Патент ссср 270618
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента №
Заявлено 22.XI I.1966 (№ 1120852i23-4)
Приоритет 2З.XII.1965. № 17750/65. Швейцария
Опубликовано 08.V,1970. Бюллетень ¹ 16
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
Дата опубликования описания 1.1Х.1970
Авторы изобретения
Иностранцы
Жан Ренц, Жан-Пьерр Буркен, Ханс Винклер, Пьерр Ганьо и Густав Шварб (Швейцария) Иностранная фирма
«Сандос А, Г.» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
11. з
/ал — (СНз) — СНН вЂ” М Н4
R, ! (CHq)„ нсн
Н б 4 ф
Предложен способ получения гетероциклических соединений общей формулы где К вЂ” водород, хлор, бром или йод; и — 1,2;
R — водород;
R» и R4 — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода или
R„R4 вместе — остаток пиперазинил-4, в соответствующем случае замещенный в положении 1 алькильной группой с 1 — 4 атомами углерода, или Кз и Кв вмест образуют три- или тетраметиленовую цепь. Способ состоит в том, что соединение общей формулы где R, имеет указанное выше значение, кидятят с амндом натрия и при кипячении прибавляют к галогеналкиламину формулы где Ке, Кз, R< и а имеют указанное выше
10 значение, Гал — хлор, бром или йод. Процесс проводят .в среде инертного органического растворителя, например толуола.
После окончания реакции обмена реакционную смесь охлаждают, для разложения из15 быточного связывающего кислоту средства прибавляют хлорид аммония, затем промывают водой и экстрагируют полученный продукт из органической фазы водным кислым раствором, например водным раствором вин20 ной кислоты. Подщелачиванием кислотного экстракта высаживают сырой продукт, который затем очищают известным способом.
Полученные соединения представляют собой при комнатной температуре вязкие или кри25 сталлические основания, образующие с органическими или неорганическими кислотамн устойчивые при комнатной температуре криста Iлические соли.
Полученные соединения обладают физиоло30 гической активностью.
270618
Исходное соединение получают реакцией Об,|ена сосдинсш«я гал !
Я, ХО, где Rl имеет указанное выше зна |свис, с 2-меркантотиофсном, нрсдпо «тнтсльно в низ- 10 шем спирте, например мс|янолс, в присутствии связывающего кислоту средства, восстанавливают полученное сое;|иненис водородом в момент выделения, полученный продукт обрабатывают фосгеном и циклизуют нагреванием с 15 полифосфорной кислотои.
Пример 1. 5- (/HI(«eTHламиноэтил-1) -4,5дигидротиено (2,3-b) (1 5) бензотназепин-4-он.
2) 2-Н и т р о ф е н и л — 2-т и с н и л с у л ь ф и д
К раствору из 40 г едкого патра в 1 л метанола приливают по каплям в продолжении
15 лгин, перемешивая, при комнатной температуре 116 г 2-меркаптотиофена. После внесения 25 в реакционную массу 157 г 2-: лорнитробе««зола кипятят 6 час при 90 С (температура баии) с О О р 2 т н ы м хо л Од !.1 ь «! и ко м, 3 2 т р м О х.1 3 ж д я lo T до 10 С, отфильтровывают выпавший осадок и просушивают его. После двойной иерскри- 30 сталлизации из пятикратного количесгва абсолютного этанола получают чистый 2-«IHTpoфенил-2-тиенилсульфид с т. пл. 79 — -81 С. б) 2Амин офени 7-2-тисни 7сульфид
К смеси из 500 г 2-нитрофснил-2-тиснилсульфида, 530 г железа в порошке, 730 «!.г изонропилового спирта и 1200 лл воды, перемешивая
3 час при температуре бани 120 С, приливают по каплям 165 лгл 50%-пой серной кислоты, 40 выдер>кива«от 1 час, затем охлаждают до 60 С, вносят 1 л хлороформа и 80 г кярбоната натрия, охла>кда«от до комнатной температуры,,после чего фильтруют. Отделенный от фильтрата хлороформный слой промывают 200 лг,г 45 воды, просушивают над карбонатом калия, фильтруют и испаряют. Остаток испарения перегоняют в высоком вакууме и собирают фракцию, кипящую нри 105 — 115 С«0>04 .«п«г ггг. ст., — 2-аминофенил-2-тиенилсульфид. 50 в) 2- Изоцианатофеннл 2-тисни 1сульфид
К раствору 60 г фосгена в 400 |ял толуоëà прибавляют по каплям нри слабом пропуска- 55 нии фосгена при температуре от — 5 до 0 С в течение 1 час раствор 65 г 8-аминофсннл-2тиенилсульфата в 500 л г толуола. При дальнейшей обработке фосгсном реакционную смесь медленно нагреваюст до 140 С на масляной 60 бане и продолжают кипятить еще 15 «гггн с обратньв| холодильником, Затем пропускают приблизительно еще 1 час сухой азот, ITo(ib! удалить избыточный фосген. Реакционный раствор испаряют и перегоняют в высоком ва- -65
-кууме, собирают фракцию. ки!«ящ ю нри 100—
110 C«0,03 .!«.«г рт,; 71 — «истый 2-изоцианатофснил-2-тиснилсульфид. г) 4,5-Л, и Г и д р 0 т и с Il О (2,3-b) (1,5) О с н 3 0т и а з с н и и-4-о н
К суспснзии из 25 г хлорнда 3люминия в
200 «ял о-дихлорбснзо73 приливают HO каплям при 100 С в течение 15 |вин раствор 50 г
2-изоцианатофснил-2-п«сннлсульфида в 200 |ял о-дихлорбснзола и смесь выдерживают 1 час
llpH 150 С. После 0 NOH I3«IH««р 3l(IIHH и о ..13 :,денни до 20 С смесь выливают на 500 г льда, и с водяным паром отгоняюг о-дихлорбензол.
Остаток дистилляции фильтруют, остаток на фильтрс кипятят в 300 л«л ацетона. фильтруют и сушат. Г1ослс кристаллизации из haec»TI«xp3«ного количества но обьему диметилформамида получают чистый 4,5-дигидротиено(2,3-b) (1,5) оснзотиазепин-4-он с т, пл. 280 — 282 C. д) 5-(2-Дих! етил ам и поэт ил-1) -4,5-диг и д р о т и е н о (2,3-6) (1,5) бе н 3 о т и à 3 с п и н4-о н
K смеси из 30 г 4,5-дигидроп«сно (2,3-b) (1,5) бензотиазенин-4-она в 250 лг,г абсолютного толуола прибавляют медленно, размешивая, «при комнатной температуре 6,02 г мелкоразмельчснного в порошок амида натрия. Г1олу|снпую реакционную смесь кипятят 3 час при
150 C. Затем в течение 1 час приливают по каплям раствор 16,6 г 2-диметиламино-1-хлорэтана в 20 .«г,г абсолютного толуола и для полного завершения реакции кипятят с«цс 4 час.
После охлаждс!«Ия рсакционной смеси B нее вносят 10 г хлорида аммония и перемешивают сщс 15 лин, затем промывают 75 лиl воды и экстр агируют 250 «г.г 15%-ного водного раствора винной кислоты. После двойного промывания экстракта винной кислотой реакционную массу нодщслачивают 60 |ил ко««цс««трироВ3 i«IIOI 0 р 2CTBOp 3 eg 1
Для приготовления гидрохлорида 30,3 г дистиллята растворяют в 250 ifл абсолютного этанола и прибавляют до кислой реакции по конго этанольный раствор хлористого водороJ3. После охлагкдения осадок отфилыровывг«от и кристаллизуют из 500 «г.г абсолютного эта иола. Полученный чистый гидрохлорид
5- (2-диметиламиноэтил-1) — 4,5 - дигидротиено (2,3-b) (1,5) бензотиазепин-4-она плавится при
233 †2 C.
Пример 2. (5-(З-QHiieTH.72il«IIOITpo«THл-1)4,5 - дигидротисно(2,3 — b) (1,5) бензотиазепин4-он.
270618
Опыт проводят по примеру I.д. Берут 30,0 г э- Zkt! ItgpoTktetto (2,3-b) (1,5) (>с»3«т» а Jet i!i. i — 4)а, 6,02 г мелкоразмсль)с»»ого ii<)poiiii(i амttнатрия, 250 5(.! абсолютного толуола»
>,75 г 3-диметиламино-1-клорнропа»а в 20 л.!
>солютного толуола. После»спарсн»я бс»льного (толуольного) раствора д»ст»лл»руГ Остаток В Высоком Ва кчч?)с il > ;I 3B 1 t!BB io i
?акцию, перегоняющую пр» 180 — 200 С 0.1 ля ст. Пол > чсе!»ый пр и этo)i 5- (3-д»))ст»Г! -! )!»>пропил-1) -4,5 — д!»»дро !»сно (2<3-b) (1,5) «с»вЂ” тиазепин-4-0II у»отрсбля)от далее осз оч» Гт.
Дл5! приготовления м алсината рис Гвор я ю г
>и кипении 30,8 г д»cTtt.lëÿòà» 11,75 г мi! .иновой кислоты в 180 лл абсоltoTJtoi.о ýlit)ла, затем раствор оклаждают, »р» эточ вы)дает осадок. После кр»сталл»зац;!»»3
)О лл аосолютного эта»ола»олучак>т ч»ый чалеинат 5-(3-д»мст»лам»нопрoll»л-1)— з-дигидротиено (2,3-b) (1,5) бензот»азс»»н-4)а с т. пл. 122 — 124 C.
П р и ч е р 3. 5- (2- (! -Метилп»пер»д»л-2)— ил-1) - 4,5 - дигидротис>п)(2,3-b) (1,5) бснзог»)епин-4-он.
Опыт проводят как в примере 1 д. 13cj?) т
),0 г 4,5-дигидротисно(2,3-b) (1,5) бснзот»азс1»-4-она, 6,02 г мелкоразмсль )снного в пороок амида натрия, 250 (ы абсолютного толуои 24,9 г 2-(1-мсилп»пер»дил-2)-1-: лорэга3 в 20 л>3 абсолютного толуоla. После»с»ания толуольного (бензольного) раствора ос»Ток дистиллируют в высоком вакууме »
)авливают фракцию, персгоняющуюся пр»
j0 — 215 С/0,01 ял рт. ст. Г1олу!Ctt!tt tt3 пр» ом 5- (2- (1-метилпиперидил-2) -этил-1) -4,5-д»)дротиено (2,3-/)) (1,5) бензотиазсп»н-4-0» дае перерабатывают без очистки.
Для приготовлс»»я I)? марата растворяют ри кипении 34,1 г диет»ллята» 11,6 г фучазвой кислоты в 200 лл абсолютного этанола, )тем раствор охлаждают, прн этом выпадает адок. После кристаллизации из 100 лл аб>лютного этанола получа)от чистый фумарат (2- (1-мст»лпипсрид»л — 2) -эт»л-1) -4,5-д»п)дзтиено(2,3-b) бензотиазеп»н-4-она с т. пл, 99—
)4 С.
Пример 4. (5- (3- (1-Мет))лн»псраз»н»л-4)?опил-1)-4,5-дигидрот»сно(2,3 - b) (1,5) бс»зо1азепи»-4-он.
Опыт проводят как в примере 1 д. Берут
) г 4,5-дигидротис»о(2,3-/)) (1,5) бснзот»азса»-4-она, 5,2 г мелкоразмсльчснного в»оро:ок амида натрия, 200 л.l абсолютного толу;lB и 22,7 г 3-(1-))стили»»Ораз»)3»л-4) -1-.;лорропана в 20 л г абсолютного толуола. После парения бензольного (толуольного) раствоа остаток дистиллируют в высоком вакууме улавливают фракцию, перегоняющуioc5t »pli
15 — 200 С/0,02 лл /)т. сТ. Полу )ен»ый пр» ом 5-(3-1-метилпипераз»нил-4) -пропил-1) -4,5игидротисно(2,3-b) (1>5) бснзот»азсп»н - 4 - o» потреоляют далее без очистки.
Для приготовления д»гидроклор»да 13,76 истиллята растворяют в 100 лд абсолют»! >Го э Га)!Ола, »и»()а)3,I5»oT эт(1»0 1ь:)ь») рис Г)30;) .". ti)-!
? ))С Oi 0 )3 >,LOP«L;I;L(? !(» L, )Ой J>i ) К»!»! !!0 КО» i)
Il о(л;))!. (»)ОГ, »;?» Эгоч Bl>(it0) «C» 301 II<13(li)i)I 4-0!!i) C i !Ii» 21+0 2-1 (С (с р а;3, >Ожсit ltc?I) .
II J»i с J) 5. 7- Г)(?1?-5-(3-д»мст»лам»)io»!«>10 п»л-1) -4.5 — д»г» >1?0>1)с»о(2.3-b) (1,5) бс»30T)t
CЧ,Л Ьф )Д
К;?()с))3«р)»з 207; сдког« ))агра 3 5200 иь . Ч С)
992 г 2.5-д»к.)0(?»»г1?0(?сизо Ii!>» Смесь к»»ягяг сщс 0 чпс I ð» Tc?t»cj?itò рс «а»» 90 С с оора ГJIhi
J0 С, (>j? th)Ь Гр < i(? T (3 СLIJ
Пр» 120=C тем»ературы «а»» к смеси ll3
4-13 г 4-.(л(?р-2-н(игр«фснп-2-т»сн»лсульф»да, <38i B il3c.! 3
20 ";0»oil сер»ой к:)ел«ты» затем выдсрж»)аIOT 2
»р»л»иаю? 1200 л «Г)орофо.? ма. Смесь о."лаждают д« ком»а!»ой Гсмпср",L ðht> затем ф»льт40 J? < )OT. О .L< . Сi IJI!>lit ÎT ф»Л hTp »TB СЛО» . .,1 Opo фои))а»)?Омь)в tioT 200 .t!.l l30;Lhi, »1)(?с) г»»Вают
»аД к»Р 00lt i)TO(i )" а,)»Я, (Pllë ь Г1? \ 10T II ко»Цс»тJ? ltI? ) )О!1 Ос Гитон QT»с»а1? с!»i51 liP)tcTi»1,1»3 < !О диаж il>I ? !IOTpc0,)я5!»o )1?с. к(?ат»оз)>< кол»чс
45 ст)3у н) 3! Ок»»я»)сгО петр олс»»0! 0 эф»1? а. ПОлучснны» i tcTt>t» 4-xëop-2-ам»нофс»»л-2-Tttcн»лсульф(ц»мссг IL»л. 46---18 С. и) 4- Iор2-»3оii »B)t» гофC»» -I - 2
50 -,»сн»1 ° ) -)),ф»-(1 раствору»з 2:.30 г (j>oct c»it и 1600 л.!. то1чо i
3(ро»ускан»» фосгс))а пр» Гсмнсрагурс от — 5 до 0 С в тсчсн»с пр»бл:)з»тель»0 1 час раствор 291 г 4-клор-2-ам»;)офсн»л-2- т»сн»лсульфида в 1900 лл то.-.у0;)а. Пр» Гальнсй!»см llpon с! а»:):! фосГсн а J? ci)!ill!to)>»x Io с()ссь ъ)сдлс»» 0 Г) а л О! o i и I ю н а ? i! ел я ! О» О 1 1 I ñ до c (I и с р а ()0 (?i>l 140 С» к» 15!Iÿò с (н>патi!hl)I 0 loä».lh»è1() . (((н..)<) те « i! j? 0»3 cl( 1 cTttl,1itj?) ioт и высоком вакууме. Пр» темпера65 туре 140 -150"C, 0,01 лл /?т. Ст. 0 to»5)CTc53 ч;)270618 3 ° S, Л j (CHR)33 вен l 1 R B RI Рс;(<ткгор Л. К. У(и<13(о)»а (.l c авит«.)! 1!. К. Кривошеина Корректор Л. С. Веденеева Заказ ?360 о Тира (480 Поди ис> (о(. 11П111!!111 К>)>ипссги I! i . !Сг!:!и и)ов>рог(иий и от р)вгий ири (.о!(сто Мииистро!3 СССР, >!о< к!«I, I<.-З и ();I\ и)скан иий, д. о 1ииогра(!)ии, ир, Саи) иова. 2 етый 4-хлор-3-изоциав<1!0(!)(пил-2-Iисииг!«у,ll— фид. г 7-Хлор - 45 - дигидро. испо(2„3-i») (1,5) о,с и з » 1 it л з с п и и-4-о и 1<, С) CIICJQI JfB 100 <> (,10рида ЯЛ10»1!1111151 >3 850 гь! о-диклорбспзол а при тс» IJc;) 100 С внутри cx cite Jt B If It прилив I lo l 1 о к и и 1;!»i в продол)кс1!ии 15 з!ин раствор из 240 г .1-);«!(»р2-изоциаиатофснил-2-JItctIJI«tc),льфидл в 850 )!.1 О-Д И. (. J O P 0 C I I B 0 t <3 И Г! ОЛ У l . t C P ii(I Iвают при 150 С в те(свис 1 0-д и к t 0 P o c J I 3 î ë . O c T <3 f 0 K ? I I (! I I «1. 1 511 I l i i f 0 Г (j) l l, 1 üTpOBt>IB 297 †2 C..!) 7-Х л о р — 5 - (3-J, II »! с г ll,l Опыт провод!ив кяк в !Il)è÷ñрс 1 (», !)«I)ci 25>0 г 7-.;лир-4«5-ди! и 1ротисио(2,3- ») (1,51 ()cliзотиазепии-4-онл, 4,38 г рлзмолотolo в )!с,!кий t30p oLU0K 1 м из1Я JIB TJ) ll5I, 200 .11.7 10 «o, J fo I i 1ol o толуола и 13,C)5 г 3- (Itic J I!лами!!0-1-»ëo.)-и;)онана в 15 з!л ас)«олютного 10«!)ол;1. По«лс и«пЯ 9 си и Я То 7> Ол!>по ГO (()elf BO«iülloÃÎ) 1) ас Г1301) IJ остагок дистиллируюг в высоко»! ваку) Ic т f 210 C 0,04 !!.!!»»I . Ст ..г),и I II,I«15I г лв;) >и IJ>l иср(Кр и«ТЯ.T. J IIBOBi>I J3<1 JOT. По 7j <1Я !О г
5-(3 -.tvf)ICT«ëÿìifJJOIIJ)o!J!fл-1) — 4,5 - !и! и:(ротиено(2,3-b) (1,5) ocllBorii;I;i«it»»-1-ои с г. пл. 100 †1 C. П J) C I и С T 11 3 О 0 1) (! с и !f 5! Сftoco() IIO«t« IcJJI351 сГ(РО)(ик.Ill !с«ки), «ОсдиIlclllllf Оогцсй фоРмм 7I>I i.дс Rl — водород, клор, бром или йод; ц — 1 — -2; " одор "д R и R i к!1<кд11!! Озпл «1--4 лточями углерода, или ! с(и Рт вмс«тс «атот(ом азс)га образуют о тяток 1!IllicpaBllitltл-4, ь соответствую!цем сл I<10 B<) »1 си!си!1!ни 13 иол Оя сlIHH 1 ал!" и.1ьи! Г!)тиной с --4 àlîìàìè углерода, или ! (I 1I R B ICC1C 0()1)3B3 l0T Тпи- и. 113 1 СТрЯм I и, I (! I 0133 lo ItCII Ь, ОТ1 и I а tolltlflIC5I ТС»1, !ТО CC I i Ill (1 С () III (! l Ф01) . 1 Л Ы :30 г:ц I5»!мсс! уклзли!!Ос вьi»!c зиаисиие, по I3C;,» Л)ОТ ВЗ 1 ИМО;3ЕЙСТ13ИЮ «1 ЯЛОГЕИЯЛКИЛЯ(Ч .> ) з ном Гял — (СН,) „— CHR,— N 35 1 4 г:(с 1се>, 1с „!г.! il )г имеют указанное Bi>IL .3 И
«вязывл)огцсго кислоту средства B среде инер 40 Iloi о оргл 1гясского растворителя с последу! II!II. I выделением пол»!Синого продукта и, переводом его в кислотно-аддитивные соли и BÑ«I BÛМИ ll0CООЛМИ.
