводным Na2SО4, фильтруют, концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта, который используют как таковой на следующей стадии.

2.39. Соед.471

[0385] В колбу загружают промежуточное соединение 315 (28 мг, 0,06 ммоль, 1,0 экв.) и добавляют раствор HCl в диоксане (4N) (1 мл) и перемешивают при комнатной температур в течение 3ч. Реакционную смесь разбавляют водой, добавляют раствор NaHCO3 и экстрагируют при помощи DCM. Органические слои объединяют и упаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH 100/0 до 92/8), с получением ожидаемой карбоновой кислоты. ЖХМС: MW (рассчитанная): 450; m/z MW (наблюдаемая): 451-453 (M+H).

2.40. Соед.477

[0386] В колбу загружают Соед.475 (68 мг, 0,013 ммоль, 1,0 экв.) и раствор HCl в диоксане (4,0M, 10 мл, 40 ммоль, 300 экв.). Колбу закрывают устройством для барботирования и медленно продувают потоком N2. Через 64ч летучие вещества удаляют на роторном испарителе и остаток растворяют в растворе HCl в диоксане (4,0M, 10 мл, 40 ммоль, 300 экв.). Реакционную смесь оставляют для перемешивания при комнатной температуре в течение 40ч. Летучие вещества удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в DMSO и очищают препаративной ЖХ-МС с получением ожидаемого продукта. ЖХМС: MW (рассчитанная): 464; m/z MW (наблюдаемая): 465 (M+H).

2.41. (5S)-5- [(2S)-3-[(3S)-4-(3-Хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метоксиметил-имидазолидин-2,4-дион (Соед.455): хиральное разделение при помощи SFC

[0387] Соед.432 очищают при помощи SFC с использованием следующих условий:

- Оборудование: Waters Thar SFC prep 100

- Колонка: Chiralpak IA (20 × 250мм), 5 мкм

- Подвижная фаза: Изократический режим 35% EtOH и 65% CО2,

- Скорость потока: 100 мл/мин

[0388] Соед.432 (1,372 г) растворяют в EtOH (70 мл) (приблизительно 20 мг/мл), Объем вводимой пробы 1500 мкл, который соответствует нагрузке на колонку 30 мг на одну инжекцию, общее количество загружаемых проб: 49. Эта очистка дает ожидаемый продукт Соед.455 в виде единственного энантиомера.

Таблица II Иллюстративное промежуточное соединение для синтеза иллюстративных соединений по настоящему изобретению транс:

Пром.соед.		Структура	Название	Способ	Исходное вещество	Мол. масса	Измеренная мол. масса
001			l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-проп-2-ен-1-он	Dla	2-Метил-акрилоил хлорид+l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	299	299 -301
002			l-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-проп-2-ен-1-он	Dla	2-Метил-акрилоил хлорид+l-(3,4-дифтор фенил)пиперазин	266	267
003			l-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-проп-2-ен-1-он	Dla	2-Метил-акрилоил хлорид+Пром.соед. 199	280	281
004			l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он	Dla	Акрилоил хлорид + Пром.соед. 207	266	267
005			l-[4-(3-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он	Dla	Акрилоил хлорид + l-(3-Хлорфенил)пиперазин	251	N.A.
006			l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он	Dla	Акрилоил хлорид + Пром.соед.198	283	283-285
007			l-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он	Dla	Акрилоил хлорид + Пром.соед. 206	283	283-285
008			l-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]проп-2-ен-1-он	Dla	Акрилоил хлорид + Пром.соед.197	299	299-301
009			l-[4-(3-хлор-2- метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-проп-2-ен-1-он	Dlb	2-Метил-акрилоил хлорид + Пром.соед.196	279	279-281
010			l-[4-(3- хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2- метил-проп-2-ен-1-он	Dla	2-Метил-акрилоил хлорид+1-(3-хлорфенил)пиперазин	265	N.A.
011			l-[4-(5-фтор-2- метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-проп-2-ен-1-он	Dla	2-Метил-акрилоил хлорид+Пром.соед. 204	262	N.A.
012			l-[(3S)-4-(3,5- дифторфенил)-3-метил-пиперазин- 1-ил]-4-(2-метил-lH- имидазол-5-ил)бутан-l,4-дион	D2a	2-метил-lH- имидазол-4-карбальдегид + Пром.соед. 004	376	377
013			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-(диметиламино)пентан-1,4-дион	Н2	Пром.соед.178 + l-(3-хлорфенил) пиперазин	338	N.A.
014			l-[4-(5-хлор-2-метил фенил)-пиперазин- l-ил]-5-(диметиламино)пентан-1,4-дион	Н2	Пром.соед. 178+1-(5-хлор-2-метил фенил)-пиперазин	352	N.A.
015			5-(диметиламино)-1-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]пентан-l,4-дион	Н2	Пром.соед. 178+l-(o-толил) пиперазин дигидрохлорид	317	N.A.
016			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-[2-метоксиэтил(метил)амино]пентан e-l,4-дион	Н2	Пром.соед. 130+l-(3-хлорфенил) пиперазин	382	N.A.
017			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-морфолино-пентан-l,4-дион	Н2	Пром.соед.131+l-(3-хлорфенил) пиперазин	380	N.A.
018			трет-бутил N-[[4-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]метил]карбамат	F	Пром.соед.127	480	N.A.
019			трет-бутил N-[[4-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]метил]карбамат	F	Пром.соед.128	514	N.A.
020			l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метокси-пентан-1,4-дион	H2	Пром.соед. 177+l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	359	359-361
021			2-[6-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-3,6-диоксо-гексил]изоиндолин-1,3-дион	D2a	Пром.соед. 001+3-(l,3-Диоксо-l,3-дигидроизоиндол- 2-ил)-пропиональдегид	502	502-504-506
022			l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(1-метилпиразол-3-ил)бутан-l,4-дион	D2a	Пром.соед. 004+1-Метил-1H-пиразол-3-карбальдегид	376	377
023			l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(2-метилоксазол-4-ил)бутан-l,4-дион	D2a	Пром.соед. 004+2-Метил-оксазол-4-карбальдегид	377	378
024			l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(6-метокси-3-пиридил)бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 004+6-Метокси-пиридин-3-карбальдегид	403	404
025			l-[4-(5-хлор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-(3-пиридил)бутан- 1,4-дион	H1	4-Оксо-4-пиридин-3-ил-масляная кислота+l-(5-Хлор-2-метилфенил)-пиперазин	372	372-374
026			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-(3-пиридил)бутан-1,4-дион	H1	4-Оксо-4-пиридин-3-ил-масляная кислота + l-(3-хлорфенил)пиперазин	358	358-360
027			l-[4-(o-толил) пиперазин-1-ил]-4-(3- пиридил)бутан-1,4-дион	H1	4-Оксо-4-пиридин-3-ил-масляная кислота + l-(o-толил)пиперазин дигидрохлорид	337	338
028			l-[4-(5-хлор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-(2-пиридил)бутан- 1,4-дион	H1	4-Оксо-4-пиридин-2-ил-масляная кислота+l-(5-Хлор-2-метилфенил)-пиперазин	372	372-374
029			5-метил-1-[4-(o-толил)пиперазин-1-ил]гексан-l,4-дион	H3	5-Метил-4-оксогексановая кислота + l-(o-толил)пиперазин дигидрохлорид	302	N.A.
030			l-[4-(5-хлор-2- метил-фенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-гексан-1,4-дион	H3	5-Метил-4-оксогексановая кислота+l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин	337	N.A.
031			l-[4-(3- хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-циклопропил- бутан-1,4-дион	H3	4-Циклопропил-4-оксомасляная кислота + l-(3-хлорфенил)пиперазин	321	N.A.
032			1-циклопропил-4- [4-(o-толил)пиперазин-1-ил]бутан-l,4- дион	H3	4-Циклопропил-4-оксомасляная кислота + l-(o-толил)пиперазин дигидрохлорид	300	N.A.
033			l-[4-(5-хлор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-циклопропил-бутан-1,4-дион	H3	4-Циклопропил-4-оксомасляная кислота+l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин	335	N.A.
034			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-циклобутил-бутан-1,4-дион	H3	4-Циклобутил-4-оксо-масляная кислота + l-(3-хлорфенил)пиперазин	335	335-337
035			l-[4-(5-хлор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-циклобутил-бутан-1,4-дион	H3	4-Циклобутил-4-оксо-масляная кислота+l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин	349	349-351
036			l-[4-(3-хлор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-циклопропил-бутан-1,4-дион	H3	4-Циклопропил-4-оксомасляная кислота+l-(3-хлор-2-метилфенил)-пиперазин	335	N.A.
037			1-циклопропил-4-[4-(3-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]бутан-l,4-дион	H3	4-Циклопропил-4-оксомасляная кислота+l-(3-фтор-2-метилфенил)-пиперазин	318	N.A.
038			l-[4-(3-фтор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-(2-пиридил)бутан- 1,4-дион	H3	4-Оксо-4-пиридин-2-ил-масляная кислота+l-(3-фтор-2-метилфенил)-пиперазин	355	N.A.
039			l-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-4-(2- пиридил)бутан-1,4-дион	H3	4-Оксо-4-пиридин-2-ил-масляная кислота+l-(2,3-Диметил-фенил)-пиперазин	351	N.A.
040			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-циклопропил-2-метил-бутан-1,4-дион	D2b	Пром.соед.010 + циклопропанкарбоксальдегид	335	335-337
041			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]гексан-l,4-дион	D2b	Пром.соед. 005+пропаналь	309	N.A.
042			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-(3-метоксифенил)бутан-l,4-дион	D2b	Пром.соед. 005 + 3-Метокси бензальдегид	387	387-389
043			l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-(4-метилсульфонилфенил)бутан-l,4-дион	D2b	Пром.соед. 005+4- Метилсульфонил бензальдегид	435	435-437
044			4-[4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-оксо-бутаноил]бензонитрил	D2a	Пром.соед. 005+4-циано бензальдегид	382	382-384
045			1-циклопропил-4- [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутан-l,4-дион	H3	4-Циклопропил-4-оксомасляная кислота + l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	355	N.A.
046			4-циклопропил-1- [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-бутан-1,4-дион	D2b	Пром.соед. 001+циклопропанкарбоксальдегид	369	369-371
047			4-циклопропил-1-[4-(5-фтор-2-метил- фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил- бутан-l,4-дион	D2b	Пром.соед.011+циклопропанкарбоксальдегид	332	333
048			l-[4-(5-фтор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-2-метил-пентан-l,4-дион	D2b	Пром.соед.011 + ацетальдегид	306	307
049			4-циклопропил-1- [(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-бутан-1,4-дион	H3	Пром.соед.155 + Пром.соед. 202	332	333
050			l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин- 1-ил]-4-циклопропил-2-метил-бутан-1,4-дион	H3	Пром.соед.155 + Пром.соед.198	367	367-369
051			l-[(3S)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-циклопропил-2-метил-бутан-1,4-дион	H3	Пром.соед.155 + Пром.соед. 205	349	349-351
052			l-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин- 1-ил]-4-циклопропил-2-метил-бутан-1,4-дион	H3	Пром.соед.155 + Пром.соед. 206	367	367-369
053			4-циклопропил-1- [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-бутан-1,4-дион	2.14	Циклопропан карбонил хлорид+кислота Мельдрума+ бензиловый спирт + кротонил хлорид+3,5-дихлорфенил пиперазин	371	N.A.
054			бензил 2-(циклопропанкарбонил)-4-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-этокси-4-охо- бутаноат	2.14	Циклопропан карбонил хлорид+кислота Мельдрума+ бензиловый спирт + кротонил хлорид+3,5-дихлорфенил пиперазин	533	N.A.
055			4-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-метил-4-оксо-бутаналь	D4	Пром.соед.124	329	329-331
056			4-циклопропил-1- [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метокси-бутан-1,4-дион	2.15	Пром.соед. 054	385	N.A.
057			[(3S)-4-(3-фторфенил)-3- метил-пиперазин-1-ил]-2-метокси- пентан-1,4-дион	D4	Пром.соед.125	322	N.A.
058			[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин- 1-ил]-2-метокси-пентан-1,4-дион	D4	Пром.соед.126	357	N.A.
059			l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(6-метил-3-пиридил)бутан-1,4-дион	D2с	Пром.соед. 006+6-Метил-пиридин-3-карбальдегид	404	404-406
060			l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(4-пиридил)бутан-1,4-дион	D2с	Пром.соед. 006+Пиридин-4-карбальдегид	390	390-392
061			l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-этил-пентан-1,4-дион	Н2	Пром.соед. 190+l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	357	357-359
062		5-[2-(бензилоксиметил)-3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-дион	Н2	Пром.соед.135+Пром.соед. 202	483	N.A.
063		l-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-2-метил-пентан-l,4-дион	Н2	Пром.соед.185 + Пром.соед.197	431	431 -433
064		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2- [(2,5-диметилпиразол-3- yl)метил]пентан-1,4-дион	E	Пром.соед.121 + 5-Хлорметил-1,3-диметил-lH-пиразол	437	437-439
065		3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]-5-оксо- гексаннитрил	E	Пром.соед.121 + Бром-ацетонитрил	368	368-370
066		l-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин- l-ил]-2-(метоксиметил) пентан-1,4-дион	E	Пром.соед.122 + Бром-метокси-метан	336	337
067		трет-бутил 3-[4-[4-(3,4- дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-метил-4-оксо- бутаноил] азетидин-1-карбоксилат	D2b	Пром.соед. 002 + l-Boc-3-азетидинкарбоксальдегид	452	453
068		трет-бутил 3-[4-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-3- метил-4-оксо-бутаноил] азетидин-1-карбоксилат	D2b	Пром.соед. 003 + l-Boc-3-азетидинкарбоксальдегид	466	467
069		трет-бутил N-[6-[4- (3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-3,6-диоксо- гексил]карбамат	H2	Пром.соед.191 + l-(3,4-дифтор фенил) пиперазин	440	441
070		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(6-метокси-2-пиридил)бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 004 + 6-Метокси-пиридин-2-карбальдегид	403	404
071		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(6-метокси-3-пиридил)бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 004 + 6-Метокси-пиридин-3-карбальдегид	403	404
072		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4-[6- (трифторметил)-3-пиридил]бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 004+6- Трифторметил-пиридин-3-карбальдегид	441	442
073		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4- (2-метил-4-пиридил)бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 004+2-Метил-пиридин-4-карбальдегид	387	388
074		l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-гексан-1,4-дион	H3	5-Метил-4-оксогексановая кислота + l-(3-хлорфенил)пиперазин	323	323-325
075		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-гексан- 1,4-дион	H3	5-Метил-4-оксогексановая кислота + l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	357	357-359
076		l-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-4-(2- пиридил)бутан-1,4-дион	H1	4-Оксо-4-пиридин-2-ил-масляная кислота + l-(2,5-Диметилфенил) пиперазин	351	352
077		1-циклопропил-4- [4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]бутан-l,4-дион	H1	4-Циклопропил-4-оксо-масляная кислота + l-(2,5-Диметилфенил) пиперазин	314	315
078		l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-(2-метоксифенил)бутан-1,4-дион	H2	4-(2-метоксифенил)-4-оксомасляная кислота + l-(3-хлорфенил)пиперазин	387	387 -389
079		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин- 1-ил]-4-(5- метилизоксазол-3-ил)бутан-l,4-дион	D2a	Пром.соед. 004+5-Метилизоксазол-3-карбоксальдегид	377	378
080		l-[4-(5-хлор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-циклогексил-бутан-1,4-дион	H3	4-циклогексил-4-оксомасляная кислота+l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин	377	377-379
081		(E)-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бут-2-ен-1-он	Dl	кротонил хлорид+3,5-дихлор фенил пиперазин	299	N.A.
082		1-циклопропил-4-[4-(2,3-диметил фенил)пиперазин-1-ил]бутан-l,4-дион	H1	4-Циклопропил-4-оксо-масляная кислота + l-(2,3-Диметилфенил) пиперазин	314	N.A.
083		l-[4-(3,4-дифторфенил) пиперазин-1-ил]-4-(2-пиридил)бутан-1,4-дион	H1	4-Оксо-4-пиридин-2-ил-масляная кислота + l-(3,4-дифторфенил) пиперазин	359	360
084		l-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил) пиперазин-1-ил]-4-(2- пиридил)бутан-1,4-дион	H1	4-Оксо-4-пиридин-2-ил-масляная кислота+l-(3-Хлор-4-фторфенил) пиперазин дигидрохлорид	376	376-378
085		l-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин- 1-ил]-4- оксазол-4-ил-бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 007+Оксазол-4-карбальдегид	380	380-382
086		l-[4-(3,5-дихлорфенил) пиперазин-1-ил]-6-(диметиламино)гексан-l,4-дион	H1	гидрохлорид 6-диметиламино-4-кетогексановой кислоты + l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	386	386-388-390
087		l-[4-(диметиламино метил)фенил]-4-[4-(o-толил) пиперазин-1-ил] бутан-1,4-дион	D7	Пром.соед.117	394	395
088		l-[4-(3-хлор фенил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2- диметиламино этилокси)фенил] бутан-1,4-дион	H1	Пром.соед. 189+l-(3-хлорфенил)пиперазин	444	444-446
089		l-[4-(2-диметиламиноэтилокси)фенил]-4- [4-(o-толил)пиперазин-1-ил]бутан-1,4-дион	H1	Пром.соед. 189+ l-(o-толил)пиперазин дигидрохлорид	424	425
090		l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(диметиламиноm этил)фенил]бутан-1,4-дион	D7	Пром.соед.118	414	414-416
091		l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-5,5-диметил-гексан-1,4-дион	H1	5,5-Диметил-4-оксо-гексановая кислота+l-(3- хлорфенил)пиперазин	337	337-339
092		l-[4-(5-хлор-2-метил-фенил) пиперазин-1-ил]-5,5-диметил-гексан-1,4-дион	H1	5,5-Диметил-4-оксо-гексановая кислота+l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин	351	351-353
093		l-[4-(3- хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-циклопентил- бутан- 1,4-дион	H1	4-Циклопентил-4-оксо-масляная кислота + l-(3-хлорфенил) пиперазин	349	349-351
094		l-[4-(5-хлор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-циклопентил-бутан- 1,4-дион	H1	4-Циклопентил-4-оксо-масляная кислота+l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин	363	363-365
095		l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-(m-толил)бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 005 + 3-Метил-бензальдегид	371	371-373
096		трет-бутил 3-[4-[3- [4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]азетидин-1-карбоксилат	F	Пром.соед.119	554	554-556
097		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2- метил-4-тетрагидропиран-4-ил-бутан-l,4-дион	D2b	Пром.соед. 001+Тетрагидро- пиран-4-карбальдегид	413	413-415
098		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2- метил-6-метилсульфанил-гексан-1,4-дион	D2b	Пром.соед. 001+3-(Метилтио)propi onальдегид	403	403-405
099		трет-бутил 4-[5-[4- (3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-метил-2,5-диоксо-пентил]пиперидин-1-карбоксилат	D2b	Пром.соед.001 + трет-бутиловый эфир 4-(2-Оксо-этил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты	527	527-529
100		трет-бутил N-[2-[4- [3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил] этил] карбамат	F	Пром.соед.150	542	542-544
101		l-[4-(3-хлор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-циклопропил-2-метил-бутан- 1,4-дион	D2b	Пром.соед. 009 + циклопропанкарбоксальдегид	349	349-351
102		l-[4-(3-хлор-2- метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-пентан-l,4-дион	D2b	Пром.соед. 009+Ацетальдегид	323	323-325
103		l-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(2-пиридил)бутан-1,4-дион	H3	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота+Пром.соед. 202	355	356
104		l-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(2- пиридил)бутан-1,4-дион	H3	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота+Пром.соед. 206	390	309-392
105		l-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(2-пиридил)бутан-1,4-дион	Н3	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота+Пром.соед.201	406	406-408
106		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(2-пиридил)бутан-1,4-дион	Н3	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота+Пром.соед. 207	373	374
107		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-оксазол-4-ил-бутан-l,4-дион	D2а	Пром.соед. 004+Оксазол-4-карбальдегид	363	364
108		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(1-метилимидазол-4-ил)бутан-l,4-дион	D2а	Пром.соед. 004+ 1-Метил-1H-имидазол-4-карбальдегид	376	377
109		l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-6-(диметиламино)гексан-l,4-дион	Н1	6-диметиламино-4-кетогексановая кислота гидрохлорид+l-(3-хлорфенил)пиперазин	352	352 -354
110		трет-бутиловый эфир (S)-4-(3,5-Дифтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты	2.18	Пром.соед. 290	268	N.A.
111		l-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-циклогексил-бутан-l,4-дион	H3	4-циклогексил-4-оксомасляная кислота + l-(3-хлорфенил)пиперазин	363	363-365
112		l-[4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил]-4-(2-пиридил)бутан-1,4-дион	H1	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота + l-(3-Фторфенил)пиперазин	341	342
113		l-[4-(5-фтор-2- метил-фенил)пиперазин- l-ил]-4-(2-пиридил)бутан- 1,4-дион	H1	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота+Пром.соед. 204	355	356
114		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(1-метилпиразол-4-ил)бутан-l,4-дион	D2a	Пром.соед. 004+ 1-Метил-1H-пиразол-4-карбальдегид	376	377
115		l-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4- (2,5-диметилоксазол-4-ил)бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 004+2,5-Диметил-оксазол-4- карбальдегид	391	392
116		трет-бутил 2-[4-[3-[4-(4-хлор-3-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил] ацетат	F	Пром.соед.120	479	479
117		l-(4- бромфенил)-4-[4-(o- толил)пиперазин-1-ил]бутан-1,4-дион	H1	4-(4-Бром-фенил)-4-оксо-масляная кислота+1-(o- толил)пиперазин дигидрохлорид	415	415-417
118		l-(4-бромфенил)-4- [4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутан-1,4-дион	H1	4-(4-Бром-фенил)-4-оксо-масляная кислота+1-(3- хлорфенил)пиперазин	436	435-437
119		трет-бутил 3-[4-[4-(3,5- дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-метил-4-оксо- бутаноил] азетидин-1-карбоксилат	D2b	Пром.соед. 001+трет-бутиловый эфир 3-Формил-азетидин-1-карбоновой кислоты	484	484-486
120		трет-бутил 6-[4-(4-хлор-3-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-3,6-диоксо-гексаноат	H2	Пром.соед. 129+Пром.соед. 284	409	409
121		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пентан-l,4-дион	H2	левулиновая кислота+l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	329	329-331
122		l-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]пентан-l,4-дион	H2	левулиновая кислота+Пром.соед. 202	292	293
123		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-метил-пент-4-ен-1-он	H3	3-Метил-4-пентеновая кислота + l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	327	N.A.
124		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-пент-4-ен-1-он	H3	2-Метил-4-пентеновая кислота + l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	327	327-329
125		l-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метокси-4-метил-пент-4-ен-1-он	H3	Пром.соед. 154 +Пром.соед. 202	320	321
126		l-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2- метокси-4-метил-пент-4-ен-1-он	H3	Пром.соед. 154+Пром.соед. 206	355	355-357
127		трет-бутил N-[5-[4-(3- хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2,5- диоксо-пентил]карбамат	H2	Пром.соед. 173+l-(3-хлорфенил)пиперазин	410	N.A.
128		трет-бутил N-[5-[4- (3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2,5- диоксо-пентил]карбамат	H2	Пром.соед. 173+l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	444	N.A.
129		6-трет-бутокси-4,6-диоксо-гексановая кислота	2.16	Янтарный ангидрид+трет-бутилацетат	216	N.A.
130		5-[2-метоксиэтил(метил)амино]-4-оксо-пентановая кислота	D6	левулиновая кислота+(2-метокси-этил)-метил-амин	203	N.A.
131		5-морфолино-4-оксо-пентановая кислота	D6	левулиновая кислота+морфолин	201	N.A.
132		3-[2,5-диоксо-4-(3-пиридил)имидазолидин-4-ил]пропановая кислота	G	Пром.соед.133	249	N.A.
133		трет-бутил 3-[2,5-диоксо-4-(3-пиридил)имидазолидин-4-ил]пропаноат	F	Пром.соед.134	305	306
134		трет-бутил 4-оксо- 4-(3-пиридил)бутаноат	C4	Пиридин-3-карбальдегид+трет-бутиловый эфир акриловой кислоты	235	236
135		2- (бензилоксиметил )-3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропановая кислота	G	Пром.соед.136	306	307
136		трет-бутил 2- (бензилоксиметил )-3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропаноат	F	Пром.соед.137	362	N.A.
137		трет-бутил 2-(бензилокси метил)-4-оксо-пентаноат	2.17	Пром.соед.138	292	315 (M+ Na)
138		2- (бензилоксиметил )-4-оксо-пентановая кислота	D5	бензилокси-ацетальдегид	236	N.A.
139		3-(2,5-диоксо-4-пиримидин-2-ил-имидазолидин-4-ил)пропановая кислота	G + H20	Пром.соед.140	250	251
140		трет-бутил 3-(2,5- диоксо-4-пиримидин-2-ил-имидазолидин-4-ил)пропаноат	F	Пром.соед.141	306	307
141		трет-бутил 4-оксо-4-пиримидин-2-ил-бутаноат	C2	1-Пиримидин-2-ил-этаноат+трет-бутиловый эфир бром-уксусной кислоты	236	237
142		3-(2,5-диоксо-4-пиразин-2-ил-имидазолидин-4-ил)пропановая кислота	G	Пром.соед.143	250	249 (M-H)
143		трет-бутил 3-(2,5-диоксо-4-пиразин-2-ил-имидазолидин-4-ил)пропаноат	F	Пром.соед.144	306	307
144		трет-бутил 4-оксо-4-пиразин-2-ил-бутаноат	C2	l-Пиразин-2-ил- этаноат+трет-бутиловый эфир бром-уксусной кислоты	236	237
145		3-[4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-2-метил-пропановая кислота	G	Пром.соед.146	305	N.A.
146		трет-бутил 3-[4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-2-метил-пропаноат	F	Пром.соед.147	361	N.A.
147		трет-бутил 5-(3,3-дифторпирролидин -1-ил)-2-метил-4-оксо-пентаноат	C5	Пром.соед. 148+2,2-Дифтор-пирролидин гидрохлорид	291	292
148		трет-бутил 2-метилпент-4-еноат	C3	2-Метил-пент-4-еновая кислота	170	N.A.
149		2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-оксо-ацетальдегид	D4	Пром.соед.081	287	N.A.
150		трет-бутил N-[6-[4- (3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-5-метил-3,6-диоксо- гексил]карбамат	2.19	Пром.соед.021	472	472-474-476
151		3-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-2-метил-пропановая кислота	G	Пром.соед.152	186	N.A.
152		трет-бутил 3-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)-2-метил-пропаноат	F	Пром.соед.153	242	N.A.
153		трет-бутил 2-метил-4-оксо-бутаноат	2.20	Пром.соед.148	172	N.A.
154		2-метокси-4-метил-пент-4-еновая кислота	2.21	Метокси-уксусная кислота+2-Метил-проп-2-ен-1-ол	144	143 (M-H)
155		4-циклопропил-2-метил-4-оксо-бутановая кислота	2.23	циклопропанкарбонил хлорид+2,2-Диметил- [l,3]диоксан-4,6-дион	156	155 (M-H)
156		3-[4-(метоксиметил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-2-метил-пропановая кислота	G	Пром.соед.157	230	231
157		трет-бутил 3-[4-(метоксиметил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-2-метил-пропаноат	F	Пром.соед.158	286	309 (M+ Na)
158		трет-бутил 5-метокси-2-метил-4-оксо-пентаноат	C1	Метокси-уксусная кислота+2,2-Диметил-[l,3]диоксан-4,6-дион	216	239 (M+ Na)
159		3-[2,5-диоксо-4-(2-пиридил)имидазолидин-4-ил]-2-метил-пропановая кислота	G	Пром.соед.160	263	264
160		трет-бутил 3-[2,5-диоксо-4-(2- пиридил)имидазолидин-4-ил]-2- метил-пропаноат	F	Пром.соед.161	319	320
161		трет-бутил 2-метил-4-оксо-4-(2- пиридил)бутаноат	CI стадия ii + стадия iii	3-Оксо-3-пиридин-2-ил-пропионовая кислота бензиловый эфир+трет-бутиловый эфир бром-уксусной кислоты	249	272 (M+ Na)
162		3-(4-циклопропил- 2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропановая кислота	2.22	Пром.соед.110	212	211 (M-H)
163		3-[(4S)-4-циклопропил-2,5- диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота	2.22	Пром.соед.162	212	N.A.
164		3-(4-циклопропил- 2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)-2-метил-пропановая кислота	C3+F+G	Пром.соед.155	226	225 (M-H)
165		2-метил-3-(4-метил-2,5-диоксо- имидазолидин-4-ил)пропановая кислота	G	Пром.соед. 289	200	201
166		3-[4-(6-метил-2-пиридил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота	G	Пром.соед.167	263	264
167		трет-бутил 3-[4-(6-метил-2-пиридил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропаноат	F	Пром.соед.168	319	320
168		трет-бутил 4-(6-метил-2- пиридил)-4-оксо-бутаноат	C4	6-Метил-пиридин-2-карбальдегид+трет-бутиловый эфир акриловой кислоты	249	250
169		3-(4-этил-2,5- диоксо-имидазолидин-4-ил)-2-метил-пропановая кислота	G	Пром.соед.170	214	215
170		трет-бутил 3-(4-этил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)-2-метил-пропаноат	F	Пром.соед.171	270	271
171		трет-бутил 2-метил-4-оксо-гексаноат	C3	2-Метил-4-оксо-гексановая кислота [см. J. Org. Chem. 2003, 68, 7983-7989]	200	N.A.
172		3-[(4R)-4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота	2.24	3-(4-Метил-2,5- диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота	186	373 (2M+ H)
173		5-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксо-пентановая кислота	2.25	5-Амино-4-оксо-пентановая кислота	231	N.A.
174		3-[4-(6-метил-3-пиридил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота	G	Пром.соед.175	263	264
175		трет-бутил 3-[4-(6-метил-3-пиридил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропаноат	F	Пром.соед.176	319	320
176		трет-бутил 4-(6-метил-3- пиридил)-4-оксо-бутаноат	D2c	6-Метил-пиридин-3-карбальдегид+трет-бутиловый эфир акриловой кислоты	249	250
177		5-метокси-4-оксо-пентановая кислота	2.26	пент-4-иновая кислота	146	N.A.
178		5- (диметиламино)-4-оксо-пентановая кислота	D6	левулиновая кислота+диметиламин	159	N.A.
179		3-[4-(l-метилимидазол-4-ил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота	G	Пром.соед.180	252	253
180		трет-бутил 3-[4-(l-метилимидазол-4-ил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропаноат	F	Пром.соед.181	308	309
181		трет-бутил 4-(l-метилимидазол-4-ил)-4-оксо-бутаноат	C4	1-Метил-1H-имидазол-4-карбальдегид+трет-бутиловый эфир акриловой кислоты	238	239
182		3-(2,5-диоксо-4-пиримидин-5-ил-имидазолидин-4-ил)пропановая кислота	G	Пром.соед.183	250	N.A.
183		трет-бутил 3-(2,5- диоксо-4-пиримидин-5-ил-имидазолидин-4-ил)пропаноат	F	Пром.соед.184	306	307
184		трет-бутил 4-оксо-4-пиримидин-5-ил-бутаноат	C2	1-Пиримидин- 5-у 1- этаноат+трет-бутиловый эфир бром-уксусной кислоты	236	237
185		5-(2-метоксиэтокси)-2-метил-4-оксо-пентановая кислота	2.27	(2-метокси-этокси)-уксусная кислота	204	203 (M-H)
186		2-метил-3-[4-(морфолиноmэтил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропановая кислота	G	Пром.соед.187	285	N.A.
187		трет-бутил 2-метил-3-[4-(морфолиноmэтил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]пропаноат	F	Пром.соед.188	341	342
188		трет-бутил 2-метил-5-морфолино-4-оксо-пентаноат	C5	Пром.соед.148+морфолин	271	N.A.
189		4-[4-(2-диметиламиноэтилокси)фенил]-4-оксо-бутановая кислота	2.28	4-(4-фтор-фенил)-4-оксо-масляная кислота+2-диметиламино-этанол	265	266
190		2-этил-4-оксо-пентановая кислота	D5	пропиональдегид	144	N.A.
191		6-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метил-4-оксо-гексановая кислота	2.29	3-трет-бутоксикарбониламино-пропионовая кислота+кислота Мельдрума	259	260
192		2-хлор-N,N-диметил-5-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил] анилин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+Пром.соед. 285	254	254
193		2-хлор-N-метил-5-[(2S)-2-метилпиперазин- 1-ил] анилин	A2a + A5e	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+Пром.соед. 286	240	240
194		l-(м-толил) пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+3-бром толуол	176	177
195		(2S)-1-(2,5-диметилфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+2-бром-l,4-диметил бензол	204	205
196		l-(3-хлор-2-метил-фенил)пиперазин	A7	Пиперазин+1-Бром-3-хлор-2-метил-бензол	211	211
197		(2S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	(S)-3-Метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир+l-Бром-3,5- дихлор-бензол	245	245-247
198		(2S)-1-(3-хлор-4-фтор-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 4-Бром-2-хлор-1-фтор-бензол	229	229
199		(2S)-1-(3,4-дифторфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 4-Бром-l,2-дифтор-бензол	212	214
200		(2S)-1-(3-хлорфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-Бром-3-хлор-бензол	211	211
201		(2S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + l,2-Дихлор-4-иод-бензол	245	245
202		(2S)-1-(3-фторфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-Бром-3-фтор-бензол	194	195
203		l-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)пиперазин	A7	Пиперазин+5-Бром-2-хлор-1,3-дифтор-бензол	233	233
204		l-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин	A7	Пиперазин+4-Фтор-2-бром-1-метил-бензол	194	195
205		(2S)-1-(4-хлорфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5а	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+1-Бром- 4-хлорбензол	211	211
206		(2S)-1-(3-хлор-5-фтор-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5а	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+1-Бром- 3-хлор-5-фторбензол	229	229-231
207		(2S)-1-(3,5-дифторфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5а	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+1-Бром-3,5-дифторбензол	212	213
208		(2S)-1-(5-фтор-2-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5а	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+2-Бром- 4-фтор-1-метил-бензол	208	N.A.
209		(2S)-1-(4-фторфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+1-Бром- 4-фторбензол	194	195
210		(2S)-1-(4-фтор-3-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+4-Бром- l-фтор-2-метил-бензол	208	209
211		(2S)-1-(3,5-дихлор-2-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+1-Бром-3,5-дихлор-2-метил-бензол	259	261
212		(2S)-2-метил-1-фенил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+Бром- бензол	176	177
213		(2S)-1-(4-хлор-3-фтор-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+4-Бром- 1-хлор-2-фтор-бензол	229	229
214		(2S)-1-(5-фтор- 3-пиридил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 3-Бром-5-фтор-пиридин	195	196
215		(2S)-1-(5-хлор- 3-пиридил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 3-Бром-5-хлор-пиридин	212	212
216		(2S)-1-(3-хлор-2-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-Бром-3-хлор-2-метил-бензол	225	225
217		l-(5-фтор-2-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир 3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 2-Бром-4-фтор-1-метил-бензол	208	209
218		l-(3,5-дихлорфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир 3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-Бром-3,5-дихлор-бензол	245	245-247
219		(2R)-2-метил-1-фенил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (R)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+Бром-бензол	176	177
220		l-(4-хлорфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир 3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-Бром-4-хлор-бензол	211	211
221		(2S)-2-метил-1-(3- пиридил)пиперазин e	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+3-Бром-пиридин	177	178
222		(2S)-2-метил-1- (5-метил-3-пиридил)пиперазин e	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 3-Бром-5-метил-пиридин	191	N.A.
223		5-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+5-Бром-никотинонитрил	202	203
224		(2S)-1-(3-фтор-4-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 4-Бром-2-фтор-1-метил-бензол	208	209
225		[(2S)-1-(3-хлор-4-метилфенил)-2-метил-пиперазин	A2а + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+4-Бром-2-хлор-1-метил-бензол	225	225-227
226		4-хлор-2--[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]пиримидин	A4 + A5а	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+2,4-дихлор-пиримидин	213	213
227		l-3-хлор-6-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]пиридазин	A4 + A5а	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+3,6- дихлор-пиридпзин	213	213
228		2-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]пиразин	A2с + A5а	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+2-хлор-пиразин	178	179
229		l-метил-4-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]индазол	A2b + A5а	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+2,4-дихлор-пиридин	212	N.A.
230		(2S)-1-(4-хлор-2-пиридил)-2- метил-пиперазин	A2d + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+4-Бром-1-метил-lH-индазол	230	231
231		l-метил-6-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]пирроло[3,2-b]пиридин	A2d + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+6-Бром-1-метил-lH-пирроло[3,2-b]пиридин	230	231
232		(2S)-1-[3-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-2-метил-пиперазин	A2a + A3+A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+l,3-Дибром-5-фтор-бензол	260	261
233		(2S)-2-метил-1-[3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]пиперазин	A2a + A3+A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+1,3-Дибром-бензол	242	243
234		(2S)-1-[4-фтор-3-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-2-метил-пиперазин	A2a + A3+A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 4-Бром-2-хлор-1-фтор-бензол	260	261
235		(2S)-2-метил-1-(3- нитрофенил)пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+l-Бром-3-нитро бензол	221	222
236		l-(3,5-дифторфенил)пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-Бром-3,5-дифтор-бензол	198	199
237		5-метил-3-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]-l,2,4-оксадиазол	2.13 + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты + BrCN	182	N.A.
238		3-метил-5-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]-l,2,4-оксадиазол	2.30	(S)-3-Метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир + BrCN	182	183
239		l-метил-6-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]индазол	A2d + A5c	(S)-3-Метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир+6-Бром-1-метил-lH-индазол	230	231
240		l-(3-фторфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир 3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты+1-Бром-3-фтор-бензол	194	195
241		l-(3-хлорфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир 3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты+1-Бром-3-хлор-бензол	211	211-213
242		l-(3,5-дихлор-2- метил-фенил)пиперазин	A7	Пиперазин+1-Бром-3,5-дихлор-2- метил-бензол	245	245-247
243		(2S,6R)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,6-диметил-пиперазин	Al + A2a + A5a	цис-2,6-Диметил-пиперазин+3,5-дихлор бромбензол	259	259-261
244		(2S)-1-(3-бромфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+1,3-Дибром-бензол	255	255-257
245		(2S,6S)-1-(3,5-дихлорфенил)-2,6-диметил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (3S,5S)-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-Бром-3,5-дихлор-бензол	259	259-261
246		l-(бензофуран-5-ил)пиперазин	A2e + A5a	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+5-Бром-бензофуран	202	N.A.
247		5-пиперазин-1-ил-1,3-бензотиазол	A2e + A5a	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+5-Бром- бензотиазол	219	N.A.
248		5-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]пиримидин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+5-Бром-пиримидин	178	N.A.
249		(2S)-1-(бензофуран-7-ил)-2-метил-пиперазин	A2f + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+7-Бром-бензофуран	216	217
250		3-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]хинолин	A2f + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+3-Бром-хинолин	227	228
251		l-метил-5-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]индол	A2b + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 5-Бром-1-метил-1 H-индол	229	230
252		l-метил-6-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]индол	A2d + A5b	(S)-3-Метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир+6-Бром-1- метил-1 H-индол	229	230
253		6-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-l,3-бензотиазол	A2d + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+6-Бром-бензотиазол	233	234
254		l-метил-4-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]индол	A2d + A5c	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 4-Бром-1- метил-1 H-индол	229	230
255		3-фтор-5-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил]бензонитрил	A2e + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+3-Бром-5- фтор-бензонитрил	219	220
256		(2S)-2-метил-1-(1-метилпиразол-3-ил)пиперазин	A2g + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+3-Бром-1-метил-lH-пиразол	180	181
257		5-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-lH-индол	A6	5-Бром-lH-индол	215	216
258		5-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-lH-индазол	A6	5-Бром-lH-индазол	216	N.A.
259		l-метил-5-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил] индазол	A2d + A5c	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты+5-Бром-1-метил-lH-индазол	230	231
260		4-хлор-6-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил] пиримидин	A4+A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты+4,6-Дихлор-пиримидин	213	213
261		(2S)-1-(4,6-дихлор-2-пиридил)-2-метил-пиперазин	A4+A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты+2,4,6-Трихлор-пиридин	246	246
262		(2S)-1-(2,6-дихлор-4-пиридил)-2-метил-пиперазин	A4+A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты+2,4,6-Трихлор-пиридин	246	246
263		3-хлор-5-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил] пиридазин	A4+A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+3,5-Дихлор-пиридазин	213	213
264		2-хлор-4-[(2S)-2- метилпиперазин-1-ил] пиримидин	A4+A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты+2,4-Дихлор-пиримидин	213	213
265		N,N-диметил-2-пиперазин-1-ил-анилин	A7	пиперазин+(2-Бром-фенил)-диметил-амин	205	N.A.
266		l-(3-фтор-2-метил-фенил)пиперазин	A7	пиперазин+1-Бром-3-фтор-2-метил-бензол	194	195
267		l-(4-фтор-2-метил-фенил)пиперазин	A7	пиперазин+1-Бром-4-фтор-2-метил-бензол	194	195
268		l-(5-фтор-3-пиридил)пиперазин	A2a + A5a	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты + 3-Бром-5-фтор-пиридин	181	N.A.
269		l-(5-хлор-3-пиридил)пиперазин	A8	пиперазин+3-Хлор-5-фтор-пиридин	198	198- 200
270		l-(5-бром-3-пиридил)пиперазин	A8	пиперазин+3-Бром-5-фтор-пиридин	242	242-244
271		l-(3-хлор-5-фтор-фенил)пиперазин	A2a + A5a	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-Бром-3-хлор-5-фтор-бензол	215	215-217
272		l-(4-хлор-5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин	A7	Пиперазин+1-Бром-4-хлор- 5-фтор-2-метил-бензол	229	229-231
273		l-(4,5-дифтор-2- метил-фенил)пиперазин	A7	Пиперазин+1-Бром-4,5-дифтор-2- метил-бензол	212	213
274		3-пиперазин-1-илбензонитрил	A8	Пиперазин+3-Фтор-бензонитрил	187	N.A.
275		(2S)-1-(4-хлор- 5-фтор-2-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + 1-бром-2-метил-4-хлор-5-фтор бензол	243	N.A.
276		(2r)-1-(3,5-дифторфенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты + l-бром-3,5-дифтор бензол	212	213
277		(2S)-1-(4-хлор- 3,5-дифтор-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1- карбоновой кислоты+1-бром-3,5-дифтор-4-хлорбензол	247	N.A.
278		l-(4-хлор-3,5-диметил-фенил)пиперазин	A2a + A5b	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+5-бром-2-хлор-1,4-диметил бензол	225	225-227
279		l-(4,5-дихлор-2- метил-фенил)пиперазин	A2a + A5a	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+3,4-дихлор-6-бромтолуол	245	N.A
280		(2S)-1-(4-хлор- 3,5-диметил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+5-бром-2-хлор-1,3-диметил бензол	239	239
281		(2S)-1-(4,5-дихлор-2-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+3,4-дихлор-6-бромтолуол	259	N.A.
282		l-(4-хлор-2-фтор-5-метил-фенил) пиперазин	A2a + A5a	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+1-Бром-4-хлор- 2-фтор-5-метилбензол	229	N.A.
283		l-(3-хлор-5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин	A2a + A5c	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+Пром.соед. 287	229	N.A.
284		l-(4-хлор-3-метил- фенил)пиперазин	A2a + A5a	Трет-бутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты+5-бром-2-хлор толуол	211	211-213
285		5-бром-2-хлор-N,N-диметил-анилин	2.31	1-бром-4-хлор-3-фтор-бензол	235	234-236
286		N-(5-бром-2-хлор-фенил)-N-метил-ацетамид	2.32	3-бром-6-хлоранилин	263	262 264
287		l-бром-3-хлор-5-фтор-2-метил-бензол	2.33	2-хлор-4-фтортолуол	223	N.A.
288		трет-бутиловый эфир 2-метил-4-оксо-пентановой кислоты	CI стадия ii + стадия iii	3-Оксо-масляная кислота бензиловый эфир	186	N.A.
289		трет-бутиловый эфир 2-метил-3-(4-метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)-пропионовой кислоты	F	Пром.соед. 288	256	N.A.
290		трет-бутиловый эфир 4-циклопропил-4-оксо-масляной кислоты	2.34	1- циклопропилэтанон	198	N.A.
291		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-4-(2- пиридил)бутан-1,4-дион	H3	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота + l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	392	392-394
292		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-пентан- 1,4-дион	D2b	Пром.соед. 001+ацетальдегид	343	343-345
293		5-бензилокси-1- [4- (3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-пентан-1,4-дион	D2b	Пром.соед. 001+Бензилоксиацетальдегид	449	449-451
294		2- (бензилоксиметил )-1-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пентан-1,4-дион	H2	Пром.соед. 138+l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	449	449-451
295		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-(метоксиметил) пентан-l,4-дион	E	Пром.соед. 121+Бром-метокси-метан	373	373-375
296		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2- изопропил-пентан-l,4-дион	E	Пром.соед. 121+2-Хлор-пропан	371	371-373
297		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2- метокси-4-метил-пент-4-ен-1-он	H3	Пром.соед. 154+ 1-(3,5-дихлорфенил)пиперазин	357	357-359
298		l-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метокси-пентан-1,4-дион	D4	Пром.соед. 297	359	359-361
299		5-[2-(бензилоксиметил )-3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5- метил-имидазолидин-2,4-дион	H2	Пром.соед. 135+Пром.соед. 198	517	N.A.
300		l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(6-метил-2-пиридил)бутан-1,4-дион	D2a	Пром.соед. 006+6-Метил-пиридин-2-карбальдегид	404	404-406
301		l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]пентан-l,4-дион	H2	левулиновая кислота+Пром.соед.198	327
302		l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-(метоксиметил) пентан-1,4-дион	E	Пром.соед. 301+Бром-метокси-метан	371	371-373
303		l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2- метокси-4-метил-пент-4-ен-1-он	H3	Пром.соед. 154+Пром.соед. 198	355	355-357
304		l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метокси-пентан-1,4-дион	D4	Пром.соед. 303	357	N.A.
305		l-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]пентан-1,4-дион	H2	левулиновая кислота+Пром.соед. 206	327	327-329
306		l-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-(метоксиметил) пентан-1,4-дион	E	Пром.соед. 305+Бром-метокси-метан	371	371-373
307		l-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(2- пиридил)бутан-1,4-дион	H3	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота+Пром.соед.198	390	390-392
308		l-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4-(2- пиридил)бутан-1,4-дион	H3	4-оксо-4-пиридин-2-илмасляная кислота+Пром.соед.197	406	406-408
309		l-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-4- оксазол-4-ил-бутан- 1,4-дион	D2a	Пром.соед. 008+Оксазол-4-карбальдегид	396	396-398
310		(2S)-1-(4-хлор-3-изопропил- фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+l-бром-3-изопропил-4-хлорбензол	253	253
311		(2S)-1-(4-хлор-3-метил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+5-бром-2-хлор толуол	225	225-227
312		(2S)-1-(4-хлор-3-этил-фенил)-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+l-бром-3-этил-4-хлор бензол	239	239
313		трет-бутил 6-[(3S)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3- метил-пиперазин-1-ил]-3,6-диоксо-гексаноат	H2	Пром.соед. 129 +Пром.соед. 312	437	437-439
314		(2S)-1-[4-хлор-3- (трифторметил)p henyl]-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+4-бром-1-хлор-2-трифторметил бензол	279	279
315		трет-бутил 2-[4-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)- 3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-2,5- диоксо-имидазолидин-4-ил] ацетат	F	Пром.соед.313	507	507-509
316		(2S)-1-[4-хлор-3- (дифторметил)фенил]-2-метил-пиперазин	A2a + A5a	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+4-бром-1-хлор-2-(дифторметил)бензол (CAS 627527-07-5)	261	261-263
317		трет-бутил 7-[(3S)-4-(4-хлор-3-этил-фенил)-3- метил-пиперазин-1-ил]-4,7-диоксо-гептаноат	2.36	1,6- диоксаспиро[4.4]нонан-2,7-дион+Пром.соед.313	451	451-453
318		4-бром-1-хлор-2-(фторметил)бензол	2.37	5-бром-2-хлор-бензальдегид	223	N.A
319		(2S)-1-[4-хлор-3-(фторметил)фенил]-2-метил-пиперазин	A2A + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+4-бром-1-хлор-2-(фторметил)бензол Пром.соед. 318	243	243
320		(2S)-1-(4-хлор- 3,5-дифтор-фенил)-2-метил-пиперазин	A2A + A5b	трет-бутиловый эфир (S)-3-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты+l-бром-3,5-дифтор-4-хлорбензол	247	N.A.
	Таблица III Иллюстративные соединения по настоящему изобретению транс:
	Соед.	Структура	Мол. масса	Измеренная мол. масса	Способ	Исходное вещество
	001		330	331	H5	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-Фенил-пиперазин
	002		365	365	H5	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(4-Хлор-фенил)-пиперазин
	003		365	365-367	H5	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(3-хлорфенил) пиперазин
	004		392	393	H5	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-Фенил-пиперазин
	005		427	427-429	H5	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(4-Хлор-фенил)-пиперазин
	006		427	427-429	H3	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(3-хлорфенил) пиперазин
	007		406	407	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(o-толил)пиперазин дигидрохлорид
	008		421	421	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(2,3-Диметилфенил) пиперазин
	009		443	443	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(2-naphthyl) пиперазин дигидрохлорид
	010		445	445	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(4-Хлор-3-фторфенил) пиперазин
	011		358	359	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(2,3-Диметил фенил)пиперазин
	012		344	345	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(o-толил)пиперазин дигидрохлорид
	013		441	441-443	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(4-хлор-2-метилфенил)пиперазин гидрохлорид
	014		444	444	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+6-(l-пиперазинил)-изохинолин гидрохлорид
	015		444	444	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+2-пиперазин-1-ил-хинолин
	016		379	379-381	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+1-(5-хлор-2-метил-фенил) пиперазин
	017		379	379-381	H2	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+l-(4-хлор-2-метил фенил)пиперазин гидрохлорид
	018		379	379-381	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+l-(3-хлор-2-метилфенил)-пиперазин
	019		365	365	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(2-хлорфенил)пиперазин гидрохлорид
	020		427	427	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(2-хлорфенил)пиперазин гидрохлорид
	021		441	441-443	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед.196
	022		421	421	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(2,6-Диметил фенил)пиперазин
	023		451	452	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(3-метил-4-нитро фенил)пиперазин
	024		441	441-443	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин
	025		432	433	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 246
	026		450	450	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 247
	027		406	407	2,9	Соед. 007
	028		409	409-411	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(4-бромфенил) пиперазин
	029		355	356	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(2-цианофенил) пиперазин
	030		348	349	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(2-фторфенил) пиперазин
	031		421	421	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(2,4-Диметилфенил) пиперазин
	032		372	373	F	Пром.соед. 029
	033		407	407-409	F	Пром.соед. 030
	034		391	391-393	F	Пром.соед.031
	035		370	371	F	Пром.соед. 032
	036		405	405-407	F	Пром.соед. 033
	037		366	367	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(3,4-дифторфенил) пиперазин
	038		358	359	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(2,4-Диметил фенил)пиперазин
	039		358	359	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(2,5-Диметил фенил)пиперазин
	040		399	399 401	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(3,5-дихлор фенил)пиперазин
	041		399	399 401	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(2,3-дихлорфенил)-пиперазин
	042		331	332	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(2-пиридил) пиперазин
	043		331	332	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-Пиридин-3-ил-пиперазин
	044		422	422-424	F	Пром.соед.109
	045		393	394	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-Пиридин-3-ил-пиперазин
	046		442	442-44	F	Пром.соед. 025
	047		348	349	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(3-фторфенил) пиперазин
	048		409	409-411	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-(3-бромфенил) пиперазин
	049		383	383-385	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(4-Хлор-3-фторфенил) пиперазин
	050		373	375	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+Пром.соед. 265
	051		362	363	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+Пром.соед. 204
	052		383	383-385	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+l-(3-Хлор-4-фторфенил)пиперазин дигидрохлорид
	053		393	393-395	F	Пром.соед. 074
	054		427	427-429	F	Пром.соед. 075
	055		425	425-427	F	Пром.соед. 045
	056		428	428-430	F	Пром.соед. 026
	057		384	385	F	Пром.соед. 082
	058		456	456-458	F	Пром.соед. 086
	059		337	338	H3	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 1-Тиазол-2-ил-пиперазин
	060		362	363	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 266
	061		362	363	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 267
	062		406	407	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 2-Метил-1-фенил пиперазин
	063		344	345	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + 2-Метил-1-фенил пиперазин
	064		407	408	F	Пром.соед. 027
	065		442	442-444	F	Пром.соед. 028
	066		348	349	H3	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(4-фторфенил)пиперазин
	067		399	399-401	H3	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(3,4-дихлорфенил)пиперазин гидрохлорид
	068		393	394	H1	Пром.соед.132 + 1-Фенил-пиперазин
	069		422	422	H1	Пром.соед.132 + 1-(2,3-Диметил-фенил)-пиперазин
	070		405	405-407	F	Пром.соед. 034
	071		419	419-421	F	Пром.соед. 035
	072		433	433-435	F	Пром.соед. 111
	073		447	393	F	Пром.соед. 080
	074		461	461-463	H1	3-[4-(4-Хлор-фенил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4- ил] пропионовая кислота + 1-(3-хлорфенил) пиперазин
	075		475	475-477	H1	3-[4-(4-Хлор-фенил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-пропионовая кислота + l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин
	076		441	441-443	H1	3-(2,5-Диоксо-4-p-толил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + l-(3-хлор фенил)пиперазин
	077		455	455	H1	3-(2,5-Диоксо-4-p-толил-имидазолидин-4-ил)-пропионовая кислота + l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин
	078		457	457	H1	3-[4-(4-Метокси-фенил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-пропионовая кислота + 1-(3-хлорфенил) пиперазин
	079		471	471-473	H1	3- [4-(4-Метокси-фенил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-пропионовая кислота + l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин
	080		514	514	F	Пром.соед. 088
	081		494	494	F	Пром.соед. 089
	082		464	464	F	Пром.соед. 087
	083		484	484	F	Пром.соед. 090
	084		349	350	H3	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 268
	085		366	366-368	H3	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 269
	086		410	410-412	H3	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 270
	087		422	422	F	Пром.соед. 076
	088		422	422	H3	Пром.соед.132 + 1-(2,5-Диметилфенил) пиперазин
	089		384	386	F	Пром.соед. 077
	090		429	430	H1	Пром.соед.132 + l-(3,4-дифторенил)пиперазин
	091		446	446-448	H1	Пром.соед.132 + l-(3-Хлор-4-фторфенил)пиперазин дигидрохлорид
	092		425	426	H1	Пром.соед.132 + Пром.соед. 204
	093		397	397	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+Пром.соед. 272
	094		380	381	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота+Пром.соед. 273
	095		429	430	F	Пром.соед. 083
	096		446	446-448	F	Пром.соед. 084
	097		425	426	H3	Пром.соед.132+l-(3-фтор-2-метилфенил)-пиперазин
	098		405	405-407	F	Пром.соед. 036
	099		388	389	F	Пром.соед. 037
	100		425	426	F	Пром.соед.038
	101		422	422	F	Пром.соед. 039
	102		442	442-444	H3	Пром.соед.132 + l-(3-хлор-2-метилфенил)-пиперазин
	103		411	412	F	Пром.соед.112
	104		425	426	F	Пром.соед.113
	105		407	408	H3	Пром.соед.132 + 2-метил-1-фенил пиперазин
	106		370	371	H1	Пром.соед.162 + 2-метил-1-фенилпиперазин
	107		407	407	F	Пром.соед.091
	108		421	421	F	Пром.соед. 092
	109		419	419	F	Пром.соед. 093
	110		433	433	F	Пром.соед. 094
	111		462	462-464	H1	Пром.соед.132 + l-(3,5-дихлор фенил)пиперазин
	112		411	412	H1	Пром.соед.132 + l-(3-фтор фенил)пиперазин
	113		392	393	H1	Пром.соед.162 + l-(3,4-дифтор фенил)пиперазин
	114		409	409-411	H1	Пром.соед.162 + l-(3-Хлор-4-фторфенил) пиперазин дигидрохлорид
	115		374	375	H1	Пром.соед.162 + 1-(3-фторфенил) пиперазин
	116		388	389	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 204
	117		383	383- 385	H3	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед.271
	118		408	408	F	Пром.соед.013
	119		387	388	F	Пром.соед.015
	120		422	422-424	F	Пром.соед.014
	121		405	405-407	F	Пром.соед. 040
	122		379	379-381	F	Пром.соед.041
	123		457	457-459	F	Пром.соед. 042
	124		505	505-507	F	Пром.соед. 043
	125		452	452-454	F	Пром.соед. 044
	126		442	442-444	H1	Пром.соед.132 + Пром.соед. 220
	127		476	476-478	H1	Пром.соед.132 + Пром.соед.218
	128		370	371	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.219
	129		402	403	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.217
	130		439	439-441	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.218
	131		406	407	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенилимидазолидин-4-ил)пропановая кислота + Пром.соед.219
	132		491	491-493	H1	3-[4-(5-Хлор-2-метокси-фенил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-пропионовая кислота + l-(3- хлорфенил)пиперазин
	133		505	505-507	H1	3-[4-(5-Хлор-2-метокси-фенил)-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]-пропионовая кислота + l-(5-хлор-2-метилфенил)-пиперазин
	134		407	408	H1	Пром.соед.132 + Пром.соед.219
	135		370	371	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.212
	136		407	408	H1	Пром.соед.132 + Пром.соед.212
	137		406	407	H1	3-(2,5-Диоксо-4-фенил-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед.212
	138		356	357	H1	Пром.соед.162 + 1-Фенил-пиперазин
	139		413	413-415	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 242
	140		366	367	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 236
	141		441	441	F	Пром.соед. 095
	142		439	439-441	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.197
	143		379	379-381	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин- 4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 205
	144		413	413-415	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин- 4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед.197
	145		376	377	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин- 4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 208
	146		457	457-459	F	Пром.соед. 078
	147		405	405-407	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 205
	148		402	403	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 208
	149		388	389	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 240
	150		405	405-407	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.241
	151		388	389	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 202
	152		405	405-407	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 200
	153		482	482	H1	3-[2,5-Диоксо-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-имидазолидин-4-ил]-пропионовая кислота + l-(3- хлорфенил)пиперазин
	154		452	452	F	Пром.соед.016
	155		450	450	F	Пром.соед.017
	156		380	381	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 207
	157		362	363	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 202
	158		379	379-381	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 200
	159		399	399-401	H1	Пром.соед.172 + l-(3,5- дихлорфенил)пиперазин
	160		406	407	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 207
	161		406	407	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.199
	162		423	423-425	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.213
	163		423	423-425	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.198
	164		397	397	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил) пропионовая кислота + Пром.соед.213
	165		380	381	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил) пропионовая кислота + Пром.соед.199
	166		397	397	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил) пропионовая кислота + Пром.соед.198
	167		439	439-441	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.201
	168		413	413-415	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил) пропионовая кислота + Пром.соед.201
	169		423	423-425	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 206
	170		397	397-399	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)-пропионовая кислота + Пром.соед. 206
	171		380	380	12	Пром.соед.018
	172		439	439-441	F	Пром.соед. 046
	173		425	425-427	H1	Пром.соед.163 + 1-(3,5-дихлорфенил) пиперазин
	174		402	403-404	F	Пром.соед. 047
	175		376	377	F	Пром.соед. 048
	176		419	419-421	F	Пром.соед.101
	177		453	453-455	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.211
	178		427	427-429	H1	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед.211
	179		393	393-395	F	Пром.соед.102
	180		414	414-416	I6	Пром.соед.019
	181		504	504-506	I3	Соед. 180
	182		457	457-459	2.1	Соед. 188
	183		443	443-445	2.1	Соед. 188
	184		470	470	I3	Соед. 171
	185		385	386	H1	Пром.соед.162 + N-метил-2-пиперазин-1-иланилин
	186		429	429-431	F	Пром.соед. 020
	187		500	500-502	H1	Соед. 183 + 2-Метокси-этиламин
	188		499	499-501	2,2	Янтарный ангидрид+l-(3,5-дихлор фенил)пиперазин
	189		486	486-488	2,3	Соед. 182 + 2-Амино-этанол
	190		402	403	F	Пром.соед. 049
	191		420	421	H2	Пром.соед.164 + Пром.соед.199
	192		437	437-439	F	Пром.соед. 050
	193		419	419-421	F	Пром.соед.051
	194		437	437-439	F	Пром.соед. 052
	195		381	382	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 274
	196		454	454-456	I2	Пром.соед. 096
	197		473	473-475	F	Пром.соед. 098
	198		597	596-598	F	Пром.соед. 099
	199		483	483 485	F	Пром.соед. 097
	200		399	399-401	F	Пром.соед. 055
	201		441	441-443	F	Пром.соед. 053
	202		411	411	H2	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 275
	203		388	389	H2	Пром.соед.163 + Пром.соед. 202
	204		439	439-441	H3	Пром.соед.163 + Пром.соед.197
	205		406	407	H2	Пром.соед.163 + Пром.соед.199
	206		455	455-457	F	Пром.соед. 056
	207		439	439-441	H2	Пром.соед.163 + (S)-1-(3,4-Дихлор-фенил)-2-метил-пиперазин
	208		496	796-798	I2	Соед. 198
	209		399	400	H1	Пром.соед.162 + N,N-диметил-3-пиперазин-1-ил анилин тригидрохлорид
	210		442	442-444	I2	Пром.соед.100
	211		380	381	H2	Пром.соед.165 + l-(3,4-дифтор фенил)пиперазин
	212		420	421	2.10	Соед. 191
	213		394	395	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 207
	214		393	393-395	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 200
	215		376	377	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 202
	216		390	391	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 208
	217		358	359	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.212
	218		505	505-507	2.4	Соед. 197
	219		399	399-401	H2	Пром.соед.151 + l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин
	220		429	429-431	H2+F+I4	Пром.соед.138 + l-(3,5-дихлорфенил)пиперазин
	221		501	501-503	F	Пром.соед. 063
	222		443	443-445	H2	Пром.соед.156 + l-(3,5- дихлорфенил)пиперазин
	223		456	456-458	I1	Соед. 180
	224		410	411	H2	Пром.соед.156 + l-(3,4-дифтор фенил)пиперазин
	225		424	425	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 207
	226		424	425	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.199
	227		471	471	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.211
	228		420	421	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 208
	229		406	407	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 202
	230		406	407	H2	Пром.соед. 156 + Пром.соед. 204
	231		476	476-478	H2	Пром.соед.159 + l-(3,5-дихлор фенил)пиперазин
	232		437	437-439	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.216
	233		423	423-425	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 200
	234		522	522	F	Пром.соед. 067
	235		510	510	F	Пром.соед. 069
	236		427	427-429	F	Пром.соед.061
	237		407	407-409	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.216
	238		507	507-509	F	Пром.соед. 064
	239		536	536	F	Пром.соед. 068
	240		421	422	I2	Соед. 234
	241		409	410	I2	Соед. 235
	242		498	498-500	H2	Пром.соед.186 + l-(3,5-дихлор фенил)пиперазин
	243		441	441	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 243
	244		471	471	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 243
	245		474	474	H2	Пром.соед.159 + Пром.соед.198
	246		512	512-514	H2	Пром.соед.186 + Пром.соед.197
	247		435	436	12	Соед. 239
	248		463	464	I1	Соед. 240
	249		478	478	I1	Соед. 247
	250		413	412-414 416	H2	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 279
	251		380	381	H2	Пром.соед.151 + Пром.соед.199
	252		518	518 520	H2	Пром.соед.145 + l-(3,5-дихлорфенил) пиперазин
	253		516	516-518	H2	Пром.соед.145 + Пром.соед.198
	254		438	438-440	F	Пром.соед. 065
	255		406	407	2.5	Пром.соед.163 + Пром.соед. 207
	256		407	407-409	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 260
	257		440	440-442	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед.261
	258		440	440-442	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 262
	259		371	372	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 221
	260		406	406-408	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед.215
	261		389	390	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед.214
	262		427	426-428-430	H2	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед.281
	263		439	440	H2	Пром.соед.159 + Пром.соед. 202
	264		457	458	H2	Пром.соед.159 + Пром.соед.199
	265		411	411-413	2.11	Соед. 405
	266		390	391	H2	Пром.соед.169 + Пром.соед. 202
	267		397	397-399	H2	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 282
	268		392	393	I4	Пром.соед. 062
	269		456	456-458	H2	Пром.соед.159 + Пром.соед. 200
	270		449	449-451	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 244
	271		441	441	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 245
	272		471	471	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 245
	273		448	449	I6	Соед. 270 + Пиридин-3-бороновая кислота
	274		409	410	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 257
	275		359	360	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.221
	276		394	394-936	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.215
	277		377	378	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.214
	278		357	358	H2	Пром.соед.162 + l-(4-пиридил) пиперазин
	279		445	445-447	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 203
	280		410	411	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 249
	281		448	449	16	Соед. 270 + Пиридин-4-бороновая кислота
	282		437	437	16	Соед. 270 + Пиразол-4-бороновая кислота
	283		451	451	16	Соед. 270 + 1-Метил-1H-пиразол-4-бороновая кислота
	284		407	407-409	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 226
	285		407	407-409	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 227
	286		372	373	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 228
	287		474	474-476	F	Пром.соед. 059
	288		460	460-462	F	Пром.соед. 060
	289		422	422	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 250
	290		424	425	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.251
	291		424	425	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 252
	292		406	407	F	Пром.соед. 066
	293		397	397-399	H4	3-(4-Метил-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил)пропионовая кислота + Пром.соед. 283
	294		392	393	F	Пром.соед. 057
	295		427	427-429	F	Пром.соед. 058
	296		410	411	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 258
	297		425	425	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 259
	298		402	403	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед.210
	299		402	403	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 224
	300		388	389	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 209
	301		407	407-409	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 264
	302		372	373	2.35	Соед. 285
	303		385	386	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 222
	304		372	373	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 248
	305		428	428	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 253
	306		419	419 421	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 225
	307		474	474-476	H1	Пром.соед.166 + Пром.соед. 206
	308		439	440	H1	Пром.соед.166 + Пром.соед. 202
	309		457	458	H1	Пром.соед.166 + Пром.соед. 207
	310		490	490 492	H1	Пром.соед.166 + Пром.соед.197
	311		456	456-458	H1	Пром.соед.166 + Пром.соед. 200
	312		456	456-458	H1	Пром.соед.166 + Пром.соед. 205
	313		403	404	H2	Пром.соед.164 + Пром.соед.214
	314		420	420-422	H2	Пром.соед.164 + Пром.соед.215
	315		460	460-462	H2	Пром.соед.132 + Пром.соед.213
	316		460	460-462	H2	Пром.соед.132 + Пром.соед.198
	317		460	460-462	H2	Пром.соед.132 + Пром.соед. 206
	318		476	476-478	H2	Пром.соед.132 + Пром.соед.197
	319		425	426	H2	Пром.соед.132 + Пром.соед. 202
	320		443	444	H2	Пром.соед.132 + Пром.соед. 207
	321		478	479	I6	Соед. 270 + 2-Метоксипиридин-4-бороновая кислота
	322		482	482-484	I6	Соед.270+5-Хлорпиридин-3-бороновая кислота
	323		462	462	I6	Соед.270+2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[ 1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-пиридин
	324		462	462	I6	Соед. 270 + 2-метил-5-пиридинилбороновая кислота
	325		406	406 408	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 229
	326		461	461 463	H2	Пром.соед.142 + Пром.соед. 206
	327		444	445	H2	Пром.соед.142 + Пром.соед. 207
	328		424	424	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 254
	329		462	462	I6	Соед. 270 + 2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-пиридин
	330		396	397	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 223
	331		441	441-443	2.12	Соед. 406
	332		444	445	H2	Пром.соед.182 + Пром.соед. 207
	333		425	425	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 230
	334		413	414	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 255
	335		511	512	F	Пром.соед. 072
	336		473	474	F	Пром.соед. 070
	337		425	425	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед.231
	338		455	455	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 232
	339		451	451	H2	Пром.соед.164 + Пром.соед. 233
	340		455	455	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 234
	341		425	425	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 239
	342		399	400	H2	Пром.соед.164 + Пром.соед. 222
	343		402	403	H2	Пром.соед.164 + Пром.соед. 209
	344		376	377	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 237
	345		425	426	F	Пром.соед.103
	346		460	460-462	F	Пром.соед.104
	347		476	476-478	F	Пром.соед.105
	348		443	444	F	Пром.соед.106
	349		461	461-463	H2	Пром.соед.142 + Пром.соед.198
	350		426	427	H2	Пром.соед.142 + Пром.соед. 202
	351		385	386	H2	Пром.соед.164 + Пром.соед.221
	352		376	377	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед.238
	353		465	466	I6	Соед. 270 + 3,5-диметилпиразол-4-бороновая кислота, пинаколовый эфир
	354		446	447	F	Пром.соед.012
	355		451	452	I6	Соед. 270 + 3-метил-1H-пиразол-4-бороновая кислота, пинаколовый эфир
	356		473	474	F	Пром.соед. 024
	357		455	455	Н2	Пром.соед.163+Пром.соед. 232
	358		437	438	I6	Соед. 270+lH-пиразол-3-бороновая кислота
	359		408	408	H2	Пром.соед.169 + Пром.соед.215
	360		391	392	H2	Пром.соед.169 + Пром.соед.214
	361		446	447	F	Пром.соед.108
	362		433	434	F	Пром.соед.107
	363		424	424	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.215
	364		407	408	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.214
	365		376	377	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 209
	366		406	407	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 209
	367		457	458	F	Пром.соед. 073
	368		451	451	I6	Соед. 270 + l-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-lH-пиразол
	369		466	466	I6	Соед. 270 + 3,5-Диметил-4-(4,4,5,5- тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-изоксазол
	370		479	479	I6	Соед. 270 + l-Изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-lH-пиразол
	371		425	425	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 233
	372		449	449	15	Соед. 270 + 2-Иод-пиразин
	373		407	407-409	H2	Пром.соед.162 + Пром.соед. 263
	374		374	375	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед. 256
	375		442	443	H4	Пром.соед.165 + Пром.соед. 232
	376		473	473	H4	Пром.соед.156 + Пром.соед. 232
	377		449	449	15	Соед. 270 + 5-Бром-пиримидин
	378		469	469	H4	Пром.соед.164 + Пром.соед. 234
	379		469	469	H4	Пром.соед.164 + Пром.соед. 232
	380		455	455	H4	Пром.соед.156 + Пром.соед. 233
	381		483	483	15	Соед. 270 + 3-Хлор-6-иод-пиридазин
	382		444	445	H2	Пром.соед.139 + Пром.соед. 207
	383		474	474	H2	Пром.соед.174 + Пром.соед. 206
	384		490	490-492	H2	Пром.соед.174 + Пром.соед. 197
	385		439	440	H2	Пром.соед.174 + Пром.соед. 202
	386		457	458	H2	Пром.соед.174 + Пром.соед. 207
	387		447	448	F	Пром.соед. 079
	388		450	450-452	F	Пром.соед. 085
	389		463	463-465	H1	Пром.соед.179 + Пром.соед. 206
	390		379	379-381	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед. 284
	391		422	422-424	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед.192
	392		408	408-410	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед.193
	393		344	345	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед.194
	394		446	447	F	Пром.соед. 022
	395		447	448	F	Пром.соед. 023
	396		461	462	F	Пром.соед.115
	397		446	447	F	Пром.соед.114
	398		372	373	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед.195
	399		450	450	2.7	Соед. 247
	400		407	407-409	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед. 280
	401		393	393-395	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед. 278
	402		466	466-468	2.8	Пром.соед.116
	403		406	407	H1	Пром.соед.163 + Пром.соед. 276
	404		429	429	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 277
	405		410	411	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 229
	406		441	441-443	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 229
	407		462	462-464	F	Пром.соед.291
	408		439	439-441	H1	Пром.соед.162 + Пром.соед.201
	409		439	439,38-441,37	F	Пром.соед. 046
	410		413	413,36-415,36	F	Пром.соед. 292
	411		437	437-439	F	Пром.соед. 050
	412		419	419,45-421,42	F	Пром.соед.051
	413		437	437-439	F	Пром.соед.052
	414		413	413-415	H1	Пром.соед.172 + Пром.соед.201
	415		519	519-521	F	Пром.соед. 293
	416		439	439-441	H2	Пром.соед.163 + Пром.соед.201
	417		429	429-431	I4	Cpd415
	418		411	411-413	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 206
	419		427	427-429	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.201
	420		427	427-429	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.197
	421		394	395	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.199
	422		411	411-413	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.198
	423		441	441-443	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед.211
	424		519	519-521	F	Пром.соед. 294
	425		429	429-431	I4	Соед. 424
	426		501	501-503	F	Пром.соед. 063
	427		443	443-445	H2	Пром.соед.156 + l-(3,5- дихлорфенил)пиперазин
	428		410	411	H2	Пром.соед.156 + l-(3,4-дифторфенил)пиперазин
	429		457	457-459	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.197
	430		471	471	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.211
	431		441	441-443	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 206
	432		441	441-443	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.198
	433		423	423-425	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.196
	434		476	476-478	H2	Пром.соед.159 + l-(3,5- дихлорфенил)пиперазин
	435		427	427-429	F	Пром.соед.061
	436		443	443-445	F	Пром.соед. 295
	437		474	474	H2	Пром.соед. 159+Пром.соед. 198
	438		441	441-443	F	Пром.соед. 296
	439		429	429-431	F	Пром.соед. 298
	440		413	412-414-416	H2	3-(4-Метил-2,5-диоксо- имидазолидин-4-ил) пропионовая кислота+Пром.соед. 279
	441		397	397-399	H2	Пром.соед.151 + Пром.соед.198
	442		490	490-492	H2	Пром.соед.159 + Пром.соед.197
	443		427	427-429	I4	Пром.соед. 299
	444		425	425-427	H2	Пром.соед. 169+Пром.соед. 198
	445		425	425-427	H2	Пром.соед. 169+Пром.соед. 206
	446		456	456-458	H2	Пром.соед.159 + Пром.соед. 200
	447		474	474-476	F	Пром.соед. 300
	448		445	445-447	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 203
	449		441	441-443	F	Пром.соед. 302
	450		427	427-429	F	Пром.соед. 304
	451		441	441-443	F	Пром.соед. 306
	452		490	490-492	H1	Пром.соед.166 + Пром.соед.201
	453		476	476-478	H2	Пром.соед. 132+Пром.соед. 201
	454		474	474-476	H1	Пром.соед.166 + Пром.соед.213
	455		441	441-443	2.40	Соед. 432
	456		417	417	H2	Пром.соед.164 + Пром.соед.210
	457		460	460-462	F	Пром.соед. 307
	458		476	476-478	F	Пром.соед.105
	459		476	476-478	F	Пром.соед. 308
	460		477	477-479	H2	Пром.соед.142 + Пром.соед.201
	461		477	477	H2	Пром.соед.142 + Пром.соед.197
	462		477	477-479	H2	Пром.соед.139 + Пром.соед.201
	463		461	461-463	H2	Пром.соед.139 + Пром.соед. 206
	464		490	490-492	H2	Пром.соед.174 + Пром.соед.201
	465		466	466-468	F	Пром.соед. 309
	466		479	479-481	H1	Пром.соед.179 + Пром.соед.197
	467		463	463-465	H1	Пром.соед.179 + Пром.соед.198
	468		421	421-423	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед.310
	469		393	393-395	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед.311
	470		407	407-409	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед. 280
	471		451	451-453	2.38	Пром.соед.315
	472		447	447-449	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед. 314
	473		484	484-486	H2	Пром.соед.166 + Пром.соед.312
	474		429	429-431	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед.316
	475		521	521-523	F	Пром.соед.317
	476		411	411	H2	Пром.соед.172 + Пром.соед.319
	477		465	465-467	2.39	Соед. 475
	478		491	491	Н2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 314
	479		429	429	H2	Пром.соед.165 + Пром.соед. 320
	480		459	459	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед. 320
	481		451	451	H2	Пром.соед.156 + Пром.соед.312
	Таблица IV ЯМР иллюстративных соединений по настоящему изобретению
	Соед.	ЯМР
	003	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,61 (1H, с), 7,91 (1H, м), 7,22 (1H, т), 6,97-6,94 (1H, м), 6,90 (1H, дд), 6,80 (1H, дд), 3,60-3,49 (4H, м), 3,24-3,10 (4H, м), 2,42-2,31 (1H, м), 2,27-2,16 (1H, м), 1,82 (2H, т), 1,27 (3H, с)
	006	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,81 (1H, с), 8,69 (1H, с), 7,53-7,48 (2H, м), 7,44-7,38 (2H, м), 7,36-7,31 (1H, м), 7,22 (1H, т), 6,96-6,93-1H, м), 6,89 (1H, дд), 6,80 (1H, дд), 3,58-3,40 (4H, м), 3,21-3,08 (4H, м), 2,40-2,11 (4H, м)
	034	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,60 (1H, с), 7,70 (1H, м), 7,22 (1H, т), 6,98-6,94 (1H, м), 6,90 (1H, дд), 6,80 (1H, дд), 3,60-3,49 (4H, м), 3,25-3,10 (4H, м), 2,47-2,36 (1H, м), 2,33-2,21 (1H, м), 2,00-1,89 (2H, м), 1,14-1,05 (1H, м), 0,50-0,41 (1H, м), 0,41-0,27 (2H, м), 0,15-0,06 (1Н, м)
	049	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,61 (1H, с), 7,91 (1H, м), 7,35 (1H, т), 6,97 (1H, дд), 6,79 (1H, дд), 3,59-3,47 (4H, м), 3,27-3,10 (4H, м), 2,42-2,31 (1H, м), 2,27-2,15 (1H, м), 1,81 (2H, т), 1,27 (3H, с)
	052	1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,40 (1H, с), 7,04 (1H, т), 6,92 (1H, дд), 6,79-6,74 (1Н, м), 6,15 (1H, с), 3,82-3,68 (2H, м), 3,64-3,54 (2H, м), 3,12-3,03 (4H, м), 2,41-2,35 (2H, м), 2,25-2,08 (2H, м), 1,48 (3H, с)
	054	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,63 (1H, с), 7,85 (1H, с), 6,94 (2H, д), 6,87 (1H, т), 3,58-3,46 (4H, м), 3,30-3,16 (4H, м), 2,36-2,25 (1H, м), 2,20-2,09 (1H, м), 1,96-1,75 (3H, м), 0,89 (3H, д), 0,81 (3H, д)
	059	1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,56 (1H, с), 7,22 (1H, д), 6,62 (1H, д), 6,30 (1H, с), 3,83-3,75 (1H, м), 3,75-3,67 (1H, м), 3,63-3,50 (4H, м), 3,48-3,42 (2H, м), 2,39 (2H, т), 2,25-2,08 (2H, м), 1,48 (3H, с)
	067	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,61 (1H, с), 7,91 (1H, м), 7,41 (1H, д), 7,14 (1H, д), 6,94 (1H, дд), 3,62-3,46 (4H, м), 3,26-3,10 (4H, м), 2,43-2,30 (1H, м), 2,26-2,15 (1H, м), 1,81 (2H, т), 1,27 (3H, с)
	088	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,0 (1H, с), 8,80 (1H, с), 8,71 (1H, д), 8,57 (1H, дд), 7,94-7,89 (1H, м), 7,56 (1H, дд), 7,04 (1H, д), 6,82-6,76 (2H, м), 3,60-3,43 (4H, м), 2,84-2,68 (4H, м), 2,42-2,16 (4H, м), 2,23 (3H, с), 2,20 (3H, с)
	113	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,60 (1H, с), 7,70 (1H, с), 7,26 (1H, кв.), 7,02 (1H, ддд), 6,79-6,69 (1H, м), 3,62-3,47 (4H, м), 3,19-3,01 (4H, м), 2,48-2,34 (1H, м), 2,34-2,19 (1H, м), 2,00-1,87 (2H, м), 1,15-1,03 (1H, м), 0,51-0,25 (3H, м), 0,15-0,03 (1H, м)
	181	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,59 (1H, с), 7,72 (1H, с), 7,39-7,12 (5H, м), 6,94 (2H, с), 6,88 (1H, с), 3,74-3,62 (2H, м), 3,59-3,42 (4H, м), 3,29-3,12 (4H, м), 2,75-2,67 (2H, м), 2,40-2,27 (1H, м), 2,25-2,20 (2H, м), 1,88-1,69 (2H, м)
	188	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,66 (1H, с), 7,92 (1H, с), 6,95 (2H, д), 6,88 (1H, т), 3,59-3,45 (4H, м), 3,30-3,15 (4H, м), 2,77 (1H, д), 2,48 (1H, д), 2,44-2,32 (1H, м), 2,28-2,16 (1H, м), 1,88-1,72 (2H, м), 1,36 (9H, с)
	212	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,61 (1H, с), 7,60 (0,4H, с), 7,56 (0,6H, с), 7,25 (1H, кв.), 7,02-6,91 (1H, м), 6,74-6,65 (1H, м), 4,24-4,16 (0,6H, м), 4,04-3,97 (0,4H, м), 3,97-3,82 (1,4H, м), 3,75-3,67 (0,6H, м), 3,47-3,38 (0,6H, м), 3,37-3,21 (1,4H, м), 3,16-3,08 (0,4H, м), 3,00-2,73 (2,6H, м), 2,42-2,25 (1H, м), 1,70 (1H, дд), 1,10-0,94 (4H, м), 0,90 (3H, дд), 0,47-0,21 (3H, м), 0,12-0,03 (1H, м) Отношение ротамеров: 6:4
	218	1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,71 (1H, с), 6,83 (1H, т), 6,74 (2H, д), 6,20 (1H, шир.с), 3,90-3,77 (1H, м), 3,70-3,49 (3H, м), 3,26-3,08 (5H, м), 3,07-2,94 (1H, м), 2,91 (3H, с), 2,73-2,49 (2H, м), 2,35-2,13 (2H, м), 1,85 (1H, д), 1,13 (3H, д)
	223	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,66 (1H, с), 7,91 (1H, т), 7,67 (1H, м), 6,95 (2H, с), 6,88 (1H, с), 3,60-3,42 (4H, м), 3,42-3,10 (6H, м), 2,44-2,28 (1H, м), 2,26-2,12 (1H, м), 1,88-1,74 (5H, м)
	241	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,9-7,4 (1H, шир.с), 7,26 (1H, кв.), 7,00 (1H, ддд), 6,77-6,70 (1H, м), 3,72-3,41 (4H, м), 3,20-3,00 (4H, м), 2,72-2,61 (1H, м), 2,55-2,45 (1H, м), 2,43-2,34 (1H, м), 2,23 (1H, дд), 1,70-1,50 (3H, м), 0,96 (3H, д)
	255	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ м.д. 0,06-0,14 (м, 1H), 0,28-0,40 (м, 2H), 0,42-0,49 (м, 1H), 0,91 (д, 1,5H), 0,97 (д, 1,5H), 1,04-1,14 (м, 1H), 1,88-2,03 (м, 2H), 2,20-2,33 (м, 1H), 2,37-2,52 (м, 1H), 2,81-3,05 (м, 2H), 3,21-3,29 (м, 0,5H), 3,40-3,49 (м, 1,5H), 3,65 (д, 0,5H), 3,80 (д, 0,5H), 4,10 (шир.с,1H), 4,17 (д, 0,5H), 4,29 (д, 0,5H), 6,44 (т, 1H), 6,50-6,60 (м, 2H), 7,70 (с, 0,5H), 7,74 (с, 0,5H), 10,61 (шир.с,1H)
	281	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,62 (1H, шир.с), 8,62 (2H, с), 7,78-7,64 (3H, м), 7,36 (1H, т), 7,24 (1H, с), 7,17 (1H, д), 7,05-6,98 (1H, м), 4,32-4,23 (0,5H, м), 4,20-4,10 (1,5H, м), 3,87-3,78 (0,5H, м), 3,68-3,60 (0,5H, м), 3,54-3,41 (1,5H, м), 3,37-3,30 (0,5H, м), 3,14-2,90 (2H, м), 2,48-2,18 (2H, м), 2,02-1,92 (2H, м), 1,16-1,06 (1H, м), 0,96 (1,5H, д), 0,89 (1,5H, д), 0,50-0,41 (1H, м), 0,41-0,27 (2H, м), 0,15-0,05 (1H, м)
	293	1Н ЯМР (400 МГц DMSO-d6) δ м.д. 10,62 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,11 (1H, дд), 6,89 (1H, дд), 3,63-3,53 (4H, м), 2,88-2,76 (4H, м), 2,42-2,34 (1H, м), 2,26 (3H, с), 2,26-2,16 (1H, м), 1,82 (2H, т), 1,27 (3H, с)
	302	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,62 (1H, с), 8,56-8,54 (1H, м), 7,78-7,71 (1H, м), 7,39 (1H, дд), 7,20 (1H, д), 4,66-4,52 (1H, м), 4,37-4,28 (0,5H, м), 4,23 (0,5H, д), 4,18-4,05 (1H, м), 3,90-3,83 (0,5H, м), 3,75-3,67 (0,5H, м), 3,45 (0,5H, дд), 3,32-3,13 (1H, м), 3,12-2,95 (1H, м), 2,91-2,80 (0,5H, м), 2,49-2,21 (2H, м), 2,05-1,88 (2H, м), 1,15-1,05 (1H, м), 1,08 (1,5H, д), 1,00 (1,5H, д), 0,50-0,40 (1H, м), 0,40-0,26 (2H, м), 0,14-0,05 (1H, м)
	372	1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,62 (1H, с), 9,25 (1H, д), 8,71-8,69 (1H, м), 8,60 (1H, д), 7,76-7,70 (1H, т), 7,65-7,61 (1H, м), 7,53 (1H, д), 7,39 (1H, т), 7,09-7,03 (1H, м), 4,33-4,26 (0,5H, м), 4,20-4,11 (1,5H, м), 3,88-3,80 (0,5H, м), 3,70-3,60 (0,5H, м), 3,55-3,36 (2H, м), 3,14-2,90 (2H, м), 2,48-2,20 (2H, м), 2,05-1,91 (2H, м), 1,17-1,03 (1H, м), 0,97 (1,5H, д), 0,90 (1,5H, д), 0,51-0,41 (1H, м), 0,41-0,27 (2H, м), 0,16-0,05 (1H, м)

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Пример 3. In vitro анализы

3.1. hADAMTS-1

[0389] Основой для анализа является расщепление субстрата 5(6)-Флуоресцеин-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA (SEQ ID № 1) человеческим ADAMTS1

[0390] Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в DMSO, далее разбавленное 1 в 10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Fluotrac 200 планшет (Greiner, cat# 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ MOPS pH7; 50 мМ NaCl; 5 мМ CaCl2; 0,05% CHAPS; 5 мкМ ZnCl2), содержащего hADAMTS1 (0,38 нг/мл, R&D SYSTEMS INC., Cat# 2197-AD)) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).

[0391] Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет 5(6)-Флуоресцеин-NH-AELQGRPISIAK-5(6)-TAMRA (SEQ ID № 1) (10 мкл., 7 мкМ, Anaspec) в таком же буфере.

[0392] В завершение, флуоресценцию считывают на Envision (Perkin Elmer) после инкубации 120 мин при 37°C (Возбуждение 485 нм, Эмиссия 535).

3.2. hADAMTS-4

3.2.1. Протокол 1

[0393] Основой для анализа является расщепление субстрата TBIS-1 (5-FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID №2) человеческим ADAMTS4

[0394] Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в DMSO, далее разбавленное 1 в 10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Fluotrac 200 планшет (Greiner, cat# 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Hepes pH7,5, 100 мМ NaCl, 5 мМ CaCl2, 0,1% CHAPS, 5% глицерина), содержащего hADAMTS4 (0,325 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).

[0395] Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет TBIS-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Anaspec) в таком же буфере.

[0396] В завершение, флуоресценцию считывают на Envision (Perkin Elmer) после инкубации 60 мин при комнатной температуре (Возбуждение 485 нм, эмиссия 535).

3.2.2. Протокол 2

[0397] Основой для анализа является расщепление субстрата TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID № 2) человеческим ADAMTS4

[0398] Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в DMSO, далее разбавленное 1 в 10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Fluotrac 200 планшет (Greiner, cat# 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Hepes pH 7,5, lOO мМ NaCl, 5 мМ CaCl2, 0,1% CHAPS), содержащего hADAMTS4 (0,38 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).

[0399] Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет TBIS-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Anaspec) в таком же буфере.

[0400] В завершение, флуоресценцию считывают на Envision (Perkin Elmer) после инкубации 180 мин при 37°C (Возбуждение 485 нм, эмиссия 535).

3.3. ADAMTS-5 крысы

[0401] Основой для анализа является расщепление субстрата TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID № 2) посредством rnADAMTS-5 (1-564-6H).

[0402] Для определения зависимости доза-ответ (10 точек) 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в DMSO, далее разбавленное 1 в 10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Fluotrac 200 планшет (Greiner, cat# 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ ТРИС pH7,5, 100 мМ NaCl, 5 мМ CaCl2, 0,1% CHAPS), содержащего rnADAMTS-5 (0,5 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).

[0403] Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет TBIS-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Anaspec) в таком же буфере.

[0404] В завершение, флуоресценцию считывают на Envision (Perkin Elmer) после инкубации 120 мин при 37°C (Возбуждение 485 нм, эмиссия 535).

[0405] IC50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в Таблице V ниже.

Таблица V
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношению Rat ADAMTS-5

3.4. hADAMTS-5

3.4.1. Протокол 1

[0406] Основой для анализа является расщепление субстрата TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID № 2) человеческим ADAMTS-5.

[0407] Для определения зависимости доза-ответ (10 точек), 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в DMSO, далее разбавленное 1 в 10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Fluotrac 200 планшет (Greiner, cat# 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Hepes pH7,5, 100 мМ NaCl, 5 мМ CaCl2, 0,1% CHAPS, 5% глицерина), содержащего hADAMTS-5 (0,5 нг/мкл) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).

[0408] Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет TBIS-1 (10 мкл, 4,5 мкМ, Anaspec) в таком же буфере.

[0409] В завершение, флуоресценцию считывают на Envision (Perkin Elmer) после инкубации 60 мин при комнатной температуре (Возбуждение 485 нм, эмиссия 530).

3.4.2. Протокол 2

[0410] Основой для анализа является расщепление субстрата TBIS-1 (5 FAM-TEGEARGSVILLK (5TAMRA)K-NH2) (SEQ ID № 2) человеческим ADAMTS-5.

[0411] Для определения зависимости доза-ответ (10 точек), 4 мкл серии разведений соединения (2 мМ наивысшая концентрация, 1/5 разведение в DMSO, далее разбавленное 1 в 10 в воде, что соответствует конечной наивысшей концентрации 20 мкМ) переносят в 384-луночный Fluotrac 200 планшет (Greiner, cat# 781076) и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин с 26 мкл буферного раствора (50 мМ Hepes pH 7,5, 100 мМ NaCl, 5 мМ CaCl2, 0,1% CHAPS 1), содержащего hADAMTS-5 (1 нг/мкл, аффинно очищенный, с последующим отщеплением в течение ночи 6His метки тромбином и диализом) (специалистам в данной области должно быть понятно, что получаемые данные активности не зависят от концентрации фермента).

[0412] Реакцию инициируют путем добавления в аналитический планшет TBIS-1 (10 4,5 мкМ, Anaspec) в таком же буфере.

[0413] В завершение, флуоресценцию считывают на Envision (Perkin Elmer) после инкубации 45 мин при 37°C (Возбуждение 485 нм, эмиссия 530).

[0414] IC50 значение, измеренное для иллюстративных соединений по настоящему изобретению, указано в Таблице VI ниже.

Таблица VI
Активность иллюстративных соединений по настоящему изобретению в отношении hADAMTS-5

1. Соединение в соответствии с формулой I:

где

R¹ представляет собой:

- H,

- C_1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой R⁴,

- C_3-7 моноциклический циклоалкил, необязательно замещенный одной группой R⁴,

- 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий от 1 до 2 гетероатомов N, необязательно замещенный одним -C(=O)C_1-4 алкилом или -C(=O)OC_1-4 алкилом,

- фенил, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R⁵,

- фенил, конденсированный с 5-членным моноциклическим гетероциклоалкилом, включающим 1 гетероатом N, где указанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним =O,

- 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R⁵;

R² независимо выбран из:

- H,

- C_1-4 алкокси и

- C_1-4 алкил, необязательно замещенный одной группой

o OH,

o CN,

o C_1-4 алкокси, необязательно замещенный одной фенильной группой, или

o 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 2 гетероатома, независимо выбранных из N, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными C_1-4 алкильными группами;

каждый R^3a и R^3b независимо выбран из:

- H и

- C_1-4 алкил;

Cy представляет собой

- 6-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический арил, необязательно замещенный одной-тремя независимо выбранными группами R⁶,

- 5-10-членный моноциклический или конденсированный бициклический гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами R⁶;

R⁴ представляет собой

- OH,

- C_1-4 алкокси, необязательно замещенный C_1-4 алкокси или фенилом,

- C_1-4 тиоалкокси,

- 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из N и O, необязательно замещенный одной или двумя независимо выбранными группами галогена или -C(=O)OC_1-4 алкила,

- -C(=O)OR^7a,

- -C(=O)NR^7bR^7c,

- -NHC(=O)OR^7d,

- -NHC(=O)R^7e или

- -NR^8aR^8b;

каждый R⁵ представляет собой

- галоген,

- CN,

- C_1-4 алкил, необязательно замещенный одной или тремя независимо выбранными группами галогена или -NR^9aR^9b,

- C_1-4 алкокси, необязательно замещенный группой -NR^9eR^9f, или

- -S(=O)₂C_1-4 алкил;

каждый R⁶ представляет собой

- галоген,

- -CN,

- -NO₂,

- -CH₃,

- 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий 1 или 2 гетероатома N, необязательно замещенный одной независимо выбранной группой галогена или C_1-4 алкила, или

- -NR^9gR^9h;

каждый R^7a, R^7b, R^7c, R^7d или R^7e представляет собой

- H или

- C_1-4 алкил, необязательно замещенный группой OH или C_1-4 алкокси;

каждый R^8a или R^8b независимо выбран из

- H и

- C_1-4 алкила, необязательно замещенного фенилом;

каждый R^9a, R^9b, R^9c, R^9d, R^9e, R^9f, R^9g и R^9h независимо выбран из H и C_1-4 алкила;

при условии, что:

- R¹ и R² одновременно не могут представлять собой H, и

- когда R¹ представляет собой Me, тогда Cy не является

2. Соединение по п. 1, где соединение является соединением формулы II:

где R¹, R², R^3а, R^3b и Cy имеют значения, определенные выше.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R¹ представляет собой Н.

4. Соединение по п. 1 или 2, где R¹ представляет собой C_1-4алкил.

5. Соединение по п. 1 или 2, где R¹ представляет собой C_3-7 моноциклический циклоалкил.

6. Соединение по п. 1, где соединение является соединением формулы IIIа или IIIb:

где R², R^3а, R^3b и Cy имеют значения, определенные в п. 1.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R² представляет собой C_1-4 алкил.

8. Соединение по п. 1, где соединение является соединением формулы IVa или IVb:

где R^3а, R^3b и Cy имеют значения, определенные в п. 1.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где каждый R^3а и R^3b независимо выбран из Н и СН₃.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где Cy представляет собой 6-10-членный арил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R⁶.

11. Соединение по любому из пп. 1-9, где Cy представляет собой фенил, замещенный одной или несколькими независимо выбранными группами R⁶.

12. Соединение по любому из пп. 10 или 11, где каждый R⁶ представляет собой F, Cl, CN, -СН₃ или NO₂.

13. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из

5-[3-(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-5-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-диона,

(5S)-5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

(5S)-5-циклопропил-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[(3S)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-диона,

5-[2-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил]бутил]-5-метил-имидазолидин-2,4-диона,

(S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метил-3-оксопропильного)-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[4-(3-хлоро-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3 -оксо-пропил]-5-циклопропил-имидазолидин-2,4-диона,

трет-бутил N-[2-[4-[3-[4-(3,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-2,5-диоксо-имидазолидин-4-ил]этил]карбамата,

(5S)-5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-диона,

5-циклопропил-5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

(5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-диона,

5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-[3-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-(гидроксиметил)-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[(3S)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[(3S)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3 -оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[(3S)-4-(4-хлор-3,5-дифтор-фенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-метил-имидазолидин-2,4-диона,

5-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-метилсульфонилэтил)имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-диона,

(5S)-циклопропил-5-[3-[(3S)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[(3S)-4-(3-фторфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-2-метил-3 -оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[4-(4-хлор-3,5-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-диона,

5-циклопропил-5-[3-[4-(5-фтор-2-метил-фенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]имидазолидин-2,4-диона,

5-[3-[4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-метил-3-оксо-пропил]-5-(метоксиметил)имидазолидин-2,4-диона, и

5-[3-[(3S)-4-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-пиперазин-1-ил]-3-оксо-пропил]-5-(2-пиридил)имидазолидин-2,4-диона.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора ADAMTS, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13.

15. Соединение по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в медицине для ингибирования ADAMTS.

16. Соединение по любому из пп. 1-13 или фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в профилактике и/или лечении воспалительных состояний и/или заболеваний, связанных с деградацией хряща и/или нарушением гомеостаза хрящевой ткани, связанных с активностью ADAMTS.

Похожие патенты: