Производные хинолона как ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов

Авторы патента:

БРЭМЕЛД Кеннет Альберт (US)

ВЕРНЕР Эрик (US)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

Владельцы патента RU 2721723:

ПРИНСИПИА БИОФАРМА, ИНК. (US)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (III) и/или к его фармацевтически приемлемой соли, где J представляет собой N; J’ представляет собой CR¹, где R¹ представляет собой водород; Ar представляет собой фенил, замещенный тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из С₁-С₆ алкокси и галогена; R² представляет собой С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкинил, галоген-С₁-С₆ алкил, С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-группой; С₃-С₆ циклоалкил-С₁ алкил, гидрокси-С₁-С₆ алкил, С₁-С₆ алкокси-С₁-С₆ алкил, С₄-С₆ гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из O; или С₅-С₆ гетероциклил-С₁-С₂ алкил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или O; Q представляет собой С₁-С₃ алкилен или С₁-С₃ алкилен замещенный двумя метилами; и X представляет собой группу формулы (a), где R³ представляет собой водород или С₁-С₆ алкил; и R⁴ представляет собой водород или С₁-С₆ алкил; Y представляет собой –CO-; R^c представляет собой водород или С₁-С₆ алкил; и R^d представляет собой водород. Также изобретение относится к конкретным соединениям формулы (III) и фармацевтической композиции на основе соединения формулы (III). Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибитора рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), и следовательно, полезные также для лечения рака. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 162 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

В настоящем изобретении представлены некоторые соединения, которые представляют собой ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и, следовательно, подходят для лечения заболеваний, поддающихся лечению ингибированием FGFR. Представлены также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы получения указанных соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Факторы роста фибробластов (FGF) и их рецептора (FGFR) играют важную роль в физиологических процессах, связанных с восстановлением тканей, гематопоэзом, ростом костей, ангиогенезом и другими аспектами эмбрионального развития. Изменения в сигнальном пути FGF также являются важными движущими силами в заболеваниях человека. Передача сигналов FGF может быть разрегулирована по многим механизмам, включая амплификацию гена, активацию мутаций и транслокаций, сверхэкспрессию, измененный сплайсинг гена FGFR и аутокринный или паракринный сверхсинтез лигандов FGFR. Разрегулированная передача сигналов FGF документально описана в опухолях человека, включая рак молочной железы (см. Ray, M. E., et al., 2004. Genomic and expression analysis of the 8p11-12 amplicon in human breast cancer cell lines. Cancer Res 64:40-47), множественную миелому (см. Keats, J.J., et al., 2006. Ten years and counting: so what do we know about t(4;14)(p16;q32) multiple myeloma. Leuk Lymphoma 47:2289-2300), неинвазивный рак мочевого пузыря (см. Billerey, C., et al. 2001. Frequent FGFR3 mutations in papillary non-invasive bladder (pTa) tumors. Am J Pathol 158:1955-1959), рак эндометрия (см. Pollock, P.M., et al. 2007. Frequent activating FGFR2 mutations in endometrial carcinomas parallel germline mutations associated with craniosynostosis and skeletal dysplasia syndromes. Oncogene 26:7158-7162), рак желудка (см. Jang, J.H., et al., 2001. Mutations in fibroblast growth factor receptor 2 and fibroblast growth factor receptor 3 genes associated with human gastric and colorectal cancers. Cancer Res 61:3541-3543), рак предстательной железы (см. Sahadevan, K., D et. al., 2007. Selective over-expression of fibroblast growth factor receptors 1 and 4 in clinical prostate cancer. J Pathol 213:82-90), рак легких (см. Hammerman P, et al. Genomic characterization and targeted therapeutics in squamous cell lung cancer [abstract]; материалы 14 Всемирной конференции по раку легких; 3-7 июля 2011 года; Aurora (CO); и Международная ассоциация по изучению рака легких; 2011), рак пищевода (см. Hanada K, et al., Identiﬁcation of ﬁbroblast growth factor-5 as an overexpressed anti-gen in multiple human adenocarcinomas. Cancer Res 2001; 61: 5511-6), холангиокарциному (см. Arai, Y., et al. 2014. Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma. Hepatology 59, 1427-1434 и Borad, M. J., et al. 2014). Integrated genomic characterization reveals novel, therapeutically relevant drug targets in FGFR and EGFR pathways in sporadic intrahepatic cholangiocarcinoma. PLoS genetics 10, e1004135), глиобластому (см. Rand V., et al. Sequence survey of receptor tyrosine kinases reveals mutations in glioblastomas. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 14344 - 9 и Parker, et al. 2014. Emergence of FGFR family gene fusions as therapeutic targets in a wide spectrum of solid tumours. The Journal of pathology 232, 4-15). Транслокации FGFR1 и слияния FGFR1 часто наблюдают при миелопролиферативных синдромах 8p11 (Jackson, C. C., Medeiros, L. J. и Miranda, R. N. (2010). 8p11 myeloproliferative syndrome: a review. Human pathology 41, 461-476). Было показано, что активация мутаций в FGFR3 приводит к многим синдромам карликовости, (см. Harada, D., et al., 2009. FGFR3-related dwarfism and cell signaling. J Bone Miner Metab 27:9-15) включая ахондроплазию (см. Bellus, G.A., et al., 1995. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 56:368-373; Bellus, G.A., et al., 1995. A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypochondroplasia. Nat Genet 10:357-359; и Rousseau, F., et al., 1994. Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 371:252-254), дермоскелетные синдромы Крузона (см. Robin, N.H., et al., 1993. FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes), гипохондроплазию (см. Prinos, P., et. al., 1995. A common FGFR3 gene mutation in hypochondroplasia. Hum Mol Genet 4:2097-2101), синдром Мюнке (см. Muenke, M., et al. 1997. A unique point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) defines a new craniosynostosis syndrome. Am J Hum Genet 60:555-564), SADDAN (тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и чернеющим акантозом) (см. Bellus, G.A., et al. 1999. Severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans (SADDAN): phenotypic analysis of a new skeletal dysplasia caused by a Lys650Met mutation in fibroblast growth factor receptor 3. Am J Med Genet 85:53-65; Tavormina, P.L., et al. 1999. A novel skeletal dysplasia with developmental delay and acanthosis nigricans is caused by a Lys650Met mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene. Am J Hum Genet 64:722-731), танатофорную дисплазию (см. d'Avis, P.Y., et al., 1998. Constitutive activation of fibroblast growth factor receptor 3 by mutations responsible for the lethal skeletal dysplasia thanatophoric dysplasia type I. Cell Growth Differ 9:71-78; Kitoh, H., et al., 1998. Lys650Met substitution in the tyrosine kinase domain of the fibroblast growth factor receptor gene causes thanatophoric dysplasia Type I. Mutations in brief no. 199. Online. Hum Mutat 12:362-363; и Tavormina, P.L., et al., 1995. Thanatophoric dysplasia (types I and II) caused by distinct mutations in fibroblast growth factor receptor 3. Nat Genet 9:321-328), платиспондилическую смертельную скелетную дисплазию (см. Brodie, S.G., et al., 1999. Platyspondylic lethal skeletal dysplasia, San Diego type, is caused by FGFR3 mutations. Am J Med Genet 84:476-480) и рак шейки матки (см. Cappellen, D., et al., 1999. Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas. Nat Genet 23:18-20). Активация мутаций в FGFR4 идентифицирована при рабдомиосаркоме (см. Shukla, N., et al., Oncogene mutation profiling of pediatric solid tumors reveals significant subsets of embryonal rhabdomyosarcoma and neuroblastoma with mutated genes in growth signaling pathways. Clin Cancer Res 18:748-757 и Marshall, A.D., et al., PAX3-FOXO1 and FGFR4 in alveolar rhabdomyosarcoma. Mol Carcinog 51:807-815). По этим причинам FGFR представляет собой перспективную терапевтическую мишень для лечения заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представлено соединение формулы (III):

(III)

где:

J представляет собой N или CH;

J' представляет собой N или CR¹, где R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

Ar представляет собой фенил или гетероарил, где каждое кольцо необязательно замещено одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, алкилсульфонила, галогеналкокси и циано;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, необязательно замещенный амино, алкиламино, диалкиламино или гидрокси; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкилокси, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, при этом два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

(i) Q представляет собой алкилен или замещенный алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b), (c) или (h):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

кольцо C представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино, при этом атом азота в вышеупомянутых кольцах (a), (b) и (c) присоединен к группе Q;

кольца K и L независимо представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или гомопиперидинил;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, замещенный гетероалкилен или аминогетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁶ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано; и

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

Ar² представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен, 5- или 6-членный гетероарилен, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, где кольцевой атом азота в азетидиниле, пирролидиниле или пиперидиниле присоединен к группе Q;

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹⁰ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано; и

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^b представляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^d представляет собой водород или алкил; или

каждый R^d и атом водорода у атома углерода, присоединенного к группе Y, могут образовывать связь с образованием тройной связи ;

и/или его фармацевтически приемлемая соль;

Представлено также соединение Формулы (I'):

(I')

где:

J представляет собой N или CH;

R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, необязательно замещенный амино, алкиламино, диалкиламино или гидрокси; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f и -Z-CH=CR^eR^f, при условии, что -Z-CH=CR^eR^fприсоединен к кольцевому атому азота в гетероциклильном кольце), гетероциклоалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил, гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил или -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f), или -Z-CH=CR^eR^f;

где:

n равен 0-3;

каждый Z представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^e представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;

каждый R^f представляет собой водород или алкил; или

каждый R^f и атом водорода у атома углерода, присоединенного к группе Z, могут образовывать связь с образованием тройной связи ; и

каждый R^g представляет собой водород или алкил; и

(i) -Q-X представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, фенилалкил, 5- или 6-членный гетероаралкил (где фенил, фенильное кольцо в фенилалкиле, 5- или 6-членном гетероариле и гетероарильное кольцо в 5- или 6-членном гетероаралкиле необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано), гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероциклилгетероалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклиле, гетероциклилалкиле и гетероциклилгетероалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, ацила, ациламино, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила); или

(ii) Q представляет собой алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b) или (c):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

кольцо C представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iv) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^b представляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^d представляет собой водород или алкил; или

и/или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что: (1) если (i) Ar¹ представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, или (ii) Ar² представляет собой фенилен, 6-членный гетероарилен или пиперидинил, или (iii) кольцо C представляет собой пиперидинил, то Q и -NR^b-Y-CH=CR^cR^d находятся в мета- или пара положении относительно друг друга; (2) если кольцо D или E представляет собой пиперидинил, то Q и -Y-CH=CR^cR^d находятся в мета- или пара-положении относительно друг друга; (3) если кольцо D или E представляет собой пиперазинил, то Q и -Y-CH=CR^cR^d находятся в пара-положении относительно друг друга; (4) если кольцо C, D или E представляет собой пирролидинил или азетидинил, то Q и -NR^b-Y-CH=CR^cR^d или Q и -Y-CH=CR^cR^d находятся в (1,3)-положении относительно друг друга; и (5) если Q не представляет собой группу формулы (a), (b), (c), (d), (e), (f) или (g), то R² представляет собой (i) -Z-CH=CR^eR^f или (ii) гетероциклил, замещенный по меньшей мере -Z-CH=CR^eR^f или -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f или (iii) аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарил и гетероарильное кольцо в гетероаралкиле замещены по меньшей мере -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f).

В первом аспекте представлено соединение Формулы (I):

(I)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f и-Z-CH=CR^eR^f, при условии, что -Z-CH=CR^eR^fприсоединен к кольцевому атому азота в гетероциклильном кольце), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил, гетероарил (где фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле, фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных зместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил или -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f), или -Z-CH=CR^eR^f;

где:

n равен 0-3;

каждый Z представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^e представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;

каждый R^f представляет собой водород или алкил; или

каждый R^g представляет собой водород или алкил; и

(ii) Q представляет собой алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b) или (c):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iv) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^b представляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^d представляет собой водород или алкил; или

и/или его фармацевтически приемлемая соль;

если Q не представляет собой группу формулы (a), (b), (c), (d), (e), (f) или (g), то R² представляет собой (i) -Z-CH=CR^eR^f или (ii) гетероциклил, замещенный по меньшей мере -Z-CH=CR^eR^f или -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f, или (iii) аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарил и гетероарильное кольцо в гетероаралкиле замещены по меньшей мере -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f).

В одном из вариантов реализации первого аспекта изобретения представлено соединение Формулы (IA):

(IА)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген или алкил;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле, фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

(i) Q представляет собой алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b) или (c):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^b представляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^d представляет собой водород или алкил; или

каждый R^d и атом водорода у углерода, присоединенного к группе Y, могут образовывать связь с образованием тройной связи ;

и/или его фармацевтически приемлемая соль;

В другом варианте реализации первого аспекта изобретения представлено соединение Формулы (IB):

(IB)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f или -Z-CH=CR^eR^f, при условии, что -Z-CH=CR^eR^fприсоединен к кольцевому атому азота в гетероциклильном кольце), фенил, гетероарил (где фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил или -NH(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f), или -Z-CH=CR^eR^f; при условии, что если R² представляет собой гетероциклил, то гетероциклильное кольцо замещено по меньшей мере -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f или -Z-CH=CR^eR^f, и если R² представляет собой фенил или гетероарил, то фенильное или гетероарильное кольцо замещено по меньшей мере -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f;

где:

каждый Z представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^e представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;

каждый R^f представляет собой водород или алкил; или

каждый R^gпредставляет собой водород или алкил; и

Q-X представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, фенилалкил, 5- или 6-членный гетероаралкил (причем фенил, фенильное кольцо в фенилалкиле, 5- или 6-членный гетероарил и гетероарильное кольцо в 5- или 6-членном гетероаралкиле необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано), гетероциклил, гетероциклилалкил и гетероциклилгетероалкил (причем цетероциклильное кольцо в гетероциклиле, гетероциклилалкиле и гетероциклилгетероалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, ацила, ациламино, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила).

В третьем варианте реализации первого аспекта изобретения представлено соединение Формулы (IC):

(IC)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f и -Z-CH=CR^eR^f, при условии, что -Z-CH=CR^eR^fприсоединен к кольцевому атому азота в гетероциклильном кольце), фенил, гетероарил (где фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил или -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f), или -Z-CH=CR^eR^f; при условии, что если R² представляет собой гетероциклил, то гетероциклильное кольцо замещено по меньшей мере -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f или -Z-CH=CR^eR^f, и если R² представляет собой фенил или гетероарил, то фенильное или гетероарильное кольцо замещено по меньшей мере -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f;

где:

n равен 0-3;

каждый Z представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^e представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;

каждый R^f представляет собой водород или алкил; или

каждый R^gпредставляет собой водород или алкил; и

(i) Q представляет собой алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b) или (c):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^b представляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^d представляет собой водород или алкил; или

и/или его фармацевтически приемлемая соль;

Соединения Формул (IA) представляют собой подмножество соединений Формулы (III).

В одном из вариантов реализации изобретения соединения Формулы (III), (I'), (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли (и любые их варианты реализации, описанные в настоящем документе), замещенные группой -NR^b-Y-CH=CR^cR^d или -Y-CH=CR^cR^d, могут образовывать необратимую ковалентную связь с Cys488 в FGFR1, Cys491 в FGFR2, Cys482 в FGFR3 и/или Cys477 в FGFR4. В другом варианте реализации изобретения, если соединение Формулы (III), (I') (IB) (и любые их варианты реализации) замещено группой -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f или -Z-CH=CR^eR^f, оно может образовывать необратимую ковалентную связь с Cys552 в FGFR4.

В другом варианте реализации изобретения необратимость ковалентной связи, образованной соединением Формул (III), (I'), (I) и/или его фармацевтически приемлемой солью (и любыми их вариантами реализации, описанными в настоящем документе) с FGFR 1, 2, 3 и/или 4 определяют методом масс-спектрометрии, описанным ниже в биологических примерах 6 или 7. В другом варианте реализации изобретения необратимость ковалентной связи, образованной соединением Формул (III), (I'), (I) и/или его фармацевтически приемлемой солью (и любыми их вариантами реализации, описанными в настоящем документе) с Cys488 в FGFR1, Cys491 в FGFR2, Cys482 в FGFR3 и/или Cys477 или Cys552 в FGFR4 определяют методом масс-спектрометрии, описанным ниже в биологическом примере 7, способ B.

Во втором аспекте настоящее описание относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему описанию, т.е. Формулы (III), (I') или (I) (или любой из его вариантов реализации, описанный в настоящем документе), и/или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В третьем аспекте настоящее описание относится к способу лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием одного или более из FGFR, в частности, одного или более из FGFR 1, 2, 3 и 4, у пациента с признанной необходимостью в таком лечении, указанный способ включает введение пациенту с признанной необходимостью лечения фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) (или любой из его вариантов реализации, описанный в настоящем документе), и/или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В одном из вариантов реализации изобретения заболевание представляет собой рак, такой как рак молочной железы, множественная миелома, рак мочевого пузыря, эндометриальный рак, рак желудка, рак шейки матки, рабдомиосаркома, рак легких, включая плоскоклеточный рак легких, аденокарциному легких, почечноклеточная карцинома, рак яичников, рак пищевода, меланома, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярная карцинома, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, холангиосаркома, глиома, холангиокарцинома, 8,11 миелопролиферативный синдром, миелопролиферативные расстройства, включающие транслокации/слияния FGFR, альвеолярная рабдомиосаркома, злокачественные рабдоидные опухоли и рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения заболевание включает синдромы карликовости, включая ахондроплазию, дермоскелетные синдромы Крузона, гипохондроплазию,, синдром Мюнке, SADDAN (тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и чернеющим акантозом), танатофорную дисплазию и платиспондилическую смертельную скелетную дисплазию. В другом варианте реализации изобретения рак представляет собой глиобластому, рак мочевого пузыря или почек с прорастанием в мышечный слой.

В другом варианте реализации изобретения соединение согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) (и любые его варианты реализации, описанные в настоящем документе) и/или его фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения избыточного FGF23 и гипофосфатемии вследствие аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (ADHR), аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (ARHR), связанного с X-хромосомой гипофосфатемического рахита (XLH), опухолевого размягчения костей (TIO), трансплантации почки, синдрома эпидермального невуса, остеоглофонической дисплазии и синдрома Маккун-Олбрайта.

В четвертом аспекте настоящее описание относится к соединению согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) (или любым его вариантам реализации, описанным в настоящем документе) и/или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного средства. В одном из вариантов реализации изобретения соединение согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) (и любые его варианты реализации, описанные в настоящем документе) и/или его фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения рака, такого как рак молочной железы, множественная миелома, рак мочевого пузыря, эндометриальный рак, рак желудка, рак шейки матки, рабдомиосаркома, рак легких, включая плоскоклеточный рак легких, аденокарциному легких, почечноклеточная карцинома, рак яичников, рак пищевода, меланома, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярная карцинома, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, холангиосаркома, глиома, холангиокарцинома, 8,11 миелопролиферативный синдром, миелопролиферативные расстройства, включающие транслокации/слияния FGFR, альвеолярная рабдомиосаркома, злокачественные рабдоидные опухоли и рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения соединение согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) (и любые его варианты реализации, описанные в настоящем документе) и/или его фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения синдромов карликовости, включая ахондроплазию, дермоскелетные синдромы Крузона, гипохондроплазию,, синдром Мюнке, SADDAN (тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и чернеющим акантозом), танатофорную дисплазию и платиспондилическую смертельную скелетную дисплазию. В другом варианте реализации изобретения соединение согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) (и любые его варианты реализации, описанные в настоящем документе) и/или его фармацевтически приемлемая соль подходит для лечения избыточного FGF23 и гипофосфатемии вследствие аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (ADHR), аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (ARHR), связанного с X-хромосомой гипофосфатемического рахита (XLH), опухолевого размягчения костей (TIO), трансплантации почки, синдрома эпидермального невуса, остеоглофонической дисплазии и синдрома Маккун-Олбрайта.

В пятом аспекте представлено применение соединения согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли (и любых его вариантов реализации, описанных в настоящем документе) при производстве лекарственного средства для лечения у пациента заболевания, патологию и/или симптомы которого провоцирует активность FGFR. В одном из вариантов реализации изобретения заболевание представляет собой рак, такой как рак молочной железы, множественная миелома, рак мочевого пузыря, эндометриальный рак, рак желудка, рак шейки матки, рабдомиосаркома, рак легких, включая плоскоклеточный рак легких, аденокарциному легких, почечноклеточная карцинома, рак яичников, рак пищевода, меланома, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярная карцинома, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, холангиосаркома, глиома, холангиокарцинома, 8,11 миелопролиферативный синдром, миелопролиферативные расстройства, включающие транслокации/слияния FGFR, альвеолярная рабдомиосаркома, злокачественные рабдоидные опухоли и рак предстательной железы. В другом варианте реализации изобретения заболевание включает синдромы карликовости, включая ахондроплазию, дермоскелетные синдромы Крузона, гипохондроплазию,, синдром Мюнке, SADDAN (тяжелую ахондроплазию с задержкой развития и чернеющим акантозом), танатофорную дисплазию и платиспондилическую смертельную скелетную дисплазию. В другом варианте реализации изобретения заболеварие представляет собой гипофосфатемию вследствие аутосомно-доминантного гипофосфатемического рахита (ADHR), аутосомно-рецессивного гипофосфатемического рахита (ARHR), связанного с X-хромосомой гипофосфатемического рахита (XLH), опухолевого размягчения костей (TIO), трансплантации почки, синдрома эпидермального невуса, остеоглофонической дисплазии и синдрома Маккун-Олбрайта.

В любом из вышеупомянутых аспектов, включающих лечение рака, дополнительные варианты реализации включают введение соединения согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли (или любых его вариантов реализации, описанных в настоящем документе), в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным противораковым агентом, таким как ингибитор EGFR гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, икотиниб, нератиниб, роцилетиниб, цетоксимаб, панитумумаб, залутумумаб, нимотузумаб или матузумаб. В другом варианте реализации изобретения соединение согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) (или любые его варианты реализации, описанные в настоящем документе) и/или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором HER2/neu, включая лапатиниб, трастузумаб и пертузумаб. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию, например, Формулы (III), (I') или (I) (или любые его варианты реализации, описанные в настоящем документе) и/или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с ингибитором PI3k/mTOR, включая иделалисиб, бупарлисиб, BYL719 и LY3023414. При использовании комбинированной терапии агенты могут быть введены одновременно или последовательно.

В шестом аспекте представлено промежуточное соединение Формулы (II):

(II)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

(i) Q представляет собой алкилен; и

X' представляет собой группу формулы (a'), (b') или (c'):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

кольцо C представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино, где атом азота в вышеупомянутых кольцах (a'), (b') и (c') присоединен к группе Q;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X' представляет собой группу формулы (d') или (e'):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X' представляет собой группу формулы (f') или (g'):

где:

Ar² представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен, 5- или 6-членный гетероарилен, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, где атом азота в азетидиниле, пирролидиниле или пиперидиниле присоединен к группе Q;

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

R^b представляет собой водород или алкил; и/или его соль;

при условии, что: (1) если (i) Ar¹ представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, или (ii) Ar² представляет собой фенилен, 6-членный гетероарилен или пиперидин-1-ил, или (iii) кольцо C представляет собой пиперидинил, то Q и -NHR^b в пиперидинильном кольце находятся в мета- или пара положении относительно друг друга; (2) если кольцо D или E представляет собой пиперидинил, то Q и группа NH в пиперидинильном кольце находятся в мета- или пара-положении относительно друг друга; (3) если кольцо D или E представляет собой пиперазинил, то Q и группа NH в пиперазинильном кольце находятся в пара-положении относительно друг друга; и (4) если кольцо C, D или E представляет собой пирролидинил или азетидинил, то Q и группа NH в пирролидинильном и азетидинильном кольцах находятся в (1,3)-положении относительно друг друга.

В одном из вариантов реализации шестого аспекта R¹, R², Ar, Q и X' являются такими, как описано ниже в вариантах реализации A, B, C, D, E, F, G и H, а группы, содержащиеся в них, за исключением Y-CH=CR^cR^d в X, заменены водородом. В другом варианте реализации шестого аспекта -Q-X' представляет собой 3-пиперазин-1-илпропил. В другом варианте реализации шестого аспекта R¹ представляет собой водород, R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксиалкилксиалкил или алкоксиалкил (предпочтительно, R² представляет собой водород, метил, метилкарбонил, метоксиэтилоксиэтил или -*CH(CH₃)CH₂-OCH₃, где стереохимия у атома *C представляет собой (R) или (S)), Ar представляет собой 2-хлор-3,5-диметоксифенил или 2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил, и -Q-X' представляет собой , , или . Предпочтительно, Q-X' представляет собой , или .

В седьмом аспекте представлен способ получения соединения Формулы (IA):

(IА)

где Ar, R¹, R², Q и X являются такими, как описано выше в соединении Формулы (IA), включающий:

приведение в контакт соединения формулы (II):

(II)

где R¹ представляет собой водород, алкил или галоген, Ar, R², Q и X' являются такими, как описано выше в соединении Формулы (II);

(i) с соединением формулы R^cR^dC=CHYLG или R^cC=CYLG, где Y представляет собой -CO- или -SO₂- , R^c и R^dявляются такими, как описано выше в Формуле (IA), и LG представляет собой уходящую группу, в условиях реакции ацилирования; или

(ii) с соединением формулы R^cR^dC=CHCOOH в условиях аминокислотной реакции;

(iii) необязательное превращение соединения Формулы (IA), полученного на стадии (i) или (ii), в соль присоединения кислоты; или

(iv) необязательное превращение соединения Формулы (IA), полученного на стадии (i) или (ii) в свободное основание.

В одном из вариантов реализации седьмого аспекта способ направлен на получение соединения Формулы (IA), где R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксиалкилоксиалкил или алкоксиалкил (предпочтительно, R² представляет собой водород, метил, метилкарбонил, метоксиэтилоксиэтил или -*CH(CH₃)CH₂-OCH₃, где стереохимия у атома *C представляет собой (R) или (S)), Ar представляет собой 2-хлор-3,5-диметоксифенил или 2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил, Q-X' представляет собой,, или . Предпочтительно, -Q-X' представляет собой , или , Y представляет собой O, и R^c и R^d представляют собой водород; включающий:

приведение в контакт соединения Формулы (II), где R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксикарбонил, алкоксиалкилоксиалкил или алкоксиалкил (предпочтительно, R² представляет собой водород, метил, ацетил, метоксикарбонил, метоксиэтилоксиэтил или -*CH(CH₃)CH₂-OCH₃, где стереохимия у атома *C представляет собой (R) или (S)), Ar представляет собой 2-хлор-3,5-диметоксифенил или 2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил, и -Q-X' представляет собой , , или ; предпочтительно, , или ;

(i) с соединением формулы CH₂=CHCOLG, где LG представляет собой уходящую группу, в условиях реакции ацилирования; или

(ii) с соединением формулы CH₂=CHCOOH в условиях аминокислотной реакции;

(iii) необязательное превращение соединения, полученного на стадии (i) или (ii), в соль присоединения кислоты; или

(iv) необязательное превращение соединения, полученного на стадии (i) или (ii) в свободное основание.

В другом варианте реализации седьмого аспекта и представленных в нем вариантов реализации LG представляет собой галоген, предпочтительно хлор.

В восьмом аспекте представлено промежуточное соединение Формулы (IIA):

(IIA)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероариле и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

(i) Q представляет собой алкилен; и

X' представляет собой группу формулы (h'):

где:

кольца K и L независимо представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или гомопиперидинил;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой аминогетероалкилен, и

X' представляет собой группу формулы (d') или (e'):

где:

Ar¹ представляет собой фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

и/или его соль; и

R^b представляет собой водород или алкил;

при условии, что: (1) если (i) Ar¹ представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, то Q и -NHR^b находятся в мета- или пара-положении относительно друг друга; (2) если кольцо D представляет собой пиперидинил, то Q и группа NH в пиперидинильном кольце находятся в мета- или пара-положении относительно друг друга; (3) если кольцо D представляет собой пиперазинил, то Q и группа NH в пиперазинильном кольце находятся в пара-положении относительно друг друга; и (4) если кольцо D представляет собой пирролидинил или азетидинил, то Q и группа NH в пирролидинильном и азетидинильном кольцах находятся в (1,3)-положении относительно друг друга.

В одном из вариантов реализации седьмого аспекта R¹, R², Ar, Q и X' являются такими, как описано ниже в вариантах реализации (Mb-(Mi).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Ингибирование роста опухоли в модели ксенотрансплантата человеческой карциномы желудка SNU-16, проведенное так, как описано ниже в биологическом примере 4, для соединений синтетических примеров № 61 и 80 представлено на фиг. 1 и 2, соответственно.

Ингибирование pFGFR в модели ксенотрансплантата SNU-16, проведенное так, как описано ниже в биологическом примере 4, для соединений синтетических примеров № 14 и 38 представлено на фиг. 3.

Определения:

Если не указано иное, следующие термины, используемые в контексте настоящего описания и в формуле изобретения, определены для целей настоящей заявки и имеют следующее значение:

«Алкил» означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил и т.п.

«Алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, если не указано иное, например, метилен, этилен, пропилен, 1-метилпропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

«Алкинил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, содержащий тройную связь, например, пропинил, бутинил и т.п.

«Алкилтио» означает радикал -SR, где R представляет собой алкил, как описано выше, например, метилтио, этилтио и т.п.

«Алкилсульфонил» означает радикал -SO₂R, где R представляет собой алкил, как описано выше, например, метилсульфонил, этилсульфонил и т.п.

«Амино» означает -NH₂.

«Алкиламино» означает радикал -NHR, где R представляет собой алкил, как описано выше, например, метиламино, этиламино, пропиламино или 2-пропиламино и т.п.

«Аминоалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный группой -NR'R'', где R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, как описано выше, например, аминометил, аминоэтил, метиламинометил и т.п.

«Алкокси» означает радикал -OR, где R представляет собой алкил, как описано выше, например, метокси, этокси, пропокси или 2-пропокси, н-, изо- или трет-бутокси и т.п.

«Алкоксиалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный по меньшей мере одной алкоксигруппой, например, одной или двумя алкоксигруппами, как описано выше, например, 2-метоксиэтил, 1-, 2- или 3-метоксипропил, 2-этоксиэтил и т.п.

«Алкоксиалкилоксиалкил» означает радикал -алкилен-(O)R, где R представляет собой алкоксиалкил, как описано выше, например, метоксиэтоксиметил, этоксиэтоксиэтил и т.п.

«Алкоксиалкилокси» означает радикал -(O)R, где R представляет собой алкоксиалкил, как описано выше, например, метоксиэтокси, этоксиэтокси и т.п.

«Алкоксикарбонил» означает радикал -C(O)OR, где R представляет собой алкил, как описано выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.

«Ацил» означает радикал -C(O)R, где R представляет собой алкил, как описано выше, например, метилкарбонил, этилкарбонил и т.п.

«Ациламино» означает радикал -NHC(O)R, где R представляет собой алкил, как описано выше, например, метилкарбонил, этилкарбонил и т.п.

«Аралкил» означает радикал -(алкилен)-R, где R представляет собой арил, как описано выше, например, бензил, фенетил и т.п.

«Арил» означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 кольцевых атомов, например, фенил или нафтил.

«Аазамостиковый гетероциклоамино» означает насыщенное бициклическое кольцо, содержащее от 7 до 10 кольцевых атомов с двумя или более общими атомами, и где один, два или три кольцевых атома представляют собой гетероатом, выбранный из N, O или S(O)_n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, и остальные кольцевые атомы представляют собой C, при условии, что по меньшей мере два кольцевых атома представляют собой N, например, октагидропирроло[3,4-c]пирролил, октагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин или декагидро-2,6-нафтиридин и т.п.

«Аминогетероалкилен» означает алкилен, как описано выше, где один атом углерода в алкиленовой цепи заменен на -NR^y-, где R^y представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил или -(алкилен)-NRR' (где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, как описано в настоящем документе.

«Мостиковый гетероциклоамино» относится к насыщенному бициклическому кольцу, содержащему от 7 до 10 кольцевых атомов с двумя или более общими атомами, и в котором один, два или три кольцевых атома представляют собой гетероатом, выбранный из N, O или S(O)_n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, и остальные кольцевые атомы представляют собой C, при условии, что по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, например, октагидропирроло[3,4-c]пирролил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанил, 7-азабицикло[4.2.0]октан, октагидро-1H-пирроло[3,4-c]пиридин или декагидро-2,6-нафтиридин и т.п.

«Циклоалкил» означает циклически насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до десяти атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и т.п.

«Циклоалкилалкил» означает радикал -(алкилен)-R, где R представляет собой циклоалкил, как описано выше, например, циклопропилметил, циклогексилметил и т.п.

«Циклоалкилен» означает двухвалентный циклоалкил, как описано выше, если не указано иное.

«Карбокси» означает -COOH.

«Диалкиламино» означает радикал -NRR', где R и R' представляют собой алкил, как описано выше, например, диметиламино, метилэтиламино и т.п.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.

«Галогеналкил» означает алкильный радикал, как описано выше, который замещен одним или более атомами галогена, например, от одного до пяти атомами галогена, такими как фтор или хлор, включая радикалы, замещенные разными галогенами, например, -CH₂Cl, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CF(CH₃)₂ и т.п. Если алкил замещен только фтором, то в контексте настоящей заявки он может быть назван фторалкилом.

«Галогеналкокси» означает радикал -OR, где R представляет собой галогеналкил, как описано выше, например, -OCF₃,

-OCHF₂ и т.п. Если R представляет собой галогеналкил, где алкил замещен только фтором, то в контексте настоящей заявки его называют фторалкокси.

«Гидроксиалкил» означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный одной или двумя гидроксигруппами, при условии, что при наличии двух гидроксигрупп они находятся не у одного атома углерода. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительно 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.

«Гетероциклил» означает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу, содержащую от 4 до 8 кольцевых атомов, в которой один или два кольцевых атома представляют собой гетероатом, выбранный из N, O или S(O)_n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, и остальные кольцевые атомы представляют собой C. Кроме того, один или два кольцевых атома углерода в гетероциклильном кольце могут быть необязательно заменены на группу -CO-. Более конкретно, термин «гетероциклил» включает, но не ограничивается ими, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тетрагидропиранил, тиоморфолино и т.п. Если гетероциклильное кольцо является ненасыщенным, оно может содержать одну или две кольцевые двойные связи, при условии что указанное кольцо не является ароматическим. Если гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один атом азота, ее также называют в настоящем документе гетероциклоамино, и она представляет собой подмножество гетероциклильных групп.

«Гетероциклилалкил» или «гетероциклоалкил» означает радикал -(алкилен)-R, где R представляет собой гетероциклильное кольцо, как описано выше, например, тетрагидрофуранилметил, пиперазинилметил, морфолинилэтил и т.п.

«Гетероциклилгетероалкил» означает радикал -(гетероалкилен)-R, где R представляет собой гетероциклильное кольцо, и гетероциклил и гетероалкилен являются такими, как описано в настоящем документе, например, пиперидин-4-илоксиэтил, азетидин-3-илоксиэтил и т.п.

«Гетероциклоамино» означает насыщенную или ненасыщенную одновалентную моноциклическую группу, содержащую от 4 до 8 кольцевых атомов, в которой один или два кольцевых атома представляют собой гетероатом, выбранный из N, O или S(O)_n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, и остальные кольцевые атомы представляют собой C, при условии, что по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой N. Кроме того, один или два кольцевых атома углерода в гетероциклоамино-кольце могут быть необязательно заменены на группу -CO-. Если не указано иное, гетероциклоамино-кольцо может быть необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино и диалкиламино.

«Гетероарил» означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, если не указано иное, где один или более (в одном из вариантов реализации один, два или три) кольцевых атомов представляют собой гетероатом, выбранный из N, O или S, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил и т.п. В контексте настоящего документа термины «гетероарил» и «арил» являются взаимоисключающими. Если гетероарильное кольцо содержит 5 или 6 кольцевых атомов, в контексте настоящего документа его называют также 5- или 6-членным гетероарилом.

«Гетероарилен» означает двухвалентный гетероарильный радикал.

«Гетероаралкил» означает радикал -(алкилен)-R, где R представляет собой гетероарил, как описано выше, например, пиридинилметил и т.п. Если гетероарильное кольцо в гетероаралкиле содержит 5 или 6 кольцевых атомов, в контексте настоящего документа его называют также 5- или 6-членным гетероаралкилом.

«Гетероалкилен» означает алкилен, как описано выше, в котором один, два или три атома углерода в алкиленовой цепи независимо заменены на гетероатом, выбранный из -NR-, O, S и SO₂, где R представляет собой водород или алкил, как описано выше, например, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-NH-, -CH₂-CH₂-N(CH₃)- и т.п.

Настоящее описание включает также защищенные производные соединений согласно настоящему описанию (I). Например, если соединения согласно настоящему описанию содержат группы, такие как гидрокси, карбокси, тиол или любая группа, содержащая атом(-ы) азота, то указанные группы могут быть защищены подходящими защитными группами. Полные перечень подходящих защитных групп представлен в публикации T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999) , полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Защищенные производные соединений согласно настоящему описанию могут быть получены способами, общеизвестными в данной области техники.

Настоящее описание включает также полиморфные формы и дейтерированные формы соединения согласно настоящему описанию и/или его фармацевтически приемлемой соли.

«Фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или

соли, образованные при замене кислотного протона, содержащегося в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или при его координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Понимается, что фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными. Дополнительная информация о подходящих фармацевтически приемлемых солях представлена в публикации Remington, Pharmaceutical Sciences, 17^-е изд., Mack Publishing Company, Истон, штат Пенсильвания, 1985, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Соединения согласно настоящему описанию могут иметь асимметричные центры. Соединения согласно настоящему описанию, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, разделением материалов. Все хиральные, диастереомерные, все смеси хиральных или диастереомерных форм, а также рацемические формы входят в границы объема настоящего описания, если конкретная стереохимия или изомерная форма не указана специально. Специалистам в данной области техники следует также понимать, что если соединение обозначено как (R) стереоизомер, оно может содержать соответствующий (S) стереоизомер в виде примеси, т.е. (S) стереоизомер составляет менее около 5%, предпочтительно 2% по массе, а если оно указано как смесь R и S изомеров, то количество R или S изомера в смеси составляет более около 5%, предпочтительно 2% масс./масс.

Некоторые соединения согласно настоящему описанию могут существовать в виде таутомеров и/или геометрических изомеров. Все возможные таутомеры и цис и транс изомеры, как отдельные формы и их смеси, входят в границы объема настоящего описания. Кроме того, в контексте настоящего документе термин «алкил» включает все возможные изомерные формы указанной алкильной группы, несмотря на то, что представлены лишь некоторые примеры. Кроме того, если циклические группы, такие как арил, гетероарил, гетероциклил, являются замещенными, они включают все позиционные изомеры, несмотря на то, что представлены лишь некоторые примеры. Кроме того, в границы объема настоящего описания входят все гидраты соединения согласно настоящему описанию.

«Оксо» или «карбонил» означает группу =(O).

«Необязательно замещенный арил» означает арил, как описано выше, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидроксила, циклоалкила, карбокси, алкоксикарбонила, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсульфонила, амино, алкиламино, диалкиламино, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано.

«Необязательно замещенный гетероарил» означает гетероарил, как описано выше, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкилтио, алкилсульфонила, гидроксила, циклоалкила, карбокси, алкоксикарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано.

«Необязательно замещенный гетероциклил» означает гетероциклил, как описано выше, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкилтио, алкилсульфонила, гидроксила, циклоалкила, карбокси, алкоксикарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, аминоалкила, галогена, г алогеналкила, галогеналкокси и циано.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство не обязательно должно иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда их нет. Например, «гетероциклильная группа, необязательно замещенная алкильной группой» означает, что алкильная группа не обязательно должна присутствовать, и что описание включает случаи, когда гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и случаи, когда гетероциклильная группа не замещена алкилом.

«Фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество» означает носитель или вспомогательное вещество, которое подходит для получения фармацевтической композиции и которое в общем случае является безопасным, нетоксичным и не является биологически или иным образом неблагоприятным, и включает носитель или вспомогательное вещество, которое приемлемо для применения в ветеринарии и для фармацевтического применения для людей. «Фармацевтически приемлемый носитель/вспомогательное вещество» в контексте настоящего описания и формулы изобретения включает одно и более одного такого вспомогательного вещества.

«Фенилен» означает двухвалентную фенильную группу.

«Замещенный алкил» означает алкильную группу, как описано в настоящем документе, которая замещена одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, алкокси или -NRR' (где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена.

«Замещенный алкилен» означает алкиленовую группу, как описано в настоящем документе, которая замещена гидрокси, алкокси, алкоксиалкилокси или -NRR' (где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена.

«Замещенный гетероалкилен» означает гетероалкилен или группу, как описано в настоящем документе, которая замещена гидрокси, алкокси, алкоксиалкилокси или -NRR' (где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена.

«Спирогетероциклоамино» означает насыщенное бициклическое кольцо, содержащее от 6 до 10 кольцевых атомов, в котором один, два или три кольцевых атома представляют собой гетероатом, выбранный из N, O или S(O)_n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, и остальные кольцевые атомы представляют собой C, при условии, что по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой N, и кольца связаны друг с другом только через один атом, и соединяющий атом также называют спироатомом, чаще всего четвертичным атомом углерода («спироуглерод»). Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.4]октан, 2-азаспиро[3.4]октан, 2-азаспиро[3.5]нонан, 2,7-диазаспиро[4.4]нонан и т.п.

«Азаспирогетероциклоамино» означает насыщенное бициклическое кольцо, имеющее от 6 до 10 кольцевых атомов, в котором один, два или три кольцевых атома представляют собой гетероатом, выбранный из N, O или S(O)_n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, и остальные кольцевые атомы представляют собой C, при условии, что по меньшей мере два кольцевых атома представляют собой N, и кольца связаны друг с другом только через один атом, соединяющий атом называют также спироатомом, чаще всего четвертичным атомом углерода («спироуглерод»).

«Лечить» или «лечение» заболевания включает:

(1) предупреждение заболевания, т.е. исключение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающего, которое может подвергаться или быть предрасположенным к заболеванию, но еще не страдает или не проявляет симптомов заболевания;

(2) подавление заболевания, т.е. прекращение или уменьшение развития заболевания или его клинических симптомов; или

(3) облегчение заболевания, т.е. инициация регрессии заболевания или его клинических симптомов.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения согласно настоящему описанию и/или его фармацевтически приемлемой соли, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для осуществления лечения заболевания. «Терапевтически эффективное количество» варьируется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также от возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.

ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вариант реализации изобретения AA

В варианте реализации изобретения AA соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в разделе «Сущность изобретения», являются такими, в которых J представляет собой CH.

Вариант реализации изобретения A

В варианте реализации изобретения A в одном из групп соединений, соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации AA, и соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в первом аспекте (т.е. в представленном выше разделе «Сущность изобретения», являются такими, в которых R¹ представляет собой водород. В варианте реализации изобретения A, в другой группе соединений, соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации AA, и соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, являются такими, в которых R¹ представляет собой циклопропил. В варианте реализации изобретения, в другой группе соединений, соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации AA, и соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, являются такими, в которых R¹ представляет собой метил. В варианте реализации изобретения A, в другой группе соединений, соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации AA, и соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, являются такими, в которых R¹ представляет собой хлор или фтор.

Вариант реализации изобретения B

В варианте реализации изобретения B соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в первом аспекте в разделе «Сущность изобретения», и/или группы соединений, и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в варианте реализации изобретения A, являются такими, в которых Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано. Для наглядности, вариант реализации изобретения B содержит 10 групп соединений (каждая группа соединений включает фармацевтически приемлемые соли соединений, содержащихся в группе); первая группа состоит из соединений Формулы (I'), описанных в варианте реализации изобретения AA, и/или их фармацевтически приемлемых солей, вторая группа состоит из соединений Формулы (I), описанных в первом аспекте в разделе «Сущность изобретения, и/или их фармацевтически приемлемых солей, и остальные восемь групп соединения являются соединениями, описанными в варианте реализации изобретения A, и/или их фармацевтически приемлемыми солями (в варианте реализации изобретения A каждая группа соединений с различной группой R¹, т.е. только водород или только метил, или только хлор или фтор, или только циклоалкил представляет собой отдельную группу). Такой же анализ используют при определении количества групп соединений в каждом из представленных ниже вариантов реализации изобретения.

(Bi) В группах соединений в варианте реализации изобретения B и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной группе соединений и/или их солей Ar представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из метила, алкокси, гидрокси, хлора, фтора, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, дифторметокси и циано.

(Bii) В группах соединений в варианте реализации изобретения B и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их солей Ar представляет собой 3-метоксифенил, 2-галоген-3-метоксифенил, 2-галоген-5-метоксифенил, 2-галоген-3,5-диметоксифенил, 2,6-дигалоген-3,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-галогенфенил или 2,6-дигалогенфенил. В указанных группах соединений, в одной группе соединений и/или их солей Ar представляет собой 2-галоген-3,5-диметоксифенил, 2,6-дигалоген-3,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил или 2-галогенфенил.

(Biii) В группах соединений в варианте реализации изобретения B и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их солей Ar представляет собой 2-галоген-3,5-диметоксифенил или 2,6-дигалоген-3,5-диметоксифенил. В группах варианта реализации изобретения B, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar представляет собой 2-галоген-3,5-диметоксифенил.

(Biv) В группах соединений в варианте реализации изобретения B и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar представляет собой 2,6-дигалоген-3,5-диметоксифенил.

В группах соединений, содержащихся в варианте реализации изобретения B, и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах, содержащихся в нем, т.е. в представленных выше (Bi)-(Biv), где Ar представляет собой фенил, замещенный группой галогена (например, 2-галоген-3,5-диметоксифенил или 2,6-дигалоген-3,5-диметоксифенил), в одной из групп соединений галоген представляет собой фтор.

В группах соединений, содержащихся в варианте реализации изобретения B, и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах, содержащихся в нем, т.е. в представленных выше (Bi)-(Biv), где Ar представляет собой фенил, замещенный группой галогена (например, 2-галоген-3,5-диметоксифенил или 2,6-дигалоген-3,5-диметоксифенил), в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей галоген представляет собой хлор.

Вариант реализации изобретения C

В варианте реализации изобретения C соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в первом аспекте, и/или группы соединений в варианте реализации изобретения A и/или их фармацевтически приемлемые соли, являются такими, в которых Ar представляет собой гетероарильное (такое как пиридинильное или тиенильное) кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано.

(Ci) В группах соединений в варианте реализации изобретения C и/или их фармацевтических приемлемых солей, в одной группе соединений и/или их солей Ar представляет собой гетероарильное (такое как пиридинильное или тиенильное) кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из метила, алкокси, гидрокси, хлора, фтора, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, дифторметокси и циано.

Вариант реализации изобретения D

В варианте реализации изобретения D соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в вариантах реализации изобретения A, B и/или C и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B и C, и/или их фармацевтически приемлемых солей, являются такими, в которых:

(i) Q представляет собой алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b) или (c):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^b представляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^d представляет собой водород или алкил; или

каждый R^d и атом водорода у атома углерода, присоединенного к группе Y, могут образовывать связь с образованием тройной связи .

Вариант реализации изобретения E

В варианте реализации изобретения E соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в первом аспекте, группы соединений в вариантах реализации изобретения A, B, C и/или D и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C и/или D, и/или их фармацевтически приемлемых солей, являются такими, в которых Q представляет собой алкилен. В указанных группах, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Q представляет собой этилен или пропилен. В указанных группах, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Q представляет собой этилен. В указанных группах, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, Q представляет собой н-пропилен.

(Ei) В группах соединений в (E) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей X представляет собой группу формулы (a). В группах в (Ei), в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в -Q-X формулыпредставляет собой:

В группах соединений в (Ei) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в -Q-X формулыпредставляет собой .

(Eii) В группах соединений в (E) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их солей, содержащихся в них, в другой группе соединений X представляет собой группу формулы (b). В группах соединений в (Eii) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей кольцо B представляет собой мостиковый гетероциклоамино. В группах соединений в (Eii) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей кольцо B представляет собой спирогетероциклоамино. В группах соединений в (Eii) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в -Q-X формулы представляет собой:

или .

(Eiii) В группах соединений в (E) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых соединений, содержащихся в них, в одном из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей X представляет собой группу формулы (c). В группах соединений в (Eiii) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей кольцо C представляет собой пиперидин-1-ил, в котором -NR^b-Y-CH=CR^cR^dприсоединен к атому углерода, который находится в мета- или пара-положении относительно кольцевого атома азота пиперидинила. В группах соединений в (Eiii) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их солей в-Q-X формулы представляет собой:

Предпочтительно, в -QX представляет собой:

В группах соединений в (Eiii) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R^b представляет собой водород.

(Eiv) В группах соединений в (E) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей X представляет собой кольцо формулы (c), где кольцо C представляет собой мостиковый гетероциклоамино.

(Ev) В группах соединений в (E) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей X представляет собой кольцо формулы (c), где кольцо C представляет собой спирогетероциклоамино.

Вариант реализации изобретения F

В варианте реализации изобретения F соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в описанных выше вариантах реализации изобретения A, B, C и/или (D) и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C и/или (D), и/или их фармацевтически приемлемых солей являются такими, в которых Q представляет собой гетероалкилен. В указанных группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Q представляет собой

-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₂-S- или -(CH₂)₂-NH- . В указанных группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Q представляет собой -(CH₂)₂-NH-. В указанных группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Q представляет собой -(CH₂)₂-O-. В указанных группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Q представляет собой -(CH₂)₂-N(алкил)-.

(Fi) В группах соединений в (F) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей X представляет собой группу формулы (d). В группах соединений в (Fi) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar¹ представляет собой фенилен или 5- или 6-членное гетероариленовое кольцо. В группах соединений в (Fi) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar¹ представляет собой фенилен. В группах соединений в (Fi) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar¹ представляет собой 5- или 6-членное гетероариленовое кольцо. В группах соединений в (Fi) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar¹ представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, тиенил, оксазолил или имидазолил. В группах соединений в (Fi) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в -Q-X формулы представляет собой:

Предпочтительно, .

В группах соединений в (Fi) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R^b представляет собой водород.

(Fii) В группах соединений в (F) и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей X представляет собой группу формулы (e), предпочтительно (e) является такой, в которой кольцо D представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. В группах соединений в (Fii) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в -Q-X формулы представляет собой:

В группах соединений в (Fii) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в -Q-X формулы представляет собой: .

В группах соединений в (Fii) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах, содержащихся в них, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в -Q-X формулы представляет собой.

(Fiii) В группах соединений в (F) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей X представляет собой группу формулы (e), где кольцо D представляет собой мостиковый или спирогетероциклоамино.

Вариант реализации изобретения G

В варианте реализации изобретения G соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в представленных выше вариантах реализации изобретения A, B, C и/или D и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C или D, являются такими, в которых Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-. В указанных группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений и/или их a солей Q представляет собой -(CH₂)-циклопропилен-(CH₂)-.

(Gi) В группах соединений в (G) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей X представляет собой группу формулы (f). В группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в (Gi), в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar² представляет собой фенилен или 5- или 6-членное гетероариленовое кольцо. В группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в (Gi), в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar² представляет собой фенилен. В группах соединений в (Gi) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar² представляет собой 5- или 6-членное гетероариленовое кольцо.

В группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в (Gi), в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей Ar² представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, тиенил, оксазолил или имидазолил.

В группах соединений в (Gi) и/или их фармацевтически приемлемых солей, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей в-Q-X формулы представляет собой: где R^b представляет собой водород или алкил, предпочтительно водород.

(Gii) В группах соединений в (G) и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их солей X представляет собой группу формулы (g), где кольцо Eпредставляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил. В группах в (Gii), в одной из групп соединений в -Q-X формулы представляет собой:

Вариант реализации изобретения H

В варианте реализации изобретения H соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в представленных выше вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F и/или G и/или их фармацевтически приемлемых солей, и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F и/или G, и/или их фармацевтически приемлемых солей являются такими, в которых R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещеного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле, фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил). В группах в варианте реализации изобретения H, в одной из групп соединений и/или их солей R² представляет собой алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле, фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два заместителя независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и третий заместитель представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил).

(Hi) В группах соединений в H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группах соединений и/или их солей, содержащихся в них, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой алкил, циклоалкилалкил, аминоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил или гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила).

В группах соединений в (Hi) и/или их солей, в одной из групп соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой алкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил или гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила).

(Hii) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой алкил, предпочтительно метил, этил или изопропил.

(Hiii) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой циклоалкилалкил, предпочтительно циклопропилметил, циклопропилэтил или циклопентилметил.

(Hiv) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их фармацевтически солей R² представляет собой гидроксиалкил, предпочтительно R² представляет собой гидроксиэтил, гидроксипропил или гидроксибутил, более предпочтительно R² представляет собой 2-гидроксиэтил или 2-гидрокси-2-метилпропил.

(Hv) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), предпочтительно R² представляет собой тетрагидрофуран-3-илметил, тетрагидропиран-4-илметил, пиперидин-4-илметил, пиперазин-4-этил или морфолин-4-илэтил, где морфолин-4-ильное, пиперазинильное и пиперидинильное кольца в представленных выше группах необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкила, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), более предпочтительно R² представляет собой 1-метилпиперидин-4-илметил, 2-морфолин-4-илэтил, тетрагидрофуран-3-илметил, тетрагидропиран-4-илметил или 2-(1-метилпиперазин-4-ил)этил.

(Hvi) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероаралкил, фенил или гетероарил, где фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и третий необязательный заместитель представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил, предпочтительно R² представляет собой тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил.

(Hvii) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой:

(Hviii) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой:

где X представляет собой Ar¹ или Ar², где Ar¹ и Ar² независимо представляют собой фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен, или X представляет собой кольцо формулы (e), предпочтительно кольцо D представляет собой гетероциклоамино, более предпочтительно азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

(Hix) В группах в варианте реализации H и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей R² представляет собой:

если X представляет собой группу формулы (a), (b), (c) или (e), предпочтительно X представляет собой азетидинил, пиперазинил или пиперидинил.

(Hx) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их солей R² представляет собой водород.

(Hxi) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их солей R² представляет собой ацетил, метоксикарбонил или метоксиэтилоксиэтил.

(Hxii) В группах соединений в варианте реализации H и/или их фармацевтически приемлемых солей и в группе соединений и/или их солей, содержащейся в нем, в другой группе соединений и/или их солей R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксиалкилоксиалкил или алкоксиалкил, предпочтительно R² представляет собой водород, метил, метилкарбонил, метоксиэтилоксиэтил или -*CH(CH₃)CH₂-OCH₃, где стереохимия у атома *C представляет собой (R) или (S), предпочтительно (S).

Вариант реализации изобретения I

В варианте реализации изобретения I соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в представленных вариантах реализации изобретения A, B и/или C и/или их фармацевтически приемлемых солей, и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B или C, представляют собой те, в которых -Q-X представляет собой галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, фенилалкил, 5- или 6-членный гетероаралкил (где фенил, фенил в фенилалкиле, 5- или 6-членный гетероарил и гетероарильное кольцо в 5- или 6-членном гетероалкиле необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано), гетероциклил, гетероциклилалкил и гетероциклилгетероалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклиле, гетероциклилалкиле и гетероциклилгетероалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила). В указанных группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений -Q-X представляет собой:

Вариант реализации изобретения J

В варианте реализации изобретения J соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в представленных выше вариантах реализации изобретения A, B, C и/или I и/или их фармацевтически приемлемых солей, и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации A, B, C или I, представляют собой те, в которых R² представляет собой группу формулы:

где X¹-X⁴ независимо представляют собой CH или N, при условии, что не более двух X¹-X⁴ представляют собой N, и кольца необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси или циано. Предпочтительно, заместитель представляет собой метил, этил, метокси, хлор, фтор, дифторметил, трифторметил, циано или трифторметокси. Более предпочтительно, один из заместителей расположен у атома углерода, соседнего к атому углерода, присоединяющего группу R²к аминогруппе. В указанных группах соединения и/или их солей, в одной группе соединений R^g представляет собой водород.

Вариант реализации изобретения K

В варианте реализации изобретения K соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в представленных выше вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I и/или J и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I и/или J, являются такими, в которых Y и Z представляют собой -CO-.

Вариант реализации изобретения L

(Li) В (Li) соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и/или K и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и/или K, являются такими, в которых R^c, R^d, R^e и R^f представляют собой водород.

(Lii) В (Lii) соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и/или K и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и/или K, являются такими, в которых R^c и R^e представляют собой алкил, а R^d и R^f представляют собой водород. В указанных группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений и/или их солей R^c и R^e представляют собой метил.

(Liii) В (Liii) соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и/или K и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и/или K, являются такими, в которых R^c и R^e представляют собой -CH₂NRR', где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, и R^d и R^f представляют собой водород.

(Liv) В (Liv) соединения Формулы (I') и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в варианте реализации изобретения AA, соединения Формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли, описанные выше в первом аспекте, группы соединений в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и/или K и/или их фармацевтически приемлемых солей и группы соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, содержащиеся в каждой из групп в вариантах реализации изобретения A, B, C, D, E, F, G, H, I, J и/или K, являются такими, в которых R^d и R^f и атом водорода у атома углерода, присоединенного к группе Y и AA, соответственно, образуют связь с образованием тройной связи. В указанных группах соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, в одной из групп соединений и/или их солей R^c и R^e представляют собой метил.

Вариант реализации изобретения (M):

В варианте реализации изобретения (M) соединения Формулы (III) являются такими, в которых:

(i) Q представляет собой алкилен или замещенный алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b), (c) или (h):

или

(ii) Q представляет собой замещенный гетероалкилен или аминогетероалкилен; и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

(Ma) В (Ma) соединения согласно варианту реализации изобретения (M) являются такими, в которых X представляет собой группу формулы (a), (c), (h) или (e).

(Mb) В (Ma) соединения согласно варианту реализации изобретения (M) являются такими, в которых Q представляет собой алкилен, и X представляет собой группу формулы (h). В рамках соединений в (Mb), в одной из групп соединений -Q-X- представляет собой , где *C представляет собой (R) или (S), или их смесь.

(Mc) В (Mc) соединения согласно варианту реализации изобретения (M) являются такими, в которых Q представляет собой аминогетероалкилен, и X представляет собой группу формулы (e). В рамках соединений в (Mc), в одной из групп соединений -Q-X-

представляет собой или , где R^y представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил или -(алкилен)-NRR' (где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена. Предпочтительно, R^y представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, предпочтительно, R^y представляет собой 2-гидроксиэтил или 2-алкоксиэтил.

(Md) В (Md) соединения в вариантах реализации изобретения (M), (Ma), (Mb), (Mc) и группы, содержащиеся в них, являются такими, в которых J представляет собой N.

(Me) В (Me) соединения согласно вариантам реализации изобретения (M), (Ma), (Mb), (Mc) и (Md) и группы, содержащиеся в них, являются такими, в которых J представляет собой CH.

(Mf) В (Mf) соединения согласно вариантам реализации изобретения (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md) и (Me) и группы, содержащиеся в них, являются такими, в которых R¹ является определенным выше в варианте реализации изобретения A и в группах, содержащихся в нем.

(Mg) В (Mg) соединения согласно вариантам реализации изобретения (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), (Me) и (Mf) и группы, содержащиеся в них, являются такими, в которых Ar является определенным в варианте реализации B или варианте реализации C и в группах, содержащихся в них.

(Mh) В (Mh) соединения согласно вариантам реализации изобретения (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), (Me), (Mf) и (Mg) и группы, содержащиеся в них, являются такими, в которых R² является определенным в варианте реализации изобретения H и в группах, содержащихся в нем.

(Mi) В (Mi) соединения согласно вариантам реализации изобретения (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), (Me), (Mf), (Mg) и (Mh) и группы, содержащиеся в них, являются такими, в которых Y представляет собой -CO-.

(Mj) В (Mj) соединения согласно вариантам реализации изобретения (M), (Ma), (Mb), (Mc), (Md), (Me), (Mf), (Mg) И (Mi) и группы, содержащиеся в них, являются такими, в которых R^c и R^d являются определенными в варианте реализации изобретения L и в группах, содержащихся в нем.

Вариант реализации изобретения (N):

В представленных ниже дополнительных вариантах реализации 1-40 настоящее изобретение включает:

1. Соединение Формулы (I):

(I)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероциклила, -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f и -Z-CH=CR^eR^f, при условии, что -Z-CH=CR^eR^fприсоединен к кольцевому атому азота в гетероциклильном кольце), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил, гетероарил (где фенил, фенил в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил или -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f), или -Z-CH=CR^eR^f;

где:

n равен 0-3;

каждый Z представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^e представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; R^fпредставляет собой водород или алкил; или

каждый R^gпредставляет собой водород или алкил; и

(i) -Q-X представляет собой циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, фенилалкил, 5- или 6-членный гетероаралкил (где фенильное кольцо в фенилалкиле, 5- или 6-членном гетероариле и гетероарильное кольцо в 5- или 6-членном гетероаралкиле необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано), гетероциклил, гетероциклилалкил или гетероциклилгетероалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле или гетероциклилгетероалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, ациламино, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила); или

(ii) Q представляет собой алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b) или (c):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iv) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^bпредставляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^dпредставляет собой водород или алкил; или

R^d и атом водорода у атома углерода, присоединенного к группе Y, могут образовывать связь с образованием тройной связи ;

и/или его фармацевтически приемлемая соль;

при условии, что: (1) если (i) Ar¹ представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, или (ii) Ar² представляет собой фенилен, 6-членный гетероарилен или пиперидин-1-ил, или (iii) кольцо C представляет собой пиперидинил, то Q и -NR^b-Y-CH=CR^cR^d находятся в мета- или пара-положении относительно друг друга; (2) если кольцо D или E представляет собой пиперидинил, то Q и -Y-CH=CR^cR^d находятся в мета- или пара-положении относительно друг друга; (3) если кольцо D или E представляет собой пиперазинил, то Q и -Y-CH=CR^cR^d находятся в пара-положении относительно друг друга; (4) если кольцо C, D или E представляет собой пирролидинил или азетидинил, то Q и -Y-CH=CR^cR^d находятся в (1,3)-положении относительно друг друга; и (5) если Q не представляет собой группу формулы (a), (b), (c), (d), (e), (f) или (g), то R² представляет собой (i) -Z-CH=CR^eR^f или (ii) гетероциклил, замещенный по меньшей мере -Z-CH=CR^eR^f или -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f, или (iii) аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероариле и гетероарильном кольце в гетероаралкиле замещены по меньшей мере -NR^g(алкилен)_n-Z-CH=CR^eR^f).

2. Соединение формулы IА:

(IА)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген или алкил;

R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксикарбонил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, галогена, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкилокси, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле, фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или термя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

(i) Q представляет собой алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b) или (c):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^b представляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^d представляет собой водород или алкил; или

и/или его фармацевтически приемлемая соль;

3. Соединение согласно варианту реализации изобретения 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой водород.

4. Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси или циано.

5. Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Ar представляет собой 3-метоксифенил, 2-галоген-3-метоксифенил, 2-галоген-5-метоксифенил, 2-галоген-3,5-диметоксифенил, 2,6-дигалоген-3,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-галогенфенил или 2,6-дигалогенфенил.

6. Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Ar представляет собой 2-хлор-3,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-хлорфенил или 2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил.

7. Соединение согласно варианту реализации изобретения 1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Ar представляет собой гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси или циано.

8. Соединение согласно любому из вариантов реализации 2-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой алкилен, и X представляет собой группу формулы (a).

9. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой н-пропилен, и X представляет собой группу формулы (a).

10. Соединение согласно варианту реализации изобретения 8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что

в -Q-X формулывыбран из:

11. Соединение согласно варианту реализации изобретения 8 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что

в -Q-X формулы

представляет собой.

12. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой алкилен, и X представляет собой группу формулы (b).

13. Соединение согласно любому из вариантов реализации 2-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой алкилен, и X представляет собой группу формулы (c).

14. Соединение согласно варианту реализации изобретения 13, отличающееся тем, что

в -Q-X формулы представляет собой:

где R^b представляет собой водород или метил, предпочтительно водород.

15. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой гетероалкилен.

16. Соединение согласно варианту реализации изобретения 15 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой -(CH₂)₂-O-, и X представляет собой кольцо формулы (d), где Ar¹ представляет собой фенилен, 5- или 6-членный гетероарилен, или кольцо формулы (e), где кольцо D представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

17. Соединение согласно варианту реализации изобретения 15 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что в -Q-X формулы представляет собой:

где R^b представляет собой водород или алкил, предпочтительно водород.

18. Соединение согласно варианту реализации изобретения 15 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что в -Q-X формулы представляет собой:

19. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-7 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-.

20. Соединение согласно варианту реализации изобретения 19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой -(CH₂)-циклопропилен-(CH₂)-, и X представлет собой группу формулы (g), где кольцо E представляет собой пиперазин-1-ил или пиперидин-1-ил, где атом в 4-положении указанных выше колец присоединен к Q, кольцевой атом, присоединенный к -(CH₂)-циклопропилен-(CH₂)-, находится в положении 1.

21. Соединение согласно варианту реализации изобретения 20 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что

в -Q-X формулы представляет собой:

22. Соединение согласно варианту реализации изобретения 19 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что в -Q-X формулы представляет собой: где R^b представляет собой водород или алкил, предпочтительно водород.

23. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (причем гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (причем фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле, фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси или циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил).

24. Соединение согласно любому из вариантов реализации 2-22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой алкил, циклоалкилалкил, аминоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил или гетероциклилалкил (причем гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила).

25. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой алкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил или гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероциклила).

26. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой гетероциклил (причем гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или необязательно замещенного гетероциклила), гетероаралкил, фенил или гетероарил, где фенил или гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, где два заместителя независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси или циано, и третий заместитель представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил.

27. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой:

28. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой:

где X представляет собой Ar¹ или Ar², где Ar¹ и Ar² независимо представляют собой фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен.

29. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой:

30. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 2-22 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой:

где X представляет собой пиперазинил или пиперидинил.

31. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-30 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой -CO-, и R^bпредставляет собой водород.

32. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-30 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R^c и R^d представляют собой водород.

33. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-30 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R^c представляет собой алкил, и R^d представляет собой водород.

34. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-30 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R^c представляет собой -CH₂NRR', где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси или галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, и R^d представляет собой водород.

35. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-30 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R^d и R^f и атом водорода у атома углерода, присоединенного к группе Y и Z, соответственно, образуют связь с образованием тройной связи.

36. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-35 и/или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

37. Способ лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием FGFR, у пациента, включающий введение пациенту с признанной необходимостью в таком лечении фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из вариантов реализации изобретения 1-35 и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

38. Способ согласно варианту реализации изобретения 37, отличающийся тем, что заболевание представляет собой рак, и соединение и/или его соль согласно вариантам реализации изобретения 1-35 необязательно вводят в комбинации с по меньшей мере одним другим противораковым агентом.

39. Способ согласно варианту реализации изобретения 38, отличающийся тем, что рак представляет собой рак молочной железы, множественную миелому, рак мочевого пузыря, эндометриальный рак, рак желудка, рак шейки матки, рабдомиосаркому, рак легких, включая плоскоклеточный рак легких, рак яичников, холангиосаркому, глиому или рак предстательной железы.

40. Способ согласно варианту реализации изобретения 38 или 39, отличающийся тем, что по меньшей мере один другой противораковый агент выбран из ингибиторов EGFR, MET, VEGFR, PI3K, ингибиторов MTOR, MEK, протеасом или убиквитинлигазы.

Вариант реализации изобретения (M):

В дополнительных вариантах реализации изобретения 41-xx, представленных ниже, настоящее изобретение включает:

41. Соединение Формулы (III):

(III)

где:

J представляет собой N или CH;

J' представляет собой N или CR¹, где R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, необязательно замещенный амино, алкиламино, диалкиламино или гидрокси; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкилокси, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

(i) Q представляет собой алкилен или замещенный алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b), (c) или (h):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

кольца K и L независимо представляют собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или гомопиперидинил;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, замещенный гетероалкилен или аминогетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^b представляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^d представляет собой водород или алкил; или

и/или его фармацевтически приемлемая соль;

42. Соединение согласно варианту реализации изобретения 41 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что J представляет собой CH, и J' представляет собой CR¹.

43. Соединение согласно варианту реализации изобретения 41 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что J представляет собой N, и J' представляет собой CR¹.

44. Соединение согласно варианту реализации изобретения 43 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что:

R¹ представляет собой водород, галоген или алкил;

R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксикарбонил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, галогена, гидроксиалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкилокси, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле, фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

(i) Q представляет собой алкилен; и

X представляет собой группу формулы (a), (b) или (c):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

кольцо C представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино, где атом азота в вышеупомянутых кольцах (a), (b) и (c) присоединен к группе Q;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X представляет собой группу формулы (d) или (e):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен или 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен, и

X представляет собой группу формулы (f) или (g):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген;

каждый Y представляет собой -CO- или -SO₂-;

каждый R^bпредставляет собой водород или алкил;

каждый R^c представляет собой водород, алкил или замещенный алкил; и

каждый R^dпредставляет собой водород или алкил; или

45. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R¹ представляет собой водород.

46. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано.

47. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Ar представляет собой 3-метоксифенил, 2-галоген-3-метоксифенил, 2-галоген-5-метоксифенил, 2-галоген-3,5-диметоксифенил, 2,6-дигалоген-3,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-галогенфенил или 2,6-дигалогенфенил.

48. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Ar представляет собой 2-хлор-3,5-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2-хлорфенил или 2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил.

49. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Ar представляет собой гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси или циано.

50. Соединение согласно любому из вариантов реализации 42-49 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой алкилен, и X представляет собой группу формулы (a).

51. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 42-49 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой н-пропилен, и X представляет собой группу формулы (a).

52. Соединение согласно варианту реализации изобретения 50 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что

в -Q-X формулы

представляет собой

53. Соединение согласно любому из вариантов реализации 42-49 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой алкилен, и X представляет собой группу формулы (c).

54. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 42-49 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой гетероалкилен.

55. Соединение согласно варианту реализации изобретения 44 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой -(CH₂)₂-O-, и X представляет собой кольцо формулы (d), где Ar¹ представляет собой фенилен, 5- или 6-членный гетероарилен или кольцо формулы (e), где кольцо D представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.

56. Соединение согласно варианту реализации изобретения 45 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что в -Q-X формулы представляет собой:

57. Соединение согласно варианту реализации изобретения 54 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что X представляет собой кольцо формулы (e), где в -Q-X формулы представляет собой:

или .

58. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-43 и 45-49 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой алкилен, и X представляет собой группу формулы (h).

59. Соединение по п. 58 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что -Q-X- представляет собой , где *C представляет собой (R) или (S), или их смесь.

60. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-43 и 45-49 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Q представляет собой аминогетероалкилен, и X представляет собой группу формулы (e).

61. Соединение согласно варианту реализации изобретения 60 или его фармацевтически приемлемая соль, где -Q-X- представляет собой или , где R^y представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил или -(алкилен)-NRR' (где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена).

62. Соединение согласно варианту реализации изобретения 61 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R^y представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил или аминоалкил, предпочтительно R^y представляет собой 2-гидроксиэтил или 2-алкоксиэтил.

63. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-62 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил и гетероарил в аралкиле, гетероаралкиле, фенил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два заместителя независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси или циано, и третий заместитель представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил).

64. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 42-62 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой алкил, циклоалкилалкил, аминоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил или гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила).

65. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 42-62 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксиалкил или алкоксиалкилоксиалкил.

66. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 42-62 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R² представляет собой водород, метилкарбонил, метоксиэтилоксиэтил или -*CH(CH₃)CH₂-OCH₃, где стереохимия у атома *C представляет собой (R) или (S).

67. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-66 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой -CO-, и R^bпредставляет собой водород.

68. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-67 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой -CO-, и R^c и R^d представляют собой водород.

69. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-67 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой -CO-, R^c представляет собой алкил, и R^d представляет собой водород.

70. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-67 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что Y представляет собой -CO-, R^c представляет собой -CH₂NRR', где R представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, гидроксила, алкокси и галогена, и R' представляет собой водород, алкил или циклоалкил, или R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоамино, и R^d представляет собой водород.

71. Соединение согласно любому из вариантов реализации изобретения 41-67 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающиеся тем, что R^d и атом водорода у атома углерода, присоединенного к группе Y, образуют связь с образованием тройной связи.

72. Соединение, выбранное из 8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-2-амино-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она и/или его фармацевтически приемлемой соли.

73. Соединение, выбранное из 8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она и/или его фармацевтически приемлемой соли.

74. Соединение, выбранное из:

8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она;

8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она; или

8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(этил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она;

и/или его фармацевтически приемлемая соль.

75. Соединение, выбранное из (R)-8-((1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)пирролидин-2-ил)метил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она или (S)-8-((1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)пирролидин-2-ил)метил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она;

или R или S смеси 8-((1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)пирролидин-2-ил)метил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она;

и/или его фармацевтически приемлемая соль.

76. Соединение, выбранное из 8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она

и/или его фармацевтически приемлемая соль.

77. Соединение, выбранное из (S)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она или 8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил))-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она; и/или его фармацевтически приемлемая соль.

78. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 41-77 и/или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

79. Способ лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием FGFR, у пациента, включающий введение пациенту с признанной необходимостью в таком лечении фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп. 41-77 и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что заболевание представляет собой рак, и соединение и/или его соль по пп. 41-77 необязательно вводят в комбинации с по меньшей мере одним другим противораковым агентом.

81. Способ по п. 80, отличающийся тем, что рак представляет собой рак молочной железы, множественную миелому, рак мочевого пузыря, эндометриальный рак, рак желудка, рак шейки матки, рабдомиосаркому, рак легких, включая плоскоклеточный рак легких, аденокарциному легких, почечноклеточную карценому, рак яичников, рак пищевода, меланому, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярную карциному, плоскоклеточная карциному головы и шеи, холангиосаркому, глиому, холангиокарциному, 8,11 миелопролиферативный синдром, миелопролиферативные расстройства, включающие транслокации/слияния FGFR, альвеолярную рабдомиосаркому, злокачественные рабдоидные опухоли, глиобластому, рак мочевого пузыря или почек с прорастанием в мышечный слой или рак предстательной железы.

82. Способ по п. 80 или 81, отличающийся тем, что по меньшей мере один другой противораковый агент выбран из ингибиторов EGFR, MET, VEGFR, PI3K, MTOR, MEK, протеасом или убиквитинлигазы.

83. Промежуточное соединение Формулы (III):

(II)

где:

R¹ представляет собой водород, галоген, алкил или циклоалкил;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилокси, аминоалкил, гетероциклил (где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (где гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо в гетероаралкиле и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

(i) Q представляет собой алкилен; и

X' представляет собой группу формулы (a'), (b') или (c'):

где:

кольцо B представляет собой азамостиковый гетероциклоамино или азаспирогетероциклоамино;

каждый R³ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

каждый R⁴ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(ii) Q представляет собой гетероалкилен, и

X' представляет собой группу формулы (d') или (e'):

где:

Ar¹ представляет собой 5- или 6-членный циклоалкилен, фенилен, 5- или 6-членный гетероарилен;

кольцо D представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁵ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; или

(iii) Q представляет собой -алкилен-циклоалкилен-алкилен-, и

X' представляет собой группу формулы (f') или (g'):

где:

кольцо E представляет собой гетероциклоамино, мостиковый гетероциклоамино или спирогетероциклоамино;

R⁹ представляет собой водород, алкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси или циано;

R¹¹ и R¹² независимо представляют собой водород, алкил, гидрокси, алкокси или галоген; и

R^b представляет собой водород или алкил;

и/или его соль;

при условии, что: (1) если (i) Ar¹ представляет собой фенилен или 6-членный гетероарилен, или (ii) Ar² представляет собой фенилен, 6-членный гетероарилен или пиперидин-1-ил, или (iii) кольцо C представляет собой пиперидинил, то Q и -NHR^b в пиперидинильном кольце находятся в мета- или пара-положении относительно друг друга; (2) если кольцо C, D или E представляет собой пиперидинил, то Q и группа NH в пиперидинильном кольце находятся в мета- или пара-положении относительно друг друга; (3) если кольцо E представляет собой пиперазинил, то Q и группа NH в пиперазинильном кольце находятся в пара-положении относительно друг друга; и (4) если кольцо C, D или E представляет собой пирролидинил или азетидинил, то Q и группа NH в пирролидинильном и азетидинильном кольцах находятся в (1,3)-положении относительно друг друга.

84. Промежуточное соединение по п. 83, отличающееся тем, что R¹ представляет собой водород, R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксиалкилоксиалкил или алкоксиалкил (предпочтительно R² представляет собой водород, метил, метилкарбонил, метоксиэтилоксиэтил или -*CH(CH₃)CH₂-OCH₃, где стереохимия у атома *C представляет собой (R) или (S)), Ar представляет собой 2-хлор-3,5-диметоксифенил или 2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил, и -Q-X' представляет собой , , или .

84. Способ получения соединения по п. 44, включающий приведение в контакт соединения формулы (II):

(II)

где:

R¹ представляет собой водород, алкил или галоген;

R² представляет собой водород, алкил, алкинил, ацил, алкоксикарбонил, галогеналкил, циклоалкил, замещенный амино, алкиламино или диалкиламино; циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилокси, аминоалкил, гетероциклил (причем гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), гетероциклилалкил (причем гетероциклильное кольцо в гетероциклилалкиле необязательно замещено двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, ацила, алкоксикарбонила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного гетероциклила), аралкил, гетероаралкил, фенил или гетероарил (где фенил, фенильное кольцо в аралкиле, гетероарильное кольцо и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, где два из необязательных заместителей независимо выбраны из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и циано, и один из необязательных заместителей представляет собой алкил, циклоалкил, гидрокси, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, циано, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероциклил); и

Ar, Q и X' являются такими, как описано выше для соединения Формулы (III) в п. 83;

(i) с соединением формулы R^cR^dC=CHYLG или R^cC=CYLG, где Y представляет собой -CO- или -SO₂-, и R^c и R^dявляются такими, как описано выше в п. 44, и LG представляет собой уходящую группу, в условиях реакции ацилирования; или

(ii) с соединением формулы R^cR^dC=CHCOOH, где R^c и R^dявляются такими, как описано выше в п. 4, в условиях аминокислотной реакции, с получением соединения по п. 4, где Y представляет собой -CO-;

(iii) необязательное превращение соединения, полученного на стадии (i) или (ii), в соль присоединения кислоты; или

(iv) необязательное превращение соединения, полученного на стадии (i) или (ii) в свободное основание.

85. Способ по п. 84, отличающийся тем, что соединение Формулы (II), где R² представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксиалкилоксиалкил или алкоксиалкил (предпочтительно R² представляет собой водород, метил, ацетил, метоксиэтилоксиэтил или -*CH(CH₃)CH₂-OCH₃, где стереохимия у атома *C представляет собой (R) или (S)), Ar представляет собой 2-хлор-3,5-диметоксифенил или 2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил, и -Q-X' представляет собой , , или ; приводят в контакт

(ii) с соединением формулы CH₂=CHCOOH в условиях аминокислотной реакции; с получением соединения по п. 4, где R¹ представляет собой водород, алкил, ацил, алкоксиалкилоксиалкил или алкоксиалкил (предпочтительно R² представляет собой водород, метил, метилкарбонил, метоксиэтилоксиэтил или -*CH(CH₃)CH₂-OCH₃, где стереохимия у атома *C представляет собой (R) или (S)), Ar представляет собой 2-хлор-3,5-диметоксифенил или 2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил, -Q-X' представляет собой , , или , Y представляет собой CO, и R^c и R^d представляют собой водород;

(iii) необязательное превращение соединения, полученного на стадии (i) или (ii), в соль присоединения кислоты; или

(iv) необязательное превращение соединения, полученного на стадии (i) или (ii) в свободное основание.

Полученные соединения согласно настоящему изобретению описаны ниже в Таблице 1:

Таблица 1

№ Соединения	Названия
1	8-(2-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)этил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
2	8-(2-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
3	N-(1-(2-(6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)этил)пиперидин-4-ил)акриламид;
4	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
5	8-(2-((3aR,6aS)-5-акрилоилгексагидропирроло[3,4-c]пиррол-2(1H)-ил)этил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
6	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
7	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-2-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
8	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
9	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
10	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)окси)этил)-2-((циклопропилметил)амино)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
11	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
12	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
13	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
14	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
15	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
16	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(изопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
17	8-(2-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
18	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(проп-2-ин-1-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
19	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
20	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(проп-2-ин-1-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
21	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-2-((циклопропилметил)амино)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
22	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-гидроксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
23	8-(3-((2R,6S)-4-акрилоил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
24	8-(3-((3S,5R)-4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
25	8-(3-((3S,5R)-4-акрилоил-3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
26	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(фениламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
27	8-((1-((4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
28	8-((1-((4-акрилоилпиперазин-1-ил)метил)циклопропил)метил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
29	8-(3-((2R,6S)-4-акрилоил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
30	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
31	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
32	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(фениламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
33	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(пиридин-2-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
34	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(пиридин-2-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
35	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2,2-дифторэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
36	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
37	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
38	(S)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
39	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-изопропоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
40	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
41	(R)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
42	(S)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
43	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-морфолиноэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
44	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2,2-дифторэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
45	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
46	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-изопропоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
47	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
48	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
49	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-этоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
50	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1,3-диметоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
51	(S)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
52	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
53	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-этоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
54	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
55	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
56	(R)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
57	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1,3-диметоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
58	(S)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
59	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(((тетрагидрофуран-2-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
60	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
61	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-2-амино-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
62	N-(8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)ацетамид;
63	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
64	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
65	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
66	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(оксетан-3-иламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
67	(R)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
68	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
69	(E)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-8-(2-((1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)азетидин-3-ил)окси)этил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
70	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-морфолиноэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
71	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
72	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-морфолиноэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он ;
73	(S)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
74	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
75	(R)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
76	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-2-амино-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
77	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
78	(S)-8-(2-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
79	(R)-8-(2-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
80	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
81	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
82	метил-(8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)карбамат;
83	(S)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
84	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
85	(S)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-этоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
86	(E)-8-(3-(4-(бут-2-еноил)пиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
87	(E)-2-амино-8-(3-(4-(бут-2-еноил)пиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
88	метил-(8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)карбамат;
89	8-(2-((1-акрилоил-3-метилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
90	(E)-8-(2-((1-(бут-2-еноил)азетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
91	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((3-(4-этилпиперазин-1-ил)пропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
92	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(диметиламино)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
93	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
94	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(4-этилпиперазин-1-ил)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
95	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(((1-этилпиперидин-4-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
96	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((3-морфолинопропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
97	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
98	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
99	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((3-(пирролидин-1-ил)пропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
100	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(диэтиламино)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
101	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((3-(диэтиламино)пропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
102	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
103	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((4-(диэтиламино)бутил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
104	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((3-(диметиламино)пропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
105	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
106	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-2-амино-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
107	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)-2-метилпропил)-6-(2-хлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
108	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)-2-метилпропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
109	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
110	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
111	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(этил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она;
112	(R)-8-((1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)пирролидин-2-ил)метил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
113	(S)-8-((1-(1-акрилоилазетидин-3-ил)пирролидин-2-ил)метил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
114	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-2-амино-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
115	(E)-8-(2-((1-(бут-2-еноил)азетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
116	(R)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
117	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
118	(S)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
119	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-морфолиноэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
120	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
121	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-она;
122	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(изопропил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
123	(S)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
124	8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил)-2-амино-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
125	(R)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
126	(S)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)-3-метилбутил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
127	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
128	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино)этил)-2-амино-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
129	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
130	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(изопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
131	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(этил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
132	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(этил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
133	8-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(этил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(изопропиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
134	(R)-N-(1-(2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)этил)пиперидин-3-ил)акриламид;
135	(R)-N-(1-(2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]-пиримидин-8(7H)-ил)этил)пиперидин-3-ил)акриламид;
136	(S)-N-(1-(2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)-7-оксопиридо-[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)этил)пиперидин-3-ил)акриламид;
137	(S)-N-(1-(2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]-пиримидин-8(7H)-ил)этил)пиперидин-3-ил)акриламид;
138	(S)-N-(1-(2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)этил)пирролидин-3-ил)акриламид;
139	(S)-N-(1-(2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]-пиримидин-8(7H)-ил)этил)пирролидин-3-ил)акриламид;
140	(R)-N-(1-(2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)этил)пирролидин-3-ил)акриламид;
141	(R)-N-(1-(2-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(этиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)этил)пирролидин-3-ил)акриламид;
142	1-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
143	(S)-1-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-((1-метоксипропан-2-ил)амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
144	1-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
145	1-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-((2-морфолиноэтил)амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
146	(S)-1-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-((1-метоксипропан-2-ил)амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
147	1-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
148	1-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-7-амино-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
149	1-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-((2-метоксиэтил)амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
150	1-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
151	1-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
152	1-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(этил)амино)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
153	1-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
154	(S)-N-(1-(3-(3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(метиламино)-2-оксо-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил)пропил)пирролидин-3-ил)акриламид;
155	1-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
156	1-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
157	1-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(метил)амино)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
158	(R)-N-(1-(3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)пропил)пирролидин-3-ил)акриламид;
159	(S)-N-(1-(3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)пропил)пиперидин-3-ил)акриламид;
160	1-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(метиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
161	1-(2-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)(2-метоксиэтил)амино)этил)-3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-(этиламино)-1,6-нафтиридин-2(1H)-он;
162	(R)-N-(1-(3-(6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)-7-оксопиридо[2,3-d]пиримидин-8(7H)-ил)пропил)пиперидин-3-ил)акриламид;
163	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3-гидрокси-5-метоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;
164	8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3-гидрокси-5-метоксифенил)-2-аминопиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

его отдельный E или Z изомер;

и/или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединение представляет собой

8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

(S)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

(R)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

(R)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

(S)-8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-2-амино-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

N-(8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-7-оксо-7,8-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил)ацетамид;

8-(3-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)пропил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-(2-метоксиэтокси)этил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

(S)-8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-2-амино-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)окси)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-((2-метоксиэтил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он; или

8-(2-((1-акрилоилазетидин-3-ил)(метил)амино)этил)-6-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифенил)-2-(метиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-7(8H)-он;

и/или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеуказанных соединений.

В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой: