Связывающиеся с рецепторами агонисты tnf
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к биспецифическому антителу, и может быть использовано в медицине. Предложенное антитело способно связываться с рецепторами из надсемейства TNF - CD137 и CD40, а также может рассматриваться как потенциальное терапевтическое средство для индукции активации Т-клеток и применяться при лечении или профилактики онкологических или вирусных заболеваний. 12 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 пр., 13 ил., 9 табл.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение касается связывающихся веществ (агентов), связывающихся с рецепторами из надсемейства TNF, в частности, связывающихся агентов, связывающихся по меньшей мере с двумя различными рецепторами из надсемейства TNF, а также их применения в медицине. Настоящее изобретение также касается молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих такие связывающиеся агенты, клеток, содержащих такие молекулы нуклеиновой кислоты, и фармацевтических композиций и наборов.
Уровень техники
Рецепторы для лигандов из надсемейства фактора некроза опухолей (TNF) представляют собой олигомерные, в основном тримерные трансмембранные белки I типа или III типа и содержат от одного до шести богатых цистеином доменов (CRD) в своем внеклеточном домене (Naismith J.H. and Sprang S.R. (1998) Trends in Biochemical Sciences 23(2):74-79). Более того, некоторые рецепторы для лигандов надсемейства TNF содержат домены смерти (DD), которые рекрутируют белки, взаимодействующие с каспазой, после связывания лиганда, запуская внешний путь активации каспазы.
Уже идентифицированы многочисленные рецепторы из надсемейства TNF, включая 4-1BB (CD137), BAFFR, BCMA, CD27, CD30, CD40, DCR3, DR3 (TRAMP), DR6, EDAR, Fas (CD95), FN14 (TWEAK-R), GITR, HVEM, LTβR, NGFR (CD271), OPG, OX40 (CD134), RANK (TRANCE-R), RELT, TACI, TNFR1, TNFR2, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4, TROY и XEDAR (Bodmer J.L. et al. (2002) Trends in Biochemical Sciences, 27 (1): 19-26).
Посредством своевременной экспрессии и разветвленной сигнализации рецепторы из надсемейства TNF и соответствующие лиганды могут регулировать клеточные реакции, включая активацию, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. TNF-сигнализация, хотя она и критична для регуляции таких полезных процессов, как иммунная защита и гематопоэз, также связана с онкогенезом, отторжением трансплантатов, репликацией вирусов, резорбцией костей, диабетом и аутоиммунными заболеваниями.
Именно поэтому вещества-агонисты, специфически связывающиеся с одним или несколькими рецепторами из надсемейства TNF, рассматриваются как потенциальные терапевтические средства при профилактике и/или лечении различных заболеваний и расстройств.
Соответственно, целью настоящего изобретения было получение новых агонистов, связывающихся с рецепторами из надсемейства TNF, в частности, агонистов, связывающихся по меньшей мере с двумя различными рецепторами из надсемейства TNF.
Cущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение касается связывающихся веществ (агентов), содержащих по меньшей мере два связывающих домена, причем первый связывающий домен связывается с первым рецептором из надсемейства фактора некроза опухолей (TNF), а второй связывающий домен связывается со вторым рецептором из надсемейства TNF, при этом первый рецептор и второй рецептор различны.
В одном воплощении связывающийся агент является связывающимся агонистом.
В одном воплощении связывающийся агент представляет собой биспецифичную молекулу, предпочтительно биспецифичное антитело.
В одном воплощении связывающийся агент имеет формат полноразмерного антитела или фрагмента антитела.
В одном воплощении первый рецептор и второй рецептор выбраны из группы, состоящей из CD40, CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137).
В одном воплощении первый связывающий домен или второй связывающий домен связывается с CD27, причем связывающийся агент включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB27_1-AB27_186, приведенных в табл. 7; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB27_1-AB27_186, приведенных в табл. 7.
В одном воплощении первый связывающий домен или второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134), причем связывающийся агент включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB134_1-AB134_92, приведенных в табл. 8; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB134_1-AB134_92, приведенных в табл. 8.
В одном воплощении первый связывающий домен или второй связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), причем связывающийся агент включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB137_1-AB137_12, приведенных в табл. 9; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB137_1-AB137_12, приведенных в табл. 9.
В одном воплощении первый связывающий домен или второй связывающий домен связывается с CD40, причем связывающийся агент включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2323, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2324 и/или HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2325, и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2326, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2327 и/или LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2328; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2321 либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2322 либо его вариант или фрагмент.
В одном воплощении:
(a) первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с CD27;
(b) первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134);
(c) первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137);
(d) первый связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), а второй связывающий домен связывается с CD27;
(e) первый связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), а второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134); или
(f) первый связывающий домен связывается с OX40 (CD134), а второй связывающий домен связывается с CD27.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько константных доменов тяжелой цепи иммуноглобулина и/или константных доменов легкой цепи иммуноглобулина.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, которые связываются с CD27 и включают:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB27_1-AB27_186, приведенных в табл. 7; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB27_1-AB27_186, приведенных в табл. 7.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, которые связываются с OX40 (CD134) и включают:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB134_1-AB134_92, приведенных в табл. 8; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB134_1-AB134_92, приведенных в табл. 8.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, которые связываются с 4-1BB (CD137) и включают:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи HCDR1, HCDR2 и/или HCDR3 и/или
определяющие комплементарность участки легкой цепи LCDR1, LCDR2 и/или LCDR3
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB137_1-AB137_12, приведенных в табл. 9; и/или
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) либо его вариант или фрагмент и/или вариабельный домен легкой цепи (VL) либо его вариант или фрагмент
из антитела, выбранного из группы, состоящей из AB137_1-AB137_12, приведенных в табл. 9.
В одном воплощении связывающийся агент является связывающимся агонистом.
В одном воплощении связывающийся агент имеет формат полноразмерного антитела или фрагмента антитела.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько константных доменов тяжелой цепи иммуноглобулина и/или константных доменов легкой цепи иммуноглобулина.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, связывающихся с теми же эпитопами, что и связывающиеся агенты, приведенные выше.
В другом аспекте настоящее изобретение касается молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих связывающиеся агенты, определенные выше, причем предпочтительно молекула нуклеиновой кислоты содержится в векторе.
В другом аспекте настоящее изобретение касается клеток, содержащих молекулы нуклеиновой кислоты, определенные выше.
В другом аспекте настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного средства связывающиеся агенты, определенные выше, молекулы нуклеиновой кислоты, определенные выше, или клетки, определенные выше.
В одном воплощении фармацевтические композиции дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
В другом аспекте настоящее изобретение касается наборов, содержащих связывающиеся агенты, определенные выше, молекулы нуклеиновой кислоты, определенные выше, клетки, определенные выше, или фармацевтические композиции, определенные выше.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, определенных выше, молекул нуклеиновой кислоты, определенных выше, клеток, определенных выше, или фармацевтических композиций, определенных выше, для применения в качестве медикаментов.
В другом аспекте настоящее изобретение касается связывающихся агентов, определенных выше, молекул нуклеиновой кислоты, определенных выше, клеток, определенных выше, или фармацевтических композиций, определенных выше, для применения при лечении заболеваний, входящих в группу, состоящую из рака, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, метаболических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, дегенеративных заболеваний, связанных с апоптозом заболеваний и отторжения трансплантатов.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлены кривые связывания контрольных антител против CD27, CD134 и CD137 с соответствующими рекомбинантными белками при определении методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
На фиг. 2 представлена экспрессия CD27, CD134 и CD137 на поверхности клеток линии HT1080, гиперэкспрессирующих CD27, CD134 и CD137, соответственно, при определении методом флуоресцентно-активируемой сортировки клеток (FACS).
На фиг. 3 представлены кривые связывания контрольных антител против CD27, CD134 и CD137 с CD27, CD134 и CD137, экспрессированными на поверхности клеток соответствующих линий HT1080, при определении методом анализа клеточного связывания.
На фиг. 4 представлены кривые активации для контрольного агонистического антитела против CD27 с перекрестной сшивкой или без неё при определении методом ELISA по концентрации IL-8 в супернатантах гиперэкспрессирующих CD27 клеток HT1080.
На фиг. 5 представлены типичные кривые активации для агонистических антител против CD27, CD134 и CD137 в условиях перекрестной сшивки при определении методом ELISA по концентрации IL-8 в супернатантах гиперэкспрессирующих мишени клеток HT1080.
На фиг. 6 представлена экспрессия CD27, CD40, CD134 и CD137 на поверхности клеток стабильных трансфектантов HEK293_NFK_gfp_luc (A) и стабильных трансфектантов K562 (B), гиперэкспрессирующих CD27, CD40, CD134 и CD137, соответственно, при определении методом FACS (белые графики: контроль без антител, серые графики: окрашивание антителом).
На фиг. 7 представлен анализ двух примеров (A и B) биспецифичных антител, направленных одновременно на CD40 и CD137 (CD137xCD40). Активацию CD137 измеряли по люциферазной активности (относительные единицы люминесценции, RLU) клеток HEK293_NFK_CD137_gfp_luc при инкубации с указанными биспецифичными антителами и клеток K562_CD40 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Активацию CD40 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_gfp_luc при инкубации с указанными биспецифичными антителами и клеток K562_при транс-презентации или K562_wt для контроля. Контролями для биспецифичных антител CD137xCD40 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD137 или IgG1 к CD40) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD137, контроль на CD40). Только биспецифичные антитела CD137xCD40 приводили к активации CD137 и CD40 при транс-презентации CD40 или CD137, соответственно. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD137 и против CD40 обозначены сокращенно как AB137 и AB40, соответственно.
На фиг. 8 представлен анализ биспецифичного антитела, направленного одновременно на CD40 и CD27 (CD27xCD40). Активацию CD27 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_CD27_gfp_luc при инкубации с указанным биспецифичным антителом и клеток K562_CD40 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Активацию CD40 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_CD40_gfp_luc при инкубации с указанным биспецифичным антителом и клеток K562_CD27 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Контролями для биспецифичного антитела CD27xCD40 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD27 или IgG1 к CD40) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD27, контроль на CD40). Биспецифичное антитело CD27xCD40 приводило к превосходной активации CD27 и CD40 при транс-презентации CD40 или CD27, соответственно. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD27 и против CD40 обозначены сокращенно как AB27 и AB40, соответственно.
На фиг. 9 представлен анализ двух примеров (A и B) биспецифичных антител, направленных одновременно на CD40 и CD134 (CD134xCD40). Активацию CD134 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_CD134_gfp_luc при инкубации с указанными биспецифичными антителами и клеток K562_CD40 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Активацию CD40 измеряли по люциферазной активности (RLU) клеток HEK293_NFK_CD40_gfp_luc при инкубации с антителами и клеток K562_CD134 при транс-презентации или K562_wt для контроля. Контролями для биспецифичных антител CD134xCD40 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD134 или IgG1 к CD40) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD134, контроль на CD40). Биспецифичные антитела CD134xCD40 приводили к превосходной активации CD134 и CD40 при транс-презентации CD40 или CD134, соответственно. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD134 и против CD40 обозначены сокращенно как AB134 и AB40, соответственно.
На фиг. 10 представлена экспрессия CD27, CD134 и CD137 на поверхности клеток двойных трансфектантов HEK293_NFK_gfp_luc, гиперэкспрессирующих CD27 + CD134 (HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc), CD134 + CD137 (HEK293_NFK_CD134_CD137_luc) и CD27 + CD137 (HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc), соответственно, при определении методом FACS (белые графики: контроль без антител, серые графики: окрашивание антителом).
На фиг. 11 представлен анализ биспецифичного антитела, направленного одновременно на CD27 и CD134 (CD134xCD27). Активацию CD27 и CD134 измеряли по люциферазной активности клеток HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc при инкубации с указанным биспецифичным антителом; приведены максимальные значения RLU. Контролями для биспецифичного антитела CD134xCD27 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD134 или IgG1 к CD27) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD134, контроль на CD27). Биспецифичное антитело CD134xCD27 приводило к превосходной активации клеток HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc по сравнению с четырьмя соответствующими контролями. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD134 и против CD27 обозначены сокращенно как AB134 и AB27, соответственно.
На фиг. 12 представлен анализ двух примеров (A и B) биспецифичных антител, направленных одновременно на CD134 и CD137 (CD134xCD137). Активацию CD134 и CD137 измеряли по люциферазной активности клеток HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_при инкубации с указанными биспецифичными антителами; приведены максимальные значения RLU. Контролями для биспецифичных антител CD134xCD137 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD134 или IgG1 к CD137) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD134, контроль на CD137). Биспецифичные антитела CD134xCD137 приводили к активации клеток HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_luc, тогда как четыре соответствующих контроля не приводили к измеримой активации двойного трансфектанта. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD134 и против CD137 обозначены сокращенно как AB134 и AB137, соответственно.
На фиг. 13 представлен анализ двух примеров (A и B) биспецифичных антител, направленных одновременно на CD27 и CD137 (CD137xCD27). Активацию CD27 и CD137 измеряли по люциферазной активности клеток HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc при инкубации с указанными биспецифичными антителами; приведены максимальные значения RLU. Контролями для биспецифичных антител CD137xCD27 служили два исходных моноспецифичных бивалентных антитела (IgG1 к CD137 или IgG1 к CD27) и (ii) два моновалентных антитела с одним посторонним плечом (контроль на CD137, контроль на CD27). Биспецифичные антитела CD134xCD27 приводили к превосходной активации клеток HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc по сравнению с двумя контрольными антителами с одним посторонним плечом. Использовавшиеся последовательности вариабельных доменов антител против CD137 и против CD27 обозначены сокращенно как AB137 и AB27, соответственно.
Раскрытие сущности изобретения
Хотя настоящее изобретение подробно описано ниже, однако следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными методологиями, методиками и реагентами, описанными здесь, поскольку они могут различаться. Следует также иметь в виду, что используемая здесь терминология предназначается только для описания конкретных воплощений и не должна ограничивать объем настоящего изобретения, который ограничивается только прилагаемой формулой изобретения. Если не указано иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, которые обычно понимаются рядовыми специалистами в данной области.
Далее будут описаны элементы настоящего изобретения. Эти элементы приводятся в конкретных воплощениях, однако следует понимать, что они могут комбинироваться любым образом и в любом количестве, образуя дополнительные воплощения. Различные описанные примеры и предпочтительные воплощения не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение только прямо описанными воплощениями. Это описание следует понимать как поддерживающее и охватывающее такие воплощения, в которых прямо описанные воплощения сочетаются с любым количеством приведенных и/или предпочтительных элементов. Кроме того, любые перестановки и комбинации из всех описанных в данной заявке элементов следует рассматривать как приведенные при описании настоящей заявки, если из контекста не следует иное.
Предпочтительно используемые здесь термины определяются так, как описано в “A Multilingual Glossary of Biotechnological Terms: (IUPAC Recommendations)”, H.G.W. Leuenberger, B. Nagel, and H. Kölbl, Eds., Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland (1995).
При практическом применении настоящего изобретения, если не указано иначе, применяются стандартные методы химии, биохимии, клеточной биологии, иммунологии и методы рекомбинантной ДНК, которые изложены в литературе по данной области (напр., см. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook et al., eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 1989).
По всему описанию и следующей за ним формуле изобретения, если из контекста не требуется иначе, слово “включать” и такие варианты, как “включает” и “включающий”, должны пониматься как включение указанного элемента, числа или стадии, либо группы элементов, чисел или стадий, но без исключения любого другого элемента, числа или стадии либо группы элементов, чисел или стадий, хотя в некоторых воплощениях такой другой элемент, число или стадия либо группа элементов, чисел или стадий могут быть исключены, т.е. вопрос заключается во включении указанного элемента, числа или стадии либо группы элементов, чисел или стадий. Показатели единственного числа и аналогичные показатели при использовании их в контексте описания изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) следует истолковывать как охватывающие и единственное, и множественное число, если не указано иначе или же явно противоречит контексту. Указание диапазонов значений служит просто способом сокращенного обозначения по отдельности каждого индивидуального значения, входящему в диапазон. Если не указано иначе, каждое индивидуальное значение включается в описание так, как если бы оно было приведено индивидуально. Все описанные здесь способы могут выполняться в любом подходящем порядке, если не указано иначе или же явно противоречит контексту. Использование всевозможных примеров или характерных выражений (напр., “такой как”), приводимых здесь, служит просто для лучшей иллюстрации изобретения и не налагает ограничений на объем изобретения, заявленный в формуле изобретения. Никакие выражения в спецификации не следует истолковывать как указание на какой-либо не заявленный элемент, необходимый для практического применения изобретения.
По всему тексту данного описания приводятся некоторые документы. Каждый из приведенных документов (включая все патенты, патентные заявки, научные публикации, спецификации производителя, инструкции и т.д.), будь то supra или infra, тем самым включен в настоящее описание путем ссылки во всей полноте. При этом ничто не должно истолковываться как признание того, будто изобретение не может предвосхищать такое раскрытие ввиду более раннего изобретения.
Термин “рецептор из надсемейства TNF” предпочтительно относится к рецепторам, входящим в группу, состоящую из 4-1BB (CD137), BAFFR, BCMA, CD27, CD30, CD40, DCR3, DR3 (TRAMP), DR6, EDAR, Fas (CD95), FN14 (TWEAK-R), GITR, HVEM, LTβR, NGFR (CD271), OPG, OX40 (CD134), RANK (TRANCE-R), RELT, TACI, TNFR1, TNFR2, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, TRAIL-R4, TROY и XEDAR.
Термин “рецептор из надсемейства TNF” в настоящем изобретении также включает варианты данных рецепторов из надсемейства TNF.
Термин “вариант” в соответствии с изобретением относится, в частности, к мутантам, сплайсинг-вариантам, конформационным вариантам, изоформам, аллельным вариантам, видовым вариантам и видовым гомологам, в частности, таким, которые существуют в природе. Аллельный вариант означает такое изменение нормальной последовательности гена, значение которого зачастую неясно. Полное секвенирование генов часто ведет к идентификации многочисленных аллельных вариантов данного гена. Видовой гомолог - это нуклеотидная или аминокислотная последовательность из другого вида, чем данная нуклеотидная или аминокислотная последовательность. Термин “вариант” должен охватывать любые варианты с посттрансляционными модификациями и конформационные варианты.
В соответствии с настоящим изобретением, первый рецептор и второй рецептор из надсемейства TNF предпочтительно выбирают из группы, состоящей из CD40, CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137).
CD40, который также именуется 5-м представителем надсемейства рецепторов фактора некроза опухолей (TNFRSF5), является рецептором для лиганда TNFSF5/CD40L. Известно, что CD40 трансдуцирует сигналы, опосредуемые TRAF6 и MAP3K8, которые активируют ERK в макрофагах и B-клетках, что ведет к индукции секреции иммуноглобулинов. В одном воплощении CD40 представлен CD40 человека с номером доступа P25942 в UniProt.
CD27, который также именуется TNFRSF7, является рецептором для лиганда CD70/CD27L. Считается, что CD27 играет роль в выживании активированных Т-клеток и в апоптозе посредством ассоциации с SIVA1. В одном воплощении CD27 представлен CD27 человека с номером доступа P26842 в UniProt.
OX40 (CD134), который также именуется TNFRSF4, является рецептором для лиганда TNFSF4/OX40L/GP34. OX40 (CD134) является костимулирующей молекулой, участвующей в долгосрочном Т-клеточном иммунитете. В одном воплощении OX40 (CD134) представлен OX40 (CD134) человека с номером доступа P43489 в UniProt.
4-1BB (CD137), который также именуется TNFRSF9, является рецептором для лиганда TNFSF9/4-1BBL. Считается, что 4-1BB (CD137) участвует в активации Т-клеток. В одном воплощении 4-1BB (CD137) представлен 4-1BB (CD137) человека с номером доступа Q07011 в UniProt.
Термин “связывающий домен” в связи с настоящим изобретением характеризует структуру, например, антитела, которая связывается/взаимодействует с данной целевой структурой/антигеном/эпитопом. Таким образом, связывающий домен в соответствии с изобретением обозначает “сайт взаимодействия с антигеном” или “сайт связывания с антигеном”.
Термин “антиген” относится к молекулам типа белков или пептидов, содержащих эпитоп, против которого направлен и/или должен быть направлен иммунный ответ.
Термин “пептид” в соответствии с изобретением включает олиго- и полипептиды и относится к веществам, содержащим два или несколько, предпочтительно 3 или больше, предпочтительно 4 или больше, предпочтительно 6 или больше, предпочтительно 8 или больше, предпочтительно 9 или больше, предпочтительно 10 или больше, предпочтительно 13 или больше, предпочтительно 16 или больше, предпочтительно 21 или больше и предпочтительно вплоть до 8, 10, 20, 30, 40 или 50, в частности, 100 аминокислот, ковалентно соединенных пептидными связями. Термин “белок” относится к крупным пептидам, предпочтительно к пептидам более чем со 100 аминокислотными остатками, но в целом термины “пептиды” и “белки” являются синонимами и применяются здесь взаимозаменяемым образом.
Термин “эпитоп” относится к антигенным детерминантам в молекулах, то есть к тем частям молекулы, которые распознаются иммунной системой, к примеру, распознаются антителом. Например, эпитопы представляют собой дискретные трехмерные сайты на антигене, которые распознаются иммунной системой. Эпитопы обычно состоят из химически активных поверхностных группировок таких молекул, как аминокислоты или боковые цепи сахаров, и обычно обладают специфическими трехмерными структурными характеристиками, а также специфическими характеристиками заряда. Конформационные и неконформационные эпитопы отличаются тем, что связывание с первыми, но не с последними исчезает в присутствии денатурирующих растворителей. Эпитопы белка предпочтительно включают непрерывную или прерывистую часть данного белка длиной предпочтительно от 5 до 100, предпочтительно от 5 до 50, более предпочтительно от 8 до 30, наиболее предпочтительно от 10 до 25 аминокислот, например, длина эпитопа может предпочтительно составлять 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот.
Картирование эпитопов, распознаваемых связывающимися агентами, может проводиться так, как описано подробно в “Epitope Mapping Protocols” (Methods in Molecular Biology) by Glenn E. Morris ISBN-089603-375-9 и в “Epitope Mapping: A Practical Approach” Practical Approach Series, 248 by Olwyn M.R. Westwood, Frank C. Hay.
Термин “связывающийся агент-агонист” в настоящем изобретении относится к таким связывающимся агентам, которые активируют те рецепторы из надсемейства TNF, с которыми они связываются. В одном воплощении связывающийся агент индуцирует высвобождение IL-8 и/или активирует путь NF-κB в клетках, экспрессирующих те рецепторы из надсемейства TNF, с которыми он связывается. В одном воплощении связывающийся агент представлен трансактивирующим связывающимся агентом, который одновременно активирует рецепторы из надсемейства TNF, напр., указанные первый и второй рецепторы, расположенные на разных клетках. В другом воплощении связывающийся агент представлен цисактивирующим связывающимся агентом, который одновременно активирует рецепторы из надсемейства TNF, напр., указанные первый и второй рецепторы, расположенные на одних и тех же клетках.
Термин “связывание” в соответствии с изобретением предпочтительно означает специфическое связывание. Связывающийся агент типа антитела или его фрагмента специфичен к заданной мишени, если он способен связываться с указанной заданной мишенью, но (практически) не способен связываться с другими мишенями.
В соответствии с настоящим изобретением, связывающийся агент типа антитела или его фрагмента способен связываться с заданной мишенью, если он обладает значительным сродством к данной мишени и связывается с данной мишенью при стандартных анализах. “Сродство” или “сродство связывания” часто измеряют по равновесной константе диссоциации (KD). Предпочтительно термин “значительное сродство” означает связывание с заданной мишенью с константой диссоциации (KD) 10−5 М или меньше, 10−6 М или меньше, 10−7 М или меньше, 10−8 М или меньше, 10−9 М или меньше, 10−10 М или меньше, 10−11 М или меньше или 10−12 М или меньше.
Агент (практически) не способен связываться с мишенью, если он не обладает значительным сродством к данной мишени и не связывается существенно, в частности,
не связывается измеримым образом с данной мишенью при стандартных анализах. Предпочтительно агент не связывается измеримым образом с данной мишенью, если она присутствует в концентрации до 2, предпочтительно 10, более предпочтительно 20, в особенности 50 или 100 мкг/мл или выше. Предпочтительно агент не обладает значительным сродством к мишени, если он связывается с данной мишенью со значением KD, которое по меньшей мере в 10 раз, в 100 раз, в 103 раз, в 104 раз, в 105 раз или в 106 раз выше, чем KD для связывания с такой мишенью, с которой агент способен связываться. Например, если KD для связывания агента с такой мишенью, с которой агент способен связываться, составляет 10−7 М, то KD для связывания с мишенью, к которой агент не обладает значительным сродством, будет составлять по меньшей мере 10−6 M, 10−5 M, 10−4 M, 10−3 M, 10−2 M или 10−1 M.
Связывание агента с мишенью можно определить экспериментально любым подходящим методом; к примеру, см. Berzofsky et al., “Antibody-Antigen Interactions” In Fundamental Immunology, Paul W.E., Ed., Raven Press, New York, NY (1984); Kuby, Janis Immunology, W.H. Freeman and Company, New York, NY (1992), и методы, описанные здесь. Сродство легко определяется стандартными методами типа равновесного диализа; на приборе BIAcore 2000 по общим методикам, изложенным производителем; методом радиоиммуноанализа с помощью антигена с радиоактивной меткой; или другими методами, известными специалистам. Данные о сродстве можно анализировать, к примеру, по методу Scatchard et al., Ann N.Y. Acad. Sci., 51:660 (1949). Измеряемое сродство конкретного взаимодействия антитело-антиген может изменяться при измерении его в разных условиях, напр., концентрации солей, рН. Поэтому измерения сродства и других параметров связывания с антигеном, напр., KD, IC50, предпочтительно проводятся с использованием стандартизованных растворов антитела и антигена и стандартного буфера.
Термин “антитело” относится к гликопротеинам, содержащим по меньшей мере две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, связанные между собой дисульфидными связями. Термин “антитело” охватывает моноклональные антитела, рекомбинантные антитела, человеческие антитела, гуманизованные антитела, химерные антитела и любые комбинации из вышеперечисленных. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (VH) и константной области тяжелой цепи (CH). Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (VL) и константной области легкой цепи (CL). Вариабельные области и константные области также именуются вариабельными доменами и константными доменами, соответственно. Области VH и VL также еще подразделяются
на участки гипервариабельности, именуемые участками, определяющими комплементарность (CDR), которые чередуются с более консервативными участками, именуемыми каркасными участками (FR). Каждый VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, которые располагаются в следующем порядке от N-конца к C-концу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Участки CDR VH называются HCDR1, HCDR2 и HCDR3, а CDR VL называются LCDR1, LCDR2 и LCDR3. Вариабельные области тяжелых и легких цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител включают константную область тяжелой цепи (CH) и константную область легкой цепи (CL), причем CH еще подразделяется на константный домен CH1, шарнирную область и константные домены CH2 и CH3 (они располагаются в следующем порядке от N-конца к C-концу: CH1, CH2, CH3). Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая разнообразные клетки иммунной системы (напр., эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.
Антитела могут происходить из разных видов, включая, без ограничения, мышей, крыс, кроликов, морских свинок и человека.
Описанные здесь антитела включают антитела типа IgA - IgA1 или IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgM и IgD. В различных воплощениях антитела представляют собой антитела типа IgG1, более предпочтительно IgG1 изотипа каппа или IgG1 изотипа лямбда (т.е. IgG1, κ, λ), антитела типа IgG2a (напр., IgG2a, κ, λ), антитела типа IgG2b (напр., IgG2b, κ, λ), антитела типа IgG3 (напр., IgG3, κ, λ) или антитела типа IgG4 (напр., IgG4, κ, λ).
В настоящем изобретении “изотип” означает класс антител (напр., IgM или IgG1), который кодируется генами константной области тяжелой цепи. “Переключение изотипа” означает явление, при котором класс или изотип антител меняется из одного класса Ig на один из других классов Ig.
Термин “моноклональное антитело” в настоящем изобретении относится к препаратам молекул антител одного молекулярного состава. Моноклональные антитела проявляют одну специфичность связывания и одинаковое сродство. В одном воплощении моноклональные антитела вырабатываются гибридомой, которая включает В-клетки, полученные из других животных, а не человека, напр., из мыши, слитые с иммортализованными клетками.
В настоящем изобретении термин “рекомбинантное антитело” включает все антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные рекомбинантными способами, как-то (а) антитела, выделенные из животных (напр., мышей), трансгенных или трансхромосомных в отношении генов иммуноглобулина, или полученных из них гибридом, (b) антитела, выделенные из чужих клеток, трансформированных для экспрессии антител, напр., из трансфектомы, (с) антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки антител, и (d) антитела, полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любыми другими способами, которые включают сплайсинг последовательностей генов иммуноглобулина с другими последовательностями ДНК.
Термин “рекомбинантный” в контексте настоящего изобретения означает “сделанный посредством генной инженерии”. Предпочтительно “рекомбинантный объект” типа рекомбинантных антител или нуклеиновой кислоты не встречается в природе.
Термин “встречающийся в природе” используемый здесь применительно к объекту означает то, что данный объект может встречаться в природе. Например, полипептидная или полинуклеотидная последовательность, присутствующая в организме (включая вирусы), которая может быть выделена из источника в природе и при этом не была преднамеренно модифицирована человеком в лаборатории, является встречающейся в природе.
В настоящем изобретении термин “человеческое антитело” служит для обозначения таких антител, у которых вариабельные и константные области происходят из гаметных последовательностей иммуноглобулина человека. Человеческие антитела могут содержать аминокислотные остатки, не кодируемые гаметными последовательностями иммуноглобулина человека (напр., мутации, введенные методом случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro, либо соматические мутации in vivo).
Термин “гуманизованное антитело” относится к таким молекулам, у которых сайт связывания антигена по существу происходит из иммуноглобулина другого вида, чем человек, а остальная структура молекулы иммуноглобулина основывается на структуре и/или последовательности иммуноглобулина человека. Сайт связывания антигена может либо содержать полные вариабельные области (VH и VL), слитые с константными доменами (напр., константные домены IgG1/κ), либо только участки, определяющие комплементарность (CDR), встроенные в соответствующие каркасные участки вариабельных областей. Сайты связывания антигена могут быть дикого типа или модифицированные путем замены одной или нескольких аминокислот, напр., модифицированы так, чтобы они более точно походили на иммуноглобулины человека. Некоторые формы гуманизованных антител сохраняют все последовательности CDR (например, гуманизованное мышиное антитело, содержащее все шесть CDR из антитела мыши). Другие формы содержат один или несколько участков CDR, измененных относительно исходного антитела.
Термин “химерное антитело” относится к таким антителам, у которых одна часть каждой из аминокислотных последовательностей тяжелых и легких цепей гомологична соответствующим последовательностям у антител, происходящих из определенного вида или принадлежащих к определенному классу, тогда как остальной сегмент цепи гомологичен соответствующим последовательностям у других. Как правило, вариабельная область как легкой, так и тяжелой цепи воспроизводит вариабельные области антител, происходящих из одного вида млекопитающих, тогда как константные участки гомологичны последовательностям антител, происходящих из другого вида. Одно из явных преимуществ таких химерных форм состоит в том, что вариабельная область может быть легко получена из известных в настоящее время источников, используя легко доступные В-клетки или гибридомы из других организмов, чем человек, в сочетании с константными областями, полученными, к примеру, из препаратов клеток человека. В то время как вариабельная область имеет преимущество в легкости получения, а её специфичность не зависит от источника, если константная область будет человеческой, то она с меньшей вероятностью вызовет иммунный ответ у человека при введении таких антител, чем константная область из другого вида, чем человек. Однако данное определение не ограничивается этим конкретным примером.
Описанные здесь антитела предпочтительно являются выделенными. Термин “выделенное антитело” в настоящем изобретении служит для обозначения таких антител, которые практически свободны от других антител, обладающих другой антигенной специфичностью. Однако выделенные антитела, которые специфически связываются с эпитопом, изоформой или вариантом данного рецептора из надсемейства TNF, могут обладать перекрестной реактивностью к другим родственным антигенам, напр., из другого вида (напр., к видовым гомологам данного рецептора). Кроме того, выделенные антитела могут быть практически свободными от других клеточных материалов и/или химических веществ.
Термин “фрагмент антитела” относится к одному или нескольким фрагментам антител, сохраняющим способность к специфическому связыванию с антигеном, которые также могут упоминаться как “антиген-связывающие фрагменты” антител. Было показано, что антиген-связывающая функция антител может осуществляться фрагментами полноразмерных антител. Примеры связывающихся фрагментов, охваченных термином “фрагмент антитела”, включают: (i) Fab-фрагменты, т.е. моновалентные фрагменты, состоящие из областей VL, VH, CL и CH; (ii) F(ab')2-фрагменты, т.е. бивалентные фрагменты, содержащие два Fab-фрагмента, соединенных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd-фрагменты, состоящие из областей VH и CH; (iv) Fv-фрагменты, состоящие из областей VL и VH одного плеча антитела, (v) dAb-фрагменты (Ward et al. (1989) Nature 341: 544-546), которые состоят из области VH; (vi) выделенные участки комплементарности (CDR) и (vii) комбинации из двух или нескольких выделенных CDR, которые необязательно могут соединяться синтетическим линкером. Кроме того, хотя две области/два домена Fv-фрагмента, VL и VH, кодируются отдельными генами, их можно соединить, используя рекомбинантные методы, синтетическим линкером, что позволяет получать их в виде одной белковой цепи, в которой области VL и VH вместе образуют одну молекулу (известную как одноцепочечный Fv (scFv), напр., см. Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 5879-5883). Такие одноцепочечные антитела также охватываются термином “фрагменты антител”. Другим примером является слитый белок связывающих доменов иммуноглобулина, включающий: (i) полипептид связывающего домена, слитый с полипептидом шарнирной области иммуноглобулина, (ii) константную область CH2 тяжелой цепи иммуноглобулина, слитую с шарнирной областью, и (iii) константную область CH3 тяжелой цепи иммуноглобулина, слитую с константной областью CH2. Полипептид связывающего домена может представлять собой вариабельную область тяжелой цепи или вариабельную область легкой цепи. Слитые белки связывающих доменов иммуноглобулина более подробно описаны в US 2003/и US 2003/0133939. Эти фрагменты антител получают стандартными методами, известными специалистам в данной области, а фрагменты подвергают скринингу на предмет полезности таким же образом, как и интактные антитела.
Термины “часть” или “фрагмент” применяются здесь взаимозаменяемым образом и обозначают непрерывные элементы. Например, часть структуры типа аминокислотной последовательности или белка означает непрерывный элемент данной структуры. Часть, участок или фрагмент структуры предпочтительно сохраняет одно или несколько функциональных свойств данной структуры. Например, участок, часть или фрагмент эпитопа или пептида предпочтительно иммунологически эквивалентны эпитопу или пептиду, из которого они происходят. Часть или фрагмент последовательности белка предпочтительно включает последовательность по меньшей мере из 6, предпочтительно по меньшей мере из 8, по меньшей мере 12, по меньшей мере 15, по меньшей мере 20, по меньшей мере 30, по меньшей мере 50 или по меньшей мере 100 последовательных аминокислот из последовательности этого белка.
При применении в связи с доменами VH и VL термин “фрагмент” предпочтительно обозначает один или несколько определяющих комплементарность участков (CDR), предпочтительно по крайней мере участок CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH) и/или вариабельной области легкой цепи (VL). В одном воплощении один или несколько определяющих комплементарность участков (CDR) выбирают из комплекта определяющих комплементарность участков CDR1, CDR2 и CDR3. В особенно предпочтительном воплощении термин “фрагмент” относится к определяющим комплементарность участкам CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи (VH), т.е. HCDR1, HCDR2 и HCDR3, и/или вариабельной области легкой цепи (VL), т.е. LCDR1, LCDR2 и LCDR3.
Приведенные здесь сведения в отношении конкретных аминокислотных последовательностей, напр., представленных в перечне последовательностей, следует понимать так, что они также относятся к вариантам данных конкретных последовательностей, составляющим последовательности, функционально эквивалентные данным конкретным последовательностям, напр., аминокислотные последовательности, которые обладают свойствами, идентичными или близкими таковым у этих конкретных аминокислотных последовательностей. Одно из важных свойств - сохранность связывания с мишенью.
Например, последовательности, приведенные в перечне последовательностей, можно модифицировать с тем, чтобы удалить один или несколько, а предпочтительно все свободные остатки цистеина, в частности, путем замены остатков цистеина на другие аминокислоты, предпочтительно на серин, аланин, треонин, глицин, тирозин, лейцин или метионин, наиболее предпочтительно на аланин или серин.
Специалистам должно быть известно, в частности, что последовательности участков CDR и вариабельных областей могут быть модифицированы без потери способности к связыванию с первым и/или вторым рецептором из надсемейства TNF. Например, участки CDR должны быть идентичными либо сильно гомологичными участкам антител, приведенных здесь. Под “сильно гомологичными” подразумевается то, что в этих CDR можно произвести от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 4, как-то от 1 до 3 либо 1 или 2 замены. Кроме того, гипервариабельные и вариабельные участки можно модифицировать так, чтобы они проявляли существенную гомологию с участками антител, конкретно приведенных здесь.
В целях настоящего изобретения “варианты” аминокислотной последовательности, в частности, варианты вариабельного домена тяжелой цепи(VH) или вариабельного домена легкой цепи (VL), включают варианты со вставкой аминокислот, варианты с добавлением аминокислот, варианты с делецией аминокислот и/или варианты с заменой аминокислот. Варианты с делецией аминокислот, которые включают делеции в N-концевой и/или С-концевой части белка, также называются вариантами с N-концевым и/или C-концевым усечением.
Варианты со вставкой аминокислот включают вставки одной или двух или более аминокислот в определенной аминокислотной последовательности. В случае вариантов аминокислотной последовательности со вставкой в определенное место в аминокислотной последовательности вставляют один или несколько аминокислотных остатков, хотя возможно и введение их случайным образом с соответствующим скринингом полученных продуктов.
Варианты с добавлением аминокислот включают N- и/или C-концевые приращения одной или нескольких аминокислот, как-то 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50 и более аминокислот.
Варианты с делецией аминокислот характеризуются удалением одной или нескольких аминокислот из последовательности, как-то удаление 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50 и более аминокислот. Удаление может быть в любом положении белка.
Варианты с заменой аминокислот характеризуются тем, что по меньшей мере один остаток удаляется из последовательности, а на его место вставляется другой остаток. Предпочтение отдается модификациям в таких положениях аминокислотной последовательности, которые не являются консервативными между гомологичными белками или пептидами, и/или замене аминокислот на другие, обладающие близкими свойствами. Предпочтительно, аминокислотные замены у вариантов белка представляют собой консервативные замены аминокислот. Консервативная замена аминокислот заключается в замене одной аминокислоты на другую из того же семейства аминокислот, т.е. аминокислот, родственным по боковым цепям (напр., по электрическому заряду и/или размеру). Встречающиеся в природе аминокислоты обычно делятся на четыре семейства: кислые (аспартат, глутамат), основные (лизин, аргинин, гистидин), неполярные (аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан) и незаряженные полярные (глицин, аспарагин, глутамин, цистеин, серин, треонин, тирозин) аминокислоты. Фенилаланин, триптофан и тирозин иногда совокупно классифицируются как ароматические аминокислоты.
Предпочтительно степень сходства, предпочтительно идентичности между данной аминокислотной последовательностью и аминокислотной последовательностью, которая является вариантом данной аминокислотной последовательности, составляет по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 80%, 81%, 82 %, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%. Степень сходства или идентичности приводится предпочтительно для аминокислотного участка, который составляет по меньшей мере 10%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% или около 100% от всей длины эталонной аминокислотной последовательности. Например, если эталонная аминокислотная последовательность состоит из 200 аминокислот, то степень сходства или идентичности предпочтительно приводится по меньшей мере для 20, по меньшей мере для 40, по меньшей мере для 60, по меньшей мере для 80, по меньшей мере для 100, по меньшей мере для 120, по меньшей мере для 140, по меньшей мере для 160, по меньшей мере для 180 или для 200 аминокислот, предпочтительно непрерывных аминокислот. В предпочтительных воплощениях степень сходства или идентичности приводится для всей длины эталонной аминокислотной последовательности. Совмещение для определения сходства последовательностей, предпочтительно идентичности последовательностей, может проводиться при помощи известных инструментов, предпочтительно с наилучшим совмещением последовательностей, например, с помощью Align при стандартных настройках, предпочтительно EMBOSS::needle, Matrix: Blosum62, Gap Open 10.0, Gap Extend 0.5.
“Сходство последовательностей” означает, какой процент аминокислот являются идентичными либо представляют консервативные аминокислотные замены. “Идентичность последовательностей” между двумя аминокислотными последовательностями означает, какой процент аминокислот являются идентичными между этими последовательностями.
Термин “процент идентичности” служит для обозначения того, какой процент аминокислотных остатков являются идентичными между двумя сравниваемыми последовательностями при наилучшем совмещении, причем этот процент является чисто статистическим, а различия между двумя последовательностями распределяются случайным образом по всей их длине. Сравнение последовательностей между двумя аминокислотными последовательностями обычно проводится путем сравнения этих последовательностей после оптимального их совмещения, причем такое сравнение проводится по сегментам или “окнам сравнения” для идентификации и сравнения локальных участков сходства последовательностей. Оптимальное совмещение последовательностей для сравнения может выполняться как вручную, так и при помощи алгоритма локальной гомологии Smith and Waterman, 1981, Ads App. Math. 2, 482, при помощи алгоритма локальной гомологии Neddleman and Wunsch,1970, J. Mol. Biol. 48, 443, по методике поиска сходства Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 2444, или с помощью таких компьютерных программ, в которых применяются эти алгоритмы (GAP, BESTFIT, FASTA, BLAST P, BLAST N и TFASTA в пакете программ Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wis.).
Процент идентичности вычисляется путем определения количества идентичных позиций между двумя сравниваемыми последовательностями, деления этого числа на количество сравниваемых позиций и умножения полученного результата на 100, получая процент идентичности между двумя последовательностями.
Связывающиеся агенты по настоящему изобретению могут быть как минимум биспецифичными или же мультиспецифичными, как-то триспецифичными, тетраспецифичными и т.д.
Термин “биспецифичная молекула” относится к таким молекулам, которые обладают двумя различными специфичностями связывания и поэтому могут связываться с двумя различными типами антигенов типа первого и второго рецептора из надсемейства TNF. Такие биспецифичные молекулы могут быть в формате молекул антител или антителоподобных молекул либо белкового каркаса с антительными свойствами либо циклических пептидов по меньшей мере с двумя специфичностями связывания.
Термин “биспецифичное антитело” в настоящем изобретении относится к антителам, содержащим два антигенсвязывающих сайта, причем первый связывающий сайт обладает сродством к первому антигену или эпитопу, а второй связывающий сайт обладает сродством ко второму антигену или эпитопу, отличающемуся от первого. В частности, биспецифичное антитело - это искусственный белок, состоящий из фрагментов двух различных антител (данные фрагменты двух различных антител составляют два связывающих домена), поэтому они связываются с двумя различными типами антигенов.
Биспецифичные молекулы/антитела по изобретению конструируют так, чтобы они одновременно связывались с первым рецептором из надсемейства TNF и со вторым рецептором из надсемейства TNF, причем первый рецептор и второй рецептор различны и могут находиться в одной и той же клетке (“цис”) или в разных клетках (“транс”).
В одном воплощении первый рецептор и второй рецептор находятся в одних и тех же клетках и выбраны из группы, состоящей из CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137). В одном воплощении указанные клетки представлены T-клетками.
В другом воплощении первый рецептор и второй рецептор находятся в разных клетках, причем первый рецептор представлен CD40, а второй рецептор выбран из группы, состоящей из CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137). В одном воплощении указанные разные клетки - это антигенпрезентирующие клетки (APC) типа дендритных клеток, экспрессирующих CD40, и Т-клетки, экспрессирующие второй рецептор, выбранный из группы, состоящей из CD27, OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137).
Биспецифичные (полноразмерные) антитела могут быть получены путем ковалентного/химического связывания двух (моноклональных) антител или стандартными гибридно-гибридомными методами. Ковалентное связывание двух моноклональных антител описано, к примеру, в Anderson (1992), Blood 80: 2826-34. В контексте настоящего изобретения одно из антител специфично к первому рецептору из надсемейства TNF, а другое - ко второму рецептору из надсемейства TNF.
С другой стороны, биспецифичные (полноразмерные) антитела могут быть получены по технологии “ручек в отверстиях”, которая вызывает гетеродимеризацию тяжелых цепей антител путем введения специфических мутаций в интерфейс димера CH3, напр., в интерфейс димера CH3 IgG1 или IgG4. Эта технология описана, к примеру, в Spiess C. et al. (2013), Journal of Biological Chemistry 288(37):26583-93; Labrijn A.F. et al. (2013), PNAS 110(13):5145-50; и WO 2008/119353 A1.
В одном воплощении биспецифичные антитела представляют собой биспецифичные одноцепочечные антитела.
В настоящем изобретении термин “биспецифичное одноцепочечное антитело” обозначает единую полипептидную цепь, содержащую два связывающих домена. Каждый связывающий домен включает одну область VH, причем область VH первого связывающего домена специфически связывается с первым рецептором из надсемейства TNF (REC1), а область VH второго связывающего домена специфически связывается со вторым рецептором из надсемейства TNF (REC2). Два связывающих домена необязательно соединяются друг с другом коротким пептидным линкером. Каждый связывающий домен может дополнительно содержать одну вариабельную область из легкой цепи антител (VL), причем область VH и область VL в каждом из первых и вторых связывающих доменов соединяются друг с другом через длинный пептидный линкер, длина которого достаточна для того, чтобы область VH и область VL первого связывающего домена и область VH и область VL второго связывающего домена соприкасались друг с другом.
В одном воплощении соответствующие вариабельные области тяжелой цепи (VH) и соответствующие вариабельные области легкой цепи (VL) располагаются в следующем порядке от N-конца к C-концу: VH(REC1)-VL(REC1)-VH(REC2)-VL(REC2), VH(REC2)-VL(REC2)-VH(REC1)-VL(REC1) или VH(REC2)-VL(REC2)-VL(REC1)-VH(REC1). Однако же предусматривается, что биспецифичные одноцепочечные антитела по изобретению включают и другие конфигурации доменов, как-то VL(REC1)-VH(REC1)-VH(REC2)-VL(REC2), VL(REC1)-VH(REC1)-VL(REC2)-VH(REC2), VH(REC1)-VL(REC1)-VL(REC2)-VH(REC2), VL(REC2)-VH(REC2)-VH(REC1)-VL(REC1), VL(REC2)-VH(REC2)-VL(REC1)-VH(REC1).
Пептидные линкеры обычно предназначаются для обеспечения гибкости и устойчивости к протеазам. В одном воплощении пептидный линкер представляет собой обогащенный глицином-серином-треонином линкер или обогащенный глицином-серином линкер, причем по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 60%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90% аминокислот составляют остатки глицина, серина или треонина либо остатки глицина или серина, соответственно. В другом воплощении аминокислоты выбраны из глицина, серина и треонина, то есть пептидный линкер состоит исключительно из остатков глицина, серина и треонина (и именуется глицин-серин-треониновым линкером). В еще одном воплощении пептидный линкер состоит исключительно из остатков глицина и серина (и именуется глицинсериновым линкером). Короткие пептидные линкеры могут состоять из 12 или меньше, как-то 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 или 2 аминокислот, а предпочтительно из 5 или 6 аминокислот. Короткие пептидные линкеры предпочтительно включают аминокислотные последовательности SGGGGS или GGGGS. Длинные пептидные линкеры могут состоять из 12 или больше, как-то от 15 до 25 или от 15 до 20 или от 15 до 18 аминокислот и могут быть выбраны, к примеру, из (GGGGS)3, (GGGGS)4 и (GGGGS)5.
В одном воплощении связывающийся агент по изобретению находится в формате фрагмента биспецифичного антитела.
Связывающийся агент по изобретению может представлять собой один из различных типов бивалентных и тривалентных одноцепочечных вариабельных фрагментов (scFvs), слитых белков, воспроизводящих вариабельные домены двух антител. Одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) представляет собой слитый белок вариабельных областей тяжелых (VH) и легких цепей (VL) иммуноглобулинов, соединенных пептидным линкером из 10-25 аминокислот. Пептидный линкер обычно богат глицином для гибкости, а также серином или треонином для растворимости, и может соединять N-конец VH с C-концом VL либо наоборот. Бивалентные (или двухвалентные) одноцепочечные вариабельные фрагменты (di-scFvs, bi-scFvs) можно сконструировать путем соединения двух scFv. Это можно сделать, производя единую пептидную цепь с двумя областями VH и двумя областями VL, получая тандемные scFvs. Изобретение также охватывает мультиспецифичные молекулы, содержащие более двух связывающих доменов scFv. Это дает возможность того, чтобы молекула обладала множественной антигенной специфичностью и была триспецифичной, тетраспецифичной или мультиспецифичной, или же молекула будет биспецифичной, содержащей более одного связывающего домена scFv со специфичностью к одному и тому же антигену. В частности, молекулы по изобретению могут представлять собой мультиспецифичные одноцепочечные Fv.
В одном воплощении связывающийся агент содержит две Fab-области, причем одна направлена против первого рецептора из надсемейства TNF, а другая - против второго рецептора из надсемейства TNF. В одном воплощении связывающийся агент представлен комплексом антиген-связывающего фрагмента (Fab)2. Комплекс (Fab)2 состоит из двух Fab-фрагментов, причем один Fab-фрагмент содержит домен Fv, т.е. домены VH и VL, связывающиеся с первым рецептором из надсемейства TNF, а другой Fab-фрагмент, содержащий домен Fv, связывается со вторым рецептором из надсемейства TNF. Каждый из Fab-фрагментов может состоять из двух отдельных цепей, модуля VL-CL и модуля VH-CH. С другой стороны, каждый из отдельных Fab-фрагментов может быть устроен в виде одной цепи, предпочтительно VL-CL-CH-VH, а индивидуальные вариабельные и константные домены могут соединяться с пептидным линкером. В общем, индивидуальные цепи и Fab-фрагменты могут соединяться через дисульфидные связи, адгезивные домены, химические связи и/или пептидные линкеры. Связывающийся агент также может содержать более двух Fab-фрагментов, в частности, молекула может составлять комплекс Fab3, Fab4 или мультимерный Fab-комплекс со специфичностью к 2, 3, 4 и более различным антигенам. Изобретение также включает химически связанные Fab-фрагменты.
Еще одна возможность - получение scFvs с такими пептидными линкерами, которые слишком коротки, чтобы удерживать две вариабельные области вместе (около пяти аминокислот), вынуждая димеризацию scFvs. Этот тип известен как диатела. Еще более короткие пептидные линкеры (одна или две аминокислоты) ведут к образованию тримеров, так называемых триател или трител. Также получали и тетратела. Они проявляют еще более высокое сродство к своим мишеням, чем диатела.
Диатело (Kipriyanov, Int. J. Cancer 77 (1998), 763-772) представляет собой небольшой бивалентный и биспецифичный фрагмент антитела. Диатела содержат вариабельный домен тяжелой цепи (VH), соединенный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в одной и той же полипептидной цепи (VH-VL) таким пептидным линкером, который слишком короткий, чтобы обеспечить спаривание между двумя доменами в одной и той же цепи. Это приводит к спариванию с комплементарными доменами другой цепи и способствует сборке димерной молекулы с двумя функциональными антигенсвязывающими сайтами. Для получения биспецифичных диател по изобретению соединяют V-домены одного антитела, связывающегося с первым рецептором из надсемейства TNF (REC1), и другого антитела, связывающегося со вторым рецептором из надсемейства TNF (REC2), получая две цепи VH(REC1)-VL(REC2) и VH(REC2)-VL(REC1). Каждая цепь сама по себе не способна связываться с соответствующим антигеном, но воссоздает функциональные антигенсвязывающие сайты антитела против REC1 и антитела против REC2 при спаривании с другой цепью. Для этого используется пептидный линкер, который слишком короткий, чтобы обеспечить спаривание между двумя доменами в одной и той же цепи. Две молекулы scFv с таким линкером между вариабельным доменом тяжелой цепи и вариабельным доменом легкой цепи, который слишком короткий для внутримолекулярной димеризации, подвергают совместной экспрессии и самосборке, получая биспецифичные молекулы с двумя сайтами связывания на противоположных концах.
В одном воплощении биспецифичный фрагмент антитела, связывающийся с первым рецептором из надсемейства TNF (REC1) и вторым рецептором из надсемейства TNF (REC2), представляет собой миниантитело, предпочтительно минитело, содержащее две одиночные цепи VH-VL-C, соединенные друг с другом через константную область (C) каждой цепи. В соответствии с этим аспектом, соответствующие вариабельные области тяжелой цепи (VH), соответствующие вариабельные области легкой цепи (VL) и константные домены (C) располагаются от N-конца к C-концу в порядке VH(REC1)-VL(REC1)-C и VH(REC2)-VL(REC2)-C, где C предпочтительно означает домен CH3. Спаривание константных доменов приводит к формированию минитела.
В одном воплощении биспецифичный связывающийся агент находится в формате антителоподобной молекулы с тяжелой цепью, содержащей два последовательных N-концевых вариабельных домена с различной специфичностью, и легкой цепью с двумя последовательными вариабельными доменами с различной специфичностью, что дает четырем домены связывания с двумя различными специфичностями (Wu et al. (2007), Nat. Biotechnology 25 (11)).
Связывающиеся агенты по изобретению также могут содержать аминокислотную последовательность для обеспечения секреции всей молекулы типа N-концевого сигнала секреции и/или одну или несколько меток или тегов, облегчающих связывание, очистку или детектирование молекулы.
Предпочтительно сигнал секреции представляет собой сигнальную последовательность, которая обеспечивает достаточный проход через секреторный путь и/или секрецию связывающегося агента во внеклеточную среду. Предпочтительно сигнальная последовательность секреции расщепляется и удаляется из зрелого связывающегося агента. Последовательность сигнала секреции предпочтительно выбирается в зависимости от клеток или организма, в котором вырабатывается связывающийся агент.
“Метка или тег, облегчающий связывание, очистку или детектирование молекулы” включает любые метки/теги, известные в данной области для этих целей. Особенно предпочтительны такие аффинные теги, как хитин-связывающий белок (CBP), связывающий мальтозу белок (MBP), глутатион-S-трансфераза (GST) и поли(His) (напр., His6); теги для солюбилизации типа тиоредоксина (TRX) и поли(NANP); теги для хроматографии типа тега FLAG; эпитопные метки типа тегов V5, myc и HA; и флуоресцентные или люминесцентные метки или теги типа флуоресцентных белков (напр., GFP, YFP, RFP и др.), флуоресцентных красителей и люцифераз.
Аминокислотная последовательность (поли)пептидной метки или тега может быть введена в любом положении аминокислотной последовательности связывающегося агента и может, к примеру, иметь вид петли в кодируемой структуре белка или же она может быть слитой с N-концом или C-концом. Метка или тег может дополнительно содержать сайт расщепления, который позволяет удалить метку или тег из связывающегося агента. Аналогичным образом со связывающимся агентом в любом подходящем месте могут быть конъюгированы непептидные метки или теги, напр., флуоресцентные красители.
Связывающиеся агенты по изобретению могут содержать, напр., в дополнение к указанным первому и второму домену связывания, дополнительный связывающий домен, который служит, напр., для повышения избирательности к определенному типу клетки. Это может достигаться, напр., путем обеспечения такого связывающего домена, который связывается с другим антигеном, экспрессирующемся в данном конкретном типе клеток.
Связывающиеся агенты по изобретению могут дополнительно содержать одну или несколько модификаций, повышающих стабильность связывающегося агента. Термин “стабильность” связывающего агента относится к “периоду полураспада” связывающего агента, напр., in vivo. “Период полураспада” означает период времени, который требуется для устранения половины активности, содержания или количества молекул.
Связывающийся агент, к примеру, можно конъюгировать с модулем, удлиняющим период полураспада. Такие модули известны специалистам и включают, к примеру, альбумин, домены связывания альбумина, домены связывания иммуноглобулина, мотив связывания FcRn и, в особенности, полимеры. Особенно предпочтительными полимерами являются полиэтиленгликоль (ПЭГ), гидроксиэтилкрахмал (HES), полисиаловая кислота и имитирующие ПЭГ пептидные последовательности.
Описанные здесь связывающиеся агенты могут быть конъюгированы с терапевтическими молекулами или средствами типа цитотоксинов, лекарственных средств (напр., иммунодепрессантов) или радиоизотопов. Цитотоксины или цитотоксические средства включают любые вещества, которые причиняют вред клеткам и, в частности, убивают их. Примеры включают таксол, цитохалазин B, грамицидин D, этидия бромид, эметин, митомицин, этопозид, тенопозид, винкристин, винбластин, колхицин, доксорубицин, даунорубицин, дигидроксиантрациндион, митоксантрон, митрамицин, актиномицин D, 1-дегидротестостерон, глюкокортикоиды, прокаин, тетракаин, лидокаин, пропранолол и пуромицин и их аналоги или гомологи. Подходящие терапевтические средства для получения конъюгатов включают, без ограничения, антиметаболиты (напр., метотрексат, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, цитарабин, флударабин, 5-фторурацил, декарбазин), алкилирующие вещества (напр., мехлорэтамин, тиоэпа, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BSNU) и ломустин (CCNU), циклофосфамид, бусульфан, дибромманнитол, стрептозотоцин, митомицин C и цисдихлордиаминоплатина (II) (DDP) цисплатин)), антрациклины (напр., даунорубицин (прежде дауномицин) и доксорубицин), антибиотики (напр., дактиномицин (прежде актиномицин), блеомицин, митрамицин и антрамицин (AMC)) и антимитотические вещества (напр., винкристин и винбластин). В предпочтительном воплощении терапевтическим средством является цитотоксическое вещество или радиотоксическое вещество. В другом воплощении терапевтическим средством является иммунодепрессант. В следующем воплощении терапевтическим средством является GM-CSF. В предпочтительном воплощении терапевтическим средством является доксорубицин, цисплатин, блеомицин, сульфат, кармустин, хлорамбуцил, циклофосфамид или рицин А.
Связывающиеся агенты также могут быть конъюгированы с радиоизотопами, напр., йодом-131, иттрием-90 или индием-111, для получения цитотоксических радиофармацевтических препаратов.
Методы конъюгирования таких терапевтических молекул со связывающимися агентами типа антител либо их фрагментов хорошо известны, напр., см. Arnon et al., “Monoclonal Antibodies for Immunotargeting of Drugs in Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc., 1985); Hellstrom et al., “Antibodies for Drug Delivery”, in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, “Antibody Carriers of Cytotoxic Agents in Cancer Therapy: A Review”, in Monoclonal Antibodies ’84: Biological and Clinical Applications, Pincheraet al. (eds.), pp. 475-506 (1985); “Analysis, Results, and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody in Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985); и Thorpe et al., “The Preparation and Cytotoxic Properties of Antibody-Toxin Conjugates”, Immunol. Rev., 62: 119-58 (1982).
Настоящим изобретением предусмотрены связывающиеся агенты, включающие по меньшей мере два связывающих домена, причем первый связывающий домен связывается с первым рецептором из надсемейства фактора некроза опухолей (TNF), а второй связывающий домен связывается со вторым рецептором из надсемейства TNF, причем первый рецептор и второй рецептор различны.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с CD27, причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB27_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-186, как показано в табл. 7.
“AB40_1” означает антитело, связывающееся с CD40, которое включает:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2323, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2324 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2325, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2326, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2327 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2328; и
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2321 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2322.
В различных воплощениях связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 1; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 2; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 3; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 4; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 5; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 6; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 7; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 8; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 9; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 10; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 11; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 12; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 13; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 14; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 15; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 16; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 17; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 18; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 19; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 20; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 21; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 22; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 23; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 24; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 25; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 26; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 27; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 28; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 29; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 30; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 31; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 32; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 33; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 34; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 35; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 36; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 37; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 38; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 39; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 40; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 41; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 42; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 43; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 44; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 45; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 46; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 47; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 48; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 49; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 50; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 51; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 52; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 53; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 54; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 55; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 56; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 57; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 58; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 59; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 60; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 61; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 62; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 63; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 64; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 65; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 66; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 67; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 68; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 69; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 70; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 71; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 72; Связывающий агент включает один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 73; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 74; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 75; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 76; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 77; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 78; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 79; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 80; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 81; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 82; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 83; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 84; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 85; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 86; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 87; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 88; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 89; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 90; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 91; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 92; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 93; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 94; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 95; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 96; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 97; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 98; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 99; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 100; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 101; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 102; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 103; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 104; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 105; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 106; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 107; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 108; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 109; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 110; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 111; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 112; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 113; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 114; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 115; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 116; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 117; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 118; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 119; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 120; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 121; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 122; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 123; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 124; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 125; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 126; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 127; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 128; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 129; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 130; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 131; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 132; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 133; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 134; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 135; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 136; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 137; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 138; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 139; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 140; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 141; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 142; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 143; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 144; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 145; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 146; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 147; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 148; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 149; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 150; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 151; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 152; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 153; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 154; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 155; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 156; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 157; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 158; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 159; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 160; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 161; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 162; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 163; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 164; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 165; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 166; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 167; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 168; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 169; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 170; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 171; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 172; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 173; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 174; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 175; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 176; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 177; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 178; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 179; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 180; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 181; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 182; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 183; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 184; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 185; или связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 186.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 5.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134), причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, как определено выше, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB134_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-92, как показано в табл. 8.
В различных воплощениях связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 1; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 2; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 3; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 4; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 5; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 6; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 7; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 8; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 9; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 10; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 11; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 12; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 13; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 14; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 15; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 16; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 17; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 18; связывающий агент содержит один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 19; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 20; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 21; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 22; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 23; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 24; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 25; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 26; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 27; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 28; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 29; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 30; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 31; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 32; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 33; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 34; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 35; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 36; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 37; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 38; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 39; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 40; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 41; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 42; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 43; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 44; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 45; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 46; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 47; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 48; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 49; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 50; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 51; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 52; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 53; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 54; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 55; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 56; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 57; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 58; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 59; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 60; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 61; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 62; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 63; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 64; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 65; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 66; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 67; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 68; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 69; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 70; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 71; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 72; Связывающий агент включает один или несколько CDR или один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1 и X = 73; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 74; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 75; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 76; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 77; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 78; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 79; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 80; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 81; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 82; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 83; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 84; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 85; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 86; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 87; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 88; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 89; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 90; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 91; или связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 92.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 3. В другом воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 81.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с CD40, а второй связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, как определено выше, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB137_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-12, как показано в табл. 9.
В различных воплощениях связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 1; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 2; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 3; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 4; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 5; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 6; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 7; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 8; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 9; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 10; связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 11; или связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 12.
В одном воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 2. В другом воплощении связывающийся агент включает один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB40_1, а X = 12.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), а второй связывающий домен связывается с CD27, причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB137_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-12, как показано в табл. 9, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB27_Y, где Y выбран из группы, состоящей из 1-186, как показано в табл. 7.
В различных воплощениях X = 1, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 2, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 3, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 4, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 5, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 6, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 7, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 8, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 9, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 10, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 11, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; или X = 12, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186.
В различных воплощениях
X = 1, а Y = 1; X = 1, а Y = 2; X = 1, а Y = 3; X = 1, а Y = 4; X = 1, а Y = 5; X = 1, а Y = 6; X = 1, а Y = 7; X = 1, а Y = 8; X = 1, а Y = 9; X = 1, а Y = 10; X = 1, а Y = 11; X = 1, а Y = 12; X = 1, а Y = 13; X = 1, а Y = 14; X = 1, а Y = 15; X = 1, а Y = 16; X = 1, а Y = 17; X = 1, а Y = 18; X = 1, а Y = 19; X = 1, а Y = 20; X = 1, а Y = 21; X = 1, а Y = 22; X = 1, а Y = 23; X = 1, а Y = 24; X = 1, а Y = 25; X = 1, а Y = 26; X = 1, а Y = 27; X = 1, а Y = 28; X = 1, а Y = 29; X = 1, а Y = 30; X = 1, а Y = 31; X = 1, а Y = 32; X = 1, а Y = 33; X = 1, а Y = 34; X = 1, а Y = 35; X = 1, а Y = 36; X = 1, а Y = 37; X = 1, а Y = 38; X = 1, а Y = 39; X = 1, а Y = 40; X = 1, а Y = 41; X = 1, а Y = 42; X = 1, а Y = 43; X = 1, а Y = 44; X = 1, а Y = 45; X = 1, а Y = 46; X = 1, а Y = 47; X = 1, а Y = 48; X = 1, а Y = 49; X = 1, а Y = 50; X = 1, а Y = 51; X = 1, а Y = 52; X = 1, а Y = 53; X = 1, а Y = 54; X = 1, а Y = 55; X = 1, а Y = 56; X = 1, а Y = 57; X = 1, а Y = 58; X = 1, а Y = 59; X = 1, а Y = 60; X = 1, а Y = 61; X = 1, а Y = 62; X = 1, а Y = 63; X = 1, а Y = 64; X = 1, а Y = 65; X = 1, а Y = 66; X = 1, а Y = 67; X = 1, а Y = 68; X = 1, а Y = 69; X = 1, а Y = 70; X = 1, а Y = 71; X = 1, а Y = 72; X = 1, а Y = 73; X = 1, а Y = 74; X = 1, а Y = 75; X = 1, а Y = 76; X = 1, а Y = 77; X = 1, а Y = 78; X = 1, а Y = 79; X = 1, а Y = 80; X = 1, а Y = 81; X = 1, а Y = 82; X = 1, а Y = 83; X = 1, а Y = 84; X = 1, а Y = 85; X = 1, а Y = 86; X = 1, а Y = 87; X = 1, а Y = 88; X = 1, а Y = 89; X = 1, а Y = 90; X = 1, а Y = 91; X = 1, а Y = 92; X = 1, а Y = 93; X = 1, а Y = 94; X = 1, а Y = 95; X = 1, а Y = 96; X = 1, а Y = 97; X = 1, а Y = 98; X = 1, а Y = 99; X = 1, а Y = 100; X = 1, а Y = 101; X = 1, а Y = 102; X = 1, а Y = 103; X = 1, а Y = 104; X = 1, а Y = 105; X = 1, а Y = 106; X = 1, а Y = 107; X = 1, а Y = 108; X = 1, а Y = 109; X = 1, а Y = 110; X = 1, а Y = 111; X = 1, а Y = 112; X = 1, а Y = 113; X = 1, а Y = 114; X = 1, а Y = 115; X = 1, а Y = 116; X = 1, а Y = 117; X = 1, а Y = 118; X = 1, а Y = 119; X = 1, а Y = 120; X = 1, а Y = 121; X = 1, а Y = 122; X = 1, а Y = 123; X = 1, а Y = 124; X = 1, а Y = 125; X = 1, а Y = 126; X = 1, а Y = 127; X = 1, а Y = 128; X = 1, а Y = 129; X = 1, а Y = 130; X = 1, а Y = 131; X = 1, а Y = 132; X = 1, а Y = 133; X = 1, а Y = 134; X = 1, а Y = 135; X = 1, а Y = 136; X = 1, а Y = 137; X = 1, а Y = 138; X = 1, а Y = 139; X = 1, а Y = 140; X = 1, а Y = 141; X = 1, а Y = 142; X = 1, а Y = 143; X = 1, а Y = 144; X = 1, а Y = 145; X = 1, а Y = 146; X = 1, а Y = 147; X = 1, а Y = 148; X = 1, а Y = 149; X = 1, а Y = 150; X = 1, а Y = 151; X = 1, а Y = 152; X = 1, а Y = 153; X = 1, а Y = 154; X = 1, а Y = 155; X = 1, а Y = 156; X = 1, а Y = 157; X = 1, а Y = 158; X = 1, а Y = 159; X = 1, а Y = 160; X = 1, а Y = 161; X = 1, а Y = 162; X = 1, а Y = 163; X = 1, а Y = 164; X = 1, а Y = 165; X = 1, а Y = 166; X = 1, а Y = 167; X = 1, а Y = 168; X = 1, а Y = 169; X = 1, а Y = 170; X = 1, а Y = 171; X = 1, а Y = 172; X = 1, а Y = 173; X = 1, а Y = 174; X = 1, а Y = 175; X = 1, а Y = 176; X = 1, а Y = 177; X = 1, а Y = 178; X = 1, а Y = 179; X = 1, а Y = 180; X = 1, а Y = 181; X = 1, а Y = 182; X = 1, а Y = 183; X = 1, а Y = 184; X = 1, а Y = 185; X = 1, а Y = 186;
X = 2, а Y = 1; X = 2, а Y = 2; X = 2, а Y = 3; X = 2, а Y = 4; X = 2, а Y = 5; X = 2, а Y = 6; X = 2, а Y = 7; X = 2, а Y = 8; X = 2, а Y = 9; X = 2, а Y = 10; X = 2, а Y = 11; X = 2, а Y = 12; X = 2, а Y = 13; X = 2, а Y = 14; X = 2, а Y = 15; X = 2, а Y = 16; X = 2, а Y = 17; X = 2, а Y = 18; X = 2, а Y = 19; X = 2, а Y = 20; X = 2, а Y = 21; X = 2, а Y = 22; X = 2, а Y = 23; X = 2, а Y = 24; X = 2, а Y = 25; X = 2, а Y = 26; X = 2, а Y = 27; X = 2, а Y = 28; X = 2, а Y = 29; X = 2, а Y = 30; X = 2, а Y = 31; X = 2, а Y = 32; X = 2, а Y = 33; X = 2, а Y = 34; X = 2, а Y = 35; X = 2, а Y = 36; X = 2, а Y = 37; X = 2, а Y = 38; X = 2, а Y = 39; X = 2, а Y = 40; X = 2, а Y = 41; X = 2, а Y = 42; X = 2, а Y = 43; X = 2, а Y = 44; X = 2, а Y = 45; X = 2, а Y = 46; X = 2, а Y = 47; X = 2, а Y = 48; X = 2, а Y = 49; X = 2, а Y = 50; X = 2, а Y = 51; X = 2, а Y = 52; X = 2, а Y = 53; X = 2, а Y = 54; X = 2, а Y = 55; X = 2, а Y = 56; X = 2, а Y = 57; X = 2, а Y = 58; X = 2, а Y = 59; X = 2, а Y = 60; X = 2, а Y = 61; X = 2, а Y = 62; X = 2, а Y = 63; X = 2, а Y = 64; X = 2, а Y = 65; X = 2, а Y = 66; X = 2, а Y = 67; X = 2, а Y = 68; X = 2, а Y = 69; X = 2, а Y = 70; X = 2, а Y = 71; X = 2, а Y = 72; X = 2, а Y = 73; X = 2, а Y = 74; X = 2, а Y = 75; X = 2, а Y = 76; X = 2, а Y = 77; X = 2, а Y = 78; X = 2, а Y = 79; X = 2, а Y = 80; X = 2, а Y = 81; X = 2, а Y = 82; X = 2, а Y = 83; X = 2, а Y = 84; X = 2, а Y = 85; X = 2, а Y = 86; X = 2, а Y = 87; X = 2, а Y = 88; X = 2, а Y = 89; X = 2, а Y = 90; X = 2, а Y = 91; X = 2, а Y = 92; X = 2, а Y = 93; X = 2, а Y = 94; X = 2, а Y = 95; X = 2, а Y = 96; X = 2, а Y = 97; X = 2, а Y = 98; X = 2, а Y = 99; X = 2, а Y = 100; X = 2, а Y = 101; X = 2, а Y = 102; X = 2, а Y = 103; X = 2, а Y = 104; X = 2, а Y = 105; X = 2, а Y = 106; X = 2, а Y = 107; X = 2, а Y = 108; X = 2, а Y = 109; X = 2, а Y = 110; X = 2, а Y = 111; X = 2, а Y = 112; X = 2, а Y = 113; X = 2, а Y = 114; X = 2, а Y = 115; X = 2, а Y = 116; X = 2, а Y = 117; X = 2, а Y = 118; X = 2, а Y = 119; X = 2, а Y = 120; X = 2, а Y = 121; X = 2, а Y = 122; X = 2, а Y = 123; X = 2, а Y = 124; X = 2, а Y = 125; X = 2, а Y = 126; X = 2, а Y = 127; X = 2, а Y = 128; X = 2, а Y = 129; X = 2, а Y = 130; X = 2, а Y = 131; X = 2, а Y = 132; X = 2, а Y = 133; X = 2, а Y = 134; X = 2, а Y = 135; X = 2, а Y = 136; X = 2, а Y = 137; X = 2, а Y = 138; X = 2, а Y = 139; X = 2, а Y = 140; X = 2, а Y = 141; X = 2, а Y = 142; X = 2, а Y = 143; X = 2, а Y = 144; X = 2, а Y = 145; X = 2, а Y = 146; X = 2, а Y = 147; X = 2, а Y = 148; X = 2, а Y = 149; X = 2, а Y = 150; X = 2, а Y = 151; X = 2, а Y = 152; X = 2, а Y = 153; X = 2, а Y = 154; X = 2, а Y = 155; X = 2, а Y = 156; X = 2, а Y = 157; X = 2, а Y = 158; X = 2, а Y = 159; X = 2, а Y = 160; X = 2, а Y = 161; X = 2, а Y = 162; X = 2, а Y = 163; X = 2, а Y = 164; X = 2, а Y = 165; X = 2, а Y = 166; X = 2, а Y = 167; X = 2, а Y = 168; X = 2, а Y = 169; X = 2, а Y = 170; X = 2, а Y = 171; X = 2, а Y = 172; X = 2, а Y = 173; X = 2, а Y = 174; X = 2, а Y = 175; X = 2, а Y = 176; X = 2, а Y = 177; X = 2, а Y = 178; X = 2, а Y = 179; X = 2, а Y = 180; X = 2, а Y = 181; X = 2, а Y = 182; X = 2, а Y = 183; X = 2, а Y = 184; X = 2, а Y = 185; X = 2, а Y = 186;
X = 3, а Y = 1; X = 3, а Y = 2; X = 3, а Y = 3; X = 3, а Y = 4; X = 3, а Y = 5; X = 3, а Y = 6; X = 3, а Y = 7; X = 3, а Y = 8; X = 3, а Y = 9; X = 3, а Y = 10; X = 3, а Y = 11; X = 3, а Y = 12; X = 3, а Y = 13; X = 3, а Y = 14; X = 3, а Y = 15; X = 3, а Y = 16; X = 3, а Y = 17; X = 3, а Y = 18; X = 3, а Y = 19; X = 3, а Y = 20; X = 3, а Y = 21; X = 3, а Y = 22; X = 3, а Y = 23; X = 3, а Y = 24; X = 3, а Y = 25; X = 3, а Y = 26; X = 3, а Y = 27; X = 3, а Y = 28; X = 3, а Y = 29; X = 3, а Y = 30; X = 3, а Y = 31; X = 3, а Y = 32; X = 3, а Y = 33; X = 3, а Y = 34; X = 3, а Y = 35; X = 3, а Y = 36; X = 3, а Y = 37; X = 3, а Y = 38; X = 3, а Y = 39; X = 3, а Y = 40; X = 3, а Y = 41; X = 3, а Y = 42; X = 3, а Y = 43; X = 3, а Y = 44; X = 3, а Y = 45; X = 3, а Y = 46; X = 3, а Y = 47; X = 3, а Y = 48; X = 3, а Y = 49; X = 3, а Y = 50; X = 3, а Y = 51; X = 3, а Y = 52; X = 3, а Y = 53; X = 3, а Y = 54; X = 3, а Y = 55; X = 3, а Y = 56; X = 3, а Y = 57; X = 3, а Y = 58; X = 3, а Y = 59; X = 3, а Y = 60; X = 3, а Y = 61; X = 3, а Y = 62; X = 3, а Y = 63; X = 3, а Y = 64; X = 3, а Y = 65; X = 3, а Y = 66; X = 3, а Y = 67; X = 3, а Y = 68; X = 3, а Y = 69; X = 3, а Y = 70; X = 3, а Y = 71; X = 3, а Y = 72; X = 3, а Y = 73; X = 3, а Y = 74; X = 3, а Y = 75; X = 3, а Y = 76; X = 3, а Y = 77; X = 3, а Y = 78; X = 3, а Y = 79; X = 3, а Y = 80; X = 3, а Y = 81; X = 3, а Y = 82; X = 3, а Y = 83; X = 3, а Y = 84; X = 3, а Y = 85; X = 3, а Y = 86; X = 3, а Y = 87; X = 3, а Y = 88; X = 3, а Y = 89; X = 3, а Y = 90; X = 3, а Y = 91; X = 3, а Y = 92; X = 3, а Y = 93; X = 3, а Y = 94; X = 3, а Y = 95; X = 3, а Y = 96; X = 3, а Y = 97; X = 3, а Y = 98; X = 3, а Y = 99; X = 3, а Y = 100; X = 3, а Y = 101; X = 3, а Y = 102; X = 3, а Y = 103; X = 3, а Y = 104; X = 3, а Y = 105; X = 3, а Y = 106; X = 3, а Y = 107; X = 3, а Y = 108; X = 3, а Y = 109; X = 3, а Y = 110; X = 3, а Y = 111; X = 3, а Y = 112; X = 3, а Y = 113; X = 3, а Y = 114; X = 3, а Y = 115; X = 3, а Y = 116; X = 3, а Y = 117; X = 3, а Y = 118; X = 3, а Y = 119; X = 3, а Y = 120; X = 3, а Y = 121; X = 3, а Y = 122; X = 3, а Y = 123; X = 3, а Y = 124; X = 3, а Y = 125; X = 3, а Y = 126; X = 3, а Y = 127; X = 3, а Y = 128; X = 3, а Y = 129; X = 3, а Y = 130; X = 3, а Y = 131; X = 3, а Y = 132; X = 3, а Y = 133; X = 3, а Y = 134; X = 3, а Y = 135; X = 3, а Y = 136; X = 3, а Y = 137; X = 3, а Y = 138; X = 3, а Y = 139; X = 3, а Y = 140; X = 3, а Y = 141; X = 3, а Y = 142; X = 3, а Y = 143; X = 3, а Y = 144; X = 3, а Y = 145; X = 3, а Y = 146; X = 3, а Y = 147; X = 3, а Y = 148; X = 3, а Y = 149; X = 3, а Y = 150; X = 3, а Y = 151; X = 3, а Y = 152; X = 3, а Y = 153; X = 3, а Y = 154; X = 3, а Y = 155; X = 3, а Y = 156; X = 3, а Y = 157; X = 3, а Y = 158; X = 3, а Y = 159; X = 3, а Y = 160; X = 3, а Y = 161; X = 3, а Y = 162; X = 3, а Y = 163; X = 3, а Y = 164; X = 3, а Y = 165; X = 3, а Y = 166; X = 3, а Y = 167; X = 3, а Y = 168; X = 3, а Y = 169; X = 3, а Y = 170; X = 3, а Y = 171; X = 3, а Y = 172; X = 3, а Y = 173; X = 3, а Y = 174; X = 3, а Y = 175; X = 3, а Y = 176; X = 3, а Y = 177; X = 3, а Y = 178; X = 3, а Y = 179; X = 3, а Y = 180; X = 3, а Y = 181; X = 3, а Y = 182; X = 3, а Y = 183; X = 3, а Y = 184; X = 3, а Y = 185; X = 3, а Y = 186;
X = 4, а Y = 1; X = 4, а Y = 2; X = 4, а Y = 3; X = 4, а Y = 4; X = 4, а Y = 5; X = 4, а Y = 6; X = 4, а Y = 7; X = 4, а Y = 8; X = 4, а Y = 9; X = 4, а Y = 10; X = 4, а Y = 11; X = 4, а Y = 12; X = 4, а Y = 13; X = 4, а Y = 14; X = 4, а Y = 15; X = 4, а Y = 16; X = 4, а Y = 17; X = 4, а Y = 18; X = 4, а Y = 19; X = 4, а Y = 20; X = 4, а Y = 21; X = 4, а Y = 22; X = 4, а Y = 23; X = 4, а Y = 24; X = 4, а Y = 25; X = 4, а Y = 26; X = 4, а Y = 27; X = 4, а Y = 28; X = 4, а Y = 29; X = 4, а Y = 30; X = 4, а Y = 31; X = 4, а Y = 32; X = 4, а Y = 33; X = 4, а Y = 34; X = 4, а Y = 35; X = 4, а Y = 36; X = 4, а Y = 37; X = 4, а Y = 38; X = 4, а Y = 39; X = 4, а Y = 40; X = 4, а Y = 41; X = 4, а Y = 42; X = 4, а Y = 43; X = 4, а Y = 44; X = 4, а Y = 45; X = 4, а Y = 46; X = 4, а Y = 47; X = 4, а Y = 48; X = 4, а Y = 49; X = 4, а Y = 50; X = 4, а Y = 51; X = 4, а Y = 52; X = 4, а Y = 53; X = 4, а Y = 54; X = 4, а Y = 55; X = 4, а Y = 56; X = 4, а Y = 57; X = 4, а Y = 58; X = 4, а Y = 59; X = 4, а Y = 60; X = 4, а Y = 61; X = 4, а Y = 62; X = 4, а Y = 63; X = 4, а Y = 64; X = 4, а Y = 65; X = 4, а Y = 66; X = 4, а Y = 67; X = 4, а Y = 68; X = 4, а Y = 69; X = 4, а Y = 70; X = 4, а Y = 71; X = 4, а Y = 72; X = 4, а Y = 73; X = 4, а Y = 74; X = 4, а Y = 75; X = 4, а Y = 76; X = 4, а Y = 77; X = 4, а Y = 78; X = 4, а Y = 79; X = 4, а Y = 80; X = 4, а Y = 81; X = 4, а Y = 82; X = 4, а Y = 83; X = 4, а Y = 84; X = 4, а Y = 85; X = 4, а Y = 86; X = 4, а Y = 87; X = 4, а Y = 88; X = 4, а Y = 89; X = 4, а Y = 90; X = 4, а Y = 91; X = 4, а Y = 92; X = 4, а Y = 93; X = 4, а Y = 94; X = 4, а Y = 95; X = 4, а Y = 96; X = 4, а Y = 97; X = 4, а Y = 98; X = 4, а Y = 99; X = 4, а Y = 100; X = 4, а Y = 101; X = 4, а Y = 102; X = 4, а Y = 103; X = 4, а Y = 104; X = 4, а Y = 105; X = 4, а Y = 106; X = 4, а Y = 107; X = 4, а Y = 108; X = 4, а Y = 109; X = 4, а Y = 110; X = 4, а Y = 111; X = 4, а Y = 112; X = 4, а Y = 113; X = 4, а Y = 114; X = 4, а Y = 115; X = 4, а Y = 116; X = 4, а Y = 117; X = 4, а Y = 118; X = 4, а Y = 119; X = 4, а Y = 120; X = 4, а Y = 121; X = 4, а Y = 122; X = 4, а Y = 123; X = 4, а Y = 124; X = 4, а Y = 125; X = 4, а Y = 126; X = 4, а Y = 127; X = 4, а Y = 128; X = 4, а Y = 129; X = 4, а Y = 130; X = 4, а Y = 131; X = 4, а Y = 132; X = 4, а Y = 133; X = 4, а Y = 134; X = 4, а Y = 135; X = 4, а Y = 136; X = 4, а Y = 137; X = 4, а Y = 138; X = 4, а Y = 139; X = 4, а Y = 140; X = 4, а Y = 141; X = 4, а Y = 142; X = 4, а Y = 143; X = 4, а Y = 144; X = 4, а Y = 145; X = 4, а Y = 146; X = 4, а Y = 147; X = 4, а Y = 148; X = 4, а Y = 149; X = 4, а Y = 150; X = 4, а Y = 151; X = 4, а Y = 152; X = 4, а Y = 153; X = 4, а Y = 154; X = 4, а Y = 155; X = 4, а Y = 156; X = 4, а Y = 157; X = 4, а Y = 158; X = 4, а Y = 159; X = 4, а Y = 160; X = 4, а Y = 161; X = 4, а Y = 162; X = 4, а Y = 163; X = 4, а Y = 164; X = 4, а Y = 165; X = 4, а Y = 166; X = 4, а Y = 167; X = 4, а Y = 168; X = 4, а Y = 169; X = 4, а Y = 170; X = 4, а Y = 171; X = 4, а Y = 172; X = 4, а Y = 173; X = 4, а Y = 174; X = 4, а Y = 175; X = 4, а Y = 176; X = 4, а Y = 177; X = 4, а Y = 178; X = 4, а Y = 179; X = 4, а Y = 180; X = 4, а Y = 181; X = 4, а Y = 182; X = 4, а Y = 183; X = 4, а Y = 184; X = 4, а Y = 185; X = 4, а Y = 186;
X = 5, а Y = 1; X = 5, а Y = 2; X = 5, а Y = 3; X = 5, а Y = 4; X = 5, а Y = 5; X = 5, а Y = 6; X = 5, а Y = 7; X = 5, а Y = 8; X = 5, а Y = 9; X = 5, а Y = 10; X = 5, а Y = 11; X = 5, а Y = 12; X = 5, а Y = 13; X = 5, а Y = 14; X = 5, а Y = 15; X = 5, а Y = 16; X = 5, а Y = 17; X = 5, а Y = 18; X = 5, а Y = 19; X = 5, а Y = 20; X = 5, а Y = 21; X = 5, а Y = 22; X = 5, а Y = 23; X = 5, а Y = 24; X = 5, а Y = 25; X = 5, а Y = 26; X = 5, а Y = 27; X = 5, а Y = 28; X = 5, а Y = 29; X = 5, а Y = 30; X = 5, а Y = 31; X = 5, а Y = 32; X = 5, а Y = 33; X = 5, а Y = 34; X = 5, а Y = 35; X = 5, а Y = 36; X = 5, а Y = 37; X = 5, а Y = 38; X = 5, а Y = 39; X = 5, а Y = 40; X = 5, а Y = 41; X = 5, а Y = 42; X = 5, а Y = 43; X = 5, а Y = 44; X = 5, а Y = 45; X = 5, а Y = 46; X = 5, а Y = 47; X = 5, а Y = 48; X = 5, а Y = 49; X = 5, а Y = 50; X = 5, а Y = 51; X = 5, а Y = 52; X = 5, а Y = 53; X = 5, а Y = 54; X = 5, а Y = 55; X = 5, а Y = 56; X = 5, а Y = 57; X = 5, а Y = 58; X = 5, а Y = 59; X = 5, а Y = 60; X = 5, а Y = 61; X = 5, а Y = 62; X = 5, а Y = 63; X = 5, а Y = 64; X = 5, а Y = 65; X = 5, а Y = 66; X = 5, а Y = 67; X = 5, а Y = 68; X = 5, а Y = 69; X = 5, а Y = 70; X = 5, а Y = 71; X = 5, а Y = 72; X = 5, а Y = 73; X = 5, а Y = 74; X = 5, а Y = 75; X = 5, а Y = 76; X = 5, а Y = 77; X = 5, а Y = 78; X = 5, а Y = 79; X = 5, а Y = 80; X = 5, а Y = 81; X = 5, а Y = 82; X = 5, а Y = 83; X = 5, а Y = 84; X = 5, а Y = 85; X = 5, а Y = 86; X = 5, а Y = 87; X = 5, а Y = 88; X = 5, а Y = 89; X = 5, а Y = 90; X = 5, а Y = 91; X = 5, а Y = 92; X = 5, а Y = 93; X = 5, а Y = 94; X = 5, а Y = 95; X = 5, а Y = 96; X = 5, а Y = 97; X = 5, а Y = 98; X = 5, а Y = 99; X = 5, а Y = 100; X = 5, а Y = 101; X = 5, а Y = 102; X = 5, а Y = 103; X = 5, а Y = 104; X = 5, а Y = 105; X = 5, а Y = 106; X = 5, а Y = 107; X = 5, а Y = 108; X = 5, а Y = 109; X = 5, а Y = 110; X = 5, а Y = 111; X = 5, а Y = 112; X = 5, а Y = 113; X = 5, а Y = 114; X = 5, а Y = 115; X = 5, а Y = 116; X = 5, а Y = 117; X = 5, а Y = 118; X = 5, а Y = 119; X = 5, а Y = 120; X = 5, а Y = 121; X = 5, а Y = 122; X = 5, а Y = 123; X = 5, а Y = 124; X = 5, а Y = 125; X = 5, а Y = 126; X = 5, а Y = 127; X = 5, а Y = 128; X = 5, а Y = 129; X = 5, а Y = 130; X = 5, а Y = 131; X = 5, а Y = 132; X = 5, а Y = 133; X = 5, а Y = 134; X = 5, а Y = 135; X = 5, а Y = 136; X = 5, а Y = 137; X = 5, а Y = 138; X = 5, а Y = 139; X = 5, а Y = 140; X = 5, а Y = 141; X = 5, а Y = 142; X = 5, а Y = 143; X = 5, а Y = 144; X = 5, а Y = 145; X = 5, а Y = 146; X = 5, а Y = 147; X = 5, а Y = 148; X = 5, а Y = 149; X = 5, а Y = 150; X = 5, а Y = 151; X = 5, а Y = 152; X = 5, а Y = 153; X = 5, а Y = 154; X = 5, а Y = 155; X = 5, а Y = 156; X = 5, а Y = 157; X = 5, а Y = 158; X = 5, а Y = 159; X = 5, а Y = 160; X = 5, а Y = 161; X = 5, а Y = 162; X = 5, а Y = 163; X = 5, а Y = 164; X = 5, а Y = 165; X = 5, а Y = 166; X = 5, а Y = 167; X = 5, а Y = 168; X = 5, а Y = 169; X = 5, а Y = 170; X = 5, а Y = 171; X = 5, а Y = 172; X = 5, а Y = 173; X = 5, а Y = 174; X = 5, а Y = 175; X = 5, а Y = 176; X = 5, а Y = 177; X = 5, а Y = 178; X = 5, а Y = 179; X = 5, а Y = 180; X = 5, а Y = 181; X = 5, а Y = 182; X = 5, а Y = 183; X = 5, а Y = 184; X = 5, а Y = 185; X = 5, а Y = 186;
X = 6, а Y = 1; X = 6, а Y = 2; X = 6, а Y = 3; X = 6, а Y = 4; X = 6, а Y = 5; X = 6, а Y = 6; X = 6, а Y = 7; X = 6, а Y = 8; X = 6, а Y = 9; X = 6, а Y = 10; X = 6, а Y = 11; X = 6, а Y = 12; X = 6, а Y = 13; X = 6, а Y = 14; X = 6, а Y = 15; X = 6, а Y = 16; X = 6, а Y = 17; X = 6, а Y = 18; X = 6, а Y = 19; X = 6, а Y = 20; X = 6, а Y = 21; X = 6, а Y = 22; X = 6, а Y = 23; X = 6, а Y = 24; X = 6, а Y = 25; X = 6, а Y = 26; X = 6, а Y = 27; X = 6, а Y = 28; X = 6, а Y = 29; X = 6, а Y = 30; X = 6, а Y = 31; X = 6, а Y = 32; X = 6, а Y = 33; X = 6, а Y = 34; X = 6, а Y = 35; X = 6, а Y = 36; X = 6, а Y = 37; X = 6, а Y = 38; X = 6, а Y = 39; X = 6, а Y = 40; X = 6, а Y = 41; X = 6, а Y = 42; X = 6, а Y = 43; X = 6, а Y = 44; X = 6, а Y = 45; X = 6, а Y = 46; X = 6, а Y = 47; X = 6, а Y = 48; X = 6, а Y = 49; X = 6, а Y = 50; X = 6, а Y = 51; X = 6, а Y = 52; X = 6, а Y = 53; X = 6, а Y = 54; X = 6, а Y = 55; X = 6, а Y = 56; X = 6, а Y = 57; X = 6, а Y = 58; X = 6, а Y = 59; X = 6, а Y = 60; X = 6, а Y = 61; X = 6, а Y = 62; X = 6, а Y = 63; X = 6, а Y = 64; X = 6, а Y = 65; X = 6, а Y = 66; X = 6, а Y = 67; X = 6, а Y = 68; X = 6, а Y = 69; X = 6, а Y = 70; X = 6, а Y = 71; X = 6, а Y = 72; X = 6, а Y = 73; X = 6, а Y = 74; X = 6, а Y = 75; X = 6, а Y = 76; X = 6, а Y = 77; X = 6, а Y = 78; X = 6, а Y = 79; X = 6, а Y = 80; X = 6, а Y = 81; X = 6, а Y = 82; X = 6, а Y = 83; X = 6, а Y = 84; X = 6, а Y = 85; X = 6, а Y = 86; X = 6, а Y = 87; X = 6, а Y = 88; X = 6, а Y = 89; X = 6, а Y = 90; X = 6, а Y = 91; X = 6, а Y = 92; X = 6, а Y = 93; X = 6, а Y = 94; X = 6, а Y = 95; X = 6, а Y = 96; X = 6, а Y = 97; X = 6, а Y = 98; X = 6, а Y = 99; X = 6, а Y = 100; X = 6, а Y = 101; X = 6, а Y = 102; X = 6, а Y = 103; X = 6, а Y = 104; X = 6, а Y = 105; X = 6, а Y = 106; X = 6, а Y = 107; X = 6, а Y = 108; X = 6, а Y = 109; X = 6, а Y = 110; X = 6, а Y = 111; X = 6, а Y = 112; X = 6, а Y = 113; X = 6, а Y = 114; X = 6, а Y = 115; X = 6, а Y = 116; X = 6, а Y = 117; X = 6, а Y = 118; X = 6, а Y = 119; X = 6, а Y = 120; X = 6, а Y = 121; X = 6, а Y = 122; X = 6, а Y = 123; X = 6, а Y = 124; X = 6, а Y = 125; X = 6, а Y = 126; X = 6, а Y = 127; X = 6, а Y = 128; X = 6, а Y = 129; X = 6, а Y = 130; X = 6, а Y = 131; X = 6, а Y = 132; X = 6, а Y = 133; X = 6, а Y = 134; X = 6, а Y = 135; X = 6, а Y = 136; X = 6, а Y = 137; X = 6, а Y = 138; X = 6, а Y = 139; X = 6, а Y = 140; X = 6, а Y = 141; X = 6, а Y = 142; X = 6, а Y = 143; X = 6, а Y = 144; X = 6, а Y = 145; X = 6, а Y = 146; X = 6, а Y = 147; X = 6, а Y = 148; X = 6, а Y = 149; X = 6, а Y = 150; X = 6, а Y = 151; X = 6, а Y = 152; X = 6, а Y = 153; X = 6, а Y = 154; X = 6, а Y = 155; X = 6, а Y = 156; X = 6, а Y = 157; X = 6, а Y = 158; X = 6, а Y = 159; X = 6, а Y = 160; X = 6, а Y = 161; X = 6, а Y = 162; X = 6, а Y = 163; X = 6, а Y = 164; X = 6, а Y = 165; X = 6, а Y = 166; X = 6, а Y = 167; X = 6, а Y = 168; X = 6, а Y = 169; X = 6, а Y = 170; X = 6, а Y = 171; X = 6, а Y = 172; X = 6, а Y = 173; X = 6, а Y = 174; X = 6, а Y = 175; X = 6, а Y = 176; X = 6, а Y = 177; X = 6, а Y = 178; X = 6, а Y = 179; X = 6, а Y = 180; X = 6, а Y = 181; X = 6, а Y = 182; X = 6, а Y = 183; X = 6, а Y = 184; X = 6, а Y = 185; X = 6, а Y = 186;
X = 7, а Y = 1; X = 7, а Y = 2; X = 7, а Y = 3; X = 7, а Y = 4; X = 7, а Y = 5; X = 7, а Y = 6; X = 7, а Y = 7; X = 7, а Y = 8; X = 7, а Y = 9; X = 7, а Y = 10; X = 7, а Y = 11; X = 7, а Y = 12; X = 7, а Y = 13; X = 7, а Y = 14; X = 7, а Y = 15; X = 7, а Y = 16; X = 7, а Y = 17; X = 7, а Y = 18; X = 7, а Y = 19; X = 7, а Y = 20; X = 7, а Y = 21; X = 7, а Y = 22; X = 7, а Y = 23; X = 7, а Y = 24; X = 7, а Y = 25; X = 7, а Y = 26; X = 7, а Y = 27; X = 7, а Y = 28; X = 7, а Y = 29; X = 7, а Y = 30; X = 7, а Y = 31; X = 7, а Y = 32; X = 7, а Y = 33; X = 7, а Y = 34; X = 7, а Y = 35; X = 7, а Y = 36; X = 7, а Y = 37; X = 7, а Y = 38; X = 7, а Y = 39; X = 7, а Y = 40; X = 7, а Y = 41; X = 7, а Y = 42; X = 7, а Y = 43; X = 7, а Y = 44; X = 7, а Y = 45; X = 7, а Y = 46; X = 7, а Y = 47; X = 7, а Y = 48; X = 7, а Y = 49; X = 7, а Y = 50; X = 7, а Y = 51; X = 7, а Y = 52; X = 7, а Y = 53; X = 7, а Y = 54; X = 7, а Y = 55; X = 7, а Y = 56; X = 7, а Y = 57; X = 7, а Y = 58; X = 7, а Y = 59; X = 7, а Y = 60; X = 7, а Y = 61; X = 7, а Y = 62; X = 7, а Y = 63; X = 7, а Y = 64; X = 7, а Y = 65; X = 7, а Y = 66; X = 7, а Y = 67; X = 7, а Y = 68; X = 7, а Y = 69; X = 7, а Y = 70; X = 7, а Y = 71; X = 7, а Y = 72; X = 7, а Y = 73; X = 7, а Y = 74; X = 7, а Y = 75; X = 7, а Y = 76; X = 7, а Y = 77; X = 7, а Y = 78; X = 7, а Y = 79; X = 7, а Y = 80; X = 7, а Y = 81; X = 7, а Y = 82; X = 7, а Y = 83; X = 7, а Y = 84; X = 7, а Y = 85; X = 7, а Y = 86; X = 7, а Y = 87; X = 7, а Y = 88; X = 7, а Y = 89; X = 7, а Y = 90; X = 7, а Y = 91; X = 7, а Y = 92; X = 7, а Y = 93; X = 7, а Y = 94; X = 7, а Y = 95; X = 7, а Y = 96; X = 7, а Y = 97; X = 7, а Y = 98; X = 7, а Y = 99; X = 7, а Y = 100; X = 7, а Y = 101; X = 7, а Y = 102; X = 7, а Y = 103; X = 7, а Y = 104; X = 7, а Y = 105; X = 7, а Y = 106; X = 7, а Y = 107; X = 7, а Y = 108; X = 7, а Y = 109; X = 7, а Y = 110; X = 7, а Y = 111; X = 7, а Y = 112; X = 7, а Y = 113; X = 7, а Y = 114; X = 7, а Y = 115; X = 7, а Y = 116; X = 7, а Y = 117; X = 7, а Y = 118; X = 7, а Y = 119; X = 7, а Y = 120; X = 7, а Y = 121; X = 7, а Y = 122; X = 7, а Y = 123; X = 7, а Y = 124; X = 7, а Y = 125; X = 7, а Y = 126; X = 7, а Y = 127; X = 7, а Y = 128; X = 7, а Y = 129; X = 7, а Y = 130; X = 7, а Y = 131; X = 7, а Y = 132; X = 7, а Y = 133; X = 7, а Y = 134; X = 7, а Y = 135; X = 7, а Y = 136; X = 7, а Y = 137; X = 7, а Y = 138; X = 7, а Y = 139; X = 7, а Y = 140; X = 7, а Y = 141; X = 7, а Y = 142; X = 7, а Y = 143; X = 7, а Y = 144; X = 7, а Y = 145; X = 7, а Y = 146; X = 7, а Y = 147; X = 7, а Y = 148; X = 7, а Y = 149; X = 7, а Y = 150; X = 7, а Y = 151; X = 7, а Y = 152; X = 7, а Y = 153; X = 7, а Y = 154; X = 7, а Y = 155; X = 7, а Y = 156; X = 7, а Y = 157; X = 7, а Y = 158; X = 7, а Y = 159; X = 7, а Y = 160; X = 7, а Y = 161; X = 7, а Y = 162; X = 7, а Y = 163; X = 7, а Y = 164; X = 7, а Y = 165; X = 7, а Y = 166; X = 7, а Y = 167; X = 7, а Y = 168; X = 7, а Y = 169; X = 7, а Y = 170; X = 7, а Y = 171; X = 7, а Y = 172; X = 7, а Y = 173; X = 7, а Y = 174; X = 7, а Y = 175; X = 7, а Y = 176; X = 7, а Y = 177; X = 7, а Y = 178; X = 7, а Y = 179; X = 7, а Y = 180; X = 7, а Y = 181; X = 7, а Y = 182; X = 7, а Y = 183; X = 7, а Y = 184; X = 7, а Y = 185; X = 7, а Y = 186;
X = 8, а Y = 1; X = 8, а Y = 2; X = 8, а Y = 3; X = 8, а Y = 4; X = 8, а Y = 5; X = 8, а Y = 6; X = 8, а Y = 7; X = 8, а Y = 8; X = 8, а Y = 9; X = 8, а Y = 10; X = 8, а Y = 11; X = 8, а Y = 12; X = 8, а Y = 13; X = 8, а Y = 14; X = 8, а Y = 15; X = 8, а Y = 16; X = 8, а Y = 17; X = 8, а Y = 18; X = 8, а Y = 19; X = 8, а Y = 20; X = 8, а Y = 21; X = 8, а Y = 22; X = 8, а Y = 23; X = 8, а Y = 24; X = 8, а Y = 25; X = 8, а Y = 26; X = 8, а Y = 27; X = 8, а Y = 28; X = 8, а Y = 29; X = 8, а Y = 30; X = 8, а Y = 31; X = 8, а Y = 32; X = 8, а Y = 33; X = 8, а Y = 34; X = 8, а Y = 35; X = 8, а Y = 36; X = 8, а Y = 37; X = 8, а Y = 38; X = 8, а Y = 39; X = 8, а Y = 40; X = 8, а Y = 41; X = 8, а Y = 42; X = 8, а Y = 43; X = 8, а Y = 44; X = 8, а Y = 45; X = 8, а Y = 46; X = 8, а Y = 47; X = 8, а Y = 48; X = 8, а Y = 49; X = 8, а Y = 50; X = 8, а Y = 51; X = 8, а Y = 52; X = 8, а Y = 53; X = 8, а Y = 54; X = 8, а Y = 55; X = 8, а Y = 56; X = 8, а Y = 57; X = 8, а Y = 58; X = 8, а Y = 59; X = 8, а Y = 60; X = 8, а Y = 61; X = 8, а Y = 62; X = 8, а Y = 63; X = 8, а Y = 64; X = 8, а Y = 65; X = 8, а Y = 66; X = 8, а Y = 67; X = 8, а Y = 68; X = 8, а Y = 69; X = 8, а Y = 70; X = 8, а Y = 71; X = 8, а Y = 72; X = 8, а Y = 73; X = 8, а Y = 74; X = 8, а Y = 75; X = 8, а Y = 76; X = 8, а Y = 77; X = 8, а Y = 78; X = 8, а Y = 79; X = 8, а Y = 80; X = 8, а Y = 81; X = 8, а Y = 82; X = 8, а Y = 83; X = 8, а Y = 84; X = 8, а Y = 85; X = 8, а Y = 86; X = 8, а Y = 87; X = 8, а Y = 88; X = 8, а Y = 89; X = 8, а Y = 90; X = 8, а Y = 91; X = 8, а Y = 92; X = 8, а Y = 93; X = 8, а Y = 94; X = 8, а Y = 95; X = 8, а Y = 96; X = 8, а Y = 97; X = 8, а Y = 98; X = 8, а Y = 99; X = 8, а Y = 100; X = 8, а Y = 101; X = 8, а Y = 102; X = 8, а Y = 103; X = 8, а Y = 104; X = 8, а Y = 105; X = 8, а Y = 106; X = 8, а Y = 107; X = 8, а Y = 108; X = 8, а Y = 109; X = 8, а Y = 110; X = 8, а Y = 111; X = 8, а Y = 112; X = 8, а Y = 113; X = 8, а Y = 114; X = 8, а Y = 115; X = 8, а Y = 116; X = 8, а Y = 117; X = 8, а Y = 118; X = 8, а Y = 119; X = 8, а Y = 120; X = 8, а Y = 121; X = 8, а Y = 122; X = 8, а Y = 123; X = 8, а Y = 124; X = 8, а Y = 125; X = 8, а Y = 126; X = 8, а Y = 127; X = 8, а Y = 128; X = 8, а Y = 129; X = 8, а Y = 130; X = 8, а Y = 131; X = 8, а Y = 132; X = 8, а Y = 133; X = 8, а Y = 134; X = 8, а Y = 135; X = 8, а Y = 136; X = 8, а Y = 137; X = 8, а Y = 138; X = 8, а Y = 139; X = 8, а Y = 140; X = 8, а Y = 141; X = 8, а Y = 142; X = 8, а Y = 143; X = 8, а Y = 144; X = 8, а Y = 145; X = 8, а Y = 146; X = 8, а Y = 147; X = 8, а Y = 148; X = 8, а Y = 149; X = 8, а Y = 150; X = 8, а Y = 151; X = 8, а Y = 152; X = 8, а Y = 153; X = 8, а Y = 154; X = 8, а Y = 155; X = 8, а Y = 156; X = 8, а Y = 157; X = 8, а Y = 158; X = 8, а Y = 159; X = 8, а Y = 160; X = 8, а Y = 161; X = 8, а Y = 162; X = 8, а Y = 163; X = 8, а Y = 164; X = 8, а Y = 165; X = 8, а Y = 166; X = 8, а Y = 167; X = 8, а Y = 168; X = 8, а Y = 169; X = 8, а Y = 170; X = 8, а Y = 171; X = 8, а Y = 172; X = 8, а Y = 173; X = 8, а Y = 174; X = 8, а Y = 175; X = 8, а Y = 176; X = 8, а Y = 177; X = 8, а Y = 178; X = 8, а Y = 179; X = 8, а Y = 180; X = 8, а Y = 181; X = 8, а Y = 182; X = 8, а Y = 183; X = 8, а Y = 184; X = 8, а Y = 185; X = 8, а Y = 186;
X = 9, а Y = 1; X = 9, а Y = 2; X = 9, а Y = 3; X = 9, а Y = 4; X = 9, а Y = 5; X = 9, а Y = 6; X = 9, а Y = 7; X = 9, а Y = 8; X = 9, а Y = 9; X = 9, а Y = 10; X = 9, а Y = 11; X = 9, а Y = 12; X = 9, а Y = 13; X = 9, а Y = 14; X = 9, а Y = 15; X = 9, а Y = 16; X = 9, а Y = 17; X = 9, а Y = 18; X = 9, а Y = 19; X = 9, а Y = 20; X = 9, а Y = 21; X = 9, а Y = 22; X = 9, а Y = 23; X = 9, а Y = 24; X = 9, а Y = 25; X = 9, а Y = 26; X = 9, а Y = 27; X = 9, а Y = 28; X = 9, а Y = 29; X = 9, а Y = 30; X = 9, а Y = 31; X = 9, а Y = 32; X = 9, а Y = 33; X = 9, а Y = 34; X = 9, а Y = 35; X = 9, а Y = 36; X = 9, а Y = 37; X = 9, а Y = 38; X = 9, а Y = 39; X = 9, а Y = 40; X = 9, а Y = 41; X = 9, а Y = 42; X = 9, а Y = 43; X = 9, а Y = 44; X = 9, а Y = 45; X = 9, а Y = 46; X = 9, а Y = 47; X = 9, а Y = 48; X = 9, а Y = 49; X = 9, а Y = 50; X = 9, а Y = 51; X = 9, а Y = 52; X = 9, а Y = 53; X = 9, а Y = 54; X = 9, а Y = 55; X = 9, а Y = 56; X = 9, а Y = 57; X = 9, а Y = 58; X = 9, а Y = 59; X = 9, а Y = 60; X = 9, а Y = 61; X = 9, а Y = 62; X = 9, а Y = 63; X = 9, а Y = 64; X = 9, а Y = 65; X = 9, а Y = 66; X = 9, а Y = 67; X = 9, а Y = 68; X = 9, а Y = 69; X = 9, а Y = 70; X = 9, а Y = 71; X = 9, а Y = 72; X = 9, а Y = 73; X = 9, а Y = 74; X = 9, а Y = 75; X = 9, а Y = 76; X = 9, а Y = 77; X = 9, а Y = 78; X = 9, а Y = 79; X = 9, а Y = 80; X = 9, а Y = 81; X = 9, а Y = 82; X = 9, а Y = 83; X = 9, а Y = 84; X = 9, а Y = 85; X = 9, а Y = 86; X = 9, а Y = 87; X = 9, а Y = 88; X = 9, а Y = 89; X = 9, а Y = 90; X = 9, а Y = 91; X = 9, а Y = 92; X = 9, а Y = 93; X = 9, а Y = 94; X = 9, а Y = 95; X = 9, а Y = 96; X = 9, а Y = 97; X = 9, а Y = 98; X = 9, а Y = 99; X = 9, а Y = 100; X = 9, а Y = 101; X = 9, а Y = 102; X = 9, а Y = 103; X = 9, а Y = 104; X = 9, а Y = 105; X = 9, а Y = 106; X = 9, а Y = 107; X = 9, а Y = 108; X = 9, а Y = 109; X = 9, а Y = 110; X = 9, а Y = 111; X = 9, а Y = 112; X = 9, а Y = 113; X = 9, а Y = 114; X = 9, а Y = 115; X = 9, а Y = 116; X = 9, а Y = 117; X = 9, а Y = 118; X = 9, а Y = 119; X = 9, а Y = 120; X = 9, а Y = 121; X = 9, а Y = 122; X = 9, а Y = 123; X = 9, а Y = 124; X = 9, а Y = 125; X = 9, а Y = 126; X = 9, а Y = 127; X = 9, а Y = 128; X = 9, а Y = 129; X = 9, а Y = 130; X = 9, а Y = 131; X = 9, а Y = 132; X = 9, а Y = 133; X = 9, а Y = 134; X = 9, а Y = 135; X = 9, а Y = 136; X = 9, а Y = 137; X = 9, а Y = 138; X = 9, а Y = 139; X = 9, а Y = 140; X = 9, а Y = 141; X = 9, а Y = 142; X = 9, а Y = 143; X = 9, а Y = 144; X = 9, а Y = 145; X = 9, а Y = 146; X = 9, а Y = 147; X = 9, а Y = 148; X = 9, а Y = 149; X = 9, а Y = 150; X = 9, а Y = 151; X = 9, а Y = 152; X = 9, а Y = 153; X = 9, а Y = 154; X = 9, а Y = 155; X = 9, а Y = 156; X = 9, а Y = 157; X = 9, а Y = 158; X = 9, а Y = 159; X = 9, а Y = 160; X = 9, а Y = 161; X = 9, а Y = 162; X = 9, а Y = 163; X = 9, а Y = 164; X = 9, а Y = 165; X = 9, а Y = 166; X = 9, а Y = 167; X = 9, а Y = 168; X = 9, а Y = 169; X = 9, а Y = 170; X = 9, а Y = 171; X = 9, а Y = 172; X = 9, а Y = 173; X = 9, а Y = 174; X = 9, а Y = 175; X = 9, а Y = 176; X = 9, а Y = 177; X = 9, а Y = 178; X = 9, а Y = 179; X = 9, а Y = 180; X = 9, а Y = 181; X = 9, а Y = 182; X = 9, а Y = 183; X = 9, а Y = 184; X = 9, а Y = 185; X = 9, а Y = 186;
X = 10, а Y = 1; X = 10, а Y = 2; X = 10, а Y = 3; X = 10, а Y = 4; X = 10, а Y = 5; X = 10, а Y = 6; X = 10, а Y = 7; X = 10, а Y = 8; X = 10, а Y = 9; X = 10, а Y = 10; X = 10, а Y = 11; X = 10, а Y = 12; X = 10, а Y = 13; X = 10, а Y = 14; X = 10, а Y = 15; X = 10, а Y = 16; X = 10, а Y = 17; X = 10, а Y = 18; X = 10, а Y = 19; X = 10, а Y = 20; X = 10, а Y = 21; X = 10, а Y = 22; X = 10, а Y = 23; X = 10, а Y = 24; X = 10, а Y = 25; X = 10, а Y = 26; X = 10, а Y = 27; X = 10, а Y = 28; X = 10, а Y = 29; X = 10, а Y = 30; X = 10, а Y = 31; X = 10, а Y = 32; X = 10, а Y = 33; X = 10, а Y = 34; X = 10, а Y = 35; X = 10, а Y = 36; X = 10, а Y = 37; X = 10, а Y = 38; X = 10, а Y = 39; X = 10, а Y = 40; X = 10, а Y = 41; X = 10, а Y = 42; X = 10, а Y = 43; X = 10, а Y = 44; X = 10, а Y = 45; X = 10, а Y = 46; X = 10, а Y = 47; X = 10, а Y = 48; X = 10, а Y = 49; X = 10, а Y = 50; X = 10, а Y = 51; X = 10, а Y = 52; X = 10, а Y = 53; X = 10, а Y = 54; X = 10, а Y = 55; X = 10, а Y = 56; X = 10, а Y = 57; X = 10, а Y = 58; X = 10, а Y = 59; X = 10, а Y = 60; X = 10, а Y = 61; X = 10, а Y = 62; X = 10, а Y = 63; X = 10, а Y = 64; X = 10, а Y = 65; X = 10, а Y = 66; X = 10, а Y = 67; X = 10, а Y = 68; X = 10, а Y = 69; X = 10, а Y = 70; X = 10, а Y = 71; X = 10, а Y = 72; X = 10, а Y = 73; X = 10, а Y = 74; X = 10, а Y = 75; X = 10, а Y = 76; X = 10, а Y = 77; X = 10, а Y = 78; X = 10, а Y = 79; X = 10, а Y = 80; X = 10, а Y = 81; X = 10, а Y = 82; X = 10, а Y = 83; X = 10, а Y = 84; X = 10, а Y = 85; X = 10, а Y = 86; X = 10, а Y = 87; X = 10, а Y = 88; X = 10, а Y = 89; X = 10, а Y = 90; X = 10, а Y = 91; X = 10, а Y = 92; X = 10, а Y = 93; X = 10, а Y = 94; X = 10, а Y = 95; X = 10, а Y = 96; X = 10, а Y = 97; X = 10, а Y = 98; X = 10, а Y = 99; X = 10, а Y = 100; X = 10, а Y = 101; X = 10, а Y = 102; X = 10, а Y = 103; X = 10, а Y = 104; X = 10, а Y = 105; X = 10, а Y = 106; X = 10, а Y = 107; X = 10, а Y = 108; X = 10, а Y = 109; X = 10, а Y = 110; X = 10, а Y = 111; X = 10, а Y = 112; X = 10, а Y = 113; X = 10, а Y = 114; X = 10, а Y = 115; X = 10, а Y = 116; X = 10, а Y = 117; X = 10, а Y = 118; X = 10, а Y = 119; X = 10, а Y = 120; X = 10, а Y = 121; X = 10, а Y = 122; X = 10, а Y = 123; X = 10, а Y = 124; X = 10, а Y = 125; X = 10, а Y = 126; X = 10, а Y = 127; X = 10, а Y = 128; X = 10, а Y = 129; X = 10, а Y = 130; X = 10, а Y = 131; X = 10, а Y = 132; X = 10, а Y = 133; X = 10, а Y = 134; X = 10, а Y = 135; X = 10, а Y = 136; X = 10, а Y = 137; X = 10, а Y = 138; X = 10, а Y = 139; X = 10, а Y = 140; X = 10, а Y = 141; X = 10, а Y = 142; X = 10, а Y = 143; X = 10, а Y = 144; X = 10, а Y = 145; X = 10, а Y = 146; X = 10, а Y = 147; X = 10, а Y = 148; X = 10, а Y = 149; X = 10, а Y = 150; X = 10, а Y = 151; X = 10, а Y = 152; X = 10, а Y = 153; X = 10, а Y = 154; X = 10, а Y = 155; X = 10, а Y = 156; X = 10, а Y = 157; X = 10, а Y = 158; X = 10, а Y = 159; X = 10, а Y = 160; X = 10, а Y = 161; X = 10, а Y = 162; X = 10, а Y = 163; X = 10, а Y = 164; X = 10, а Y = 165; X = 10, а Y = 166; X = 10, а Y = 167; X = 10, а Y = 168; X = 10, а Y = 169; X = 10, а Y = 170; X = 10, а Y = 171; X = 10, а Y = 172; X = 10, а Y = 173; X = 10, а Y = 174; X = 10, а Y = 175; X = 10, а Y = 176; X = 10, а Y = 177; X = 10, а Y = 178; X = 10, а Y = 179; X = 10, а Y = 180; X = 10, а Y = 181; X = 10, а Y = 182; X = 10, а Y = 183; X = 10, а Y = 184; X = 10, а Y = 185; X = 10, а Y = 186;
X = 11, а Y = 1; X = 11, а Y = 2; X = 11, а Y = 3; X = 11, а Y = 4; X = 11, а Y = 5; X = 11, а Y = 6; X = 11, а Y = 7; X = 11, а Y = 8; X = 11, а Y = 9; X = 11, а Y = 10; X = 11, а Y = 11; X = 11, а Y = 12; X = 11, а Y = 13; X = 11, а Y = 14; X = 11, а Y = 15; X = 11, а Y = 16; X = 11, а Y = 17; X = 11, а Y = 18; X = 11, а Y = 19; X = 11, а Y = 20; X = 11, а Y = 21; X = 11, а Y = 22; X = 11, а Y = 23; X = 11, а Y = 24; X = 11, а Y = 25; X = 11, а Y = 26; X = 11, а Y = 27; X = 11, а Y = 28; X = 11, а Y = 29; X = 11, а Y = 30; X = 11, а Y = 31; X = 11, а Y = 32; X = 11, а Y = 33; X = 11, а Y = 34; X = 11, а Y = 35; X = 11, а Y = 36; X = 11, а Y = 37; X = 11, а Y = 38; X = 11, а Y = 39; X = 11, а Y = 40; X = 11, а Y = 41; X = 11, а Y = 42; X = 11, а Y = 43; X = 11, а Y = 44; X = 11, а Y = 45; X = 11, а Y = 46; X = 11, а Y = 47; X = 11, а Y = 48; X = 11, а Y = 49; X = 11, а Y = 50; X = 11, а Y = 51; X = 11, а Y = 52; X = 11, а Y = 53; X = 11, а Y = 54; X = 11, а Y = 55; X = 11, а Y = 56; X = 11, а Y = 57; X = 11, а Y = 58; X = 11, а Y = 59; X = 11, а Y = 60; X = 11, а Y = 61; X = 11, а Y = 62; X = 11, а Y = 63; X = 11, а Y = 64; X = 11, а Y = 65; X = 11, а Y = 66; X = 11, а Y = 67; X = 11, а Y = 68; X = 11, а Y = 69; X = 11, а Y = 70; X = 11, а Y = 71; X = 11, а Y = 72; X = 11, а Y = 73; X = 11, а Y = 74; X = 11, а Y = 75; X = 11, а Y = 76; X = 11, а Y = 77; X = 11, а Y = 78; X = 11, а Y = 79; X = 11, а Y = 80; X = 11, а Y = 81; X = 11, а Y = 82; X = 11, а Y = 83; X = 11, а Y = 84; X = 11, а Y = 85; X = 11, а Y = 86; X = 11, а Y = 87; X = 11, а Y = 88; X = 11, а Y = 89; X = 11, а Y = 90; X = 11, а Y = 91; X = 11, а Y = 92; X = 11, а Y = 93; X = 11, а Y = 94; X = 11, а Y = 95; X = 11, а Y = 96; X = 11, а Y = 97; X = 11, а Y = 98; X = 11, а Y = 99; X = 11, а Y = 100; X = 11, а Y = 101; X = 11, а Y = 102; X = 11, а Y = 103; X = 11, а Y = 104; X = 11, а Y = 105; X = 11, а Y = 106; X = 11, а Y = 107; X = 11, а Y = 108; X = 11, а Y = 109; X = 11, а Y = 110; X = 11, а Y = 111; X = 11, а Y = 112; X = 11, а Y = 113; X = 11, а Y = 114; X = 11, а Y = 115; X = 11, а Y = 116; X = 11, а Y = 117; X = 11, а Y = 118; X = 11, а Y = 119; X = 11, а Y = 120; X = 11, а Y = 121; X = 11, а Y = 122; X = 11, а Y = 123; X = 11, а Y = 124; X = 11, а Y = 125; X = 11, а Y = 126; X = 11, а Y = 127; X = 11, а Y = 128; X = 11, а Y = 129; X = 11, а Y = 130; X = 11, а Y = 131; X = 11, а Y = 132; X = 11, а Y = 133; X = 11, а Y = 134; X = 11, а Y = 135; X = 11, а Y = 136; X = 11, а Y = 137; X = 11, а Y = 138; X = 11, а Y = 139; X = 11, а Y = 140; X = 11, а Y = 141; X = 11, а Y = 142; X = 11, а Y = 143; X = 11, а Y = 144; X = 11, а Y = 145; X = 11, а Y = 146; X = 11, а Y = 147; X = 11, а Y = 148; X = 11, а Y = 149; X = 11, а Y = 150; X = 11, а Y = 151; X = 11, а Y = 152; X = 11, а Y = 153; X = 11, а Y = 154; X = 11, а Y = 155; X = 11, а Y = 156; X = 11, а Y = 157; X = 11, а Y = 158; X = 11, а Y = 159; X = 11, а Y = 160; X = 11, а Y = 161; X = 11, а Y = 162; X = 11, а Y = 163; X = 11, а Y = 164; X = 11, а Y = 165; X = 11, а Y = 166; X = 11, а Y = 167; X = 11, а Y = 168; X = 11, а Y = 169; X = 11, а Y = 170; X = 11, а Y = 171; X = 11, а Y = 172; X = 11, а Y = 173; X = 11, а Y = 174; X = 11, а Y = 175; X = 11, а Y = 176; X = 11, а Y = 177; X = 11, а Y = 178; X = 11, а Y = 179; X = 11, а Y = 180; X = 11, а Y = 181; X = 11, а Y = 182; X = 11, а Y = 183; X = 11, а Y = 184; X = 11, а Y = 185; X = 11, а Y = 186;
X = 12, а Y = 1; X = 12, а Y = 2; X = 12, а Y = 3; X = 12, а Y = 4; X = 12, а Y = 5; X = 12, а Y = 6; X = 12, а Y = 7; X = 12, а Y = 8; X = 12, а Y = 9; X = 12, а Y = 10; X = 12, а Y = 11; X = 12, а Y = 12; X = 12, а Y = 13; X = 12, а Y = 14; X = 12, а Y = 15; X = 12, а Y = 16; X = 12, а Y = 17; X = 12, а Y = 18; X = 12, а Y = 19; X = 12, а Y = 20; X = 12, а Y = 21; X = 12, а Y = 22; X = 12, а Y = 23; X = 12, а Y = 24; X = 12, а Y = 25; X = 12, а Y = 26; X = 12, а Y = 27; X = 12, а Y = 28; X = 12, а Y = 29; X = 12, а Y = 30; X = 12, а Y = 31; X = 12, а Y = 32; X = 12, а Y = 33; X = 12, а Y = 34; X = 12, а Y = 35; X = 12, а Y = 36; X = 12, а Y = 37; X = 12, а Y = 38; X = 12, а Y = 39; X = 12, а Y = 40; X = 12, а Y = 41; X = 12, а Y = 42; X = 12, а Y = 43; X = 12, а Y = 44; X = 12, а Y = 45; X = 12, а Y = 46; X = 12, а Y = 47; X = 12, а Y = 48; X = 12, а Y = 49; X = 12, а Y = 50; X = 12, а Y = 51; X = 12, а Y = 52; X = 12, а Y = 53; X = 12, а Y = 54; X = 12, а Y = 55; X = 12, а Y = 56; X = 12, а Y = 57; X = 12, а Y = 58; X = 12, а Y = 59; X = 12, а Y = 60; X = 12, а Y = 61; X = 12, а Y = 62; X = 12, а Y = 63; X = 12, а Y = 64; X = 12, а Y = 65; X = 12, а Y = 66; X = 12, а Y = 67; X = 12, а Y = 68; X = 12, а Y = 69; X = 12, а Y = 70; X = 12, а Y = 71; X = 12, а Y = 72; X = 12, а Y = 73; X = 12, а Y = 74; X = 12, а Y = 75; X = 12, а Y = 76; X = 12, а Y = 77; X = 12, а Y = 78; X = 12, а Y = 79; X = 12, а Y = 80; X = 12, а Y = 81; X = 12, а Y = 82; X = 12, а Y = 83; X = 12, а Y = 84; X = 12, а Y = 85; X = 12, а Y = 86; X = 12, а Y = 87; X = 12, а Y = 88; X = 12, а Y = 89; X = 12, а Y = 90; X = 12, а Y = 91; X = 12, а Y = 92; X = 12, а Y = 93; X = 12, а Y = 94; X = 12, а Y = 95; X = 12, а Y = 96; X = 12, а Y = 97; X = 12, а Y = 98; X = 12, а Y = 99; X = 12, а Y = 100; X = 12, а Y = 101; X = 12, а Y = 102; X = 12, а Y = 103; X = 12, а Y = 104; X = 12, а Y = 105; X = 12, а Y = 106; X = 12, а Y = 107; X = 12, а Y = 108; X = 12, а Y = 109; X = 12, а Y = 110; X = 12, а Y = 111; X = 12, а Y = 112; X = 12, а Y = 113; X = 12, а Y = 114; X = 12, а Y = 115; X = 12, а Y = 116; X = 12, а Y = 117; X = 12, а Y = 118; X = 12, а Y = 119; X = 12, а Y = 120; X = 12, а Y = 121; X = 12, а Y = 122; X = 12, а Y = 123; X = 12, а Y = 124; X = 12, а Y = 125; X = 12, а Y = 126; X = 12, а Y = 127; X = 12, а Y = 128; X = 12, а Y = 129; X = 12, а Y = 130; X = 12, а Y = 131; X = 12, а Y = 132; X = 12, а Y = 133; X = 12, а Y = 134; X = 12, а Y = 135; X = 12, а Y = 136; X = 12, а Y = 137; X = 12, а Y = 138; X = 12, а Y = 139; X = 12, а Y = 140; X = 12, а Y = 141; X = 12, а Y = 142; X = 12, а Y = 143; X = 12, а Y = 144; X = 12, а Y = 145; X = 12, а Y = 146; X = 12, а Y = 147; X = 12, а Y = 148; X = 12, а Y = 149; X = 12, а Y = 150; X = 12, а Y = 151; X = 12, а Y = 152; X = 12, а Y = 153; X = 12, а Y = 154; X = 12, а Y = 155; X = 12, а Y = 156; X = 12, а Y = 157; X = 12, а Y = 158; X = 12, а Y = 159; X = 12, а Y = 160; X = 12, а Y = 161; X = 12, а Y = 162; X = 12, а Y = 163; X = 12, а Y = 164; X = 12, а Y = 165; X = 12, а Y = 166; X = 12, а Y = 167; X = 12, а Y = 168; X = 12, а Y = 169; X = 12, а Y = 170; X = 12, а Y = 171; X = 12, а Y = 172; X = 12, а Y = 173; X = 12, а Y = 174; X = 12, а Y = 175; X = 12, а Y = 176; X = 12, а Y = 177; X = 12, а Y = 178; X = 12, а Y = 179; X = 12, а Y = 180; X = 12, а Y = 181; X = 12, а Y = 182; X = 12, а Y = 183; X = 12, а Y = 184; X = 12, а Y = 185; или X = 12, а Y = 186.
В одном воплощении X = 2, а Y = 5. В другом воплощении X = 10, а Y = 164.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с 4-1BB (CD137), а второй связывающий домен связывается с OX40 (CD134), причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB137_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-12, как показано в табл. 9, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB134_Y, где Y выбран из группы, состоящей из 1-92, как показано в табл. 8.
В различных воплощениях X = 1, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 2, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 3, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 4, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 5, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 6, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 7, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 8, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 9, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 10, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; X = 11, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92; или X = 12, а Y выбран из группы, состоящей из 1-92.
В различных воплощениях:
X = 1, а Y = 1; X = 1, а Y = 2; X = 1, а Y = 3; X = 1, а Y = 4; X = 1, а Y = 5; X = 1, а Y = 6; X = 1, а Y = 7; X = 1, а Y = 8; X = 1, а Y = 9; X = 1, а Y = 10; X = 1, а Y = 11; X = 1, а Y = 12; X = 1, а Y = 13; X = 1, а Y = 14; X = 1, а Y = 15; X = 1, а Y = 16; X = 1, а Y = 17; X = 1, а Y = 18; X = 1, а Y = 19; X = 1, а Y = 20; X = 1, а Y = 21; X = 1, а Y = 22; X = 1, а Y = 23; X = 1, а Y = 24; X = 1, а Y = 25; X = 1, а Y = 26; X = 1, а Y = 27; X = 1, а Y = 28; X = 1, а Y = 29; X = 1, а Y = 30; X = 1, а Y = 31; X = 1, а Y = 32; X = 1, а Y = 33; X = 1, а Y = 34; X = 1, а Y = 35; X = 1, а Y = 36; X = 1, а Y = 37; X = 1, а Y = 38; X = 1, а Y = 39; X = 1, а Y = 40; X = 1, а Y = 41; X = 1, а Y = 42; X = 1, а Y = 43; X = 1, а Y = 44; X = 1, а Y = 45; X = 1, а Y = 46; X = 1, а Y = 47; X = 1, а Y = 48; X = 1, а Y = 49; X = 1, а Y = 50; X = 1, а Y = 51; X = 1, а Y = 52; X = 1, а Y = 53; X = 1, а Y = 54; X = 1, а Y = 55; X = 1, а Y = 56; X = 1, а Y = 57; X = 1, а Y = 58; X = 1, а Y = 59; X = 1, а Y = 60; X = 1, а Y = 61; X = 1, а Y = 62; X = 1, а Y = 63; X = 1, а Y = 64; X = 1, а Y = 65; X = 1, а Y = 66; X = 1, а Y = 67; X = 1, а Y = 68; X = 1, а Y = 69; X = 1, а Y = 70; X = 1, а Y = 71; X = 1, а Y = 72; X = 1, а Y = 73; X = 1, а Y = 74; X = 1, а Y = 75; X = 1, а Y = 76; X = 1, а Y = 77; X = 1, а Y = 78; X = 1, а Y = 79; X = 1, а Y = 80; X = 1, а Y = 81; X = 1, а Y = 82; X = 1, а Y = 83; X = 1, а Y = 84; X = 1, а Y = 85; X = 1, а Y = 86; X = 1, а Y = 87; X = 1, а Y = 88; X = 1, а Y = 89; X = 1, а Y = 90; X = 1, а Y = 91; X = 1, а Y = 92;
X = 2, а Y = 1; X = 2, а Y = 2; X = 2, а Y = 3; X = 2, а Y = 4; X = 2, а Y = 5; X = 2, а Y = 6; X = 2, а Y = 7; X = 2, а Y = 8; X = 2, а Y = 9; X = 2, а Y = 10; X = 2, а Y = 11; X = 2, а Y = 12; X = 2, а Y = 13; X = 2, а Y = 14; X = 2, а Y = 15; X = 2, а Y = 16; X = 2, а Y = 17; X = 2, а Y = 18; X = 2, а Y = 19; X = 2, а Y = 20; X = 2, а Y = 21; X = 2, а Y = 22; X = 2, а Y = 23; X = 2, а Y = 24; X = 2, а Y = 25; X = 2, а Y = 26; X = 2, а Y = 27; X = 2, а Y = 28; X = 2, а Y = 29; X = 2, а Y = 30; X = 2, а Y = 31; X = 2, а Y = 32; X = 2, а Y = 33; X = 2, а Y = 34; X = 2, а Y = 35; X = 2, а Y = 36; X = 2, а Y = 37; X = 2, а Y = 38; X = 2, а Y = 39; X = 2, а Y = 40; X = 2, а Y = 41; X = 2, а Y = 42; X = 2, а Y = 43; X = 2, а Y = 44; X = 2, а Y = 45; X = 2, а Y = 46; X = 2, а Y = 47; X = 2, а Y = 48; X = 2, а Y = 49; X = 2, а Y = 50; X = 2, а Y = 51; X = 2, а Y = 52; X = 2, а Y = 53; X = 2, а Y = 54; X = 2, а Y = 55; X = 2, а Y = 56; X = 2, а Y = 57; X = 2, а Y = 58; X = 2, а Y = 59; X = 2, а Y = 60; X = 2, а Y = 61; X = 2, а Y = 62; X = 2, а Y = 63; X = 2, а Y = 64; X = 2, а Y = 65; X = 2, а Y = 66; X = 2, а Y = 67; X = 2, а Y = 68; X = 2, а Y = 69; X = 2, а Y = 70; X = 2, а Y = 71; X = 2, а Y = 72; X = 2, а Y = 73; X = 2, а Y = 74; X = 2, а Y = 75; X = 2, а Y = 76; X = 2, а Y = 77; X = 2, а Y = 78; X = 2, а Y = 79; X = 2, а Y = 80; X = 2, а Y = 81; X = 2, а Y = 82; X = 2, а Y = 83; X = 2, а Y = 84; X = 2, а Y = 85; X = 2, а Y = 86; X = 2, а Y = 87; X = 2, а Y = 88; X = 2, а Y = 89; X = 2, а Y = 90; X = 2, а Y = 91; X = 2, а Y = 92;
X = 3, а Y = 1; X = 3, а Y = 2; X = 3, а Y = 3; X = 3, а Y = 4; X = 3, а Y = 5; X = 3, а Y = 6; X = 3, а Y = 7; X = 3, а Y = 8; X = 3, а Y = 9; X = 3, а Y = 10; X = 3, а Y = 11; X = 3, а Y = 12; X = 3, а Y = 13; X = 3, а Y = 14; X = 3, а Y = 15; X = 3, а Y = 16; X = 3, а Y = 17; X = 3, а Y = 18; X = 3, а Y = 19; X = 3, а Y = 20; X = 3, а Y = 21; X = 3, а Y = 22; X = 3, а Y = 23; X = 3, а Y = 24; X = 3, а Y = 25; X = 3, а Y = 26; X = 3, а Y = 27; X = 3, а Y = 28; X = 3, а Y = 29; X = 3, а Y = 30; X = 3, а Y = 31; X = 3, а Y = 32; X = 3, а Y = 33; X = 3, а Y = 34; X = 3, а Y = 35; X = 3, а Y = 36; X = 3, а Y = 37; X = 3, а Y = 38; X = 3, а Y = 39; X = 3, а Y = 40; X = 3, а Y = 41; X = 3, а Y = 42; X = 3, а Y = 43; X = 3, а Y = 44; X = 3, а Y = 45; X = 3, а Y = 46; X = 3, а Y = 47; X = 3, а Y = 48; X = 3, а Y = 49; X = 3, а Y = 50; X = 3, а Y = 51; X = 3, а Y = 52; X = 3, а Y = 53; X = 3, а Y = 54; X = 3, а Y = 55; X = 3, а Y = 56; X = 3, а Y = 57; X = 3, а Y = 58; X = 3, а Y = 59; X = 3, а Y = 60; X = 3, а Y = 61; X = 3, а Y = 62; X = 3, а Y = 63; X = 3, а Y = 64; X = 3, а Y = 65; X = 3, а Y = 66; X = 3, а Y = 67; X = 3, а Y = 68; X = 3, а Y = 69; X = 3, а Y = 70; X = 3, а Y = 71; X = 3, а Y = 72; X = 3, а Y = 73; X = 3, а Y = 74; X = 3, а Y = 75; X = 3, а Y = 76; X = 3, а Y = 77; X = 3, а Y = 78; X = 3, а Y = 79; X = 3, а Y = 80; X = 3, а Y = 81; X = 3, а Y = 82; X = 3, а Y = 83; X = 3, а Y = 84; X = 3, а Y = 85; X = 3, а Y = 86; X = 3, а Y = 87; X = 3, а Y = 88; X = 3, а Y = 89; X = 3, а Y = 90; X = 3, а Y = 91; X = 3, а Y = 92;
X = 4, а Y = 1; X = 4, а Y = 2; X = 4, а Y = 3; X = 4, а Y = 4; X = 4, а Y = 5; X = 4, а Y = 6; X = 4, а Y = 7; X = 4, а Y = 8; X = 4, а Y = 9; X = 4, а Y = 10; X = 4, а Y = 11; X = 4, а Y = 12; X = 4, а Y = 13; X = 4, а Y = 14; X = 4, а Y = 15; X = 4, а Y = 16; X = 4, а Y = 17; X = 4, а Y = 18; X = 4, а Y = 19; X = 4, а Y = 20; X = 4, а Y = 21; X = 4, а Y = 22; X = 4, а Y = 23; X = 4, а Y = 24; X = 4, а Y = 25; X = 4, а Y = 26; X = 4, а Y = 27; X = 4, а Y = 28; X = 4, а Y = 29; X = 4, а Y = 30; X = 4, а Y = 31; X = 4, а Y = 32; X = 4, а Y = 33; X = 4, а Y = 34; X = 4, а Y = 35; X = 4, а Y = 36; X = 4, а Y = 37; X = 4, а Y = 38; X = 4, а Y = 39; X = 4, а Y = 40; X = 4, а Y = 41; X = 4, а Y = 42; X = 4, а Y = 43; X = 4, а Y = 44; X = 4, а Y = 45; X = 4, а Y = 46; X = 4, а Y = 47; X = 4, а Y = 48; X = 4, а Y = 49; X = 4, а Y = 50; X = 4, а Y = 51; X = 4, а Y = 52; X = 4, а Y = 53; X = 4, а Y = 54; X = 4, а Y = 55; X = 4, а Y = 56; X = 4, а Y = 57; X = 4, а Y = 58; X = 4, а Y = 59; X = 4, а Y = 60; X = 4, а Y = 61; X = 4, а Y = 62; X = 4, а Y = 63; X = 4, а Y = 64; X = 4, а Y = 65; X = 4, а Y = 66; X = 4, а Y = 67; X = 4, а Y = 68; X = 4, а Y = 69; X = 4, а Y = 70; X = 4, а Y = 71; X = 4, а Y = 72; X = 4, а Y = 73; X = 4, а Y = 74; X = 4, а Y = 75; X = 4, а Y = 76; X = 4, а Y = 77; X = 4, а Y = 78; X = 4, а Y = 79; X = 4, а Y = 80; X = 4, а Y = 81; X = 4, а Y = 82; X = 4, а Y = 83; X = 4, а Y = 84; X = 4, а Y = 85; X = 4, а Y = 86; X = 4, а Y = 87; X = 4, а Y = 88; X = 4, а Y = 89; X = 4, а Y = 90; X = 4, а Y = 91; X = 4, а Y = 92;
X = 5, а Y = 1; X = 5, а Y = 2; X = 5, а Y = 3; X = 5, а Y = 4; X = 5, а Y = 5; X = 5, а Y = 6; X = 5, а Y = 7; X = 5, а Y = 8; X = 5, а Y = 9; X = 5, а Y = 10; X = 5, а Y = 11; X = 5, а Y = 12; X = 5, а Y = 13; X = 5, а Y = 14; X = 5, а Y = 15; X = 5, а Y = 16; X = 5, а Y = 17; X = 5, а Y = 18; X = 5, а Y = 19; X = 5, а Y = 20; X = 5, а Y = 21; X = 5, а Y = 22; X = 5, а Y = 23; X = 5, а Y = 24; X = 5, а Y = 25; X = 5, а Y = 26; X = 5, а Y = 27; X = 5, а Y = 28; X = 5, а Y = 29; X = 5, а Y = 30; X = 5, а Y = 31; X = 5, а Y = 32; X = 5, а Y = 33; X = 5, а Y = 34; X = 5, а Y = 35; X = 5, а Y = 36; X = 5, а Y = 37; X = 5, а Y = 38; X = 5, а Y = 39; X = 5, а Y = 40; X = 5, а Y = 41; X = 5, а Y = 42; X = 5, а Y = 43; X = 5, а Y = 44; X = 5, а Y = 45; X = 5, а Y = 46; X = 5, а Y = 47; X = 5, а Y = 48; X = 5, а Y = 49; X = 5, а Y = 50; X = 5, а Y = 51; X = 5, а Y = 52; X = 5, а Y = 53; X = 5, а Y = 54; X = 5, а Y = 55; X = 5, а Y = 56; X = 5, а Y = 57; X = 5, а Y = 58; X = 5, а Y = 59; X = 5, а Y = 60; X = 5, а Y = 61; X = 5, а Y = 62; X = 5, а Y = 63; X = 5, а Y = 64; X = 5, а Y = 65; X = 5, а Y = 66; X = 5, а Y = 67; X = 5, а Y = 68; X = 5, а Y = 69; X = 5, а Y = 70; X = 5, а Y = 71; X = 5, а Y = 72; X = 5, а Y = 73; X = 5, а Y = 74; X = 5, а Y = 75; X = 5, а Y = 76; X = 5, а Y = 77; X = 5, а Y = 78; X = 5, а Y = 79; X = 5, а Y = 80; X = 5, а Y = 81; X = 5, а Y = 82; X = 5, а Y = 83; X = 5, а Y = 84; X = 5, а Y = 85; X = 5, а Y = 86; X = 5, а Y = 87; X = 5, а Y = 88; X = 5, а Y = 89; X = 5, а Y = 90; X = 5, а Y = 91; X = 5, а Y = 92;
X = 6, а Y = 1; X = 6, а Y = 2; X = 6, а Y = 3; X = 6, а Y = 4; X = 6, а Y = 5; X = 6, а Y = 6; X = 6, а Y = 7; X = 6, а Y = 8; X = 6, а Y = 9; X = 6, а Y = 10; X = 6, а Y = 11; X = 6, а Y = 12; X = 6, а Y = 13; X = 6, а Y = 14; X = 6, а Y = 15; X = 6, а Y = 16; X = 6, а Y = 17; X = 6, а Y = 18; X = 6, а Y = 19; X = 6, а Y = 20; X = 6, а Y = 21; X = 6, а Y = 22; X = 6, а Y = 23; X = 6, а Y = 24; X = 6, а Y = 25; X = 6, а Y = 26; X = 6, а Y = 27; X = 6, а Y = 28; X = 6, а Y = 29; X = 6, а Y = 30; X = 6, а Y = 31; X = 6, а Y = 32; X = 6, а Y = 33; X = 6, а Y = 34; X = 6, а Y = 35; X = 6, а Y = 36; X = 6, а Y = 37; X = 6, а Y = 38; X = 6, а Y = 39; X = 6, а Y = 40; X = 6, а Y = 41; X = 6, а Y = 42; X = 6, а Y = 43; X = 6, а Y = 44; X = 6, а Y = 45; X = 6, а Y = 46; X = 6, а Y = 47; X = 6, а Y = 48; X = 6, а Y = 49; X = 6, а Y = 50; X = 6, а Y = 51; X = 6, а Y = 52; X = 6, а Y = 53; X = 6, а Y = 54; X = 6, а Y = 55; X = 6, а Y = 56; X = 6, а Y = 57; X = 6, а Y = 58; X = 6, а Y = 59; X = 6, а Y = 60; X = 6, а Y = 61; X = 6, а Y = 62; X = 6, а Y = 63; X = 6, а Y = 64; X = 6, а Y = 65; X = 6, а Y = 66; X = 6, а Y = 67; X = 6, а Y = 68; X = 6, а Y = 69; X = 6, а Y = 70; X = 6, а Y = 71; X = 6, а Y = 72; X = 6, а Y = 73; X = 6, а Y = 74; X = 6, а Y = 75; X = 6, а Y = 76; X = 6, а Y = 77; X = 6, а Y = 78; X = 6, а Y = 79; X = 6, а Y = 80; X = 6, а Y = 81; X = 6, а Y = 82; X = 6, а Y = 83; X = 6, а Y = 84; X = 6, а Y = 85; X = 6, а Y = 86; X = 6, а Y = 87; X = 6, а Y = 88; X = 6, а Y = 89; X = 6, а Y = 90; X = 6, а Y = 91; X = 6, а Y = 92;
X = 7, а Y = 1; X = 7, а Y = 2; X = 7, а Y = 3; X = 7, а Y = 4; X = 7, а Y = 5; X = 7, а Y = 6; X = 7, а Y = 7; X = 7, а Y = 8; X = 7, а Y = 9; X = 7, а Y = 10; X = 7, а Y = 11; X = 7, а Y = 12; X = 7, а Y = 13; X = 7, а Y = 14; X = 7, а Y = 15; X = 7, а Y = 16; X = 7, а Y = 17; X = 7, а Y = 18; X = 7, а Y = 19; X = 7, а Y = 20; X = 7, а Y = 21; X = 7, а Y = 22; X = 7, а Y = 23; X = 7, а Y = 24; X = 7, а Y = 25; X = 7, а Y = 26; X = 7, а Y = 27; X = 7, а Y = 28; X = 7, а Y = 29; X = 7, а Y = 30; X = 7, а Y = 31; X = 7, а Y = 32; X = 7, а Y = 33; X = 7, а Y = 34; X = 7, а Y = 35; X = 7, а Y = 36; X = 7, а Y = 37; X = 7, а Y = 38; X = 7, а Y = 39; X = 7, а Y = 40; X = 7, а Y = 41; X = 7, а Y = 42; X = 7, а Y = 43; X = 7, а Y = 44; X = 7, а Y = 45; X = 7, а Y = 46; X = 7, а Y = 47; X = 7, а Y = 48; X = 7, а Y = 49; X = 7, а Y = 50; X = 7, а Y = 51; X = 7, а Y = 52; X = 7, а Y = 53; X = 7, а Y = 54; X = 7, а Y = 55; X = 7, а Y = 56; X = 7, а Y = 57; X = 7, а Y = 58; X = 7, а Y = 59; X = 7, а Y = 60; X = 7, а Y = 61; X = 7, а Y = 62; X = 7, а Y = 63; X = 7, а Y = 64; X = 7, а Y = 65; X = 7, а Y = 66; X = 7, а Y = 67; X = 7, а Y = 68; X = 7, а Y = 69; X = 7, а Y = 70; X = 7, а Y = 71; X = 7, а Y = 72; X = 7, а Y = 73; X = 7, а Y = 74; X = 7, а Y = 75; X = 7, а Y = 76; X = 7, а Y = 77; X = 7, а Y = 78; X = 7, а Y = 79; X = 7, а Y = 80; X = 7, а Y = 81; X = 7, а Y = 82; X = 7, а Y = 83; X = 7, а Y = 84; X = 7, а Y = 85; X = 7, а Y = 86; X = 7, а Y = 87; X = 7, а Y = 88; X = 7, а Y = 89; X = 7, а Y = 90; X = 7, а Y = 91; X = 7, а Y = 92;
X = 8, а Y = 1; X = 8, а Y = 2; X = 8, а Y = 3; X = 8, а Y = 4; X = 8, а Y = 5; X = 8, а Y = 6; X = 8, а Y = 7; X = 8, а Y = 8; X = 8, а Y = 9; X = 8, а Y = 10; X = 8, а Y = 11; X = 8, а Y = 12; X = 8, а Y = 13; X = 8, а Y = 14; X = 8, а Y = 15; X = 8, а Y = 16; X = 8, а Y = 17; X = 8, а Y = 18; X = 8, а Y = 19; X = 8, а Y = 20; X = 8, а Y = 21; X = 8, а Y = 22; X = 8, а Y = 23; X = 8, а Y = 24; X = 8, а Y = 25; X = 8, а Y = 26; X = 8, а Y = 27; X = 8, а Y = 28; X = 8, а Y = 29; X = 8, а Y = 30; X = 8, а Y = 31; X = 8, а Y = 32; X = 8, а Y = 33; X = 8, а Y = 34; X = 8, а Y = 35; X = 8, а Y = 36; X = 8, а Y = 37; X = 8, а Y = 38; X = 8, а Y = 39; X = 8, а Y = 40; X = 8, а Y = 41; X = 8, а Y = 42; X = 8, а Y = 43; X = 8, а Y = 44; X = 8, а Y = 45; X = 8, а Y = 46; X = 8, а Y = 47; X = 8, а Y = 48; X = 8, а Y = 49; X = 8, а Y = 50; X = 8, а Y = 51; X = 8, а Y = 52; X = 8, а Y = 53; X = 8, а Y = 54; X = 8, а Y = 55; X = 8, а Y = 56; X = 8, а Y = 57; X = 8, а Y = 58; X = 8, а Y = 59; X = 8, а Y = 60; X = 8, а Y = 61; X = 8, а Y = 62; X = 8, а Y = 63; X = 8, а Y = 64; X = 8, а Y = 65; X = 8, а Y = 66; X = 8, а Y = 67; X = 8, а Y = 68; X = 8, а Y = 69; X = 8, а Y = 70; X = 8, а Y = 71; X = 8, а Y = 72; X = 8, а Y = 73; X = 8, а Y = 74; X = 8, а Y = 75; X = 8, а Y = 76; X = 8, а Y = 77; X = 8, а Y = 78; X = 8, а Y = 79; X = 8, а Y = 80; X = 8, а Y = 81; X = 8, а Y = 82; X = 8, а Y = 83; X = 8, а Y = 84; X = 8, а Y = 85; X = 8, а Y = 86; X = 8, а Y = 87; X = 8, а Y = 88; X = 8, а Y = 89; X = 8, а Y = 90; X = 8, а Y = 91; X = 8, а Y = 92;
X = 9, а Y = 1; X = 9, а Y = 2; X = 9, а Y = 3; X = 9, а Y = 4; X = 9, а Y = 5; X = 9, а Y = 6; X = 9, а Y = 7; X = 9, а Y = 8; X = 9, а Y = 9; X = 9, а Y = 10; X = 9, а Y = 11; X = 9, а Y = 12; X = 9, а Y = 13; X = 9, а Y = 14; X = 9, а Y = 15; X = 9, а Y = 16; X = 9, а Y = 17; X = 9, а Y = 18; X = 9, а Y = 19; X = 9, а Y = 20; X = 9, а Y = 21; X = 9, а Y = 22; X = 9, а Y = 23; X = 9, а Y = 24; X = 9, а Y = 25; X = 9, а Y = 26; X = 9, а Y = 27; X = 9, а Y = 28; X = 9, а Y = 29; X = 9, а Y = 30; X = 9, а Y = 31; X = 9, а Y = 32; X = 9, а Y = 33; X = 9, а Y = 34; X = 9, а Y = 35; X = 9, а Y = 36; X = 9, а Y = 37; X = 9, а Y = 38; X = 9, а Y = 39; X = 9, а Y = 40; X = 9, а Y = 41; X = 9, а Y = 42; X = 9, а Y = 43; X = 9, а Y = 44; X = 9, а Y = 45; X = 9, а Y = 46; X = 9, а Y = 47; X = 9, а Y = 48; X = 9, а Y = 49; X = 9, а Y = 50; X = 9, а Y = 51; X = 9, а Y = 52; X = 9, а Y = 53; X = 9, а Y = 54; X = 9, а Y = 55; X = 9, а Y = 56; X = 9, а Y = 57; X = 9, а Y = 58; X = 9, а Y = 59; X = 9, а Y = 60; X = 9, а Y = 61; X = 9, а Y = 62; X = 9, а Y = 63; X = 9, а Y = 64; X = 9, а Y = 65; X = 9, а Y = 66; X = 9, а Y = 67; X = 9, а Y = 68; X = 9, а Y = 69; X = 9, а Y = 70; X = 9, а Y = 71; X = 9, а Y = 72; X = 9, а Y = 73; X = 9, а Y = 74; X = 9, а Y = 75; X = 9, а Y = 76; X = 9, а Y = 77; X = 9, а Y = 78; X = 9, а Y = 79; X = 9, а Y = 80; X = 9, а Y = 81; X = 9, а Y = 82; X = 9, а Y = 83; X = 9, а Y = 84; X = 9, а Y = 85; X = 9, а Y = 86; X = 9, а Y = 87; X = 9, а Y = 88; X = 9, а Y = 89; X = 9, а Y = 90; X = 9, а Y = 91; X = 9, а Y = 92;
X = 10, а Y = 1; X = 10, а Y = 2; X = 10, а Y = 3; X = 10, а Y = 4; X = 10, а Y = 5; X = 10, а Y = 6; X = 10, а Y = 7; X = 10, а Y = 8; X = 10, а Y = 9; X = 10, а Y = 10; X = 10, а Y = 11; X = 10, а Y = 12; X = 10, а Y = 13; X = 10, а Y = 14; X = 10, а Y = 15; X = 10, а Y = 16; X = 10, а Y = 17; X = 10, а Y = 18; X = 10, а Y = 19; X = 10, а Y = 20; X = 10, а Y = 21; X = 10, а Y = 22; X = 10, а Y = 23; X = 10, а Y = 24; X = 10, а Y = 25; X = 10, а Y = 26; X = 10, а Y = 27; X = 10, а Y = 28; X = 10, а Y = 29; X = 10, а Y = 30; X = 10, а Y = 31; X = 10, а Y = 32; X = 10, а Y = 33; X = 10, а Y = 34; X = 10, а Y = 35; X = 10, а Y = 36; X = 10, а Y = 37; X = 10, а Y = 38; X = 10, а Y = 39; X = 10, а Y = 40; X = 10, а Y = 41; X = 10, а Y = 42; X = 10, а Y = 43; X = 10, а Y = 44; X = 10, а Y = 45; X = 10, а Y = 46; X = 10, а Y = 47; X = 10, а Y = 48; X = 10, а Y = 49; X = 10, а Y = 50; X = 10, а Y = 51; X = 10, а Y = 52; X = 10, а Y = 53; X = 10, а Y = 54; X = 10, а Y = 55; X = 10, а Y = 56; X = 10, а Y = 57; X = 10, а Y = 58; X = 10, а Y = 59; X = 10, а Y = 60; X = 10, а Y = 61; X = 10, а Y = 62; X = 10, а Y = 63; X = 10, а Y = 64; X = 10, а Y = 65; X = 10, а Y = 66; X = 10, а Y = 67; X = 10, а Y = 68; X = 10, а Y = 69; X = 10, а Y = 70; X = 10, а Y = 71; X = 10, а Y = 72; X = 10, а Y = 73; X = 10, а Y = 74; X = 10, а Y = 75; X = 10, а Y = 76; X = 10, а Y = 77; X = 10, а Y = 78; X = 10, а Y = 79; X = 10, а Y = 80; X = 10, а Y = 81; X = 10, а Y = 82; X = 10, а Y = 83; X = 10, а Y = 84; X = 10, а Y = 85; X = 10, а Y = 86; X = 10, а Y = 87; X = 10, а Y = 88; X = 10, а Y = 89; X = 10, а Y = 90; X = 10, а Y = 91; X = 10, а Y = 92;
X = 11, а Y = 1; X = 11, а Y = 2; X = 11, а Y = 3; X = 11, а Y = 4; X = 11, а Y = 5; X = 11, а Y = 6; X = 11, а Y = 7; X = 11, а Y = 8; X = 11, а Y = 9; X = 11, а Y = 10; X = 11, а Y = 11; X = 11, а Y = 12; X = 11, а Y = 13; X = 11, а Y = 14; X = 11, а Y = 15; X = 11, а Y = 16; X = 11, а Y = 17; X = 11, а Y = 18; X = 11, а Y = 19; X = 11, а Y = 20; X = 11, а Y = 21; X = 11, а Y = 22; X = 11, а Y = 23; X = 11, а Y = 24; X = 11, а Y = 25; X = 11, а Y = 26; X = 11, а Y = 27; X = 11, а Y = 28; X = 11, а Y = 29; X = 11, а Y = 30; X = 11, а Y = 31; X = 11, а Y = 32; X = 11, а Y = 33; X = 11, а Y = 34; X = 11, а Y = 35; X = 11, а Y = 36; X = 11, а Y = 37; X = 11, а Y = 38; X = 11, а Y = 39; X = 11, а Y = 40; X = 11, а Y = 41; X = 11, а Y = 42; X = 11, а Y = 43; X = 11, а Y = 44; X = 11, а Y = 45; X = 11, а Y = 46; X = 11, а Y = 47; X = 11, а Y = 48; X = 11, а Y = 49; X = 11, а Y = 50; X = 11, а Y = 51; X = 11, а Y = 52; X = 11, а Y = 53; X = 11, а Y = 54; X = 11, а Y = 55; X = 11, а Y = 56; X = 11, а Y = 57; X = 11, а Y = 58; X = 11, а Y = 59; X = 11, а Y = 60; X = 11, а Y = 61; X = 11, а Y = 62; X = 11, а Y = 63; X = 11, а Y = 64; X = 11, а Y = 65; X = 11, а Y = 66; X = 11, а Y = 67; X = 11, а Y = 68; X = 11, а Y = 69; X = 11, а Y = 70; X = 11, а Y = 71; X = 11, а Y = 72; X = 11, а Y = 73; X = 11, а Y = 74; X = 11, а Y = 75; X = 11, а Y = 76; X = 11, а Y = 77; X = 11, а Y = 78; X = 11, а Y = 79; X = 11, а Y = 80; X = 11, а Y = 81; X = 11, а Y = 82; X = 11, а Y = 83; X = 11, а Y = 84; X = 11, а Y = 85; X = 11, а Y = 86; X = 11, а Y = 87; X = 11, а Y = 88; X = 11, а Y = 89; X = 11, а Y = 90; X = 11, а Y = 91; X = 11, а Y = 92;
X = 12, а Y = 1; X = 12, а Y = 2; X = 12, а Y = 3; X = 12, а Y = 4; X = 12, а Y = 5; X = 12, а Y = 6; X = 12, а Y = 7; X = 12, а Y = 8; X = 12, а Y = 9; X = 12, а Y = 10; X = 12, а Y = 11; X = 12, а Y = 12; X = 12, а Y = 13; X = 12, а Y = 14; X = 12, а Y = 15; X = 12, а Y = 16; X = 12, а Y = 17; X = 12, а Y = 18; X = 12, а Y = 19; X = 12, а Y = 20; X = 12, а Y = 21; X = 12, а Y = 22; X = 12, а Y = 23; X = 12, а Y = 24; X = 12, а Y = 25; X = 12, а Y = 26; X = 12, а Y = 27; X = 12, а Y = 28; X = 12, а Y = 29; X = 12, а Y = 30; X = 12, а Y = 31; X = 12, а Y = 32; X = 12, а Y = 33; X = 12, а Y = 34; X = 12, а Y = 35; X = 12, а Y = 36; X = 12, а Y = 37; X = 12, а Y = 38; X = 12, а Y = 39; X = 12, а Y = 40; X = 12, а Y = 41; X = 12, а Y = 42; X = 12, а Y = 43; X = 12, а Y = 44; X = 12, а Y = 45; X = 12, а Y = 46; X = 12, а Y = 47; X = 12, а Y = 48; X = 12, а Y = 49; X = 12, а Y = 50; X = 12, а Y = 51; X = 12, а Y = 52; X = 12, а Y = 53; X = 12, а Y = 54; X = 12, а Y = 55; X = 12, а Y = 56; X = 12, а Y = 57; X = 12, а Y = 58; X = 12, а Y = 59; X = 12, а Y = 60; X = 12, а Y = 61; X = 12, а Y = 62; X = 12, а Y = 63; X = 12, а Y = 64; X = 12, а Y = 65; X = 12, а Y = 66; X = 12, а Y = 67; X = 12, а Y = 68; X = 12, а Y = 69; X = 12, а Y = 70; X = 12, а Y = 71; X = 12, а Y = 72; X = 12, а Y = 73; X = 12, а Y = 74; X = 12, а Y = 75; X = 12, а Y = 76; X = 12, а Y = 77; X = 12, а Y = 78; X = 12, а Y = 79; X = 12, а Y = 80; X = 12, а Y = 81; X = 12, а Y = 82; X = 12, а Y = 83; X = 12, а Y = 84; X = 12, а Y = 85; X = 12, а Y = 86; X = 12, а Y = 87; X = 12, а Y = 88; X = 12, а Y = 89; X = 12, а Y = 90; X = 12, а Y = 91; или X = 12, а Y = 92.
В одном воплощении X = 2, а Y = 3. В другом воплощении X = 12, а Y = 9.
В одном воплощении первый связывающий домен связывается с OX40 (CD134), а второй связывающий домен связывается с CD27, причем предпочтительно связывающийся агент включает:
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB134_X, где X выбран из группы, состоящей из 1-92, как показано в табл. 8, и
один или несколько участков CDR либо один или несколько вариабельных доменов антитела AB27_Y, где Y выбран из группы, состоящей из 1-186, как показано в табл. 7.
В различных воплощениях X = 1, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 2, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 3, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 4, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 5, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 6, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 7, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 8, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 9, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 10, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 11, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 12, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 13, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 14, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 15, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 16, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 17, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 18, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 19, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 20, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 21, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 22, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 23, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 24, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 25, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 26, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 27, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 28, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 29, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 30, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 31, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 32, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 33, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 34, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 35, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 36, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 37, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 38, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 39, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 40, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 41, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 42, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 43, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 44, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 45, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 46, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 47, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 48, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 49, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 50, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 51, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 52, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 53, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 54, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 55, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 56, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 57, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 58, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 59, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 60, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 61, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 62, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 63, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 64, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 65, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 66, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 67, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 68, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 69, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 70, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 71, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 72, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 73, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 74, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 75, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 76, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 77, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 78, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 79, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 80, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 81, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 82, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 83, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 84, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 85, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 86, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 87, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 88, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 89, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 90, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; X = 91, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186; или X = 92, а Y выбран из группы, состоящей из 1-186.
В различных воплощениях:
X = 1, а Y = 1; X = 1, а Y = 2; X = 1, а Y = 3; X = 1, а Y = 4; X = 1, а Y = 5; X = 1, а Y = 6; X = 1, а Y = 7; X = 1, а Y = 8; X = 1, а Y = 9; X = 1, а Y = 10; X = 1, а Y = 11; X = 1, а Y = 12; X = 1, а Y = 13; X = 1, а Y = 14; X = 1, а Y = 15; X = 1, а Y = 16; X = 1, а Y = 17; X = 1, а Y = 18; X = 1, а Y = 19; X = 1, а Y = 20; X = 1, а Y = 21; X = 1, а Y = 22; X = 1, а Y = 23; X = 1, а Y = 24; X = 1, а Y = 25; X = 1, а Y = 26; X = 1, а Y = 27; X = 1, а Y = 28; X = 1, а Y = 29; X = 1, а Y = 30; X = 1, а Y = 31; X = 1, а Y = 32; X = 1, а Y = 33; X = 1, а Y = 34; X = 1, а Y = 35; X = 1, а Y = 36; X = 1, а Y = 37; X = 1, а Y = 38; X = 1, а Y = 39; X = 1, а Y = 40; X = 1, а Y = 41; X = 1, а Y = 42; X = 1, а Y = 43; X = 1, а Y = 44; X = 1, а Y = 45; X = 1, а Y = 46; X = 1, а Y = 47; X = 1, а Y = 48; X = 1, а Y = 49; X = 1, а Y = 50; X = 1, а Y = 51; X = 1, а Y = 52; X = 1, а Y = 53; X = 1, а Y = 54; X = 1, а Y = 55; X = 1, а Y = 56; X = 1, а Y = 57; X = 1, а Y = 58; X = 1, а Y = 59; X = 1, а Y = 60; X = 1, а Y = 61; X = 1, а Y = 62; X = 1, а Y = 63; X = 1, а Y = 64; X = 1, а Y = 65; X = 1, а Y = 66; X = 1, а Y = 67; X = 1, а Y = 68; X = 1, а Y = 69; X = 1, а Y = 70; X = 1, а Y = 71; X = 1, а Y = 72; X = 1, а Y = 73; X = 1, а Y = 74; X = 1, а Y = 75; X = 1, а Y = 76; X = 1, а Y = 77; X = 1, а Y = 78; X = 1, а Y = 79; X = 1, а Y = 80; X = 1, а Y = 81; X = 1, а Y = 82; X = 1, а Y = 83; X = 1, а Y = 84; X = 1, а Y = 85; X = 1, а Y = 86; X = 1, а Y = 87; X = 1, а Y = 88; X = 1, а Y = 89; X = 1, а Y = 90; X = 1, а Y = 91; X = 1, а Y = 92; X = 1, а Y = 93; X = 1, а Y = 94; X = 1, а Y = 95; X = 1, а Y = 96; X = 1, а Y = 97; X = 1, а Y = 98; X = 1, а Y = 99; X = 1, а Y = 100; X = 1, а Y = 101; X = 1, а Y = 102; X = 1, а Y = 103; X = 1, а Y = 104; X = 1, а Y = 105; X = 1, а Y = 106; X = 1, а Y = 107; X = 1, а Y = 108; X = 1, а Y = 109; X = 1, а Y = 110; X = 1, а Y = 111; X = 1, а Y = 112; X = 1, а Y = 113; X = 1, а Y = 114; X = 1, а Y = 115; X = 1, а Y = 116; X = 1, а Y = 117; X = 1, а Y = 118; X = 1, а Y = 119; X = 1, а Y = 120; X = 1, а Y = 121; X = 1, а Y = 122; X = 1, а Y = 123; X = 1, а Y = 124; X = 1, а Y = 125; X = 1, а Y = 126; X = 1, а Y = 127; X = 1, а Y = 128; X = 1, а Y = 129; X = 1, а Y = 130; X = 1, а Y = 131; X = 1, а Y = 132; X = 1, а Y = 133; X = 1, а Y = 134; X = 1, а Y = 135; X = 1, а Y = 136; X = 1, а Y = 137; X = 1, а Y = 138; X = 1, а Y = 139; X = 1, а Y = 140; X = 1, а Y = 141; X = 1, а Y = 142; X = 1, а Y = 143; X = 1, а Y = 144; X = 1, а Y = 145; X = 1, а Y = 146; X = 1, а Y = 147; X = 1, а Y = 148; X = 1, а Y = 149; X = 1, а Y = 150; X = 1, а Y = 151; X = 1, а Y = 152; X = 1, а Y = 153; X = 1, а Y = 154; X = 1, а Y = 155; X = 1, а Y = 156; X = 1, а Y = 157; X = 1, а Y = 158; X = 1, а Y = 159; X = 1, а Y = 160; X = 1, а Y = 161; X = 1, а Y = 162; X = 1, а Y = 163; X = 1, а Y = 164; X = 1, а Y = 165; X = 1, а Y = 166; X = 1, а Y = 167; X = 1, а Y = 168; X = 1, а Y = 169; X = 1, а Y = 170; X = 1, а Y = 171; X = 1, а Y = 172; X = 1, а Y = 173; X = 1, а Y = 174; X = 1, а Y = 175; X = 1, а Y = 176; X = 1, а Y = 177; X = 1, а Y = 178; X = 1, а Y = 179; X = 1, а Y = 180; X = 1, а Y = 181; X = 1, а Y = 182; X = 1, а Y = 183; X = 1, а Y = 184; X = 1, а Y = 185; X = 1, а Y = 186;
X = 2, а Y = 1; X = 2, а Y = 2; X = 2, а Y = 3; X = 2, а Y = 4; X = 2, а Y = 5; X = 2, а Y = 6; X = 2, а Y = 7; X = 2, а Y = 8; X = 2, а Y = 9; X = 2, а Y = 10; X = 2, а Y = 11; X = 2, а Y = 12; X = 2, а Y = 13; X = 2, а Y = 14; X = 2, а Y = 15; X = 2, а Y = 16; X = 2, а Y = 17; X = 2, а Y = 18; X = 2, а Y = 19; X = 2, а Y = 20; X = 2, а Y = 21; X = 2, а Y = 22; X = 2, а Y = 23; X = 2, а Y = 24; X = 2, а Y = 25; X = 2, а Y = 26; X = 2, а Y = 27; X = 2, а Y = 28; X = 2, а Y = 29; X = 2, а Y = 30; X = 2, а Y = 31; X = 2, а Y = 32; X = 2, а Y = 33; X = 2, а Y = 34; X = 2, а Y = 35; X = 2, а Y = 36; X = 2, а Y = 37; X = 2, а Y = 38; X = 2, а Y = 39; X = 2, а Y = 40; X = 2, а Y = 41; X = 2, а Y = 42; X = 2, а Y = 43; X = 2, а Y = 44; X = 2, а Y = 45; X = 2, а Y = 46; X = 2, а Y = 47; X = 2, а Y = 48; X = 2, а Y = 49; X = 2, а Y = 50; X = 2, а Y = 51; X = 2, а Y = 52; X = 2, а Y = 53; X = 2, а Y = 54; X = 2, а Y = 55; X = 2, а Y = 56; X = 2, а Y = 57; X = 2, а Y = 58; X = 2, а Y = 59; X = 2, а Y = 60; X = 2, а Y = 61; X = 2, а Y = 62; X = 2, а Y = 63; X = 2, а Y = 64; X = 2, а Y = 65; X = 2, а Y = 66; X = 2, а Y = 67; X = 2, а Y = 68; X = 2, а Y = 69; X = 2, а Y = 70; X = 2, а Y = 71; X = 2, а Y = 72; X = 2, а Y = 73; X = 2, а Y = 74; X = 2, а Y = 75; X = 2, а Y = 76; X = 2, а Y = 77; X = 2, а Y = 78; X = 2, а Y = 79; X = 2, а Y = 80; X = 2, а Y = 81; X = 2, а Y = 82; X = 2, а Y = 83; X = 2, а Y = 84; X = 2, а Y = 85; X = 2, а Y = 86; X = 2, а Y = 87; X = 2, а Y = 88; X = 2, а Y = 89; X = 2, а Y = 90; X = 2, а Y = 91; X = 2, а Y = 92; X = 2, а Y = 93; X = 2, а Y = 94; X = 2, а Y = 95; X = 2, а Y = 96; X = 2, а Y = 97; X = 2, а Y = 98; X = 2, а Y = 99; X = 2, а Y = 100; X = 2, а Y = 101; X = 2, а Y = 102; X = 2, а Y = 103; X = 2, а Y = 104; X = 2, а Y = 105; X = 2, а Y = 106; X = 2, а Y = 107; X = 2, а Y = 108; X = 2, а Y = 109; X = 2, а Y = 110; X = 2, а Y = 111; X = 2, а Y = 112; X = 2, а Y = 113; X = 2, а Y = 114; X = 2, а Y = 115; X = 2, а Y = 116; X = 2, а Y = 117; X = 2, а Y = 118; X = 2, а Y = 119; X = 2, а Y = 120; X = 2, а Y = 121; X = 2, а Y = 122; X = 2, а Y = 123; X = 2, а Y = 124; X = 2, а Y = 125; X = 2, а Y = 126; X = 2, а Y = 127; X = 2, а Y = 128; X = 2, а Y = 129; X = 2, а Y = 130; X = 2, а Y = 131; X = 2, а Y = 132; X = 2, а Y = 133; X = 2, а Y = 134; X = 2, а Y = 135; X = 2, а Y = 136; X = 2, а Y = 137; X = 2, а Y = 138; X = 2, а Y = 139; X = 2, а Y = 140; X = 2, а Y = 141; X = 2, а Y = 142; X = 2, а Y = 143; X = 2, а Y = 144; X = 2, а Y = 145; X = 2, а Y = 146; X = 2, а Y = 147; X = 2, а Y = 148; X = 2, а Y = 149; X = 2, а Y = 150; X = 2, а Y = 151; X = 2, а Y = 152; X = 2, а Y = 153; X = 2, а Y = 154; X = 2, а Y = 155; X = 2, а Y = 156; X = 2, а Y = 157; X = 2, а Y = 158; X = 2, а Y = 159; X = 2, а Y = 160; X = 2, а Y = 161; X = 2, а Y = 162; X = 2, а Y = 163; X = 2, а Y = 164; X = 2, а Y = 165; X = 2, а Y = 166; X = 2, а Y = 167; X = 2, а Y = 168; X = 2, а Y = 169; X = 2, а Y = 170; X = 2, а Y = 171; X = 2, а Y = 172; X = 2, а Y = 173; X = 2, а Y = 174; X = 2, а Y = 175; X = 2, а Y = 176; X = 2, а Y = 177; X = 2, а Y = 178; X = 2, а Y = 179; X = 2, а Y = 180; X = 2, а Y = 181; X = 2, а Y = 182; X = 2, а Y = 183; X = 2, а Y = 184; X = 2, а Y = 185; X = 2, а Y = 186;
X = 3, а Y = 1; X = 3, а Y = 2; X = 3, а Y = 3; X = 3, а Y = 4; X = 3, а Y = 5; X = 3, а Y = 6; X = 3, а Y = 7; X = 3, а Y = 8; X = 3, а Y = 9; X = 3, а Y = 10; X = 3, а Y = 11; X = 3, а Y = 12; X = 3, а Y = 13; X = 3, а Y = 14; X = 3, а Y = 15; X = 3, а Y = 16; X = 3, а Y = 17; X = 3, а Y = 18; X = 3, а Y = 19; X = 3, а Y = 20; X = 3, а Y = 21; X = 3, а Y = 22; X = 3, а Y = 23; X = 3, а Y = 24; X = 3, а Y = 25; X = 3, а Y = 26; X = 3, а Y = 27; X = 3, а Y = 28; X = 3, а Y = 29; X = 3, а Y = 30; X = 3, а Y = 31; X = 3, а Y = 32; X = 3, а Y = 33; X = 3, а Y = 34; X = 3, а Y = 35; X = 3, а Y = 36; X = 3, а Y = 37; X = 3, а Y = 38; X = 3, а Y = 39; X = 3, а Y = 40; X = 3, а Y = 41; X = 3, а Y = 42; X = 3, а Y = 43; X = 3, а Y = 44; X = 3, а Y = 45; X = 3, а Y = 46; X = 3, а Y = 47; X = 3, а Y = 48; X = 3, а Y = 49; X = 3, а Y = 50; X = 3, а Y = 51; X = 3, а Y = 52; X = 3, а Y = 53; X = 3, а Y = 54; X = 3, а Y = 55; X = 3, а Y = 56; X = 3, а Y = 57; X = 3, а Y = 58; X = 3, а Y = 59; X = 3, а Y = 60; X = 3, а Y = 61; X = 3, а Y = 62; X = 3, а Y = 63; X = 3, а Y = 64; X = 3, а Y = 65; X = 3, а Y = 66; X = 3, а Y = 67; X = 3, а Y = 68; X = 3, а Y = 69; X = 3, а Y = 70; X = 3, а Y = 71; X = 3, а Y = 72; X = 3, а Y = 73; X = 3, а Y = 74; X = 3, а Y = 75; X = 3, а Y = 76; X = 3, а Y = 77; X = 3, а Y = 78; X = 3, а Y = 79; X = 3, а Y = 80; X = 3, а Y = 81; X = 3, а Y = 82; X = 3, а Y = 83; X = 3, а Y = 84; X = 3, а Y = 85; X = 3, а Y = 86; X = 3, а Y = 87; X = 3, а Y = 88; X = 3, а Y = 89; X = 3, а Y = 90; X = 3, а Y = 91; X = 3, а Y = 92; X = 3, а Y = 93; X = 3, а Y = 94; X = 3, а Y = 95; X = 3, а Y = 96; X = 3, а Y = 97; X = 3, а Y = 98; X = 3, а Y = 99; X = 3, а Y = 100; X = 3, а Y = 101; X = 3, а Y = 102; X = 3, а Y = 103; X = 3, а Y = 104; X = 3, а Y = 105; X = 3, а Y = 106; X = 3, а Y = 107; X = 3, а Y = 108; X = 3, а Y = 109; X = 3, а Y = 110; X = 3, а Y = 111; X = 3, а Y = 112; X = 3, а Y = 113; X = 3, а Y = 114; X = 3, а Y = 115; X = 3, а Y = 116; X = 3, а Y = 117; X = 3, а Y = 118; X = 3, а Y = 119; X = 3, а Y = 120; X = 3, а Y = 121; X = 3, а Y = 122; X = 3, а Y = 123; X = 3, а Y = 124; X = 3, а Y = 125; X = 3, а Y = 126; X = 3, а Y = 127; X = 3, а Y = 128; X = 3, а Y = 129; X = 3, а Y = 130; X = 3, а Y = 131; X = 3, а Y = 132; X = 3, а Y = 133; X = 3, а Y = 134; X = 3, а Y = 135; X = 3, а Y = 136; X = 3, а Y = 137; X = 3, а Y = 138; X = 3, а Y = 139; X = 3, а Y = 140; X = 3, а Y = 141; X = 3, а Y = 142; X = 3, а Y = 143; X = 3, а Y = 144; X = 3, а Y = 145; X = 3, а Y = 146; X = 3, а Y = 147; X = 3, а Y = 148; X = 3, а Y = 149; X = 3, а Y = 150; X = 3, а Y = 151; X = 3, а Y = 152; X = 3, а Y = 153; X = 3, а Y = 154; X = 3, а Y = 155; X = 3, а Y = 156; X = 3, а Y = 157; X = 3, а Y = 158; X = 3, а Y = 159; X = 3, а Y = 160; X = 3, а Y = 161; X = 3, а Y = 162; X = 3, а Y = 163; X = 3, а Y = 164; X = 3, а Y = 165; X = 3, а Y = 166; X = 3, а Y = 167; X = 3, а Y = 168; X = 3, а Y = 169; X = 3, а Y = 170; X = 3, а Y = 171; X = 3, а Y = 172; X = 3, а Y = 173; X = 3, а Y = 174; X = 3, а Y = 175; X = 3, а Y = 176; X = 3, а Y = 177; X = 3, а Y = 178; X = 3, а Y = 179; X = 3, а Y = 180; X = 3, а Y = 181; X = 3, а Y = 182; X = 3, а Y = 183; X = 3, а Y = 184; X = 3, а Y = 185; X = 3, а Y = 186;
X = 4, а Y = 1; X = 4, а Y = 2; X = 4, а Y = 3; X = 4, а Y = 4; X = 4, а Y = 5; X = 4, а Y = 6; X = 4, а Y = 7; X = 4, а Y = 8; X = 4, а Y = 9; X = 4, а Y = 10; X = 4, а Y = 11; X = 4, а Y = 12; X = 4, а Y = 13; X = 4, а Y = 14; X = 4, а Y = 15; X = 4, а Y = 16; X = 4, а Y = 17; X = 4, а Y = 18; X = 4, а Y = 19; X = 4, а Y = 20; X = 4, а Y = 21; X = 4, а Y = 22; X = 4, а Y = 23; X = 4, а Y = 24; X = 4, а Y = 25; X = 4, а Y = 26; X = 4, а Y = 27; X = 4, а Y = 28; X = 4, а Y = 29; X = 4, а Y = 30; X = 4, а Y = 31; X = 4, а Y = 32; X = 4, а Y = 33; X = 4, а Y = 34; X = 4, а Y = 35; X = 4, а Y = 36; X = 4, а Y = 37; X = 4, а Y = 38; X = 4, а Y = 39; X = 4, а Y = 40; X = 4, а Y = 41; X = 4, а Y = 42; X = 4, а Y = 43; X = 4, а Y = 44; X = 4, а Y = 45; X = 4, а Y = 46; X = 4, а Y = 47; X = 4, а Y = 48; X = 4, а Y = 49; X = 4, а Y = 50; X = 4, а Y = 51; X = 4, а Y = 52; X = 4, а Y = 53; X = 4, а Y = 54; X = 4, а Y = 55; X = 4, а Y = 56; X = 4, а Y = 57; X = 4, а Y = 58; X = 4, а Y = 59; X = 4, а Y = 60; X = 4, а Y = 61; X = 4, а Y = 62; X = 4, а Y = 63; X = 4, а Y = 64; X = 4, а Y = 65; X = 4, а Y = 66; X = 4, а Y = 67; X = 4, а Y = 68; X = 4, а Y = 69; X = 4, а Y = 70; X = 4, а Y = 71; X = 4, а Y = 72; X = 4, а Y = 73; X = 4, а Y = 74; X = 4, а Y = 75; X = 4, а Y = 76; X = 4, а Y = 77; X = 4, а Y = 78; X = 4, а Y = 79; X = 4, а Y = 80; X = 4, а Y = 81; X = 4, а Y = 82; X = 4, а Y = 83; X = 4, а Y = 84; X = 4, а Y = 85; X = 4, а Y = 86; X = 4, а Y = 87; X = 4, а Y = 88; X = 4, а Y = 89; X = 4, а Y = 90; X = 4, а Y = 91; X = 4, а Y = 92; X = 4, а Y = 93; X = 4, а Y = 94; X = 4, а Y = 95; X = 4, а Y = 96; X = 4, а Y = 97; X = 4, а Y = 98; X = 4, а Y = 99; X = 4, а Y = 100; X = 4, а Y = 101; X = 4, а Y = 102; X = 4, а Y = 103; X = 4, а Y = 104; X = 4, а Y = 105; X = 4, а Y = 106; X = 4, а Y = 107; X = 4, а Y = 108; X = 4, а Y = 109; X = 4, а Y = 110; X = 4, а Y = 111; X = 4, а Y = 112; X = 4, а Y = 113; X = 4, а Y = 114; X = 4, а Y = 115; X = 4, а Y = 116; X = 4, а Y = 117; X = 4, а Y = 118; X = 4, а Y = 119; X = 4, а Y = 120; X = 4, а Y = 121; X = 4, а Y = 122; X = 4, а Y = 123; X = 4, а Y = 124; X = 4, а Y = 125; X = 4, а Y = 126; X = 4, а Y = 127; X = 4, а Y = 128; X = 4, а Y = 129; X = 4, а Y = 130; X = 4, а Y = 131; X = 4, а Y = 132; X = 4, а Y = 133; X = 4, а Y = 134; X = 4, а Y = 135; X = 4, а Y = 136; X = 4, а Y = 137; X = 4, а Y = 138; X = 4, а Y = 139; X = 4, а Y = 140; X = 4, а Y = 141; X = 4, а Y = 142; X = 4, а Y = 143; X = 4, а Y = 144; X = 4, а Y = 145; X = 4, а Y = 146; X = 4, а Y = 147; X = 4, а Y = 148; X = 4, а Y = 149; X = 4, а Y = 150; X = 4, а Y = 151; X = 4, а Y = 152; X = 4, а Y = 153; X = 4, а Y = 154; X = 4, а Y = 155; X = 4, а Y = 156; X = 4, а Y = 157; X = 4, а Y = 158; X = 4, а Y = 159; X = 4, а Y = 160; X = 4, а Y = 161; X = 4, а Y = 162; X = 4, а Y = 163; X = 4, а Y = 164; X = 4, а Y = 165; X = 4, а Y = 166; X = 4, а Y = 167; X = 4, а Y = 168; X = 4, а Y = 169; X = 4, а Y = 170; X = 4, а Y = 171; X = 4, а Y = 172; X = 4, а Y = 173; X = 4, а Y = 174; X = 4, а Y = 175; X = 4, а Y = 176; X = 4, а Y = 177; X = 4, а Y = 178; X = 4, а Y = 179; X = 4, а Y = 180; X = 4, а Y = 181; X = 4, а Y = 182; X = 4, а Y = 183; X = 4, а Y = 184; X = 4, а Y = 185; X = 4, а Y = 186;
X = 5, а Y = 1; X = 5, а Y = 2; X = 5, а Y = 3; X = 5, а Y = 4; X = 5, а Y = 5; X = 5, а Y = 6; X = 5, а Y = 7; X = 5, а Y = 8; X = 5, а Y = 9; X = 5, а Y = 10; X = 5, а Y = 11; X = 5, а Y = 12; X = 5, а Y = 13; X = 5, а Y = 14; X = 5, а Y = 15; X = 5, а Y = 16; X = 5, а Y = 17; X = 5, а Y = 18; X = 5, а Y = 19; X = 5, а Y = 20; X = 5, а Y = 21; X = 5, а Y = 22; X = 5, а Y = 23; X = 5, а Y = 24; X = 5, а Y = 25; X = 5, а Y = 26; X = 5, а Y = 27; X = 5, а Y = 28; X = 5, а Y = 29; X = 5, а Y = 30; X = 5, а Y = 31; X = 5, а Y = 32; X = 5, а Y = 33; X = 5, а Y = 34; X = 5, а Y = 35; X = 5, а Y = 36; X = 5, а Y = 37; X = 5, а Y = 38; X = 5, а Y = 39; X = 5, а Y = 40; X = 5, а Y = 41; X = 5, а Y = 42; X = 5, а Y = 43; X = 5, а Y = 44; X = 5, а Y = 45; X = 5, а Y = 46; X = 5, а Y = 47; X = 5, а Y = 48; X = 5, а Y = 49; X = 5, а Y = 50; X = 5, а Y = 51; X = 5, а Y = 52; X = 5, а Y = 53; X = 5, а Y = 54; X = 5, а Y = 55; X = 5, а Y = 56; X = 5, а Y = 57; X = 5, а Y = 58; X = 5, а Y = 59; X = 5, а Y = 60; X = 5, а Y = 61; X = 5, а Y = 62; X = 5, а Y = 63; X = 5, а Y = 64; X = 5, а Y = 65; X = 5, а Y = 66; X = 5, а Y = 67; X = 5, а Y = 68; X = 5, а Y = 69; X = 5, а Y = 70; X = 5, а Y = 71; X = 5, а Y = 72; X = 5, а Y = 73; X = 5, а Y = 74; X = 5, а Y = 75; X = 5, а Y = 76; X = 5, а Y = 77; X = 5, а Y = 78; X = 5, а Y = 79; X = 5, а Y = 80; X = 5, а Y = 81; X = 5, а Y = 82; X = 5, а Y = 83; X = 5, а Y = 84; X = 5, а Y = 85; X = 5, а Y = 86; X = 5, а Y = 87; X = 5, а Y = 88; X = 5, а Y = 89; X = 5, а Y = 90; X = 5, а Y = 91; X = 5, а Y = 92; X = 5, а Y = 93; X = 5, а Y = 94; X = 5, а Y = 95; X = 5, а Y = 96; X = 5, а Y = 97; X = 5, а Y = 98; X = 5, а Y = 99; X = 5, а Y = 100; X = 5, а Y = 101; X = 5, а Y = 102; X = 5, а Y = 103; X = 5, а Y = 104; X = 5, а Y = 105; X = 5, а Y = 106; X = 5, а Y = 107; X = 5, а Y = 108; X = 5, а Y = 109; X = 5, а Y = 110; X = 5, а Y = 111; X = 5, а Y = 112; X = 5, а Y = 113; X = 5, а Y = 114; X = 5, а Y = 115; X = 5, а Y = 116; X = 5, а Y = 117; X = 5, а Y = 118; X = 5, а Y = 119; X = 5, а Y = 120; X = 5, а Y = 121; X = 5, а Y = 122; X = 5, а Y = 123; X = 5, а Y = 124; X = 5, а Y = 125; X = 5, а Y = 126; X = 5, а Y = 127; X = 5, а Y = 128; X = 5, а Y = 129; X = 5, а Y = 130; X = 5, а Y = 131; X = 5, а Y = 132; X = 5, а Y = 133; X = 5, а Y = 134; X = 5, а Y = 135; X = 5, а Y = 136; X = 5, а Y = 137; X = 5, а Y = 138; X = 5, а Y = 139; X = 5, а Y = 140; X = 5, а Y = 141; X = 5, а Y = 142; X = 5, а Y = 143; X = 5, а Y = 144; X = 5, а Y = 145; X = 5, а Y = 146; X = 5, а Y = 147; X = 5, а Y = 148; X = 5, а Y = 149; X = 5, а Y = 150; X = 5, а Y = 151; X = 5, а Y = 152; X = 5, а Y = 153; X = 5, а Y = 154; X = 5, а Y = 155; X = 5, а Y = 156; X = 5, а Y = 157; X = 5, а Y = 158; X = 5, а Y = 159; X = 5, а Y = 160; X = 5, а Y = 161; X = 5, а Y = 162; X = 5, а Y = 163; X = 5, а Y = 164; X = 5, а Y = 165; X = 5, а Y = 166; X = 5, а Y = 167; X = 5, а Y = 168; X = 5, а Y = 169; X = 5, а Y = 170; X = 5, а Y = 171; X = 5, а Y = 172; X = 5, а Y = 173; X = 5, а Y = 174; X = 5, а Y = 175; X = 5, а Y = 176; X = 5, а Y = 177; X = 5, а Y = 178; X = 5, а Y = 179; X = 5, а Y = 180; X = 5, а Y = 181; X = 5, а Y = 182; X = 5, а Y = 183; X = 5, а Y = 184; X = 5, а Y = 185; X = 5, а Y = 186;
X = 6, а Y = 1; X = 6, а Y = 2; X = 6, а Y = 3; X = 6, а Y = 4; X = 6, а Y = 5; X = 6, а Y = 6; X = 6, а Y = 7; X = 6, а Y = 8; X = 6, а Y = 9; X = 6, а Y = 10; X = 6, а Y = 11; X = 6, а Y = 12; X = 6, а Y = 13; X = 6, а Y = 14; X = 6, а Y = 15; X = 6, а Y = 16; X = 6, а Y = 17; X = 6, а Y = 18; X = 6, а Y = 19; X = 6, а Y = 20; X = 6, а Y = 21; X = 6, а Y = 22; X = 6, а Y = 23; X = 6, а Y = 24; X = 6, а Y = 25; X = 6, а Y = 26; X = 6, а Y = 27; X = 6, а Y = 28; X = 6, а Y = 29; X = 6, а Y = 30; X = 6, а Y = 31; X = 6, а Y = 32; X = 6, а Y = 33; X = 6, а Y = 34; X = 6, а Y = 35; X = 6, а Y = 36; X = 6, а Y = 37; X = 6, а Y = 38; X = 6, а Y = 39; X = 6, а Y = 40; X = 6, а Y = 41; X = 6, а Y = 42; X = 6, а Y = 43; X = 6, а Y = 44; X = 6, а Y = 45; X = 6, а Y = 46; X = 6, а Y = 47; X = 6, а Y = 48; X = 6, а Y = 49; X = 6, а Y = 50; X = 6, а Y = 51; X = 6, а Y = 52; X = 6, а Y = 53; X = 6, а Y = 54; X = 6, а Y = 55; X = 6, а Y = 56; X = 6, а Y = 57; X = 6, а Y = 58; X = 6, а Y = 59; X = 6, а Y = 60; X = 6, а Y = 61; X = 6, а Y = 62; X = 6, а Y = 63; X = 6, а Y = 64; X = 6, а Y = 65; X = 6, а Y = 66; X = 6, а Y = 67; X = 6, а Y = 68; X = 6, а Y = 69; X = 6, а Y = 70; X = 6, а Y = 71; X = 6, а Y = 72; X = 6, а Y = 73; X = 6, а Y = 74; X = 6, а Y = 75; X = 6, а Y = 76; X = 6, а Y = 77; X = 6, а Y = 78; X = 6, а Y = 79; X = 6, а Y = 80; X = 6, а Y = 81; X = 6, а Y = 82; X = 6, а Y = 83; X = 6, а Y = 84; X = 6, а Y = 85; X = 6, а Y = 86; X = 6, а Y = 87; X = 6, а Y = 88; X = 6, а Y = 89; X = 6, а Y = 90; X = 6, а Y = 91; X = 6, а Y = 92; X = 6, а Y = 93; X = 6, а Y = 94; X = 6, а Y = 95; X = 6, а Y = 96; X = 6, а Y = 97; X = 6, а Y = 98; X = 6, а Y = 99; X = 6, а Y = 100; X = 6, а Y = 101; X = 6, а Y = 102; X = 6, а Y = 103; X = 6, а Y = 104; X = 6, а Y = 105; X = 6, а Y = 106; X = 6, а Y = 107; X = 6, а Y = 108; X = 6, а Y = 109; X = 6, а Y = 110; X = 6, а Y = 111; X = 6, а Y = 112; X = 6, а Y = 113; X = 6, а Y = 114; X = 6, а Y = 115; X = 6, а Y = 116; X = 6, а Y = 117; X = 6, а Y = 118; X = 6, а Y = 119; X = 6, а Y = 120; X = 6, а Y = 121; X = 6, а Y = 122; X = 6, а Y = 123; X = 6, а Y = 124; X = 6, а Y = 125; X = 6, а Y = 126; X = 6, а Y = 127; X = 6, а Y = 128; X = 6, а Y = 129; X = 6, а Y = 130; X = 6, а Y = 131; X = 6, а Y = 132; X = 6, а Y = 133; X = 6, а Y = 134; X = 6, а Y = 135; X = 6, а Y = 136; X = 6, а Y = 137; X = 6, а Y = 138; X = 6, а Y = 139; X = 6, а Y = 140; X = 6, а Y = 141; X = 6, а Y = 142; X = 6, а Y = 143; X = 6, а Y = 144; X = 6, а Y = 145; X = 6, а Y = 146; X = 6, а Y = 147; X = 6, а Y = 148; X = 6, а Y = 149; X = 6, а Y = 150; X = 6, а Y = 151; X = 6, а Y = 152; X = 6, а Y = 153; X = 6, а Y = 154; X = 6, а Y = 155; X = 6, а Y = 156; X = 6, а Y = 157; X = 6, а Y = 158; X = 6, а Y = 159; X = 6, а Y = 160; X = 6, а Y = 161; X = 6, а Y = 162; X = 6, а Y = 163; X = 6, а Y = 164; X = 6, а Y = 165; X = 6, а Y = 166; X = 6, а Y = 167; X = 6, а Y = 168; X = 6, а Y = 169; X = 6, а Y = 170; X = 6, а Y = 171; X = 6, а Y = 172; X = 6, а Y = 173; X = 6, а Y = 174; X = 6, а Y = 175; X = 6, а Y = 176; X = 6, а Y = 177; X = 6, а Y = 178; X = 6, а Y = 179; X = 6, а Y = 180; X = 6, а Y = 181; X = 6, а Y = 182; X = 6, а Y = 183; X = 6, а Y = 184; X = 6, а Y = 185; X = 6, а Y = 186;
X = 7, а Y = 1; X = 7, а Y = 2; X = 7, а Y = 3; X = 7, а Y = 4; X = 7, а Y = 5; X = 7, а Y = 6; X = 7, а Y = 7; X = 7, а Y = 8; X = 7, а Y = 9; X = 7, а Y = 10; X = 7, а Y = 11; X = 7, а Y = 12; X = 7, а Y = 13; X = 7, а Y = 14; X = 7, а Y = 15; X = 7, а Y = 16; X = 7, а Y = 17; X = 7, а Y = 18; X = 7, а Y = 19; X = 7, а Y = 20; X = 7, а Y = 21; X = 7, а Y = 22; X = 7, а Y = 23; X = 7, а Y = 24; X = 7, а Y = 25; X = 7, а Y = 26; X = 7, а Y = 27; X = 7, а Y = 28; X = 7, а Y = 29; X = 7, а Y = 30; X = 7, а Y = 31; X = 7, а Y = 32; X = 7, а Y = 33; X = 7, а Y = 34; X = 7, а Y = 35; X = 7, а Y = 36; X = 7, а Y = 37; X = 7, а Y = 38; X = 7, а Y = 39; X = 7, а Y = 40; X = 7, а Y = 41; X = 7, а Y = 42; X = 7, а Y = 43; X = 7, а Y = 44; X = 7, а Y = 45; X = 7, а Y = 46; X = 7, а Y = 47; X = 7, а Y = 48; X = 7, а Y = 49; X = 7, а Y = 50; X = 7, а Y = 51; X = 7, а Y = 52; X = 7, а Y = 53; X = 7, а Y = 54; X = 7, а Y = 55; X = 7, а Y = 56; X = 7, а Y = 57; X = 7, а Y = 58; X = 7, а Y = 59; X = 7, а Y = 60; X = 7, а Y = 61; X = 7, а Y = 62; X = 7, а Y = 63; X = 7, а Y = 64; X = 7, а Y = 65; X = 7, а Y = 66; X = 7, а Y = 67; X = 7, а Y = 68; X = 7, а Y = 69; X = 7, а Y = 70; X = 7, а Y = 71; X = 7, а Y = 72; X = 7, а Y = 73; X = 7, а Y = 74; X = 7, а Y = 75; X = 7, а Y = 76; X = 7, а Y = 77; X = 7, а Y = 78; X = 7, а Y = 79; X = 7, а Y = 80; X = 7, а Y = 81; X = 7, а Y = 82; X = 7, а Y = 83; X = 7, а Y = 84; X = 7, а Y = 85; X = 7, а Y = 86; X = 7, а Y = 87; X = 7, а Y = 88; X = 7, а Y = 89; X = 7, а Y = 90; X = 7, а Y = 91; X = 7, а Y = 92; X = 7, а Y = 93; X = 7, а Y = 94; X = 7, а Y = 95; X = 7, а Y = 96; X = 7, а Y = 97; X = 7, а Y = 98; X = 7, а Y = 99; X = 7, а Y = 100; X = 7, а Y = 101; X = 7, а Y = 102; X = 7, а Y = 103; X = 7, а Y = 104; X = 7, а Y = 105; X = 7, а Y = 106; X = 7, а Y = 107; X = 7, а Y = 108; X = 7, а Y = 109; X = 7, а Y = 110; X = 7, а Y = 111; X = 7, а Y = 112; X = 7, а Y = 113; X = 7, а Y = 114; X = 7, а Y = 115; X = 7, а Y = 116; X = 7, а Y = 117; X = 7, а Y = 118; X = 7, а Y = 119; X = 7, а Y = 120; X = 7, а Y = 121; X = 7, а Y = 122; X = 7, а Y = 123; X = 7, а Y = 124; X = 7, а Y = 125; X = 7, а Y = 126; X = 7, а Y = 127; X = 7, а Y = 128; X = 7, а Y = 129; X = 7, а Y = 130; X = 7, а Y = 131; X = 7, а Y = 132; X = 7, а Y = 133; X = 7, а Y = 134; X = 7, а Y = 135; X = 7, а Y = 136; X = 7, а Y = 137; X = 7, а Y = 138; X = 7, а Y = 139; X = 7, а Y = 140; X = 7, а Y = 141; X = 7, а Y = 142; X = 7, а Y = 143; X = 7, а Y = 144; X = 7, а Y = 145; X = 7, а Y = 146; X = 7, а Y = 147; X = 7, а Y = 148; X = 7, а Y = 149; X = 7, а Y = 150; X = 7, а Y = 151; X = 7, а Y = 152; X = 7, а Y = 153; X = 7, а Y = 154; X = 7, а Y = 155; X = 7, а Y = 156; X = 7, а Y = 157; X = 7, а Y = 158; X = 7, а Y = 159; X = 7, а Y = 160; X = 7, а Y = 161; X = 7, а Y = 162; X = 7, а Y = 163; X = 7, а Y = 164; X = 7, а Y = 165; X = 7, а Y = 166; X = 7, а Y = 167; X = 7, а Y = 168; X = 7, а Y = 169; X = 7, а Y = 170; X = 7, а Y = 171; X = 7, а Y = 172; X = 7, а Y = 173; X = 7, а Y = 174; X = 7, а Y = 175; X = 7, а Y = 176; X = 7, а Y = 177; X = 7, а Y = 178; X = 7, а Y = 179; X = 7, а Y = 180; X = 7, а Y = 181; X = 7, а Y = 182; X = 7, а Y = 183; X = 7, а Y = 184; X = 7, а Y = 185; X = 7, а Y = 186;
X = 8, а Y = 1; X = 8, а Y = 2; X = 8, а Y = 3; X = 8, а Y = 4; X = 8, а Y = 5; X = 8, а Y = 6; X = 8, а Y = 7; X = 8, а Y = 8; X = 8, а Y = 9; X = 8, а Y = 10; X = 8, а Y = 11; X = 8, а Y = 12; X = 8, а Y = 13; X = 8, а Y = 14; X = 8, а Y = 15; X = 8, а Y = 16; X = 8, а Y = 17; X = 8, а Y = 18; X = 8, а Y = 19; X = 8, а Y = 20; X = 8, а Y = 21; X = 8, а Y = 22; X = 8, а Y = 23; X = 8, а Y = 24; X = 8, а Y = 25; X = 8, а Y = 26; X = 8, а Y = 27; X = 8, а Y = 28; X = 8, а Y = 29; X = 8, а Y = 30; X = 8, а Y = 31; X = 8, а Y = 32; X = 8, а Y = 33; X = 8, а Y = 34; X = 8, а Y = 35; X = 8, а Y = 36; X = 8, а Y = 37; X = 8, а Y = 38; X = 8, а Y = 39; X = 8, а Y = 40; X = 8, а Y = 41; X = 8, а Y = 42; X = 8, а Y = 43; X = 8, а Y = 44; X = 8, а Y = 45; X = 8, а Y = 46; X = 8, а Y = 47; X = 8, а Y = 48; X = 8, а Y = 49; X = 8, а Y = 50; X = 8, а Y = 51; X = 8, а Y = 52; X = 8, а Y = 53; X = 8, а Y = 54; X = 8, а Y = 55; X = 8, а Y = 56; X = 8, а Y = 57; X = 8, а Y = 58; X = 8, а Y = 59; X = 8, а Y = 60; X = 8, а Y = 61; X = 8, а Y = 62; X = 8, а Y = 63; X = 8, а Y = 64; X = 8, а Y = 65; X = 8, а Y = 66; X = 8, а Y = 67; X = 8, а Y = 68; X = 8, а Y = 69; X = 8, а Y = 70; X = 8, а Y = 71; X = 8, а Y = 72; X = 8, а Y = 73; X = 8, а Y = 74; X = 8, а Y = 75; X = 8, а Y = 76; X = 8, а Y = 77; X = 8, а Y = 78; X = 8, а Y = 79; X = 8, а Y = 80; X = 8, а Y = 81; X = 8, а Y = 82; X = 8, а Y = 83; X = 8, а Y = 84; X = 8, а Y = 85; X = 8, а Y = 86; X = 8, а Y = 87; X = 8, а Y = 88; X = 8, а Y = 89; X = 8, а Y = 90; X = 8, а Y = 91; X = 8, а Y = 92; X = 8, а Y = 93; X = 8, а Y = 94; X = 8, а Y = 95; X = 8, а Y = 96; X = 8, а Y = 97; X = 8, а Y = 98; X = 8, а Y = 99; X = 8, а Y = 100; X = 8, а Y = 101; X = 8, а Y = 102; X = 8, а Y = 103; X = 8, а Y = 104; X = 8, а Y = 105; X = 8, а Y = 106; X = 8, а Y = 107; X = 8, а Y = 108; X = 8, а Y = 109; X = 8, а Y = 110; X = 8, а Y = 111; X = 8, а Y = 112; X = 8, а Y = 113; X = 8, а Y = 114; X = 8, а Y = 115; X = 8, а Y = 116; X = 8, а Y = 117; X = 8, а Y = 118; X = 8, а Y = 119; X = 8, а Y = 120; X = 8, а Y = 121; X = 8, а Y = 122; X = 8, а Y = 123; X = 8, а Y = 124; X = 8, а Y = 125; X = 8, а Y = 126; X = 8, а Y = 127; X = 8, а Y = 128; X = 8, а Y = 129; X = 8, а Y = 130; X = 8, а Y = 131; X = 8, а Y = 132; X = 8, а Y = 133; X = 8, а Y = 134; X = 8, а Y = 135; X = 8, а Y = 136; X = 8, а Y = 137; X = 8, а Y = 138; X = 8, а Y = 139; X = 8, а Y = 140; X = 8, а Y = 141; X = 8, а Y = 142; X = 8, а Y = 143; X = 8, а Y = 144; X = 8, а Y = 145; X = 8, а Y = 146; X = 8, а Y = 147; X = 8, а Y = 148; X = 8, а Y = 149; X = 8, а Y = 150; X = 8, а Y = 151; X = 8, а Y = 152; X = 8, а Y = 153; X = 8, а Y = 154; X = 8, а Y = 155; X = 8, а Y = 156; X = 8, а Y = 157; X = 8, а Y = 158; X = 8, а Y = 159; X = 8, а Y = 160; X = 8, а Y = 161; X = 8, а Y = 162; X = 8, а Y = 163; X = 8, а Y = 164; X = 8, а Y = 165; X = 8, а Y = 166; X = 8, а Y = 167; X = 8, а Y = 168; X = 8, а Y = 169; X = 8, а Y = 170; X = 8, а Y = 171; X = 8, а Y = 172; X = 8, а Y = 173; X = 8, а Y = 174; X = 8, а Y = 175; X = 8, а Y = 176; X = 8, а Y = 177; X = 8, а Y = 178; X = 8, а Y = 179; X = 8, а Y = 180; X = 8, а Y = 181; X = 8, а Y = 182; X = 8, а Y = 183; X = 8, а Y = 184; X = 8, а Y = 185; X = 8, а Y = 186;
X = 9, а Y = 1; X = 9, а Y = 2; X = 9, а Y = 3; X = 9, а Y = 4; X = 9, а Y = 5; X = 9, а Y = 6; X = 9, а Y = 7; X = 9, а Y = 8; X = 9, а Y = 9; X = 9, а Y = 10; X = 9, а Y = 11; X = 9, а Y = 12; X = 9, а Y = 13; X = 9, а Y = 14; X = 9, а Y = 15; X = 9, а Y = 16; X = 9, а Y = 17; X = 9, а Y = 18; X = 9, а Y = 19; X = 9, а Y = 20; X = 9, а Y = 21; X = 9, а Y = 22; X = 9, а Y = 23; X = 9, а Y = 24; X = 9, а Y = 25; X = 9, а Y = 26; X = 9, а Y = 27; X = 9, а Y = 28; X = 9, а Y = 29; X = 9, а Y = 30; X = 9, а Y = 31; X = 9, а Y = 32; X = 9, а Y = 33; X = 9, а Y = 34; X = 9, а Y = 35; X = 9, а Y = 36; X = 9, а Y = 37; X = 9, а Y = 38; X = 9, а Y = 39; X = 9, а Y = 40; X = 9, а Y = 41; X = 9, а Y = 42; X = 9, а Y = 43; X = 9, а Y = 44; X = 9, а Y = 45; X = 9, а Y = 46; X = 9, а Y = 47; X = 9, а Y = 48; X = 9, а Y = 49; X = 9, а Y = 50; X = 9, а Y = 51; X = 9, а Y = 52; X = 9, а Y = 53; X = 9, а Y = 54; X = 9, а Y = 55; X = 9, а Y = 56; X = 9, а Y = 57; X = 9, а Y = 58; X = 9, а Y = 59; X = 9, а Y = 60; X = 9, а Y = 61; X = 9, а Y = 62; X = 9, а Y = 63; X = 9, а Y = 64; X = 9, а Y = 65; X = 9, а Y = 66; X = 9, а Y = 67; X = 9, а Y = 68; X = 9, а Y = 69; X = 9, а Y = 70; X = 9, а Y = 71; X = 9, а Y = 72; X = 9, а Y = 73; X = 9, а Y = 74; X = 9, а Y = 75; X = 9, а Y = 76; X = 9, а Y = 77; X = 9, а Y = 78; X = 9, а Y = 79; X = 9, а Y = 80; X = 9, а Y = 81; X = 9, а Y = 82; X = 9, а Y = 83; X = 9, а Y = 84; X = 9, а Y = 85; X = 9, а Y = 86; X = 9, а Y = 87; X = 9, а Y = 88; X = 9, а Y = 89; X = 9, а Y = 90; X = 9, а Y = 91; X = 9, а Y = 92; X = 9, а Y = 93; X = 9, а Y = 94; X = 9, а Y = 95; X = 9, а Y = 96; X = 9, а Y = 97; X = 9, а Y = 98; X = 9, а Y = 99; X = 9, а Y = 100; X = 9, а Y = 101; X = 9, а Y = 102; X = 9, а Y = 103; X = 9, а Y = 104; X = 9, а Y = 105; X = 9, а Y = 106; X = 9, а Y = 107; X = 9, а Y = 108; X = 9, а Y = 109; X = 9, а Y = 110; X = 9, а Y = 111; X = 9, а Y = 112; X = 9, а Y = 113; X = 9, а Y = 114; X = 9, а Y = 115; X = 9, а Y = 116; X = 9, а Y = 117; X = 9, а Y = 118; X = 9, а Y = 119; X = 9, а Y = 120; X = 9, а Y = 121; X = 9, а Y = 122; X = 9, а Y = 123; X = 9, а Y = 124; X = 9, а Y = 125; X = 9, а Y = 126; X = 9, а Y = 127; X = 9, а Y = 128; X = 9, а Y = 129; X = 9, а Y = 130; X = 9, а Y = 131; X = 9, а Y = 132; X = 9, а Y = 133; X = 9, а Y = 134; X = 9, а Y = 135; X = 9, а Y = 136; X = 9, а Y = 137; X = 9, а Y = 138; X = 9, а Y = 139; X = 9, а Y = 140; X = 9, а Y = 141; X = 9, а Y = 142; X = 9, а Y = 143; X = 9, а Y = 144; X = 9, а Y = 145; X = 9, а Y = 146; X = 9, а Y = 147; X = 9, а Y = 148; X = 9, а Y = 149; X = 9, а Y = 150; X = 9, а Y = 151; X = 9, а Y = 152; X = 9, а Y = 153; X = 9, а Y = 154; X = 9, а Y = 155; X = 9, а Y = 156; X = 9, а Y = 157; X = 9, а Y = 158; X = 9, а Y = 159; X = 9, а Y = 160; X = 9, а Y = 161; X = 9, а Y = 162; X = 9, а Y = 163; X = 9, а Y = 164; X = 9, а Y = 165; X = 9, а Y = 166; X = 9, а Y = 167; X = 9, а Y = 168; X = 9, а Y = 169; X = 9, а Y = 170; X = 9, а Y = 171; X = 9, а Y = 172; X = 9, а Y = 173; X = 9, а Y = 174; X = 9, а Y = 175; X = 9, а Y = 176; X = 9, а Y = 177; X = 9, а Y = 178; X = 9, а Y = 179; X = 9, а Y = 180; X = 9, а Y = 181; X = 9, а Y = 182; X = 9, а Y = 183; X = 9, а Y = 184; X = 9, а Y = 185; X = 9, а Y = 186;
X = 10, а Y = 1; X = 10, а Y = 2; X = 10, а Y = 3; X = 10, а Y = 4; X = 10, а Y = 5; X = 10, а Y = 6; X = 10, а Y = 7; X = 10, а Y = 8; X = 10, а Y = 9; X = 10, а Y = 10; X = 10, а Y = 11; X = 10, а Y = 12; X = 10, а Y = 13; X = 10, а Y = 14; X = 10, а Y = 15; X = 10, а Y = 16; X = 10, а Y = 17; X = 10, а Y = 18; X = 10, а Y = 19; X = 10, а Y = 20; X = 10, а Y = 21; X = 10, а Y = 22; X = 10, а Y = 23; X = 10, а Y = 24; X = 10, а Y = 25; X = 10, а Y = 26; X = 10, а Y = 27; X = 10, а Y = 28; X = 10, а Y = 29; X = 10, а Y = 30; X = 10, а Y = 31; X = 10, а Y = 32; X = 10, а Y = 33; X = 10, а Y = 34; X = 10, а Y = 35; X = 10, а Y = 36; X = 10, а Y = 37; X = 10, а Y = 38; X = 10, а Y = 39; X = 10, а Y = 40; X = 10, а Y = 41; X = 10, а Y = 42; X = 10, а Y = 43; X = 10, а Y = 44; X = 10, а Y = 45; X = 10, а Y = 46; X = 10, а Y = 47; X = 10, а Y = 48; X = 10, а Y = 49; X = 10, а Y = 50; X = 10, а Y = 51; X = 10, а Y = 52; X = 10, а Y = 53; X = 10, а Y = 54; X = 10, а Y = 55; X = 10, а Y = 56; X = 10, а Y = 57; X = 10, а Y = 58; X = 10, а Y = 59; X = 10, а Y = 60; X = 10, а Y = 61; X = 10, а Y = 62; X = 10, а Y = 63; X = 10, а Y = 64; X = 10, а Y = 65; X = 10, а Y = 66; X = 10, а Y = 67; X = 10, а Y = 68; X = 10, а Y = 69; X = 10, а Y = 70; X = 10, а Y = 71; X = 10, а Y = 72; X = 10, а Y = 73; X = 10, а Y = 74; X = 10, а Y = 75; X = 10, а Y = 76; X = 10, а Y = 77; X = 10, а Y = 78; X = 10, а Y = 79; X = 10, а Y = 80; X = 10, а Y = 81; X = 10, а Y = 82; X = 10, а Y = 83; X = 10, а Y = 84; X = 10, а Y = 85; X = 10, а Y = 86; X = 10, а Y = 87; X = 10, а Y = 88; X = 10, а Y = 89; X = 10, а Y = 90; X = 10, а Y = 91; X = 10, а Y = 92; X = 10, а Y = 93; X = 10, а Y = 94; X = 10, а Y = 95; X = 10, а Y = 96; X = 10, а Y = 97; X = 10, а Y = 98; X = 10, а Y = 99; X = 10, а Y = 100; X = 10, а Y = 101; X = 10, а Y = 102; X = 10, а Y = 103; X = 10, а Y = 104; X = 10, а Y = 105; X = 10, а Y = 106; X = 10, а Y = 107; X = 10, а Y = 108; X = 10, а Y = 109; X = 10, а Y = 110; X = 10, а Y = 111; X = 10, а Y = 112; X = 10, а Y = 113; X = 10, а Y = 114; X = 10, а Y = 115; X = 10, а Y = 116; X = 10, а Y = 117; X = 10, а Y = 118; X = 10, а Y = 119; X = 10, а Y = 120; X = 10, а Y = 121; X = 10, а Y = 122; X = 10, а Y = 123; X = 10, а Y = 124; X = 10, а Y = 125; X = 10, а Y = 126; X = 10, а Y = 127; X = 10, а Y = 128; X = 10, а Y = 129; X = 10, а Y = 130; X = 10, а Y = 131; X = 10, а Y = 132; X = 10, а Y = 133; X = 10, а Y = 134; X = 10, а Y = 135; X = 10, а Y = 136; X = 10, а Y = 137; X = 10, а Y = 138; X = 10, а Y = 139; X = 10, а Y = 140; X = 10, а Y = 141; X = 10, а Y = 142; X = 10, а Y = 143; X = 10, а Y = 144; X = 10, а Y = 145; X = 10, а Y = 146; X = 10, а Y = 147; X = 10, а Y = 148; X = 10, а Y = 149; X = 10, а Y = 150; X = 10, а Y = 151; X = 10, а Y = 152; X = 10, а Y = 153; X = 10, а Y = 154; X = 10, а Y = 155; X = 10, а Y = 156; X = 10, а Y = 157; X = 10, а Y = 158; X = 10, а Y = 159; X = 10, а Y = 160; X = 10, а Y = 161; X = 10, а Y = 162; X = 10, а Y = 163; X = 10, а Y = 164; X = 10, а Y = 165; X = 10, а Y = 166; X = 10, а Y = 167; X = 10, а Y = 168; X = 10, а Y = 169; X = 10, а Y = 170; X = 10, а Y = 171; X = 10, а Y = 172; X = 10, а Y = 173; X = 10, а Y = 174; X = 10, а Y = 175; X = 10, а Y = 176; X = 10, а Y = 177; X = 10, а Y = 178; X = 10, а Y = 179; X = 10, а Y = 180; X = 10, а Y = 181; X = 10, а Y = 182; X = 10, а Y = 183; X = 10, а Y = 184; X = 10, а Y = 185; X = 10, а Y = 186;
X = 11, а Y = 1; X = 11, а Y = 2; X = 11, а Y = 3; X = 11, а Y = 4; X = 11, а Y = 5; X = 11, а Y = 6; X = 11, а Y = 7; X = 11, а Y = 8; X = 11, а Y = 9; X = 11, а Y = 10; X = 11, а Y = 11; X = 11, а Y = 12; X = 11, а Y = 13; X = 11, а Y = 14; X = 11, а Y = 15; X = 11, а Y = 16; X = 11, а Y = 17; X = 11, а Y = 18; X = 11, а Y = 19; X = 11, а Y = 20; X = 11, а Y = 21; X = 11, а Y = 22; X = 11, а Y = 23; X = 11, а Y = 24; X = 11, а Y = 25; X = 11, а Y = 26; X = 11, а Y = 27; X = 11, а Y = 28; X = 11, а Y = 29; X = 11, а Y = 30; X = 11, а Y = 31; X = 11, а Y = 32; X = 11, а Y = 33; X = 11, а Y = 34; X = 11, а Y = 35; X = 11, а Y = 36; X = 11, а Y = 37; X = 11, а Y = 38; X = 11, а Y = 39; X = 11, а Y = 40; X = 11, а Y = 41; X = 11, а Y = 42; X = 11, а Y = 43; X = 11, а Y = 44; X = 11, а Y = 45; X = 11, а Y = 46; X = 11, а Y = 47; X = 11, а Y = 48; X = 11, а Y = 49; X = 11, а Y = 50; X = 11, а Y = 51; X = 11, а Y = 52; X = 11, а Y = 53; X = 11, а Y = 54; X = 11, а Y = 55; X = 11, а Y = 56; X = 11, а Y = 57; X = 11, а Y = 58; X = 11, а Y = 59; X = 11, а Y = 60; X = 11, а Y = 61; X = 11, а Y = 62; X = 11, а Y = 63; X = 11, а Y = 64; X = 11, а Y = 65; X = 11, а Y = 66; X = 11, а Y = 67; X = 11, а Y = 68; X = 11, а Y = 69; X = 11, а Y = 70; X = 11, а Y = 71; X = 11, а Y = 72; X = 11, а Y = 73; X = 11, а Y = 74; X = 11, а Y = 75; X = 11, а Y = 76; X = 11, а Y = 77; X = 11, а Y = 78; X = 11, а Y = 79; X = 11, а Y = 80; X = 11, а Y = 81; X = 11, а Y = 82; X = 11, а Y = 83; X = 11, а Y = 84; X = 11, а Y = 85; X = 11, а Y = 86; X = 11, а Y = 87; X = 11, а Y = 88; X = 11, а Y = 89; X = 11, а Y = 90; X = 11, а Y = 91; X = 11, а Y = 92; X = 11, а Y = 93; X = 11, а Y = 94; X = 11, а Y = 95; X = 11, а Y = 96; X = 11, а Y = 97; X = 11, а Y = 98; X = 11, а Y = 99; X = 11, а Y = 100; X = 11, а Y = 101; X = 11, а Y = 102; X = 11, а Y = 103; X = 11, а Y = 104; X = 11, а Y = 105; X = 11, а Y = 106; X = 11, а Y = 107; X = 11, а Y = 108; X = 11, а Y = 109; X = 11, а Y = 110; X = 11, а Y = 111; X = 11, а Y = 112; X = 11, а Y = 113; X = 11, а Y = 114; X = 11, а Y = 115; X = 11, а Y = 116; X = 11, а Y = 117; X = 11, а Y = 118; X = 11, а Y = 119; X = 11, а Y = 120; X = 11, а Y = 121; X = 11, а Y = 122; X = 11, а Y = 123; X = 11, а Y = 124; X = 11, а Y = 125; X = 11, а Y = 126; X = 11, а Y = 127; X = 11, а Y = 128; X = 11, а Y = 129; X = 11, а Y = 130; X = 11, а Y = 131; X = 11, а Y = 132; X = 11, а Y = 133; X = 11, а Y = 134; X = 11, а Y = 135; X = 11, а Y = 136; X = 11, а Y = 137; X = 11, а Y = 138; X = 11, а Y = 139; X = 11, а Y = 140; X = 11, а Y = 141; X = 11, а Y = 142; X = 11, а Y = 143; X = 11, а Y = 144; X = 11, а Y = 145; X = 11, а Y = 146; X = 11, а Y = 147; X = 11, а Y = 148; X = 11, а Y = 149; X = 11, а Y = 150; X = 11, а Y = 151; X = 11, а Y = 152; X = 11, а Y = 153; X = 11, а Y = 154; X = 11, а Y = 155; X = 11, а Y = 156; X = 11, а Y = 157; X = 11, а Y = 158; X = 11, а Y = 159; X = 11, а Y = 160; X = 11, а Y = 161; X = 11, а Y = 162; X = 11, а Y = 163; X = 11, а Y = 164; X = 11, а Y = 165; X = 11, а Y = 166; X = 11, а Y = 167; X = 11, а Y = 168; X = 11, а Y = 169; X = 11, а Y = 170; X = 11, а Y = 171; X = 11, а Y = 172; X = 11, а Y = 173; X = 11, а Y = 174; X = 11, а Y = 175; X = 11, а Y = 176; X = 11, а Y = 177; X = 11, а Y = 178; X = 11, а Y = 179; X = 11, а Y = 180; X = 11, а Y = 181; X = 11, а Y = 182; X = 11, а Y = 183; X = 11, а Y = 184; X = 11, а Y = 185; X = 11, а Y = 186;
X = 12, а Y = 1; X = 12, а Y = 2; X = 12, а Y = 3; X = 12, а Y = 4; X = 12, а Y = 5; X = 12, а Y = 6; X = 12, а Y = 7; X = 12, а Y = 8; X = 12, а Y = 9; X = 12, а Y = 10; X = 12, а Y = 11; X = 12, а Y = 12; X = 12, а Y = 13; X = 12, а Y = 14; X = 12, а Y = 15; X = 12, а Y = 16; X = 12, а Y = 17; X = 12, а Y = 18; X = 12, а Y = 19; X = 12, а Y = 20; X = 12, а Y = 21; X = 12, а Y = 22; X = 12, а Y = 23; X = 12, а Y = 24; X = 12, а Y = 25; X = 12, а Y = 26; X = 12, а Y = 27; X = 12, а Y = 28; X = 12, а Y = 29; X = 12, а Y = 30; X = 12, а Y = 31; X = 12, а Y = 32; X = 12, а Y = 33; X = 12, а Y = 34; X = 12, а Y = 35; X = 12, а Y = 36; X = 12, а Y = 37; X = 12, а Y = 38; X = 12, а Y = 39; X = 12, а Y = 40; X = 12, а Y = 41; X = 12, а Y = 42; X = 12, а Y = 43; X = 12, а Y = 44; X = 12, а Y = 45; X = 12, а Y = 46; X = 12, а Y = 47; X = 12, а Y = 48; X = 12, а Y = 49; X = 12, а Y = 50; X = 12, а Y = 51; X = 12, а Y = 52; X = 12, а Y = 53; X = 12, а Y = 54; X = 12, а Y = 55; X = 12, а Y = 56; X = 12, а Y = 57; X = 12, а Y = 58; X = 12, а Y = 59; X = 12, а Y = 60; X = 12, а Y = 61; X = 12, а Y = 62; X = 12, а Y = 63; X = 12, а Y = 64; X = 12, а Y = 65; X = 12, а Y = 66; X = 12, а Y = 67; X = 12, а Y = 68; X = 12, а Y = 69; X = 12, а Y = 70; X = 12, а Y = 71; X = 12, а Y = 72; X = 12, а Y = 73; X = 12, а Y = 74; X = 12, а Y = 75; X = 12, а Y = 76; X = 12, а Y = 77; X = 12, а Y = 78; X = 12, а Y = 79; X = 12, а Y = 80; X = 12, а Y = 81; X = 12, а Y = 82; X = 12, а Y = 83; X = 12, а Y = 84; X = 12, а Y = 85; X = 12, а Y = 86; X = 12, а Y = 87; X = 12, а Y = 88; X = 12, а Y = 89; X = 12, а Y = 90; X = 12, а Y = 91; X = 12, а Y = 92; X = 12, а Y = 93; X = 12, а Y = 94; X = 12, а Y = 95; X = 12, а Y = 96; X = 12, а Y = 97; X = 12, а Y = 98; X = 12, а Y = 99; X = 12, а Y = 100; X = 12, а Y = 101; X = 12, а Y = 102; X = 12, а Y = 103; X = 12, а Y = 104; X = 12, а Y = 105; X = 12, а Y = 106; X = 12, а Y = 107; X = 12, а Y = 108; X = 12, а Y = 109; X = 12, а Y = 110; X = 12, а Y = 111; X = 12, а Y = 112; X = 12, а Y = 113; X = 12, а Y = 114; X = 12, а Y = 115; X = 12, а Y = 116; X = 12, а Y = 117; X = 12, а Y = 118; X = 12, а Y = 119; X = 12, а Y = 120; X = 12, а Y = 121; X = 12, а Y = 122; X = 12, а Y = 123; X = 12, а Y = 124; X = 12, а Y = 125; X = 12, а Y = 126; X = 12, а Y = 127; X = 12, а Y = 128; X = 12, а Y = 129; X = 12, а Y = 130; X = 12, а Y = 131; X = 12, а Y = 132; X = 12, а Y = 133; X = 12, а Y = 134; X = 12, а Y = 135; X = 12, а Y = 136; X = 12, а Y = 137; X = 12, а Y = 138; X = 12, а Y = 139; X = 12, а Y = 140; X = 12, а Y = 141; X = 12, а Y = 142; X = 12, а Y = 143; X = 12, а Y = 144; X = 12, а Y = 145; X = 12, а Y = 146; X = 12, а Y = 147; X = 12, а Y = 148; X = 12, а Y = 149; X = 12, а Y = 150; X = 12, а Y = 151; X = 12, а Y = 152; X = 12, а Y = 153; X = 12, а Y = 154; X = 12, а Y = 155; X = 12, а Y = 156; X = 12, а Y = 157; X = 12, а Y = 158; X = 12, а Y = 159; X = 12, а Y = 160; X = 12, а Y = 161; X = 12, а Y = 162; X = 12, а Y = 163; X = 12, а Y = 164; X = 12, а Y = 165; X = 12, а Y = 166; X = 12, а Y = 167; X = 12, а Y = 168; X = 12, а Y = 169; X = 12, а Y = 170; X = 12, а Y = 171; X = 12, а Y = 172; X = 12, а Y = 173; X = 12, а Y = 174; X = 12, а Y = 175; X = 12, а Y = 176; X = 12, а Y = 177; X = 12, а Y = 178; X = 12, а Y = 179; X = 12, а Y = 180; X = 12, а Y = 181; X = 12, а Y = 182; X = 12, а Y = 183; X = 12, а Y = 184; X = 12, а Y = 185; X = 12, а Y = 186;
X = 13, а Y = 1; X = 13, а Y = 2; X = 13, а Y = 3; X = 13, а Y = 4; X = 13, а Y = 5; X = 13, а Y = 6; X = 13, а Y = 7; X = 13, а Y = 8; X = 13, а Y = 9; X = 13, а Y = 10; X = 13, а Y = 11; X = 13, а Y = 12; X = 13, а Y = 13; X = 13, а Y = 14; X = 13, а Y = 15; X = 13, а Y = 16; X = 13, а Y = 17; X = 13, а Y = 18; X = 13, а Y = 19; X = 13, а Y = 20; X = 13, а Y = 21; X = 13, а Y = 22; X = 13, а Y = 23; X = 13, а Y = 24; X = 13, а Y = 25; X = 13, а Y = 26; X = 13, а Y = 27; X = 13, а Y = 28; X = 13, а Y = 29; X = 13, а Y = 30; X = 13, а Y = 31; X = 13, а Y = 32; X = 13, а Y = 33; X = 13, а Y = 34; X = 13, а Y = 35; X = 13, а Y = 36; X = 13, а Y = 37; X = 13, а Y = 38; X = 13, а Y = 39; X = 13, а Y = 40; X = 13, а Y = 41; X = 13, а Y = 42; X = 13, а Y = 43; X = 13, а Y = 44; X = 13, а Y = 45; X = 13, а Y = 46; X = 13, а Y = 47; X = 13, а Y = 48; X = 13, а Y = 49; X = 13, а Y = 50; X = 13, а Y = 51; X = 13, а Y = 52; X = 13, а Y = 53; X = 13, а Y = 54; X = 13, а Y = 55; X = 13, а Y = 56; X = 13, а Y = 57; X = 13, а Y = 58; X = 13, а Y = 59; X = 13, а Y = 60; X = 13, а Y = 61; X = 13, а Y = 62; X = 13, а Y = 63; X = 13, а Y = 64; X = 13, а Y = 65; X = 13, а Y = 66; X = 13, а Y = 67; X = 13, а Y = 68; X = 13, а Y = 69; X = 13, а Y = 70; X = 13, а Y = 71; X = 13, а Y = 72; X = 13, а Y = 73; X = 13, а Y = 74; X = 13, а Y = 75; X = 13, а Y = 76; X = 13, а Y = 77; X = 13, а Y = 78; X = 13, а Y = 79; X = 13, а Y = 80; X = 13, а Y = 81; X = 13, а Y = 82; X = 13, а Y = 83; X = 13, а Y = 84; X = 13, а Y = 85; X = 13, а Y = 86; X = 13, а Y = 87; X = 13, а Y = 88; X = 13, а Y = 89; X = 13, а Y = 90; X = 13, а Y = 91; X = 13, а Y = 92; X = 13, а Y = 93; X = 13, а Y = 94; X = 13, а Y = 95; X = 13, а Y = 96; X = 13, а Y = 97; X = 13, а Y = 98; X = 13, а Y = 99; X = 13, а Y = 100; X = 13, а Y = 101; X = 13, а Y = 102; X = 13, а Y = 103; X = 13, а Y = 104; X = 13, а Y = 105; X = 13, а Y = 106; X = 13, а Y = 107; X = 13, а Y = 108; X = 13, а Y = 109; X = 13, а Y = 110;
X = 13, а Y = 111; X = 13, а Y = 112; X = 13, а Y = 113; X = 13, а Y = 114; X = 13, а Y = 115; X = 13, а Y = 116; X = 13, а Y = 117; X = 13, а Y = 118; X = 13, а Y = 119; X = 13, а Y = 120; X = 13, а Y = 121; X = 13, а Y = 122; X = 13, а Y = 123; X = 13, а Y = 124; X = 13, а Y = 125; X = 13, а Y = 126; X = 13, а Y = 127; X = 13, а Y = 128; X = 13, а Y = 129; X = 13, а Y = 130; X = 13, а Y = 131; X = 13, а Y = 132; X = 13, а Y = 133; X = 13, а Y = 134; X = 13, а Y = 135; X = 13, а Y = 136; X = 13, а Y = 137; X = 13, а Y = 138; X = 13, а Y = 139; X = 13, а Y = 140; X = 13, а Y = 141; X = 13, а Y = 142; X = 13, а Y = 143; X = 13, а Y = 144; X = 13, а Y = 145; X = 13, а Y = 146; X = 13, а Y = 147; X = 13, а Y = 148; X = 13, а Y = 149; X = 13, а Y = 150; X = 13, а Y = 151; X = 13, а Y = 152; X = 13, а Y = 153; X = 13, а Y = 154; X = 13, а Y = 155; X = 13, а Y = 156; X = 13, а Y = 157; X = 13, а Y = 158; X = 13, а Y = 159; X = 13, а Y = 160; X = 13, а Y = 161; X = 13, а Y = 162; X = 13, а Y = 163; X = 13, а Y = 164; X = 13, а Y = 165; X = 13, а Y = 166; X = 13, а Y = 167; X = 13, а Y = 168; X = 13, а Y = 169; X = 13, а Y = 170; X = 13, а Y = 171; X = 13, а Y = 172; X = 13, а Y = 173; X = 13, а Y = 174; X = 13, а Y = 175; X = 13, а Y = 176; X = 13, а Y = 177; X = 13, а Y = 178; X = 13, а Y = 179; X = 13, а Y = 180; X = 13, а Y = 181; X = 13, а Y = 182; X = 13, а Y = 183; X = 13, а Y = 184; X = 13, а Y = 185; X = 13, а Y = 186;
X = 14, а Y = 1; X = 14, а Y = 2; X = 14, а Y = 3; X = 14, а Y = 4; X = 14, а Y = 5; X = 14, а Y = 6; X = 14, а Y = 7; X = 14, а Y = 8; X = 14, а Y = 9; X = 14, а Y = 10; X = 14, а Y = 11; X = 14, а Y = 12; X = 14, а Y = 13; X = 14, а Y = 14; X = 14, а Y = 15; X = 14, а Y = 16; X = 14, а Y = 17; X = 14, а Y = 18; X = 14, а Y = 19; X = 14, а Y = 20; X = 14, а Y = 21; X = 14, а Y = 22; X = 14, а Y = 23; X = 14, а Y = 24; X = 14, а Y = 25; X = 14, а Y = 26; X = 14, а Y = 27; X = 14, а Y = 28; X = 14, а Y = 29; X = 14, а Y = 30; X = 14, а Y = 31; X = 14, а Y = 32; X = 14, а Y = 33; X = 14, а Y = 34; X = 14, а Y = 35; X = 14, а Y = 36; X = 14, а Y = 37; X = 14, а Y = 38; X = 14, а Y = 39; X = 14, а Y = 40; X = 14, а Y = 41; X = 14, а Y = 42; X = 14, а Y = 43; X = 14, а Y = 44; X = 14, а Y = 45; X = 14, а Y = 46; X = 14, а Y = 47; X = 14, а Y = 48; X = 14, а Y = 49; X = 14, а Y = 50; X = 14, а Y = 51; X = 14, а Y = 52; X = 14, а Y = 53; X = 14, а Y = 54; X = 14, а Y = 55; X = 14, а Y = 56; X = 14, а Y = 57; X = 14, а Y = 58; X = 14, а Y = 59; X = 14, а Y = 60; X = 14, а Y = 61; X = 14, а Y = 62; X = 14, а Y = 63; X = 14, а Y = 64; X = 14, а Y = 65; X = 14, а Y = 66; X = 14, а Y = 67; X = 14, а Y = 68; X = 14, а Y = 69; X = 14, а Y = 70; X = 14, а Y = 71; X = 14, а Y = 72; X = 14, а Y = 73; X = 14, а Y = 74; X = 14, а Y = 75; X = 14, а Y = 76; X = 14, а Y = 77; X = 14, а Y = 78; X = 14, а Y = 79; X = 14, а Y = 80; X = 14, а Y = 81; X = 14, а Y = 82; X = 14, а Y = 83; X = 14, а Y = 84; X = 14, а Y = 85; X = 14, а Y = 86; X = 14, а Y = 87; X = 14, а Y = 88; X = 14, а Y = 89; X = 14, а Y = 90; X = 14, а Y = 91; X = 14, а Y = 92; X = 14, а Y = 93; X = 14, а Y = 94; X = 14, а Y = 95; X = 14, а Y = 96; X = 14, а Y = 97; X = 14, а Y = 98; X = 14, а Y = 99; X = 14, а Y = 100; X = 14, а Y = 101; X = 14, а Y = 102; X = 14, а Y = 103; X = 14, а Y = 104; X = 14, а Y = 105; X = 14, а Y = 106; X = 14, а Y = 107; X = 14, а Y = 108; X = 14, а Y = 109; X = 14, а Y = 110; X = 14, а Y = 111; X = 14, а Y = 112; X = 14, а Y = 113; X = 14, а Y = 114; X = 14, а Y = 115; X = 14, а Y = 116; X = 14, а Y = 117; X = 14, а Y = 118; X = 14, а Y = 119; X = 14, а Y = 120; X = 14, а Y = 121; X = 14, а Y = 122; X = 14, а Y = 123; X = 14, а Y = 124; X = 14, а Y = 125; X = 14, а Y = 126; X = 14, а Y = 127; X = 14, а Y = 128; X = 14, а Y = 129; X = 14, а Y = 130; X = 14, а Y = 131; X = 14, а Y = 132; X = 14, а Y = 133; X = 14, а Y = 134; X = 14, а Y = 135; X = 14, а Y = 136; X = 14, а Y = 137; X = 14, а Y = 138; X = 14, а Y = 139; X = 14, а Y = 140; X = 14, а Y = 141; X = 14, а Y = 142; X = 14, а Y = 143; X = 14, а Y = 144; X = 14, а Y = 145; X = 14, а Y = 146; X = 14, а Y = 147; X = 14, а Y = 148; X = 14, а Y = 149; X = 14, а Y = 150; X = 14, а Y = 151; X = 14, а Y = 152; X = 14, а Y = 153; X = 14, а Y = 154; X = 14, а Y = 155; X = 14, а Y = 156; X = 14, а Y = 157; X = 14, а Y = 158; X = 14, а Y = 159; X = 14, а Y = 160; X = 14, а Y = 161; X = 14, а Y = 162; X = 14, а Y = 163; X = 14, а Y = 164; X = 14, а Y = 165; X = 14, а Y = 166; X = 14, а Y = 167; X = 14, а Y = 168; X = 14, а Y = 169; X = 14, а Y = 170; X = 14, а Y = 171; X = 14, а Y = 172; X = 14, а Y = 173; X = 14, а Y = 174; X = 14, а Y = 175; X = 14, а Y = 176; X = 14, а Y = 177; X = 14, а Y = 178; X = 14, а Y = 179; X = 14, а Y = 180; X = 14, а Y = 181; X = 14, а Y = 182; X = 14, а Y = 183; X = 14, а Y = 184; X = 14, а Y = 185; X = 14, а Y = 186;
X = 15, а Y = 1; X = 15, а Y = 2; X = 15, а Y = 3; X = 15, а Y = 4; X = 15, а Y = 5; X = 15, а Y = 6; X = 15, а Y = 7; X = 15, а Y = 8; X = 15, а Y = 9; X = 15, а Y = 10; X = 15, а Y = 11; X = 15, а Y = 12; X = 15, а Y = 13; X = 15, а Y = 14; X = 15, а Y = 15; X = 15, а Y = 16; X = 15, а Y = 17; X = 15, а Y = 18; X = 15, а Y = 19; X = 15, а Y = 20; X = 15, а Y = 21; X = 15, а Y = 22; X = 15, а Y = 23; X = 15, а Y = 24; X = 15, а Y = 25; X = 15, а Y = 26; X = 15, а Y = 27; X = 15, а Y = 28; X = 15, а Y = 29; X = 15, а Y = 30; X = 15, а Y = 31; X = 15, а Y = 32; X = 15, а Y = 33; X = 15, а Y = 34; X = 15, а Y = 35; X = 15, а Y = 36; X = 15, а Y = 37; X = 15, а Y = 38; X = 15, а Y = 39; X = 15, а Y = 40; X = 15, а Y = 41; X = 15, а Y = 42; X = 15, а Y = 43; X = 15, а Y = 44; X = 15, а Y = 45; X = 15, а Y = 46; X = 15, а Y = 47; X = 15, а Y = 48; X = 15, а Y = 49; X = 15, а Y = 50; X = 15, а Y = 51; X = 15, а Y = 52; X = 15, а Y = 53; X = 15, а Y = 54; X = 15, а Y = 55; X = 15, а Y = 56; X = 15, а Y = 57; X = 15, а Y = 58; X = 15, а Y = 59; X = 15, а Y = 60; X = 15, а Y = 61; X = 15, а Y = 62; X = 15, а Y = 63; X = 15, а Y = 64; X = 15, а Y = 65; X = 15, а Y = 66; X = 15, а Y = 67; X = 15, а Y = 68; X = 15, а Y = 69; X = 15, а Y = 70; X = 15, а Y = 71; X = 15, а Y = 72; X = 15, а Y = 73; X = 15, а Y = 74; X = 15, а Y = 75; X = 15, а Y = 76; X = 15, а Y = 77; X = 15, а Y = 78; X = 15, а Y = 79; X = 15, а Y = 80; X = 15, а Y = 81; X = 15, а Y = 82; X = 15, а Y = 83; X = 15, а Y = 84; X = 15, а Y = 85; X = 15, а Y = 86; X = 15, а Y = 87; X = 15, а Y = 88; X = 15, а Y = 89; X = 15, а Y = 90; X = 15, а Y = 91; X = 15, а Y = 92; X = 15, а Y = 93; X = 15, а Y = 94; X = 15, а Y = 95; X = 15, а Y = 96; X = 15, а Y = 97; X = 15, а Y = 98; X = 15, а Y = 99; X = 15, а Y = 100; X = 15, а Y = 101; X = 15, а Y = 102; X = 15, а Y = 103; X = 15, а Y = 104; X = 15, а Y = 105; X = 15, а Y = 106; X = 15, а Y = 107; X = 15, а Y = 108; X = 15, а Y = 109; X = 15, а Y = 110; X = 15, а Y = 111; X = 15, а Y = 112; X = 15, а Y = 113; X = 15, а Y = 114; X = 15, а Y = 115; X = 15, а Y = 116; X = 15, а Y = 117; X = 15, а Y = 118; X = 15, а Y = 119; X = 15, а Y = 120; X = 15, а Y = 121; X = 15, а Y = 122; X = 15, а Y = 123; X = 15, а Y = 124; X = 15, а Y = 125; X = 15, а Y = 126; X = 15, а Y = 127; X = 15, а Y = 128; X = 15, а Y = 129; X = 15, а Y = 130; X = 15, а Y = 131; X = 15, а Y = 132; X = 15, а Y = 133; X = 15, а Y = 134; X = 15, а Y = 135; X = 15, а Y = 136; X = 15, а Y = 137; X = 15, а Y = 138; X = 15, а Y = 139; X = 15, а Y = 140; X = 15, а Y = 141; X = 15, а Y = 142; X = 15, а Y = 143; X = 15, а Y = 144; X = 15, а Y = 145; X = 15, а Y = 146; X = 15, а Y = 147; X = 15, а Y = 148; X = 15, а Y = 149; X = 15, а Y = 150; X = 15, а Y = 151; X = 15, а Y = 152; X = 15, а Y = 153; X = 15, а Y = 154; X = 15, а Y = 155; X = 15, а Y = 156; X = 15, а Y = 157; X = 15, а Y = 158; X = 15, а Y = 159; X = 15, а Y = 160; X = 15, а Y = 161; X = 15, а Y = 162; X = 15, а Y = 163; X = 15, а Y = 164; X = 15, а Y = 165; X = 15, а Y = 166; X = 15, а Y = 167; X = 15, а Y = 168; X = 15, а Y = 169; X = 15, а Y = 170; X = 15, а Y = 171; X = 15, а Y = 172; X = 15, а Y = 173; X = 15, а Y = 174; X = 15, а Y = 175; X = 15, а Y = 176; X = 15, а Y = 177; X = 15, а Y = 178; X = 15, а Y = 179; X = 15, а Y = 180; X = 15, а Y = 181; X = 15, а Y = 182; X = 15, а Y = 183; X = 15, а Y = 184; X = 15, а Y = 185; X = 15, а Y = 186;
X = 16, а Y = 1; X = 16, а Y = 2; X = 16, а Y = 3; X = 16, а Y = 4; X = 16, а Y = 5; X = 16, а Y = 6; X = 16, а Y = 7; X = 16, а Y = 8; X = 16, а Y = 9; X = 16, а Y = 10; X = 16, а Y = 11; X = 16, а Y = 12; X = 16, а Y = 13; X = 16, а Y = 14; X = 16, а Y = 15; X = 16, а Y = 16; X = 16, а Y = 17; X = 16, а Y = 18; X = 16, а Y = 19; X = 16, а Y = 20; X = 16, а Y = 21; X = 16, а Y = 22; X = 16, а Y = 23; X = 16, а Y = 24; X = 16, а Y = 25; X = 16, а Y = 26; X = 16, а Y = 27; X = 16, а Y = 28; X = 16, а Y = 29; X = 16, а Y = 30; X = 16, а Y = 31; X = 16, а Y = 32; X = 16, а Y = 33; X = 16, а Y = 34; X = 16, а Y = 35; X = 16, а Y = 36; X = 16, а Y = 37; X = 16, а Y = 38; X = 16, а Y = 39; X = 16, а Y = 40; X = 16, а Y = 41; X = 16, а Y = 42; X = 16, а Y = 43; X = 16, а Y = 44; X = 16, а Y = 45; X = 16, а Y = 46; X = 16, а Y = 47; X = 16, а Y = 48; X = 16, а Y = 49; X = 16, а Y = 50; X = 16, а Y = 51; X = 16, а Y = 52; X = 16, а Y = 53; X = 16, а Y = 54; X = 16, а Y = 55; X = 16, а Y = 56; X = 16, а Y = 57; X = 16, а Y = 58; X = 16, а Y = 59; X = 16, а Y = 60; X = 16, а Y = 61; X = 16, а Y = 62; X = 16, а Y = 63; X = 16, а Y = 64; X = 16, а Y = 65; X = 16, а Y = 66; X = 16, а Y = 67; X = 16, а Y = 68; X = 16, а Y = 69; X = 16, а Y = 70; X = 16, а Y = 71; X = 16, а Y = 72; X = 16, а Y = 73; X = 16, а Y = 74; X = 16, а Y = 75; X = 16, а Y = 76; X = 16, а Y = 77; X = 16, а Y = 78; X = 16, а Y = 79; X = 16, а Y = 80; X = 16, а Y = 81; X = 16, а Y = 82; X = 16, а Y = 83; X = 16, а Y = 84; X = 16, а Y = 85; X = 16, а Y = 86; X = 16, а Y = 87; X = 16, а Y = 88; X = 16, а Y = 89; X = 16, а Y = 90; X = 16, а Y = 91; X = 16, а Y = 92; X = 16, а Y = 93; X = 16, а Y = 94; X = 16, а Y = 95; X = 16, а Y = 96; X = 16, а Y = 97; X = 16, а Y = 98; X = 16, а Y = 99; X = 16, а Y = 100; X = 16, а Y = 101; X = 16, а Y = 102; X = 16, а Y = 103; X = 16, а Y = 104; X = 16, а Y = 105; X = 16, а Y = 106; X = 16, а Y = 107; X = 16, а Y = 108; X = 16, а Y = 109; X = 16, а Y = 110; X = 16, а Y = 111; X = 16, а Y = 112; X = 16, а Y = 113; X = 16, а Y = 114; X = 16, а Y = 115; X = 16, а Y = 116; X = 16, а Y = 117; X = 16, а Y = 118; X = 16, а Y = 119; X = 16, а Y = 120; X = 16, а Y = 121; X = 16, а Y = 122; X = 16, а Y = 123; X = 16, а Y = 124; X = 16, а Y = 125; X = 16, а Y = 126; X = 16, а Y = 127; X = 16, а Y = 128; X = 16, а Y = 129; X = 16, а Y = 130; X = 16, а Y = 131; X = 16, а Y = 132; X = 16, а Y = 133; X = 16, а Y = 134; X = 16, а Y = 135; X = 16, а Y = 136; X = 16, а Y = 137; X = 16, а Y = 138; X = 16, а Y = 139; X = 16, а Y = 140; X = 16, а Y = 141; X = 16, а Y = 142; X = 16, а Y = 143; X = 16, а Y = 144; X = 16, а Y = 145; X = 16, а Y = 146; X = 16, а Y = 147; X = 16, а Y = 148; X = 16, а Y = 149; X = 16, а Y = 150; X = 16, а Y = 151; X = 16, а Y = 152; X = 16, а Y = 153; X = 16, а Y = 154; X = 16, а Y = 155; X = 16, а Y = 156; X = 16, а Y = 157; X = 16, а Y = 158; X = 16, а Y = 159; X = 16, а Y = 160; X = 16, а Y = 161; X = 16, а Y = 162; X = 16, а Y = 163; X = 16, а Y = 164; X = 16, а Y = 165; X = 16, а Y = 166; X = 16, а Y = 167; X = 16, а Y = 168; X = 16, а Y = 169; X = 16, а Y = 170; X = 16, а Y = 171; X = 16, а Y = 172; X = 16, а Y = 173; X = 16, а Y = 174; X = 16, а Y = 175; X = 16, а Y = 176; X = 16, а Y = 177; X = 16, а Y = 178; X = 16, а Y = 179; X = 16, а Y = 180; X = 16, а Y = 181; X = 16, а Y = 182; X = 16, а Y = 183; X = 16, а Y = 184; X = 16, а Y = 185; X = 16, а Y = 186;
X = 17, а Y = 1; X = 17, а Y = 2; X = 17, а Y = 3; X = 17, а Y = 4; X = 17, а Y = 5; X = 17, а Y = 6; X = 17, а Y = 7; X = 17, а Y = 8; X = 17, а Y = 9; X = 17, а Y = 10; X = 17, а Y = 11; X = 17, а Y = 12; X = 17, а Y = 13; X = 17, а Y = 14; X = 17, а Y = 15; X = 17, а Y = 16; X = 17, а Y = 17; X = 17, а Y = 18; X = 17, а Y = 19; X = 17, а Y = 20; X = 17, а Y = 21; X = 17, а Y = 22; X = 17, а Y = 23; X = 17, а Y = 24; X = 17, а Y = 25; X = 17, а Y = 26; X = 17, а Y = 27; X = 17, а Y = 28; X = 17, а Y = 29; X = 17, а Y = 30; X = 17, а Y = 31; X = 17, а Y = 32; X = 17, а Y = 33; X = 17, а Y = 34; X = 17, а Y = 35; X = 17, а Y = 36; X = 17, а Y = 37; X = 17, а Y = 38; X = 17, а Y = 39; X = 17, а Y = 40; X = 17, а Y = 41; X = 17, а Y = 42; X = 17, а Y = 43; X = 17, а Y = 44; X = 17, а Y = 45; X = 17, а Y = 46; X = 17, а Y = 47; X = 17, а Y = 48; X = 17, а Y = 49; X = 17, а Y = 50; X = 17, а Y = 51; X = 17, а Y = 52; X = 17, а Y = 53; X = 17, а Y = 54; X = 17, а Y = 55; X = 17, а Y = 56; X = 17, а Y = 57; X = 17, а Y = 58; X = 17, а Y = 59; X = 17, а Y = 60; X = 17, а Y = 61; X = 17, а Y = 62; X = 17, а Y = 63; X = 17, а Y = 64; X = 17, а Y = 65; X = 17, а Y = 66; X = 17, а Y = 67; X = 17, а Y = 68; X = 17, а Y = 69; X = 17, а Y = 70; X = 17, а Y = 71; X = 17, а Y = 72; X = 17, а Y = 73; X = 17, а Y = 74; X = 17, а Y = 75; X = 17, а Y = 76; X = 17, а Y = 77; X = 17, а Y = 78; X = 17, а Y = 79; X = 17, а Y = 80; X = 17, а Y = 81; X = 17, а Y = 82; X = 17, а Y = 83; X = 17, а Y = 84; X = 17, а Y = 85; X = 17, а Y = 86; X = 17, а Y = 87; X = 17, а Y = 88; X = 17, а Y = 89; X = 17, а Y = 90; X = 17, а Y = 91; X = 17, а Y = 92; X = 17, а Y = 93; X = 17, а Y = 94; X = 17, а Y = 95; X = 17, а Y = 96; X = 17, а Y = 97; X = 17, а Y = 98; X = 17, а Y = 99; X = 17, а Y = 100; X = 17, а Y = 101; X = 17, а Y = 102; X = 17, а Y = 103; X = 17, а Y = 104; X = 17, а Y = 105; X = 17, а Y = 106; X = 17, а Y = 107; X = 17, а Y = 108; X = 17, а Y = 109; X = 17, а Y = 110; X = 17, а Y = 111; X = 17, а Y = 112; X = 17, а Y = 113; X = 17, а Y = 114; X = 17, а Y = 115; X = 17, а Y = 116; X = 17, а Y = 117; X = 17, а Y = 118; X = 17, а Y = 119; X = 17, а Y = 120; X = 17, а Y = 121; X = 17, а Y = 122; X = 17, а Y = 123; X = 17, а Y = 124; X = 17, а Y = 125; X = 17, а Y = 126; X = 17, а Y = 127; X = 17, а Y = 128; X = 17, а Y = 129; X = 17, а Y = 130; X = 17, а Y = 131; X = 17, а Y = 132; X = 17, а Y = 133; X = 17, а Y = 134; X = 17, а Y = 135; X = 17, а Y = 136; X = 17, а Y = 137; X = 17, а Y = 138; X = 17, а Y = 139; X = 17, а Y = 140; X = 17, а Y = 141; X = 17, а Y = 142; X = 17, а Y = 143; X = 17, а Y = 144; X = 17, а Y = 145; X = 17, а Y = 146; X = 17, а Y = 147; X = 17, а Y = 148; X = 17, а Y = 149; X = 17, а Y = 150; X = 17, а Y = 151; X = 17, а Y = 152; X = 17, а Y = 153; X = 17, а Y = 154; X = 17, а Y = 155; X = 17, а Y = 156; X = 17, а Y = 157; X = 17, а Y = 158; X = 17, а Y = 159; X = 17, а Y = 160; X = 17, а Y = 161; X = 17, а Y = 162; X = 17, а Y = 163; X = 17, а Y = 164; X = 17, а Y = 165; X = 17, а Y = 166; X = 17, а Y = 167; X = 17, а Y = 168; X = 17, а Y = 169; X = 17, а Y = 170; X = 17, а Y = 171; X = 17, а Y = 172; X = 17, а Y = 173; X = 17, а Y = 174; X = 17, а Y = 175; X = 17, а Y = 176; X = 17, а Y = 177; X = 17, а Y = 178; X = 17, а Y = 179; X = 17, а Y = 180; X = 17, а Y = 181; X = 17, а Y = 182; X = 17, а Y = 183; X = 17, а Y = 184; X = 17, а Y = 185; X = 17, а Y = 186;
X = 18, а Y = 1; X = 18, а Y = 2; X = 18, а Y = 3; X = 18, а Y = 4; X = 18, а Y = 5; X = 18, а Y = 6; X = 18, а Y = 7; X = 18, а Y = 8; X = 18, а Y = 9; X = 18, а Y = 10; X = 18, а Y = 11; X = 18, а Y = 12; X = 18, а Y = 13; X = 18, а Y = 14; X = 18, а Y = 15; X = 18, а Y = 16; X = 18, а Y = 17; X = 18, а Y = 18; X = 18, а Y = 19; X = 18, а Y = 20; X = 18, а Y = 21; X = 18, а Y = 22; X = 18, а Y = 23; X = 18, а Y = 24; X = 18, а Y = 25; X = 18, а Y = 26; X = 18, а Y = 27; X = 18, а Y = 28; X = 18, а Y = 29; X = 18, а Y = 30; X = 18, а Y = 31; X = 18, а Y = 32; X = 18, а Y = 33; X = 18, а Y = 34; X = 18, а Y = 35; X = 18, а Y = 36; X = 18, а Y = 37; X = 18, а Y = 38; X = 18, а Y = 39; X = 18, а Y = 40; X = 18, а Y = 41; X = 18, а Y = 42; X = 18, а Y = 43; X = 18, а Y = 44; X = 18, а Y = 45; X = 18, а Y = 46; X = 18, а Y = 47; X = 18, а Y = 48; X = 18, а Y = 49; X = 18, а Y = 50; X = 18, а Y = 51; X = 18, а Y = 52; X = 18, а Y = 53; X = 18, а Y = 54; X = 18, а Y = 55; X = 18, а Y = 56; X = 18, а Y = 57; X = 18, а Y = 58; X = 18, а Y = 59; X = 18, а Y = 60; X = 18, а Y = 61; X = 18, а Y = 62; X = 18, а Y = 63; X = 18, а Y = 64; X = 18, а Y = 65; X = 18, а Y = 66; X = 18, а Y = 67; X = 18, а Y = 68; X = 18, а Y = 69; X = 18, а Y = 70; X = 18, а Y = 71; X = 18, а Y = 72; X = 18, а Y = 73; X = 18, а Y = 74; X = 18, а Y = 75; X = 18, а Y = 76; X = 18, а Y = 77; X = 18, а Y = 78; X = 18, а Y = 79; X = 18, а Y = 80; X = 18, а Y = 81; X = 18, а Y = 82; X = 18, а Y = 83; X = 18, а Y = 84; X = 18, а Y = 85; X = 18, а Y = 86; X = 18, а Y = 87; X = 18, а Y = 88; X = 18, а Y = 89; X = 18, а Y = 90; X = 18, а Y = 91; X = 18, а Y = 92; X = 18, а Y = 93; X = 18, а Y = 94; X = 18, а Y = 95; X = 18, а Y = 96; X = 18, а Y = 97; X = 18, а Y = 98; X = 18, а Y = 99; X = 18, а Y = 100; X = 18, а Y = 101; X = 18, а Y = 102; X = 18, а Y = 103; X = 18, а Y = 104; X = 18, а Y = 105; X = 18, а Y = 106; X = 18, а Y = 107; X = 18, а Y = 108; X = 18, а Y = 109; X = 18, а Y = 110; X = 18, а Y = 111; X = 18, а Y = 112; X = 18, а Y = 113; X = 18, а Y = 114; X = 18, а Y = 115; X = 18, а Y = 116; X = 18, а Y = 117; X = 18, а Y = 118; X = 18, а Y = 119; X = 18, а Y = 120; X = 18, а Y = 121; X = 18, а Y = 122; X = 18, а Y = 123; X = 18, а Y = 124; X = 18, а Y = 125; X = 18, а Y = 126; X = 18, а Y = 127; X = 18, а Y = 128; X = 18, а Y = 129; X = 18, а Y = 130; X = 18, а Y = 131; X = 18, а Y = 132; X = 18, а Y = 133; X = 18, а Y = 134; X = 18, а Y = 135; X = 18, а Y = 136; X = 18, а Y = 137; X = 18, а Y = 138; X = 18, а Y = 139; X = 18, а Y = 140; X = 18, а Y = 141; X = 18, а Y = 142; X = 18, а Y = 143; X = 18, а Y = 144; X = 18, а Y = 145; X = 18, а Y = 146; X = 18, а Y = 147; X = 18, а Y = 148; X = 18, а Y = 149; X = 18, а Y = 150; X = 18, а Y = 151; X = 18, а Y = 152; X = 18, а Y = 153; X = 18, а Y = 154; X = 18, а Y = 155; X = 18, а Y = 156; X = 18, а Y = 157; X = 18, а Y = 158; X = 18, а Y = 159; X = 18, а Y = 160; X = 18, а Y = 161; X = 18, а Y = 162; X = 18, а Y = 163; X = 18, а Y = 164; X = 18, а Y = 165; X = 18, а Y = 166; X = 18, а Y = 167; X = 18, а Y = 168; X = 18, а Y = 169; X = 18, а Y = 170; X = 18, а Y = 171; X = 18, а Y = 172; X = 18, а Y = 173; X = 18, а Y = 174; X = 18, а Y = 175; X = 18, а Y = 176; X = 18, а Y = 177; X = 18, а Y = 178; X = 18, а Y = 179; X = 18, а Y = 180; X = 18, а Y = 181; X = 18, а Y = 182; X = 18, а Y = 183; X = 18, а Y = 184; X = 18, а Y = 185; X = 18, а Y = 186;
X = 19, а Y = 1; X = 19, а Y = 2; X = 19, а Y = 3; X = 19, а Y = 4; X = 19, а Y = 5; X = 19, а Y = 6; X = 19, а Y = 7; X = 19, а Y = 8; X = 19, а Y = 9; X = 19, а Y = 10; X = 19, а Y = 11; X = 19, а Y = 12; X = 19, а Y = 13; X = 19, а Y = 14; X = 19, а Y = 15; X = 19, а Y = 16; X = 19, а Y = 17; X = 19, а Y = 18; X = 19, а Y = 19; X = 19, а Y = 20; X = 19, а Y = 21; X = 19, а Y = 22; X = 19, а Y = 23; X = 19, а Y = 24; X = 19, а Y = 25; X = 19, а Y = 26; X = 19, а Y = 27; X = 19, а Y = 28; X = 19, а Y = 29; X = 19, а Y = 30; X = 19, а Y = 31; X = 19, а Y = 32; X = 19, а Y = 33; X = 19, а Y = 34; X = 19, а Y = 35; X = 19, а Y = 36; X = 19, а Y = 37; X = 19, а Y = 38; X = 19, а Y = 39; X = 19, а Y = 40; X = 19, а Y = 41; X = 19, а Y = 42; X = 19, а Y = 43; X = 19, а Y = 44; X = 19, а Y = 45; X = 19, а Y = 46; X = 19, а Y = 47; X = 19, а Y = 48; X = 19, а Y = 49; X = 19, а Y = 50; X = 19, а Y = 51; X = 19, а Y = 52; X = 19, а Y = 53; X = 19, а Y = 54; X = 19, а Y = 55; X = 19, а Y = 56; X = 19, а Y = 57; X = 19, а Y = 58; X = 19, а Y = 59; X = 19, а Y = 60; X = 19, а Y = 61; X = 19, а Y = 62; X = 19, а Y = 63; X = 19, а Y = 64; X = 19, а Y = 65; X = 19, а Y = 66; X = 19, а Y = 67; X = 19, а Y = 68; X = 19, а Y = 69; X = 19, а Y = 70; X = 19, а Y = 71; X = 19, а Y = 72; X = 19, а Y = 73; X = 19, а Y = 74; X = 19, а Y = 75; X = 19, а Y = 76; X = 19, а Y = 77; X = 19, а Y = 78; X = 19, а Y = 79; X = 19, а Y = 80; X = 19, а Y = 81; X = 19, а Y = 82; X = 19, а Y = 83; X = 19, а Y = 84; X = 19, а Y = 85; X = 19, а Y = 86; X = 19, а Y = 87; X = 19, а Y = 88; X = 19, а Y = 89; X = 19, а Y = 90; X = 19, а Y = 91; X = 19, а Y = 92; X = 19, а Y = 93; X = 19, а Y = 94; X = 19, а Y = 95; X = 19, а Y = 96; X = 19, а Y = 97; X = 19, а Y = 98; X = 19, а Y = 99; X = 19, а Y = 100; X = 19, а Y = 101; X = 19, а Y = 102; X = 19, а Y = 103; X = 19, а Y = 104; X = 19, а Y = 105; X = 19, а Y = 106; X = 19, а Y = 107; X = 19, а Y = 108; X = 19, а Y = 109; X = 19, а Y = 110; X = 19, а Y = 111; X = 19, а Y = 112; X = 19, а Y = 113; X = 19, а Y = 114; X = 19, а Y = 115; X = 19, а Y = 116; X = 19, а Y = 117; X = 19, а Y = 118; X = 19, а Y = 119; X = 19, а Y = 120; X = 19, а Y = 121; X = 19, а Y = 122; X = 19, а Y = 123; X = 19, а Y = 124; X = 19, а Y = 125; X = 19, а Y = 126; X = 19, а Y = 127; X = 19, а Y = 128; X = 19, а Y = 129; X = 19, а Y = 130; X = 19, а Y = 131; X = 19, а Y = 132; X = 19, а Y = 133; X = 19, а Y = 134; X = 19, а Y = 135; X = 19, а Y = 136; X = 19, а Y = 137; X = 19, а Y = 138; X = 19, а Y = 139; X = 19, а Y = 140; X = 19, а Y = 141; X = 19, а Y = 142; X = 19, а Y = 143; X = 19, а Y = 144; X = 19, а Y = 145; X = 19, а Y = 146; X = 19, а Y = 147; X = 19, а Y = 148; X = 19, а Y = 149; X = 19, а Y = 150; X = 19, а Y = 151; X = 19, а Y = 152; X = 19, а Y = 153; X = 19, а Y = 154; X = 19, а Y = 155; X = 19, а Y = 156; X = 19, а Y = 157; X = 19, а Y = 158; X = 19, а Y = 159; X = 19, а Y = 160; X = 19, а Y = 161; X = 19, а Y = 162; X = 19, а Y = 163; X = 19, а Y = 164; X = 19, а Y = 165; X = 19, а Y = 166; X = 19, а Y = 167; X = 19, а Y = 168; X = 19, а Y = 169; X = 19, а Y = 170; X = 19, а Y = 171; X = 19, а Y = 172; X = 19, а Y = 173; X = 19, а Y = 174; X = 19, а Y = 175; X = 19, а Y = 176; X = 19, а Y = 177; X = 19, а Y = 178; X = 19, а Y = 179; X = 19, а Y = 180; X = 19, а Y = 181; X = 19, а Y = 182; X = 19, а Y = 183; X = 19, а Y = 184; X = 19, а Y = 185; X = 19, а Y = 186;
X = 20, а Y = 1; X = 20, а Y = 2; X = 20, а Y = 3; X = 20, а Y = 4; X = 20, а Y = 5; X = 20, а Y = 6; X = 20, а Y = 7; X = 20, а Y = 8; X = 20, а Y = 9; X = 20, а Y = 10; X = 20, а Y = 11; X = 20, а Y = 12; X = 20, а Y = 13; X = 20, а Y = 14; X = 20, а Y = 15; X = 20, а Y = 16; X = 20, а Y = 17; X = 20, а Y = 18; X = 20, а Y = 19; X = 20, а Y = 20; X = 20, а Y = 21; X = 20, а Y = 22; X = 20, а Y = 23; X = 20, а Y = 24; X = 20, а Y = 25; X = 20, а Y = 26; X = 20, а Y = 27; X = 20, а Y = 28; X = 20, а Y = 29; X = 20, а Y = 30; X = 20, а Y = 31; X = 20, а Y = 32; X = 20, а Y = 33; X = 20, а Y = 34; X = 20, а Y = 35; X = 20, а Y = 36; X = 20, а Y = 37; X = 20, а Y = 38; X = 20, а Y = 39; X = 20, а Y = 40; X = 20, а Y = 41; X = 20, а Y = 42; X = 20, а Y = 43; X = 20, а Y = 44; X = 20, а Y = 45; X = 20, а Y = 46; X = 20, а Y = 47; X = 20, а Y = 48; X = 20, а Y = 49; X = 20, а Y = 50; X = 20, а Y = 51; X = 20, а Y = 52; X = 20, а Y = 53; X = 20, а Y = 54; X = 20, а Y = 55; X = 20, а Y = 56; X = 20, а Y = 57; X = 20, а Y = 58; X = 20, а Y = 59; X = 20, а Y = 60; X = 20, а Y = 61; X = 20, а Y = 62; X = 20, а Y = 63; X = 20, а Y = 64; X = 20, а Y = 65; X = 20, а Y = 66; X = 20, а Y = 67; X = 20, а Y = 68; X = 20, а Y = 69; X = 20, а Y = 70; X = 20, а Y = 71; X = 20, а Y = 72; X = 20, а Y = 73; X = 20, а Y = 74; X = 20, а Y = 75; X = 20, а Y = 76; X = 20, а Y = 77; X = 20, а Y = 78; X = 20, а Y = 79; X = 20, а Y = 80; X = 20, а Y = 81; X = 20, а Y = 82; X = 20, а Y = 83; X = 20, а Y = 84; X = 20, а Y = 85; X = 20, а Y = 86; X = 20, а Y = 87; X = 20, а Y = 88; X = 20, а Y = 89; X = 20, а Y = 90; X = 20, а Y = 91; X = 20, а Y = 92; X = 20, а Y = 93; X = 20, а Y = 94; X = 20, а Y = 95; X = 20, а Y = 96; X = 20, а Y = 97; X = 20, а Y = 98; X = 20, а Y = 99; X = 20, а Y = 100; X = 20, а Y = 101; X = 20, а Y = 102; X = 20, а Y = 103; X = 20, а Y = 104; X = 20, а Y = 105; X = 20, а Y = 106; X = 20, а Y = 107; X = 20, а Y = 108; X = 20, а Y = 109; X = 20, а Y = 110; X = 20, а Y = 111; X = 20, а Y = 112; X = 20, а Y = 113; X = 20, а Y = 114; X = 20, а Y = 115; X = 20, а Y = 116; X = 20, а Y = 117; X = 20, а Y = 118; X = 20, а Y = 119; X = 20, а Y = 120; X = 20, а Y = 121; X = 20, а Y = 122; X = 20, а Y = 123; X = 20, а Y = 124; X = 20, а Y = 125; X = 20, а Y = 126; X = 20, а Y = 127; X = 20, а Y = 128; X = 20, а Y = 129; X = 20, а Y = 130; X = 20, а Y = 131; X = 20, а Y = 132; X = 20, а Y = 133; X = 20, а Y = 134; X = 20, а Y = 135; X = 20, а Y = 136; X = 20, а Y = 137; X = 20, а Y = 138; X = 20, а Y = 139; X = 20, а Y = 140; X = 20, а Y = 141; X = 20, а Y = 142; X = 20, а Y = 143; X = 20, а Y = 144; X = 20, а Y = 145; X = 20, а Y = 146; X = 20, а Y = 147; X = 20, а Y = 148; X = 20, а Y = 149; X = 20, а Y = 150; X = 20, а Y = 151; X = 20, а Y = 152; X = 20, а Y = 153; X = 20, а Y = 154; X = 20, а Y = 155; X = 20, а Y = 156; X = 20, а Y = 157; X = 20, а Y = 158; X = 20, а Y = 159; X = 20, а Y = 160; X = 20, а Y = 161; X = 20, а Y = 162; X = 20, а Y = 163; X = 20, а Y = 164; X = 20, а Y = 165; X = 20, а Y = 166; X = 20, а Y = 167; X = 20, а Y = 168; X = 20, а Y = 169; X = 20, а Y = 170; X = 20, а Y = 171; X = 20, а Y = 172; X = 20, а Y = 173; X = 20, а Y = 174; X = 20, а Y = 175; X = 20, а Y = 176; X = 20, а Y = 177; X = 20, а Y = 178; X = 20, а Y = 179; X = 20, а Y = 180; X = 20, а Y = 181; X = 20, а Y = 182; X = 20, а Y = 183; X = 20, а Y = 184; X = 20, а Y = 185; X = 20, а Y = 186;
X = 21, а Y = 1; X = 21, а Y = 2; X = 21, а Y = 3; X = 21, а Y = 4; X = 21, а Y = 5; X = 21, а Y = 6; X = 21, а Y = 7; X = 21, а Y = 8; X = 21, а Y = 9; X = 21, а Y = 10; X = 21, а Y = 11; X = 21, а Y = 12; X = 21, а Y = 13; X = 21, а Y = 14; X = 21, а Y = 15; X = 21, а Y = 16; X = 21, а Y = 17; X = 21, а Y = 18; X = 21, а Y = 19; X = 21, а Y = 20; X = 21, а Y = 21; X = 21, а Y = 22; X = 21, а Y = 23; X = 21, а Y = 24; X = 21, а Y = 25; X = 21, а Y = 26; X = 21, а Y = 27; X = 21, а Y = 28; X = 21, а Y = 29; X = 21, а Y = 30; X = 21, а Y = 31; X = 21, а Y = 32; X = 21, а Y = 33; X = 21, а Y = 34; X = 21, а Y = 35; X = 21, а Y = 36; X = 21, а Y = 37; X = 21, а Y = 38; X = 21, а Y = 39; X = 21, а Y = 40; X = 21, а Y = 41; X = 21, а Y = 42; X = 21, а Y = 43; X = 21, а Y = 44; X = 21, а Y = 45; X = 21, а Y = 46; X = 21, а Y = 47; X = 21, а Y = 48; X = 21, а Y = 49; X = 21, а Y = 50; X = 21, а Y = 51; X = 21, а Y = 52; X = 21, а Y = 53; X = 21, а Y = 54; X = 21, а Y = 55; X = 21, а Y = 56; X = 21, а Y = 57; X = 21, а Y = 58; X = 21, а Y = 59; X = 21, а Y = 60; X = 21, а Y = 61; X = 21, а Y = 62; X = 21, а Y = 63; X = 21, а Y = 64; X = 21, а Y = 65; X = 21, а Y = 66; X = 21, а Y = 67; X = 21, а Y = 68; X = 21, а Y = 69; X = 21, а Y = 70; X = 21, а Y = 71; X = 21, а Y = 72; X = 21, а Y = 73; X = 21, а Y = 74; X = 21, а Y = 75; X = 21, а Y = 76; X = 21, а Y = 77; X = 21, а Y = 78; X = 21, а Y = 79; X = 21, а Y = 80; X = 21, а Y = 81; X = 21, а Y = 82; X = 21, а Y = 83; X = 21, а Y = 84; X = 21, а Y = 85; X = 21, а Y = 86; X = 21, а Y = 87; X = 21, а Y = 88; X = 21, а Y = 89; X = 21, а Y = 90; X = 21, а Y = 91; X = 21, а Y = 92; X = 21, а Y = 93; X = 21, а Y = 94; X = 21, а Y = 95; X = 21, а Y = 96; X = 21, а Y = 97; X = 21, а Y = 98; X = 21, а Y = 99; X = 21, а Y = 100; X = 21, а Y = 101; X = 21, а Y = 102; X = 21, а Y = 103; X = 21, а Y = 104; X = 21, а Y = 105; X = 21, а Y = 106; X = 21, а Y = 107; X = 21, а Y = 108; X = 21, а Y = 109; X = 21, а Y = 110; X = 21, а Y = 111; X = 21, а Y = 112; X = 21, а Y = 113; X = 21, а Y = 114; X = 21, а Y = 115; X = 21, а Y = 116; X = 21, а Y = 117; X = 21, а Y = 118; X = 21, а Y = 119; X = 21, а Y = 120; X = 21, а Y = 121; X = 21, а Y = 122; X = 21, а Y = 123; X = 21, а Y = 124; X = 21, а Y = 125; X = 21, а Y = 126; X = 21, а Y = 127; X = 21, а Y = 128; X = 21, а Y = 129; X = 21, а Y = 130; X = 21, а Y = 131; X = 21, а Y = 132; X = 21, а Y = 133; X = 21, а Y = 134; X = 21, а Y = 135; X = 21, а Y = 136; X = 21, а Y = 137; X = 21, а Y = 138; X = 21, а Y = 139; X = 21, а Y = 140; X = 21, а Y = 141; X = 21, а Y = 142; X = 21, а Y = 143; X = 21, а Y = 144; X = 21, а Y = 145; X = 21, а Y = 146; X = 21, а Y = 147; X = 21, а Y = 148; X = 21, а Y = 149; X = 21, а Y = 150; X = 21, а Y = 151; X = 21, а Y = 152; X = 21, а Y = 153; X = 21, а Y = 154; X = 21, а Y = 155; X = 21, а Y = 156; X = 21, а Y = 157; X = 21, а Y = 158; X = 21, а Y = 159; X = 21, а Y = 160; X = 21, а Y = 161; X = 21, а Y = 162; X = 21, а Y = 163; X = 21, а Y = 164; X = 21, а Y = 165; X = 21, а Y = 166; X = 21, а Y = 167; X = 21, а Y = 168; X = 21, а Y = 169; X = 21, а Y = 170; X = 21, а Y = 171; X = 21, а Y = 172; X = 21, а Y = 173; X = 21, а Y = 174; X = 21, а Y = 175; X = 21, а Y = 176; X = 21, а Y = 177; X = 21, а Y = 178; X = 21, а Y = 179; X = 21, а Y = 180; X = 21, а Y = 181; X = 21, а Y = 182; X = 21, а Y = 183; X = 21, а Y = 184; X = 21, а Y = 185; X = 21, а Y = 186;
X = 22, а Y = 1; X = 22, а Y = 2; X = 22, а Y = 3; X = 22, а Y = 4; X = 22, а Y = 5; X = 22, а Y = 6; X = 22, а Y = 7; X = 22, а Y = 8; X = 22, а Y = 9; X = 22, а Y = 10; X = 22, а Y = 11; X = 22, а Y = 12; X = 22, а Y = 13; X = 22, а Y = 14; X = 22, а Y = 15; X = 22, а Y = 16; X = 22, а Y = 17; X = 22, а Y = 18; X = 22, а Y = 19; X = 22, а Y = 20; X = 22, а Y = 21; X = 22, а Y = 22; X = 22, а Y = 23; X = 22, а Y = 24; X = 22, а Y = 25; X = 22, а Y = 26; X = 22, а Y = 27; X = 22, а Y = 28; X = 22, а Y = 29; X = 22, а Y = 30; X = 22, а Y = 31; X = 22, а Y = 32; X = 22, а Y = 33; X = 22, а Y = 34; X = 22, а Y = 35; X = 22, а Y = 36; X = 22, а Y = 37; X = 22, а Y = 38; X = 22, а Y = 39; X = 22, а Y = 40; X = 22, а Y = 41; X = 22, а Y = 42; X = 22, а Y = 43; X = 22, а Y = 44; X = 22, а Y = 45; X = 22, а Y = 46; X = 22, а Y = 47; X = 22, а Y = 48; X = 22, а Y = 49; X = 22, а Y = 50; X = 22, а Y = 51; X = 22, а Y = 52; X = 22, а Y = 53; X = 22, а Y = 54; X = 22, а Y = 55; X = 22, а Y = 56; X = 22, а Y = 57; X = 22, а Y = 58; X = 22, а Y = 59; X = 22, а Y = 60; X = 22, а Y = 61; X = 22, а Y = 62; X = 22, а Y = 63; X = 22, а Y = 64; X = 22, а Y = 65; X = 22, а Y = 66; X = 22, а Y = 67; X = 22, а Y = 68; X = 22, а Y = 69; X = 22, а Y = 70; X = 22, а Y = 71; X = 22, а Y = 72; X = 22, а Y = 73; X = 22, а Y = 74; X = 22, а Y = 75; X = 22, а Y = 76; X = 22, а Y = 77; X = 22, а Y = 78; X = 22, а Y = 79; X = 22, а Y = 80; X = 22, а Y = 81; X = 22, а Y = 82; X = 22, а Y = 83; X = 22, а Y = 84; X = 22, а Y = 85; X = 22, а Y = 86; X = 22, а Y = 87; X = 22, а Y = 88; X = 22, а Y = 89; X = 22, а Y = 90; X = 22, а Y = 91; X = 22, а Y = 92; X = 22, а Y = 93; X = 22, а Y = 94; X = 22, а Y = 95; X = 22, а Y = 96; X = 22, а Y = 97; X = 22, а Y = 98; X = 22, а Y = 99; X = 22, а Y = 100; X = 22, а Y = 101; X = 22, а Y = 102; X = 22, а Y = 103; X = 22, а Y = 104; X = 22, а Y = 105; X = 22, а Y = 106; X = 22, а Y = 107; X = 22, а Y = 108; X = 22, а Y = 109; X = 22, а Y = 110; X = 22, а Y = 111; X = 22, а Y = 112; X = 22, а Y = 113; X = 22, а Y = 114; X = 22, а Y = 115; X = 22, а Y = 116; X = 22, а Y = 117; X = 22, а Y = 118; X = 22, а Y = 119; X = 22, а Y = 120; X = 22, а Y = 121; X = 22, а Y = 122; X = 22, а Y = 123; X = 22, а Y = 124; X = 22, а Y = 125; X = 22, а Y = 126; X = 22, а Y = 127; X = 22, а Y = 128; X = 22, а Y = 129; X = 22, а Y = 130; X = 22, а Y = 131; X = 22, а Y = 132; X = 22, а Y = 133; X = 22, а Y = 134; X = 22, а Y = 135; X = 22, а Y = 136; X = 22, а Y = 137; X = 22, а Y = 138; X = 22, а Y = 139; X = 22, а Y = 140; X = 22, а Y = 141; X = 22, а Y = 142; X = 22, а Y = 143; X = 22, а Y = 144; X = 22, а Y = 145; X = 22, а Y = 146; X = 22, а Y = 147; X = 22, а Y = 148; X = 22, а Y = 149; X = 22, а Y = 150; X = 22, а Y = 151; X = 22, а Y = 152; X = 22, а Y = 153; X = 22, а Y = 154; X = 22, а Y = 155; X = 22, а Y = 156; X = 22, а Y = 157; X = 22, а Y = 158; X = 22, а Y = 159; X = 22, а Y = 160; X = 22, а Y = 161; X = 22, а Y = 162; X = 22, а Y = 163; X = 22, а Y = 164; X = 22, а Y = 165; X = 22, а Y = 166; X = 22, а Y = 167; X = 22, а Y = 168; X = 22, а Y = 169; X = 22, а Y = 170; X = 22, а Y = 171; X = 22, а Y = 172; X = 22, а Y = 173; X = 22, а Y = 174; X = 22, а Y = 175; X = 22, а Y = 176; X = 22, а Y = 177; X = 22, а Y = 178; X = 22, а Y = 179; X = 22, а Y = 180; X = 22, а Y = 181; X = 22, а Y = 182; X = 22, а Y = 183; X = 22, а Y = 184; X = 22, а Y = 185; X = 22, а Y = 186;
X = 23, а Y = 1; X = 23, а Y = 2; X = 23, а Y = 3; X = 23, а Y = 4; X = 23, а Y = 5; X = 23, а Y = 6; X = 23, а Y = 7; X = 23, а Y = 8; X = 23, а Y = 9; X = 23, а Y = 10; X = 23, а Y = 11; X = 23, а Y = 12; X = 23, а Y = 13; X = 23, а Y = 14; X = 23, а Y = 15; X = 23, а Y = 16; X = 23, а Y = 17; X = 23, а Y = 18; X = 23, а Y = 19; X = 23, а Y = 20; X = 23, а Y = 21; X = 23, а Y = 22; X = 23, а Y = 23; X = 23, а Y = 24; X = 23, а Y = 25; X = 23, а Y = 26; X = 23, а Y = 27; X = 23, а Y = 28; X = 23, а Y = 29; X = 23, а Y = 30; X = 23, а Y = 31; X = 23, а Y = 32; X = 23, а Y = 33; X = 23, а Y = 34; X = 23, а Y = 35; X = 23, а Y = 36; X = 23, а Y = 37; X = 23, а Y = 38; X = 23, а Y = 39; X = 23, а Y = 40; X = 23, а Y = 41; X = 23, а Y = 42; X = 23, а Y = 43; X = 23, а Y = 44; X = 23, а Y = 45; X = 23, а Y = 46; X = 23, а Y = 47; X = 23, а Y = 48; X = 23, а Y = 49; X = 23, а Y = 50; X = 23, а Y = 51; X = 23, а Y = 52; X = 23, а Y = 53; X = 23, а Y = 54; X = 23, а Y = 55; X = 23, а Y = 56; X = 23, а Y = 57; X = 23, а Y = 58; X = 23, а Y = 59; X = 23, а Y = 60; X = 23, а Y = 61; X = 23, а Y = 62; X = 23, а Y = 63; X = 23, а Y = 64; X = 23, а Y = 65; X = 23, а Y = 66; X = 23, а Y = 67; X = 23, а Y = 68; X = 23, а Y = 69; X = 23, а Y = 70; X = 23, а Y = 71; X = 23, а Y = 72; X = 23, а Y = 73; X = 23, а Y = 74; X = 23, а Y = 75; X = 23, а Y = 76; X = 23, а Y = 77; X = 23, а Y = 78; X = 23, а Y = 79; X = 23, а Y = 80; X = 23, а Y = 81; X = 23, а Y = 82; X = 23, а Y = 83; X = 23, а Y = 84; X = 23, а Y = 85; X = 23, а Y = 86; X = 23, а Y = 87; X = 23, а Y = 88; X = 23, а Y = 89; X = 23, а Y = 90; X = 23, а Y = 91; X = 23, а Y = 92; X = 23, а Y = 93; X = 23, а Y = 94; X = 23, а Y = 95; X = 23, а Y = 96; X = 23, а Y = 97; X = 23, а Y = 98; X = 23, а Y = 99; X = 23, а Y = 100; X = 23, а Y = 101; X = 23, а Y = 102; X = 23, а Y = 103; X = 23, а Y = 104; X = 23, а Y = 105; X = 23, а Y = 106; X = 23, а Y = 107; X = 23, а Y = 108; X = 23, а Y = 109; X = 23, а Y = 110; X = 23, а Y = 111; X = 23, а Y = 112; X = 23, а Y = 113; X = 23, а Y = 114; X = 23, а Y = 115; X = 23, а Y = 116; X = 23, а Y = 117; X = 23, а Y = 118; X = 23, а Y = 119; X = 23, а Y = 120; X = 23, а Y = 121; X = 23, а Y = 122; X = 23, а Y = 123; X = 23, а Y = 124; X = 23, а Y = 125; X = 23, а Y = 126; X = 23, а Y = 127; X = 23, а Y = 128; X = 23, а Y = 129; X = 23, а Y = 130; X = 23, а Y = 131; X = 23, а Y = 132; X = 23, а Y = 133; X = 23, а Y = 134; X = 23, а Y = 135; X = 23, а Y = 136; X = 23, а Y = 137; X = 23, а Y = 138; X = 23, а Y = 139; X = 23, а Y = 140; X = 23, а Y = 141; X = 23, а Y = 142; X = 23, а Y = 143; X = 23, а Y = 144; X = 23, а Y = 145; X = 23, а Y = 146; X = 23, а Y = 147; X = 23, а Y = 148; X = 23, а Y = 149; X = 23, а Y = 150; X = 23, а Y = 151; X = 23, а Y = 152; X = 23, а Y = 153; X = 23, а Y = 154; X = 23, а Y = 155; X = 23, а Y = 156; X = 23, а Y = 157; X = 23, а Y = 158; X = 23, а Y = 159; X = 23, а Y = 160; X = 23, а Y = 161; X = 23, а Y = 162; X = 23, а Y = 163; X = 23, а Y = 164; X = 23, а Y = 165; X = 23, а Y = 166; X = 23, а Y = 167; X = 23, а Y = 168; X = 23, а Y = 169; X = 23, а Y = 170; X = 23, а Y = 171; X = 23, а Y = 172; X = 23, а Y = 173; X = 23, а Y = 174; X = 23, а Y = 175; X = 23, а Y = 176; X = 23, а Y = 177; X = 23, а Y = 178; X = 23, а Y = 179; X = 23, а Y = 180; X = 23, а Y = 181; X = 23, а Y = 182; X = 23, а Y = 183; X = 23, а Y = 184; X = 23, а Y = 185; X = 23, а Y = 186;
X = 24, а Y = 1; X = 24, а Y = 2; X = 24, а Y = 3; X = 24, а Y = 4; X = 24, а Y = 5; X = 24, а Y = 6; X = 24, а Y = 7; X = 24, а Y = 8; X = 24, а Y = 9; X = 24, а Y = 10; X = 24, а Y = 11; X = 24, а Y = 12; X = 24, а Y = 13; X = 24, а Y = 14; X = 24, а Y = 15; X = 24, а Y = 16; X = 24, а Y = 17; X = 24, а Y = 18; X = 24, а Y = 19; X = 24, а Y = 20; X = 24, а Y = 21; X = 24, а Y = 22; X = 24, а Y = 23; X = 24, а Y = 24; X = 24, а Y = 25; X = 24, а Y = 26; X = 24, а Y = 27; X = 24, а Y = 28; X = 24, а Y = 29; X = 24, а Y = 30; X = 24, а Y = 31; X = 24, а Y = 32; X = 24, а Y = 33; X = 24, а Y = 34; X = 24, а Y = 35; X = 24, а Y = 36; X = 24, а Y = 37; X = 24, а Y = 38; X = 24, а Y = 39; X = 24, а Y = 40; X = 24, а Y = 41; X = 24, а Y = 42; X = 24, а Y = 43; X = 24, а Y = 44; X = 24, а Y = 45; X = 24, а Y = 46; X = 24, а Y = 47; X = 24, а Y = 48; X = 24, а Y = 49; X = 24, а Y = 50; X = 24, а Y = 51; X = 24, а Y = 52; X = 24, а Y = 53; X = 24, а Y = 54; X = 24, а Y = 55; X = 24, а Y = 56; X = 24, а Y = 57; X = 24, а Y = 58; X = 24, а Y = 59; X = 24, а Y = 60; X = 24, а Y = 61; X = 24, а Y = 62; X = 24, а Y = 63; X = 24, а Y = 64; X = 24, а Y = 65; X = 24, а Y = 66; X = 24, а Y = 67; X = 24, а Y = 68; X = 24, а Y = 69; X = 24, а Y = 70; X = 24, а Y = 71; X = 24, а Y = 72; X = 24, а Y = 73; X = 24, а Y = 74; X = 24, а Y = 75; X = 24, а Y = 76; X = 24, а Y = 77; X = 24, а Y = 78; X = 24, а Y = 79; X = 24, а Y = 80; X = 24, а Y = 81; X = 24, а Y = 82; X = 24, а Y = 83; X = 24, а Y = 84; X = 24, а Y = 85; X = 24, а Y = 86; X = 24, а Y = 87; X = 24, а Y = 88; X = 24, а Y = 89; X = 24, а Y = 90; X = 24, а Y = 91; X = 24, а Y = 92; X = 24, а Y = 93; X = 24, а Y = 94; X = 24, а Y = 95; X = 24, а Y = 96; X = 24, а Y = 97; X = 24, а Y = 98; X = 24, а Y = 99; X = 24, а Y = 100; X = 24, а Y = 101; X = 24, а Y = 102; X = 24, а Y = 103; X = 24, а Y = 104; X = 24, а Y = 105; X = 24, а Y = 106; X = 24, а Y = 107; X = 24, а Y = 108; X = 24, а Y = 109; X = 24, а Y = 110; X = 24, а Y = 111; X = 24, а Y = 112; X = 24, а Y = 113; X = 24, а Y = 114; X = 24, а Y = 115; X = 24, а Y = 116; X = 24, а Y = 117; X = 24, а Y = 118; X = 24, а Y = 119; X = 24, а Y = 120; X = 24, а Y = 121; X = 24, а Y = 122; X = 24, а Y = 123; X = 24, а Y = 124; X = 24, а Y = 125; X = 24, а Y = 126; X = 24, а Y = 127; X = 24, а Y = 128; X = 24, а Y = 129; X = 24, а Y = 130; X = 24, а Y = 131; X = 24, а Y = 132; X = 24, а Y = 133; X = 24, а Y = 134; X = 24, а Y = 135; X = 24, а Y = 136; X = 24, а Y = 137; X = 24, а Y = 138; X = 24, а Y = 139; X = 24, а Y = 140; X = 24, а Y = 141; X = 24, а Y = 142; X = 24, а Y = 143; X = 24, а Y = 144; X = 24, а Y = 145; X = 24, а Y = 146; X = 24, а Y = 147; X = 24, а Y = 148; X = 24, а Y = 149; X = 24, а Y = 150; X = 24, а Y = 151; X = 24, а Y = 152; X = 24, а Y = 153; X = 24, а Y = 154; X = 24, а Y = 155; X = 24, а Y = 156; X = 24, а Y = 157; X = 24, а Y = 158; X = 24, а Y = 159; X = 24, а Y = 160; X = 24, а Y = 161; X = 24, а Y = 162; X = 24, а Y = 163; X = 24, а Y = 164; X = 24, а Y = 165; X = 24, а Y = 166; X = 24, а Y = 167; X = 24, а Y = 168; X = 24, а Y = 169; X = 24, а Y = 170; X = 24, а Y = 171; X = 24, а Y = 172; X = 24, а Y = 173; X = 24, а Y = 174; X = 24, а Y = 175; X = 24, а Y = 176; X = 24, а Y = 177; X = 24, а Y = 178; X = 24, а Y = 179; X = 24, а Y = 180; X = 24, а Y = 181; X = 24, а Y = 182; X = 24, а Y = 183; X = 24, а Y = 184; X = 24, а Y = 185; X = 24, а Y = 186;
X = 25, а Y = 1; X = 25, а Y = 2; X = 25, а Y = 3; X = 25, а Y = 4; X = 25, а Y = 5; X = 25, а Y = 6; X = 25, а Y = 7; X = 25, а Y = 8; X = 25, а Y = 9; X = 25, а Y = 10; X = 25, а Y = 11; X = 25, а Y = 12; X = 25, а Y = 13; X = 25, а Y = 14; X = 25, а Y = 15; X = 25, а Y = 16; X = 25, а Y = 17; X = 25, а Y = 18; X = 25, а Y = 19; X = 25, а Y = 20; X = 25, а Y = 21; X = 25, а Y = 22; X = 25, а Y = 23; X = 25, а Y = 24; X = 25, а Y = 25; X = 25, а Y = 26; X = 25, а Y = 27; X = 25, а Y = 28; X = 25, а Y = 29; X = 25, а Y = 30; X = 25, а Y = 31; X = 25, а Y = 32; X = 25, а Y = 33; X = 25, а Y = 34; X = 25, а Y = 35; X = 25, а Y = 36; X = 25, а Y = 37; X = 25, а Y = 38; X = 25, а Y = 39; X = 25, а Y = 40; X = 25, а Y = 41; X = 25, а Y = 42; X = 25, а Y = 43; X = 25, а Y = 44; X = 25, а Y = 45; X = 25, а Y = 46; X = 25, а Y = 47; X = 25, а Y = 48; X = 25, а Y = 49; X = 25, а Y = 50; X = 25, а Y = 51; X = 25, а Y = 52; X = 25, а Y = 53; X = 25, а Y = 54; X = 25, а Y = 55; X = 25, а Y = 56; X = 25, а Y = 57; X = 25, а Y = 58; X = 25, а Y = 59; X = 25, а Y = 60; X = 25, а Y = 61; X = 25, а Y = 62; X = 25, а Y = 63; X = 25, а Y = 64; X = 25, а Y = 65; X = 25, а Y = 66; X = 25, а Y = 67; X = 25, а Y = 68; X = 25, а Y = 69; X = 25, а Y = 70; X = 25, а Y = 71; X = 25, а Y = 72; X = 25, а Y = 73; X = 25, а Y = 74; X = 25, а Y = 75; X = 25, а Y = 76; X = 25, а Y = 77; X = 25, а Y = 78; X = 25, а Y = 79; X = 25, а Y = 80; X = 25, а Y = 81; X = 25, а Y = 82; X = 25, а Y = 83; X = 25, а Y = 84; X = 25, а Y = 85; X = 25, а Y = 86; X = 25, а Y = 87; X = 25, а Y = 88; X = 25, а Y = 89; X = 25, а Y = 90; X = 25, а Y = 91; X = 25, а Y = 92; X = 25, а Y = 93; X = 25, а Y = 94; X = 25, а Y = 95; X = 25, а Y = 96; X = 25, а Y = 97; X = 25, а Y = 98; X = 25, а Y = 99; X = 25, а Y = 100; X = 25, а Y = 101; X = 25, а Y = 102; X = 25, а Y = 103; X = 25, а Y = 104; X = 25, а Y = 105; X = 25, а Y = 106; X = 25, а Y = 107; X = 25, а Y = 108; X = 25, а Y = 109; X = 25, а Y = 110; X = 25, а Y = 111; X = 25, а Y = 112; X = 25, а Y = 113; X = 25, а Y = 114; X = 25, а Y = 115; X = 25, а Y = 116; X = 25, а Y = 117; X = 25, а Y = 118; X = 25, а Y = 119; X = 25, а Y = 120; X = 25, а Y = 121; X = 25, а Y = 122; X = 25, а Y = 123; X = 25, а Y = 124; X = 25, а Y = 125; X = 25, а Y = 126; X = 25, а Y = 127; X = 25, а Y = 128; X = 25, а Y = 129; X = 25, а Y = 130; X = 25, а Y = 131; X = 25, а Y = 132; X = 25, а Y = 133; X = 25, а Y = 134; X = 25, а Y = 135; X = 25, а Y = 136; X = 25, а Y = 137; X = 25, а Y = 138; X = 25, а Y = 139; X = 25, а Y = 140; X = 25, а Y = 141; X = 25, а Y = 142; X = 25, а Y = 143; X = 25, а Y = 144; X = 25, а Y = 145; X = 25, а Y = 146; X = 25, а Y = 147; X = 25, а Y = 148; X = 25, а Y = 149; X = 25, а Y = 150; X = 25, а Y = 151; X = 25, а Y = 152; X = 25, а Y = 153; X = 25, а Y = 154; X = 25, а Y = 155; X = 25, а Y = 156; X = 25, а Y = 157; X = 25, а Y = 158; X = 25, а Y = 159; X = 25, а Y = 160; X = 25, а Y = 161; X = 25, а Y = 162; X = 25, а Y = 163; X = 25, а Y = 164; X = 25, а Y = 165; X = 25, а Y = 166; X = 25, а Y = 167; X = 25, а Y = 168; X = 25, а Y = 169; X = 25, а Y = 170; X = 25, а Y = 171; X = 25, а Y = 172; X = 25, а Y = 173; X = 25, а Y = 174; X = 25, а Y = 175; X = 25, а Y = 176; X = 25, а Y = 177; X = 25, а Y = 178; X = 25, а Y = 179; X = 25, а Y = 180; X = 25, а Y = 181; X = 25, а Y = 182; X = 25, а Y = 183; X = 25, а Y = 184; X = 25, а Y = 185; X = 25, а Y = 186;
X = 26, а Y = 1; X = 26, а Y = 2; X = 26, а Y = 3; X = 26, а Y = 4; X = 26, а Y = 5; X = 26, а Y = 6; X = 26, а Y = 7; X = 26, а Y = 8; X = 26, а Y = 9; X = 26, а Y = 10; X = 26, а Y = 11; X = 26, а Y = 12; X = 26, а Y = 13; X = 26, а Y = 14; X = 26, а Y = 15; X = 26, а Y = 16; X = 26, а Y = 17; X = 26, а Y = 18; X = 26, а Y = 19; X = 26, а Y = 20; X = 26, а Y = 21; X = 26, а Y = 22; X = 26, а Y = 23; X = 26, а Y = 24; X = 26, а Y = 25; X = 26, а Y = 26; X = 26, а Y = 27; X = 26, а Y = 28; X = 26, а Y = 29; X = 26, а Y = 30; X = 26, а Y = 31; X = 26, а Y = 32; X = 26, а Y = 33; X = 26, а Y = 34; X = 26, а Y = 35; X = 26, а Y = 36; X = 26, а Y = 37; X = 26, а Y = 38; X = 26, а Y = 39; X = 26, а Y = 40; X = 26, а Y = 41; X = 26, а Y = 42; X = 26, а Y = 43; X = 26, а Y = 44; X = 26, а Y = 45; X = 26, а Y = 46; X = 26, а Y = 47; X = 26, а Y = 48; X = 26, а Y = 49; X = 26, а Y = 50; X = 26, а Y = 51; X = 26, а Y = 52; X = 26, а Y = 53; X = 26, а Y = 54; X = 26, а Y = 55; X = 26, а Y = 56; X = 26, а Y = 57; X = 26, а Y = 58; X = 26, а Y = 59; X = 26, а Y = 60; X = 26, а Y = 61; X = 26, а Y = 62; X = 26, а Y = 63; X = 26, а Y = 64; X = 26, а Y = 65; X = 26, а Y = 66; X = 26, а Y = 67; X = 26, а Y = 68; X = 26, а Y = 69; X = 26, а Y = 70; X = 26, а Y = 71; X = 26, а Y = 72; X = 26, а Y = 73; X = 26, а Y = 74; X = 26, а Y = 75; X = 26, а Y = 76; X = 26, а Y = 77; X = 26, а Y = 78; X = 26, а Y = 79; X = 26, а Y = 80; X = 26, а Y = 81; X = 26, а Y = 82; X = 26, а Y = 83; X = 26, а Y = 84; X = 26, а Y = 85; X = 26, а Y = 86; X = 26, а Y = 87; X = 26, а Y = 88; X = 26, а Y = 89; X = 26, а Y = 90; X = 26, а Y = 91; X = 26, а Y = 92; X = 26, а Y = 93; X = 26, а Y = 94; X = 26, а Y = 95; X = 26, а Y = 96; X = 26, а Y = 97; X = 26, а Y = 98; X = 26, а Y = 99; X = 26, а Y = 100; X = 26, а Y = 101; X = 26, а Y = 102; X = 26, а Y = 103; X = 26, а Y = 104; X = 26, а Y = 105; X = 26, а Y = 106; X = 26, а Y = 107; X = 26, а Y = 108; X = 26, а Y = 109; X = 26, а Y = 110; X = 26, а Y = 111; X = 26, а Y = 112; X = 26, а Y = 113; X = 26, а Y = 114; X = 26, а Y = 115; X = 26, а Y = 116; X = 26, а Y = 117; X = 26, а Y = 118; X = 26, а Y = 119; X = 26, а Y = 120; X = 26, а Y = 121; X = 26, а Y = 122; X = 26, а Y = 123; X = 26, а Y = 124; X = 26, а Y = 125; X = 26, а Y = 126; X = 26, а Y = 127; X = 26, а Y = 128; X = 26, а Y = 129; X = 26, а Y = 130; X = 26, а Y = 131; X = 26, а Y = 132; X = 26, а Y = 133; X = 26, а Y = 134; X = 26, а Y = 135; X = 26, а Y = 136; X = 26, а Y = 137; X = 26, а Y = 138; X = 26, а Y = 139; X = 26, а Y = 140; X = 26, а Y = 141; X = 26, а Y = 142; X = 26, а Y = 143; X = 26, а Y = 144; X = 26, а Y = 145; X = 26, а Y = 146; X = 26, а Y = 147; X = 26, а Y = 148; X = 26, а Y = 149; X = 26, а Y = 150; X = 26, а Y = 151; X = 26, а Y = 152; X = 26, а Y = 153; X = 26, а Y = 154; X = 26, а Y = 155; X = 26, а Y = 156; X = 26, а Y = 157; X = 26, а Y = 158; X = 26, а Y = 159; X = 26, а Y = 160; X = 26, а Y = 161; X = 26, а Y = 162; X = 26, а Y = 163; X = 26, а Y = 164; X = 26, а Y = 165; X = 26, а Y = 166; X = 26, а Y = 167; X = 26, а Y = 168; X = 26, а Y = 169; X = 26, а Y = 170; X = 26, а Y = 171; X = 26, а Y = 172; X = 26, а Y = 173; X = 26, а Y = 174; X = 26, а Y = 175; X = 26, а Y = 176; X = 26, а Y = 177; X = 26, а Y = 178; X = 26, а Y = 179; X = 26, а Y = 180; X = 26, а Y = 181; X = 26, а Y = 182; X = 26, а Y = 183; X = 26, а Y = 184; X = 26, а Y = 185; X = 26, а Y = 186;
X = 27, а Y = 1; X = 27, а Y = 2; X = 27, а Y = 3; X = 27, а Y = 4; X = 27, а Y = 5; X = 27, а Y = 6; X = 27, а Y = 7; X = 27, а Y = 8; X = 27, а Y = 9; X = 27, а Y = 10; X = 27, а Y = 11; X = 27, а Y = 12; X = 27, а Y = 13; X = 27, а Y = 14; X = 27, а Y = 15; X = 27, а Y = 16; X = 27, а Y = 17; X = 27, а Y = 18; X = 27, а Y = 19; X = 27, а Y = 20; X = 27, а Y = 21; X = 27, а Y = 22; X = 27, а Y = 23; X = 27, а Y = 24; X = 27, а Y = 25; X = 27, а Y = 26; X = 27, а Y = 27; X = 27, а Y = 28; X = 27, а Y = 29; X = 27, а Y = 30; X = 27, а Y = 31; X = 27, а Y = 32; X = 27, а Y = 33; X = 27, а Y = 34; X = 27, а Y = 35; X = 27, а Y = 36; X = 27, а Y = 37; X = 27, а Y = 38; X = 27, а Y = 39; X = 27, а Y = 40; X = 27, а Y = 41; X = 27, а Y = 42; X = 27, а Y = 43; X = 27, а Y = 44; X = 27, а Y = 45; X = 27, а Y = 46; X = 27, а Y = 47; X = 27, а Y = 48; X = 27, а Y = 49; X = 27, а Y = 50; X = 27, а Y = 51; X = 27, а Y = 52; X = 27, а Y = 53; X = 27, а Y = 54; X = 27, а Y = 55; X = 27, а Y = 56; X = 27, а Y = 57; X = 27, а Y = 58; X = 27, а Y = 59; X = 27, а Y = 60; X = 27, а Y = 61; X = 27, а Y = 62; X = 27, а Y = 63; X = 27, а Y = 64; X = 27, а Y = 65; X = 27, а Y = 66; X = 27, а Y = 67; X = 27, а Y = 68; X = 27, а Y = 69; X = 27, а Y = 70; X = 27, а Y = 71; X = 27, а Y = 72; X = 27, а Y = 73; X = 27, а Y = 74; X = 27, а Y = 75; X = 27, а Y = 76; X = 27, а Y = 77; X = 27, а Y = 78; X = 27, а Y = 79; X = 27, а Y = 80; X = 27, а Y = 81; X = 27, а Y = 82; X = 27, а Y = 83; X = 27, а Y = 84; X = 27, а Y = 85; X = 27, а Y = 86; X = 27, а Y = 87; X = 27, а Y = 88; X = 27, а Y = 89; X = 27, а Y = 90; X = 27, а Y = 91; X = 27, а Y = 92; X = 27, а Y = 93; X = 27, а Y = 94; X = 27, а Y = 95; X = 27, а Y = 96; X = 27, а Y = 97; X = 27, а Y = 98; X = 27, а Y = 99; X = 27, а Y = 100; X = 27, а Y = 101; X = 27, а Y = 102; X = 27, а Y = 103; X = 27, а Y = 104; X = 27, а Y = 105; X = 27, а Y = 106; X = 27, а Y = 107; X = 27, а Y = 108; X = 27, а Y = 109; X = 27, а Y = 110; X = 27, а Y = 111; X = 27, а Y = 112; X = 27, а Y = 113; X = 27, а Y = 114; X = 27, а Y = 115; X = 27, а Y = 116; X = 27, а Y = 117; X = 27, а Y = 118; X = 27, а Y = 119; X = 27, а Y = 120; X = 27, а Y = 121; X = 27, а Y = 122; X = 27, а Y = 123; X = 27, а Y = 124; X = 27, а Y = 125; X = 27, а Y = 126; X = 27, а Y = 127; X = 27, а Y = 128; X = 27, а Y = 129; X = 27, а Y = 130; X = 27, а Y = 131; X = 27, а Y = 132; X = 27, а Y = 133; X = 27, а Y = 134; X = 27, а Y = 135; X = 27, а Y = 136; X = 27, а Y = 137; X = 27, а Y = 138; X = 27, а Y = 139; X = 27, а Y = 140; X = 27, а Y = 141; X = 27, а Y = 142; X = 27, а Y = 143; X = 27, а Y = 144; X = 27, а Y = 145; X = 27, а Y = 146; X = 27, а Y = 147; X = 27, а Y = 148; X = 27, а Y = 149; X = 27, а Y = 150; X = 27, а Y = 151; X = 27, а Y = 152; X = 27, а Y = 153; X = 27, а Y = 154; X = 27, а Y = 155; X = 27, а Y = 156; X = 27, а Y = 157; X = 27, а Y = 158; X = 27, а Y = 159; X = 27, а Y = 160; X = 27, а Y = 161; X = 27, а Y = 162; X = 27, а Y = 163; X = 27, а Y = 164; X = 27, а Y = 165; X = 27, а Y = 166; X = 27, а Y = 167; X = 27, а Y = 168; X = 27, а Y = 169; X = 27, а Y = 170; X = 27, а Y = 171; X = 27, а Y = 172; X = 27, а Y = 173; X = 27, а Y = 174; X = 27, а Y = 175; X = 27, а Y = 176; X = 27, а Y = 177; X = 27, а Y = 178; X = 27, а Y = 179; X = 27, а Y = 180; X = 27, а Y = 181; X = 27, а Y = 182; X = 27, а Y = 183; X = 27, а Y = 184; X = 27, а Y = 185; X = 27, а Y = 186;
X = 28, а Y = 1; X = 28, а Y = 2; X = 28, а Y = 3; X = 28, а Y = 4; X = 28, а Y = 5; X = 28, а Y = 6; X = 28, а Y = 7; X = 28, а Y = 8; X = 28, а Y = 9; X = 28, а Y = 10; X = 28, а Y = 11; X = 28, а Y = 12; X = 28, а Y = 13; X = 28, а Y = 14; X = 28, а Y = 15; X = 28, а Y = 16; X = 28, а Y = 17; X = 28, а Y = 18; X = 28, а Y = 19; X = 28, а Y = 20; X = 28, а Y = 21; X = 28, а Y = 22; X = 28, а Y = 23; X = 28, а Y = 24; X = 28, а Y = 25; X = 28, а Y = 26; X = 28, а Y = 27; X = 28, а Y = 28; X = 28, а Y = 29; X = 28, а Y = 30; X = 28, а Y = 31; X = 28, а Y = 32; X = 28, а Y = 33; X = 28, а Y = 34; X = 28, а Y = 35; X = 28, а Y = 36; X = 28, а Y = 37; X = 28, а Y = 38; X = 28, а Y = 39; X = 28, а Y = 40; X = 28, а Y = 41; X = 28, а Y = 42; X = 28, а Y = 43; X = 28, а Y = 44; X = 28, а Y = 45; X = 28, а Y = 46; X = 28, а Y = 47; X = 28, а Y = 48; X = 28, а Y = 49; X = 28, а Y = 50; X = 28, а Y = 51; X = 28, а Y = 52; X = 28, а Y = 53; X = 28, а Y = 54; X = 28, а Y = 55; X = 28, а Y = 56; X = 28, а Y = 57; X = 28, а Y = 58; X = 28, а Y = 59; X = 28, а Y = 60; X = 28, а Y = 61; X = 28, а Y = 62; X = 28, а Y = 63; X = 28, а Y = 64; X = 28, а Y = 65; X = 28, а Y = 66; X = 28, а Y = 67; X = 28, а Y = 68; X = 28, а Y = 69; X = 28, а Y = 70; X = 28, а Y = 71; X = 28, а Y = 72; X = 28, а Y = 73; X = 28, а Y = 74; X = 28, а Y = 75; X = 28, а Y = 76; X = 28, а Y = 77; X = 28, а Y = 78; X = 28, а Y = 79; X = 28, а Y = 80; X = 28, а Y = 81; X = 28, а Y = 82; X = 28, а Y = 83; X = 28, а Y = 84; X = 28, а Y = 85; X = 28, а Y = 86; X = 28, а Y = 87; X = 28, а Y = 88; X = 28, а Y = 89; X = 28, а Y = 90; X = 28, а Y = 91; X = 28, а Y = 92; X = 28, а Y = 93; X = 28, а Y = 94; X = 28, а Y = 95; X = 28, а Y = 96; X = 28, а Y = 97; X = 28, а Y = 98; X = 28, а Y = 99; X = 28, а Y = 100; X = 28, а Y = 101; X = 28, а Y = 102; X = 28, а Y = 103; X = 28, а Y = 104; X = 28, а Y = 105; X = 28, а Y = 106; X = 28, а Y = 107; X = 28, а Y = 108; X = 28, а Y = 109; X = 28, а Y = 110; X = 28, а Y = 111; X = 28, а Y = 112; X = 28, а Y = 113; X = 28, а Y = 114; X = 28, а Y = 115; X = 28, а Y = 116; X = 28, а Y = 117; X = 28, а Y = 118; X = 28, а Y = 119; X = 28, а Y = 120; X = 28, а Y = 121; X = 28, а Y = 122; X = 28, а Y = 123; X = 28, а Y = 124; X = 28, а Y = 125; X = 28, а Y = 126; X = 28, а Y = 127; X = 28, а Y = 128; X = 28, а Y = 129; X = 28, а Y = 130; X = 28, а Y = 131; X = 28, а Y = 132; X = 28, а Y = 133; X = 28, а Y = 134; X = 28, а Y = 135; X = 28, а Y = 136; X = 28, а Y = 137; X = 28, а Y = 138; X = 28, а Y = 139; X = 28, а Y = 140; X = 28, а Y = 141; X = 28, а Y = 142; X = 28, а Y = 143; X = 28, а Y = 144; X = 28, а Y = 145; X = 28, а Y = 146; X = 28, а Y = 147; X = 28, а Y = 148; X = 28, а Y = 149; X = 28, а Y = 150; X = 28, а Y = 151; X = 28, а Y = 152; X = 28, а Y = 153; X = 28, а Y = 154; X = 28, а Y = 155; X = 28, а Y = 156; X = 28, а Y = 157; X = 28, а Y = 158; X = 28, а Y = 159; X = 28, а Y = 160; X = 28, а Y = 161; X = 28, а Y = 162; X = 28, а Y = 163; X = 28, а Y = 164; X = 28, а Y = 165; X = 28, а Y = 166; X = 28, а Y = 167; X = 28, а Y = 168; X = 28, а Y = 169; X = 28, а Y = 170; X = 28, а Y = 171; X = 28, а Y = 172; X = 28, а Y = 173; X = 28, а Y = 174; X = 28, а Y = 175; X = 28, а Y = 176; X = 28, а Y = 177; X = 28, а Y = 178; X = 28, а Y = 179; X = 28, а Y = 180; X = 28, а Y = 181; X = 28, а Y = 182; X = 28, а Y = 183; X = 28, а Y = 184; X = 28, а Y = 185; X = 28, а Y = 186;
X = 29, а Y = 1; X = 29, а Y = 2; X = 29, а Y = 3; X = 29, а Y = 4; X = 29, а Y = 5; X = 29, а Y = 6; X = 29, а Y = 7; X = 29, а Y = 8; X = 29, а Y = 9; X = 29, а Y = 10; X = 29, а Y = 11; X = 29, а Y = 12; X = 29, а Y = 13; X = 29, а Y = 14; X = 29, а Y = 15; X = 29, а Y = 16; X = 29, а Y = 17; X = 29, а Y = 18; X = 29, а Y = 19; X = 29, а Y = 20; X = 29, а Y = 21; X = 29, а Y = 22; X = 29, а Y = 23; X = 29, а Y = 24; X = 29, а Y = 25; X = 29, а Y = 26; X = 29, а Y = 27; X = 29, а Y = 28; X = 29, а Y = 29; X = 29, а Y = 30; X = 29, а Y = 31; X = 29, а Y = 32; X = 29, а Y = 33; X = 29, а Y = 34; X = 29, а Y = 35; X = 29, а Y = 36; X = 29, а Y = 37; X = 29, а Y = 38; X = 29, а Y = 39; X = 29, а Y = 40; X = 29, а Y = 41; X = 29, а Y = 42; X = 29, а Y = 43; X = 29, а Y = 44; X = 29, а Y = 45; X = 29, а Y = 46; X = 29, а Y = 47; X = 29, а Y = 48; X = 29, а Y = 49; X = 29, а Y = 50; X = 29, а Y = 51; X = 29, а Y = 52; X = 29, а Y = 53; X = 29, а Y = 54; X = 29, а Y = 55; X = 29, а Y = 56; X = 29, а Y = 57; X = 29, а Y = 58; X = 29, а Y = 59; X = 29, а Y = 60; X = 29, а Y = 61; X = 29, а Y = 62; X = 29, а Y = 63; X = 29, а Y = 64; X = 29, а Y = 65; X = 29, а Y = 66; X = 29, а Y = 67; X = 29, а Y = 68; X = 29, а Y = 69; X = 29, а Y = 70; X = 29, а Y = 71; X = 29, а Y = 72; X = 29, а Y = 73; X = 29, а Y = 74; X = 29, а Y = 75; X = 29, а Y = 76; X = 29, а Y = 77; X = 29, а Y = 78; X = 29, а Y = 79; X = 29, а Y = 80; X = 29, а Y = 81; X = 29, а Y = 82; X = 29, а Y = 83; X = 29, а Y = 84; X = 29, а Y = 85; X = 29, а Y = 86; X = 29, а Y = 87; X = 29, а Y = 88; X = 29, а Y = 89; X = 29, а Y = 90; X = 29, а Y = 91; X = 29, а Y = 92; X = 29, а Y = 93; X = 29, а Y = 94; X = 29, а Y = 95; X = 29, а Y = 96; X = 29, а Y = 97; X = 29, а Y = 98; X = 29, а Y = 99; X = 29, а Y = 100; X = 29, а Y = 101; X = 29, а Y = 102; X = 29, а Y = 103; X = 29, а Y = 104; X = 29, а Y = 105; X = 29, а Y = 106; X = 29, а Y = 107; X = 29, а Y = 108; X = 29, а Y = 109; X = 29, а Y = 110; X = 29, а Y = 111; X = 29, а Y = 112; X = 29, а Y = 113; X = 29, а Y = 114; X = 29, а Y = 115; X = 29, а Y = 116; X = 29, а Y = 117; X = 29, а Y = 118; X = 29, а Y = 119; X = 29, а Y = 120; X = 29, а Y = 121; X = 29, а Y = 122; X = 29, а Y = 123; X = 29, а Y = 124; X = 29, а Y = 125; X = 29, а Y = 126; X = 29, а Y = 127; X = 29, а Y = 128; X = 29, а Y = 129; X = 29, а Y = 130; X = 29, а Y = 131; X = 29, а Y = 132; X = 29, а Y = 133; X = 29, а Y = 134; X = 29, а Y = 135; X = 29, а Y = 136; X = 29, а Y = 137; X = 29, а Y = 138; X = 29, а Y = 139; X = 29, а Y = 140; X = 29, а Y = 141; X = 29, а Y = 142; X = 29, а Y = 143; X = 29, а Y = 144; X = 29, а Y = 145; X = 29, а Y = 146; X = 29, а Y = 147; X = 29, а Y = 148; X = 29, а Y = 149; X = 29, а Y = 150; X = 29, а Y = 151; X = 29, а Y = 152; X = 29, а Y = 153; X = 29, а Y = 154; X = 29, а Y = 155; X = 29, а Y = 156; X = 29, а Y = 157; X = 29, а Y = 158; X = 29, а Y = 159; X = 29, а Y = 160; X = 29, а Y = 161; X = 29, а Y = 162; X = 29, а Y = 163; X = 29, а Y = 164; X = 29, а Y = 165; X = 29, а Y = 166; X = 29, а Y = 167; X = 29, а Y = 168; X = 29, а Y = 169; X = 29, а Y = 170; X = 29, а Y = 171; X = 29, а Y = 172; X = 29, а Y = 173; X = 29, а Y = 174; X = 29, а Y = 175; X = 29, а Y = 176; X = 29, а Y = 177; X = 29, а Y = 178; X = 29, а Y = 179; X = 29, а Y = 180; X = 29, а Y = 181; X = 29, а Y = 182; X = 29, а Y = 183; X = 29, а Y = 184; X = 29, а Y = 185; X = 29, а Y = 186;
X = 30, а Y = 1; X = 30, а Y = 2; X = 30, а Y = 3; X = 30, а Y = 4; X = 30, а Y = 5; X = 30, а Y = 6; X = 30, а Y = 7; X = 30, а Y = 8; X = 30, а Y = 9; X = 30, а Y = 10; X = 30, а Y = 11; X = 30, а Y = 12; X = 30, а Y = 13; X = 30, а Y = 14; X = 30, а Y = 15; X = 30, а Y = 16; X = 30, а Y = 17; X = 30, а Y = 18; X = 30, а Y = 19; X = 30, а Y = 20; X = 30, а Y = 21; X = 30, а Y = 22; X = 30, а Y = 23; X = 30, а Y = 24; X = 30, а Y = 25; X = 30, а Y = 26; X = 30, а Y = 27; X = 30, а Y = 28; X = 30, а Y = 29; X = 30, а Y = 30; X = 30, а Y = 31; X = 30, а Y = 32; X = 30, а Y = 33; X = 30, а Y = 34; X = 30, а Y = 35; X = 30, а Y = 36; X = 30, а Y = 37; X = 30, а Y = 38; X = 30, а Y = 39; X = 30, а Y = 40; X = 30, а Y = 41; X = 30, а Y = 42; X = 30, а Y = 43; X = 30, а Y = 44; X = 30, а Y = 45; X = 30, а Y = 46; X = 30, а Y = 47; X = 30, а Y = 48; X = 30, а Y = 49; X = 30, а Y = 50; X = 30, а Y = 51; X = 30, а Y = 52; X = 30, а Y = 53; X = 30, а Y = 54; X = 30, а Y = 55; X = 30, а Y = 56; X = 30, а Y = 57; X = 30, а Y = 58; X = 30, а Y = 59; X = 30, а Y = 60; X = 30, а Y = 61; X = 30, а Y = 62; X = 30, а Y = 63; X = 30, а Y = 64; X = 30, а Y = 65; X = 30, а Y = 66; X = 30, а Y = 67; X = 30, а Y = 68; X = 30, а Y = 69; X = 30, а Y = 70; X = 30, а Y = 71; X = 30, а Y = 72; X = 30, а Y = 73; X = 30, а Y = 74; X = 30, а Y = 75; X = 30, а Y = 76; X = 30, а Y = 77; X = 30, а Y = 78; X = 30, а Y = 79; X = 30, а Y = 80; X = 30, а Y = 81; X = 30, а Y = 82; X = 30, а Y = 83; X = 30, а Y = 84; X = 30, а Y = 85; X = 30, а Y = 86; X = 30, а Y = 87; X = 30, а Y = 88; X = 30, а Y = 89; X = 30, а Y = 90; X = 30, а Y = 91; X = 30, а Y = 92; X = 30, а Y = 93; X = 30, а Y = 94; X = 30, а Y = 95; X = 30, а Y = 96; X = 30, а Y = 97; X = 30, а Y = 98; X = 30, а Y = 99; X = 30, а Y = 100; X = 30, а Y = 101; X = 30, а Y = 102; X = 30, а Y = 103; X = 30, а Y = 104; X = 30, а Y = 105; X = 30, а Y = 106; X = 30, а Y = 107; X = 30, а Y = 108; X = 30, а Y = 109; X = 30, а Y = 110; X = 30, а Y = 111; X = 30, а Y = 112; X = 30, а Y = 113; X = 30, а Y = 114; X = 30, а Y = 115; X = 30, а Y = 116; X = 30, а Y = 117; X = 30, а Y = 118; X = 30, а Y = 119; X = 30, а Y = 120; X = 30, а Y = 121; X = 30, а Y = 122; X = 30, а Y = 123; X = 30, а Y = 124; X = 30, а Y = 125; X = 30, а Y = 126; X = 30, а Y = 127; X = 30, а Y = 128; X = 30, а Y = 129; X = 30, а Y = 130; X = 30, а Y = 131; X = 30, а Y = 132; X = 30, а Y = 133; X = 30, а Y = 134; X = 30, а Y = 135; X = 30, а Y = 136; X = 30, а Y = 137; X = 30, а Y = 138; X = 30, а Y = 139; X = 30, а Y = 140; X = 30, а Y = 141; X = 30, а Y = 142; X = 30, а Y = 143; X = 30, а Y = 144; X = 30, а Y = 145; X = 30, а Y = 146; X = 30, а Y = 147; X = 30, а Y = 148; X = 30, а Y = 149; X = 30, а Y = 150; X = 30, а Y = 151; X = 30, а Y = 152; X = 30, а Y = 153; X = 30, а Y = 154; X = 30, а Y = 155; X = 30, а Y = 156; X = 30, а Y = 157; X = 30, а Y = 158; X = 30, а Y = 159; X = 30, а Y = 160; X = 30, а Y = 161; X = 30, а Y = 162; X = 30, а Y = 163; X = 30, а Y = 164; X = 30, а Y = 165; X = 30, а Y = 166; X = 30, а Y = 167; X = 30, а Y = 168; X = 30, а Y = 169; X = 30, а Y = 170; X = 30, а Y = 171; X = 30, а Y = 172; X = 30, а Y = 173; X = 30, а Y = 174; X = 30, а Y = 175; X = 30, а Y = 176; X = 30, а Y = 177; X = 30, а Y = 178; X = 30, а Y = 179; X = 30, а Y = 180; X = 30, а Y = 181; X = 30, а Y = 182; X = 30, а Y = 183; X = 30, а Y = 184; X = 30, а Y = 185; X = 30, а Y = 186;
X = 31, а Y = 1; X = 31, а Y = 2; X = 31, а Y = 3; X = 31, а Y = 4; X = 31, а Y = 5; X = 31, а Y = 6; X = 31, а Y = 7; X = 31, а Y = 8; X = 31, а Y = 9; X = 31, а Y = 10; X = 31, а Y = 11; X = 31, а Y = 12; X = 31, а Y = 13; X = 31, а Y = 14; X = 31, а Y = 15; X = 31, а Y = 16; X = 31, а Y = 17; X = 31, а Y = 18; X = 31, а Y = 19; X = 31, а Y = 20; X = 31, а Y = 21; X = 31, а Y = 22; X = 31, а Y = 23; X = 31, а Y = 24; X = 31, а Y = 25; X = 31, а Y = 26; X = 31, а Y = 27; X = 31, а Y = 28; X = 31, а Y = 29; X = 31, а Y = 30; X = 31, а Y = 31; X = 31, а Y = 32; X = 31, а Y = 33; X = 31, а Y = 34; X = 31, а Y = 35; X = 31, а Y = 36; X = 31, а Y = 37; X = 31, а Y = 38; X = 31, а Y = 39; X = 31, а Y = 40; X = 31, а Y = 41; X = 31, а Y = 42; X = 31, а Y = 43; X = 31, а Y = 44; X = 31, а Y = 45; X = 31, а Y = 46; X = 31, а Y = 47; X = 31, а Y = 48; X = 31, а Y = 49; X = 31, а Y = 50; X = 31, а Y = 51; X = 31, а Y = 52; X = 31, а Y = 53; X = 31, а Y = 54; X = 31, а Y = 55; X = 31, а Y = 56; X = 31, а Y = 57; X = 31, а Y = 58; X = 31, а Y = 59; X = 31, а Y = 60; X = 31, а Y = 61; X = 31, а Y = 62; X = 31, а Y = 63; X = 31, а Y = 64; X = 31, а Y = 65; X = 31, а Y = 66; X = 31, а Y = 67; X = 31, а Y = 68; X = 31, а Y = 69; X = 31, а Y = 70; X = 31, а Y = 71; X = 31, а Y = 72; X = 31, а Y = 73; X = 31, а Y = 74; X = 31, а Y = 75; X = 31, а Y = 76; X = 31, а Y = 77; X = 31, а Y = 78; X = 31, а Y = 79; X = 31, а Y = 80; X = 31, а Y = 81; X = 31, а Y = 82; X = 31, а Y = 83; X = 31, а Y = 84; X = 31, а Y = 85; X = 31, а Y = 86; X = 31, а Y = 87; X = 31, а Y = 88; X = 31, а Y = 89; X = 31, а Y = 90; X = 31, а Y = 91; X = 31, а Y = 92; X = 31, а Y = 93; X = 31, а Y = 94; X = 31, а Y = 95; X = 31, а Y = 96; X = 31, а Y = 97; X = 31, а Y = 98; X = 31, а Y = 99; X = 31, а Y = 100; X = 31, а Y = 101; X = 31, а Y = 102; X = 31, а Y = 103; X = 31, а Y = 104; X = 31, а Y = 105; X = 31, а Y = 106; X = 31, а Y = 107; X = 31, а Y = 108; X = 31, а Y = 109; X = 31, а Y = 110; X = 31, а Y = 111; X = 31, а Y = 112; X = 31, а Y = 113; X = 31, а Y = 114; X = 31, а Y = 115; X = 31, а Y = 116; X = 31, а Y = 117; X = 31, а Y = 118; X = 31, а Y = 119; X = 31, а Y = 120; X = 31, а Y = 121; X = 31, а Y = 122; X = 31, а Y = 123; X = 31, а Y = 124; X = 31, а Y = 125; X = 31, а Y = 126; X = 31, а Y = 127; X = 31, а Y = 128; X = 31, а Y = 129; X = 31, а Y = 130; X = 31, а Y = 131; X = 31, а Y = 132; X = 31, а Y = 133; X = 31, а Y = 134; X = 31, а Y = 135; X = 31, а Y = 136; X = 31, а Y = 137; X = 31, а Y = 138; X = 31, а Y = 139; X = 31, а Y = 140; X = 31, а Y = 141; X = 31, а Y = 142; X = 31, а Y = 143; X = 31, а Y = 144; X = 31, а Y = 145; X = 31, а Y = 146; X = 31, а Y = 147; X = 31, а Y = 148; X = 31, а Y = 149; X = 31, а Y = 150; X = 31, а Y = 151; X = 31, а Y = 152; X = 31, а Y = 153; X = 31, а Y = 154; X = 31, а Y = 155; X = 31, а Y = 156; X = 31, а Y = 157; X = 31, а Y = 158; X = 31, а Y = 159; X = 31, а Y = 160; X = 31, а Y = 161; X = 31, а Y = 162; X = 31, а Y = 163; X = 31, а Y = 164; X = 31, а Y = 165; X = 31, а Y = 166; X = 31, а Y = 167; X = 31, а Y = 168; X = 31, а Y = 169; X = 31, а Y = 170; X = 31, а Y = 171; X = 31, а Y = 172; X = 31, а Y = 173; X = 31, а Y = 174; X = 31, а Y = 175; X = 31, а Y = 176; X = 31, а Y = 177; X = 31, а Y = 178; X = 31, а Y = 179; X = 31, а Y = 180; X = 31, а Y = 181; X = 31, а Y = 182; X = 31, а Y = 183; X = 31, а Y = 184; X = 31, а Y = 185; X = 31, а Y = 186;
X = 32, а Y = 1; X = 32, а Y = 2; X = 32, а Y = 3; X = 32, а Y = 4; X = 32, а Y = 5; X = 32, а Y = 6; X = 32, а Y = 7; X = 32, а Y = 8; X = 32, а Y = 9; X = 32, а Y = 10; X = 32, а Y = 11; X = 32, а Y = 12; X = 32, а Y = 13; X = 32, а Y = 14; X = 32, а Y = 15; X = 32, а Y = 16; X = 32, а Y = 17; X = 32, а Y = 18; X = 32, а Y = 19; X = 32, а Y = 20; X = 32, а Y = 21; X = 32, а Y = 22; X = 32, а Y = 23; X = 32, а Y = 24; X = 32, а Y = 25; X = 32, а Y = 26; X = 32, а Y = 27; X = 32, а Y = 28; X = 32, а Y = 29; X = 32, а Y = 30; X = 32, а Y = 31; X = 32, а Y = 32; X = 32, а Y = 33; X = 32, а Y = 34; X = 32, а Y = 35; X = 32, а Y = 36; X = 32, а Y = 37; X = 32, а Y = 38; X = 32, а Y = 39; X = 32, а Y = 40; X = 32, а Y = 41; X = 32, а Y = 42; X = 32, а Y = 43; X = 32, а Y = 44; X = 32, а Y = 45; X = 32, а Y = 46; X = 32, а Y = 47; X = 32, а Y = 48; X = 32, а Y = 49; X = 32, а Y = 50; X = 32, а Y = 51; X = 32, а Y = 52; X = 32, а Y = 53; X = 32, а Y = 54; X = 32, а Y = 55; X = 32, а Y = 56; X = 32, а Y = 57; X = 32, а Y = 58; X = 32, а Y = 59; X = 32, а Y = 60; X = 32, а Y = 61; X = 32, а Y = 62; X = 32, а Y = 63; X = 32, а Y = 64; X = 32, а Y = 65; X = 32, а Y = 66; X = 32, а Y = 67; X = 32, а Y = 68; X = 32, а Y = 69; X = 32, а Y = 70; X = 32, а Y = 71; X = 32, а Y = 72; X = 32, а Y = 73; X = 32, а Y = 74; X = 32, а Y = 75; X = 32, а Y = 76; X = 32, а Y = 77; X = 32, а Y = 78; X = 32, а Y = 79; X = 32, а Y = 80; X = 32, а Y = 81; X = 32, а Y = 82; X = 32, а Y = 83; X = 32, а Y = 84; X = 32, а Y = 85; X = 32, а Y = 86; X = 32, а Y = 87; X = 32, а Y = 88; X = 32, а Y = 89; X = 32, а Y = 90; X = 32, а Y = 91; X = 32, а Y = 92; X = 32, а Y = 93; X = 32, а Y = 94; X = 32, а Y = 95; X = 32, а Y = 96; X = 32, а Y = 97; X = 32, а Y = 98; X = 32, а Y = 99; X = 32, а Y = 100; X = 32, а Y = 101; X = 32, а Y = 102; X = 32, а Y = 103; X = 32, а Y = 104; X = 32, а Y = 105; X = 32, а Y = 106; X = 32, а Y = 107; X = 32, а Y = 108; X = 32, а Y = 109; X = 32, а Y = 110; X = 32, а Y = 111; X = 32, а Y = 112; X = 32, а Y = 113; X = 32, а Y = 114; X = 32, а Y = 115; X = 32, а Y = 116; X = 32, а Y = 117; X = 32, а Y = 118; X = 32, а Y = 119; X = 32, а Y = 120; X = 32, а Y = 121; X = 32, а Y = 122; X = 32, а Y = 123; X = 32, а Y = 124; X = 32, а Y = 125; X = 32, а Y = 126; X = 32, а Y = 127; X = 32, а Y = 128; X = 32, а Y = 129; X = 32, а Y = 130; X = 32, а Y = 131; X = 32, а Y = 132; X = 32, а Y = 133; X = 32, а Y = 134; X = 32, а Y = 135; X = 32, а Y = 136; X = 32, а Y = 137; X = 32, а Y = 138; X = 32, а Y = 139; X = 32, а Y = 140; X = 32, а Y = 141; X = 32, а Y = 142; X = 32, а Y = 143; X = 32, а Y = 144; X = 32, а Y = 145; X = 32, а Y = 146; X = 32, а Y = 147; X = 32, а Y = 148; X = 32, а Y = 149; X = 32, а Y = 150; X = 32, а Y = 151; X = 32, а Y = 152; X = 32, а Y = 153; X = 32, а Y = 154; X = 32, а Y = 155; X = 32, а Y = 156; X = 32, а Y = 157; X = 32, а Y = 158; X = 32, а Y = 159; X = 32, а Y = 160; X = 32, а Y = 161; X = 32, а Y = 162; X = 32, а Y = 163; X = 32, а Y = 164; X = 32, а Y = 165; X = 32, а Y = 166; X = 32, а Y = 167; X = 32, а Y = 168; X = 32, а Y = 169; X = 32, а Y = 170; X = 32, а Y = 171; X = 32, а Y = 172; X = 32, а Y = 173; X = 32, а Y = 174; X = 32, а Y = 175; X = 32, а Y = 176; X = 32, а Y = 177; X = 32, а Y = 178; X = 32, а Y = 179; X = 32, а Y = 180; X = 32, а Y = 181; X = 32, а Y = 182; X = 32, а Y = 183; X = 32, а Y = 184; X = 32, а Y = 185; X = 32, а Y = 186;
X = 33, а Y = 1; X = 33, а Y = 2; X = 33, а Y = 3; X = 33, а Y = 4; X = 33, а Y = 5; X = 33, а Y = 6; X = 33, а Y = 7; X = 33, а Y = 8; X = 33, а Y = 9; X = 33, а Y = 10; X = 33, а Y = 11; X = 33, а Y = 12; X = 33, а Y = 13; X = 33, а Y = 14; X = 33, а Y = 15; X = 33, а Y = 16; X = 33, а Y = 17; X = 33, а Y = 18; X = 33, а Y = 19; X = 33, а Y = 20; X = 33, а Y = 21; X = 33, а Y = 22; X = 33, а Y = 23; X = 33, а Y = 24; X = 33, а Y = 25; X = 33, а Y = 26; X = 33, а Y = 27; X = 33, а Y = 28; X = 33, а Y = 29; X = 33, а Y = 30; X = 33, а Y = 31; X = 33, а Y = 32; X = 33, а Y = 33; X = 33, а Y = 34; X = 33, а Y = 35; X = 33, а Y = 36; X = 33, а Y = 37; X = 33, а Y = 38; X = 33, а Y = 39; X = 33, а Y = 40; X = 33, а Y = 41; X = 33, а Y = 42; X = 33, а Y = 43; X = 33, а Y = 44; X = 33, а Y = 45; X = 33, а Y = 46; X = 33, а Y = 47; X = 33, а Y = 48; X = 33, а Y = 49; X = 33, а Y = 50; X = 33, а Y = 51; X = 33, а Y = 52; X = 33, а Y = 53; X = 33, а Y = 54; X = 33, а Y = 55; X = 33, а Y = 56; X = 33, а Y = 57; X = 33, а Y = 58; X = 33, а Y = 59; X = 33, а Y = 60; X = 33, а Y = 61; X = 33, а Y = 62; X = 33, а Y = 63; X = 33, а Y = 64; X = 33, а Y = 65; X = 33, а Y = 66; X = 33, а Y = 67; X = 33, а Y = 68; X = 33, а Y = 69; X = 33, а Y = 70; X = 33, а Y = 71; X = 33, а Y = 72; X = 33, а Y = 73; X = 33, а Y = 74; X = 33, а Y = 75; X = 33, а Y = 76; X = 33, а Y = 77; X = 33, а Y = 78; X = 33, а Y = 79; X = 33, а Y = 80; X = 33, а Y = 81; X = 33, а Y = 82; X = 33, а Y = 83; X = 33, а Y = 84; X = 33, а Y = 85; X = 33, а Y = 86; X = 33, а Y = 87; X = 33, а Y = 88; X = 33, а Y = 89; X = 33, а Y = 90; X = 33, а Y = 91; X = 33, а Y = 92; X = 33, а Y = 93; X = 33, а Y = 94; X = 33, а Y = 95; X = 33, а Y = 96; X = 33, а Y = 97; X = 33, а Y = 98; X = 33, а Y = 99; X = 33, а Y = 100; X = 33, а Y = 101; X = 33, а Y = 102; X = 33, а Y = 103; X = 33, а Y = 104; X = 33, а Y = 105; X = 33, а Y = 106; X = 33, а Y = 107; X = 33, а Y = 108; X = 33, а Y = 109; X = 33, а Y = 110; X = 33, а Y = 111; X = 33, а Y = 112; X = 33, а Y = 113; X = 33, а Y = 114; X = 33, а Y = 115; X = 33, а Y = 116; X = 33, а Y = 117; X = 33, а Y = 118; X = 33, а Y = 119; X = 33, а Y = 120; X = 33, а Y = 121; X = 33, а Y = 122; X = 33, а Y = 123; X = 33, а Y = 124; X = 33, а Y = 125; X = 33, а Y = 126; X = 33, а Y = 127; X = 33, а Y = 128; X = 33, а Y = 129; X = 33, а Y = 130; X = 33, а Y = 131; X = 33, а Y = 132; X = 33, а Y = 133; X = 33, а Y = 134; X = 33, а Y = 135; X = 33, а Y = 136; X = 33, а Y = 137; X = 33, а Y = 138; X = 33, а Y = 139; X = 33, а Y = 140; X = 33, а Y = 141; X = 33, а Y = 142; X = 33, а Y = 143; X = 33, а Y = 144; X = 33, а Y = 145; X = 33, а Y = 146; X = 33, а Y = 147; X = 33, а Y = 148; X = 33, а Y = 149; X = 33, а Y = 150; X = 33, а Y = 151; X = 33, а Y = 152; X = 33, а Y = 153; X = 33, а Y = 154; X = 33, а Y = 155; X = 33, а Y = 156; X = 33, а Y = 157; X = 33, а Y = 158; X = 33, а Y = 159; X = 33, а Y = 160; X = 33, а Y = 161; X = 33, а Y = 162; X = 33, а Y = 163; X = 33, а Y = 164; X = 33, а Y = 165; X = 33, а Y = 166; X = 33, а Y = 167; X = 33, а Y = 168; X = 33, а Y = 169; X = 33, а Y = 170; X = 33, а Y = 171; X = 33, а Y = 172; X = 33, а Y = 173; X = 33, а Y = 174; X = 33, а Y = 175; X = 33, а Y = 176; X = 33, а Y = 177; X = 33, а Y = 178; X = 33, а Y = 179; X = 33, а Y = 180; X = 33, а Y = 181; X = 33, а Y = 182; X = 33, а Y = 183; X = 33, а Y = 184; X = 33, а Y = 185; X = 33, а Y = 186;
X = 34, а Y = 1; X = 34, а Y = 2; X = 34, а Y = 3; X = 34, а Y = 4; X = 34, а Y = 5; X = 34, а Y = 6; X = 34, а Y = 7; X = 34, а Y = 8; X = 34, а Y = 9; X = 34, а Y = 10; X = 34, а Y = 11; X = 34, а Y = 12; X = 34, а Y = 13; X = 34, а Y = 14; X = 34, а Y = 15; X = 34, а Y = 16; X = 34, а Y = 17; X = 34, а Y = 18; X = 34, а Y = 19; X = 34, а Y = 20; X = 34, а Y = 21; X = 34, а Y = 22; X = 34, а Y = 23; X = 34, а Y = 24; X = 34, а Y = 25; X = 34, а Y = 26; X = 34, а Y = 27; X = 34, а Y = 28; X = 34, а Y = 29; X = 34, а Y = 30; X = 34, а Y = 31; X = 34, а Y = 32; X = 34, а Y = 33; X = 34, а Y = 34; X = 34, а Y = 35; X = 34, а Y = 36; X = 34, а Y = 37; X = 34, а Y = 38; X = 34, а Y = 39; X = 34, а Y = 40; X = 34, а Y = 41; X = 34, а Y = 42; X = 34, а Y = 43; X = 34, а Y = 44; X = 34, а Y = 45; X = 34, а Y = 46; X = 34, а Y = 47; X = 34, а Y = 48; X = 34, а Y = 49; X = 34, а Y = 50; X = 34, а Y = 51; X = 34, а Y = 52; X = 34, а Y = 53; X = 34, а Y = 54; X = 34, а Y = 55; X = 34, а Y = 56; X = 34, а Y = 57; X = 34, а Y = 58; X = 34, а Y = 59; X = 34, а Y = 60; X = 34, а Y = 61; X = 34, а Y = 62; X = 34, а Y = 63; X = 34, а Y = 64; X = 34, а Y = 65; X = 34, а Y = 66; X = 34, а Y = 67; X = 34, а Y = 68; X = 34, а Y = 69; X = 34, а Y = 70; X = 34, а Y = 71; X = 34, а Y = 72; X = 34, а Y = 73; X = 34, а Y = 74; X = 34, а Y = 75; X = 34, а Y = 76; X = 34, а Y = 77; X = 34, а Y = 78; X = 34, а Y = 79; X = 34, а Y = 80; X = 34, а Y = 81; X = 34, а Y = 82; X = 34, а Y = 83; X = 34, а Y = 84; X = 34, а Y = 85; X = 34, а Y = 86; X = 34, а Y = 87; X = 34, а Y = 88; X = 34, а Y = 89; X = 34, а Y = 90; X = 34, а Y = 91; X = 34, а Y = 92; X = 34, а Y = 93; X = 34, а Y = 94; X = 34, а Y = 95; X = 34, а Y = 96; X = 34, а Y = 97; X = 34, а Y = 98; X = 34, а Y = 99; X = 34, а Y = 100; X = 34, а Y = 101; X = 34, а Y = 102; X = 34, а Y = 103; X = 34, а Y = 104; X = 34, а Y = 105; X = 34, а Y = 106; X = 34, а Y = 107; X = 34, а Y = 108; X = 34, а Y = 109; X = 34, а Y = 110; X = 34, а Y = 111; X = 34, а Y = 112; X = 34, а Y = 113; X = 34, а Y = 114; X = 34, а Y = 115; X = 34, а Y = 116; X = 34, а Y = 117; X = 34, а Y = 118; X = 34, а Y = 119; X = 34, а Y = 120; X = 34, а Y = 121; X = 34, а Y = 122; X = 34, а Y = 123; X = 34, а Y = 124; X = 34, а Y = 125; X = 34, а Y = 126; X = 34, а Y = 127; X = 34, а Y = 128; X = 34, а Y = 129; X = 34, а Y = 130; X = 34, а Y = 131; X = 34, а Y = 132; X = 34, а Y = 133; X = 34, а Y = 134; X = 34, а Y = 135; X = 34, а Y = 136; X = 34, а Y = 137; X = 34, а Y = 138; X = 34, а Y = 139; X = 34, а Y = 140; X = 34, а Y = 141; X = 34, а Y = 142; X = 34, а Y = 143; X = 34, а Y = 144; X = 34, а Y = 145; X = 34, а Y = 146; X = 34, а Y = 147; X = 34, а Y = 148; X = 34, а Y = 149; X = 34, а Y = 150; X = 34, а Y = 151; X = 34, а Y = 152; X = 34, а Y = 153; X = 34, а Y = 154; X = 34, а Y = 155; X = 34, а Y = 156; X = 34, а Y = 157; X = 34, а Y = 158; X = 34, а Y = 159; X = 34, а Y = 160; X = 34, а Y = 161; X = 34, а Y = 162; X = 34, а Y = 163; X = 34, а Y = 164; X = 34, а Y = 165; X = 34, а Y = 166; X = 34, а Y = 167; X = 34, а Y = 168; X = 34, а Y = 169; X = 34, а Y = 170; X = 34, а Y = 171; X = 34, а Y = 172; X = 34, а Y = 173; X = 34, а Y = 174; X = 34, а Y = 175; X = 34, а Y = 176; X = 34, а Y = 177; X = 34, а Y = 178; X = 34, а Y = 179; X = 34, а Y = 180; X = 34, а Y = 181; X = 34, а Y = 182; X = 34, а Y = 183; X = 34, а Y = 184; X = 34, а Y = 185; X = 34, а Y = 186;
X = 35, а Y = 1; X = 35, а Y = 2; X = 35, а Y = 3; X = 35, а Y = 4; X = 35, а Y = 5; X = 35, а Y = 6; X = 35, а Y = 7; X = 35, а Y = 8; X = 35, а Y = 9; X = 35, а Y = 10; X = 35, а Y = 11; X = 35, а Y = 12; X = 35, а Y = 13; X = 35, а Y = 14; X = 35, а Y = 15; X = 35, а Y = 16; X = 35, а Y = 17; X = 35, а Y = 18; X = 35, а Y = 19; X = 35, а Y = 20; X = 35, а Y = 21; X = 35, а Y = 22; X = 35, а Y = 23; X = 35, а Y = 24; X = 35, а Y = 25; X = 35, а Y = 26; X = 35, а Y = 27; X = 35, а Y = 28; X = 35, а Y = 29; X = 35, а Y = 30; X = 35, а Y = 31; X = 35, а Y = 32; X = 35, а Y = 33; X = 35, а Y = 34; X = 35, а Y = 35; X = 35, а Y = 36; X = 35, а Y = 37; X = 35, а Y = 38; X = 35, а Y = 39; X = 35, а Y = 40; X = 35, а Y = 41; X = 35, а Y = 42; X = 35, а Y = 43; X = 35, а Y = 44; X = 35, а Y = 45; X = 35, а Y = 46; X = 35, а Y = 47; X = 35, а Y = 48; X = 35, а Y = 49; X = 35, а Y = 50; X = 35, а Y = 51; X = 35, а Y = 52; X = 35, а Y = 53; X = 35, а Y = 54; X = 35, а Y = 55; X = 35, а Y = 56; X = 35, а Y = 57; X = 35, а Y = 58; X = 35, а Y = 59; X = 35, а Y = 60; X = 35, а Y = 61; X = 35, а Y = 62; X = 35, а Y = 63; X = 35, а Y = 64; X = 35, а Y = 65; X = 35, а Y = 66; X = 35, а Y = 67; X = 35, а Y = 68; X = 35, а Y = 69; X = 35, а Y = 70; X = 35, а Y = 71; X = 35, а Y = 72; X = 35, а Y = 73; X = 35, а Y = 74; X = 35, а Y = 75; X = 35, а Y = 76; X = 35, а Y = 77; X = 35, а Y = 78; X = 35, а Y = 79; X = 35, а Y = 80; X = 35, а Y = 81; X = 35, а Y = 82; X = 35, а Y = 83; X = 35, а Y = 84; X = 35, а Y = 85; X = 35, а Y = 86; X = 35, а Y = 87; X = 35, а Y = 88; X = 35, а Y = 89; X = 35, а Y = 90; X = 35, а Y = 91; X = 35, а Y = 92; X = 35, а Y = 93; X = 35, а Y = 94; X = 35, а Y = 95; X = 35, а Y = 96; X = 35, а Y = 97; X = 35, а Y = 98; X = 35, а Y = 99; X = 35, а Y = 100; X = 35, а Y = 101; X = 35, а Y = 102; X = 35, а Y = 103; X = 35, а Y = 104; X = 35, а Y = 105; X = 35, а Y = 106; X = 35, а Y = 107; X = 35, а Y = 108; X = 35, а Y = 109; X = 35, а Y = 110; X = 35, а Y = 111; X = 35, а Y = 112; X = 35, а Y = 113; X = 35, а Y = 114; X = 35, а Y = 115; X = 35, а Y = 116; X = 35, а Y = 117; X = 35, а Y = 118; X = 35, а Y = 119; X = 35, а Y = 120; X = 35, а Y = 121; X = 35, а Y = 122; X = 35, а Y = 123; X = 35, а Y = 124; X = 35, а Y = 125; X = 35, а Y = 126; X = 35, а Y = 127; X = 35, а Y = 128; X = 35, а Y = 129; X = 35, а Y = 130; X = 35, а Y = 131; X = 35, а Y = 132; X = 35, а Y = 133; X = 35, а Y = 134; X = 35, а Y = 135; X = 35, а Y = 136; X = 35, а Y = 137; X = 35, а Y = 138; X = 35, а Y = 139; X = 35, а Y = 140; X = 35, а Y = 141; X = 35, а Y = 142; X = 35, а Y = 143; X = 35, а Y = 144; X = 35, а Y = 145; X = 35, а Y = 146; X = 35, а Y = 147; X = 35, а Y = 148; X = 35, а Y = 149; X = 35, а Y = 150; X = 35, а Y = 151; X = 35, а Y = 152; X = 35, а Y = 153; X = 35, а Y = 154; X = 35, а Y = 155; X = 35, а Y = 156; X = 35, а Y = 157; X = 35, а Y = 158; X = 35, а Y = 159; X = 35, а Y = 160; X = 35, а Y = 161; X = 35, а Y = 162; X = 35, а Y = 163; X = 35, а Y = 164; X = 35, а Y = 165; X = 35, а Y = 166; X = 35, а Y = 167; X = 35, а Y = 168; X = 35, а Y = 169; X = 35, а Y = 170; X = 35, а Y = 171; X = 35, а Y = 172; X = 35, а Y = 173; X = 35, а Y = 174; X = 35, а Y = 175; X = 35, а Y = 176; X = 35, а Y = 177; X = 35, а Y = 178; X = 35, а Y = 179; X = 35, а Y = 180; X = 35, а Y = 181; X = 35, а Y = 182; X = 35, а Y = 183; X = 35, а Y = 184; X = 35, а Y = 185; X = 35, а Y = 186;
X = 36, а Y = 1; X = 36, а Y = 2; X = 36, а Y = 3; X = 36, а Y = 4; X = 36, а Y = 5; X = 36, а Y = 6; X = 36, а Y = 7; X = 36, а Y = 8; X = 36, а Y = 9; X = 36, а Y = 10; X = 36, а Y = 11; X = 36, а Y = 12; X = 36, а Y = 13; X = 36, а Y = 14; X = 36, а Y = 15; X = 36, а Y = 16; X = 36, а Y = 17; X = 36, а Y = 18; X = 36, а Y = 19; X = 36, а Y = 20; X = 36, а Y = 21; X = 36, а Y = 22; X = 36, а Y = 23; X = 36, а Y = 24; X = 36, а Y = 25; X = 36, а Y = 26; X = 36, а Y = 27; X = 36, а Y = 28; X = 36, а Y = 29; X = 36, а Y = 30; X = 36, а Y = 31; X = 36, а Y = 32; X = 36, а Y = 33; X = 36, а Y = 34; X = 36, а Y = 35; X = 36, а Y = 36; X = 36, а Y = 37; X = 36, а Y = 38; X = 36, а Y = 39; X = 36, а Y = 40; X = 36, а Y = 41; X = 36, а Y = 42; X = 36, а Y = 43; X = 36, а Y = 44; X = 36, а Y = 45; X = 36, а Y = 46; X = 36, а Y = 47; X = 36, а Y = 48; X = 36, а Y = 49; X = 36, а Y = 50; X = 36, а Y = 51; X = 36, а Y = 52; X = 36, а Y = 53; X = 36, а Y = 54; X = 36, а Y = 55; X = 36, а Y = 56; X = 36, а Y = 57; X = 36, а Y = 58; X = 36, а Y = 59; X = 36, а Y = 60; X = 36, а Y = 61; X = 36, а Y = 62; X = 36, а Y = 63; X = 36, а Y = 64; X = 36, а Y = 65; X = 36, а Y = 66; X = 36, а Y = 67; X = 36, а Y = 68; X = 36, а Y = 69; X = 36, а Y = 70; X = 36, а Y = 71; X = 36, а Y = 72; X = 36, а Y = 73; X = 36, а Y = 74; X = 36, а Y = 75; X = 36, а Y = 76; X = 36, а Y = 77; X = 36, а Y = 78; X = 36, а Y = 79; X = 36, а Y = 80; X = 36, а Y = 81; X = 36, а Y = 82; X = 36, а Y = 83; X = 36, а Y = 84; X = 36, а Y = 85; X = 36, а Y = 86; X = 36, а Y = 87; X = 36, а Y = 88; X = 36, а Y = 89; X = 36, а Y = 90; X = 36, а Y = 91; X = 36, а Y = 92; X = 36, а Y = 93; X = 36, а Y = 94; X = 36, а Y = 95; X = 36, а Y = 96; X = 36, а Y = 97; X = 36, а Y = 98; X = 36, а Y = 99; X = 36, а Y = 100; X = 36, а Y = 101; X = 36, а Y = 102; X = 36, а Y = 103; X = 36, а Y = 104; X = 36, а Y = 105; X = 36, а Y = 106; X = 36, а Y = 107; X = 36, а Y = 108; X = 36, а Y = 109; X = 36, а Y = 110; X = 36, а Y = 111; X = 36, а Y = 112; X = 36, а Y = 113; X = 36, а Y = 114; X = 36, а Y = 115; X = 36, а Y = 116; X = 36, а Y = 117; X = 36, а Y = 118; X = 36, а Y = 119; X = 36, а Y = 120; X = 36, а Y = 121; X = 36, а Y = 122; X = 36, а Y = 123; X = 36, а Y = 124; X = 36, а Y = 125; X = 36, а Y = 126; X = 36, а Y = 127; X = 36, а Y = 128; X = 36, а Y = 129; X = 36, а Y = 130; X = 36, а Y = 131; X = 36, а Y = 132; X = 36, а Y = 133; X = 36, а Y = 134; X = 36, а Y = 135; X = 36, а Y = 136; X = 36, а Y = 137; X = 36, а Y = 138; X = 36, а Y = 139; X = 36, а Y = 140; X = 36, а Y = 141; X = 36, а Y = 142; X = 36, а Y = 143; X = 36, а Y = 144; X = 36, а Y = 145; X = 36, а Y = 146; X = 36, а Y = 147; X = 36, а Y = 148; X = 36, а Y = 149; X = 36, а Y = 150; X = 36, а Y = 151; X = 36, а Y = 152; X = 36, а Y = 153; X = 36, а Y = 154; X = 36, а Y = 155; X = 36, а Y = 156; X = 36, а Y = 157; X = 36, а Y = 158; X = 36, а Y = 159; X = 36, а Y = 160; X = 36, а Y = 161; X = 36, а Y = 162; X = 36, а Y = 163; X = 36, а Y = 164; X = 36, а Y = 165; X = 36, а Y = 166; X = 36, а Y = 167; X = 36, а Y = 168; X = 36, а Y = 169; X = 36, а Y = 170; X = 36, а Y = 171; X = 36, а Y = 172; X = 36, а Y = 173; X = 36, а Y = 174; X = 36, а Y = 175; X = 36, а Y = 176; X = 36, а Y = 177; X = 36, а Y = 178; X = 36, а Y = 179; X = 36, а Y = 180; X = 36, а Y = 181; X = 36, а Y = 182; X = 36, а Y = 183; X = 36, а Y = 184; X = 36, а Y = 185; X = 36, а Y = 186;
X = 37, а Y = 1; X = 37, а Y = 2; X = 37, а Y = 3; X = 37, а Y = 4; X = 37, а Y = 5; X = 37, а Y = 6; X = 37, а Y = 7; X = 37, а Y = 8; X = 37, а Y = 9; X = 37, а Y = 10; X = 37, а Y = 11; X = 37, а Y = 12; X = 37, а Y = 13; X = 37, а Y = 14; X = 37, а Y = 15; X = 37, а Y = 16; X = 37, а Y = 17; X = 37, а Y = 18; X = 37, а Y = 19; X = 37, а Y = 20; X = 37, а Y = 21; X = 37, а Y = 22; X = 37, а Y = 23; X = 37, а Y = 24; X = 37, а Y = 25; X = 37, а Y = 26; X = 37, а Y = 27; X = 37, а Y = 28; X = 37, а Y = 29; X = 37, а Y = 30; X = 37, а Y = 31; X = 37, а Y = 32; X = 37, а Y = 33; X = 37, а Y = 34; X = 37, а Y = 35; X = 37, а Y = 36; X = 37, а Y = 37; X = 37, а Y = 38; X = 37, а Y = 39; X = 37, а Y = 40; X = 37, а Y = 41; X = 37, а Y = 42; X = 37, а Y = 43; X = 37, а Y = 44; X = 37, а Y = 45; X = 37, а Y = 46; X = 37, а Y = 47; X = 37, а Y = 48; X = 37, а Y = 49; X = 37, а Y = 50; X = 37, а Y = 51; X = 37, а Y = 52; X = 37, а Y = 53; X = 37, а Y = 54; X = 37, а Y = 55; X = 37, а Y = 56; X = 37, а Y = 57; X = 37, а Y = 58; X = 37, а Y = 59; X = 37, а Y = 60; X = 37, а Y = 61; X = 37, а Y = 62; X = 37, а Y = 63; X = 37, а Y = 64; X = 37, а Y = 65; X = 37, а Y = 66; X = 37, а Y = 67; X = 37, а Y = 68; X = 37, а Y = 69; X = 37, а Y = 70; X = 37, а Y = 71; X = 37, а Y = 72; X = 37, а Y = 73; X = 37, а Y = 74; X = 37, а Y = 75; X = 37, а Y = 76; X = 37, а Y = 77; X = 37, а Y = 78; X = 37, а Y = 79; X = 37, а Y = 80; X = 37, а Y = 81; X = 37, а Y = 82; X = 37, а Y = 83; X = 37, а Y = 84; X = 37, а Y = 85; X = 37, а Y = 86; X = 37, а Y = 87; X = 37, а Y = 88; X = 37, а Y = 89; X = 37, а Y = 90; X = 37, а Y = 91; X = 37, а Y = 92; X = 37, а Y = 93; X = 37, а Y = 94; X = 37, а Y = 95; X = 37, а Y = 96; X = 37, а Y = 97; X = 37, а Y = 98; X = 37, а Y = 99; X = 37, а Y = 100; X = 37, а Y = 101; X = 37, а Y = 102; X = 37, а Y = 103; X = 37, а Y = 104; X = 37, а Y = 105; X = 37, а Y = 106; X = 37, а Y = 107; X = 37, а Y = 108; X = 37, а Y = 109; X = 37, а Y = 110; X = 37, а Y = 111; X = 37, а Y = 112; X = 37, а Y = 113; X = 37, а Y = 114; X = 37, а Y = 115; X = 37, а Y = 116; X = 37, а Y = 117; X = 37, а Y = 118; X = 37, а Y = 119; X = 37, а Y = 120; X = 37, а Y = 121; X = 37, а Y = 122; X = 37, а Y = 123; X = 37, а Y = 124; X = 37, а Y = 125; X = 37, а Y = 126; X = 37, а Y = 127; X = 37, а Y = 128; X = 37, а Y = 129; X = 37, а Y = 130; X = 37, а Y = 131; X = 37, а Y = 132; X = 37, а Y = 133; X = 37, а Y = 134; X = 37, а Y = 135; X = 37, а Y = 136; X = 37, а Y = 137; X = 37, а Y = 138; X = 37, а Y = 139; X = 37, а Y = 140; X = 37, а Y = 141; X = 37, а Y = 142; X = 37, а Y = 143; X = 37, а Y = 144; X = 37, а Y = 145; X = 37, а Y = 146; X = 37, а Y = 147; X = 37, а Y = 148; X = 37, а Y = 149; X = 37, а Y = 150; X = 37, а Y = 151; X = 37, а Y = 152; X = 37, а Y = 153; X = 37, а Y = 154; X = 37, а Y = 155; X = 37, а Y = 156; X = 37, а Y = 157; X = 37, а Y = 158; X = 37, а Y = 159; X = 37, а Y = 160; X = 37, а Y = 161; X = 37, а Y = 162; X = 37, а Y = 163; X = 37, а Y = 164; X = 37, а Y = 165; X = 37, а Y = 166; X = 37, а Y = 167; X = 37, а Y = 168; X = 37, а Y = 169; X = 37, а Y = 170; X = 37, а Y = 171; X = 37, а Y = 172; X = 37, а Y = 173; X = 37, а Y = 174; X = 37, а Y = 175; X = 37, а Y = 176; X = 37, а Y = 177; X = 37, а Y = 178; X = 37, а Y = 179; X = 37, а Y = 180; X = 37, а Y = 181; X = 37, а Y = 182; X = 37, а Y = 183; X = 37, а Y = 184; X = 37, а Y = 185; X = 37, а Y = 186;
X = 38, а Y = 1; X = 38, а Y = 2; X = 38, а Y = 3; X = 38, а Y = 4; X = 38, а Y = 5; X = 38, а Y = 6; X = 38, а Y = 7; X = 38, а Y = 8; X = 38, а Y = 9; X = 38, а Y = 10; X = 38, а Y = 11; X = 38, а Y = 12; X = 38, а Y = 13; X = 38, а Y = 14; X = 38, а Y = 15; X = 38, а Y = 16; X = 38, а Y = 17; X = 38, а Y = 18; X = 38, а Y = 19; X = 38, а Y = 20; X = 38, а Y = 21; X = 38, а Y = 22; X = 38, а Y = 23; X = 38, а Y = 24; X = 38, а Y = 25; X = 38, а Y = 26; X = 38, а Y = 27; X = 38, а Y = 28; X = 38, а Y = 29; X = 38, а Y = 30; X = 38, а Y = 31; X = 38, а Y = 32; X = 38, а Y = 33; X = 38, а Y = 34; X = 38, а Y = 35; X = 38, а Y = 36; X = 38, а Y = 37; X = 38, а Y = 38; X = 38, а Y = 39; X = 38, а Y = 40; X = 38, а Y = 41; X = 38, а Y = 42; X = 38, а Y = 43; X = 38, а Y = 44; X = 38, а Y = 45; X = 38, а Y = 46; X = 38, а Y = 47; X = 38, а Y = 48; X = 38, а Y = 49; X = 38, а Y = 50; X = 38, а Y = 51; X = 38, а Y = 52; X = 38, а Y = 53; X = 38, а Y = 54; X = 38, а Y = 55; X = 38, а Y = 56; X = 38, а Y = 57; X = 38, а Y = 58; X = 38, а Y = 59; X = 38, а Y = 60; X = 38, а Y = 61; X = 38, а Y = 62; X = 38, а Y = 63; X = 38, а Y = 64; X = 38, а Y = 65; X = 38, а Y = 66; X = 38, а Y = 67; X = 38, а Y = 68; X = 38, а Y = 69; X = 38, а Y = 70; X = 38, а Y = 71; X = 38, а Y = 72; X = 38, а Y = 73; X = 38, а Y = 74; X = 38, а Y = 75; X = 38, а Y = 76; X = 38, а Y = 77; X = 38, а Y = 78; X = 38, а Y = 79; X = 38, а Y = 80; X = 38, а Y = 81; X = 38, а Y = 82; X = 38, а Y = 83; X = 38, а Y = 84; X = 38, а Y = 85; X = 38, а Y = 86; X = 38, а Y = 87; X = 38, а Y = 88; X = 38, а Y = 89; X = 38, а Y = 90; X = 38, а Y = 91; X = 38, а Y = 92; X = 38, а Y = 93; X = 38, а Y = 94; X = 38, а Y = 95; X = 38, а Y = 96; X = 38, а Y = 97; X = 38, а Y = 98; X = 38, а Y = 99; X = 38, а Y = 100; X = 38, а Y = 101; X = 38, а Y = 102; X = 38, а Y = 103; X = 38, а Y = 104; X = 38, а Y = 105; X = 38, а Y = 106; X = 38, а Y = 107; X = 38, а Y = 108; X = 38, а Y = 109; X = 38, а Y = 110; X = 38, а Y = 111; X = 38, а Y = 112; X = 38, а Y = 113; X = 38, а Y = 114; X = 38, а Y = 115; X = 38, а Y = 116; X = 38, а Y = 117; X = 38, а Y = 118; X = 38, а Y = 119; X = 38, а Y = 120; X = 38, а Y = 121; X = 38, а Y = 122; X = 38, а Y = 123; X = 38, а Y = 124; X = 38, а Y = 125; X = 38, а Y = 126; X = 38, а Y = 127; X = 38, а Y = 128; X = 38, а Y = 129; X = 38, а Y = 130; X = 38, а Y = 131; X = 38, а Y = 132; X = 38, а Y = 133; X = 38, а Y = 134; X = 38, а Y = 135; X = 38, а Y = 136; X = 38, а Y = 137; X = 38, а Y = 138; X = 38, а Y = 139; X = 38, а Y = 140; X = 38, а Y = 141; X = 38, а Y = 142; X = 38, а Y = 143; X = 38, а Y = 144; X = 38, а Y = 145; X = 38, а Y = 146; X = 38, а Y = 147; X = 38, а Y = 148; X = 38, а Y = 149; X = 38, а Y = 150; X = 38, а Y = 151; X = 38, а Y = 152; X = 38, а Y = 153; X = 38, а Y = 154; X = 38, а Y = 155; X = 38, а Y = 156; X = 38, а Y = 157; X = 38, а Y = 158; X = 38, а Y = 159; X = 38, а Y = 160; X = 38, а Y = 161; X = 38, а Y = 162; X = 38, а Y = 163; X = 38, а Y = 164; X = 38, а Y = 165; X = 38, а Y = 166; X = 38, а Y = 167; X = 38, а Y = 168; X = 38, а Y = 169; X = 38, а Y = 170; X = 38, а Y = 171; X = 38, а Y = 172; X = 38, а Y = 173; X = 38, а Y = 174; X = 38, а Y = 175; X = 38, а Y = 176; X = 38, а Y = 177; X = 38, а Y = 178; X = 38, а Y = 179; X = 38, а Y = 180; X = 38, а Y = 181; X = 38, а Y = 182; X = 38, а Y = 183; X = 38, а Y = 184; X = 38, а Y = 185; X = 38, а Y = 186;
X = 39, а Y = 1; X = 39, а Y = 2; X = 39, а Y = 3; X = 39, а Y = 4; X = 39, а Y = 5; X = 39, а Y = 6; X = 39, а Y = 7; X = 39, а Y = 8; X = 39, а Y = 9; X = 39, а Y = 10; X = 39, а Y = 11; X = 39, а Y = 12; X = 39, а Y = 13; X = 39, а Y = 14; X = 39, а Y = 15; X = 39, а Y = 16; X = 39, а Y = 17; X = 39, а Y = 18; X = 39, а Y = 19; X = 39, а Y = 20; X = 39, а Y = 21; X = 39, а Y = 22; X = 39, а Y = 23; X = 39, а Y = 24; X = 39, а Y = 25; X = 39, а Y = 26; X = 39, а Y = 27; X = 39, а Y = 28; X = 39, а Y = 29; X = 39, а Y = 30; X = 39, а Y = 31; X = 39, а Y = 32; X = 39, а Y = 33; X = 39, а Y = 34; X = 39, а Y = 35; X = 39, а Y = 36; X = 39, а Y = 37; X = 39, а Y = 38; X = 39, а Y = 39; X = 39, а Y = 40; X = 39, а Y = 41; X = 39, а Y = 42; X = 39, а Y = 43; X = 39, а Y = 44; X = 39, а Y = 45; X = 39, а Y = 46; X = 39, а Y = 47; X = 39, а Y = 48; X = 39, а Y = 49; X = 39, а Y = 50; X = 39, а Y = 51; X = 39, а Y = 52; X = 39, а Y = 53; X = 39, а Y = 54; X = 39, а Y = 55; X = 39, а Y = 56; X = 39, а Y = 57; X = 39, а Y = 58; X = 39, а Y = 59; X = 39, а Y = 60; X = 39, а Y = 61; X = 39, а Y = 62; X = 39, а Y = 63; X = 39, а Y = 64; X = 39, а Y = 65; X = 39, а Y = 66; X = 39, а Y = 67; X = 39, а Y = 68; X = 39, а Y = 69; X = 39, а Y = 70; X = 39, а Y = 71; X = 39, а Y = 72; X = 39, а Y = 73; X = 39, а Y = 74; X = 39, а Y = 75; X = 39, а Y = 76; X = 39, а Y = 77; X = 39, а Y = 78; X = 39, а Y = 79; X = 39, а Y = 80; X = 39, а Y = 81; X = 39, а Y = 82; X = 39, а Y = 83; X = 39, а Y = 84; X = 39, а Y = 85; X = 39, а Y = 86; X = 39, а Y = 87; X = 39, а Y = 88; X = 39, а Y = 89; X = 39, а Y = 90; X = 39, а Y = 91; X = 39, а Y = 92; X = 39, а Y = 93; X = 39, а Y = 94; X = 39, а Y = 95; X = 39, а Y = 96; X = 39, а Y = 97; X = 39, а Y = 98; X = 39, а Y = 99; X = 39, а Y = 100; X = 39, а Y = 101; X = 39, а Y = 102; X = 39, а Y = 103; X = 39, а Y = 104; X = 39, а Y = 105; X = 39, а Y = 106; X = 39, а Y = 107; X = 39, а Y = 108; X = 39, а Y = 109; X = 39, а Y = 110; X = 39, а Y = 111; X = 39, а Y = 112; X = 39, а Y = 113; X = 39, а Y = 114; X = 39, а Y = 115; X = 39, а Y = 116; X = 39, а Y = 117; X = 39, а Y = 118; X = 39, а Y = 119; X = 39, а Y = 120; X = 39, а Y = 121; X = 39, а Y = 122; X = 39, а Y = 123; X = 39, а Y = 124; X = 39, а Y = 125; X = 39, а Y = 126; X = 39, а Y = 127; X = 39, а Y = 128; X = 39, а Y = 129; X = 39, а Y = 130; X = 39, а Y = 131; X = 39, а Y = 132; X = 39, а Y = 133; X = 39, а Y = 134; X = 39, а Y = 135; X = 39, а Y = 136; X = 39, а Y = 137; X = 39, а Y = 138; X = 39, а Y = 139; X = 39, а Y = 140; X = 39, а Y = 141; X = 39, а Y = 142; X = 39, а Y = 143; X = 39, а Y = 144; X = 39, а Y = 145; X = 39, а Y = 146; X = 39, а Y = 147; X = 39, а Y = 148; X = 39, а Y = 149; X = 39, а Y = 150; X = 39, а Y = 151; X = 39, а Y = 152; X = 39, а Y = 153; X = 39, а Y = 154; X = 39, а Y = 155; X = 39, а Y = 156; X = 39, а Y = 157; X = 39, а Y = 158; X = 39, а Y = 159; X = 39, а Y = 160; X = 39, а Y = 161; X = 39, а Y = 162; X = 39, а Y = 163; X = 39, а Y = 164; X = 39, а Y = 165; X = 39, а Y = 166; X = 39, а Y = 167; X = 39, а Y = 168; X = 39, а Y = 169; X = 39, а Y = 170; X = 39, а Y = 171; X = 39, а Y = 172; X = 39, а Y = 173; X = 39, а Y = 174; X = 39, а Y = 175; X = 39, а Y = 176; X = 39, а Y = 177; X = 39, а Y = 178; X = 39, а Y = 179; X = 39, а Y = 180; X = 39, а Y = 181; X = 39, а Y = 182; X = 39, а Y = 183; X = 39, а Y = 184; X = 39, а Y = 185; X = 39, а Y = 186;
X = 40, а Y = 1; X = 40, а Y = 2; X = 40, а Y = 3; X = 40, а Y = 4; X = 40, а Y = 5; X = 40, а Y = 6; X = 40, а Y = 7; X = 40, а Y = 8; X = 40, а Y = 9; X = 40, а Y = 10; X = 40, а Y = 11; X = 40, а Y = 12; X = 40, а Y = 13; X = 40, а Y = 14; X = 40, а Y = 15; X = 40, а Y = 16; X = 40, а Y = 17; X = 40, а Y = 18; X = 40, а Y = 19; X = 40, а Y = 20; X = 40, а Y = 21; X = 40, а Y = 22; X = 40, а Y = 23; X = 40, а Y = 24; X = 40, а Y = 25; X = 40, а Y = 26; X = 40, а Y = 27; X = 40, а Y = 28; X = 40, а Y = 29; X = 40, а Y = 30; X = 40, а Y = 31; X = 40, а Y = 32; X = 40, а Y = 33; X = 40, а Y = 34; X = 40, а Y = 35; X = 40, а Y = 36; X = 40, а Y = 37; X = 40, а Y = 38; X = 40, а Y = 39; X = 40, а Y = 40; X = 40, а Y = 41; X = 40, а Y = 42; X = 40, а Y = 43; X = 40, а Y = 44; X = 40, а Y = 45; X = 40, а Y = 46; X = 40, а Y = 47; X = 40, а Y = 48; X = 40, а Y = 49; X = 40, а Y = 50; X = 40, а Y = 51; X = 40, а Y = 52; X = 40, а Y = 53; X = 40, а Y = 54; X = 40, а Y = 55; X = 40, а Y = 56; X = 40, а Y = 57; X = 40, а Y = 58; X = 40, а Y = 59; X = 40, а Y = 60; X = 40, а Y = 61; X = 40, а Y = 62; X = 40, а Y = 63; X = 40, а Y = 64; X = 40, а Y = 65; X = 40, а Y = 66; X = 40, а Y = 67; X = 40, а Y = 68; X = 40, а Y = 69; X = 40, а Y = 70; X = 40, а Y = 71; X = 40, а Y = 72; X = 40, а Y = 73; X = 40, а Y = 74; X = 40, а Y = 75; X = 40, а Y = 76; X = 40, а Y = 77; X = 40, а Y = 78; X = 40, а Y = 79; X = 40, а Y = 80; X = 40, а Y = 81; X = 40, а Y = 82; X = 40, а Y = 83; X = 40, а Y = 84; X = 40, а Y = 85; X = 40, а Y = 86; X = 40, а Y = 87; X = 40, а Y = 88; X = 40, а Y = 89; X = 40, а Y = 90; X = 40, а Y = 91; X = 40, а Y = 92; X = 40, а Y = 93; X = 40, а Y = 94; X = 40, а Y = 95; X = 40, а Y = 96; X = 40, а Y = 97; X = 40, а Y = 98; X = 40, а Y = 99; X = 40, а Y = 100; X = 40, а Y = 101; X = 40, а Y = 102; X = 40, а Y = 103; X = 40, а Y = 104; X = 40, а Y = 105; X = 40, а Y = 106; X = 40, а Y = 107; X = 40, а Y = 108; X = 40, а Y = 109; X = 40, а Y = 110; X = 40, а Y = 111; X = 40, а Y = 112; X = 40, а Y = 113; X = 40, а Y = 114; X = 40, а Y = 115; X = 40, а Y = 116; X = 40, а Y = 117; X = 40, а Y = 118; X = 40, а Y = 119; X = 40, а Y = 120; X = 40, а Y = 121; X = 40, а Y = 122; X = 40, а Y = 123; X = 40, а Y = 124; X = 40, а Y = 125; X = 40, а Y = 126; X = 40, а Y = 127; X = 40, а Y = 128; X = 40, а Y = 129; X = 40, а Y = 130; X = 40, а Y = 131; X = 40, а Y = 132; X = 40, а Y = 133; X = 40, а Y = 134; X = 40, а Y = 135; X = 40, а Y = 136; X = 40, а Y = 137; X = 40, а Y = 138; X = 40, а Y = 139; X = 40, а Y = 140; X = 40, а Y = 141; X = 40, а Y = 142; X = 40, а Y = 143; X = 40, а Y = 144; X = 40, а Y = 145; X = 40, а Y = 146; X = 40, а Y = 147; X = 40, а Y = 148; X = 40, а Y = 149; X = 40, а Y = 150; X = 40, а Y = 151; X = 40, а Y = 152; X = 40, а Y = 153; X = 40, а Y = 154; X = 40, а Y = 155; X = 40, а Y = 156; X = 40, а Y = 157; X = 40, а Y = 158; X = 40, а Y = 159; X = 40, а Y = 160; X = 40, а Y = 161; X = 40, а Y = 162; X = 40, а Y = 163; X = 40, а Y = 164; X = 40, а Y = 165; X = 40, а Y = 166; X = 40, а Y = 167; X = 40, а Y = 168; X = 40, а Y = 169; X = 40, а Y = 170; X = 40, а Y = 171; X = 40, а Y = 172; X = 40, а Y = 173; X = 40, а Y = 174; X = 40, а Y = 175; X = 40, а Y = 176; X = 40, а Y = 177; X = 40, а Y = 178; X = 40, а Y = 179; X = 40, а Y = 180; X = 40, а Y = 181; X = 40, а Y = 182; X = 40, а Y = 183; X = 40, а Y = 184; X = 40, а Y = 185; X = 40, а Y = 186;
X = 41, а Y = 1; X = 41, а Y = 2; X = 41, а Y = 3; X = 41, а Y = 4; X = 41, а Y = 5; X = 41, а Y = 6; X = 41, а Y = 7; X = 41, а Y = 8; X = 41, а Y = 9; X = 41, а Y = 10; X = 41, а Y = 11; X = 41, а Y = 12; X = 41, а Y = 13; X = 41, а Y = 14; X = 41, а Y = 15; X = 41, а Y = 16; X = 41, а Y = 17; X = 41, а Y = 18; X = 41, а Y = 19; X = 41, а Y = 20; X = 41, а Y = 21; X = 41, а Y = 22; X = 41, а Y = 23; X = 41, а Y = 24; X = 41, а Y = 25; X = 41, а Y = 26; X = 41, а Y = 27; X = 41, а Y = 28; X = 41, а Y = 29; X = 41, а Y = 30; X = 41, а Y = 31; X = 41, а Y = 32; X = 41, а Y = 33; X = 41, а Y = 34; X = 41, а Y = 35; X = 41, а Y = 36; X = 41, а Y = 37; X = 41, а Y = 38; X = 41, а Y = 39; X = 41, а Y = 40; X = 41, а Y = 41; X = 41, а Y = 42; X = 41, а Y = 43; X = 41, а Y = 44; X = 41, а Y = 45; X = 41, а Y = 46; X = 41, а Y = 47; X = 41, а Y = 48; X = 41, а Y = 49; X = 41, а Y = 50; X = 41, а Y = 51; X = 41, а Y = 52; X = 41, а Y = 53; X = 41, а Y = 54; X = 41, а Y = 55; X = 41, а Y = 56; X = 41, а Y = 57; X = 41, а Y = 58; X = 41, а Y = 59; X = 41, а Y = 60; X = 41, а Y = 61; X = 41, а Y = 62; X = 41, а Y = 63; X = 41, а Y = 64; X = 41, а Y = 65; X = 41, а Y = 66; X = 41, а Y = 67; X = 41, а Y = 68; X = 41, а Y = 69; X = 41, а Y = 70; X = 41, а Y = 71; X = 41, а Y = 72; X = 41, а Y = 73; X = 41, а Y = 74; X = 41, а Y = 75; X = 41, а Y = 76; X = 41, а Y = 77; X = 41, а Y = 78; X = 41, а Y = 79; X = 41, а Y = 80; X = 41, а Y = 81; X = 41, а Y = 82; X = 41, а Y = 83; X = 41, а Y = 84; X = 41, а Y = 85; X = 41, а Y = 86; X = 41, а Y = 87; X = 41, а Y = 88; X = 41, а Y = 89; X = 41, а Y = 90; X = 41, а Y = 91; X = 41, а Y = 92; X = 41, а Y = 93; X = 41, а Y = 94; X = 41, а Y = 95; X = 41, а Y = 96; X = 41, а Y = 97; X = 41, а Y = 98; X = 41, а Y = 99; X = 41, а Y = 100; X = 41, а Y = 101; X = 41, а Y = 102; X = 41, а Y = 103; X = 41, а Y = 104; X = 41, а Y = 105; X = 41, а Y = 106; X = 41, а Y = 107; X = 41, а Y = 108; X = 41, а Y = 109; X = 41, а Y = 110; X = 41, а Y = 111; X = 41, а Y = 112; X = 41, а Y = 113; X = 41, а Y = 114; X = 41, а Y = 115; X = 41, а Y = 116; X = 41, а Y = 117; X = 41, а Y = 118; X = 41, а Y = 119; X = 41, а Y = 120; X = 41, а Y = 121; X = 41, а Y = 122; X = 41, а Y = 123; X = 41, а Y = 124; X = 41, а Y = 125; X = 41, а Y = 126; X = 41, а Y = 127; X = 41, а Y = 128; X = 41, а Y = 129; X = 41, а Y = 130; X = 41, а Y = 131; X = 41, а Y = 132; X = 41, а Y = 133; X = 41, а Y = 134; X = 41, а Y = 135; X = 41, а Y = 136; X = 41, а Y = 137; X = 41, а Y = 138; X = 41, а Y = 139; X = 41, а Y = 140; X = 41, а Y = 141; X = 41, а Y = 142; X = 41, а Y = 143; X = 41, а Y = 144; X = 41, а Y = 145; X = 41, а Y = 146; X = 41, а Y = 147; X = 41, а Y = 148; X = 41, а Y = 149; X = 41, а Y = 150; X = 41, а Y = 151; X = 41, а Y = 152; X = 41, а Y = 153; X = 41, а Y = 154; X = 41, а Y = 155; X = 41, а Y = 156; X = 41, а Y = 157; X = 41, а Y = 158; X = 41, а Y = 159; X = 41, а Y = 160; X = 41, а Y = 161; X = 41, а Y = 162; X = 41, а Y = 163; X = 41, а Y = 164; X = 41, а Y = 165; X = 41, а Y = 166; X = 41, а Y = 167; X = 41, а Y = 168; X = 41, а Y = 169; X = 41, а Y = 170; X = 41, а Y = 171; X = 41, а Y = 172; X = 41, а Y = 173; X = 41, а Y = 174; X = 41, а Y = 175; X = 41, а Y = 176; X = 41, а Y = 177; X = 41, а Y = 178; X = 41, а Y = 179; X = 41, а Y = 180; X = 41, а Y = 181; X = 41, а Y = 182; X = 41, а Y = 183; X = 41, а Y = 184; X = 41, а Y = 185; X = 41, а Y = 186;
X = 42, а Y = 1; X = 42, а Y = 2; X = 42, а Y = 3; X = 42, а Y = 4; X = 42, а Y = 5; X = 42, а Y = 6; X = 42, а Y = 7; X = 42, а Y = 8; X = 42, а Y = 9; X = 42, а Y = 10; X = 42, а Y = 11; X = 42, а Y = 12; X = 42, а Y = 13; X = 42, а Y = 14; X = 42, а Y = 15; X = 42, а Y = 16; X = 42, а Y = 17; X = 42, а Y = 18; X = 42, а Y = 19; X = 42, а Y = 20; X = 42, а Y = 21; X = 42, а Y = 22; X = 42, а Y = 23; X = 42, а Y = 24; X = 42, а Y = 25; X = 42, а Y = 26; X = 42, а Y = 27; X = 42, а Y = 28; X = 42, а Y = 29; X = 42, а Y = 30; X = 42, а Y = 31; X = 42, а Y = 32; X = 42, а Y = 33; X = 42, а Y = 34; X = 42, а Y = 35; X = 42, а Y = 36; X = 42, а Y = 37; X = 42, а Y = 38; X = 42, а Y = 39; X = 42, а Y = 40; X = 42, а Y = 41; X = 42, а Y = 42; X = 42, а Y = 43; X = 42, а Y = 44; X = 42, а Y = 45; X = 42, а Y = 46; X = 42, а Y = 47; X = 42, а Y = 48; X = 42, а Y = 49; X = 42, а Y = 50; X = 42, а Y = 51; X = 42, а Y = 52; X = 42, а Y = 53; X = 42, а Y = 54; X = 42, а Y = 55; X = 42, а Y = 56; X = 42, а Y = 57; X = 42, а Y = 58; X = 42, а Y = 59; X = 42, а Y = 60; X = 42, а Y = 61; X = 42, а Y = 62; X = 42, а Y = 63; X = 42, а Y = 64; X = 42, а Y = 65; X = 42, а Y = 66; X = 42, а Y = 67; X = 42, а Y = 68; X = 42, а Y = 69; X = 42, а Y = 70; X = 42, а Y = 71; X = 42, а Y = 72; X = 42, а Y = 73; X = 42, а Y = 74; X = 42, а Y = 75; X = 42, а Y = 76; X = 42, а Y = 77; X = 42, а Y = 78; X = 42, а Y = 79; X = 42, а Y = 80; X = 42, а Y = 81; X = 42, а Y = 82; X = 42, а Y = 83; X = 42, а Y = 84; X = 42, а Y = 85; X = 42, а Y = 86; X = 42, а Y = 87; X = 42, а Y = 88; X = 42, а Y = 89; X = 42, а Y = 90; X = 42, а Y = 91; X = 42, а Y = 92; X = 42, а Y = 93; X = 42, а Y = 94; X = 42, а Y = 95; X = 42, а Y = 96; X = 42, а Y = 97; X = 42, а Y = 98; X = 42, а Y = 99; X = 42, а Y = 100; X = 42, а Y = 101; X = 42, а Y = 102; X = 42, а Y = 103; X = 42, а Y = 104; X = 42, а Y = 105; X = 42, а Y = 106; X = 42, а Y = 107; X = 42, а Y = 108; X = 42, а Y = 109; X = 42, а Y = 110; X = 42, а Y = 111; X = 42, а Y = 112; X = 42, а Y = 113; X = 42, а Y = 114; X = 42, а Y = 115; X = 42, а Y = 116; X = 42, а Y = 117; X = 42, а Y = 118; X = 42, а Y = 119; X = 42, а Y = 120; X = 42, а Y = 121; X = 42, а Y = 122; X = 42, а Y = 123; X = 42, а Y = 124; X = 42, а Y = 125; X = 42, а Y = 126; X = 42, а Y = 127; X = 42, а Y = 128; X = 42, а Y = 129; X = 42, а Y = 130; X = 42, а Y = 131; X = 42, а Y = 132; X = 42, а Y = 133; X = 42, а Y = 134; X = 42, а Y = 135; X = 42, а Y = 136; X = 42, а Y = 137; X = 42, а Y = 138; X = 42, а Y = 139; X = 42, а Y = 140; X = 42, а Y = 141; X = 42, а Y = 142; X = 42, а Y = 143; X = 42, а Y = 144; X = 42, а Y = 145; X = 42, а Y = 146; X = 42, а Y = 147; X = 42, а Y = 148; X = 42, а Y = 149; X = 42, а Y = 150; X = 42, а Y = 151; X = 42, а Y = 152; X = 42, а Y = 153; X = 42, а Y = 154; X = 42, а Y = 155; X = 42, а Y = 156; X = 42, а Y = 157; X = 42, а Y = 158; X = 42, а Y = 159; X = 42, а Y = 160; X = 42, а Y = 161; X = 42, а Y = 162; X = 42, а Y = 163; X = 42, а Y = 164; X = 42, а Y = 165; X = 42, а Y = 166; X = 42, а Y = 167; X = 42, а Y = 168; X = 42, а Y = 169; X = 42, а Y = 170; X = 42, а Y = 171; X = 42, а Y = 172; X = 42, а Y = 173; X = 42, а Y = 174; X = 42, а Y = 175; X = 42, а Y = 176; X = 42, а Y = 177; X = 42, а Y = 178; X = 42, а Y = 179; X = 42, а Y = 180; X = 42, а Y = 181; X = 42, а Y = 182; X = 42, а Y = 183; X = 42, а Y = 184; X = 42, а Y = 185; X = 42, а Y = 186;
X = 43, а Y = 1; X = 43, а Y = 2; X = 43, а Y = 3; X = 43, а Y = 4; X = 43, а Y = 5; X = 43, а Y = 6; X = 43, а Y = 7; X = 43, а Y = 8; X = 43, а Y = 9; X = 43, а Y = 10; X = 43, а Y = 11; X = 43, а Y = 12; X = 43, а Y = 13; X = 43, а Y = 14; X = 43, а Y = 15; X = 43, а Y = 16; X = 43, а Y = 17; X = 43, а Y = 18; X = 43, а Y = 19; X = 43, а Y = 20; X = 43, а Y = 21; X = 43, а Y = 22; X = 43, а Y = 23; X = 43, а Y = 24; X = 43, а Y = 25; X = 43, а Y = 26; X = 43, а Y = 27; X = 43, а Y = 28; X = 43, а Y = 29; X = 43, а Y = 30; X = 43, а Y = 31; X = 43, а Y = 32; X = 43, а Y = 33; X = 43, а Y = 34; X = 43, а Y = 35; X = 43, а Y = 36; X = 43, а Y = 37; X = 43, а Y = 38; X = 43, а Y = 39; X = 43, а Y = 40; X = 43, а Y = 41; X = 43, а Y = 42; X = 43, а Y = 43; X = 43, а Y = 44; X = 43, а Y = 45; X = 43, а Y = 46; X = 43, а Y = 47; X = 43, а Y = 48; X = 43, а Y = 49; X = 43, а Y = 50; X = 43, а Y = 51; X = 43, а Y = 52; X = 43, а Y = 53; X = 43, а Y = 54; X = 43, а Y = 55; X = 43, а Y = 56; X = 43, а Y = 57; X = 43, а Y = 58; X = 43, а Y = 59; X = 43, а Y = 60; X = 43, а Y = 61; X = 43, а Y = 62; X = 43, а Y = 63; X = 43, а Y = 64; X = 43, а Y = 65; X = 43, а Y = 66; X = 43, а Y = 67; X = 43, а Y = 68; X = 43, а Y = 69; X = 43, а Y = 70; X = 43, а Y = 71; X = 43, а Y = 72; X = 43, а Y = 73; X = 43, а Y = 74; X = 43, а Y = 75; X = 43, а Y = 76; X = 43, а Y = 77; X = 43, а Y = 78; X = 43, а Y = 79; X = 43, а Y = 80; X = 43, а Y = 81; X = 43, а Y = 82; X = 43, а Y = 83; X = 43, а Y = 84; X = 43, а Y = 85; X = 43, а Y = 86; X = 43, а Y = 87; X = 43, а Y = 88; X = 43, а Y = 89; X = 43, а Y = 90; X = 43, а Y = 91; X = 43, а Y = 92; X = 43, а Y = 93; X = 43, а Y = 94; X = 43, а Y = 95; X = 43, а Y = 96; X = 43, а Y = 97; X = 43, а Y = 98; X = 43, а Y = 99; X = 43, а Y = 100; X = 43, а Y = 101; X = 43, а Y = 102; X = 43, а Y = 103; X = 43, а Y = 104; X = 43, а Y = 105; X = 43, а Y = 106; X = 43, а Y = 107; X = 43, а Y = 108; X = 43, а Y = 109; X = 43, а Y = 110; X = 43, а Y = 111; X = 43, а Y = 112; X = 43, а Y = 113; X = 43, а Y = 114; X = 43, а Y = 115; X = 43, а Y = 116; X = 43, а Y = 117; X = 43, а Y = 118; X = 43, а Y = 119; X = 43, а Y = 120; X = 43, а Y = 121; X = 43, а Y = 122; X = 43, а Y = 123; X = 43, а Y = 124; X = 43, а Y = 125; X = 43, а Y = 126; X = 43, а Y = 127; X = 43, а Y = 128; X = 43, а Y = 129; X = 43, а Y = 130; X = 43, а Y = 131; X = 43, а Y = 132; X = 43, а Y = 133; X = 43, а Y = 134; X = 43, а Y = 135; X = 43, а Y = 136; X = 43, а Y = 137; X = 43, а Y = 138; X = 43, а Y = 139; X = 43, а Y = 140; X = 43, а Y = 141; X = 43, а Y = 142; X = 43, а Y = 143; X = 43, а Y = 144; X = 43, а Y = 145; X = 43, а Y = 146; X = 43, а Y = 147; X = 43, а Y = 148; X = 43, а Y = 149; X = 43, а Y = 150; X = 43, а Y = 151; X = 43, а Y = 152; X = 43, а Y = 153; X = 43, а Y = 154; X = 43, а Y = 155; X = 43, а Y = 156; X = 43, а Y = 157; X = 43, а Y = 158; X = 43, а Y = 159; X = 43, а Y = 160; X = 43, а Y = 161; X = 43, а Y = 162; X = 43, а Y = 163; X = 43, а Y = 164; X = 43, а Y = 165; X = 43, а Y = 166; X = 43, а Y = 167; X = 43, а Y = 168; X = 43, а Y = 169; X = 43, а Y = 170; X = 43, а Y = 171; X = 43, а Y = 172; X = 43, а Y = 173; X = 43, а Y = 174; X = 43, а Y = 175; X = 43, а Y = 176; X = 43, а Y = 177; X = 43, а Y = 178; X = 43, а Y = 179; X = 43, а Y = 180; X = 43, а Y = 181; X = 43, а Y = 182; X = 43, а Y = 183; X = 43, а Y = 184; X = 43, а Y = 185; X = 43, а Y = 186;
X = 44, а Y = 1; X = 44, а Y = 2; X = 44, а Y = 3; X = 44, а Y = 4; X = 44, а Y = 5; X = 44, а Y = 6; X = 44, а Y = 7; X = 44, а Y = 8; X = 44, а Y = 9; X = 44, а Y = 10; X = 44, а Y = 11; X = 44, а Y = 12; X = 44, а Y = 13; X = 44, а Y = 14; X = 44, а Y = 15; X = 44, а Y = 16; X = 44, а Y = 17; X = 44, а Y = 18; X = 44, а Y = 19; X = 44, а Y = 20; X = 44, а Y = 21; X = 44, а Y = 22; X = 44, а Y = 23; X = 44, а Y = 24; X = 44, а Y = 25; X = 44, а Y = 26; X = 44, а Y = 27; X = 44, а Y = 28; X = 44, а Y = 29; X = 44, а Y = 30; X = 44, а Y = 31; X = 44, а Y = 32; X = 44, а Y = 33; X = 44, а Y = 34; X = 44, а Y = 35; X = 44, а Y = 36; X = 44, а Y = 37; X = 44, а Y = 38; X = 44, а Y = 39; X = 44, а Y = 40; X = 44, а Y = 41; X = 44, а Y = 42; X = 44, а Y = 43; X = 44, а Y = 44; X = 44, а Y = 45; X = 44, а Y = 46; X = 44, а Y = 47; X = 44, а Y = 48; X = 44, а Y = 49; X = 44, а Y = 50; X = 44, а Y = 51; X = 44, а Y = 52; X = 44, а Y = 53; X = 44, а Y = 54; X = 44, а Y = 55; X = 44, а Y = 56; X = 44, а Y = 57; X = 44, а Y = 58; X = 44, а Y = 59; X = 44, а Y = 60; X = 44, а Y = 61; X = 44, а Y = 62; X = 44, а Y = 63; X = 44, а Y = 64; X = 44, а Y = 65; X = 44, а Y = 66; X = 44, а Y = 67; X = 44, а Y = 68; X = 44, а Y = 69; X = 44, а Y = 70; X = 44, а Y = 71; X = 44, а Y = 72; X = 44, а Y = 73; X = 44, а Y = 74; X = 44, а Y = 75; X = 44, а Y = 76; X = 44, а Y = 77; X = 44, а Y = 78; X = 44, а Y = 79; X = 44, а Y = 80; X = 44, а Y = 81; X = 44, а Y = 82; X = 44, а Y = 83; X = 44, а Y = 84; X = 44, а Y = 85; X = 44, а Y = 86; X = 44, а Y = 87; X = 44, а Y = 88; X = 44, а Y = 89; X = 44, а Y = 90; X = 44, а Y = 91; X = 44, а Y = 92; X = 44, а Y = 93; X = 44, а Y = 94; X = 44, а Y = 95; X = 44, а Y = 96; X = 44, а Y = 97; X = 44, а Y = 98; X = 44, а Y = 99; X = 44, а Y = 100; X = 44, а Y = 101; X = 44, а Y = 102; X = 44, а Y = 103; X = 44, а Y = 104; X = 44, а Y = 105; X = 44, а Y = 106; X = 44, а Y = 107; X = 44, а Y = 108; X = 44, а Y = 109; X = 44, а Y = 110; X = 44, а Y = 111; X = 44, а Y = 112; X = 44, а Y = 113; X = 44, а Y = 114; X = 44, а Y = 115; X = 44, а Y = 116; X = 44, а Y = 117; X = 44, а Y = 118; X = 44, а Y = 119; X = 44, а Y = 120; X = 44, а Y = 121; X = 44, а Y = 122; X = 44, а Y = 123; X = 44, а Y = 124; X = 44, а Y = 125; X = 44, а Y = 126; X = 44, а Y = 127; X = 44, а Y = 128; X = 44, а Y = 129; X = 44, а Y = 130; X = 44, а Y = 131; X = 44, а Y = 132; X = 44, а Y = 133; X = 44, а Y = 134; X = 44, а Y = 135; X = 44, а Y = 136; X = 44, а Y = 137; X = 44, а Y = 138; X = 44, а Y = 139; X = 44, а Y = 140; X = 44, а Y = 141; X = 44, а Y = 142; X = 44, а Y = 143; X = 44, а Y = 144; X = 44, а Y = 145; X = 44, а Y = 146; X = 44, а Y = 147; X = 44, а Y = 148; X = 44, а Y = 149; X = 44, а Y = 150; X = 44, а Y = 151; X = 44, а Y = 152; X = 44, а Y = 153; X = 44, а Y = 154; X = 44, а Y = 155; X = 44, а Y = 156; X = 44, а Y = 157; X = 44, а Y = 158; X = 44, а Y = 159; X = 44, а Y = 160; X = 44, а Y = 161; X = 44, а Y = 162; X = 44, а Y = 163; X = 44, а Y = 164; X = 44, а Y = 165; X = 44, а Y = 166; X = 44, а Y = 167; X = 44, а Y = 168; X = 44, а Y = 169; X = 44, а Y = 170; X = 44, а Y = 171; X = 44, а Y = 172; X = 44, а Y = 173; X = 44, а Y = 174; X = 44, а Y = 175; X = 44, а Y = 176; X = 44, а Y = 177; X = 44, а Y = 178; X = 44, а Y = 179; X = 44, а Y = 180; X = 44, а Y = 181; X = 44, а Y = 182; X = 44, а Y = 183; X = 44, а Y = 184; X = 44, а Y = 185; X = 44, а Y = 186;
X = 45, а Y = 1; X = 45, а Y = 2; X = 45, а Y = 3; X = 45, а Y = 4; X = 45, а Y = 5; X = 45, а Y = 6; X = 45, а Y = 7; X = 45, а Y = 8; X = 45, а Y = 9; X = 45, а Y = 10; X = 45, а Y = 11; X = 45, а Y = 12; X = 45, а Y = 13; X = 45, а Y = 14; X = 45, а Y = 15; X = 45, а Y = 16; X = 45, а Y = 17; X = 45, а Y = 18; X = 45, а Y = 19; X = 45, а Y = 20; X = 45, а Y = 21; X = 45, а Y = 22; X = 45, а Y = 23; X = 45, а Y = 24; X = 45, а Y = 25; X = 45, а Y = 26; X = 45, а Y = 27; X = 45, а Y = 28; X = 45, а Y = 29; X = 45, а Y = 30; X = 45, а Y = 31; X = 45, а Y = 32; X = 45, а Y = 33; X = 45, а Y = 34; X = 45, а Y = 35; X = 45, а Y = 36; X = 45, а Y = 37; X = 45, а Y = 38; X = 45, а Y = 39; X = 45, а Y = 40; X = 45, а Y = 41; X = 45, а Y = 42; X = 45, а Y = 43; X = 45, а Y = 44; X = 45, а Y = 45; X = 45, а Y = 46; X = 45, а Y = 47; X = 45, а Y = 48; X = 45, а Y = 49; X = 45, а Y = 50; X = 45, а Y = 51; X = 45, а Y = 52; X = 45, а Y = 53; X = 45, а Y = 54; X = 45, а Y = 55; X = 45, а Y = 56; X = 45, а Y = 57; X = 45, а Y = 58; X = 45, а Y = 59; X = 45, а Y = 60; X = 45, а Y = 61; X = 45, а Y = 62; X = 45, а Y = 63; X = 45, а Y = 64; X = 45, а Y = 65; X = 45, а Y = 66; X = 45, а Y = 67; X = 45, а Y = 68; X = 45, а Y = 69; X = 45, а Y = 70; X = 45, а Y = 71; X = 45, а Y = 72; X = 45, а Y = 73; X = 45, а Y = 74; X = 45, а Y = 75; X = 45, а Y = 76; X = 45, а Y = 77; X = 45, а Y = 78; X = 45, а Y = 79; X = 45, а Y = 80; X = 45, а Y = 81; X = 45, а Y = 82; X = 45, а Y = 83; X = 45, а Y = 84; X = 45, а Y = 85; X = 45, а Y = 86; X = 45, а Y = 87; X = 45, а Y = 88; X = 45, а Y = 89; X = 45, а Y = 90; X = 45, а Y = 91; X = 45, а Y = 92; X = 45, а Y = 93; X = 45, а Y = 94; X = 45, а Y = 95; X = 45, а Y = 96; X = 45, а Y = 97; X = 45, а Y = 98; X = 45, а Y = 99; X = 45, а Y = 100; X = 45, а Y = 101; X = 45, а Y = 102; X = 45, а Y = 103; X = 45, а Y = 104; X = 45, а Y = 105; X = 45, а Y = 106; X = 45, а Y = 107; X = 45, а Y = 108; X = 45, а Y = 109; X = 45, а Y = 110; X = 45, а Y = 111; X = 45, а Y = 112; X = 45, а Y = 113; X = 45, а Y = 114; X = 45, а Y = 115; X = 45, а Y = 116; X = 45, а Y = 117; X = 45, а Y = 118; X = 45, а Y = 119; X = 45, а Y = 120; X = 45, а Y = 121; X = 45, а Y = 122; X = 45, а Y = 123; X = 45, а Y = 124; X = 45, а Y = 125; X = 45, а Y = 126; X = 45, а Y = 127; X = 45, а Y = 128; X = 45, а Y = 129; X = 45, а Y = 130; X = 45, а Y = 131; X = 45, а Y = 132; X = 45, а Y = 133; X = 45, а Y = 134; X = 45, а Y = 135; X = 45, а Y = 136; X = 45, а Y = 137; X = 45, а Y = 138; X = 45, а Y = 139; X = 45, а Y = 140; X = 45, а Y = 141; X = 45, а Y = 142; X = 45, а Y = 143; X = 45, а Y = 144; X = 45, а Y = 145; X = 45, а Y = 146; X = 45, а Y = 147; X = 45, а Y = 148; X = 45, а Y = 149; X = 45, а Y = 150; X = 45, а Y = 151; X = 45, а Y = 152; X = 45, а Y = 153; X = 45, а Y = 154; X = 45, а Y = 155; X = 45, а Y = 156; X = 45, а Y = 157; X = 45, а Y = 158; X = 45, а Y = 159; X = 45, а Y = 160; X = 45, а Y = 161; X = 45, а Y = 162; X = 45, а Y = 163; X = 45, а Y = 164; X = 45, а Y = 165; X = 45, а Y = 166; X = 45, а Y = 167; X = 45, а Y = 168; X = 45, а Y = 169; X = 45, а Y = 170; X = 45, а Y = 171; X = 45, а Y = 172; X = 45, а Y = 173; X = 45, а Y = 174; X = 45, а Y = 175; X = 45, а Y = 176; X = 45, а Y = 177; X = 45, а Y = 178; X = 45, а Y = 179; X = 45, а Y = 180; X = 45, а Y = 181; X = 45, а Y = 182; X = 45, а Y = 183; X = 45, а Y = 184; X = 45, а Y = 185; X = 45, а Y = 186;
X = 46, а Y = 1; X = 46, а Y = 2; X = 46, а Y = 3; X = 46, а Y = 4; X = 46, а Y = 5; X = 46, а Y = 6; X = 46, а Y = 7; X = 46, а Y = 8; X = 46, а Y = 9; X = 46, а Y = 10; X = 46, а Y = 11; X = 46, а Y = 12; X = 46, а Y = 13; X = 46, а Y = 14; X = 46, а Y = 15; X = 46, а Y = 16; X = 46, а Y = 17; X = 46, а Y = 18; X = 46, а Y = 19; X = 46, а Y = 20; X = 46, а Y = 21; X = 46, а Y = 22; X = 46, а Y = 23; X = 46, а Y = 24; X = 46, а Y = 25; X = 46, а Y = 26; X = 46, а Y = 27; X = 46, а Y = 28; X = 46, а Y = 29; X = 46, а Y = 30; X = 46, а Y = 31; X = 46, а Y = 32; X = 46, а Y = 33; X = 46, а Y = 34; X = 46, а Y = 35; X = 46, а Y = 36; X = 46, а Y = 37; X = 46, а Y = 38; X = 46, а Y = 39; X = 46, а Y = 40; X = 46, а Y = 41; X = 46, а Y = 42; X = 46, а Y = 43; X = 46, а Y = 44; X = 46, а Y = 45; X = 46, а Y = 46; X = 46, а Y = 47; X = 46, а Y = 48; X = 46, а Y = 49; X = 46, а Y = 50; X = 46, а Y = 51; X = 46, а Y = 52; X = 46, а Y = 53; X = 46, а Y = 54; X = 46, а Y = 55; X = 46, а Y = 56; X = 46, а Y = 57; X = 46, а Y = 58; X = 46, а Y = 59; X = 46, а Y = 60; X = 46, а Y = 61; X = 46, а Y = 62; X = 46, а Y = 63; X = 46, а Y = 64; X = 46, а Y = 65; X = 46, а Y = 66; X = 46, а Y = 67; X = 46, а Y = 68; X = 46, а Y = 69; X = 46, а Y = 70; X = 46, а Y = 71; X = 46, а Y = 72; X = 46, а Y = 73; X = 46, а Y = 74; X = 46, а Y = 75; X = 46, а Y = 76; X = 46, а Y = 77; X = 46, а Y = 78; X = 46, а Y = 79; X = 46, а Y = 80; X = 46, а Y = 81; X = 46, а Y = 82; X = 46, а Y = 83; X = 46, а Y = 84; X = 46, а Y = 85; X = 46, а Y = 86; X = 46, а Y = 87; X = 46, а Y = 88; X = 46, а Y = 89; X = 46, а Y = 90; X = 46, а Y = 91; X = 46, а Y = 92; X = 46, а Y = 93; X = 46, а Y = 94; X = 46, а Y = 95; X = 46, а Y = 96; X = 46, а Y = 97; X = 46, а Y = 98; X = 46, а Y = 99; X = 46, а Y = 100; X = 46, а Y = 101; X = 46, а Y = 102; X = 46, а Y = 103; X = 46, а Y = 104; X = 46, а Y = 105; X = 46, а Y = 106; X = 46, а Y = 107; X = 46, а Y = 108; X = 46, а Y = 109; X = 46, а Y = 110; X = 46, а Y = 111; X = 46, а Y = 112; X = 46, а Y = 113; X = 46, а Y = 114; X = 46, а Y = 115; X = 46, а Y = 116; X = 46, а Y = 117; X = 46, а Y = 118; X = 46, а Y = 119; X = 46, а Y = 120; X = 46, а Y = 121; X = 46, а Y = 122; X = 46, а Y = 123; X = 46, а Y = 124; X = 46, а Y = 125; X = 46, а Y = 126; X = 46, а Y = 127; X = 46, а Y = 128; X = 46, а Y = 129; X = 46, а Y = 130; X = 46, а Y = 131; X = 46, а Y = 132; X = 46, а Y = 133; X = 46, а Y = 134; X = 46, а Y = 135; X = 46, а Y = 136; X = 46, а Y = 137; X = 46, а Y = 138; X = 46, а Y = 139; X = 46, а Y = 140; X = 46, а Y = 141; X = 46, а Y = 142; X = 46, а Y = 143; X = 46, а Y = 144; X = 46, а Y = 145; X = 46, а Y = 146; X = 46, а Y = 147; X = 46, а Y = 148; X = 46, а Y = 149; X = 46, а Y = 150; X = 46, а Y = 151; X = 46, а Y = 152; X = 46, а Y = 153; X = 46, а Y = 154; X = 46, а Y = 155; X = 46, а Y = 156; X = 46, а Y = 157; X = 46, а Y = 158; X = 46, а Y = 159; X = 46, а Y = 160; X = 46, а Y = 161; X = 46, а Y = 162; X = 46, а Y = 163; X = 46, а Y = 164; X = 46, а Y = 165; X = 46, а Y = 166; X = 46, а Y = 167; X = 46, а Y = 168; X = 46, а Y = 169; X = 46, а Y = 170; X = 46, а Y = 171; X = 46, а Y = 172; X = 46, а Y = 173; X = 46, а Y = 174; X = 46, а Y = 175; X = 46, а Y = 176; X = 46, а Y = 177; X = 46, а Y = 178; X = 46, а Y = 179; X = 46, а Y = 180; X = 46, а Y = 181; X = 46, а Y = 182; X = 46, а Y = 183; X = 46, а Y = 184; X = 46, а Y = 185; X = 46, а Y = 186;
X = 47, а Y = 1; X = 47, а Y = 2; X = 47, а Y = 3; X = 47, а Y = 4; X = 47, а Y = 5; X = 47, а Y = 6; X = 47, а Y = 7; X = 47, а Y = 8; X = 47, а Y = 9; X = 47, а Y = 10; X = 47, а Y = 11; X = 47, а Y = 12; X = 47, а Y = 13; X = 47, а Y = 14; X = 47, а Y = 15; X = 47, а Y = 16; X = 47, а Y = 17; X = 47, а Y = 18; X = 47, а Y = 19; X = 47, а Y = 20; X = 47, а Y = 21; X = 47, а Y = 22; X = 47, а Y = 23; X = 47, а Y = 24; X = 47, а Y = 25; X = 47, а Y = 26; X = 47, а Y = 27; X = 47, а Y = 28; X = 47, а Y = 29; X = 47, а Y = 30; X = 47, а Y = 31; X = 47, а Y = 32; X = 47, а Y = 33; X = 47, а Y = 34; X = 47, а Y = 35; X = 47, а Y = 36; X = 47, а Y = 37; X = 47, а Y = 38; X = 47, а Y = 39; X = 47, а Y = 40; X = 47, а Y = 41; X = 47, а Y = 42; X = 47, а Y = 43; X = 47, а Y = 44; X = 47, а Y = 45; X = 47, а Y = 46; X = 47, а Y = 47; X = 47, а Y = 48; X = 47, а Y = 49; X = 47, а Y = 50; X = 47, а Y = 51; X = 47, а Y = 52; X = 47, а Y = 53; X = 47, а Y = 54; X = 47, а Y = 55; X = 47, а Y = 56; X = 47, а Y = 57; X = 47, а Y = 58; X = 47, а Y = 59; X = 47, а Y = 60; X = 47, а Y = 61; X = 47, а Y = 62; X = 47, а Y = 63; X = 47, а Y = 64; X = 47, а Y = 65; X = 47, а Y = 66; X = 47, а Y = 67; X = 47, а Y = 68; X = 47, а Y = 69; X = 47, а Y = 70; X = 47, а Y = 71; X = 47, а Y = 72; X = 47, а Y = 73; X = 47, а Y = 74; X = 47, а Y = 75; X = 47, а Y = 76; X = 47, а Y = 77; X = 47, а Y = 78; X = 47, а Y = 79; X = 47, а Y = 80; X = 47, а Y = 81; X = 47, а Y = 82; X = 47, а Y = 83; X = 47, а Y = 84; X = 47, а Y = 85; X = 47, а Y = 86; X = 47, а Y = 87; X = 47, а Y = 88; X = 47, а Y = 89; X = 47, а Y = 90; X = 47, а Y = 91; X = 47, а Y = 92; X = 47, а Y = 93; X = 47, а Y = 94; X = 47, а Y = 95; X = 47, а Y = 96; X = 47, а Y = 97; X = 47, а Y = 98; X = 47, а Y = 99; X = 47, а Y = 100; X = 47, а Y = 101; X = 47, а Y = 102; X = 47, а Y = 103; X = 47, а Y = 104; X = 47, а Y = 105; X = 47, а Y = 106; X = 47, а Y = 107; X = 47, а Y = 108; X = 47, а Y = 109; X = 47, а Y = 110; X = 47, а Y = 111; X = 47, а Y = 112; X = 47, а Y = 113; X = 47, а Y = 114; X = 47, а Y = 115; X = 47, а Y = 116; X = 47, а Y = 117; X = 47, а Y = 118; X = 47, а Y = 119; X = 47, а Y = 120; X = 47, а Y = 121; X = 47, а Y = 122; X = 47, а Y = 123; X = 47, а Y = 124; X = 47, а Y = 125; X = 47, а Y = 126; X = 47, а Y = 127; X = 47, а Y = 128; X = 47, а Y = 129; X = 47, а Y = 130; X = 47, а Y = 131; X = 47, а Y = 132; X = 47, а Y = 133; X = 47, а Y = 134; X = 47, а Y = 135; X = 47, а Y = 136; X = 47, а Y = 137; X = 47, а Y = 138; X = 47, а Y = 139; X = 47, а Y = 140; X = 47, а Y = 141; X = 47, а Y = 142; X = 47, а Y = 143; X = 47, а Y = 144; X = 47, а Y = 145; X = 47, а Y = 146; X = 47, а Y = 147; X = 47, а Y = 148; X = 47, а Y = 149; X = 47, а Y = 150; X = 47, а Y = 151; X = 47, а Y = 152; X = 47, а Y = 153; X = 47, а Y = 154; X = 47, а Y = 155; X = 47, а Y = 156; X = 47, а Y = 157; X = 47, а Y = 158; X = 47, а Y = 159; X = 47, а Y = 160; X = 47, а Y = 161; X = 47, а Y = 162; X = 47, а Y = 163; X = 47, а Y = 164; X = 47, а Y = 165; X = 47, а Y = 166; X = 47, а Y = 167; X = 47, а Y = 168; X = 47, а Y = 169; X = 47, а Y = 170; X = 47, а Y = 171; X = 47, а Y = 172; X = 47, а Y = 173; X = 47, а Y = 174; X = 47, а Y = 175; X = 47, а Y = 176; X = 47, а Y = 177; X = 47, а Y = 178; X = 47, а Y = 179; X = 47, а Y = 180; X = 47, а Y = 181; X = 47, а Y = 182; X = 47, а Y = 183; X = 47, а Y = 184; X = 47, а Y = 185; X = 47, а Y = 186;
X = 48, а Y = 1; X = 48, а Y = 2; X = 48, а Y = 3; X = 48, а Y = 4; X = 48, а Y = 5; X = 48, а Y = 6; X = 48, а Y = 7; X = 48, а Y = 8; X = 48, а Y = 9; X = 48, а Y = 10; X = 48, а Y = 11; X = 48, а Y = 12; X = 48, а Y = 13; X = 48, а Y = 14; X = 48, а Y = 15; X = 48, а Y = 16; X = 48, а Y = 17; X = 48, а Y = 18; X = 48, а Y = 19; X = 48, а Y = 20; X = 48, а Y = 21; X = 48, а Y = 22; X = 48, а Y = 23; X = 48, а Y = 24; X = 48, а Y = 25; X = 48, а Y = 26; X = 48, а Y = 27; X = 48, а Y = 28; X = 48, а Y = 29; X = 48, а Y = 30; X = 48, а Y = 31; X = 48, а Y = 32; X = 48, а Y = 33; X = 48, а Y = 34; X = 48, а Y = 35; X = 48, а Y = 36; X = 48, а Y = 37; X = 48, а Y = 38; X = 48, а Y = 39; X = 48, а Y = 40; X = 48, а Y = 41; X = 48, а Y = 42; X = 48, а Y = 43; X = 48, а Y = 44; X = 48, а Y = 45; X = 48, а Y = 46; X = 48, а Y = 47; X = 48, а Y = 48; X = 48, а Y = 49; X = 48, а Y = 50; X = 48, а Y = 51; X = 48, а Y = 52; X = 48, а Y = 53; X = 48, а Y = 54; X = 48, а Y = 55; X = 48, а Y = 56; X = 48, а Y = 57; X = 48, а Y = 58; X = 48, а Y = 59; X = 48, а Y = 60; X = 48, а Y = 61; X = 48, а Y = 62; X = 48, а Y = 63; X = 48, а Y = 64; X = 48, а Y = 65; X = 48, а Y = 66; X = 48, а Y = 67; X = 48, а Y = 68; X = 48, а Y = 69; X = 48, а Y = 70; X = 48, а Y = 71; X = 48, а Y = 72; X = 48, а Y = 73; X = 48, а Y = 74; X = 48, а Y = 75; X = 48, а Y = 76; X = 48, а Y = 77; X = 48, а Y = 78; X = 48, а Y = 79; X = 48, а Y = 80; X = 48, а Y = 81; X = 48, а Y = 82; X = 48, а Y = 83; X = 48, а Y = 84; X = 48, а Y = 85; X = 48, а Y = 86; X = 48, а Y = 87; X = 48, а Y = 88; X = 48, а Y = 89; X = 48, а Y = 90; X = 48, а Y = 91; X = 48, а Y = 92; X = 48, а Y = 93; X = 48, а Y = 94; X = 48, а Y = 95; X = 48, а Y = 96; X = 48, а Y = 97; X = 48, а Y = 98; X = 48, а Y = 99; X = 48, а Y = 100; X = 48, а Y = 101; X = 48, а Y = 102; X = 48, а Y = 103; X = 48, а Y = 104; X = 48, а Y = 105; X = 48, а Y = 106; X = 48, а Y = 107; X = 48, а Y = 108; X = 48, а Y = 109; X = 48, а Y = 110; X = 48, а Y = 111; X = 48, а Y = 112; X = 48, а Y = 113; X = 48, а Y = 114; X = 48, а Y = 115; X = 48, а Y = 116; X = 48, а Y = 117; X = 48, а Y = 118; X = 48, а Y = 119; X = 48, а Y = 120; X = 48, а Y = 121; X = 48, а Y = 122; X = 48, а Y = 123; X = 48, а Y = 124; X = 48, а Y = 125; X = 48, а Y = 126; X = 48, а Y = 127; X = 48, а Y = 128; X = 48, а Y = 129; X = 48, а Y = 130; X = 48, а Y = 131; X = 48, а Y = 132; X = 48, а Y = 133; X = 48, а Y = 134; X = 48, а Y = 135; X = 48, а Y = 136; X = 48, а Y = 137; X = 48, а Y = 138; X = 48, а Y = 139; X = 48, а Y = 140; X = 48, а Y = 141; X = 48, а Y = 142; X = 48, а Y = 143; X = 48, а Y = 144; X = 48, а Y = 145; X = 48, а Y = 146; X = 48, а Y = 147; X = 48, а Y = 148; X = 48, а Y = 149; X = 48, а Y = 150; X = 48, а Y = 151; X = 48, а Y = 152; X = 48, а Y = 153; X = 48, а Y = 154; X = 48, а Y = 155; X = 48, а Y = 156; X = 48, а Y = 157; X = 48, а Y = 158; X = 48, а Y = 159; X = 48, а Y = 160; X = 48, а Y = 161; X = 48, а Y = 162; X = 48, а Y = 163; X = 48, а Y = 164; X = 48, а Y = 165; X = 48, а Y = 166; X = 48, а Y = 167; X = 48, а Y = 168; X = 48, а Y = 169; X = 48, а Y = 170; X = 48, а Y = 171; X = 48, а Y = 172; X = 48, а Y = 173; X = 48, а Y = 174; X = 48, а Y = 175; X = 48, а Y = 176; X = 48, а Y = 177; X = 48, а Y = 178; X = 48, а Y = 179; X = 48, а Y = 180; X = 48, а Y = 181; X = 48, а Y = 182; X = 48, а Y = 183; X = 48, а Y = 184; X = 48, а Y = 185; X = 48, а Y = 186;
X = 49, а Y = 1; X = 49, а Y = 2; X = 49, а Y = 3; X = 49, а Y = 4; X = 49, а Y = 5; X = 49, а Y = 6; X = 49, а Y = 7; X = 49, а Y = 8; X = 49, а Y = 9; X = 49, а Y = 10; X = 49, а Y = 11; X = 49, а Y = 12; X = 49, а Y = 13; X = 49, а Y = 14; X = 49, а Y = 15; X = 49, а Y = 16; X = 49, а Y = 17; X = 49, а Y = 18; X = 49, а Y = 19; X = 49, а Y = 20; X = 49, а Y = 21; X = 49, а Y = 22; X = 49, а Y = 23; X = 49, а Y = 24; X = 49, а Y = 25; X = 49, а Y = 26; X = 49, а Y = 27; X = 49, а Y = 28; X = 49, а Y = 29; X = 49, а Y = 30; X = 49, а Y = 31; X = 49, а Y = 32; X = 49, а Y = 33; X = 49, а Y = 34; X = 49, а Y = 35; X = 49, а Y = 36; X = 49, а Y = 37; X = 49, а Y = 38; X = 49, а Y = 39; X = 49, а Y = 40; X = 49, а Y = 41; X = 49, а Y = 42; X = 49, а Y = 43; X = 49, а Y = 44; X = 49, а Y = 45; X = 49, а Y = 46; X = 49, а Y = 47; X = 49, а Y = 48; X = 49, а Y = 49; X = 49, а Y = 50; X = 49, а Y = 51; X = 49, а Y = 52; X = 49, а Y = 53; X = 49, а Y = 54; X = 49, а Y = 55; X = 49, а Y = 56; X = 49, а Y = 57; X = 49, а Y = 58; X = 49, а Y = 59; X = 49, а Y = 60; X = 49, а Y = 61; X = 49, а Y = 62; X = 49, а Y = 63; X = 49, а Y = 64; X = 49, а Y = 65; X = 49, а Y = 66; X = 49, а Y = 67; X = 49, а Y = 68; X = 49, а Y = 69; X = 49, а Y = 70; X = 49, а Y = 71; X = 49, а Y = 72; X = 49, а Y = 73; X = 49, а Y = 74; X = 49, а Y = 75; X = 49, а Y = 76; X = 49, а Y = 77; X = 49, а Y = 78; X = 49, а Y = 79; X = 49, а Y = 80; X = 49, а Y = 81; X = 49, а Y = 82; X = 49, а Y = 83; X = 49, а Y = 84; X = 49, а Y = 85; X = 49, а Y = 86; X = 49, а Y = 87; X = 49, а Y = 88; X = 49, а Y = 89; X = 49, а Y = 90; X = 49, а Y = 91; X = 49, а Y = 92; X = 49, а Y = 93; X = 49, а Y = 94; X = 49, а Y = 95; X = 49, а Y = 96; X = 49, а Y = 97; X = 49, а Y = 98; X = 49, а Y = 99; X = 49, а Y = 100; X = 49, а Y = 101; X = 49, а Y = 102; X = 49, а Y = 103; X = 49, а Y = 104; X = 49, а Y = 105; X = 49, а Y = 106; X = 49, а Y = 107; X = 49, а Y = 108; X = 49, а Y = 109; X = 49, а Y = 110; X = 49, а Y = 111; X = 49, а Y = 112; X = 49, а Y = 113; X = 49, а Y = 114; X = 49, а Y = 115; X = 49, а Y = 116; X = 49, а Y = 117; X = 49, а Y = 118; X = 49, а Y = 119; X = 49, а Y = 120; X = 49, а Y = 121; X = 49, а Y = 122; X = 49, а Y = 123; X = 49, а Y = 124; X = 49, а Y = 125; X = 49, а Y = 126; X = 49, а Y = 127; X = 49, а Y = 128; X = 49, а Y = 129; X = 49, а Y = 130; X = 49, а Y = 131; X = 49, а Y = 132; X = 49, а Y = 133; X = 49, а Y = 134; X = 49, а Y = 135; X = 49, а Y = 136; X = 49, а Y = 137; X = 49, а Y = 138; X = 49, а Y = 139; X = 49, а Y = 140; X = 49, а Y = 141; X = 49, а Y = 142; X = 49, а Y = 143; X = 49, а Y = 144; X = 49, а Y = 145; X = 49, а Y = 146; X = 49, а Y = 147; X = 49, а Y = 148; X = 49, а Y = 149; X = 49, а Y = 150; X = 49, а Y = 151; X = 49, а Y = 152; X = 49, а Y = 153; X = 49, а Y = 154; X = 49, а Y = 155; X = 49, а Y = 156; X = 49, а Y = 157; X = 49, а Y = 158; X = 49, а Y = 159; X = 49, а Y = 160; X = 49, а Y = 161; X = 49, а Y = 162; X = 49, а Y = 163; X = 49, а Y = 164; X = 49, а Y = 165; X = 49, а Y = 166; X = 49, а Y = 167; X = 49, а Y = 168; X = 49, а Y = 169; X = 49, а Y = 170; X = 49, а Y = 171; X = 49, а Y = 172; X = 49, а Y = 173; X = 49, а Y = 174; X = 49, а Y = 175; X = 49, а Y = 176; X = 49, а Y = 177; X = 49, а Y = 178; X = 49, а Y = 179; X = 49, а Y = 180; X = 49, а Y = 181; X = 49, а Y = 182; X = 49, а Y = 183; X = 49, а Y = 184; X = 49, а Y = 185; X = 49, а Y = 186;
X = 50, а Y = 1; X = 50, а Y = 2; X = 50, а Y = 3; X = 50, а Y = 4; X = 50, а Y = 5; X = 50, а Y = 6; X = 50, а Y = 7; X = 50, а Y = 8; X = 50, а Y = 9; X = 50, а Y = 10; X = 50, а Y = 11; X = 50, а Y = 12; X = 50, а Y = 13; X = 50, а Y = 14; X = 50, а Y = 15; X = 50, а Y = 16; X = 50, а Y = 17; X = 50, а Y = 18; X = 50, а Y = 19; X = 50, а Y = 20; X = 50, а Y = 21; X = 50, а Y = 22; X = 50, а Y = 23; X = 50, а Y = 24; X = 50, а Y = 25; X = 50, а Y = 26; X = 50, а Y = 27; X = 50, а Y = 28; X = 50, а Y = 29; X = 50, а Y = 30; X = 50, а Y = 31; X = 50, а Y = 32; X = 50, а Y = 33; X = 50, а Y = 34; X = 50, а Y = 35; X = 50, а Y = 36; X = 50, а Y = 37; X = 50, а Y = 38; X = 50, а Y = 39; X = 50, а Y = 40; X = 50, а Y = 41; X = 50, а Y = 42; X = 50, а Y = 43; X = 50, а Y = 44; X = 50, а Y = 45; X = 50, а Y = 46; X = 50, а Y = 47; X = 50, а Y = 48; X = 50, а Y = 49; X = 50, а Y = 50; X = 50, а Y = 51; X = 50, а Y = 52; X = 50, а Y = 53; X = 50, а Y = 54; X = 50, а Y = 55; X = 50, а Y = 56; X = 50, а Y = 57; X = 50, а Y = 58; X = 50, а Y = 59; X = 50, а Y = 60; X = 50, а Y = 61; X = 50, а Y = 62; X = 50, а Y = 63; X = 50, а Y = 64; X = 50, а Y = 65; X = 50, а Y = 66; X = 50, а Y = 67; X = 50, а Y = 68; X = 50, а Y = 69; X = 50, а Y = 70; X = 50, а Y = 71; X = 50, а Y = 72; X = 50, а Y = 73; X = 50, а Y = 74; X = 50, а Y = 75; X = 50, а Y = 76; X = 50, а Y = 77; X = 50, а Y = 78; X = 50, а Y = 79; X = 50, а Y = 80; X = 50, а Y = 81; X = 50, а Y = 82; X = 50, а Y = 83; X = 50, а Y = 84; X = 50, а Y = 85; X = 50, а Y = 86; X = 50, а Y = 87; X = 50, а Y = 88; X = 50, а Y = 89; X = 50, а Y = 90; X = 50, а Y = 91; X = 50, а Y = 92; X = 50, а Y = 93; X = 50, а Y = 94; X = 50, а Y = 95; X = 50, а Y = 96; X = 50, а Y = 97; X = 50, а Y = 98; X = 50, а Y = 99; X = 50, а Y = 100; X = 50, а Y = 101; X = 50, а Y = 102; X = 50, а Y = 103; X = 50, а Y = 104; X = 50, а Y = 105; X = 50, а Y = 106; X = 50, а Y = 107; X = 50, а Y = 108; X = 50, а Y = 109; X = 50, а Y = 110; X = 50, а Y = 111; X = 50, а Y = 112; X = 50, а Y = 113; X = 50, а Y = 114; X = 50, а Y = 115; X = 50, а Y = 116; X = 50, а Y = 117; X = 50, а Y = 118; X = 50, а Y = 119; X = 50, а Y = 120; X = 50, а Y = 121; X = 50, а Y = 122; X = 50, а Y = 123; X = 50, а Y = 124; X = 50, а Y = 125; X = 50, а Y = 126; X = 50, а Y = 127; X = 50, а Y = 128; X = 50, а Y = 129; X = 50, а Y = 130; X = 50, а Y = 131; X = 50, а Y = 132; X = 50, а Y = 133; X = 50, а Y = 134; X = 50, а Y = 135; X = 50, а Y = 136; X = 50, а Y = 137; X = 50, а Y = 138; X = 50, а Y = 139; X = 50, а Y = 140; X = 50, а Y = 141; X = 50, а Y = 142; X = 50, а Y = 143; X = 50, а Y = 144; X = 50, а Y = 145; X = 50, а Y = 146; X = 50, а Y = 147; X = 50, а Y = 148; X = 50, а Y = 149; X = 50, а Y = 150; X = 50, а Y = 151; X = 50, а Y = 152; X = 50, а Y = 153; X = 50, а Y = 154; X = 50, а Y = 155; X = 50, а Y = 156; X = 50, а Y = 157; X = 50, а Y = 158; X = 50, а Y = 159; X = 50, а Y = 160; X = 50, а Y = 161; X = 50, а Y = 162; X = 50, а Y = 163; X = 50, а Y = 164; X = 50, а Y = 165; X = 50, а Y = 166; X = 50, а Y = 167; X = 50, а Y = 168; X = 50, а Y = 169; X = 50, а Y = 170; X = 50, а Y = 171; X = 50, а Y = 172; X = 50, а Y = 173; X = 50, а Y = 174; X = 50, а Y = 175; X = 50, а Y = 176; X = 50, а Y = 177; X = 50, а Y = 178; X = 50, а Y = 179; X = 50, а Y = 180; X = 50, а Y = 181; X = 50, а Y = 182; X = 50, а Y = 183; X = 50, а Y = 184; X = 50, а Y = 185; X = 50, а Y = 186;
X = 51, а Y = 1; X = 51, а Y = 2; X = 51, а Y = 3; X = 51, а Y = 4; X = 51, а Y = 5; X = 51, а Y = 6; X = 51, а Y = 7; X = 51, а Y = 8; X = 51, а Y = 9; X = 51, а Y = 10; X = 51, а Y = 11; X = 51, а Y = 12; X = 51, а Y = 13; X = 51, а Y = 14; X = 51, а Y = 15; X = 51, а Y = 16; X = 51, а Y = 17; X = 51, а Y = 18; X = 51, а Y = 19; X = 51, а Y = 20; X = 51, а Y = 21; X = 51, а Y = 22; X = 51, а Y = 23; X = 51, а Y = 24; X = 51, а Y = 25; X = 51, а Y = 26; X = 51, а Y = 27; X = 51, а Y = 28; X = 51, а Y = 29; X = 51, а Y = 30; X = 51, а Y = 31; X = 51, а Y = 32; X = 51, а Y = 33; X = 51, а Y = 34; X = 51, а Y = 35; X = 51, а Y = 36; X = 51, а Y = 37; X = 51, а Y = 38; X = 51, а Y = 39; X = 51, а Y = 40; X = 51, а Y = 41; X = 51, а Y = 42; X = 51, а Y = 43; X = 51, а Y = 44; X = 51, а Y = 45; X = 51, а Y = 46; X = 51, а Y = 47; X = 51, а Y = 48; X = 51, а Y = 49; X = 51, а Y = 50; X = 51, а Y = 51; X = 51, а Y = 52; X = 51, а Y = 53; X = 51, а Y = 54; X = 51, а Y = 55; X = 51, а Y = 56; X = 51, а Y = 57; X = 51, а Y = 58; X = 51, а Y = 59; X = 51, а Y = 60; X = 51, а Y = 61; X = 51, а Y = 62; X = 51, а Y = 63; X = 51, а Y = 64; X = 51, а Y = 65; X = 51, а Y = 66; X = 51, а Y = 67; X = 51, а Y = 68; X = 51, а Y = 69; X = 51, а Y = 70; X = 51, а Y = 71; X = 51, а Y = 72; X = 51, а Y = 73; X = 51, а Y = 74; X = 51, а Y = 75; X = 51, а Y = 76; X = 51, а Y = 77; X = 51, а Y = 78; X = 51, а Y = 79; X = 51, а Y = 80; X = 51, а Y = 81; X = 51, а Y = 82; X = 51, а Y = 83; X = 51, а Y = 84; X = 51, а Y = 85; X = 51, а Y = 86; X = 51, а Y = 87; X = 51, а Y = 88; X = 51, а Y = 89; X = 51, а Y = 90; X = 51, а Y = 91; X = 51, а Y = 92; X = 51, а Y = 93; X = 51, а Y = 94; X = 51, а Y = 95; X = 51, а Y = 96; X = 51, а Y = 97; X = 51, а Y = 98; X = 51, а Y = 99; X = 51, а Y = 100; X = 51, а Y = 101; X = 51, а Y = 102; X = 51, а Y = 103; X = 51, а Y = 104; X = 51, а Y = 105; X = 51, а Y = 106; X = 51, а Y = 107; X = 51, а Y = 108; X = 51, а Y = 109; X = 51, а Y = 110; X = 51, а Y = 111; X = 51, а Y = 112; X = 51, а Y = 113; X = 51, а Y = 114; X = 51, а Y = 115; X = 51, а Y = 116; X = 51, а Y = 117; X = 51, а Y = 118; X = 51, а Y = 119; X = 51, а Y = 120; X = 51, а Y = 121; X = 51, а Y = 122; X = 51, а Y = 123; X = 51, а Y = 124; X = 51, а Y = 125; X = 51, а Y = 126; X = 51, а Y = 127; X = 51, а Y = 128; X = 51, а Y = 129; X = 51, а Y = 130; X = 51, а Y = 131; X = 51, а Y = 132; X = 51, а Y = 133; X = 51, а Y = 134; X = 51, а Y = 135; X = 51, а Y = 136; X = 51, а Y = 137; X = 51, а Y = 138; X = 51, а Y = 139; X = 51, а Y = 140; X = 51, а Y = 141; X = 51, а Y = 142; X = 51, а Y = 143; X = 51, а Y = 144; X = 51, а Y = 145; X = 51, а Y = 146; X = 51, а Y = 147; X = 51, а Y = 148; X = 51, а Y = 149; X = 51, а Y = 150; X = 51, а Y = 151; X = 51, а Y = 152; X = 51, а Y = 153; X = 51, а Y = 154; X = 51, а Y = 155; X = 51, а Y = 156; X = 51, а Y = 157; X = 51, а Y = 158; X = 51, а Y = 159; X = 51, а Y = 160; X = 51, а Y = 161; X = 51, а Y = 162; X = 51, а Y = 163; X = 51, а Y = 164; X = 51, а Y = 165; X = 51, а Y = 166; X = 51, а Y = 167; X = 51, а Y = 168; X = 51, а Y = 169; X = 51, а Y = 170; X = 51, а Y = 171; X = 51, а Y = 172; X = 51, а Y = 173; X = 51, а Y = 174; X = 51, а Y = 175; X = 51, а Y = 176; X = 51, а Y = 177; X = 51, а Y = 178; X = 51, а Y = 179; X = 51, а Y = 180; X = 51, а Y = 181; X = 51, а Y = 182; X = 51, а Y = 183; X = 51, а Y = 184; X = 51, а Y = 185; X = 51, а Y = 186;
X = 52, а Y = 1; X = 52, а Y = 2; X = 52, а Y = 3; X = 52, а Y = 4; X = 52, а Y = 5; X = 52, а Y = 6; X = 52, а Y = 7; X = 52, а Y = 8; X = 52, а Y = 9; X = 52, а Y = 10; X = 52, а Y = 11; X = 52, а Y = 12; X = 52, а Y = 13; X = 52, а Y = 14; X = 52, а Y = 15; X = 52, а Y = 16; X = 52, а Y = 17; X = 52, а Y = 18; X = 52, а Y = 19; X = 52, а Y = 20; X = 52, а Y = 21; X = 52, а Y = 22; X = 52, а Y = 23; X = 52, а Y = 24; X = 52, а Y = 25; X = 52, а Y = 26; X = 52, а Y = 27; X = 52, а Y = 28; X = 52, а Y = 29; X = 52, а Y = 30; X = 52, а Y = 31; X = 52, а Y = 32; X = 52, а Y = 33; X = 52, а Y = 34; X = 52, а Y = 35; X = 52, а Y = 36; X = 52, а Y = 37; X = 52, а Y = 38; X = 52, а Y = 39; X = 52, а Y = 40; X = 52, а Y = 41; X = 52, а Y = 42; X = 52, а Y = 43; X = 52, а Y = 44; X = 52, а Y = 45; X = 52, а Y = 46; X = 52, а Y = 47; X = 52, а Y = 48; X = 52, а Y = 49; X = 52, а Y = 50; X = 52, а Y = 51; X = 52, а Y = 52; X = 52, а Y = 53; X = 52, а Y = 54; X = 52, а Y = 55; X = 52, а Y = 56; X = 52, а Y = 57; X = 52, а Y = 58; X = 52, а Y = 59; X = 52, а Y = 60; X = 52, а Y = 61; X = 52, а Y = 62; X = 52, а Y = 63; X = 52, а Y = 64; X = 52, а Y = 65; X = 52, а Y = 66; X = 52, а Y = 67; X = 52, а Y = 68; X = 52, а Y = 69; X = 52, а Y = 70; X = 52, а Y = 71; X = 52, а Y = 72; X = 52, а Y = 73; X = 52, а Y = 74; X = 52, а Y = 75; X = 52, а Y = 76; X = 52, а Y = 77; X = 52, а Y = 78; X = 52, а Y = 79; X = 52, а Y = 80; X = 52, а Y = 81; X = 52, а Y = 82; X = 52, а Y = 83; X = 52, а Y = 84; X = 52, а Y = 85; X = 52, а Y = 86; X = 52, а Y = 87; X = 52, а Y = 88; X = 52, а Y = 89; X = 52, а Y = 90; X = 52, а Y = 91; X = 52, а Y = 92; X = 52, а Y = 93; X = 52, а Y = 94; X = 52, а Y = 95; X = 52, а Y = 96; X = 52, а Y = 97; X = 52, а Y = 98; X = 52, а Y = 99; X = 52, а Y = 100; X = 52, а Y = 101; X = 52, а Y = 102; X = 52, а Y = 103; X = 52, а Y = 104; X = 52, а Y = 105; X = 52, а Y = 106; X = 52, а Y = 107; X = 52, а Y = 108; X = 52, а Y = 109; X = 52, а Y = 110; X = 52, а Y = 111; X = 52, а Y = 112; X = 52, а Y = 113; X = 52, а Y = 114; X = 52, а Y = 115; X = 52, а Y = 116; X = 52, а Y = 117; X = 52, а Y = 118; X = 52, а Y = 119; X = 52, а Y = 120; X = 52, а Y = 121; X = 52, а Y = 122; X = 52, а Y = 123; X = 52, а Y = 124; X = 52, а Y = 125; X = 52, а Y = 126; X = 52, а Y = 127; X = 52, а Y = 128; X = 52, а Y = 129; X = 52, а Y = 130; X = 52, а Y = 131; X = 52, а Y = 132; X = 52, а Y = 133; X = 52, а Y = 134; X = 52, а Y = 135; X = 52, а Y = 136; X = 52, а Y = 137; X = 52, а Y = 138; X = 52, а Y = 139; X = 52, а Y = 140; X = 52, а Y = 141; X = 52, а Y = 142; X = 52, а Y = 143; X = 52, а Y = 144; X = 52, а Y = 145; X = 52, а Y = 146; X = 52, а Y = 147; X = 52, а Y = 148; X = 52, а Y = 149; X = 52, а Y = 150; X = 52, а Y = 151; X = 52, а Y = 152; X = 52, а Y = 153; X = 52, а Y = 154; X = 52, а Y = 155; X = 52, а Y = 156; X = 52, а Y = 157; X = 52, а Y = 158; X = 52, а Y = 159; X = 52, а Y = 160; X = 52, а Y = 161; X = 52, а Y = 162; X = 52, а Y = 163; X = 52, а Y = 164; X = 52, а Y = 165; X = 52, а Y = 166; X = 52, а Y = 167; X = 52, а Y = 168; X = 52, а Y = 169; X = 52, а Y = 170; X = 52, а Y = 171; X = 52, а Y = 172; X = 52, а Y = 173; X = 52, а Y = 174; X = 52, а Y = 175; X = 52, а Y = 176; X = 52, а Y = 177; X = 52, а Y = 178; X = 52, а Y = 179; X = 52, а Y = 180; X = 52, а Y = 181; X = 52, а Y = 182; X = 52, а Y = 183; X = 52, а Y = 184; X = 52, а Y = 185; X = 52, а Y = 186;
X = 53, а Y = 1; X = 53, а Y = 2; X = 53, а Y = 3; X = 53, а Y = 4; X = 53, а Y = 5; X = 53, а Y = 6; X = 53, а Y = 7; X = 53, а Y = 8; X = 53, а Y = 9; X = 53, а Y = 10; X = 53, а Y = 11; X = 53, а Y = 12; X = 53, а Y = 13; X = 53, а Y = 14; X = 53, а Y = 15; X = 53, а Y = 16; X = 53, а Y = 17; X = 53, а Y = 18; X = 53, а Y = 19; X = 53, а Y = 20; X = 53, а Y = 21; X = 53, а Y = 22; X = 53, а Y = 23; X = 53, а Y = 24; X = 53, а Y = 25; X = 53, а Y = 26; X = 53, а Y = 27; X = 53, а Y = 28; X = 53, а Y = 29; X = 53, а Y = 30; X = 53, а Y = 31; X = 53, а Y = 32; X = 53, а Y = 33; X = 53, а Y = 34; X = 53, а Y = 35; X = 53, а Y = 36; X = 53, а Y = 37; X = 53, а Y = 38; X = 53, а Y = 39; X = 53, а Y = 40; X = 53, а Y = 41; X = 53, а Y = 42; X = 53, а Y = 43; X = 53, а Y = 44; X = 53, а Y = 45; X = 53, а Y = 46; X = 53, а Y = 47; X = 53, а Y = 48; X = 53, а Y = 49; X = 53, а Y = 50; X = 53, а Y = 51; X = 53, а Y = 52; X = 53, а Y = 53; X = 53, а Y = 54; X = 53, а Y = 55; X = 53, а Y = 56; X = 53, а Y = 57; X = 53, а Y = 58; X = 53, а Y = 59; X = 53, а Y = 60; X = 53, а Y = 61; X = 53, а Y = 62; X = 53, а Y = 63; X = 53, а Y = 64; X = 53, а Y = 65; X = 53, а Y = 66; X = 53, а Y = 67; X = 53, а Y = 68; X = 53, а Y = 69; X = 53, а Y = 70; X = 53, а Y = 71; X = 53, а Y = 72; X = 53, а Y = 73; X = 53, а Y = 74; X = 53, а Y = 75; X = 53, а Y = 76; X = 53, а Y = 77; X = 53, а Y = 78; X = 53, а Y = 79; X = 53, а Y = 80; X = 53, а Y = 81; X = 53, а Y = 82; X = 53, а Y = 83; X = 53, а Y = 84; X = 53, а Y = 85; X = 53, а Y = 86; X = 53, а Y = 87; X = 53, а Y = 88; X = 53, а Y = 89; X = 53, а Y = 90; X = 53, а Y = 91; X = 53, а Y = 92; X = 53, а Y = 93; X = 53, а Y = 94; X = 53, а Y = 95; X = 53, а Y = 96; X = 53, а Y = 97; X = 53, а Y = 98; X = 53, а Y = 99; X = 53, а Y = 100; X = 53, а Y = 101; X = 53, а Y = 102; X = 53, а Y = 103; X = 53, а Y = 104; X = 53, а Y = 105; X = 53, а Y = 106; X = 53, а Y = 107; X = 53, а Y = 108; X = 53, а Y = 109; X = 53, а Y = 110; X = 53, а Y = 111; X = 53, а Y = 112; X = 53, а Y = 113; X = 53, а Y = 114; X = 53, а Y = 115; X = 53, а Y = 116; X = 53, а Y = 117; X = 53, а Y = 118; X = 53, а Y = 119; X = 53, а Y = 120; X = 53, а Y = 121; X = 53, а Y = 122; X = 53, а Y = 123; X = 53, а Y = 124; X = 53, а Y = 125; X = 53, а Y = 126; X = 53, а Y = 127; X = 53, а Y = 128; X = 53, а Y = 129; X = 53, а Y = 130; X = 53, а Y = 131; X = 53, а Y = 132; X = 53, а Y = 133; X = 53, а Y = 134; X = 53, а Y = 135; X = 53, а Y = 136; X = 53, а Y = 137; X = 53, а Y = 138; X = 53, а Y = 139; X = 53, а Y = 140; X = 53, а Y = 141; X = 53, а Y = 142; X = 53, а Y = 143; X = 53, а Y = 144; X = 53, а Y = 145; X = 53, а Y = 146; X = 53, а Y = 147; X = 53, а Y = 148; X = 53, а Y = 149; X = 53, а Y = 150; X = 53, а Y = 151; X = 53, а Y = 152; X = 53, а Y = 153; X = 53, а Y = 154; X = 53, а Y = 155; X = 53, а Y = 156; X = 53, а Y = 157; X = 53, а Y = 158; X = 53, а Y = 159; X = 53, а Y = 160; X = 53, а Y = 161; X = 53, а Y = 162; X = 53, а Y = 163; X = 53, а Y = 164; X = 53, а Y = 165; X = 53, а Y = 166; X = 53, а Y = 167; X = 53, а Y = 168; X = 53, а Y = 169; X = 53, а Y = 170; X = 53, а Y = 171; X = 53, а Y = 172; X = 53, а Y = 173; X = 53, а Y = 174; X = 53, а Y = 175; X = 53, а Y = 176; X = 53, а Y = 177; X = 53, а Y = 178; X = 53, а Y = 179; X = 53, а Y = 180; X = 53, а Y = 181; X = 53, а Y = 182; X = 53, а Y = 183; X = 53, а Y = 184; X = 53, а Y = 185; X = 53, а Y = 186;
X = 54, а Y = 1; X = 54, а Y = 2; X = 54, а Y = 3; X = 54, а Y = 4; X = 54, а Y = 5; X = 54, а Y = 6; X = 54, а Y = 7; X = 54, а Y = 8; X = 54, а Y = 9; X = 54, а Y = 10; X = 54, а Y = 11; X = 54, а Y = 12; X = 54, а Y = 13; X = 54, а Y = 14; X = 54, а Y = 15; X = 54, а Y = 16; X = 54, а Y = 17; X = 54, а Y = 18; X = 54, а Y = 19; X = 54, а Y = 20; X = 54, а Y = 21; X = 54, а Y = 22; X = 54, а Y = 23; X = 54, а Y = 24; X = 54, а Y = 25; X = 54, а Y = 26; X = 54, а Y = 27; X = 54, а Y = 28; X = 54, а Y = 29; X = 54, а Y = 30; X = 54, а Y = 31; X = 54, а Y = 32; X = 54, а Y = 33; X = 54, а Y = 34; X = 54, а Y = 35; X = 54, а Y = 36; X = 54, а Y = 37; X = 54, а Y = 38; X = 54, а Y = 39; X = 54, а Y = 40; X = 54, а Y = 41; X = 54, а Y = 42; X = 54, а Y = 43; X = 54, а Y = 44; X = 54, а Y = 45; X = 54, а Y = 46; X = 54, а Y = 47; X = 54, а Y = 48; X = 54, а Y = 49; X = 54, а Y = 50; X = 54, а Y = 51; X = 54, а Y = 52; X = 54, а Y = 53; X = 54, а Y = 54; X = 54, а Y = 55; X = 54, а Y = 56; X = 54, а Y = 57; X = 54, а Y = 58; X = 54, а Y = 59; X = 54, а Y = 60; X = 54, а Y = 61; X = 54, а Y = 62; X = 54, а Y = 63; X = 54, а Y = 64; X = 54, а Y = 65; X = 54, а Y = 66; X = 54, а Y = 67; X = 54, а Y = 68; X = 54, а Y = 69; X = 54, а Y = 70; X = 54, а Y = 71; X = 54, а Y = 72; X = 54, а Y = 73; X = 54, а Y = 74; X = 54, а Y = 75; X = 54, а Y = 76; X = 54, а Y = 77; X = 54, а Y = 78; X = 54, а Y = 79; X = 54, а Y = 80; X = 54, а Y = 81; X = 54, а Y = 82; X = 54, а Y = 83; X = 54, а Y = 84; X = 54, а Y = 85; X = 54, а Y = 86; X = 54, а Y = 87; X = 54, а Y = 88; X = 54, а Y = 89; X = 54, а Y = 90; X = 54, а Y = 91; X = 54, а Y = 92; X = 54, а Y = 93; X = 54, а Y = 94; X = 54, а Y = 95; X = 54, а Y = 96; X = 54, а Y = 97; X = 54, а Y = 98; X = 54, а Y = 99; X = 54, а Y = 100; X = 54, а Y = 101; X = 54, а Y = 102; X = 54, а Y = 103; X = 54, а Y = 104; X = 54, а Y = 105; X = 54, а Y = 106; X = 54, а Y = 107; X = 54, а Y = 108; X = 54, а Y = 109; X = 54, а Y = 110; X = 54, а Y = 111; X = 54, а Y = 112; X = 54, а Y = 113; X = 54, а Y = 114; X = 54, а Y = 115; X = 54, а Y = 116; X = 54, а Y = 117; X = 54, а Y = 118; X = 54, а Y = 119; X = 54, а Y = 120; X = 54, а Y = 121; X = 54, а Y = 122; X = 54, а Y = 123; X = 54, а Y = 124; X = 54, а Y = 125; X = 54, а Y = 126; X = 54, а Y = 127; X = 54, а Y = 128; X = 54, а Y = 129; X = 54, а Y = 130; X = 54, а Y = 131; X = 54, а Y = 132; X = 54, а Y = 133; X = 54, а Y = 134; X = 54, а Y = 135; X = 54, а Y = 136; X = 54, а Y = 137; X = 54, а Y = 138; X = 54, а Y = 139; X = 54, а Y = 140; X = 54, а Y = 141; X = 54, а Y = 142; X = 54, а Y = 143; X = 54, а Y = 144; X = 54, а Y = 145; X = 54, а Y = 146; X = 54, а Y = 147; X = 54, а Y = 148; X = 54, а Y = 149; X = 54, а Y = 150; X = 54, а Y = 151; X = 54, а Y = 152; X = 54, а Y = 153; X = 54, а Y = 154; X = 54, а Y = 155; X = 54, а Y = 156; X = 54, а Y = 157; X = 54, а Y = 158; X = 54, а Y = 159; X = 54, а Y = 160; X = 54, а Y = 161; X = 54, а Y = 162; X = 54, а Y = 163; X = 54, а Y = 164; X = 54, а Y = 165; X = 54, а Y = 166; X = 54, а Y = 167; X = 54, а Y = 168; X = 54, а Y = 169; X = 54, а Y = 170; X = 54, а Y = 171; X = 54, а Y = 172; X = 54, а Y = 173; X = 54, а Y = 174; X = 54, а Y = 175; X = 54, а Y = 176; X = 54, а Y = 177; X = 54, а Y = 178; X = 54, а Y = 179; X = 54, а Y = 180; X = 54, а Y = 181; X = 54, а Y = 182; X = 54, а Y = 183; X = 54, а Y = 184; X = 54, а Y = 185; X = 54, а Y = 186;
X = 55, а Y = 1; X = 55, а Y = 2; X = 55, а Y = 3; X = 55, а Y = 4; X = 55, а Y = 5; X = 55, а Y = 6; X = 55, а Y = 7; X = 55, а Y = 8; X = 55, а Y = 9; X = 55, а Y = 10; X = 55, а Y = 11; X = 55, а Y = 12; X = 55, а Y = 13; X = 55, а Y = 14; X = 55, а Y = 15; X = 55, а Y = 16; X = 55, а Y = 17; X = 55, а Y = 18; X = 55, а Y = 19; X = 55, а Y = 20; X = 55, а Y = 21; X = 55, а Y = 22; X = 55, а Y = 23; X = 55, а Y = 24; X = 55, а Y = 25; X = 55, а Y = 26; X = 55, а Y = 27; X = 55, а Y = 28; X = 55, а Y = 29; X = 55, а Y = 30; X = 55, а Y = 31; X = 55, а Y = 32; X = 55, а Y = 33; X = 55, а Y = 34; X = 55, а Y = 35; X = 55, а Y = 36; X = 55, а Y = 37; X = 55, а Y = 38; X = 55, а Y = 39; X = 55, а Y = 40; X = 55, а Y = 41; X = 55, а Y = 42; X = 55, а Y = 43; X = 55, а Y = 44; X = 55, а Y = 45; X = 55, а Y = 46; X = 55, а Y = 47; X = 55, а Y = 48; X = 55, а Y = 49; X = 55, а Y = 50; X = 55, а Y = 51; X = 55, а Y = 52; X = 55, а Y = 53; X = 55, а Y = 54; X = 55, а Y = 55; X = 55, а Y = 56; X = 55, а Y = 57; X = 55, а Y = 58; X = 55, а Y = 59; X = 55, а Y = 60; X = 55, а Y = 61; X = 55, а Y = 62; X = 55, а Y = 63; X = 55, а Y = 64; X = 55, а Y = 65; X = 55, а Y = 66; X = 55, а Y = 67; X = 55, а Y = 68; X = 55, а Y = 69; X = 55, а Y = 70; X = 55, а Y = 71; X = 55, а Y = 72; X = 55, а Y = 73; X = 55, а Y = 74; X = 55, а Y = 75; X = 55, а Y = 76; X = 55, а Y = 77; X = 55, а Y = 78; X = 55, а Y = 79; X = 55, а Y = 80; X = 55, а Y = 81; X = 55, а Y = 82; X = 55, а Y = 83; X = 55, а Y = 84; X = 55, а Y = 85; X = 55, а Y = 86; X = 55, а Y = 87; X = 55, а Y = 88; X = 55, а Y = 89; X = 55, а Y = 90; X = 55, а Y = 91; X = 55, а Y = 92; X = 55, а Y = 93; X = 55, а Y = 94; X = 55, а Y = 95; X = 55, а Y = 96; X = 55, а Y = 97; X = 55, а Y = 98; X = 55, а Y = 99; X = 55, а Y = 100; X = 55, а Y = 101; X = 55, а Y = 102; X = 55, а Y = 103; X = 55, а Y = 104; X = 55, а Y = 105; X = 55, а Y = 106; X = 55, а Y = 107; X = 55, а Y = 108; X = 55, а Y = 109; X = 55, а Y = 110; X = 55, а Y = 111; X = 55, а Y = 112; X = 55, а Y = 113; X = 55, а Y = 114; X = 55, а Y = 115; X = 55, а Y = 116; X = 55, а Y = 117; X = 55, а Y = 118; X = 55, а Y = 119; X = 55, а Y = 120; X = 55, а Y = 121; X = 55, а Y = 122; X = 55, а Y = 123; X = 55, а Y = 124; X = 55, а Y = 125; X = 55, а Y = 126; X = 55, а Y = 127; X = 55, а Y = 128; X = 55, а Y = 129; X = 55, а Y = 130; X = 55, а Y = 131; X = 55, а Y = 132; X = 55, а Y = 133; X = 55, а Y = 134; X = 55, а Y = 135; X = 55, а Y = 136; X = 55, а Y = 137; X = 55, а Y = 138; X = 55, а Y = 139; X = 55, а Y = 140; X = 55, а Y = 141; X = 55, а Y = 142; X = 55, а Y = 143; X = 55, а Y = 144; X = 55, а Y = 145; X = 55, а Y = 146; X = 55, а Y = 147; X = 55, а Y = 148; X = 55, а Y = 149; X = 55, а Y = 150; X = 55, а Y = 151; X = 55, а Y = 152; X = 55, а Y = 153; X = 55, а Y = 154; X = 55, а Y = 155; X = 55, а Y = 156; X = 55, а Y = 157; X = 55, а Y = 158; X = 55, а Y = 159; X = 55, а Y = 160; X = 55, а Y = 161; X = 55, а Y = 162; X = 55, а Y = 163; X = 55, а Y = 164; X = 55, а Y = 165; X = 55, а Y = 166; X = 55, а Y = 167; X = 55, а Y = 168; X = 55, а Y = 169; X = 55, а Y = 170; X = 55, а Y = 171; X = 55, а Y = 172; X = 55, а Y = 173; X = 55, а Y = 174; X = 55, а Y = 175; X = 55, а Y = 176; X = 55, а Y = 177; X = 55, а Y = 178; X = 55, а Y = 179; X = 55, а Y = 180; X = 55, а Y = 181; X = 55, а Y = 182; X = 55, а Y = 183; X = 55, а Y = 184; X = 55, а Y = 185; X = 55, а Y = 186;
X = 56, а Y = 1; X = 56, а Y = 2; X = 56, а Y = 3; X = 56, а Y = 4; X = 56, а Y = 5; X = 56, а Y = 6; X = 56, а Y = 7; X = 56, а Y = 8; X = 56, а Y = 9; X = 56, а Y = 10; X = 56, а Y = 11; X = 56, а Y = 12; X = 56, а Y = 13; X = 56, а Y = 14; X = 56, а Y = 15; X = 56, а Y = 16; X = 56, а Y = 17; X = 56, а Y = 18; X = 56, а Y = 19; X = 56, а Y = 20; X = 56, а Y = 21; X = 56, а Y = 22; X = 56, а Y = 23; X = 56, а Y = 24; X = 56, а Y = 25; X = 56, а Y = 26; X = 56, а Y = 27; X = 56, а Y = 28; X = 56, а Y = 29; X = 56, а Y = 30; X = 56, а Y = 31; X = 56, а Y = 32; X = 56, а Y = 33; X = 56, а Y = 34; X = 56, а Y = 35; X = 56, а Y = 36; X = 56, а Y = 37; X = 56, а Y = 38; X = 56, а Y = 39; X = 56, а Y = 40; X = 56, а Y = 41; X = 56, а Y = 42; X = 56, а Y = 43; X = 56, а Y = 44; X = 56, а Y = 45; X = 56, а Y = 46; X = 56, а Y = 47; X = 56, а Y = 48; X = 56, а Y = 49; X = 56, а Y = 50; X = 56, а Y = 51; X = 56, а Y = 52; X = 56, а Y = 53; X = 56, а Y = 54; X = 56, а Y = 55; X = 56, а Y = 56; X = 56, а Y = 57; X = 56, а Y = 58; X = 56, а Y = 59; X = 56, а Y = 60; X = 56, а Y = 61; X = 56, а Y = 62; X = 56, а Y = 63; X = 56, а Y = 64; X = 56, а Y = 65; X = 56, а Y = 66; X = 56, а Y = 67; X = 56, а Y = 68; X = 56, а Y = 69; X = 56, а Y = 70; X = 56, а Y = 71; X = 56, а Y = 72; X = 56, а Y = 73; X = 56, а Y = 74; X = 56, а Y = 75; X = 56, а Y = 76; X = 56, а Y = 77; X = 56, а Y = 78; X = 56, а Y = 79; X = 56, а Y = 80; X = 56, а Y = 81; X = 56, а Y = 82; X = 56, а Y = 83; X = 56, а Y = 84; X = 56, а Y = 85; X = 56, а Y = 86; X = 56, а Y = 87; X = 56, а Y = 88; X = 56, а Y = 89; X = 56, а Y = 90; X = 56, а Y = 91; X = 56, а Y = 92; X = 56, а Y = 93; X = 56, а Y = 94; X = 56, а Y = 95; X = 56, а Y = 96; X = 56, а Y = 97; X = 56, а Y = 98; X = 56, а Y = 99; X = 56, а Y = 100; X = 56, а Y = 101; X = 56, а Y = 102; X = 56, а Y = 103; X = 56, а Y = 104; X = 56, а Y = 105; X = 56, а Y = 106; X = 56, а Y = 107; X = 56, а Y = 108; X = 56, а Y = 109; X = 56, а Y = 110; X = 56, а Y = 111; X = 56, а Y = 112; X = 56, а Y = 113; X = 56, а Y = 114; X = 56, а Y = 115; X = 56, а Y = 116; X = 56, а Y = 117; X = 56, а Y = 118; X = 56, а Y = 119; X = 56, а Y = 120; X = 56, а Y = 121; X = 56, а Y = 122; X = 56, а Y = 123; X = 56, а Y = 124; X = 56, а Y = 125; X = 56, а Y = 126; X = 56, а Y = 127; X = 56, а Y = 128; X = 56, а Y = 129; X = 56, а Y = 130; X = 56, а Y = 131; X = 56, а Y = 132; X = 56, а Y = 133; X = 56, а Y = 134; X = 56, а Y = 135; X = 56, а Y = 136; X = 56, а Y = 137; X = 56, а Y = 138; X = 56, а Y = 139; X = 56, а Y = 140; X = 56, а Y = 141; X = 56, а Y = 142; X = 56, а Y = 143; X = 56, а Y = 144; X = 56, а Y = 145; X = 56, а Y = 146; X = 56, а Y = 147; X = 56, а Y = 148; X = 56, а Y = 149; X = 56, а Y = 150; X = 56, а Y = 151; X = 56, а Y = 152; X = 56, а Y = 153; X = 56, а Y = 154; X = 56, а Y = 155; X = 56, а Y = 156; X = 56, а Y = 157; X = 56, а Y = 158; X = 56, а Y = 159; X = 56, а Y = 160; X = 56, а Y = 161; X = 56, а Y = 162; X = 56, а Y = 163; X = 56, а Y = 164; X = 56, а Y = 165; X = 56, а Y = 166; X = 56, а Y = 167; X = 56, а Y = 168; X = 56, а Y = 169; X = 56, а Y = 170; X = 56, а Y = 171; X = 56, а Y = 172; X = 56, а Y = 173; X = 56, а Y = 174; X = 56, а Y = 175; X = 56, а Y = 176; X = 56, а Y = 177; X = 56, а Y = 178; X = 56, а Y = 179; X = 56, а Y = 180; X = 56, а Y = 181; X = 56, а Y = 182; X = 56, а Y = 183; X = 56, а Y = 184; X = 56, а Y = 185; X = 56, а Y = 186;
X = 57, а Y = 1; X = 57, а Y = 2; X = 57, а Y = 3; X = 57, а Y = 4; X = 57, а Y = 5; X = 57, а Y = 6; X = 57, а Y = 7; X = 57, а Y = 8; X = 57, а Y = 9; X = 57, а Y = 10; X = 57, а Y = 11; X = 57, а Y = 12; X = 57, а Y = 13; X = 57, а Y = 14; X = 57, а Y = 15; X = 57, а Y = 16; X = 57, а Y = 17; X = 57, а Y = 18; X = 57, а Y = 19; X = 57, а Y = 20; X = 57, а Y = 21; X = 57, а Y = 22; X = 57, а Y = 23; X = 57, а Y = 24; X = 57, а Y = 25; X = 57, а Y = 26; X = 57, а Y = 27; X = 57, а Y = 28; X = 57, а Y = 29; X = 57, а Y = 30; X = 57, а Y = 31; X = 57, а Y = 32; X = 57, а Y = 33; X = 57, а Y = 34; X = 57, а Y = 35; X = 57, а Y = 36; X = 57, а Y = 37; X = 57, а Y = 38; X = 57, а Y = 39; X = 57, а Y = 40; X = 57, а Y = 41; X = 57, а Y = 42; X = 57, а Y = 43; X = 57, а Y = 44; X = 57, а Y = 45; X = 57, а Y = 46; X = 57, а Y = 47; X = 57, а Y = 48; X = 57, а Y = 49; X = 57, а Y = 50; X = 57, а Y = 51; X = 57, а Y = 52; X = 57, а Y = 53; X = 57, а Y = 54; X = 57, а Y = 55; X = 57, а Y = 56; X = 57, а Y = 57; X = 57, а Y = 58; X = 57, а Y = 59; X = 57, а Y = 60; X = 57, а Y = 61; X = 57, а Y = 62; X = 57, а Y = 63; X = 57, а Y = 64; X = 57, а Y = 65; X = 57, а Y = 66; X = 57, а Y = 67; X = 57, а Y = 68; X = 57, а Y = 69; X = 57, а Y = 70; X = 57, а Y = 71; X = 57, а Y = 72; X = 57, а Y = 73; X = 57, а Y = 74; X = 57, а Y = 75; X = 57, а Y = 76; X = 57, а Y = 77; X = 57, а Y = 78; X = 57, а Y = 79; X = 57, а Y = 80; X = 57, а Y = 81; X = 57, а Y = 82; X = 57, а Y = 83; X = 57, а Y = 84; X = 57, а Y = 85; X = 57, а Y = 86; X = 57, а Y = 87; X = 57, а Y = 88; X = 57, а Y = 89; X = 57, а Y = 90; X = 57, а Y = 91; X = 57, а Y = 92; X = 57, а Y = 93; X = 57, а Y = 94; X = 57, а Y = 95; X = 57, а Y = 96; X = 57, а Y = 97; X = 57, а Y = 98; X = 57, а Y = 99; X = 57, а Y = 100; X = 57, а Y = 101; X = 57, а Y = 102; X = 57, а Y = 103; X = 57, а Y = 104; X = 57, а Y = 105; X = 57, а Y = 106; X = 57, а Y = 107; X = 57, а Y = 108; X = 57, а Y = 109; X = 57, а Y = 110; X = 57, а Y = 111; X = 57, а Y = 112; X = 57, а Y = 113; X = 57, а Y = 114; X = 57, а Y = 115; X = 57, а Y = 116; X = 57, а Y = 117; X = 57, а Y = 118; X = 57, а Y = 119; X = 57, а Y = 120; X = 57, а Y = 121; X = 57, а Y = 122; X = 57, а Y = 123; X = 57, а Y = 124; X = 57, а Y = 125; X = 57, а Y = 126; X = 57, а Y = 127; X = 57, а Y = 128; X = 57, а Y = 129; X = 57, а Y = 130; X = 57, а Y = 131; X = 57, а Y = 132; X = 57, а Y = 133; X = 57, а Y = 134; X = 57, а Y = 135; X = 57, а Y = 136; X = 57, а Y = 137; X = 57, а Y = 138; X = 57, а Y = 139; X = 57, а Y = 140; X = 57, а Y = 141; X = 57, а Y = 142; X = 57, а Y = 143; X = 57, а Y = 144; X = 57, а Y = 145; X = 57, а Y = 146; X = 57, а Y = 147; X = 57, а Y = 148; X = 57, а Y = 149; X = 57, а Y = 150; X = 57, а Y = 151; X = 57, а Y = 152; X = 57, а Y = 153; X = 57, а Y = 154; X = 57, а Y = 155; X = 57, а Y = 156; X = 57, а Y = 157; X = 57, а Y = 158; X = 57, а Y = 159; X = 57, а Y = 160; X = 57, а Y = 161; X = 57, а Y = 162; X = 57, а Y = 163; X = 57, а Y = 164; X = 57, а Y = 165; X = 57, а Y = 166; X = 57, а Y = 167; X = 57, а Y = 168; X = 57, а Y = 169; X = 57, а Y = 170; X = 57, а Y = 171; X = 57, а Y = 172; X = 57, а Y = 173; X = 57, а Y = 174; X = 57, а Y = 175; X = 57, а Y = 176; X = 57, а Y = 177; X = 57, а Y = 178; X = 57, а Y = 179; X = 57, а Y = 180; X = 57, а Y = 181; X = 57, а Y = 182; X = 57, а Y = 183; X = 57, а Y = 184; X = 57, а Y = 185; X = 57, а Y = 186;
X = 58, а Y = 1; X = 58, а Y = 2; X = 58, а Y = 3; X = 58, а Y = 4; X = 58, а Y = 5; X = 58, а Y = 6; X = 58, а Y = 7; X = 58, а Y = 8; X = 58, а Y = 9; X = 58, а Y = 10; X = 58, а Y = 11; X = 58, а Y = 12; X = 58, а Y = 13; X = 58, а Y = 14; X = 58, а Y = 15; X = 58, а Y = 16; X = 58, а Y = 17; X = 58, а Y = 18; X = 58, а Y = 19; X = 58, а Y = 20; X = 58, а Y = 21; X = 58, а Y = 22; X = 58, а Y = 23; X = 58, а Y = 24; X = 58, а Y = 25; X = 58, а Y = 26; X = 58, а Y = 27; X = 58, а Y = 28; X = 58, а Y = 29; X = 58, а Y = 30; X = 58, а Y = 31; X = 58, а Y = 32; X = 58, а Y = 33; X = 58, а Y = 34; X = 58, а Y = 35; X = 58, а Y = 36; X = 58, а Y = 37; X = 58, а Y = 38; X = 58, а Y = 39; X = 58, а Y = 40; X = 58, а Y = 41; X = 58, а Y = 42; X = 58, а Y = 43; X = 58, а Y = 44; X = 58, а Y = 45; X = 58, а Y = 46; X = 58, а Y = 47; X = 58, а Y = 48; X = 58, а Y = 49; X = 58, а Y = 50; X = 58, а Y = 51; X = 58, а Y = 52; X = 58, а Y = 53; X = 58, а Y = 54; X = 58, а Y = 55; X = 58, а Y = 56; X = 58, а Y = 57; X = 58, а Y = 58; X = 58, а Y = 59; X = 58, а Y = 60; X = 58, а Y = 61; X = 58, а Y = 62; X = 58, а Y = 63; X = 58, а Y = 64; X = 58, а Y = 65; X = 58, а Y = 66; X = 58, а Y = 67; X = 58, а Y = 68; X = 58, а Y = 69; X = 58, а Y = 70; X = 58, а Y = 71; X = 58, а Y = 72; X = 58, а Y = 73; X = 58, а Y = 74; X = 58, а Y = 75; X = 58, а Y = 76; X = 58, а Y = 77; X = 58, а Y = 78; X = 58, а Y = 79; X = 58, а Y = 80; X = 58, а Y = 81; X = 58, а Y = 82; X = 58, а Y = 83; X = 58, а Y = 84; X = 58, а Y = 85; X = 58, а Y = 86; X = 58, а Y = 87; X = 58, а Y = 88; X = 58, а Y = 89; X = 58, а Y = 90; X = 58, а Y = 91; X = 58, а Y = 92; X = 58, а Y = 93; X = 58, а Y = 94; X = 58, а Y = 95; X = 58, а Y = 96; X = 58, а Y = 97; X = 58, а Y = 98; X = 58, а Y = 99; X = 58, а Y = 100; X = 58, а Y = 101; X = 58, а Y = 102; X = 58, а Y = 103; X = 58, а Y = 104; X = 58, а Y = 105; X = 58, а Y = 106; X = 58, а Y = 107; X = 58, а Y = 108; X = 58, а Y = 109; X = 58, а Y = 110; X = 58, а Y = 111; X = 58, а Y = 112; X = 58, а Y = 113; X = 58, а Y = 114; X = 58, а Y = 115; X = 58, а Y = 116; X = 58, а Y = 117; X = 58, а Y = 118; X = 58, а Y = 119; X = 58, а Y = 120; X = 58, а Y = 121; X = 58, а Y = 122; X = 58, а Y = 123; X = 58, а Y = 124; X = 58, а Y = 125; X = 58, а Y = 126; X = 58, а Y = 127; X = 58, а Y = 128; X = 58, а Y = 129; X = 58, а Y = 130; X = 58, а Y = 131; X = 58, а Y = 132; X = 58, а Y = 133; X = 58, а Y = 134; X = 58, а Y = 135; X = 58, а Y = 136; X = 58, а Y = 137; X = 58, а Y = 138; X = 58, а Y = 139; X = 58, а Y = 140; X = 58, а Y = 141; X = 58, а Y = 142; X = 58, а Y = 143; X = 58, а Y = 144; X = 58, а Y = 145; X = 58, а Y = 146; X = 58, а Y = 147; X = 58, а Y = 148; X = 58, а Y = 149; X = 58, а Y = 150; X = 58, а Y = 151; X = 58, а Y = 152; X = 58, а Y = 153; X = 58, а Y = 154; X = 58, а Y = 155; X = 58, а Y = 156; X = 58, а Y = 157; X = 58, а Y = 158; X = 58, а Y = 159; X = 58, а Y = 160; X = 58, а Y = 161; X = 58, а Y = 162; X = 58, а Y = 163; X = 58, а Y = 164; X = 58, а Y = 165; X = 58, а Y = 166; X = 58, а Y = 167; X = 58, а Y = 168; X = 58, а Y = 169; X = 58, а Y = 170; X = 58, а Y = 171; X = 58, а Y = 172; X = 58, а Y = 173; X = 58, а Y = 174; X = 58, а Y = 175; X = 58, а Y = 176; X = 58, а Y = 177; X = 58, а Y = 178; X = 58, а Y = 179; X = 58, а Y = 180; X = 58, а Y = 181; X = 58, а Y = 182; X = 58, а Y = 183; X = 58, а Y = 184; X = 58, а Y = 185; X = 58, а Y = 186;
X = 59, а Y = 1; X = 59, а Y = 2; X = 59, а Y = 3; X = 59, а Y = 4; X = 59, а Y = 5; X = 59, а Y = 6; X = 59, а Y = 7; X = 59, а Y = 8; X = 59, а Y = 9; X = 59, а Y = 10; X = 59, а Y = 11; X = 59, а Y = 12; X = 59, а Y = 13; X = 59, а Y = 14; X = 59, а Y = 15; X = 59, а Y = 16; X = 59, а Y = 17; X = 59, а Y = 18; X = 59, а Y = 19; X = 59, а Y = 20; X = 59, а Y = 21; X = 59, а Y = 22; X = 59, а Y = 23; X = 59, а Y = 24; X = 59, а Y = 25; X = 59, а Y = 26; X = 59, а Y = 27; X = 59, а Y = 28; X = 59, а Y = 29; X = 59, а Y = 30; X = 59, а Y = 31; X = 59, а Y = 32; X = 59, а Y = 33; X = 59, а Y = 34; X = 59, а Y = 35; X = 59, а Y = 36; X = 59, а Y = 37; X = 59, а Y = 38; X = 59, а Y = 39; X = 59, а Y = 40; X = 59, а Y = 41; X = 59, а Y = 42; X = 59, а Y = 43; X = 59, а Y = 44; X = 59, а Y = 45; X = 59, а Y = 46; X = 59, а Y = 47; X = 59, а Y = 48; X = 59, а Y = 49; X = 59, а Y = 50; X = 59, а Y = 51; X = 59, а Y = 52; X = 59, а Y = 53; X = 59, а Y = 54; X = 59, а Y = 55; X = 59, а Y = 56; X = 59, а Y = 57; X = 59, а Y = 58; X = 59, а Y = 59; X = 59, а Y = 60; X = 59, а Y = 61; X = 59, а Y = 62; X = 59, а Y = 63; X = 59, а Y = 64; X = 59, а Y = 65; X = 59, а Y = 66; X = 59, а Y = 67; X = 59, а Y = 68; X = 59, а Y = 69; X = 59, а Y = 70; X = 59, а Y = 71; X = 59, а Y = 72; X = 59, а Y = 73; X = 59, а Y = 74; X = 59, а Y = 75; X = 59, а Y = 76; X = 59, а Y = 77; X = 59, а Y = 78; X = 59, а Y = 79; X = 59, а Y = 80; X = 59, а Y = 81; X = 59, а Y = 82; X = 59, а Y = 83; X = 59, а Y = 84; X = 59, а Y = 85; X = 59, а Y = 86; X = 59, а Y = 87; X = 59, а Y = 88; X = 59, а Y = 89; X = 59, а Y = 90; X = 59, а Y = 91; X = 59, а Y = 92; X = 59, а Y = 93; X = 59, а Y = 94; X = 59, а Y = 95; X = 59, а Y = 96; X = 59, а Y = 97; X = 59, а Y = 98; X = 59, а Y = 99; X = 59, а Y = 100; X = 59, а Y = 101; X = 59, а Y = 102; X = 59, а Y = 103; X = 59, а Y = 104; X = 59, а Y = 105; X = 59, а Y = 106; X = 59, а Y = 107; X = 59, а Y = 108; X = 59, а Y = 109; X = 59, а Y = 110; X = 59, а Y = 111; X = 59, а Y = 112; X = 59, а Y = 113; X = 59, а Y = 114; X = 59, а Y = 115; X = 59, а Y = 116; X = 59, а Y = 117; X = 59, а Y = 118; X = 59, а Y = 119; X = 59, а Y = 120; X = 59, а Y = 121; X = 59, а Y = 122; X = 59, а Y = 123; X = 59, а Y = 124; X = 59, а Y = 125; X = 59, а Y = 126; X = 59, а Y = 127; X = 59, а Y = 128; X = 59, а Y = 129; X = 59, а Y = 130; X = 59, а Y = 131; X = 59, а Y = 132; X = 59, а Y = 133; X = 59, а Y = 134; X = 59, а Y = 135; X = 59, а Y = 136; X = 59, а Y = 137; X = 59, а Y = 138; X = 59, а Y = 139; X = 59, а Y = 140; X = 59, а Y = 141; X = 59, а Y = 142; X = 59, а Y = 143; X = 59, а Y = 144; X = 59, а Y = 145; X = 59, а Y = 146; X = 59, а Y = 147; X = 59, а Y = 148; X = 59, а Y = 149; X = 59, а Y = 150; X = 59, а Y = 151; X = 59, а Y = 152; X = 59, а Y = 153; X = 59, а Y = 154; X = 59, а Y = 155; X = 59, а Y = 156; X = 59, а Y = 157; X = 59, а Y = 158; X = 59, а Y = 159; X = 59, а Y = 160; X = 59, а Y = 161; X = 59, а Y = 162; X = 59, а Y = 163; X = 59, а Y = 164; X = 59, а Y = 165; X = 59, а Y = 166; X = 59, а Y = 167; X = 59, а Y = 168; X = 59, а Y = 169; X = 59, а Y = 170; X = 59, а Y = 171; X = 59, а Y = 172; X = 59, а Y = 173; X = 59, а Y = 174; X = 59, а Y = 175; X = 59, а Y = 176; X = 59, а Y = 177; X = 59, а Y = 178; X = 59, а Y = 179; X = 59, а Y = 180; X = 59, а Y = 181; X = 59, а Y = 182; X = 59, а Y = 183; X = 59, а Y = 184; X = 59, а Y = 185; X = 59, а Y = 186;
X = 60, а Y = 1; X = 60, а Y = 2; X = 60, а Y = 3; X = 60, а Y = 4; X = 60, а Y = 5; X = 60, а Y = 6; X = 60, а Y = 7; X = 60, а Y = 8; X = 60, а Y = 9; X = 60, а Y = 10; X = 60, а Y = 11; X = 60, а Y = 12; X = 60, а Y = 13; X = 60, а Y = 14; X = 60, а Y = 15; X = 60, а Y = 16; X = 60, а Y = 17; X = 60, а Y = 18; X = 60, а Y = 19; X = 60, а Y = 20; X = 60, а Y = 21; X = 60, а Y = 22; X = 60, а Y = 23; X = 60, а Y = 24; X = 60, а Y = 25; X = 60, а Y = 26; X = 60, а Y = 27; X = 60, а Y = 28; X = 60, а Y = 29; X = 60, а Y = 30; X = 60, а Y = 31; X = 60, а Y = 32; X = 60, а Y = 33; X = 60, а Y = 34; X = 60, а Y = 35; X = 60, а Y = 36; X = 60, а Y = 37; X = 60, а Y = 38; X = 60, а Y = 39; X = 60, а Y = 40; X = 60, а Y = 41; X = 60, а Y = 42; X = 60, а Y = 43; X = 60, а Y = 44; X = 60, а Y = 45; X = 60, а Y = 46; X = 60, а Y = 47; X = 60, а Y = 48; X = 60, а Y = 49; X = 60, а Y = 50; X = 60, а Y = 51; X = 60, а Y = 52; X = 60, а Y = 53; X = 60, а Y = 54; X = 60, а Y = 55; X = 60, а Y = 56; X = 60, а Y = 57; X = 60, а Y = 58; X = 60, а Y = 59; X = 60, а Y = 60; X = 60, а Y = 61; X = 60, а Y = 62; X = 60, а Y = 63; X = 60, а Y = 64; X = 60, а Y = 65; X = 60, а Y = 66; X = 60, а Y = 67; X = 60, а Y = 68; X = 60, а Y = 69; X = 60, а Y = 70; X = 60, а Y = 71; X = 60, а Y = 72; X = 60, а Y = 73; X = 60, а Y = 74; X = 60, а Y = 75; X = 60, а Y = 76; X = 60, а Y = 77; X = 60, а Y = 78; X = 60, а Y = 79; X = 60, а Y = 80; X = 60, а Y = 81; X = 60, а Y = 82; X = 60, а Y = 83; X = 60, а Y = 84; X = 60, а Y = 85; X = 60, а Y = 86; X = 60, а Y = 87; X = 60, а Y = 88; X = 60, а Y = 89; X = 60, а Y = 90; X = 60, а Y = 91; X = 60, а Y = 92; X = 60, а Y = 93; X = 60, а Y = 94; X = 60, а Y = 95; X = 60, а Y = 96; X = 60, а Y = 97; X = 60, а Y = 98; X = 60, а Y = 99; X = 60, а Y = 100; X = 60, а Y = 101; X = 60, а Y = 102; X = 60, а Y = 103; X = 60, а Y = 104; X = 60, а Y = 105; X = 60, а Y = 106; X = 60, а Y = 107; X = 60, а Y = 108; X = 60, а Y = 109; X = 60, а Y = 110; X = 60, а Y = 111; X = 60, а Y = 112; X = 60, а Y = 113; X = 60, а Y = 114; X = 60, а Y = 115; X = 60, а Y = 116; X = 60, а Y = 117; X = 60, а Y = 118; X = 60, а Y = 119; X = 60, а Y = 120; X = 60, а Y = 121; X = 60, а Y = 122; X = 60, а Y = 123; X = 60, а Y = 124; X = 60, а Y = 125; X = 60, а Y = 126; X = 60, а Y = 127; X = 60, а Y = 128; X = 60, а Y = 129; X = 60, а Y = 130; X = 60, а Y = 131; X = 60, а Y = 132; X = 60, а Y = 133; X = 60, а Y = 134; X = 60, а Y = 135; X = 60, а Y = 136; X = 60, а Y = 137; X = 60, а Y = 138; X = 60, а Y = 139; X = 60, а Y = 140; X = 60, а Y = 141; X = 60, а Y = 142; X = 60, а Y = 143; X = 60, а Y = 144; X = 60, а Y = 145; X = 60, а Y = 146; X = 60, а Y = 147; X = 60, а Y = 148; X = 60, а Y = 149; X = 60, а Y = 150; X = 60, а Y = 151; X = 60, а Y = 152; X = 60, а Y = 153; X = 60, а Y = 154; X = 60, а Y = 155; X = 60, а Y = 156; X = 60, а Y = 157; X = 60, а Y = 158; X = 60, а Y = 159; X = 60, а Y = 160; X = 60, а Y = 161; X = 60, а Y = 162; X = 60, а Y = 163; X = 60, а Y = 164; X = 60, а Y = 165; X = 60, а Y = 166; X = 60, а Y = 167; X = 60, а Y = 168; X = 60, а Y = 169; X = 60, а Y = 170; X = 60, а Y = 171; X = 60, а Y = 172; X = 60, а Y = 173; X = 60, а Y = 174; X = 60, а Y = 175; X = 60, а Y = 176; X = 60, а Y = 177; X = 60, а Y = 178; X = 60, а Y = 179; X = 60, а Y = 180; X = 60, а Y = 181; X = 60, а Y = 182; X = 60, а Y = 183; X = 60, а Y = 184; X = 60, а Y = 185; X = 60, а Y = 186;
X = 61, а Y = 1; X = 61, а Y = 2; X = 61, а Y = 3; X = 61, а Y = 4; X = 61, а Y = 5; X = 61, а Y = 6; X = 61, а Y = 7; X = 61, а Y = 8; X = 61, а Y = 9; X = 61, а Y = 10; X = 61, а Y = 11; X = 61, а Y = 12; X = 61, а Y = 13; X = 61, а Y = 14; X = 61, а Y = 15; X = 61, а Y = 16; X = 61, а Y = 17; X = 61, а Y = 18; X = 61, а Y = 19; X = 61, а Y = 20; X = 61, а Y = 21; X = 61, а Y = 22; X = 61, а Y = 23; X = 61, а Y = 24; X = 61, а Y = 25; X = 61, а Y = 26; X = 61, а Y = 27; X = 61, а Y = 28; X = 61, а Y = 29; X = 61, а Y = 30; X = 61, а Y = 31; X = 61, а Y = 32; X = 61, а Y = 33; X = 61, а Y = 34; X = 61, а Y = 35; X = 61, а Y = 36; X = 61, а Y = 37; X = 61, а Y = 38; X = 61, а Y = 39; X = 61, а Y = 40; X = 61, а Y = 41; X = 61, а Y = 42; X = 61, а Y = 43; X = 61, а Y = 44; X = 61, а Y = 45; X = 61, а Y = 46; X = 61, а Y = 47; X = 61, а Y = 48; X = 61, а Y = 49; X = 61, а Y = 50; X = 61, а Y = 51; X = 61, а Y = 52; X = 61, а Y = 53; X = 61, а Y = 54; X = 61, а Y = 55; X = 61, а Y = 56; X = 61, а Y = 57; X = 61, а Y = 58; X = 61, а Y = 59; X = 61, а Y = 60; X = 61, а Y = 61; X = 61, а Y = 62; X = 61, а Y = 63; X = 61, а Y = 64; X = 61, а Y = 65; X = 61, а Y = 66; X = 61, а Y = 67; X = 61, а Y = 68; X = 61, а Y = 69; X = 61, а Y = 70; X = 61, а Y = 71; X = 61, а Y = 72; X = 61, а Y = 73; X = 61, а Y = 74; X = 61, а Y = 75; X = 61, а Y = 76; X = 61, а Y = 77; X = 61, а Y = 78; X = 61, а Y = 79; X = 61, а Y = 80; X = 61, а Y = 81; X = 61, а Y = 82; X = 61, а Y = 83; X = 61, а Y = 84; X = 61, а Y = 85; X = 61, а Y = 86; X = 61, а Y = 87; X = 61, а Y = 88; X = 61, а Y = 89; X = 61, а Y = 90; X = 61, а Y = 91; X = 61, а Y = 92; X = 61, а Y = 93; X = 61, а Y = 94; X = 61, а Y = 95; X = 61, а Y = 96; X = 61, а Y = 97; X = 61, а Y = 98; X = 61, а Y = 99; X = 61, а Y = 100; X = 61, а Y = 101; X = 61, а Y = 102; X = 61, а Y = 103; X = 61, а Y = 104; X = 61, а Y = 105; X = 61, а Y = 106; X = 61, а Y = 107; X = 61, а Y = 108; X = 61, а Y = 109; X = 61, а Y = 110; X = 61, а Y = 111; X = 61, а Y = 112; X = 61, а Y = 113; X = 61, а Y = 114; X = 61, а Y = 115; X = 61, а Y = 116; X = 61, а Y = 117; X = 61, а Y = 118; X = 61, а Y = 119; X = 61, а Y = 120; X = 61, а Y = 121; X = 61, а Y = 122; X = 61, а Y = 123; X = 61, а Y = 124; X = 61, а Y = 125; X = 61, а Y = 126; X = 61, а Y = 127; X = 61, а Y = 128; X = 61, а Y = 129; X = 61, а Y = 130; X = 61, а Y = 131; X = 61, а Y = 132; X = 61, а Y = 133; X = 61, а Y = 134; X = 61, а Y = 135; X = 61, а Y = 136; X = 61, а Y = 137; X = 61, а Y = 138; X = 61, а Y = 139; X = 61, а Y = 140; X = 61, а Y = 141; X = 61, а Y = 142; X = 61, а Y = 143; X = 61, а Y = 144; X = 61, а Y = 145; X = 61, а Y = 146; X = 61, а Y = 147; X = 61, а Y = 148; X = 61, а Y = 149; X = 61, а Y = 150; X = 61, а Y = 151; X = 61, а Y = 152; X = 61, а Y = 153; X = 61, а Y = 154; X = 61, а Y = 155; X = 61, а Y = 156; X = 61, а Y = 157; X = 61, а Y = 158; X = 61, а Y = 159; X = 61, а Y = 160; X = 61, а Y = 161; X = 61, а Y = 162; X = 61, а Y = 163; X = 61, а Y = 164; X = 61, а Y = 165; X = 61, а Y = 166; X = 61, а Y = 167; X = 61, а Y = 168; X = 61, а Y = 169; X = 61, а Y = 170; X = 61, а Y = 171; X = 61, а Y = 172; X = 61, а Y = 173; X = 61, а Y = 174; X = 61, а Y = 175; X = 61, а Y = 176; X = 61, а Y = 177; X = 61, а Y = 178; X = 61, а Y = 179; X = 61, а Y = 180; X = 61, а Y = 181; X = 61, а Y = 182; X = 61, а Y = 183; X = 61, а Y = 184; X = 61, а Y = 185; X = 61, а Y = 186;
X = 62, а Y = 1; X = 62, а Y = 2; X = 62, а Y = 3; X = 62, а Y = 4; X = 62, а Y = 5; X = 62, а Y = 6; X = 62, а Y = 7; X = 62, а Y = 8; X = 62, а Y = 9; X = 62, а Y = 10; X = 62, а Y = 11; X = 62, а Y = 12; X = 62, а Y = 13; X = 62, а Y = 14; X = 62, а Y = 15; X = 62, а Y = 16; X = 62, а Y = 17; X = 62, а Y = 18; X = 62, а Y = 19; X = 62, а Y = 20; X = 62, а Y = 21; X = 62, а Y = 22; X = 62, а Y = 23; X = 62, а Y = 24; X = 62, а Y = 25; X = 62, а Y = 26; X = 62, а Y = 27; X = 62, а Y = 28; X = 62, а Y = 29; X = 62, а Y = 30; X = 62, а Y = 31; X = 62, а Y = 32; X = 62, а Y = 33; X = 62, а Y = 34; X = 62, а Y = 35; X = 62, а Y = 36; X = 62, а Y = 37; X = 62, а Y = 38; X = 62, а Y = 39; X = 62, а Y = 40; X = 62, а Y = 41; X = 62, а Y = 42; X = 62, а Y = 43; X = 62, а Y = 44; X = 62, а Y = 45; X = 62, а Y = 46; X = 62, а Y = 47; X = 62, а Y = 48; X = 62, а Y = 49; X = 62, а Y = 50; X = 62, а Y = 51; X = 62, а Y = 52; X = 62, а Y = 53; X = 62, а Y = 54; X = 62, а Y = 55; X = 62, а Y = 56; X = 62, а Y = 57; X = 62, а Y = 58; X = 62, а Y = 59; X = 62, а Y = 60; X = 62, а Y = 61; X = 62, а Y = 62; X = 62, а Y = 63; X = 62, а Y = 64; X = 62, а Y = 65; X = 62, а Y = 66; X = 62, а Y = 67; X = 62, а Y = 68; X = 62, а Y = 69; X = 62, а Y = 70; X = 62, а Y = 71; X = 62, а Y = 72; X = 62, а Y = 73; X = 62, а Y = 74; X = 62, а Y = 75; X = 62, а Y = 76; X = 62, а Y = 77; X = 62, а Y = 78; X = 62, а Y = 79; X = 62, а Y = 80; X = 62, а Y = 81; X = 62, а Y = 82; X = 62, а Y = 83; X = 62, а Y = 84; X = 62, а Y = 85; X = 62, а Y = 86; X = 62, а Y = 87; X = 62, а Y = 88; X = 62, а Y = 89; X = 62, а Y = 90; X = 62, а Y = 91; X = 62, а Y = 92; X = 62, а Y = 93; X = 62, а Y = 94; X = 62, а Y = 95; X = 62, а Y = 96; X = 62, а Y = 97; X = 62, а Y = 98; X = 62, а Y = 99; X = 62, а Y = 100; X = 62, а Y = 101; X = 62, а Y = 102; X = 62, а Y = 103; X = 62, а Y = 104; X = 62, а Y = 105; X = 62, а Y = 106; X = 62, а Y = 107; X = 62, а Y = 108; X = 62, а Y = 109; X = 62, а Y = 110; X = 62, а Y = 111; X = 62, а Y = 112; X = 62, а Y = 113; X = 62, а Y = 114; X = 62, а Y = 115; X = 62, а Y = 116; X = 62, а Y = 117; X = 62, а Y = 118; X = 62, а Y = 119; X = 62, а Y = 120; X = 62, а Y = 121; X = 62, а Y = 122; X = 62, а Y = 123; X = 62, а Y = 124; X = 62, а Y = 125; X = 62, а Y = 126; X = 62, а Y = 127; X = 62, а Y = 128; X = 62, а Y = 129; X = 62, а Y = 130; X = 62, а Y = 131; X = 62, а Y = 132; X = 62, а Y = 133; X = 62, а Y = 134; X = 62, а Y = 135; X = 62, а Y = 136; X = 62, а Y = 137; X = 62, а Y = 138; X = 62, а Y = 139; X = 62, а Y = 140; X = 62, а Y = 141; X = 62, а Y = 142; X = 62, а Y = 143; X = 62, а Y = 144; X = 62, а Y = 145; X = 62, а Y = 146; X = 62, а Y = 147; X = 62, а Y = 148; X = 62, а Y = 149; X = 62, а Y = 150; X = 62, а Y = 151; X = 62, а Y = 152; X = 62, а Y = 153; X = 62, а Y = 154; X = 62, а Y = 155; X = 62, а Y = 156; X = 62, а Y = 157; X = 62, а Y = 158; X = 62, а Y = 159; X = 62, а Y = 160; X = 62, а Y = 161; X = 62, а Y = 162; X = 62, а Y = 163; X = 62, а Y = 164; X = 62, а Y = 165; X = 62, а Y = 166; X = 62, а Y = 167; X = 62, а Y = 168; X = 62, а Y = 169; X = 62, а Y = 170; X = 62, а Y = 171; X = 62, а Y = 172; X = 62, а Y = 173; X = 62, а Y = 174; X = 62, а Y = 175; X = 62, а Y = 176; X = 62, а Y = 177; X = 62, а Y = 178; X = 62, а Y = 179; X = 62, а Y = 180; X = 62, а Y = 181; X = 62, а Y = 182; X = 62, а Y = 183; X = 62, а Y = 184; X = 62, а Y = 185; X = 62, а Y = 186;
X = 63, а Y = 1; X = 63, а Y = 2; X = 63, а Y = 3; X = 63, а Y = 4; X = 63, а Y = 5; X = 63, а Y = 6; X = 63, а Y = 7; X = 63, а Y = 8; X = 63, а Y = 9; X = 63, а Y = 10; X = 63, а Y = 11; X = 63, а Y = 12; X = 63, а Y = 13; X = 63, а Y = 14; X = 63, а Y = 15; X = 63, а Y = 16; X = 63, а Y = 17; X = 63, а Y = 18; X = 63, а Y = 19; X = 63, а Y = 20; X = 63, а Y = 21; X = 63, а Y = 22; X = 63, а Y = 23; X = 63, а Y = 24; X = 63, а Y = 25; X = 63, а Y = 26; X = 63, а Y = 27; X = 63, а Y = 28; X = 63, а Y = 29; X = 63, а Y = 30; X = 63, а Y = 31; X = 63, а Y = 32; X = 63, а Y = 33; X = 63, а Y = 34; X = 63, а Y = 35; X = 63, а Y = 36; X = 63, а Y = 37; X = 63, а Y = 38; X = 63, а Y = 39; X = 63, а Y = 40; X = 63, а Y = 41; X = 63, а Y = 42; X = 63, а Y = 43; X = 63, а Y = 44; X = 63, а Y = 45; X = 63, а Y = 46; X = 63, а Y = 47; X = 63, а Y = 48; X = 63, а Y = 49; X = 63, а Y = 50; X = 63, а Y = 51; X = 63, а Y = 52; X = 63, а Y = 53; X = 63, а Y = 54; X = 63, а Y = 55; X = 63, а Y = 56; X = 63, а Y = 57; X = 63, а Y = 58; X = 63, а Y = 59; X = 63, а Y = 60; X = 63, а Y = 61; X = 63, а Y = 62; X = 63, а Y = 63; X = 63, а Y = 64; X = 63, а Y = 65; X = 63, а Y = 66; X = 63, а Y = 67; X = 63, а Y = 68; X = 63, а Y = 69; X = 63, а Y = 70; X = 63, а Y = 71; X = 63, а Y = 72; X = 63, а Y = 73; X = 63, а Y = 74; X = 63, а Y = 75; X = 63, а Y = 76; X = 63, а Y = 77; X = 63, а Y = 78; X = 63, а Y = 79; X = 63, а Y = 80; X = 63, а Y = 81; X = 63, а Y = 82; X = 63, а Y = 83; X = 63, а Y = 84; X = 63, а Y = 85; X = 63, а Y = 86; X = 63, а Y = 87; X = 63, а Y = 88; X = 63, а Y = 89; X = 63, а Y = 90; X = 63, а Y = 91; X = 63, а Y = 92; X = 63, а Y = 93; X = 63, а Y = 94; X = 63, а Y = 95; X = 63, а Y = 96; X = 63, а Y = 97; X = 63, а Y = 98; X = 63, а Y = 99; X = 63, а Y = 100; X = 63, а Y = 101; X = 63, а Y = 102; X = 63, а Y = 103; X = 63, а Y = 104; X = 63, а Y = 105; X = 63, а Y = 106; X = 63, а Y = 107; X = 63, а Y = 108; X = 63, а Y = 109; X = 63, а Y = 110; X = 63, а Y = 111; X = 63, а Y = 112; X = 63, а Y = 113; X = 63, а Y = 114; X = 63, а Y = 115; X = 63, а Y = 116; X = 63, а Y = 117; X = 63, а Y = 118; X = 63, а Y = 119; X = 63, а Y = 120; X = 63, а Y = 121; X = 63, а Y = 122; X = 63, а Y = 123; X = 63, а Y = 124; X = 63, а Y = 125; X = 63, а Y = 126; X = 63, а Y = 127; X = 63, а Y = 128; X = 63, а Y = 129; X = 63, а Y = 130; X = 63, а Y = 131; X = 63, а Y = 132; X = 63, а Y = 133; X = 63, а Y = 134; X = 63, а Y = 135; X = 63, а Y = 136; X = 63, а Y = 137; X = 63, а Y = 138; X = 63, а Y = 139; X = 63, а Y = 140; X = 63, а Y = 141; X = 63, а Y = 142; X = 63, а Y = 143; X = 63, а Y = 144; X = 63, а Y = 145; X = 63, а Y = 146; X = 63, а Y = 147; X = 63, а Y = 148; X = 63, а Y = 149; X = 63, а Y = 150; X = 63, а Y = 151; X = 63, а Y = 152; X = 63, а Y = 153; X = 63, а Y = 154; X = 63, а Y = 155; X = 63, а Y = 156; X = 63, а Y = 157; X = 63, а Y = 158; X = 63, а Y = 159; X = 63, а Y = 160; X = 63, а Y = 161; X = 63, а Y = 162; X = 63, а Y = 163; X = 63, а Y = 164; X = 63, а Y = 165; X = 63, а Y = 166; X = 63, а Y = 167; X = 63, а Y = 168; X = 63, а Y = 169; X = 63, а Y = 170; X = 63, а Y = 171; X = 63, а Y = 172; X = 63, а Y = 173; X = 63, а Y = 174; X = 63, а Y = 175; X = 63, а Y = 176; X = 63, а Y = 177; X = 63, а Y = 178; X = 63, а Y = 179; X = 63, а Y = 180; X = 63, а Y = 181; X = 63, а Y = 182; X = 63, а Y = 183; X = 63, а Y = 184; X = 63, а Y = 185; X = 63, а Y = 186;
X = 64, а Y = 1; X = 64, а Y = 2; X = 64, а Y = 3; X = 64, а Y = 4; X = 64, а Y = 5; X = 64, а Y = 6; X = 64, а Y = 7; X = 64, а Y = 8; X = 64, а Y = 9; X = 64, а Y = 10; X = 64, а Y = 11; X = 64, а Y = 12; X = 64, а Y = 13; X = 64, а Y = 14; X = 64, а Y = 15; X = 64, а Y = 16; X = 64, а Y = 17; X = 64, а Y = 18; X = 64, а Y = 19; X = 64, а Y = 20; X = 64, а Y = 21; X = 64, а Y = 22; X = 64, а Y = 23; X = 64, а Y = 24; X = 64, а Y = 25; X = 64, а Y = 26; X = 64, а Y = 27; X = 64, а Y = 28; X = 64, а Y = 29; X = 64, а Y = 30; X = 64, а Y = 31; X = 64, а Y = 32; X = 64, а Y = 33; X = 64, а Y = 34; X = 64, а Y = 35; X = 64, а Y = 36; X = 64, а Y = 37; X = 64, а Y = 38; X = 64, а Y = 39; X = 64, а Y = 40; X = 64, а Y = 41; X = 64, а Y = 42; X = 64, а Y = 43; X = 64, а Y = 44; X = 64, а Y = 45; X = 64, а Y = 46; X = 64, а Y = 47; X = 64, а Y = 48; X = 64, а Y = 49; X = 64, а Y = 50; X = 64, а Y = 51; X = 64, а Y = 52; X = 64, а Y = 53; X = 64, а Y = 54; X = 64, а Y = 55; X = 64, а Y = 56; X = 64, а Y = 57; X = 64, а Y = 58; X = 64, а Y = 59; X = 64, а Y = 60; X = 64, а Y = 61; X = 64, а Y = 62; X = 64, а Y = 63; X = 64, а Y = 64; X = 64, а Y = 65; X = 64, а Y = 66; X = 64, а Y = 67; X = 64, а Y = 68; X = 64, а Y = 69; X = 64, а Y = 70; X = 64, а Y = 71; X = 64, а Y = 72; X = 64, а Y = 73; X = 64, а Y = 74; X = 64, а Y = 75; X = 64, а Y = 76; X = 64, а Y = 77; X = 64, а Y = 78; X = 64, а Y = 79; X = 64, а Y = 80; X = 64, а Y = 81; X = 64, а Y = 82; X = 64, а Y = 83; X = 64, а Y = 84; X = 64, а Y = 85; X = 64, а Y = 86; X = 64, а Y = 87; X = 64, а Y = 88; X = 64, а Y = 89; X = 64, а Y = 90; X = 64, а Y = 91; X = 64, а Y = 92; X = 64, а Y = 93; X = 64, а Y = 94; X = 64, а Y = 95; X = 64, а Y = 96; X = 64, а Y = 97; X = 64, а Y = 98; X = 64, а Y = 99; X = 64, а Y = 100; X = 64, а Y = 101; X = 64, а Y = 102; X = 64, а Y = 103; X = 64, а Y = 104; X = 64, а Y = 105; X = 64, а Y = 106; X = 64, а Y = 107; X = 64, а Y = 108; X = 64, а Y = 109; X = 64, а Y = 110; X = 64, а Y = 111; X = 64, а Y = 112; X = 64, а Y = 113; X = 64, а Y = 114; X = 64, а Y = 115; X = 64, а Y = 116; X = 64, а Y = 117; X = 64, а Y = 118; X = 64, а Y = 119; X = 64, а Y = 120; X = 64, а Y = 121; X = 64, а Y = 122; X = 64, а Y = 123; X = 64, а Y = 124; X = 64, а Y = 125; X = 64, а Y = 126; X = 64, а Y = 127; X = 64, а Y = 128; X = 64, а Y = 129; X = 64, а Y = 130; X = 64, а Y = 131; X = 64, а Y = 132; X = 64, а Y = 133; X = 64, а Y = 134; X = 64, а Y = 135; X = 64, а Y = 136; X = 64, а Y = 137; X = 64, а Y = 138; X = 64, а Y = 139; X = 64, а Y = 140; X = 64, а Y = 141; X = 64, а Y = 142; X = 64, а Y = 143; X = 64, а Y = 144; X = 64, а Y = 145; X = 64, а Y = 146; X = 64, а Y = 147; X = 64, а Y = 148; X = 64, а Y = 149; X = 64, а Y = 150; X = 64, а Y = 151; X = 64, а Y = 152; X = 64, а Y = 153; X = 64, а Y = 154; X = 64, а Y = 155; X = 64, а Y = 156; X = 64, а Y = 157; X = 64, а Y = 158; X = 64, а Y = 159; X = 64, а Y = 160; X = 64, а Y = 161; X = 64, а Y = 162; X = 64, а Y = 163; X = 64, а Y = 164; X = 64, а Y = 165; X = 64, а Y = 166; X = 64, а Y = 167; X = 64, а Y = 168; X = 64, а Y = 169; X = 64, а Y = 170; X = 64, а Y = 171; X = 64, а Y = 172; X = 64, а Y = 173; X = 64, а Y = 174; X = 64, а Y = 175; X = 64, а Y = 176; X = 64, а Y = 177; X = 64, а Y = 178; X = 64, а Y = 179; X = 64, а Y = 180; X = 64, а Y = 181; X = 64, а Y = 182; X = 64, а Y = 183; X = 64, а Y = 184; X = 64, а Y = 185; X = 64, а Y = 186;
X = 65, а Y = 1; X = 65, а Y = 2; X = 65, а Y = 3; X = 65, а Y = 4; X = 65, а Y = 5; X = 65, а Y = 6; X = 65, а Y = 7; X = 65, а Y = 8; X = 65, а Y = 9; X = 65, а Y = 10; X = 65, а Y = 11; X = 65, а Y = 12; X = 65, а Y = 13; X = 65, а Y = 14; X = 65, а Y = 15; X = 65, а Y = 16; X = 65, а Y = 17; X = 65, а Y = 18; X = 65, а Y = 19; X = 65, а Y = 20; X = 65, а Y = 21; X = 65, а Y = 22; X = 65, а Y = 23; X = 65, а Y = 24; X = 65, а Y = 25; X = 65, а Y = 26; X = 65, а Y = 27; X = 65, а Y = 28; X = 65, а Y = 29; X = 65, а Y = 30; X = 65, а Y = 31; X = 65, а Y = 32; X = 65, а Y = 33; X = 65, а Y = 34; X = 65, а Y = 35; X = 65, а Y = 36; X = 65, а Y = 37; X = 65, а Y = 38; X = 65, а Y = 39; X = 65, а Y = 40; X = 65, а Y = 41; X = 65, а Y = 42; X = 65, а Y = 43; X = 65, а Y = 44; X = 65, а Y = 45; X = 65, а Y = 46; X = 65, а Y = 47; X = 65, а Y = 48; X = 65, а Y = 49; X = 65, а Y = 50; X = 65, а Y = 51; X = 65, а Y = 52; X = 65, а Y = 53; X = 65, а Y = 54; X = 65, а Y = 55; X = 65, а Y = 56; X = 65, а Y = 57; X = 65, а Y = 58; X = 65, а Y = 59; X = 65, а Y = 60; X = 65, а Y = 61; X = 65, а Y = 62; X = 65, а Y = 63; X = 65, а Y = 64; X = 65, а Y = 65; X = 65, а Y = 66; X = 65, а Y = 67; X = 65, а Y = 68; X = 65, а Y = 69; X = 65, а Y = 70; X = 65, а Y = 71; X = 65, а Y = 72; X = 65, а Y = 73; X = 65, а Y = 74; X = 65, а Y = 75; X = 65, а Y = 76; X = 65, а Y = 77; X = 65, а Y = 78; X = 65, а Y = 79; X = 65, а Y = 80; X = 65, а Y = 81; X = 65, а Y = 82; X = 65, а Y = 83; X = 65, а Y = 84; X = 65, а Y = 85; X = 65, а Y = 86; X = 65, а Y = 87; X = 65, а Y = 88; X = 65, а Y = 89; X = 65, а Y = 90; X = 65, а Y = 91; X = 65, а Y = 92; X = 65, а Y = 93; X = 65, а Y = 94; X = 65, а Y = 95; X = 65, а Y = 96; X = 65, а Y = 97; X = 65, а Y = 98; X = 65, а Y = 99; X = 65, а Y = 100; X = 65, а Y = 101; X = 65, а Y = 102; X = 65, а Y = 103; X = 65, а Y = 104; X = 65, а Y = 105; X = 65, а Y = 106; X = 65, а Y = 107; X = 65, а Y = 108; X = 65, а Y = 109; X = 65, а Y = 110; X = 65, а Y = 111; X = 65, а Y = 112; X = 65, а Y = 113; X = 65, а Y = 114; X = 65, а Y = 115; X = 65, а Y = 116; X = 65, а Y = 117; X = 65, а Y = 118; X = 65, а Y = 119; X = 65, а Y = 120; X = 65, а Y = 121; X = 65, а Y = 122; X = 65, а Y = 123; X = 65, а Y = 124; X = 65, а Y = 125; X = 65, а Y = 126; X = 65, а Y = 127; X = 65, а Y = 128; X = 65, а Y = 129; X = 65, а Y = 130; X = 65, а Y = 131; X = 65, а Y = 132; X = 65, а Y = 133; X = 65, а Y = 134; X = 65, а Y = 135; X = 65, а Y = 136; X = 65, а Y = 137; X = 65, а Y = 138; X = 65, а Y = 139; X = 65, а Y = 140; X = 65, а Y = 141; X = 65, а Y = 142; X = 65, а Y = 143; X = 65, а Y = 144; X = 65, а Y = 145; X = 65, а Y = 146; X = 65, а Y = 147; X = 65, а Y = 148; X = 65, а Y = 149; X = 65, а Y = 150; X = 65, а Y = 151; X = 65, а Y = 152; X = 65, а Y = 153; X = 65, а Y = 154; X = 65, а Y = 155; X = 65, а Y = 156; X = 65, а Y = 157; X = 65, а Y = 158; X = 65, а Y = 159; X = 65, а Y = 160; X = 65, а Y = 161; X = 65, а Y = 162; X = 65, а Y = 163; X = 65, а Y = 164; X = 65, а Y = 165; X = 65, а Y = 166; X = 65, а Y = 167; X = 65, а Y = 168; X = 65, а Y = 169; X = 65, а Y = 170; X = 65, а Y = 171; X = 65, а Y = 172; X = 65, а Y = 173; X = 65, а Y = 174; X = 65, а Y = 175; X = 65, а Y = 176; X = 65, а Y = 177; X = 65, а Y = 178; X = 65, а Y = 179; X = 65, а Y = 180; X = 65, а Y = 181; X = 65, а Y = 182; X = 65, а Y = 183; X = 65, а Y = 184; X = 65, а Y = 185; X = 65, а Y = 186;
X = 66, а Y = 1; X = 66, а Y = 2; X = 66, а Y = 3; X = 66, а Y = 4; X = 66, а Y = 5; X = 66, а Y = 6; X = 66, а Y = 7; X = 66, а Y = 8; X = 66, а Y = 9; X = 66, а Y = 10; X = 66, а Y = 11; X = 66, а Y = 12; X = 66, а Y = 13; X = 66, а Y = 14; X = 66, а Y = 15; X = 66, а Y = 16; X = 66, а Y = 17; X = 66, а Y = 18; X = 66, а Y = 19; X = 66, а Y = 20; X = 66, а Y = 21; X = 66, а Y = 22; X = 66, а Y = 23; X = 66, а Y = 24; X = 66, а Y = 25; X = 66, а Y = 26; X = 66, а Y = 27; X = 66, а Y = 28; X = 66, а Y = 29; X = 66, а Y = 30; X = 66, а Y = 31; X = 66, а Y = 32; X = 66, а Y = 33; X = 66, а Y = 34; X = 66, а Y = 35; X = 66, а Y = 36; X = 66, а Y = 37; X = 66, а Y = 38; X = 66, а Y = 39; X = 66, а Y = 40; X = 66, а Y = 41; X = 66, а Y = 42; X = 66, а Y = 43; X = 66, а Y = 44; X = 66, а Y = 45; X = 66, а Y = 46; X = 66, а Y = 47; X = 66, а Y = 48; X = 66, а Y = 49; X = 66, а Y = 50; X = 66, а Y = 51; X = 66, а Y = 52; X = 66, а Y = 53; X = 66, а Y = 54; X = 66, а Y = 55; X = 66, а Y = 56; X = 66, а Y = 57; X = 66, а Y = 58; X = 66, а Y = 59; X = 66, а Y = 60; X = 66, а Y = 61; X = 66, а Y = 62; X = 66, а Y = 63; X = 66, а Y = 64; X = 66, а Y = 65; X = 66, а Y = 66; X = 66, а Y = 67; X = 66, а Y = 68; X = 66, а Y = 69; X = 66, а Y = 70; X = 66, а Y = 71; X = 66, а Y = 72; X = 66, а Y = 73; X = 66, а Y = 74; X = 66, а Y = 75; X = 66, а Y = 76; X = 66, а Y = 77; X = 66, а Y = 78; X = 66, а Y = 79; X = 66, а Y = 80; X = 66, а Y = 81; X = 66, а Y = 82; X = 66, а Y = 83; X = 66, а Y = 84; X = 66, а Y = 85; X = 66, а Y = 86; X = 66, а Y = 87; X = 66, а Y = 88; X = 66, а Y = 89; X = 66, а Y = 90; X = 66, а Y = 91; X = 66, а Y = 92; X = 66, а Y = 93; X = 66, а Y = 94; X = 66, а Y = 95; X = 66, а Y = 96; X = 66, а Y = 97; X = 66, а Y = 98; X = 66, а Y = 99; X = 66, а Y = 100; X = 66, а Y = 101; X = 66, а Y = 102; X = 66, а Y = 103; X = 66, а Y = 104; X = 66, а Y = 105; X = 66, а Y = 106; X = 66, а Y = 107; X = 66, а Y = 108; X = 66, а Y = 109; X = 66, а Y = 110; X = 66, а Y = 111; X = 66, а Y = 112; X = 66, а Y = 113; X = 66, а Y = 114; X = 66, а Y = 115; X = 66, а Y = 116; X = 66, а Y = 117; X = 66, а Y = 118; X = 66, а Y = 119; X = 66, а Y = 120; X = 66, а Y = 121; X = 66, а Y = 122; X = 66, а Y = 123; X = 66, а Y = 124; X = 66, а Y = 125; X = 66, а Y = 126; X = 66, а Y = 127; X = 66, а Y = 128; X = 66, а Y = 129; X = 66, а Y = 130; X = 66, а Y = 131; X = 66, а Y = 132; X = 66, а Y = 133; X = 66, а Y = 134; X = 66, а Y = 135; X = 66, а Y = 136; X = 66, а Y = 137; X = 66, а Y = 138; X = 66, а Y = 139; X = 66, а Y = 140; X = 66, а Y = 141; X = 66, а Y = 142; X = 66, а Y = 143; X = 66, а Y = 144; X = 66, а Y = 145; X = 66, а Y = 146; X = 66, а Y = 147; X = 66, а Y = 148; X = 66, а Y = 149; X = 66, а Y = 150; X = 66, а Y = 151; X = 66, а Y = 152; X = 66, а Y = 153; X = 66, а Y = 154; X = 66, а Y = 155; X = 66, а Y = 156; X = 66, а Y = 157; X = 66, а Y = 158; X = 66, а Y = 159; X = 66, а Y = 160; X = 66, а Y = 161; X = 66, а Y = 162; X = 66, а Y = 163; X = 66, а Y = 164; X = 66, а Y = 165; X = 66, а Y = 166; X = 66, а Y = 167; X = 66, а Y = 168; X = 66, а Y = 169; X = 66, а Y = 170; X = 66, а Y = 171; X = 66, а Y = 172; X = 66, а Y = 173; X = 66, а Y = 174; X = 66, а Y = 175; X = 66, а Y = 176; X = 66, а Y = 177; X = 66, а Y = 178; X = 66, а Y = 179; X = 66, а Y = 180; X = 66, а Y = 181; X = 66, а Y = 182; X = 66, а Y = 183; X = 66, а Y = 184; X = 66, а Y = 185; X = 66, а Y = 186;
X = 67, а Y = 1; X = 67, а Y = 2; X = 67, а Y = 3; X = 67, а Y = 4; X = 67, а Y = 5; X = 67, а Y = 6; X = 67, а Y = 7; X = 67, а Y = 8; X = 67, а Y = 9; X = 67, а Y = 10; X = 67, а Y = 11; X = 67, а Y = 12; X = 67, а Y = 13; X = 67, а Y = 14; X = 67, а Y = 15; X = 67, а Y = 16; X = 67, а Y = 17; X = 67, а Y = 18; X = 67, а Y = 19; X = 67, а Y = 20; X = 67, а Y = 21; X = 67, а Y = 22; X = 67, а Y = 23; X = 67, а Y = 24; X = 67, а Y = 25; X = 67, а Y = 26; X = 67, а Y = 27; X = 67, а Y = 28; X = 67, а Y = 29; X = 67, а Y = 30; X = 67, а Y = 31; X = 67, а Y = 32; X = 67, а Y = 33; X = 67, а Y = 34; X = 67, а Y = 35; X = 67, а Y = 36; X = 67, а Y = 37; X = 67, а Y = 38; X = 67, а Y = 39; X = 67, а Y = 40; X = 67, а Y = 41; X = 67, а Y = 42; X = 67, а Y = 43; X = 67, а Y = 44; X = 67, а Y = 45; X = 67, а Y = 46; X = 67, а Y = 47; X = 67, а Y = 48; X = 67, а Y = 49; X = 67, а Y = 50; X = 67, а Y = 51; X = 67, а Y = 52; X = 67, а Y = 53; X = 67, а Y = 54; X = 67, а Y = 55; X = 67, а Y = 56; X = 67, а Y = 57; X = 67, а Y = 58; X = 67, а Y = 59; X = 67, а Y = 60; X = 67, а Y = 61; X = 67, а Y = 62; X = 67, а Y = 63; X = 67, а Y = 64; X = 67, а Y = 65; X = 67, а Y = 66; X = 67, а Y = 67; X = 67, а Y = 68; X = 67, а Y = 69; X = 67, а Y = 70; X = 67, а Y = 71; X = 67, а Y = 72; X = 67, а Y = 73; X = 67, а Y = 74; X = 67, а Y = 75; X = 67, а Y = 76; X = 67, а Y = 77; X = 67, а Y = 78; X = 67, а Y = 79; X = 67, а Y = 80; X = 67, а Y = 81; X = 67, а Y = 82; X = 67, а Y = 83; X = 67, а Y = 84; X = 67, а Y = 85; X = 67, а Y = 86; X = 67, а Y = 87; X = 67, а Y = 88; X = 67, а Y = 89; X = 67, а Y = 90; X = 67, а Y = 91; X = 67, а Y = 92; X = 67, а Y = 93; X = 67, а Y = 94; X = 67, а Y = 95; X = 67, а Y = 96; X = 67, а Y = 97; X = 67, а Y = 98; X = 67, а Y = 99; X = 67, а Y = 100; X = 67, а Y = 101; X = 67, а Y = 102; X = 67, а Y = 103; X = 67, а Y = 104; X = 67, а Y = 105; X = 67, а Y = 106; X = 67, а Y = 107; X = 67, а Y = 108; X = 67, а Y = 109; X = 67, а Y = 110; X = 67, а Y = 111; X = 67, а Y = 112; X = 67, а Y = 113; X = 67, а Y = 114; X = 67, а Y = 115; X = 67, а Y = 116; X = 67, а Y = 117; X = 67, а Y = 118; X = 67, а Y = 119; X = 67, а Y = 120; X = 67, а Y = 121; X = 67, а Y = 122; X = 67, а Y = 123; X = 67, а Y = 124; X = 67, а Y = 125; X = 67, а Y = 126; X = 67, а Y = 127; X = 67, а Y = 128; X = 67, а Y = 129; X = 67, а Y = 130; X = 67, а Y = 131; X = 67, а Y = 132; X = 67, а Y = 133; X = 67, а Y = 134; X = 67, а Y = 135; X = 67, а Y = 136; X = 67, а Y = 137; X = 67, а Y = 138; X = 67, а Y = 139; X = 67, а Y = 140; X = 67, а Y = 141; X = 67, а Y = 142; X = 67, а Y = 143; X = 67, а Y = 144; X = 67, а Y = 145; X = 67, а Y = 146; X = 67, а Y = 147; X = 67, а Y = 148; X = 67, а Y = 149; X = 67, а Y = 150; X = 67, а Y = 151; X = 67, а Y = 152; X = 67, а Y = 153; X = 67, а Y = 154; X = 67, а Y = 155; X = 67, а Y = 156; X = 67, а Y = 157; X = 67, а Y = 158; X = 67, а Y = 159; X = 67, а Y = 160; X = 67, а Y = 161; X = 67, а Y = 162; X = 67, а Y = 163; X = 67, а Y = 164; X = 67, а Y = 165; X = 67, а Y = 166; X = 67, а Y = 167; X = 67, а Y = 168; X = 67, а Y = 169; X = 67, а Y = 170; X = 67, а Y = 171; X = 67, а Y = 172; X = 67, а Y = 173; X = 67, а Y = 174; X = 67, а Y = 175; X = 67, а Y = 176; X = 67, а Y = 177; X = 67, а Y = 178; X = 67, а Y = 179; X = 67, а Y = 180; X = 67, а Y = 181; X = 67, а Y = 182; X = 67, а Y = 183; X = 67, а Y = 184; X = 67, а Y = 185; X = 67, а Y = 186;
X = 68, а Y = 1; X = 68, а Y = 2; X = 68, а Y = 3; X = 68, а Y = 4; X = 68, а Y = 5; X = 68, а Y = 6; X = 68, а Y = 7; X = 68, а Y = 8; X = 68, а Y = 9; X = 68, а Y = 10; X = 68, а Y = 11; X = 68, а Y = 12; X = 68, а Y = 13; X = 68, а Y = 14; X = 68, а Y = 15; X = 68, а Y = 16; X = 68, а Y = 17; X = 68, а Y = 18; X = 68, а Y = 19; X = 68, а Y = 20; X = 68, а Y = 21; X = 68, а Y = 22; X = 68, а Y = 23; X = 68, а Y = 24; X = 68, а Y = 25; X = 68, а Y = 26; X = 68, а Y = 27; X = 68, а Y = 28; X = 68, а Y = 29; X = 68, а Y = 30; X = 68, а Y = 31; X = 68, а Y = 32; X = 68, а Y = 33; X = 68, а Y = 34; X = 68, а Y = 35; X = 68, а Y = 36; X = 68, а Y = 37; X = 68, а Y = 38; X = 68, а Y = 39; X = 68, а Y = 40; X = 68, а Y = 41; X = 68, а Y = 42; X = 68, а Y = 43; X = 68, а Y = 44; X = 68, а Y = 45; X = 68, а Y = 46; X = 68, а Y = 47; X = 68, а Y = 48; X = 68, а Y = 49; X = 68, а Y = 50; X = 68, а Y = 51; X = 68, а Y = 52; X = 68, а Y = 53; X = 68, а Y = 54; X = 68, а Y = 55; X = 68, а Y = 56; X = 68, а Y = 57; X = 68, а Y = 58; X = 68, а Y = 59; X = 68, а Y = 60; X = 68, а Y = 61; X = 68, а Y = 62; X = 68, а Y = 63; X = 68, а Y = 64; X = 68, а Y = 65; X = 68, а Y = 66; X = 68, а Y = 67; X = 68, а Y = 68; X = 68, а Y = 69; X = 68, а Y = 70; X = 68, а Y = 71; X = 68, а Y = 72; X = 68, а Y = 73; X = 68, а Y = 74; X = 68, а Y = 75; X = 68, а Y = 76; X = 68, а Y = 77; X = 68, а Y = 78; X = 68, а Y = 79; X = 68, а Y = 80; X = 68, а Y = 81; X = 68, а Y = 82; X = 68, а Y = 83; X = 68, а Y = 84; X = 68, а Y = 85; X = 68, а Y = 86; X = 68, а Y = 87; X = 68, а Y = 88; X = 68, а Y = 89; X = 68, а Y = 90; X = 68, а Y = 91; X = 68, а Y = 92; X = 68, а Y = 93; X = 68, а Y = 94; X = 68, а Y = 95; X = 68, а Y = 96; X = 68, а Y = 97; X = 68, а Y = 98; X = 68, а Y = 99; X = 68, а Y = 100; X = 68, а Y = 101; X = 68, а Y = 102; X = 68, а Y = 103; X = 68, а Y = 104; X = 68, а Y = 105; X = 68, а Y = 106; X = 68, а Y = 107; X = 68, а Y = 108; X = 68, а Y = 109; X = 68, а Y = 110; X = 68, а Y = 111; X = 68, а Y = 112; X = 68, а Y = 113; X = 68, а Y = 114; X = 68, а Y = 115; X = 68, а Y = 116; X = 68, а Y = 117; X = 68, а Y = 118; X = 68, а Y = 119; X = 68, а Y = 120; X = 68, а Y = 121; X = 68, а Y = 122; X = 68, а Y = 123; X = 68, а Y = 124; X = 68, а Y = 125; X = 68, а Y = 126; X = 68, а Y = 127; X = 68, а Y = 128; X = 68, а Y = 129; X = 68, а Y = 130; X = 68, а Y = 131; X = 68, а Y = 132; X = 68, а Y = 133; X = 68, а Y = 134; X = 68, а Y = 135; X = 68, а Y = 136; X = 68, а Y = 137; X = 68, а Y = 138; X = 68, а Y = 139; X = 68, а Y = 140; X = 68, а Y = 141; X = 68, а Y = 142; X = 68, а Y = 143; X = 68, а Y = 144; X = 68, а Y = 145; X = 68, а Y = 146; X = 68, а Y = 147; X = 68, а Y = 148; X = 68, а Y = 149; X = 68, а Y = 150; X = 68, а Y = 151; X = 68, а Y = 152; X = 68, а Y = 153; X = 68, а Y = 154; X = 68, а Y = 155; X = 68, а Y = 156; X = 68, а Y = 157; X = 68, а Y = 158; X = 68, а Y = 159; X = 68, а Y = 160; X = 68, а Y = 161; X = 68, а Y = 162; X = 68, а Y = 163; X = 68, а Y = 164; X = 68, а Y = 165; X = 68, а Y = 166; X = 68, а Y = 167; X = 68, а Y = 168; X = 68, а Y = 169; X = 68, а Y = 170; X = 68, а Y = 171; X = 68, а Y = 172; X = 68, а Y = 173; X = 68, а Y = 174; X = 68, а Y = 175; X = 68, а Y = 176; X = 68, а Y = 177; X = 68, а Y = 178; X = 68, а Y = 179; X = 68, а Y = 180; X = 68, а Y = 181; X = 68, а Y = 182; X = 68, а Y = 183; X = 68, а Y = 184; X = 68, а Y = 185; X = 68, а Y = 186;
X = 69, а Y = 1; X = 69, а Y = 2; X = 69, а Y = 3; X = 69, а Y = 4; X = 69, а Y = 5; X = 69, а Y = 6; X = 69, а Y = 7; X = 69, а Y = 8; X = 69, а Y = 9; X = 69, а Y = 10; X = 69, а Y = 11; X = 69, а Y = 12; X = 69, а Y = 13; X = 69, а Y = 14; X = 69, а Y = 15; X = 69, а Y = 16; X = 69, а Y = 17; X = 69, а Y = 18; X = 69, а Y = 19; X = 69, а Y = 20; X = 69, а Y = 21; X = 69, а Y = 22; X = 69, а Y = 23; X = 69, а Y = 24; X = 69, а Y = 25; X = 69, а Y = 26; X = 69, а Y = 27; X = 69, а Y = 28; X = 69, а Y = 29; X = 69, а Y = 30; X = 69, а Y = 31; X = 69, а Y = 32; X = 69, а Y = 33; X = 69, а Y = 34; X = 69, а Y = 35; X = 69, а Y = 36; X = 69, а Y = 37; X = 69, а Y = 38; X = 69, а Y = 39; X = 69, а Y = 40; X = 69, а Y = 41; X = 69, а Y = 42; X = 69, а Y = 43; X = 69, а Y = 44; X = 69, а Y = 45; X = 69, а Y = 46; X = 69, а Y = 47; X = 69, а Y = 48; X = 69, а Y = 49; X = 69, а Y = 50; X = 69, а Y = 51; X = 69, а Y = 52; X = 69, а Y = 53; X = 69, а Y = 54; X = 69, а Y = 55; X = 69, а Y = 56; X = 69, а Y = 57; X = 69, а Y = 58; X = 69, а Y = 59; X = 69, а Y = 60; X = 69, а Y = 61; X = 69, а Y = 62; X = 69, а Y = 63; X = 69, а Y = 64; X = 69, а Y = 65; X = 69, а Y = 66; X = 69, а Y = 67; X = 69, а Y = 68; X = 69, а Y = 69; X = 69, а Y = 70; X = 69, а Y = 71; X = 69, а Y = 72; X = 69, а Y = 73; X = 69, а Y = 74; X = 69, а Y = 75; X = 69, а Y = 76; X = 69, а Y = 77; X = 69, а Y = 78; X = 69, а Y = 79; X = 69, а Y = 80; X = 69, а Y = 81; X = 69, а Y = 82; X = 69, а Y = 83; X = 69, а Y = 84; X = 69, а Y = 85; X = 69, а Y = 86; X = 69, а Y = 87; X = 69, а Y = 88; X = 69, а Y = 89; X = 69, а Y = 90; X = 69, а Y = 91; X = 69, а Y = 92; X = 69, а Y = 93; X = 69, а Y = 94; X = 69, а Y = 95; X = 69, а Y = 96; X = 69, а Y = 97; X = 69, а Y = 98; X = 69, а Y = 99; X = 69, а Y = 100; X = 69, а Y = 101; X = 69, а Y = 102; X = 69, а Y = 103; X = 69, а Y = 104; X = 69, а Y = 105; X = 69, а Y = 106; X = 69, а Y = 107; X = 69, а Y = 108; X = 69, а Y = 109; X = 69, а Y = 110; X = 69, а Y = 111; X = 69, а Y = 112; X = 69, а Y = 113; X = 69, а Y = 114; X = 69, а Y = 115; X = 69, а Y = 116; X = 69, а Y = 117; X = 69, а Y = 118; X = 69, а Y = 119; X = 69, а Y = 120; X = 69, а Y = 121; X = 69, а Y = 122; X = 69, а Y = 123; X = 69, а Y = 124; X = 69, а Y = 125; X = 69, а Y = 126; X = 69, а Y = 127; X = 69, а Y = 128; X = 69, а Y = 129; X = 69, а Y = 130; X = 69, а Y = 131; X = 69, а Y = 132; X = 69, а Y = 133; X = 69, а Y = 134; X = 69, а Y = 135; X = 69, а Y = 136; X = 69, а Y = 137; X = 69, а Y = 138; X = 69, а Y = 139; X = 69, а Y = 140; X = 69, а Y = 141; X = 69, а Y = 142; X = 69, а Y = 143; X = 69, а Y = 144; X = 69, а Y = 145; X = 69, а Y = 146; X = 69, а Y = 147; X = 69, а Y = 148; X = 69, а Y = 149; X = 69, а Y = 150; X = 69, а Y = 151; X = 69, а Y = 152; X = 69, а Y = 153; X = 69, а Y = 154; X = 69, а Y = 155; X = 69, а Y = 156; X = 69, а Y = 157; X = 69, а Y = 158; X = 69, а Y = 159; X = 69, а Y = 160; X = 69, а Y = 161; X = 69, а Y = 162; X = 69, а Y = 163; X = 69, а Y = 164; X = 69, а Y = 165; X = 69, а Y = 166; X = 69, а Y = 167; X = 69, а Y = 168; X = 69, а Y = 169; X = 69, а Y = 170; X = 69, а Y = 171; X = 69, а Y = 172; X = 69, а Y = 173; X = 69, а Y = 174; X = 69, а Y = 175; X = 69, а Y = 176; X = 69, а Y = 177; X = 69, а Y = 178; X = 69, а Y = 179; X = 69, а Y = 180; X = 69, а Y = 181; X = 69, а Y = 182; X = 69, а Y = 183; X = 69, а Y = 184; X = 69, а Y = 185; X = 69, а Y = 186;
X = 70, а Y = 1; X = 70, а Y = 2; X = 70, а Y = 3; X = 70, а Y = 4; X = 70, а Y = 5; X = 70, а Y = 6; X = 70, а Y = 7; X = 70, а Y = 8; X = 70, а Y = 9; X = 70, а Y = 10; X = 70, а Y = 11; X = 70, а Y = 12; X = 70, а Y = 13; X = 70, а Y = 14; X = 70, а Y = 15; X = 70, а Y = 16; X = 70, а Y = 17; X = 70, а Y = 18; X = 70, а Y = 19; X = 70, а Y = 20; X = 70, а Y = 21; X = 70, а Y = 22; X = 70, а Y = 23; X = 70, а Y = 24; X = 70, а Y = 25; X = 70, а Y = 26; X = 70, а Y = 27; X = 70, а Y = 28; X = 70, а Y = 29; X = 70, а Y = 30; X = 70, а Y = 31; X = 70, а Y = 32; X = 70, а Y = 33; X = 70, а Y = 34; X = 70, а Y = 35; X = 70, а Y = 36; X = 70, а Y = 37; X = 70, а Y = 38; X = 70, а Y = 39; X = 70, а Y = 40; X = 70, а Y = 41; X = 70, а Y = 42; X = 70, а Y = 43; X = 70, а Y = 44; X = 70, а Y = 45; X = 70, а Y = 46; X = 70, а Y = 47; X = 70, а Y = 48; X = 70, а Y = 49; X = 70, а Y = 50; X = 70, а Y = 51; X = 70, а Y = 52; X = 70, а Y = 53; X = 70, а Y = 54; X = 70, а Y = 55; X = 70, а Y = 56; X = 70, а Y = 57; X = 70, а Y = 58; X = 70, а Y = 59; X = 70, а Y = 60; X = 70, а Y = 61; X = 70, а Y = 62; X = 70, а Y = 63; X = 70, а Y = 64; X = 70, а Y = 65; X = 70, а Y = 66; X = 70, а Y = 67; X = 70, а Y = 68; X = 70, а Y = 69; X = 70, а Y = 70; X = 70, а Y = 71; X = 70, а Y = 72; X = 70, а Y = 73; X = 70, а Y = 74; X = 70, а Y = 75; X = 70, а Y = 76; X = 70, а Y = 77; X = 70, а Y = 78; X = 70, а Y = 79; X = 70, а Y = 80; X = 70, а Y = 81; X = 70, а Y = 82; X = 70, а Y = 83; X = 70, а Y = 84; X = 70, а Y = 85; X = 70, а Y = 86; X = 70, а Y = 87; X = 70, а Y = 88; X = 70, а Y = 89; X = 70, а Y = 90; X = 70, а Y = 91; X = 70, а Y = 92; X = 70, а Y = 93; X = 70, а Y = 94; X = 70, а Y = 95; X = 70, а Y = 96; X = 70, а Y = 97; X = 70, а Y = 98; X = 70, а Y = 99; X = 70, а Y = 100; X = 70, а Y = 101; X = 70, а Y = 102; X = 70, а Y = 103; X = 70, а Y = 104; X = 70, а Y = 105; X = 70, а Y = 106; X = 70, а Y = 107; X = 70, а Y = 108; X = 70, а Y = 109; X = 70, а Y = 110; X = 70, а Y = 111; X = 70, а Y = 112; X = 70, а Y = 113; X = 70, а Y = 114; X = 70, а Y = 115; X = 70, а Y = 116; X = 70, а Y = 117; X = 70, а Y = 118; X = 70, а Y = 119; X = 70, а Y = 120; X = 70, а Y = 121; X = 70, а Y = 122; X = 70, а Y = 123; X = 70, а Y = 124; X = 70, а Y = 125; X = 70, а Y = 126; X = 70, а Y = 127; X = 70, а Y = 128; X = 70, а Y = 129; X = 70, а Y = 130; X = 70, а Y = 131; X = 70, а Y = 132; X = 70, а Y = 133; X = 70, а Y = 134; X = 70, а Y = 135; X = 70, а Y = 136; X = 70, а Y = 137; X = 70, а Y = 138; X = 70, а Y = 139; X = 70, а Y = 140; X = 70, а Y = 141; X = 70, а Y = 142; X = 70, а Y = 143; X = 70, а Y = 144; X = 70, а Y = 145; X = 70, а Y = 146; X = 70, а Y = 147; X = 70, а Y = 148; X = 70, а Y = 149; X = 70, а Y = 150; X = 70, а Y = 151; X = 70, а Y = 152; X = 70, а Y = 153; X = 70, а Y = 154; X = 70, а Y = 155; X = 70, а Y = 156; X = 70, а Y = 157; X = 70, а Y = 158; X = 70, а Y = 159; X = 70, а Y = 160; X = 70, а Y = 161; X = 70, а Y = 162; X = 70, а Y = 163; X = 70, а Y = 164; X = 70, а Y = 165; X = 70, а Y = 166; X = 70, а Y = 167; X = 70, а Y = 168; X = 70, а Y = 169; X = 70, а Y = 170; X = 70, а Y = 171; X = 70, а Y = 172; X = 70, а Y = 173; X = 70, а Y = 174; X = 70, а Y = 175; X = 70, а Y = 176; X = 70, а Y = 177; X = 70, а Y = 178; X = 70, а Y = 179; X = 70, а Y = 180; X = 70, а Y = 181; X = 70, а Y = 182; X = 70, а Y = 183; X = 70, а Y = 184; X = 70, а Y = 185; X = 70, а Y = 186;
X = 71, а Y = 1; X = 71, а Y = 2; X = 71, а Y = 3; X = 71, а Y = 4; X = 71, а Y = 5; X = 71, а Y = 6; X = 71, а Y = 7; X = 71, а Y = 8; X = 71, а Y = 9; X = 71, а Y = 10; X = 71, а Y = 11; X = 71, а Y = 12; X = 71, а Y = 13; X = 71, а Y = 14; X = 71, а Y = 15; X = 71, а Y = 16; X = 71, а Y = 17; X = 71, а Y = 18; X = 71, а Y = 19; X = 71, а Y = 20; X = 71, а Y = 21; X = 71, а Y = 22; X = 71, а Y = 23; X = 71, а Y = 24; X = 71, а Y = 25; X = 71, а Y = 26; X = 71, а Y = 27; X = 71, а Y = 28; X = 71, а Y = 29; X = 71, а Y = 30; X = 71, а Y = 31; X = 71, а Y = 32; X = 71, а Y = 33; X = 71, а Y = 34; X = 71, а Y = 35; X = 71, а Y = 36; X = 71, а Y = 37; X = 71, а Y = 38; X = 71, а Y = 39; X = 71, а Y = 40; X = 71, а Y = 41; X = 71, а Y = 42; X = 71, а Y = 43; X = 71, а Y = 44; X = 71, а Y = 45; X = 71, а Y = 46; X = 71, а Y = 47; X = 71, а Y = 48; X = 71, а Y = 49; X = 71, а Y = 50; X = 71, а Y = 51; X = 71, а Y = 52; X = 71, а Y = 53; X = 71, а Y = 54; X = 71, а Y = 55; X = 71, а Y = 56; X = 71, а Y = 57; X = 71, а Y = 58; X = 71, а Y = 59; X = 71, а Y = 60; X = 71, а Y = 61; X = 71, а Y = 62; X = 71, а Y = 63; X = 71, а Y = 64; X = 71, а Y = 65; X = 71, а Y = 66; X = 71, а Y = 67; X = 71, а Y = 68; X = 71, а Y = 69; X = 71, а Y = 70; X = 71, а Y = 71; X = 71, а Y = 72; X = 71, а Y = 73; X = 71, а Y = 74; X = 71, а Y = 75; X = 71, а Y = 76; X = 71, а Y = 77; X = 71, а Y = 78; X = 71, а Y = 79; X = 71, а Y = 80; X = 71, а Y = 81; X = 71, а Y = 82; X = 71, а Y = 83; X = 71, а Y = 84; X = 71, а Y = 85; X = 71, а Y = 86; X = 71, а Y = 87; X = 71, а Y = 88; X = 71, а Y = 89; X = 71, а Y = 90; X = 71, а Y = 91; X = 71, а Y = 92; X = 71, а Y = 93; X = 71, а Y = 94; X = 71, а Y = 95; X = 71, а Y = 96; X = 71, а Y = 97; X = 71, а Y = 98; X = 71, а Y = 99; X = 71, а Y = 100; X = 71, а Y = 101; X = 71, а Y = 102; X = 71, а Y = 103; X = 71, а Y = 104; X = 71, а Y = 105; X = 71, а Y = 106; X = 71, а Y = 107; X = 71, а Y = 108; X = 71, а Y = 109; X = 71, а Y = 110; X = 71, а Y = 111; X = 71, а Y = 112; X = 71, а Y = 113; X = 71, а Y = 114; X = 71, а Y = 115; X = 71, а Y = 116; X = 71, а Y = 117; X = 71, а Y = 118; X = 71, а Y = 119; X = 71, а Y = 120; X = 71, а Y = 121; X = 71, а Y = 122; X = 71, а Y = 123; X = 71, а Y = 124; X = 71, а Y = 125; X = 71, а Y = 126; X = 71, а Y = 127; X = 71, а Y = 128; X = 71, а Y = 129; X = 71, а Y = 130; X = 71, а Y = 131; X = 71, а Y = 132; X = 71, а Y = 133; X = 71, а Y = 134; X = 71, а Y = 135; X = 71, а Y = 136; X = 71, а Y = 137; X = 71, а Y = 138; X = 71, а Y = 139; X = 71, а Y = 140; X = 71, а Y = 141; X = 71, а Y = 142; X = 71, а Y = 143; X = 71, а Y = 144; X = 71, а Y = 145; X = 71, а Y = 146; X = 71, а Y = 147; X = 71, а Y = 148; X = 71, а Y = 149; X = 71, а Y = 150; X = 71, а Y = 151; X = 71, а Y = 152; X = 71, а Y = 153; X = 71, а Y = 154; X = 71, а Y = 155; X = 71, а Y = 156; X = 71, а Y = 157; X = 71, а Y = 158; X = 71, а Y = 159; X = 71, а Y = 160; X = 71, а Y = 161; X = 71, а Y = 162; X = 71, а Y = 163; X = 71, а Y = 164; X = 71, а Y = 165; X = 71, а Y = 166; X = 71, а Y = 167; X = 71, а Y = 168; X = 71, а Y = 169; X = 71, а Y = 170; X = 71, а Y = 171; X = 71, а Y = 172; X = 71, а Y = 173; X = 71, а Y = 174; X = 71, а Y = 175; X = 71, а Y = 176; X = 71, а Y = 177; X = 71, а Y = 178; X = 71, а Y = 179; X = 71, а Y = 180; X = 71, а Y = 181; X = 71, а Y = 182; X = 71, а Y = 183; X = 71, а Y = 184; X = 71, а Y = 185; X = 71, а Y = 186;
X = 72, а Y = 1; X = 72, а Y = 2; X = 72, а Y = 3; X = 72, а Y = 4; X = 72, а Y = 5; X = 72, а Y = 6; X = 72, а Y = 7; X = 72, а Y = 8; X = 72, а Y = 9; X = 72, а Y = 10; X = 72, а Y = 11; X = 72, а Y = 12; X = 72, а Y = 13; X = 72, а Y = 14; X = 72, а Y = 15; X = 72, а Y = 16; X = 72, а Y = 17; X = 72, а Y = 18; X = 72, а Y = 19; X = 72, а Y = 20; X = 72, а Y = 21; X = 72, а Y = 22; X = 72, а Y = 23; X = 72, а Y = 24; X = 72, а Y = 25; X = 72, а Y = 26; X = 72, а Y = 27; X = 72, а Y = 28; X = 72, а Y = 29; X = 72, а Y = 30; X = 72, а Y = 31; X = 72, а Y = 32; X = 72, а Y = 33; X = 72, а Y = 34; X = 72, а Y = 35; X = 72, а Y = 36; X = 72, а Y = 37; X = 72, а Y = 38; X = 72, а Y = 39; X = 72, а Y = 40; X = 72, а Y = 41; X = 72, а Y = 42; X = 72, а Y = 43; X = 72, а Y = 44; X = 72, а Y = 45; X = 72, а Y = 46; X = 72, а Y = 47; X = 72, а Y = 48; X = 72, а Y = 49; X = 72, а Y = 50; X = 72, а Y = 51; X = 72, а Y = 52; X = 72, а Y = 53; X = 72, а Y = 54; X = 72, а Y = 55; X = 72, а Y = 56; X = 72, а Y = 57; X = 72, а Y = 58; X = 72, а Y = 59; X = 72, а Y = 60; X = 72, а Y = 61; X = 72, а Y = 62; X = 72, а Y = 63; X = 72, а Y = 64; X = 72, а Y = 65; X = 72, а Y = 66; X = 72, а Y = 67; X = 72, а Y = 68; X = 72, а Y = 69; X = 72, а Y = 70; X = 72, а Y = 71; X = 72, а Y = 72; X = 72, а Y = 73; X = 72, а Y = 74; X = 72, а Y = 75; X = 72, а Y = 76; X = 72, а Y = 77; X = 72, а Y = 78; X = 72, а Y = 79; X = 72, а Y = 80; X = 72, а Y = 81; X = 72, а Y = 82; X = 72, а Y = 83; X = 72, а Y = 84; X = 72, а Y = 85; X = 72, а Y = 86; X = 72, а Y = 87; X = 72, а Y = 88; X = 72, а Y = 89; X = 72, а Y = 90; X = 72, а Y = 91; X = 72, а Y = 92; X = 72, а Y = 93; X = 72, а Y = 94; X = 72, а Y = 95; X = 72, а Y = 96; X = 72, а Y = 97; X = 72, а Y = 98; X = 72, а Y = 99; X = 72, а Y = 100; X = 72, а Y = 101; X = 72, а Y = 102; X = 72, а Y = 103; X = 72, а Y = 104; X = 72, а Y = 105; X = 72, а Y = 106; X = 72, а Y = 107; X = 72, а Y = 108; X = 72, а Y = 109; X = 72, а Y = 110; X = 72, а Y = 111; X = 72, а Y = 112; X = 72, а Y = 113; X = 72, а Y = 114; X = 72, а Y = 115; X = 72, а Y = 116; X = 72, а Y = 117; X = 72, а Y = 118; X = 72, а Y = 119; X = 72, а Y = 120; X = 72, а Y = 121; X = 72, а Y = 122; X = 72, а Y = 123; X = 72, а Y = 124; X = 72, а Y = 125; X = 72, а Y = 126; X = 72, а Y = 127; X = 72, а Y = 128; X = 72, а Y = 129; X = 72, а Y = 130; X = 72, а Y = 131; X = 72, а Y = 132; X = 72, а Y = 133; X = 72, а Y = 134; X = 72, а Y = 135; X = 72, а Y = 136; X = 72, а Y = 137; X = 72, а Y = 138; X = 72, а Y = 139; X = 72, а Y = 140; X = 72, а Y = 141; X = 72, а Y = 142; X = 72, а Y = 143; X = 72, а Y = 144; X = 72, а Y = 145; X = 72, а Y = 146; X = 72, а Y = 147; X = 72, а Y = 148; X = 72, а Y = 149; X = 72, а Y = 150; X = 72, а Y = 151; X = 72, а Y = 152; X = 72, а Y = 153; X = 72, а Y = 154; X = 72, а Y = 155; X = 72, а Y = 156; X = 72, а Y = 157; X = 72, а Y = 158; X = 72, а Y = 159; X = 72, а Y = 160; X = 72, а Y = 161; X = 72, а Y = 162; X = 72, а Y = 163; X = 72, а Y = 164; X = 72, а Y = 165; X = 72, а Y = 166; X = 72, а Y = 167; X = 72, а Y = 168; X = 72, а Y = 169; X = 72, а Y = 170; X = 72, а Y = 171; X = 72, а Y = 172; X = 72, а Y = 173; X = 72, а Y = 174; X = 72, а Y = 175; X = 72, а Y = 176; X = 72, а Y = 177; X = 72, а Y = 178; X = 72, а Y = 179; X = 72, а Y = 180; X = 72, а Y = 181; X = 72, а Y = 182; X = 72, а Y = 183; X = 72, а Y = 184; X = 72, а Y = 185; X = 72, а Y = 186;
X = 73, а Y = 1; X = 73, а Y = 2; X = 73, а Y = 3; X = 73, а Y = 4; X = 73, а Y = 5; X = 73, а Y = 6; X = 73, а Y = 7; X = 73, а Y = 8; X = 73, а Y = 9; X = 73, а Y = 10; X = 73, а Y = 11; X = 73, а Y = 12; X = 73, а Y = 13; X = 73, а Y = 14; X = 73, а Y = 15; X = 73, а Y = 16; X = 73, а Y = 17; X = 73, а Y = 18; X = 73, а Y = 19; X = 73, а Y = 20; X = 73, а Y = 21; X = 73, а Y = 22; X = 73, а Y = 23; X = 73, а Y = 24; X = 73, а Y = 25; X = 73, а Y = 26; X = 73, а Y = 27; X = 73, а Y = 28; X = 73, а Y = 29; X = 73, а Y = 30; X = 73, а Y = 31; X = 73, а Y = 32; X = 73, а Y = 33; X = 73, а Y = 34; X = 73, а Y = 35; X = 73, а Y = 36; X = 73, а Y = 37; X = 73, а Y = 38; X = 73, а Y = 39; X = 73, а Y = 40; X = 73, а Y = 41; X = 73, а Y = 42; X = 73, а Y = 43; X = 73, а Y = 44; X = 73, а Y = 45; X = 73, а Y = 46; X = 73, а Y = 47; X = 73, а Y = 48; X = 73, а Y = 49; X = 73, а Y = 50; X = 73, а Y = 51; X = 73, а Y = 52; X = 73, а Y = 53; X = 73, а Y = 54; X = 73, а Y = 55; X = 73, а Y = 56; X = 73, а Y = 57; X = 73, а Y = 58; X = 73, а Y = 59; X = 73, а Y = 60; X = 73, а Y = 61; X = 73, а Y = 62; X = 73, а Y = 63; X = 73, а Y = 64; X = 73, а Y = 65; X = 73, а Y = 66; X = 73, а Y = 67; X = 73, а Y = 68; X = 73, а Y = 69; X = 73, а Y = 70; X = 73, а Y = 71; X = 73, а Y = 72; X = 73, а Y = 73; X = 73, а Y = 74; X = 73, а Y = 75; X = 73, а Y = 76; X = 73, а Y = 77; X = 73, а Y = 78; X = 73, а Y = 79; X = 73, а Y = 80; X = 73, а Y = 81; X = 73, а Y = 82; X = 73, а Y = 83; X = 73, а Y = 84; X = 73, а Y = 85; X = 73, а Y = 86; X = 73, а Y = 87; X = 73, а Y = 88; X = 73, а Y = 89; X = 73, а Y = 90; X = 73, а Y = 91; X = 73, а Y = 92; X = 73, а Y = 93; X = 73, а Y = 94; X = 73, а Y = 95; X = 73, а Y = 96; X = 73, а Y = 97; X = 73, а Y = 98; X = 73, а Y = 99; X = 73, а Y = 100; X = 73, а Y = 101; X = 73, а Y = 102; X = 73, а Y = 103; X = 73, а Y = 104; X = 73, а Y = 105; X = 73, а Y = 106; X = 73, а Y = 107; X = 73, а Y = 108; X = 73, а Y = 109; X = 73, а Y = 110; X = 73, а Y = 111; X = 73, а Y = 112; X = 73, а Y = 113; X = 73, а Y = 114; X = 73, а Y = 115; X = 73, а Y = 116; X = 73, а Y = 117; X = 73, а Y = 118; X = 73, а Y = 119; X = 73, а Y = 120; X = 73, а Y = 121; X = 73, а Y = 122; X = 73, а Y = 123; X = 73, а Y = 124; X = 73, а Y = 125; X = 73, а Y = 126; X = 73, а Y = 127; X = 73, а Y = 128; X = 73, а Y = 129; X = 73, а Y = 130; X = 73, а Y = 131; X = 73, а Y = 132; X = 73, а Y = 133; X = 73, а Y = 134; X = 73, а Y = 135; X = 73, а Y = 136; X = 73, а Y = 137; X = 73, а Y = 138; X = 73, а Y = 139; X = 73, а Y = 140; X = 73, а Y = 141; X = 73, а Y = 142; X = 73, а Y = 143; X = 73, а Y = 144; X = 73, а Y = 145; X = 73, а Y = 146; X = 73, а Y = 147; X = 73, а Y = 148; X = 73, а Y = 149; X = 73, а Y = 150; X = 73, а Y = 151; X = 73, а Y = 152; X = 73, а Y = 153; X = 73, а Y = 154; X = 73, а Y = 155; X = 73, а Y = 156; X = 73, а Y = 157; X = 73, а Y = 158; X = 73, а Y = 159; X = 73, а Y = 160; X = 73, а Y = 161; X = 73, а Y = 162; X = 73, а Y = 163; X = 73, а Y = 164; X = 73, а Y = 165; X = 73, а Y = 166; X = 73, а Y = 167; X = 73, а Y = 168; X = 73, а Y = 169; X = 73, а Y = 170; X = 73, а Y = 171; X = 73, а Y = 172; X = 73, а Y = 173; X = 73, а Y = 174; X = 73, а Y = 175; X = 73, а Y = 176; X = 73, а Y = 177; X = 73, а Y = 178; X = 73, а Y = 179; X = 73, а Y = 180; X = 73, а Y = 181; X = 73, а Y = 182; X = 73, а Y = 183; X = 73, а Y = 184; X = 73, а Y = 185; X = 73, а Y = 186;
X = 74, а Y = 1; X = 74, а Y = 2; X = 74, а Y = 3; X = 74, а Y = 4; X = 74, а Y = 5; X = 74, а Y = 6; X = 74, а Y = 7; X = 74, а Y = 8; X = 74, а Y = 9; X = 74, а Y = 10; X = 74, а Y = 11; X = 74, а Y = 12; X = 74, а Y = 13; X = 74, а Y = 14; X = 74, а Y = 15; X = 74, а Y = 16; X = 74, а Y = 17; X = 74, а Y = 18; X = 74, а Y = 19; X = 74, а Y = 20; X = 74, а Y = 21; X = 74, а Y = 22; X = 74, а Y = 23; X = 74, а Y = 24; X = 74, а Y = 25; X = 74, а Y = 26; X = 74, а Y = 27; X = 74, а Y = 28; X = 74, а Y = 29; X = 74, а Y = 30; X = 74, а Y = 31; X = 74, а Y = 32; X = 74, а Y = 33; X = 74, а Y = 34; X = 74, а Y = 35; X = 74, а Y = 36; X = 74, а Y = 37; X = 74, а Y = 38; X = 74, а Y = 39; X = 74, а Y = 40; X = 74, а Y = 41; X = 74, а Y = 42; X = 74, а Y = 43; X = 74, а Y = 44; X = 74, а Y = 45; X = 74, а Y = 46; X = 74, а Y = 47; X = 74, а Y = 48; X = 74, а Y = 49; X = 74, а Y = 50; X = 74, а Y = 51; X = 74, а Y = 52; X = 74, а Y = 53; X = 74, а Y = 54; X = 74, а Y = 55; X = 74, а Y = 56; X = 74, а Y = 57; X = 74, а Y = 58; X = 74, а Y = 59; X = 74, а Y = 60; X = 74, а Y = 61; X = 74, а Y = 62; X = 74, а Y = 63; X = 74, а Y = 64; X = 74, а Y = 65; X = 74, а Y = 66; X = 74, а Y = 67; X = 74, а Y = 68; X = 74, а Y = 69; X = 74, а Y = 70; X = 74, а Y = 71; X = 74, а Y = 72; X = 74, а Y = 73; X = 74, а Y = 74; X = 74, а Y = 75; X = 74, а Y = 76; X = 74, а Y = 77; X = 74, а Y = 78; X = 74, а Y = 79; X = 74, а Y = 80; X = 74, а Y = 81; X = 74, а Y = 82; X = 74, а Y = 83; X = 74, а Y = 84; X = 74, а Y = 85; X = 74, а Y = 86; X = 74, а Y = 87; X = 74, а Y = 88; X = 74, а Y = 89; X = 74, а Y = 90; X = 74, а Y = 91; X = 74, а Y = 92; X = 74, а Y = 93; X = 74, а Y = 94; X = 74, а Y = 95; X = 74, а Y = 96; X = 74, а Y = 97; X = 74, а Y = 98; X = 74, а Y = 99; X = 74, а Y = 100; X = 74, а Y = 101; X = 74, а Y = 102; X = 74, а Y = 103; X = 74, а Y = 104; X = 74, а Y = 105; X = 74, а Y = 106; X = 74, а Y = 107; X = 74, а Y = 108; X = 74, а Y = 109; X = 74, а Y = 110; X = 74, а Y = 111; X = 74, а Y = 112; X = 74, а Y = 113; X = 74, а Y = 114; X = 74, а Y = 115; X = 74, а Y = 116; X = 74, а Y = 117; X = 74, а Y = 118; X = 74, а Y = 119; X = 74, а Y = 120; X = 74, а Y = 121; X = 74, а Y = 122; X = 74, а Y = 123; X = 74, а Y = 124; X = 74, а Y = 125; X = 74, а Y = 126; X = 74, а Y = 127; X = 74, а Y = 128; X = 74, а Y = 129; X = 74, а Y = 130; X = 74, а Y = 131; X = 74, а Y = 132; X = 74, а Y = 133; X = 74, а Y = 134; X = 74, а Y = 135; X = 74, а Y = 136; X = 74, а Y = 137; X = 74, а Y = 138; X = 74, а Y = 139; X = 74, а Y = 140; X = 74, а Y = 141; X = 74, а Y = 142; X = 74, а Y = 143; X = 74, а Y = 144; X = 74, а Y = 145; X = 74, а Y = 146; X = 74, а Y = 147; X = 74, а Y = 148; X = 74, а Y = 149; X = 74, а Y = 150; X = 74, а Y = 151; X = 74, а Y = 152; X = 74, а Y = 153; X = 74, а Y = 154; X = 74, а Y = 155; X = 74, а Y = 156; X = 74, а Y = 157; X = 74, а Y = 158; X = 74, а Y = 159; X = 74, а Y = 160; X = 74, а Y = 161; X = 74, а Y = 162; X = 74, а Y = 163; X = 74, а Y = 164; X = 74, а Y = 165; X = 74, а Y = 166; X = 74, а Y = 167; X = 74, а Y = 168; X = 74, а Y = 169; X = 74, а Y = 170; X = 74, а Y = 171; X = 74, а Y = 172; X = 74, а Y = 173; X = 74, а Y = 174; X = 74, а Y = 175; X = 74, а Y = 176; X = 74, а Y = 177; X = 74, а Y = 178; X = 74, а Y = 179; X = 74, а Y = 180; X = 74, а Y = 181; X = 74, а Y = 182; X = 74, а Y = 183; X = 74, а Y = 184; X = 74, а Y = 185; X = 74, а Y = 186;
X = 75, а Y = 1; X = 75, а Y = 2; X = 75, а Y = 3; X = 75, а Y = 4; X = 75, а Y = 5; X = 75, а Y = 6; X = 75, а Y = 7; X = 75, а Y = 8; X = 75, а Y = 9; X = 75, а Y = 10; X = 75, а Y = 11; X = 75, а Y = 12; X = 75, а Y = 13; X = 75, а Y = 14; X = 75, а Y = 15; X = 75, а Y = 16; X = 75, а Y = 17; X = 75, а Y = 18; X = 75, а Y = 19; X = 75, а Y = 20; X = 75, а Y = 21; X = 75, а Y = 22; X = 75, а Y = 23; X = 75, а Y = 24; X = 75, а Y = 25; X = 75, а Y = 26; X = 75, а Y = 27; X = 75, а Y = 28; X = 75, а Y = 29; X = 75, а Y = 30; X = 75, а Y = 31; X = 75, а Y = 32; X = 75, а Y = 33; X = 75, а Y = 34; X = 75, а Y = 35; X = 75, а Y = 36; X = 75, а Y = 37; X = 75, а Y = 38; X = 75, а Y = 39; X = 75, а Y = 40; X = 75, а Y = 41; X = 75, а Y = 42; X = 75, а Y = 43; X = 75, а Y = 44; X = 75, а Y = 45; X = 75, а Y = 46; X = 75, а Y = 47; X = 75, а Y = 48; X = 75, а Y = 49; X = 75, а Y = 50; X = 75, а Y = 51; X = 75, а Y = 52; X = 75, а Y = 53; X = 75, а Y = 54; X = 75, а Y = 55; X = 75, а Y = 56; X = 75, а Y = 57; X = 75, а Y = 58; X = 75, а Y = 59; X = 75, а Y = 60; X = 75, а Y = 61; X = 75, а Y = 62; X = 75, а Y = 63; X = 75, а Y = 64; X = 75, а Y = 65; X = 75, а Y = 66; X = 75, а Y = 67; X = 75, а Y = 68; X = 75, а Y = 69; X = 75, а Y = 70; X = 75, а Y = 71; X = 75, а Y = 72; X = 75, а Y = 73; X = 75, а Y = 74; X = 75, а Y = 75; X = 75, а Y = 76; X = 75, а Y = 77; X = 75, а Y = 78; X = 75, а Y = 79; X = 75, а Y = 80; X = 75, а Y = 81; X = 75, а Y = 82; X = 75, а Y = 83; X = 75, а Y = 84; X = 75, а Y = 85; X = 75, а Y = 86; X = 75, а Y = 87; X = 75, а Y = 88; X = 75, а Y = 89; X = 75, а Y = 90; X = 75, а Y = 91; X = 75, а Y = 92; X = 75, а Y = 93; X = 75, а Y = 94; X = 75, а Y = 95; X = 75, а Y = 96; X = 75, а Y = 97; X = 75, а Y = 98; X = 75, а Y = 99; X = 75, а Y = 100; X = 75, а Y = 101; X = 75, а Y = 102; X = 75, а Y = 103; X = 75, а Y = 104; X = 75, а Y = 105; X = 75, а Y = 106; X = 75, а Y = 107; X = 75, а Y = 108; X = 75, а Y = 109; X = 75, а Y = 110; X = 75, а Y = 111; X = 75, а Y = 112; X = 75, а Y = 113; X = 75, а Y = 114; X = 75, а Y = 115; X = 75, а Y = 116; X = 75, а Y = 117; X = 75, а Y = 118; X = 75, а Y = 119; X = 75, а Y = 120; X = 75, а Y = 121; X = 75, а Y = 122; X = 75, а Y = 123; X = 75, а Y = 124; X = 75, а Y = 125; X = 75, а Y = 126; X = 75, а Y = 127; X = 75, а Y = 128; X = 75, а Y = 129; X = 75, а Y = 130; X = 75, а Y = 131; X = 75, а Y = 132; X = 75, а Y = 133; X = 75, а Y = 134; X = 75, а Y = 135; X = 75, а Y = 136; X = 75, а Y = 137; X = 75, а Y = 138; X = 75, а Y = 139; X = 75, а Y = 140; X = 75, а Y = 141; X = 75, а Y = 142; X = 75, а Y = 143; X = 75, а Y = 144; X = 75, а Y = 145; X = 75, а Y = 146; X = 75, а Y = 147; X = 75, а Y = 148; X = 75, а Y = 149; X = 75, а Y = 150; X = 75, а Y = 151; X = 75, а Y = 152; X = 75, а Y = 153; X = 75, а Y = 154; X = 75, а Y = 155; X = 75, а Y = 156; X = 75, а Y = 157; X = 75, а Y = 158; X = 75, а Y = 159; X = 75, а Y = 160; X = 75, а Y = 161; X = 75, а Y = 162; X = 75, а Y = 163; X = 75, а Y = 164; X = 75, а Y = 165; X = 75, а Y = 166; X = 75, а Y = 167; X = 75, а Y = 168; X = 75, а Y = 169; X = 75, а Y = 170; X = 75, а Y = 171; X = 75, а Y = 172; X = 75, а Y = 173; X = 75, а Y = 174; X = 75, а Y = 175; X = 75, а Y = 176; X = 75, а Y = 177; X = 75, а Y = 178; X = 75, а Y = 179; X = 75, а Y = 180; X = 75, а Y = 181; X = 75, а Y = 182; X = 75, а Y = 183; X = 75, а Y = 184; X = 75, а Y = 185; X = 75, а Y = 186;
X = 76, а Y = 1; X = 76, а Y = 2; X = 76, а Y = 3; X = 76, а Y = 4; X = 76, а Y = 5; X = 76, а Y = 6; X = 76, а Y = 7; X = 76, а Y = 8; X = 76, а Y = 9; X = 76, а Y = 10; X = 76, а Y = 11; X = 76, а Y = 12; X = 76, а Y = 13; X = 76, а Y = 14; X = 76, а Y = 15; X = 76, а Y = 16; X = 76, а Y = 17; X = 76, а Y = 18; X = 76, а Y = 19; X = 76, а Y = 20; X = 76, а Y = 21; X = 76, а Y = 22; X = 76, а Y = 23; X = 76, а Y = 24; X = 76, а Y = 25; X = 76, а Y = 26; X = 76, а Y = 27; X = 76, а Y = 28; X = 76, а Y = 29; X = 76, а Y = 30; X = 76, а Y = 31; X = 76, а Y = 32; X = 76, а Y = 33; X = 76, а Y = 34; X = 76, а Y = 35; X = 76, а Y = 36; X = 76, а Y = 37; X = 76, а Y = 38; X = 76, а Y = 39; X = 76, а Y = 40; X = 76, а Y = 41; X = 76, а Y = 42; X = 76, а Y = 43; X = 76, а Y = 44; X = 76, а Y = 45; X = 76, а Y = 46; X = 76, а Y = 47; X = 76, а Y = 48; X = 76, а Y = 49; X = 76, а Y = 50; X = 76, а Y = 51; X = 76, а Y = 52; X = 76, а Y = 53; X = 76, а Y = 54; X = 76, а Y = 55; X = 76, а Y = 56; X = 76, а Y = 57; X = 76, а Y = 58; X = 76, а Y = 59; X = 76, а Y = 60; X = 76, а Y = 61; X = 76, а Y = 62; X = 76, а Y = 63; X = 76, а Y = 64; X = 76, а Y = 65; X = 76, а Y = 66; X = 76, а Y = 67; X = 76, а Y = 68; X = 76, а Y = 69; X = 76, а Y = 70; X = 76, а Y = 71; X = 76, а Y = 72; X = 76, а Y = 73; X = 76, а Y = 74; X = 76, а Y = 75; X = 76, а Y = 76; X = 76, а Y = 77; X = 76, а Y = 78; X = 76, а Y = 79; X = 76, а Y = 80; X = 76, а Y = 81; X = 76, а Y = 82; X = 76, а Y = 83; X = 76, а Y = 84; X = 76, а Y = 85; X = 76, а Y = 86; X = 76, а Y = 87; X = 76, а Y = 88; X = 76, а Y = 89; X = 76, а Y = 90; X = 76, а Y = 91; X = 76, а Y = 92; X = 76, а Y = 93; X = 76, а Y = 94; X = 76, а Y = 95; X = 76, а Y = 96; X = 76, а Y = 97; X = 76, а Y = 98; X = 76, а Y = 99; X = 76, а Y = 100; X = 76, а Y = 101; X = 76, а Y = 102; X = 76, а Y = 103; X = 76, а Y = 104; X = 76, а Y = 105; X = 76, а Y = 106; X = 76, а Y = 107; X = 76, а Y = 108; X = 76, а Y = 109; X = 76, а Y = 110; X = 76, а Y = 111; X = 76, а Y = 112; X = 76, а Y = 113; X = 76, а Y = 114; X = 76, а Y = 115; X = 76, а Y = 116; X = 76, а Y = 117; X = 76, а Y = 118; X = 76, а Y = 119; X = 76, а Y = 120; X = 76, а Y = 121; X = 76, а Y = 122; X = 76, а Y = 123; X = 76, а Y = 124; X = 76, а Y = 125; X = 76, а Y = 126; X = 76, а Y = 127; X = 76, а Y = 128; X = 76, а Y = 129; X = 76, а Y = 130; X = 76, а Y = 131; X = 76, а Y = 132; X = 76, а Y = 133; X = 76, а Y = 134; X = 76, а Y = 135; X = 76, а Y = 136; X = 76, а Y = 137; X = 76, а Y = 138; X = 76, а Y = 139; X = 76, а Y = 140; X = 76, а Y = 141; X = 76, а Y = 142; X = 76, а Y = 143; X = 76, а Y = 144; X = 76, а Y = 145; X = 76, а Y = 146; X = 76, а Y = 147; X = 76, а Y = 148; X = 76, а Y = 149; X = 76, а Y = 150; X = 76, а Y = 151; X = 76, а Y = 152; X = 76, а Y = 153; X = 76, а Y = 154; X = 76, а Y = 155; X = 76, а Y = 156; X = 76, а Y = 157; X = 76, а Y = 158; X = 76, а Y = 159; X = 76, а Y = 160; X = 76, а Y = 161; X = 76, а Y = 162; X = 76, а Y = 163; X = 76, а Y = 164; X = 76, а Y = 165; X = 76, а Y = 166; X = 76, а Y = 167; X = 76, а Y = 168; X = 76, а Y = 169; X = 76, а Y = 170; X = 76, а Y = 171; X = 76, а Y = 172; X = 76, а Y = 173; X = 76, а Y = 174; X = 76, а Y = 175; X = 76, а Y = 176; X = 76, а Y = 177; X = 76, а Y = 178; X = 76, а Y = 179; X = 76, а Y = 180; X = 76, а Y = 181; X = 76, а Y = 182; X = 76, а Y = 183; X = 76, а Y = 184; X = 76, а Y = 185; X = 76, а Y = 186;
X = 77, а Y = 1; X = 77, а Y = 2; X = 77, а Y = 3; X = 77, а Y = 4; X = 77, а Y = 5; X = 77, а Y = 6; X = 77, а Y = 7; X = 77, а Y = 8; X = 77, а Y = 9; X = 77, а Y = 10; X = 77, а Y = 11; X = 77, а Y = 12; X = 77, а Y = 13; X = 77, а Y = 14; X = 77, а Y = 15; X = 77, а Y = 16; X = 77, а Y = 17; X = 77, а Y = 18; X = 77, а Y = 19; X = 77, а Y = 20; X = 77, а Y = 21; X = 77, а Y = 22; X = 77, а Y = 23; X = 77, а Y = 24; X = 77, а Y = 25; X = 77, а Y = 26; X = 77, а Y = 27; X = 77, а Y = 28; X = 77, а Y = 29; X = 77, а Y = 30; X = 77, а Y = 31; X = 77, а Y = 32; X = 77, а Y = 33; X = 77, а Y = 34; X = 77, а Y = 35; X = 77, а Y = 36; X = 77, а Y = 37; X = 77, а Y = 38; X = 77, а Y = 39; X = 77, а Y = 40; X = 77, а Y = 41; X = 77, а Y = 42; X = 77, а Y = 43; X = 77, а Y = 44; X = 77, а Y = 45; X = 77, а Y = 46; X = 77, а Y = 47; X = 77, а Y = 48; X = 77, а Y = 49; X = 77, а Y = 50; X = 77, а Y = 51; X = 77, а Y = 52; X = 77, а Y = 53; X = 77, а Y = 54; X = 77, а Y = 55; X = 77, а Y = 56; X = 77, а Y = 57; X = 77, а Y = 58; X = 77, а Y = 59; X = 77, а Y = 60; X = 77, а Y = 61; X = 77, а Y = 62; X = 77, а Y = 63; X = 77, а Y = 64; X = 77, а Y = 65; X = 77, а Y = 66; X = 77, а Y = 67; X = 77, а Y = 68; X = 77, а Y = 69; X = 77, а Y = 70; X = 77, а Y = 71; X = 77, а Y = 72; X = 77, а Y = 73; X = 77, а Y = 74; X = 77, а Y = 75; X = 77, а Y = 76; X = 77, а Y = 77; X = 77, а Y = 78; X = 77, а Y = 79; X = 77, а Y = 80; X = 77, а Y = 81; X = 77, а Y = 82; X = 77, а Y = 83; X = 77, а Y = 84; X = 77, а Y = 85; X = 77, а Y = 86; X = 77, а Y = 87; X = 77, а Y = 88; X = 77, а Y = 89; X = 77, а Y = 90; X = 77, а Y = 91; X = 77, а Y = 92; X = 77, а Y = 93; X = 77, а Y = 94; X = 77, а Y = 95; X = 77, а Y = 96; X = 77, а Y = 97; X = 77, а Y = 98; X = 77, а Y = 99; X = 77, а Y = 100; X = 77, а Y = 101; X = 77, а Y = 102; X = 77, а Y = 103; X = 77, а Y = 104; X = 77, а Y = 105; X = 77, а Y = 106; X = 77, а Y = 107; X = 77, а Y = 108; X = 77, а Y = 109; X = 77, а Y = 110; X = 77, а Y = 111; X = 77, а Y = 112; X = 77, а Y = 113; X = 77, а Y = 114; X = 77, а Y = 115; X = 77, а Y = 116; X = 77, а Y = 117; X = 77, а Y = 118; X = 77, а Y = 119; X = 77, а Y = 120; X = 77, а Y = 121; X = 77, а Y = 122; X = 77, а Y = 123; X = 77, а Y = 124; X = 77, а Y = 125; X = 77, а Y = 126; X = 77, а Y = 127; X = 77, а Y = 128; X = 77, а Y = 129; X = 77, а Y = 130; X = 77, а Y = 131; X = 77, а Y = 132; X = 77, а Y = 133; X = 77, а Y = 134; X = 77, а Y = 135; X = 77, а Y = 136; X = 77, а Y = 137; X = 77, а Y = 138; X = 77, а Y = 139; X = 77, а Y = 140; X = 77, а Y = 141; X = 77, а Y = 142; X = 77, а Y = 143; X = 77, а Y = 144; X = 77, а Y = 145; X = 77, а Y = 146; X = 77, а Y = 147; X = 77, а Y = 148; X = 77, а Y = 149; X = 77, а Y = 150; X = 77, а Y = 151; X = 77, а Y = 152; X = 77, а Y = 153; X = 77, а Y = 154; X = 77, а Y = 155; X = 77, а Y = 156; X = 77, а Y = 157; X = 77, а Y = 158; X = 77, а Y = 159; X = 77, а Y = 160; X = 77, а Y = 161; X = 77, а Y = 162; X = 77, а Y = 163; X = 77, а Y = 164; X = 77, а Y = 165; X = 77, а Y = 166; X = 77, а Y = 167; X = 77, а Y = 168; X = 77, а Y = 169; X = 77, а Y = 170; X = 77, а Y = 171; X = 77, а Y = 172; X = 77, а Y = 173; X = 77, а Y = 174; X = 77, а Y = 175; X = 77, а Y = 176; X = 77, а Y = 177; X = 77, а Y = 178; X = 77, а Y = 179; X = 77, а Y = 180; X = 77, а Y = 181; X = 77, а Y = 182; X = 77, а Y = 183; X = 77, а Y = 184; X = 77, а Y = 185; X = 77, а Y = 186;
X = 78, а Y = 1; X = 78, а Y = 2; X = 78, а Y = 3; X = 78, а Y = 4; X = 78, а Y = 5; X = 78, а Y = 6; X = 78, а Y = 7; X = 78, а Y = 8; X = 78, а Y = 9; X = 78, а Y = 10; X = 78, а Y = 11; X = 78, а Y = 12; X = 78, а Y = 13; X = 78, а Y = 14; X = 78, а Y = 15; X = 78, а Y = 16; X = 78, а Y = 17; X = 78, а Y = 18; X = 78, а Y = 19; X = 78, а Y = 20; X = 78, а Y = 21; X = 78, а Y = 22; X = 78, а Y = 23; X = 78, а Y = 24; X = 78, а Y = 25; X = 78, а Y = 26; X = 78, а Y = 27; X = 78, а Y = 28; X = 78, а Y = 29; X = 78, а Y = 30; X = 78, а Y = 31; X = 78, а Y = 32; X = 78, а Y = 33; X = 78, а Y = 34; X = 78, а Y = 35; X = 78, а Y = 36; X = 78, а Y = 37; X = 78, а Y = 38; X = 78, а Y = 39; X = 78, а Y = 40; X = 78, а Y = 41; X = 78, а Y = 42; X = 78, а Y = 43; X = 78, а Y = 44; X = 78, а Y = 45; X = 78, а Y = 46; X = 78, а Y = 47; X = 78, а Y = 48; X = 78, а Y = 49; X = 78, а Y = 50; X = 78, а Y = 51; X = 78, а Y = 52; X = 78, а Y = 53; X = 78, а Y = 54; X = 78, а Y = 55; X = 78, а Y = 56; X = 78, а Y = 57; X = 78, а Y = 58; X = 78, а Y = 59; X = 78, а Y = 60; X = 78, а Y = 61; X = 78, а Y = 62; X = 78, а Y = 63; X = 78, а Y = 64; X = 78, а Y = 65; X = 78, а Y = 66; X = 78, а Y = 67; X = 78, а Y = 68; X = 78, а Y = 69; X = 78, а Y = 70; X = 78, а Y = 71; X = 78, а Y = 72; X = 78, а Y = 73; X = 78, а Y = 74; X = 78, а Y = 75; X = 78, а Y = 76; X = 78, а Y = 77; X = 78, а Y = 78; X = 78, а Y = 79; X = 78, а Y = 80; X = 78, а Y = 81; X = 78, а Y = 82; X = 78, а Y = 83; X = 78, а Y = 84; X = 78, а Y = 85; X = 78, а Y = 86; X = 78, а Y = 87; X = 78, а Y = 88; X = 78, а Y = 89; X = 78, а Y = 90; X = 78, а Y = 91; X = 78, а Y = 92; X = 78, а Y = 93; X = 78, а Y = 94; X = 78, а Y = 95; X = 78, а Y = 96; X = 78, а Y = 97; X = 78, а Y = 98; X = 78, а Y = 99; X = 78, а Y = 100; X = 78, а Y = 101; X = 78, а Y = 102; X = 78, а Y = 103; X = 78, а Y = 104; X = 78, а Y = 105; X = 78, а Y = 106; X = 78, а Y = 107; X = 78, а Y = 108; X = 78, а Y = 109; X = 78, а Y = 110; X = 78, а Y = 111; X = 78, а Y = 112; X = 78, а Y = 113; X = 78, а Y = 114; X = 78, а Y = 115; X = 78, а Y = 116; X = 78, а Y = 117; X = 78, а Y = 118; X = 78, а Y = 119; X = 78, а Y = 120; X = 78, а Y = 121; X = 78, а Y = 122; X = 78, а Y = 123; X = 78, а Y = 124; X = 78, а Y = 125; X = 78, а Y = 126; X = 78, а Y = 127; X = 78, а Y = 128; X = 78, а Y = 129; X = 78, а Y = 130; X = 78, а Y = 131; X = 78, а Y = 132; X = 78, а Y = 133; X = 78, а Y = 134; X = 78, а Y = 135; X = 78, а Y = 136; X = 78, а Y = 137; X = 78, а Y = 138; X = 78, а Y = 139; X = 78, а Y = 140; X = 78, а Y = 141; X = 78, а Y = 142; X = 78, а Y = 143; X = 78, а Y = 144; X = 78, а Y = 145; X = 78, а Y = 146; X = 78, а Y = 147; X = 78, а Y = 148; X = 78, а Y = 149; X = 78, а Y = 150; X = 78, а Y = 151; X = 78, а Y = 152; X = 78, а Y = 153; X = 78, а Y = 154; X = 78, а Y = 155; X = 78, а Y = 156; X = 78, а Y = 157; X = 78, а Y = 158; X = 78, а Y = 159; X = 78, а Y = 160; X = 78, а Y = 161; X = 78, а Y = 162; X = 78, а Y = 163; X = 78, а Y = 164; X = 78, а Y = 165; X = 78, а Y = 166; X = 78, а Y = 167; X = 78, а Y = 168; X = 78, а Y = 169; X = 78, а Y = 170; X = 78, а Y = 171; X = 78, а Y = 172; X = 78, а Y = 173; X = 78, а Y = 174; X = 78, а Y = 175; X = 78, а Y = 176; X = 78, а Y = 177; X = 78, а Y = 178; X = 78, а Y = 179; X = 78, а Y = 180; X = 78, а Y = 181; X = 78, а Y = 182; X = 78, а Y = 183; X = 78, а Y = 184; X = 78, а Y = 185; X = 78, а Y = 186;
X = 79, а Y = 1; X = 79, а Y = 2; X = 79, а Y = 3; X = 79, а Y = 4; X = 79, а Y = 5; X = 79, а Y = 6; X = 79, а Y = 7; X = 79, а Y = 8; X = 79, а Y = 9; X = 79, а Y = 10; X = 79, а Y = 11; X = 79, а Y = 12; X = 79, а Y = 13; X = 79, а Y = 14; X = 79, а Y = 15; X = 79, а Y = 16; X = 79, а Y = 17; X = 79, а Y = 18; X = 79, а Y = 19; X = 79, а Y = 20; X = 79, а Y = 21; X = 79, а Y = 22; X = 79, а Y = 23; X = 79, а Y = 24; X = 79, а Y = 25; X = 79, а Y = 26; X = 79, а Y = 27; X = 79, а Y = 28; X = 79, а Y = 29; X = 79, а Y = 30; X = 79, а Y = 31; X = 79, а Y = 32; X = 79, а Y = 33; X = 79, а Y = 34; X = 79, а Y = 35; X = 79, а Y = 36; X = 79, а Y = 37; X = 79, а Y = 38; X = 79, а Y = 39; X = 79, а Y = 40; X = 79, а Y = 41; X = 79, а Y = 42; X = 79, а Y = 43; X = 79, а Y = 44; X = 79, а Y = 45; X = 79, а Y = 46; X = 79, а Y = 47; X = 79, а Y = 48; X = 79, а Y = 49; X = 79, а Y = 50; X = 79, а Y = 51; X = 79, а Y = 52; X = 79, а Y = 53; X = 79, а Y = 54; X = 79, а Y = 55; X = 79, а Y = 56; X = 79, а Y = 57; X = 79, а Y = 58; X = 79, а Y = 59; X = 79, а Y = 60; X = 79, а Y = 61; X = 79, а Y = 62; X = 79, а Y = 63; X = 79, а Y = 64; X = 79, а Y = 65; X = 79, а Y = 66; X = 79, а Y = 67; X = 79, а Y = 68; X = 79, а Y = 69; X = 79, а Y = 70; X = 79, а Y = 71; X = 79, а Y = 72; X = 79, а Y = 73; X = 79, а Y = 74; X = 79, а Y = 75; X = 79, а Y = 76; X = 79, а Y = 77; X = 79, а Y = 78; X = 79, а Y = 79; X = 79, а Y = 80; X = 79, а Y = 81; X = 79, а Y = 82; X = 79, а Y = 83; X = 79, а Y = 84; X = 79, а Y = 85; X = 79, а Y = 86; X = 79, а Y = 87; X = 79, а Y = 88; X = 79, а Y = 89; X = 79, а Y = 90; X = 79, а Y = 91; X = 79, а Y = 92; X = 79, а Y = 93; X = 79, а Y = 94; X = 79, а Y = 95; X = 79, а Y = 96; X = 79, а Y = 97; X = 79, а Y = 98; X = 79, а Y = 99; X = 79, а Y = 100; X = 79, а Y = 101; X = 79, а Y = 102; X = 79, а Y = 103; X = 79, а Y = 104; X = 79, а Y = 105; X = 79, а Y = 106; X = 79, а Y = 107; X = 79, а Y = 108; X = 79, а Y = 109; X = 79, а Y = 110; X = 79, а Y = 111; X = 79, а Y = 112; X = 79, а Y = 113; X = 79, а Y = 114; X = 79, а Y = 115; X = 79, а Y = 116; X = 79, а Y = 117; X = 79, а Y = 118; X = 79, а Y = 119; X = 79, а Y = 120; X = 79, а Y = 121; X = 79, а Y = 122; X = 79, а Y = 123; X = 79, а Y = 124; X = 79, а Y = 125; X = 79, а Y = 126; X = 79, а Y = 127; X = 79, а Y = 128; X = 79, а Y = 129; X = 79, а Y = 130; X = 79, а Y = 131; X = 79, а Y = 132; X = 79, а Y = 133; X = 79, а Y = 134; X = 79, а Y = 135; X = 79, а Y = 136; X = 79, а Y = 137; X = 79, а Y = 138; X = 79, а Y = 139; X = 79, а Y = 140; X = 79, а Y = 141; X = 79, а Y = 142; X = 79, а Y = 143; X = 79, а Y = 144; X = 79, а Y = 145; X = 79, а Y = 146; X = 79, а Y = 147; X = 79, а Y = 148; X = 79, а Y = 149; X = 79, а Y = 150; X = 79, а Y = 151; X = 79, а Y = 152; X = 79, а Y = 153; X = 79, а Y = 154; X = 79, а Y = 155; X = 79, а Y = 156; X = 79, а Y = 157; X = 79, а Y = 158; X = 79, а Y = 159; X = 79, а Y = 160; X = 79, а Y = 161; X = 79, а Y = 162; X = 79, а Y = 163; X = 79, а Y = 164; X = 79, а Y = 165; X = 79, а Y = 166; X = 79, а Y = 167; X = 79, а Y = 168; X = 79, а Y = 169; X = 79, а Y = 170; X = 79, а Y = 171; X = 79, а Y = 172; X = 79, а Y = 173; X = 79, а Y = 174; X = 79, а Y = 175; X = 79, а Y = 176; X = 79, а Y = 177; X = 79, а Y = 178; X = 79, а Y = 179; X = 79, а Y = 180; X = 79, а Y = 181; X = 79, а Y = 182; X = 79, а Y = 183; X = 79, а Y = 184; X = 79, а Y = 185; X = 79, а Y = 186;
X = 80, а Y = 1; X = 80, а Y = 2; X = 80, а Y = 3; X = 80, а Y = 4; X = 80, а Y = 5; X = 80, а Y = 6; X = 80, а Y = 7; X = 80, а Y = 8; X = 80, а Y = 9; X = 80, а Y = 10; X = 80, а Y = 11; X = 80, а Y = 12; X = 80, а Y = 13; X = 80, а Y = 14; X = 80, а Y = 15; X = 80, а Y = 16; X = 80, а Y = 17; X = 80, а Y = 18; X = 80, а Y = 19; X = 80, а Y = 20; X = 80, а Y = 21; X = 80, а Y = 22; X = 80, а Y = 23; X = 80, а Y = 24; X = 80, а Y = 25; X = 80, а Y = 26; X = 80, а Y = 27; X = 80, а Y = 28; X = 80, а Y = 29; X = 80, а Y = 30; X = 80, а Y = 31; X = 80, а Y = 32; X = 80, а Y = 33; X = 80, а Y = 34; X = 80, а Y = 35; X = 80, а Y = 36; X = 80, а Y = 37; X = 80, а Y = 38; X = 80, а Y = 39; X = 80, а Y = 40; X = 80, а Y = 41; X = 80, а Y = 42; X = 80, а Y = 43; X = 80, а Y = 44; X = 80, а Y = 45; X = 80, а Y = 46; X = 80, а Y = 47; X = 80, а Y = 48; X = 80, а Y = 49; X = 80, а Y = 50; X = 80, а Y = 51; X = 80, а Y = 52; X = 80, а Y = 53; X = 80, а Y = 54; X = 80, а Y = 55; X = 80, а Y = 56; X = 80, а Y = 57; X = 80, а Y = 58; X = 80, а Y = 59; X = 80, а Y = 60; X = 80, а Y = 61; X = 80, а Y = 62; X = 80, а Y = 63; X = 80, а Y = 64; X = 80, а Y = 65; X = 80, а Y = 66; X = 80, а Y = 67; X = 80, а Y = 68; X = 80, а Y = 69; X = 80, а Y = 70; X = 80, а Y = 71; X = 80, а Y = 72; X = 80, а Y = 73; X = 80, а Y = 74; X = 80, а Y = 75; X = 80, а Y = 76; X = 80, а Y = 77; X = 80, а Y = 78; X = 80, а Y = 79; X = 80, а Y = 80; X = 80, а Y = 81; X = 80, а Y = 82; X = 80, а Y = 83; X = 80, а Y = 84; X = 80, а Y = 85; X = 80, а Y = 86; X = 80, а Y = 87; X = 80, а Y = 88; X = 80, а Y = 89; X = 80, а Y = 90; X = 80, а Y = 91; X = 80, а Y = 92; X = 80, а Y = 93; X = 80, а Y = 94; X = 80, а Y = 95; X = 80, а Y = 96; X = 80, а Y = 97; X = 80, а Y = 98; X = 80, а Y = 99; X = 80, а Y = 100; X = 80, а Y = 101; X = 80, а Y = 102; X = 80, а Y = 103; X = 80, а Y = 104; X = 80, а Y = 105; X = 80, а Y = 106; X = 80, а Y = 107; X = 80, а Y = 108; X = 80, а Y = 109; X = 80, а Y = 110; X = 80, а Y = 111; X = 80, а Y = 112; X = 80, а Y = 113; X = 80, а Y = 114; X = 80, а Y = 115; X = 80, а Y = 116; X = 80, а Y = 117; X = 80, а Y = 118; X = 80, а Y = 119; X = 80, а Y = 120; X = 80, а Y = 121; X = 80, а Y = 122; X = 80, а Y = 123; X = 80, а Y = 124; X = 80, а Y = 125; X = 80, а Y = 126; X = 80, а Y = 127; X = 80, а Y = 128; X = 80, а Y = 129; X = 80, а Y = 130; X = 80, а Y = 131; X = 80, а Y = 132; X = 80, а Y = 133; X = 80, а Y = 134; X = 80, а Y = 135; X = 80, а Y = 136; X = 80, а Y = 137; X = 80, а Y = 138; X = 80, а Y = 139; X = 80, а Y = 140; X = 80, а Y = 141; X = 80, а Y = 142; X = 80, а Y = 143; X = 80, а Y = 144; X = 80, а Y = 145; X = 80, а Y = 146; X = 80, а Y = 147; X = 80, а Y = 148; X = 80, а Y = 149; X = 80, а Y = 150; X = 80, а Y = 151; X = 80, а Y = 152; X = 80, а Y = 153; X = 80, а Y = 154; X = 80, а Y = 155; X = 80, а Y = 156; X = 80, а Y = 157; X = 80, а Y = 158; X = 80, а Y = 159; X = 80, а Y = 160; X = 80, а Y = 161; X = 80, а Y = 162; X = 80, а Y = 163; X = 80, а Y = 164; X = 80, а Y = 165; X = 80, а Y = 166; X = 80, а Y = 167; X = 80, а Y = 168; X = 80, а Y = 169; X = 80, а Y = 170; X = 80, а Y = 171; X = 80, а Y = 172; X = 80, а Y = 173; X = 80, а Y = 174; X = 80, а Y = 175; X = 80, а Y = 176; X = 80, а Y = 177; X = 80, а Y = 178; X = 80, а Y = 179; X = 80, а Y = 180; X = 80, а Y = 181; X = 80, а Y = 182; X = 80, а Y = 183; X = 80, а Y = 184; X = 80, а Y = 185; X = 80, а Y = 186;
X = 81, а Y = 1; X = 81, а Y = 2; X = 81, а Y = 3; X = 81, а Y = 4; X = 81, а Y = 5; X = 81, а Y = 6; X = 81, а Y = 7; X = 81, а Y = 8; X = 81, а Y = 9; X = 81, а Y = 10; X = 81, а Y = 11; X = 81, а Y = 12; X = 81, а Y = 13; X = 81, а Y = 14; X = 81, а Y = 15; X = 81, а Y = 16; X = 81, а Y = 17; X = 81, а Y = 18; X = 81, а Y = 19; X = 81, а Y = 20; X = 81, а Y = 21; X = 81, а Y = 22; X = 81, а Y = 23; X = 81, а Y = 24; X = 81, а Y = 25; X = 81, а Y = 26; X = 81, а Y = 27; X = 81, а Y = 28; X = 81, а Y = 29; X = 81, а Y = 30; X = 81, а Y = 31; X = 81, а Y = 32; X = 81, а Y = 33; X = 81, а Y = 34; X = 81, а Y = 35; X = 81, а Y = 36; X = 81, а Y = 37; X = 81, а Y = 38; X = 81, а Y = 39; X = 81, а Y = 40; X = 81, а Y = 41; X = 81, а Y = 42; X = 81, а Y = 43; X = 81, а Y = 44; X = 81, а Y = 45; X = 81, а Y = 46; X = 81, а Y = 47; X = 81, а Y = 48; X = 81, а Y = 49; X = 81, а Y = 50; X = 81, а Y = 51; X = 81, а Y = 52; X = 81, а Y = 53; X = 81, а Y = 54; X = 81, а Y = 55; X = 81, а Y = 56; X = 81, а Y = 57; X = 81, а Y = 58; X = 81, а Y = 59; X = 81, а Y = 60; X = 81, а Y = 61; X = 81, а Y = 62; X = 81, а Y = 63; X = 81, а Y = 64; X = 81, а Y = 65; X = 81, а Y = 66; X = 81, а Y = 67; X = 81, а Y = 68; X = 81, а Y = 69; X = 81, а Y = 70; X = 81, а Y = 71; X = 81, а Y = 72; X = 81, а Y = 73; X = 81, а Y = 74; X = 81, а Y = 75; X = 81, а Y = 76; X = 81, а Y = 77; X = 81, а Y = 78; X = 81, а Y = 79; X = 81, а Y = 80; X = 81, а Y = 81; X = 81, а Y = 82; X = 81, а Y = 83; X = 81, а Y = 84; X = 81, а Y = 85; X = 81, а Y = 86; X = 81, а Y = 87; X = 81, а Y = 88; X = 81, а Y = 89; X = 81, а Y = 90; X = 81, а Y = 91; X = 81, а Y = 92; X = 81, а Y = 93; X = 81, а Y = 94; X = 81, а Y = 95; X = 81, а Y = 96; X = 81, а Y = 97; X = 81, а Y = 98; X = 81, а Y = 99; X = 81, а Y = 100; X = 81, а Y = 101; X = 81, а Y = 102; X = 81, а Y = 103; X = 81, а Y = 104; X = 81, а Y = 105; X = 81, а Y = 106; X = 81, а Y = 107; X = 81, а Y = 108; X = 81, а Y = 109; X = 81, а Y = 110; X = 81, а Y = 111; X = 81, а Y = 112; X = 81, а Y = 113; X = 81, а Y = 114; X = 81, а Y = 115; X = 81, а Y = 116; X = 81, а Y = 117; X = 81, а Y = 118; X = 81, а Y = 119; X = 81, а Y = 120; X = 81, а Y = 121; X = 81, а Y = 122; X = 81, а Y = 123; X = 81, а Y = 124; X = 81, а Y = 125; X = 81, а Y = 126; X = 81, а Y = 127; X = 81, а Y = 128; X = 81, а Y = 129; X = 81, а Y = 130; X = 81, а Y = 131; X = 81, а Y = 132; X = 81, а Y = 133; X = 81, а Y = 134; X = 81, а Y = 135; X = 81, а Y = 136; X = 81, а Y = 137; X = 81, а Y = 138; X = 81, а Y = 139; X = 81, а Y = 140; X = 81, а Y = 141; X = 81, а Y = 142; X = 81, а Y = 143; X = 81, а Y = 144; X = 81, а Y = 145; X = 81, а Y = 146; X = 81, а Y = 147; X = 81, а Y = 148; X = 81, а Y = 149; X = 81, а Y = 150; X = 81, а Y = 151; X = 81, а Y = 152; X = 81, а Y = 153; X = 81, а Y = 154; X = 81, а Y = 155; X = 81, а Y = 156; X = 81, а Y = 157; X = 81, а Y = 158; X = 81, а Y = 159; X = 81, а Y = 160; X = 81, а Y = 161; X = 81, а Y = 162; X = 81, а Y = 163; X = 81, а Y = 164; X = 81, а Y = 165; X = 81, а Y = 166; X = 81, а Y = 167; X = 81, а Y = 168; X = 81, а Y = 169; X = 81, а Y = 170; X = 81, а Y = 171; X = 81, а Y = 172; X = 81, а Y = 173; X = 81, а Y = 174; X = 81, а Y = 175; X = 81, а Y = 176; X = 81, а Y = 177; X = 81, а Y = 178; X = 81, а Y = 179; X = 81, а Y = 180; X = 81, а Y = 181; X = 81, а Y = 182; X = 81, а Y = 183; X = 81, а Y = 184; X = 81, а Y = 185; X = 81, а Y = 186;
X = 82, а Y = 1; X = 82, а Y = 2; X = 82, а Y = 3; X = 82, а Y = 4; X = 82, а Y = 5; X = 82, а Y = 6; X = 82, а Y = 7; X = 82, а Y = 8; X = 82, а Y = 9; X = 82, а Y = 10; X = 82, а Y = 11; X = 82, а Y = 12; X = 82, а Y = 13; X = 82, а Y = 14; X = 82, а Y = 15; X = 82, а Y = 16; X = 82, а Y = 17; X = 82, а Y = 18; X = 82, а Y = 19; X = 82, а Y = 20; X = 82, а Y = 21; X = 82, а Y = 22; X = 82, а Y = 23; X = 82, а Y = 24; X = 82, а Y = 25; X = 82, а Y = 26; X = 82, а Y = 27; X = 82, а Y = 28; X = 82, а Y = 29; X = 82, а Y = 30; X = 82, а Y = 31; X = 82, а Y = 32; X = 82, а Y = 33; X = 82, а Y = 34; X = 82, а Y = 35; X = 82, а Y = 36; X = 82, а Y = 37; X = 82, а Y = 38; X = 82, а Y = 39; X = 82, а Y = 40; X = 82, а Y = 41; X = 82, а Y = 42; X = 82, а Y = 43; X = 82, а Y = 44; X = 82, а Y = 45; X = 82, а Y = 46; X = 82, а Y = 47; X = 82, а Y = 48; X = 82, а Y = 49; X = 82, а Y = 50; X = 82, а Y = 51; X = 82, а Y = 52; X = 82, а Y = 53; X = 82, а Y = 54; X = 82, а Y = 55; X = 82, а Y = 56; X = 82, а Y = 57; X = 82, а Y = 58; X = 82, а Y = 59; X = 82, а Y = 60; X = 82, а Y = 61; X = 82, а Y = 62; X = 82, а Y = 63; X = 82, а Y = 64; X = 82, а Y = 65; X = 82, а Y = 66; X = 82, а Y = 67; X = 82, а Y = 68; X = 82, а Y = 69; X = 82, а Y = 70; X = 82, а Y = 71; X = 82, а Y = 72; X = 82, а Y = 73; X = 82, а Y = 74; X = 82, а Y = 75; X = 82, а Y = 76; X = 82, а Y = 77; X = 82, а Y = 78; X = 82, а Y = 79; X = 82, а Y = 80; X = 82, а Y = 81; X = 82, а Y = 82; X = 82, а Y = 83; X = 82, а Y = 84; X = 82, а Y = 85; X = 82, а Y = 86; X = 82, а Y = 87; X = 82, а Y = 88; X = 82, а Y = 89; X = 82, а Y = 90; X = 82, а Y = 91; X = 82, а Y = 92; X = 82, а Y = 93; X = 82, а Y = 94; X = 82, а Y = 95; X = 82, а Y = 96; X = 82, а Y = 97; X = 82, а Y = 98; X = 82, а Y = 99; X = 82, а Y = 100; X = 82, а Y = 101; X = 82, а Y = 102; X = 82, а Y = 103; X = 82, а Y = 104; X = 82, а Y = 105; X = 82, а Y = 106; X = 82, а Y = 107; X = 82, а Y = 108; X = 82, а Y = 109; X = 82, а Y = 110; X = 82, а Y = 111; X = 82, а Y = 112; X = 82, а Y = 113; X = 82, а Y = 114; X = 82, а Y = 115; X = 82, а Y = 116; X = 82, а Y = 117; X = 82, а Y = 118; X = 82, а Y = 119; X = 82, а Y = 120; X = 82, а Y = 121; X = 82, а Y = 122; X = 82, а Y = 123; X = 82, а Y = 124; X = 82, а Y = 125; X = 82, а Y = 126; X = 82, а Y = 127; X = 82, а Y = 128; X = 82, а Y = 129; X = 82, а Y = 130; X = 82, а Y = 131; X = 82, а Y = 132; X = 82, а Y = 133; X = 82, а Y = 134; X = 82, а Y = 135; X = 82, а Y = 136; X = 82, а Y = 137; X = 82, а Y = 138; X = 82, а Y = 139; X = 82, а Y = 140; X = 82, а Y = 141; X = 82, а Y = 142; X = 82, а Y = 143; X = 82, а Y = 144; X = 82, а Y = 145; X = 82, а Y = 146; X = 82, а Y = 147; X = 82, а Y = 148; X = 82, а Y = 149; X = 82, а Y = 150; X = 82, а Y = 151; X = 82, а Y = 152; X = 82, а Y = 153; X = 82, а Y = 154; X = 82, а Y = 155; X = 82, а Y = 156; X = 82, а Y = 157; X = 82, а Y = 158; X = 82, а Y = 159; X = 82, а Y = 160; X = 82, а Y = 161; X = 82, а Y = 162; X = 82, а Y = 163; X = 82, а Y = 164; X = 82, а Y = 165; X = 82, а Y = 166; X = 82, а Y = 167; X = 82, а Y = 168; X = 82, а Y = 169; X = 82, а Y = 170; X = 82, а Y = 171; X = 82, а Y = 172; X = 82, а Y = 173; X = 82, а Y = 174; X = 82, а Y = 175; X = 82, а Y = 176; X = 82, а Y = 177; X = 82, а Y = 178; X = 82, а Y = 179; X = 82, а Y = 180; X = 82, а Y = 181; X = 82, а Y = 182; X = 82, а Y = 183; X = 82, а Y = 184; X = 82, а Y = 185; X = 82, а Y = 186;
X = 83, а Y = 1; X = 83, а Y = 2; X = 83, а Y = 3; X = 83, а Y = 4; X = 83, а Y = 5; X = 83, а Y = 6; X = 83, а Y = 7; X = 83, а Y = 8; X = 83, а Y = 9; X = 83, а Y = 10; X = 83, а Y = 11; X = 83, а Y = 12; X = 83, а Y = 13; X = 83, а Y = 14; X = 83, а Y = 15; X = 83, а Y = 16; X = 83, а Y = 17; X = 83, а Y = 18; X = 83, а Y = 19; X = 83, а Y = 20; X = 83, а Y = 21; X = 83, а Y = 22; X = 83, а Y = 23; X = 83, а Y = 24; X = 83, а Y = 25; X = 83, а Y = 26; X = 83, а Y = 27; X = 83, а Y = 28; X = 83, а Y = 29; X = 83, а Y = 30; X = 83, а Y = 31; X = 83, а Y = 32; X = 83, а Y = 33; X = 83, а Y = 34; X = 83, а Y = 35; X = 83, а Y = 36; X = 83, а Y = 37; X = 83, а Y = 38; X = 83, а Y = 39; X = 83, а Y = 40; X = 83, а Y = 41; X = 83, а Y = 42; X = 83, а Y = 43; X = 83, а Y = 44; X = 83, а Y = 45; X = 83, а Y = 46; X = 83, а Y = 47; X = 83, а Y = 48; X = 83, а Y = 49; X = 83, а Y = 50; X = 83, а Y = 51; X = 83, а Y = 52; X = 83, а Y = 53; X = 83, а Y = 54; X = 83, а Y = 55; X = 83, а Y = 56; X = 83, а Y = 57; X = 83, а Y = 58; X = 83, а Y = 59; X = 83, а Y = 60; X = 83, а Y = 61; X = 83, а Y = 62; X = 83, а Y = 63; X = 83, а Y = 64; X = 83, а Y = 65; X = 83, а Y = 66; X = 83, а Y = 67; X = 83, а Y = 68; X = 83, а Y = 69; X = 83, а Y = 70; X = 83, а Y = 71; X = 83, а Y = 72; X = 83, а Y = 73; X = 83, а Y = 74; X = 83, а Y = 75; X = 83, а Y = 76; X = 83, а Y = 77; X = 83, а Y = 78; X = 83, а Y = 79; X = 83, а Y = 80; X = 83, а Y = 81; X = 83, а Y = 82; X = 83, а Y = 83; X = 83, а Y = 84; X = 83, а Y = 85; X = 83, а Y = 86; X = 83, а Y = 87; X = 83, а Y = 88; X = 83, а Y = 89; X = 83, а Y = 90; X = 83, а Y = 91; X = 83, а Y = 92; X = 83, а Y = 93; X = 83, а Y = 94; X = 83, а Y = 95; X = 83, а Y = 96; X = 83, а Y = 97; X = 83, а Y = 98; X = 83, а Y = 99; X = 83, а Y = 100; X = 83, а Y = 101; X = 83, а Y = 102; X = 83, а Y = 103; X = 83, а Y = 104; X = 83, а Y = 105; X = 83, а Y = 106; X = 83, а Y = 107; X = 83, а Y = 108; X = 83, а Y = 109; X = 83, а Y = 110; X = 83, а Y = 111; X = 83, а Y = 112; X = 83, а Y = 113; X = 83, а Y = 114; X = 83, а Y = 115; X = 83, а Y = 116; X = 83, а Y = 117; X = 83, а Y = 118; X = 83, а Y = 119; X = 83, а Y = 120; X = 83, а Y = 121; X = 83, а Y = 122; X = 83, а Y = 123; X = 83, а Y = 124; X = 83, а Y = 125; X = 83, а Y = 126; X = 83, а Y = 127; X = 83, а Y = 128; X = 83, а Y = 129; X = 83, а Y = 130; X = 83, а Y = 131; X = 83, а Y = 132; X = 83, а Y = 133; X = 83, а Y = 134; X = 83, а Y = 135; X = 83, а Y = 136; X = 83, а Y = 137; X = 83, а Y = 138; X = 83, а Y = 139; X = 83, а Y = 140; X = 83, а Y = 141; X = 83, а Y = 142; X = 83, а Y = 143; X = 83, а Y = 144; X = 83, а Y = 145; X = 83, а Y = 146; X = 83, а Y = 147; X = 83, а Y = 148; X = 83, а Y = 149; X = 83, а Y = 150; X = 83, а Y = 151; X = 83, а Y = 152; X = 83, а Y = 153; X = 83, а Y = 154; X = 83, а Y = 155; X = 83, а Y = 156; X = 83, а Y = 157; X = 83, а Y = 158; X = 83, а Y = 159; X = 83, а Y = 160; X = 83, а Y = 161; X = 83, а Y = 162; X = 83, а Y = 163; X = 83, а Y = 164; X = 83, а Y = 165; X = 83, а Y = 166; X = 83, а Y = 167; X = 83, а Y = 168; X = 83, а Y = 169; X = 83, а Y = 170; X = 83, а Y = 171; X = 83, а Y = 172; X = 83, а Y = 173; X = 83, а Y = 174; X = 83, а Y = 175; X = 83, а Y = 176; X = 83, а Y = 177; X = 83, а Y = 178; X = 83, а Y = 179; X = 83, а Y = 180; X = 83, а Y = 181; X = 83, а Y = 182; X = 83, а Y = 183; X = 83, а Y = 184; X = 83, а Y = 185; X = 83, а Y = 186;
X = 84, а Y = 1; X = 84, а Y = 2; X = 84, а Y = 3; X = 84, а Y = 4; X = 84, а Y = 5; X = 84, а Y = 6; X = 84, а Y = 7; X = 84, а Y = 8; X = 84, а Y = 9; X = 84, а Y = 10; X = 84, а Y = 11; X = 84, а Y = 12; X = 84, а Y = 13; X = 84, а Y = 14; X = 84, а Y = 15; X = 84, а Y = 16; X = 84, а Y = 17; X = 84, а Y = 18; X = 84, а Y = 19; X = 84, а Y = 20; X = 84, а Y = 21; X = 84, а Y = 22; X = 84, а Y = 23; X = 84, а Y = 24; X = 84, а Y = 25; X = 84, а Y = 26; X = 84, а Y = 27; X = 84, а Y = 28; X = 84, а Y = 29; X = 84, а Y = 30; X = 84, а Y = 31; X = 84, а Y = 32; X = 84, а Y = 33; X = 84, а Y = 34; X = 84, а Y = 35; X = 84, а Y = 36; X = 84, а Y = 37; X = 84, а Y = 38; X = 84, а Y = 39; X = 84, а Y = 40; X = 84, а Y = 41; X = 84, а Y = 42; X = 84, а Y = 43; X = 84, а Y = 44; X = 84, а Y = 45; X = 84, а Y = 46; X = 84, а Y = 47; X = 84, а Y = 48; X = 84, а Y = 49; X = 84, а Y = 50; X = 84, а Y = 51; X = 84, а Y = 52; X = 84, а Y = 53; X = 84, а Y = 54; X = 84, а Y = 55; X = 84, а Y = 56; X = 84, а Y = 57; X = 84, а Y = 58; X = 84, а Y = 59; X = 84, а Y = 60; X = 84, а Y = 61; X = 84, а Y = 62; X = 84, а Y = 63; X = 84, а Y = 64; X = 84, а Y = 65; X = 84, а Y = 66; X = 84, а Y = 67; X = 84, а Y = 68; X = 84, а Y = 69; X = 84, а Y = 70; X = 84, а Y = 71; X = 84, а Y = 72; X = 84, а Y = 73; X = 84, а Y = 74; X = 84, а Y = 75; X = 84, а Y = 76; X = 84, а Y = 77; X = 84, а Y = 78; X = 84, а Y = 79; X = 84, а Y = 80; X = 84, а Y = 81; X = 84, а Y = 82; X = 84, а Y = 83; X = 84, а Y = 84; X = 84, а Y = 85; X = 84, а Y = 86; X = 84, а Y = 87; X = 84, а Y = 88; X = 84, а Y = 89; X = 84, а Y = 90; X = 84, а Y = 91; X = 84, а Y = 92; X = 84, а Y = 93; X = 84, а Y = 94; X = 84, а Y = 95; X = 84, а Y = 96; X = 84, а Y = 97; X = 84, а Y = 98; X = 84, а Y = 99; X = 84, а Y = 100; X = 84, а Y = 101; X = 84, а Y = 102; X = 84, а Y = 103; X = 84, а Y = 104; X = 84, а Y = 105; X = 84, а Y = 106; X = 84, а Y = 107; X = 84, а Y = 108; X = 84, а Y = 109; X = 84, а Y = 110; X = 84, а Y = 111; X = 84, а Y = 112; X = 84, а Y = 113; X = 84, а Y = 114; X = 84, а Y = 115; X = 84, а Y = 116; X = 84, а Y = 117; X = 84, а Y = 118; X = 84, а Y = 119; X = 84, а Y = 120; X = 84, а Y = 121; X = 84, а Y = 122; X = 84, а Y = 123; X = 84, а Y = 124; X = 84, а Y = 125; X = 84, а Y = 126; X = 84, а Y = 127; X = 84, а Y = 128; X = 84, а Y = 129; X = 84, а Y = 130; X = 84, а Y = 131; X = 84, а Y = 132; X = 84, а Y = 133; X = 84, а Y = 134; X = 84, а Y = 135; X = 84, а Y = 136; X = 84, а Y = 137; X = 84, а Y = 138; X = 84, а Y = 139; X = 84, а Y = 140; X = 84, а Y = 141; X = 84, а Y = 142; X = 84, а Y = 143; X = 84, а Y = 144; X = 84, а Y = 145; X = 84, а Y = 146; X = 84, а Y = 147; X = 84, а Y = 148; X = 84, а Y = 149; X = 84, а Y = 150; X = 84, а Y = 151; X = 84, а Y = 152; X = 84, а Y = 153; X = 84, а Y = 154; X = 84, а Y = 155; X = 84, а Y = 156; X = 84, а Y = 157; X = 84, а Y = 158; X = 84, а Y = 159; X = 84, а Y = 160; X = 84, а Y = 161; X = 84, а Y = 162; X = 84, а Y = 163; X = 84, а Y = 164; X = 84, а Y = 165; X = 84, а Y = 166; X = 84, а Y = 167; X = 84, а Y = 168; X = 84, а Y = 169; X = 84, а Y = 170; X = 84, а Y = 171; X = 84, а Y = 172; X = 84, а Y = 173; X = 84, а Y = 174; X = 84, а Y = 175; X = 84, а Y = 176; X = 84, а Y = 177; X = 84, а Y = 178; X = 84, а Y = 179; X = 84, а Y = 180; X = 84, а Y = 181; X = 84, а Y = 182; X = 84, а Y = 183; X = 84, а Y = 184; X = 84, а Y = 185; X = 84, а Y = 186;
X = 85, а Y = 1; X = 85, а Y = 2; X = 85, а Y = 3; X = 85, а Y = 4; X = 85, а Y = 5; X = 85, а Y = 6; X = 85, а Y = 7; X = 85, а Y = 8; X = 85, а Y = 9; X = 85, а Y = 10; X = 85, а Y = 11; X = 85, а Y = 12; X = 85, а Y = 13; X = 85, а Y = 14; X = 85, а Y = 15; X = 85, а Y = 16; X = 85, а Y = 17; X = 85, а Y = 18; X = 85, а Y = 19; X = 85, а Y = 20; X = 85, а Y = 21; X = 85, а Y = 22; X = 85, а Y = 23; X = 85, а Y = 24; X = 85, а Y = 25; X = 85, а Y = 26; X = 85, а Y = 27; X = 85, а Y = 28; X = 85, а Y = 29; X = 85, а Y = 30; X = 85, а Y = 31; X = 85, а Y = 32; X = 85, а Y = 33; X = 85, а Y = 34; X = 85, а Y = 35; X = 85, а Y = 36; X = 85, а Y = 37; X = 85, а Y = 38; X = 85, а Y = 39; X = 85, а Y = 40; X = 85, а Y = 41; X = 85, а Y = 42; X = 85, а Y = 43; X = 85, а Y = 44; X = 85, а Y = 45; X = 85, а Y = 46; X = 85, а Y = 47; X = 85, а Y = 48; X = 85, а Y = 49; X = 85, а Y = 50; X = 85, а Y = 51; X = 85, а Y = 52; X = 85, а Y = 53; X = 85, а Y = 54; X = 85, а Y = 55; X = 85, а Y = 56; X = 85, а Y = 57; X = 85, а Y = 58; X = 85, а Y = 59; X = 85, а Y = 60; X = 85, а Y = 61; X = 85, а Y = 62; X = 85, а Y = 63; X = 85, а Y = 64; X = 85, а Y = 65; X = 85, а Y = 66; X = 85, а Y = 67; X = 85, а Y = 68; X = 85, а Y = 69; X = 85, а Y = 70; X = 85, а Y = 71; X = 85, а Y = 72; X = 85, а Y = 73; X = 85, а Y = 74; X = 85, а Y = 75; X = 85, а Y = 76; X = 85, а Y = 77; X = 85, а Y = 78; X = 85, а Y = 79; X = 85, а Y = 80; X = 85, а Y = 81; X = 85, а Y = 82; X = 85, а Y = 83; X = 85, а Y = 84; X = 85, а Y = 85; X = 85, а Y = 86; X = 85, а Y = 87; X = 85, а Y = 88; X = 85, а Y = 89; X = 85, а Y = 90; X = 85, а Y = 91; X = 85, а Y = 92; X = 85, а Y = 93; X = 85, а Y = 94; X = 85, а Y = 95; X = 85, а Y = 96; X = 85, а Y = 97; X = 85, а Y = 98; X = 85, а Y = 99; X = 85, а Y = 100; X = 85, а Y = 101; X = 85, а Y = 102; X = 85, а Y = 103; X = 85, а Y = 104; X = 85, а Y = 105; X = 85, а Y = 106; X = 85, а Y = 107; X = 85, а Y = 108; X = 85, а Y = 109; X = 85, а Y = 110; X = 85, а Y = 111; X = 85, а Y = 112; X = 85, а Y = 113; X = 85, а Y = 114; X = 85, а Y = 115; X = 85, а Y = 116; X = 85, а Y = 117; X = 85, а Y = 118; X = 85, а Y = 119; X = 85, а Y = 120; X = 85, а Y = 121; X = 85, а Y = 122; X = 85, а Y = 123; X = 85, а Y = 124; X = 85, а Y = 125; X = 85, а Y = 126; X = 85, а Y = 127; X = 85, а Y = 128; X = 85, а Y = 129; X = 85, а Y = 130; X = 85, а Y = 131; X = 85, а Y = 132; X = 85, а Y = 133; X = 85, а Y = 134; X = 85, а Y = 135; X = 85, а Y = 136; X = 85, а Y = 137; X = 85, а Y = 138; X = 85, а Y = 139; X = 85, а Y = 140; X = 85, а Y = 141; X = 85, а Y = 142; X = 85, а Y = 143; X = 85, а Y = 144; X = 85, а Y = 145; X = 85, а Y = 146; X = 85, а Y = 147; X = 85, а Y = 148; X = 85, а Y = 149; X = 85, а Y = 150; X = 85, а Y = 151; X = 85, а Y = 152; X = 85, а Y = 153; X = 85, а Y = 154; X = 85, а Y = 155; X = 85, а Y = 156; X = 85, а Y = 157; X = 85, а Y = 158; X = 85, а Y = 159; X = 85, а Y = 160; X = 85, а Y = 161; X = 85, а Y = 162; X = 85, а Y = 163; X = 85, а Y = 164; X = 85, а Y = 165; X = 85, а Y = 166; X = 85, а Y = 167; X = 85, а Y = 168; X = 85, а Y = 169; X = 85, а Y = 170; X = 85, а Y = 171; X = 85, а Y = 172; X = 85, а Y = 173; X = 85, а Y = 174; X = 85, а Y = 175; X = 85, а Y = 176; X = 85, а Y = 177; X = 85, а Y = 178; X = 85, а Y = 179; X = 85, а Y = 180; X = 85, а Y = 181; X = 85, а Y = 182; X = 85, а Y = 183; X = 85, а Y = 184; X = 85, а Y = 185; X = 85, а Y = 186;
X = 86, а Y = 1; X = 86, а Y = 2; X = 86, а Y = 3; X = 86, а Y = 4; X = 86, а Y = 5; X = 86, а Y = 6; X = 86, а Y = 7; X = 86, а Y = 8; X = 86, а Y = 9; X = 86, а Y = 10; X = 86, а Y = 11; X = 86, а Y = 12; X = 86, а Y = 13; X = 86, а Y = 14; X = 86, а Y = 15; X = 86, а Y = 16; X = 86, а Y = 17; X = 86, а Y = 18; X = 86, а Y = 19; X = 86, а Y = 20; X = 86, а Y = 21; X = 86, а Y = 22; X = 86, а Y = 23; X = 86, а Y = 24; X = 86, а Y = 25; X = 86, а Y = 26; X = 86, а Y = 27; X = 86, а Y = 28; X = 86, а Y = 29; X = 86, а Y = 30; X = 86, а Y = 31; X = 86, а Y = 32; X = 86, а Y = 33; X = 86, а Y = 34; X = 86, а Y = 35; X = 86, а Y = 36; X = 86, а Y = 37; X = 86, а Y = 38; X = 86, а Y = 39; X = 86, а Y = 40; X = 86, а Y = 41; X = 86, а Y = 42; X = 86, а Y = 43; X = 86, а Y = 44; X = 86, а Y = 45; X = 86, а Y = 46; X = 86, а Y = 47; X = 86, а Y = 48; X = 86, а Y = 49; X = 86, а Y = 50; X = 86, а Y = 51; X = 86, а Y = 52; X = 86, а Y = 53; X = 86, а Y = 54; X = 86, а Y = 55; X = 86, а Y = 56; X = 86, а Y = 57; X = 86, а Y = 58; X = 86, а Y = 59; X = 86, а Y = 60; X = 86, а Y = 61; X = 86, а Y = 62; X = 86, а Y = 63; X = 86, а Y = 64; X = 86, а Y = 65; X = 86, а Y = 66; X = 86, а Y = 67; X = 86, а Y = 68; X = 86, а Y = 69; X = 86, а Y = 70; X = 86, а Y = 71; X = 86, а Y = 72; X = 86, а Y = 73; X = 86, а Y = 74; X = 86, а Y = 75; X = 86, а Y = 76; X = 86, а Y = 77; X = 86, а Y = 78; X = 86, а Y = 79; X = 86, а Y = 80; X = 86, а Y = 81; X = 86, а Y = 82; X = 86, а Y = 83; X = 86, а Y = 84; X = 86, а Y = 85; X = 86, а Y = 86; X = 86, а Y = 87; X = 86, а Y = 88; X = 86, а Y = 89; X = 86, а Y = 90; X = 86, а Y = 91; X = 86, а Y = 92; X = 86, а Y = 93; X = 86, а Y = 94; X = 86, а Y = 95; X = 86, а Y = 96; X = 86, а Y = 97; X = 86, а Y = 98; X = 86, а Y = 99; X = 86, а Y = 100; X = 86, а Y = 101; X = 86, а Y = 102; X = 86, а Y = 103; X = 86, а Y = 104; X = 86, а Y = 105; X = 86, а Y = 106; X = 86, а Y = 107; X = 86, а Y = 108; X = 86, а Y = 109; X = 86, а Y = 110; X = 86, а Y = 111; X = 86, а Y = 112; X = 86, а Y = 113; X = 86, а Y = 114; X = 86, а Y = 115; X = 86, а Y = 116; X = 86, а Y = 117; X = 86, а Y = 118; X = 86, а Y = 119; X = 86, а Y = 120; X = 86, а Y = 121; X = 86, а Y = 122; X = 86, а Y = 123; X = 86, а Y = 124; X = 86, а Y = 125; X = 86, а Y = 126; X = 86, а Y = 127; X = 86, а Y = 128; X = 86, а Y = 129; X = 86, а Y = 130; X = 86, а Y = 131; X = 86, а Y = 132; X = 86, а Y = 133; X = 86, а Y = 134; X = 86, а Y = 135; X = 86, а Y = 136; X = 86, а Y = 137; X = 86, а Y = 138; X = 86, а Y = 139; X = 86, а Y = 140; X = 86, а Y = 141; X = 86, а Y = 142; X = 86, а Y = 143; X = 86, а Y = 144; X = 86, а Y = 145; X = 86, а Y = 146; X = 86, а Y = 147; X = 86, а Y = 148; X = 86, а Y = 149; X = 86, а Y = 150; X = 86, а Y = 151; X = 86, а Y = 152; X = 86, а Y = 153; X = 86, а Y = 154; X = 86, а Y = 155; X = 86, а Y = 156; X = 86, а Y = 157; X = 86, а Y = 158; X = 86, а Y = 159; X = 86, а Y = 160; X = 86, а Y = 161; X = 86, а Y = 162; X = 86, а Y = 163; X = 86, а Y = 164; X = 86, а Y = 165; X = 86, а Y = 166; X = 86, а Y = 167; X = 86, а Y = 168; X = 86, а Y = 169; X = 86, а Y = 170; X = 86, а Y = 171; X = 86, а Y = 172; X = 86, а Y = 173; X = 86, а Y = 174; X = 86, а Y = 175; X = 86, а Y = 176; X = 86, а Y = 177; X = 86, а Y = 178; X = 86, а Y = 179; X = 86, а Y = 180; X = 86, а Y = 181; X = 86, а Y = 182; X = 86, а Y = 183; X = 86, а Y = 184; X = 86, а Y = 185; X = 86, а Y = 186;
X = 87, а Y = 1; X = 87, а Y = 2; X = 87, а Y = 3; X = 87, а Y = 4; X = 87, а Y = 5; X = 87, а Y = 6; X = 87, а Y = 7; X = 87, а Y = 8; X = 87, а Y = 9; X = 87, а Y = 10; X = 87, а Y = 11; X = 87, а Y = 12; X = 87, а Y = 13; X = 87, а Y = 14; X = 87, а Y = 15; X = 87, а Y = 16; X = 87, а Y = 17; X = 87, а Y = 18; X = 87, а Y = 19; X = 87, а Y = 20; X = 87, а Y = 21; X = 87, а Y = 22; X = 87, а Y = 23; X = 87, а Y = 24; X = 87, а Y = 25; X = 87, а Y = 26; X = 87, а Y = 27; X = 87, а Y = 28; X = 87, а Y = 29; X = 87, а Y = 30; X = 87, а Y = 31; X = 87, а Y = 32; X = 87, а Y = 33; X = 87, а Y = 34; X = 87, а Y = 35; X = 87, а Y = 36; X = 87, а Y = 37; X = 87, а Y = 38; X = 87, а Y = 39; X = 87, а Y = 40; X = 87, а Y = 41; X = 87, а Y = 42; X = 87, а Y = 43; X = 87, а Y = 44; X = 87, а Y = 45; X = 87, а Y = 46; X = 87, а Y = 47; X = 87, а Y = 48; X = 87, а Y = 49; X = 87, а Y = 50; X = 87, а Y = 51; X = 87, а Y = 52; X = 87, а Y = 53; X = 87, а Y = 54; X = 87, а Y = 55; X = 87, а Y = 56; X = 87, а Y = 57; X = 87, а Y = 58; X = 87, а Y = 59; X = 87, а Y = 60; X = 87, а Y = 61; X = 87, а Y = 62; X = 87, а Y = 63; X = 87, а Y = 64; X = 87, а Y = 65; X = 87, а Y = 66; X = 87, а Y = 67; X = 87, а Y = 68; X = 87, а Y = 69; X = 87, а Y = 70; X = 87, а Y = 71; X = 87, а Y = 72; X = 87, а Y = 73; X = 87, а Y = 74; X = 87, а Y = 75; X = 87, а Y = 76; X = 87, а Y = 77; X = 87, а Y = 78; X = 87, а Y = 79; X = 87, а Y = 80; X = 87, а Y = 81; X = 87, а Y = 82; X = 87, а Y = 83; X = 87, а Y = 84; X = 87, а Y = 85; X = 87, а Y = 86; X = 87, а Y = 87; X = 87, а Y = 88; X = 87, а Y = 89; X = 87, а Y = 90; X = 87, а Y = 91; X = 87, а Y = 92; X = 87, а Y = 93; X = 87, а Y = 94; X = 87, а Y = 95; X = 87, а Y = 96; X = 87, а Y = 97; X = 87, а Y = 98; X = 87, а Y = 99; X = 87, а Y = 100; X = 87, а Y = 101; X = 87, а Y = 102; X = 87, а Y = 103; X = 87, а Y = 104; X = 87, а Y = 105; X = 87, а Y = 106; X = 87, а Y = 107; X = 87, а Y = 108; X = 87, а Y = 109; X = 87, а Y = 110; X = 87, а Y = 111; X = 87, а Y = 112; X = 87, а Y = 113; X = 87, а Y = 114; X = 87, а Y = 115; X = 87, а Y = 116; X = 87, а Y = 117; X = 87, а Y = 118; X = 87, а Y = 119; X = 87, а Y = 120; X = 87, а Y = 121; X = 87, а Y = 122; X = 87, а Y = 123; X = 87, а Y = 124; X = 87, а Y = 125; X = 87, а Y = 126; X = 87, а Y = 127; X = 87, а Y = 128; X = 87, а Y = 129; X = 87, а Y = 130; X = 87, а Y = 131; X = 87, а Y = 132; X = 87, а Y = 133; X = 87, а Y = 134; X = 87, а Y = 135; X = 87, а Y = 136; X = 87, а Y = 137; X = 87, а Y = 138; X = 87, а Y = 139; X = 87, а Y = 140; X = 87, а Y = 141; X = 87, а Y = 142; X = 87, а Y = 143; X = 87, а Y = 144; X = 87, а Y = 145; X = 87, а Y = 146; X = 87, а Y = 147; X = 87, а Y = 148; X = 87, а Y = 149; X = 87, а Y = 150; X = 87, а Y = 151; X = 87, а Y = 152; X = 87, а Y = 153; X = 87, а Y = 154; X = 87, а Y = 155; X = 87, а Y = 156; X = 87, а Y = 157; X = 87, а Y = 158; X = 87, а Y = 159; X = 87, а Y = 160; X = 87, а Y = 161; X = 87, а Y = 162; X = 87, а Y = 163; X = 87, а Y = 164; X = 87, а Y = 165; X = 87, а Y = 166; X = 87, а Y = 167; X = 87, а Y = 168; X = 87, а Y = 169; X = 87, а Y = 170; X = 87, а Y = 171; X = 87, а Y = 172; X = 87, а Y = 173; X = 87, а Y = 174; X = 87, а Y = 175; X = 87, а Y = 176; X = 87, а Y = 177; X = 87, а Y = 178; X = 87, а Y = 179; X = 87, а Y = 180; X = 87, а Y = 181; X = 87, а Y = 182; X = 87, а Y = 183; X = 87, а Y = 184; X = 87, а Y = 185; X = 87, а Y = 186;
X = 88, а Y = 1; X = 88, а Y = 2; X = 88, а Y = 3; X = 88, а Y = 4; X = 88, а Y = 5; X = 88, а Y = 6; X = 88, а Y = 7; X = 88, а Y = 8; X = 88, а Y = 9; X = 88, а Y = 10; X = 88, а Y = 11; X = 88, а Y = 12; X = 88, а Y = 13; X = 88, а Y = 14; X = 88, а Y = 15; X = 88, а Y = 16; X = 88, а Y = 17; X = 88, а Y = 18; X = 88, а Y = 19; X = 88, а Y = 20; X = 88, а Y = 21; X = 88, а Y = 22; X = 88, а Y = 23; X = 88, а Y = 24; X = 88, а Y = 25; X = 88, а Y = 26; X = 88, а Y = 27; X = 88, а Y = 28; X = 88, а Y = 29; X = 88, а Y = 30; X = 88, а Y = 31; X = 88, а Y = 32; X = 88, а Y = 33; X = 88, а Y = 34; X = 88, а Y = 35; X = 88, а Y = 36; X = 88, а Y = 37; X = 88, а Y = 38; X = 88, а Y = 39; X = 88, а Y = 40; X = 88, а Y = 41; X = 88, а Y = 42; X = 88, а Y = 43; X = 88, а Y = 44; X = 88, а Y = 45; X = 88, а Y = 46; X = 88, а Y = 47; X = 88, а Y = 48; X = 88, а Y = 49; X = 88, а Y = 50; X = 88, а Y = 51; X = 88, а Y = 52; X = 88, а Y = 53; X = 88, а Y = 54; X = 88, а Y = 55; X = 88, а Y = 56; X = 88, а Y = 57; X = 88, а Y = 58; X = 88, а Y = 59; X = 88, а Y = 60; X = 88, а Y = 61; X = 88, а Y = 62; X = 88, а Y = 63; X = 88, а Y = 64; X = 88, а Y = 65; X = 88, а Y = 66; X = 88, а Y = 67; X = 88, а Y = 68; X = 88, а Y = 69; X = 88, а Y = 70; X = 88, а Y = 71; X = 88, а Y = 72; X = 88, а Y = 73; X = 88, а Y = 74; X = 88, а Y = 75; X = 88, а Y = 76; X = 88, а Y = 77; X = 88, а Y = 78; X = 88, а Y = 79; X = 88, а Y = 80; X = 88, а Y = 81; X = 88, а Y = 82; X = 88, а Y = 83; X = 88, а Y = 84; X = 88, а Y = 85; X = 88, а Y = 86; X = 88, а Y = 87; X = 88, а Y = 88; X = 88, а Y = 89; X = 88, а Y = 90; X = 88, а Y = 91; X = 88, а Y = 92; X = 88, а Y = 93; X = 88, а Y = 94; X = 88, а Y = 95; X = 88, а Y = 96; X = 88, а Y = 97; X = 88, а Y = 98; X = 88, а Y = 99; X = 88, а Y = 100; X = 88, а Y = 101; X = 88, а Y = 102; X = 88, а Y = 103; X = 88, а Y = 104; X = 88, а Y = 105; X = 88, а Y = 106; X = 88, а Y = 107; X = 88, а Y = 108; X = 88, а Y = 109; X = 88, а Y = 110; X = 88, а Y = 111; X = 88, а Y = 112; X = 88, а Y = 113; X = 88, а Y = 114; X = 88, а Y = 115; X = 88, а Y = 116; X = 88, а Y = 117; X = 88, а Y = 118; X = 88, а Y = 119; X = 88, а Y = 120; X = 88, а Y = 121; X = 88, а Y = 122; X = 88, а Y = 123; X = 88, а Y = 124; X = 88, а Y = 125; X = 88, а Y = 126; X = 88, а Y = 127; X = 88, а Y = 128; X = 88, а Y = 129; X = 88, а Y = 130; X = 88, а Y = 131; X = 88, а Y = 132; X = 88, а Y = 133; X = 88, а Y = 134; X = 88, а Y = 135; X = 88, а Y = 136; X = 88, а Y = 137; X = 88, а Y = 138; X = 88, а Y = 139; X = 88, а Y = 140; X = 88, а Y = 141; X = 88, а Y = 142; X = 88, а Y = 143; X = 88, а Y = 144; X = 88, а Y = 145; X = 88, а Y = 146; X = 88, а Y = 147; X = 88, а Y = 148; X = 88, а Y = 149; X = 88, а Y = 150; X = 88, а Y = 151; X = 88, а Y = 152; X = 88, а Y = 153; X = 88, а Y = 154; X = 88, а Y = 155; X = 88, а Y = 156; X = 88, а Y = 157; X = 88, а Y = 158; X = 88, а Y = 159; X = 88, а Y = 160; X = 88, а Y = 161; X = 88, а Y = 162; X = 88, а Y = 163; X = 88, а Y = 164; X = 88, а Y = 165; X = 88, а Y = 166; X = 88, а Y = 167; X = 88, а Y = 168; X = 88, а Y = 169; X = 88, а Y = 170; X = 88, а Y = 171; X = 88, а Y = 172; X = 88, а Y = 173; X = 88, а Y = 174; X = 88, а Y = 175; X = 88, а Y = 176; X = 88, а Y = 177; X = 88, а Y = 178; X = 88, а Y = 179; X = 88, а Y = 180; X = 88, а Y = 181; X = 88, а Y = 182; X = 88, а Y = 183; X = 88, а Y = 184; X = 88, а Y = 185; X = 88, а Y = 186;
X = 89, а Y = 1; X = 89, а Y = 2; X = 89, а Y = 3; X = 89, а Y = 4; X = 89, а Y = 5; X = 89, а Y = 6; X = 89, а Y = 7; X = 89, а Y = 8; X = 89, а Y = 9; X = 89, а Y = 10; X = 89, а Y = 11; X = 89, а Y = 12; X = 89, а Y = 13; X = 89, а Y = 14; X = 89, а Y = 15; X = 89, а Y = 16; X = 89, а Y = 17; X = 89, а Y = 18; X = 89, а Y = 19; X = 89, а Y = 20; X = 89, а Y = 21; X = 89, а Y = 22; X = 89, а Y = 23; X = 89, а Y = 24; X = 89, а Y = 25; X = 89, а Y = 26; X = 89, а Y = 27; X = 89, а Y = 28; X = 89, а Y = 29; X = 89, а Y = 30; X = 89, а Y = 31; X = 89, а Y = 32; X = 89, а Y = 33; X = 89, а Y = 34; X = 89, а Y = 35; X = 89, а Y = 36; X = 89, а Y = 37; X = 89, а Y = 38; X = 89, а Y = 39; X = 89, а Y = 40; X = 89, а Y = 41; X = 89, а Y = 42; X = 89, а Y = 43; X = 89, а Y = 44; X = 89, а Y = 45; X = 89, а Y = 46; X = 89, а Y = 47; X = 89, а Y = 48; X = 89, а Y = 49; X = 89, а Y = 50; X = 89, а Y = 51; X = 89, а Y = 52; X = 89, а Y = 53; X = 89, а Y = 54; X = 89, а Y = 55; X = 89, а Y = 56; X = 89, а Y = 57; X = 89, а Y = 58; X = 89, а Y = 59; X = 89, а Y = 60; X = 89, а Y = 61; X = 89, а Y = 62; X = 89, а Y = 63; X = 89, а Y = 64; X = 89, а Y = 65; X = 89, а Y = 66; X = 89, а Y = 67; X = 89, а Y = 68; X = 89, а Y = 69; X = 89, а Y = 70; X = 89, а Y = 71; X = 89, а Y = 72; X = 89, а Y = 73; X = 89, а Y = 74; X = 89, а Y = 75; X = 89, а Y = 76; X = 89, а Y = 77; X = 89, а Y = 78; X = 89, а Y = 79; X = 89, а Y = 80; X = 89, а Y = 81; X = 89, а Y = 82; X = 89, а Y = 83; X = 89, а Y = 84; X = 89, а Y = 85; X = 89, а Y = 86; X = 89, а Y = 87; X = 89, а Y = 88; X = 89, а Y = 89; X = 89, а Y = 90; X = 89, а Y = 91; X = 89, а Y = 92; X = 89, а Y = 93; X = 89, а Y = 94; X = 89, а Y = 95; X = 89, а Y = 96; X = 89, а Y = 97; X = 89, а Y = 98; X = 89, а Y = 99; X = 89, а Y = 100; X = 89, а Y = 101; X = 89, а Y = 102; X = 89, а Y = 103; X = 89, а Y = 104; X = 89, а Y = 105; X = 89, а Y = 106; X = 89, а Y = 107; X = 89, а Y = 108; X = 89, а Y = 109; X = 89, а Y = 110; X = 89, а Y = 111; X = 89, а Y = 112; X = 89, а Y = 113; X = 89, а Y = 114; X = 89, а Y = 115; X = 89, а Y = 116; X = 89, а Y = 117; X = 89, а Y = 118; X = 89, а Y = 119; X = 89, а Y = 120; X = 89, а Y = 121; X = 89, а Y = 122; X = 89, а Y = 123; X = 89, а Y = 124; X = 89, а Y = 125; X = 89, а Y = 126; X = 89, а Y = 127; X = 89, а Y = 128; X = 89, а Y = 129; X = 89, а Y = 130; X = 89, а Y = 131; X = 89, а Y = 132; X = 89, а Y = 133; X = 89, а Y = 134; X = 89, а Y = 135; X = 89, а Y = 136; X = 89, а Y = 137; X = 89, а Y = 138; X = 89, а Y = 139; X = 89, а Y = 140; X = 89, а Y = 141; X = 89, а Y = 142; X = 89, а Y = 143; X = 89, а Y = 144; X = 89, а Y = 145; X = 89, а Y = 146; X = 89, а Y = 147; X = 89, а Y = 148; X = 89, а Y = 149; X = 89, а Y = 150; X = 89, а Y = 151; X = 89, а Y = 152; X = 89, а Y = 153; X = 89, а Y = 154; X = 89, а Y = 155; X = 89, а Y = 156; X = 89, а Y = 157; X = 89, а Y = 158; X = 89, а Y = 159; X = 89, а Y = 160; X = 89, а Y = 161; X = 89, а Y = 162; X = 89, а Y = 163; X = 89, а Y = 164; X = 89, а Y = 165; X = 89, а Y = 166; X = 89, а Y = 167; X = 89, а Y = 168; X = 89, а Y = 169; X = 89, а Y = 170; X = 89, а Y = 171; X = 89, а Y = 172; X = 89, а Y = 173; X = 89, а Y = 174; X = 89, а Y = 175; X = 89, а Y = 176; X = 89, а Y = 177; X = 89, а Y = 178; X = 89, а Y = 179; X = 89, а Y = 180; X = 89, а Y = 181; X = 89, а Y = 182; X = 89, а Y = 183; X = 89, а Y = 184; X = 89, а Y = 185; X = 89, а Y = 186;
X = 90, а Y = 1; X = 90, а Y = 2; X = 90, а Y = 3; X = 90, а Y = 4; X = 90, а Y = 5; X = 90, а Y = 6; X = 90, а Y = 7; X = 90, а Y = 8; X = 90, а Y = 9; X = 90, а Y = 10; X = 90, а Y = 11; X = 90, а Y = 12; X = 90, а Y = 13; X = 90, а Y = 14; X = 90, а Y = 15; X = 90, а Y = 16; X = 90, а Y = 17; X = 90, а Y = 18; X = 90, а Y = 19; X = 90, а Y = 20; X = 90, а Y = 21; X = 90, а Y = 22; X = 90, а Y = 23; X = 90, а Y = 24; X = 90, а Y = 25; X = 90, а Y = 26; X = 90, а Y = 27; X = 90, а Y = 28; X = 90, а Y = 29; X = 90, а Y = 30; X = 90, а Y = 31; X = 90, а Y = 32; X = 90, а Y = 33; X = 90, а Y = 34; X = 90, а Y = 35; X = 90, а Y = 36; X = 90, а Y = 37; X = 90, а Y = 38; X = 90, а Y = 39; X = 90, а Y = 40; X = 90, а Y = 41; X = 90, а Y = 42; X = 90, а Y = 43; X = 90, а Y = 44; X = 90, а Y = 45; X = 90, а Y = 46; X = 90, а Y = 47; X = 90, а Y = 48; X = 90, а Y = 49; X = 90, а Y = 50; X = 90, а Y = 51; X = 90, а Y = 52; X = 90, а Y = 53; X = 90, а Y = 54; X = 90, а Y = 55; X = 90, а Y = 56; X = 90, а Y = 57; X = 90, а Y = 58; X = 90, а Y = 59; X = 90, а Y = 60; X = 90, а Y = 61; X = 90, а Y = 62; X = 90, а Y = 63; X = 90, а Y = 64; X = 90, а Y = 65; X = 90, а Y = 66; X = 90, а Y = 67; X = 90, а Y = 68; X = 90, а Y = 69; X = 90, а Y = 70; X = 90, а Y = 71; X = 90, а Y = 72; X = 90, а Y = 73; X = 90, а Y = 74; X = 90, а Y = 75; X = 90, а Y = 76; X = 90, а Y = 77; X = 90, а Y = 78; X = 90, а Y = 79; X = 90, а Y = 80; X = 90, а Y = 81; X = 90, а Y = 82; X = 90, а Y = 83; X = 90, а Y = 84; X = 90, а Y = 85; X = 90, а Y = 86; X = 90, а Y = 87; X = 90, а Y = 88; X = 90, а Y = 89; X = 90, а Y = 90; X = 90, а Y = 91; X = 90, а Y = 92; X = 90, а Y = 93; X = 90, а Y = 94; X = 90, а Y = 95; X = 90, а Y = 96; X = 90, а Y = 97; X = 90, а Y = 98; X = 90, а Y = 99; X = 90, а Y = 100; X = 90, а Y = 101; X = 90, а Y = 102; X = 90, а Y = 103; X = 90, а Y = 104; X = 90, а Y = 105; X = 90, а Y = 106; X = 90, а Y = 107; X = 90, а Y = 108; X = 90, а Y = 109; X = 90, а Y = 110; X = 90, а Y = 111; X = 90, а Y = 112; X = 90, а Y = 113; X = 90, а Y = 114; X = 90, а Y = 115; X = 90, а Y = 116; X = 90, а Y = 117; X = 90, а Y = 118; X = 90, а Y = 119; X = 90, а Y = 120; X = 90, а Y = 121; X = 90, а Y = 122; X = 90, а Y = 123; X = 90, а Y = 124; X = 90, а Y = 125; X = 90, а Y = 126; X = 90, а Y = 127; X = 90, а Y = 128; X = 90, а Y = 129; X = 90, а Y = 130; X = 90, а Y = 131; X = 90, а Y = 132; X = 90, а Y = 133; X = 90, а Y = 134; X = 90, а Y = 135; X = 90, а Y = 136; X = 90, а Y = 137; X = 90, а Y = 138; X = 90, а Y = 139; X = 90, а Y = 140; X = 90, а Y = 141; X = 90, а Y = 142; X = 90, а Y = 143; X = 90, а Y = 144; X = 90, а Y = 145; X = 90, а Y = 146; X = 90, а Y = 147; X = 90, а Y = 148; X = 90, а Y = 149; X = 90, а Y = 150; X = 90, а Y = 151; X = 90, а Y = 152; X = 90, а Y = 153; X = 90, а Y = 154; X = 90, а Y = 155; X = 90, а Y = 156; X = 90, а Y = 157; X = 90, а Y = 158; X = 90, а Y = 159; X = 90, а Y = 160; X = 90, а Y = 161; X = 90, а Y = 162; X = 90, а Y = 163; X = 90, а Y = 164; X = 90, а Y = 165; X = 90, а Y = 166; X = 90, а Y = 167; X = 90, а Y = 168; X = 90, а Y = 169; X = 90, а Y = 170; X = 90, а Y = 171; X = 90, а Y = 172; X = 90, а Y = 173; X = 90, а Y = 174; X = 90, а Y = 175; X = 90, а Y = 176; X = 90, а Y = 177; X = 90, а Y = 178; X = 90, а Y = 179; X = 90, а Y = 180; X = 90, а Y = 181; X = 90, а Y = 182; X = 90, а Y = 183; X = 90, а Y = 184; X = 90, а Y = 185; X = 90, а Y = 186;
X = 91, а Y = 1; X = 91, а Y = 2; X = 91, а Y = 3; X = 91, а Y = 4; X = 91, а Y = 5; X = 91, а Y = 6; X = 91, а Y = 7; X = 91, а Y = 8; X = 91, а Y = 9; X = 91, а Y = 10; X = 91, а Y = 11; X = 91, а Y = 12; X = 91, а Y = 13; X = 91, а Y = 14; X = 91, а Y = 15; X = 91, а Y = 16; X = 91, а Y = 17; X = 91, а Y = 18; X = 91, а Y = 19; X = 91, а Y = 20; X = 91, а Y = 21; X = 91, а Y = 22; X = 91, а Y = 23; X = 91, а Y = 24; X = 91, а Y = 25; X = 91, а Y = 26; X = 91, а Y = 27; X = 91, а Y = 28; X = 91, а Y = 29; X = 91, а Y = 30; X = 91, а Y = 31; X = 91, а Y = 32; X = 91, а Y = 33; X = 91, а Y = 34; X = 91, а Y = 35; X = 91, а Y = 36; X = 91, а Y = 37; X = 91, а Y = 38; X = 91, а Y = 39; X = 91, а Y = 40; X = 91, а Y = 41; X = 91, а Y = 42; X = 91, а Y = 43; X = 91, а Y = 44; X = 91, а Y = 45; X = 91, а Y = 46; X = 91, а Y = 47; X = 91, а Y = 48; X = 91, а Y = 49; X = 91, а Y = 50; X = 91, а Y = 51; X = 91, а Y = 52; X = 91, а Y = 53; X = 91, а Y = 54; X = 91, а Y = 55; X = 91, а Y = 56; X = 91, а Y = 57; X = 91, а Y = 58; X = 91, а Y = 59; X = 91, а Y = 60; X = 91, а Y = 61; X = 91, а Y = 62; X = 91, а Y = 63; X = 91, а Y = 64; X = 91, а Y = 65; X = 91, а Y = 66; X = 91, а Y = 67; X = 91, а Y = 68; X = 91, а Y = 69; X = 91, а Y = 70; X = 91, а Y = 71; X = 91, а Y = 72; X = 91, а Y = 73; X = 91, а Y = 74; X = 91, а Y = 75; X = 91, а Y = 76; X = 91, а Y = 77; X = 91, а Y = 78; X = 91, а Y = 79; X = 91, а Y = 80; X = 91, а Y = 81; X = 91, а Y = 82; X = 91, а Y = 83; X = 91, а Y = 84; X = 91, а Y = 85; X = 91, а Y = 86; X = 91, а Y = 87; X = 91, а Y = 88; X = 91, а Y = 89; X = 91, а Y = 90; X = 91, а Y = 91; X = 91, а Y = 92; X = 91, а Y = 93; X = 91, а Y = 94; X = 91, а Y = 95; X = 91, а Y = 96; X = 91, а Y = 97; X = 91, а Y = 98; X = 91, а Y = 99; X = 91, а Y = 100; X = 91, а Y = 101; X = 91, а Y = 102; X = 91, а Y = 103; X = 91, а Y = 104; X = 91, а Y = 105; X = 91, а Y = 106; X = 91, а Y = 107; X = 91, а Y = 108; X = 91, а Y = 109; X = 91, а Y = 110; X = 91, а Y = 111; X = 91, а Y = 112; X = 91, а Y = 113; X = 91, а Y = 114; X = 91, а Y = 115; X = 91, а Y = 116; X = 91, а Y = 117; X = 91, а Y = 118; X = 91, а Y = 119; X = 91, а Y = 120; X = 91, а Y = 121; X = 91, а Y = 122; X = 91, а Y = 123; X = 91, а Y = 124; X = 91, а Y = 125; X = 91, а Y = 126; X = 91, а Y = 127; X = 91, а Y = 128; X = 91, а Y = 129; X = 91, а Y = 130; X = 91, а Y = 131; X = 91, а Y = 132; X = 91, а Y = 133; X = 91, а Y = 134; X = 91, а Y = 135; X = 91, а Y = 136; X = 91, а Y = 137; X = 91, а Y = 138; X = 91, а Y = 139; X = 91, а Y = 140; X = 91, а Y = 141; X = 91, а Y = 142; X = 91, а Y = 143; X = 91, а Y = 144; X = 91, а Y = 145; X = 91, а Y = 146; X = 91, а Y = 147; X = 91, а Y = 148; X = 91, а Y = 149; X = 91, а Y = 150; X = 91, а Y = 151; X = 91, а Y = 152; X = 91, а Y = 153; X = 91, а Y = 154; X = 91, а Y = 155; X = 91, а Y = 156; X = 91, а Y = 157; X = 91, а Y = 158; X = 91, а Y = 159; X = 91, а Y = 160; X = 91, а Y = 161; X = 91, а Y = 162; X = 91, а Y = 163; X = 91, а Y = 164; X = 91, а Y = 165; X = 91, а Y = 166; X = 91, а Y = 167; X = 91, а Y = 168; X = 91, а Y = 169; X = 91, а Y = 170; X = 91, а Y = 171; X = 91, а Y = 172; X = 91, а Y = 173; X = 91, а Y = 174; X = 91, а Y = 175; X = 91, а Y = 176; X = 91, а Y = 177; X = 91, а Y = 178; X = 91, а Y = 179; X = 91, а Y = 180; X = 91, а Y = 181; X = 91, а Y = 182; X = 91, а Y = 183; X = 91, а Y = 184; X = 91, а Y = 185; X = 91, а Y = 186;
X = 92, а Y = 1; X = 92, а Y = 2; X = 92, а Y = 3; X = 92, а Y = 4; X = 92, а Y = 5; X = 92, а Y = 6; X = 92, а Y = 7; X = 92, а Y = 8; X = 92, а Y = 9; X = 92, а Y = 10; X = 92, а Y = 11; X = 92, а Y = 12; X = 92, а Y = 13; X = 92, а Y = 14; X = 92, а Y = 15; X = 92, а Y = 16; X = 92, а Y = 17; X = 92, а Y = 18; X = 92, а Y = 19; X = 92, а Y = 20; X = 92, а Y = 21; X = 92, а Y = 22; X = 92, а Y = 23; X = 92, а Y = 24; X = 92, а Y = 25; X = 92, а Y = 26; X = 92, а Y = 27; X = 92, а Y = 28; X = 92, а Y = 29; X = 92, а Y = 30; X = 92, а Y = 31; X = 92, а Y = 32; X = 92, а Y = 33; X = 92, а Y = 34; X = 92, а Y = 35; X = 92, а Y = 36; X = 92, а Y = 37; X = 92, а Y = 38; X = 92, а Y = 39; X = 92, а Y = 40; X = 92, а Y = 41; X = 92, а Y = 42; X = 92, а Y = 43; X = 92, а Y = 44; X = 92, а Y = 45; X = 92, а Y = 46; X = 92, а Y = 47; X = 92, а Y = 48; X = 92, а Y = 49; X = 92, а Y = 50; X = 92, а Y = 51; X = 92, а Y = 52; X = 92, а Y = 53; X = 92, а Y = 54; X = 92, а Y = 55; X = 92, а Y = 56; X = 92, а Y = 57; X = 92, а Y = 58; X = 92, а Y = 59; X = 92, а Y = 60; X = 92, а Y = 61; X = 92, а Y = 62; X = 92, а Y = 63; X = 92, а Y = 64; X = 92, а Y = 65; X = 92, а Y = 66; X = 92, а Y = 67; X = 92, а Y = 68; X = 92, а Y = 69; X = 92, а Y = 70; X = 92, а Y = 71; X = 92, а Y = 72; X = 92, а Y = 73; X = 92, а Y = 74; X = 92, а Y = 75; X = 92, а Y = 76; X = 92, а Y = 77; X = 92, а Y = 78; X = 92, а Y = 79; X = 92, а Y = 80; X = 92, а Y = 81; X = 92, а Y = 82; X = 92, а Y = 83; X = 92, а Y = 84; X = 92, а Y = 85; X = 92, а Y = 86; X = 92, а Y = 87; X = 92, а Y = 88; X = 92, а Y = 89; X = 92, а Y = 90; X = 92, а Y = 91; X = 92, а Y = 92; X = 92, а Y = 93; X = 92, а Y = 94; X = 92, а Y = 95; X = 92, а Y = 96; X = 92, а Y = 97; X = 92, а Y = 98; X = 92, а Y = 99; X = 92, а Y = 100; X = 92, а Y = 101; X = 92, а Y = 102; X = 92, а Y = 103; X = 92, а Y = 104; X = 92, а Y = 105; X = 92, а Y = 106; X = 92, а Y = 107; X = 92, а Y = 108; X = 92, а Y = 109; X = 92, а Y = 110; X = 92, а Y = 111; X = 92, а Y = 112; X = 92, а Y = 113; X = 92, а Y = 114; X = 92, а Y = 115; X = 92, а Y = 116; X = 92, а Y = 117; X = 92, а Y = 118; X = 92, а Y = 119; X = 92, а Y = 120; X = 92, а Y = 121; X = 92, а Y = 122; X = 92, а Y = 123; X = 92, а Y = 124; X = 92, а Y = 125; X = 92, а Y = 126; X = 92, а Y = 127; X = 92, а Y = 128; X = 92, а Y = 129; X = 92, а Y = 130; X = 92, а Y = 131; X = 92, а Y = 132; X = 92, а Y = 133; X = 92, а Y = 134; X = 92, а Y = 135; X = 92, а Y = 136; X = 92, а Y = 137; X = 92, а Y = 138; X = 92, а Y = 139; X = 92, а Y = 140; X = 92, а Y = 141; X = 92, а Y = 142; X = 92, а Y = 143; X = 92, а Y = 144; X = 92, а Y = 145; X = 92, а Y = 146; X = 92, а Y = 147; X = 92, а Y = 148; X = 92, а Y = 149; X = 92, а Y = 150; X = 92, а Y = 151; X = 92, а Y = 152; X = 92, а Y = 153; X = 92, а Y = 154; X = 92, а Y = 155; X = 92, а Y = 156; X = 92, а Y = 157; X = 92, а Y = 158; X = 92, а Y = 159; X = 92, а Y = 160; X = 92, а Y = 161; X = 92, а Y = 162; X = 92, а Y = 163; X = 92, а Y = 164; X = 92, а Y = 165; X = 92, а Y = 166; X = 92, а Y = 167; X = 92, а Y = 168; X = 92, а Y = 169; X = 92, а Y = 170; X = 92, а Y = 171; X = 92, а Y = 172; X = 92, а Y = 173; X = 92, а Y = 174; X = 92, а Y = 175; X = 92, а Y = 176; X = 92, а Y = 177; X = 92, а Y = 178; X = 92, а Y = 179; X = 92, а Y = 180; X = 92, а Y = 181; X = 92, а Y = 182; X = 92, а Y = 183; X = 92, а Y = 184; X = 92, а Y = 185; или X = 92, а Y = 186.
В одном воплощении X = 3, а Y = 5.
Термин “один или несколько участков CDR” при использовании в связи с вышеприведенными воплощениями относится к одному из участков CDR: HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3 (напр., HCDR3) или нескольким (т.е. 2, 3, 4, 5 или 6) участкам CDR типа комплекта HCDR1, HCDR2 и HCDR3 или комплекта LCDR1, LCDR2 и LCDR3. В предпочтительном воплощении термин “один или несколько CDR” относится ко всем шести участкам CDR, т.е. HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3.
Термин “один или несколько вариабельных доменов” при использовании в связи с вышеприведенными воплощениями предпочтительно относится к одному из доменов VH и доменов VL или же, более предпочтительно, и к доменам VH, и к доменам VL.
Термин “молекула нуклеиновой кислоты” в настоящем изобретении служит для обозначения ДНК и РНК, как-то геномной ДНК, кДНК, мРНК, молекул, полученных рекомбинантным способом и синтезированным химически. Молекула нуклеиновой кислоты может быть одноцепочечной или двухцепочечной. РНК включает транскрибированную in vitro РНК (IVT RNA) или синтетическую РНК.
В контексте настоящего изобретения термин “ДНК” относится к молекулам, которые содержат остатки дезоксирибонуклеотидов и предпочтительно полностью или в основном состоят из остатков дезоксирибонуклеотидов. “Дезоксирибонуклеотид” означает такой нуклеотид, который не содержит гидроксильной группы в положении 2′ β-D-рибофуранозильной группы. Термин “ДНК” включает выделенную ДНК типа частично или полностью очищенной ДНК, практически чистую ДНК, синтетическую ДНК и полученную рекомбинантным способом ДНК, а также модифицированную ДНК, которая отличается от природной ДНК добавлением, делецией, заменой и/или изменением одного или нескольких нуклеотидов. Такие изменения могут включать добавление другого материала, чем нуклеотиды, к примеру, по концам ДНК или внутри, например, к одному или нескольким нуклеотидам в ДНК. Нуклеотиды в молекулах ДНК могут содержать и нестандартные нуклеотиды, как-то не встречающиеся в природе нуклеотиды или синтезированные химически нуклеотиды. Такие измененные ДНК можно называть аналогами или аналогами природной ДНК.
В контексте настоящего изобретения термин “РНК” относится к молекулам, которые содержат остатки рибонуклеотидов и предпочтительно полностью или в основном состоят из остатков рибонуклеотидов. “Рибонуклеотид” означает нуклеотид, содержащий гидроксильную группу в положении 2′ β-D-рибофуранозильной группы. Термин охватывает двуцепочечную РНК, одноцепочечную РНК, выделенную РНК типа частично или полностью очищенной РНК, практически чистую РНК, синтетическую РНК, полученную рекомбинантным способом РНК, а также модифицированную РНК, которая отличается от природной РНК добавлением, делецией, заменой и/или изменением одного или нескольких нуклеотидов. Такие изменения могут включать добавление другого материала, чем нуклеотиды, к примеру, по концам РНК или внутри, например, к одному или нескольким нуклеотидам в РНК. Нуклеотиды в молекулах РНК могут содержать и нестандартные нуклеотиды, как-то не встречающиеся в природе нуклеотиды или синтезированные химически нуклеотиды или дезоксирибонуклеотиды. Такие измененные РНК можно называть аналогами или аналогами природной РНК. В соответствии с настоящим изобретением, термин “РНК” охватывает и предпочтительно относится к “мРНК”, что означает “матричная РНК” и относится к транскриптам, которые могут быть получены с использованием ДНК в качестве матрицы и кодируют пептиды или белки. Как правило, мРНК включает в себя 5′-нетранслируемый участок (5′-UTR), область, кодирующую белок или пептид, и 3′-нетранслируемый участок (3′-UTR). мРНК имеет ограниченный период жизни в клетках и in vitro. Предпочтительно мРНК получают путем транскрипции in vitro, используя ДНК-матрицы. В одном воплощении изобретения РНК получают путем транскрипции in vitro или химического синтеза. Методология транскрипции in vitro известна специалистам. Например, имеются различные наборы для транскрипции in vitro, которые коммерчески доступны.
Молекулы нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению могут содержаться в векторах. Термин “вектор” в настоящем изобретении включает любые векторы, известные специалистам, включая плазмидные векторы, космидные векторы, фаговые векторы типа фага лямбда, вирусные векторы, как-то аденовирусные или бакуловирусные векторы, или же векторы из искусственных хромосом типа бактериальных искусственных хромосом (BAC), дрожжевых искусственные хромосом (YAC) или искусственных хромосом P1 (PAC). Указанные векторы включают и экспрессирующие, и клонирующие векторы. Экспрессирующие векторы включают плазмиды, а также вирусные векторы и обычно содержат требуемую кодирующую последовательность и соответствующие последовательности ДНК, необходимые для экспрессии функционально связанной кодирующей последовательности в определенном организме хозяина (напр., бактерий, дрожжей, растений, насекомых или млекопитающих) или в системах экспрессии in vitro. Клонирующие векторы обычно применяются для создания и амплификации определенных требуемых фрагментов ДНК и могут не содержать функциональных последовательностей, необходимых для экспрессии данных фрагментов ДНК.
Термин “клетка” или “клетки хозяина” предпочтительно относится к интактным клеткам, то есть клеткам с неповрежденной мембраной, из которых не высвобождаются нормальные внутриклеточные компоненты типа ферментов, органелл или генетического материала. Интактные клетки предпочтительно являются жизнеспособными, то есть это живые клетки, способные выполнять свои нормальные метаболические функции. Предпочтительно данный термин в соответствии с изобретением относится к любым клеткам, которая могут быть трансфецированы экзогенной нуклеиновой кислотой. Предпочтительно клетки, трансфецированные экзогенной нуклеиновой кислотой, при переносе их реципиенту могут экспрессировать нуклеиновую кислоту у реципиента. Термин “клетки” включает бактериальные клетки; другими полезными клетками являются дрожжевые клетки, клетки грибов или клетки млекопитающих. Подходящие бактериальные клетки включают клетки из грамотрицательных штаммов бактерий типа штаммов Escherichia coli, Proteus и Pseudomonas и грамположительных штаммов бактерий типа штаммов Bacillus, Streptomyces, Staphylococcus и Lactococcus. Подходящие клетки грибов включают клетки различных видов Trichoderma, Neurospora и Aspergillus. Подходящие дрожжевые клетки включают клетки различных видов Saccharomyces (к примеру, Saccharomyces cerevisiae), Schizosaccharomyces (к примеру, Schizosaccharomyces pombe), Pichia (к примеру, Pichia pastoris и Pichia methanolica) и Hansenula. Подходящие клетки млекопитающих включают, к примеру, клетки СНО, клетки BHK, клетки HeLa, клетки COS, 293 HEK и др. Однако можно использовать и клетки амфибий, клетки насекомых, растительные клетки и любые другие клетки, используемые в данной области для экспрессии гетерологичных белков. Клетки млекопитающих особенно предпочтительны для адоптивного переноса, как-то клетки человека, мышей, хомяков, свиней, коз и приматов. Клетки могут происходить из большого числа типов тканей и включают первичные клетки и линии клеток типа клеток иммунной системы, в частности, антиген-презентирующие клетки (APC) типа дендритных клеток и Т-клетки, стволовые клетки типа кроветворных стволовых клеток и мезенхимальных стволовых клеток и другие типы клеток. Антиген-презентирующие клетки - это клетки, которые предъявляют антиген в контексте главного комплекса гистосовместимости на своей поверхности. Т-клетки могут распознавать этот комплекс, используя свои Т-клеточные рецепторы (TCR).
Связывающиеся агенты по изобретению могут быть получены внутриклеточно (напр., в цитозоле, в периплазме или в тельцах включения), а затем выделены из клеток хозяина и необязательно подвергнуты дополнительной очистке; или же они могут быть получены внеклеточно (напр., в среде, в которой культивируются клетки хозяина), а затем выделены из культуральной среды и подвергнуты дополнительной очистке. Методы и реагенты, используемые для рекомбинантного получения полипептидов, как-то подходящие специфические экспрессирующие векторы, методы трансформации или трансфекции, маркеры селекции, способы индукции экспрессии белка, условия культивирования и т.п., известны в данной области. Точно так же специалистам хорошо известны методы выделения и очистки белков.
Связывающиеся агенты, молекулы нуклеиновой кислоты или клетки, описанные здесь, могут вводиться в виде любой подходящей фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции по изобретению предпочтительно стерильны и содержат эффективное количество связывающихся агентов, молекул нуклеиновой кислоты или клеток, описанных здесь, для получения требуемой реакции или требуемого эффекта.
Фармацевтические композиции обычно поставляются в стандартной дозовой форме и могут быть получены известным образом per se. Фармацевтическая композиция, напр., может быть в виде раствора или суспензии.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или несколько носителей и/или эксципиентов, которые все предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми. Термин “фармацевтически приемлемый” в настоящем изобретении относится к нетоксичности материала, который предпочтительно не мешает действию активного агента фармацевтической композиции.
Термин “носитель” относится к органическим или неорганическим компонентам, природным или синтетическим, с которыми сочетается активный компонент с тем, чтобы облегчить, усилить или сделать возможным его применение. Согласно изобретению, термин “носитель” также означает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или инкапсулирующих веществ, которые подходят для введения субъектам.
Возможными носителями для парентерального введения являются, напр., стерильная вода, раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом, стерильный раствор хлорида натрия, полиалкиленгликоли, гидрогенизированные нафталины и в особенности биосовместимые лактидные полимеры, лактид-гликолидные сополимеры или сополимеры полиоксиэтилена/полиоксипропилена.
Термин “эксципиент” в настоящем изобретении служит для обозначения всех веществ, которые могут присутствовать в фармацевтической композиции и которые не являются активными ингредиентами, как-то солей, связующих, смазывающих веществ, загустителей, поверхностно-активных веществ, консервантов, эмульгаторов, буферных веществ, ароматизаторов или красителей.
Соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей и включены в изобретение. Фармацевтически приемлемые соли такого рода включают, без ограничения, соли, которые получают из следующих кислот: соляной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, малеиновой, уксусной, салициловой, лимонной, муравьиной, малоновой, янтарной кислоты и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены в виде солей щелочных металлов или солей щелочноземельных металлов, как-то солей натрия, солей калия или солей кальция.
Подходящие консерванты для применения в фармацевтических композициях включают бензалкония хлорид, хлорбутанол, парабен и тимеросал.
Подходящие буферные вещества для применения в фармацевтических композициях включают уксусную кислоту и её соли, лимонную кислоту и её соли, борную кислоту и её соли и фосфорную кислоту и её соли.
Описанные здесь агенты и композиции могут вводиться любым общепринятым способом типа парентерального введения, включая инъекции или вливания. Предпочтительно парентеральное введение, напр., внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрикожное или внутримышечное.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, обычно содержат стерильный водный или неводный препарат активного соединения, который предпочтительно является изотоничным крови реципиента. Примеры совместимых носителей/растворителей/разбавителей - раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно в качестве среды для растворов или суспензий применяются стерильные нелетучие масла.
Описанные здесь агенты и композиции вводятся в эффективных количествах. “Эффективное количество” означает такое количество, которое дает нужную реакцию или требуемый эффект сам по себе или вместе с дополнительными дозами. В случае лечения определенного заболевания требуемая реакция предпочтительно означает торможение течения заболевания. Это включает замедление прогрессирования заболевания, в частности, прекращение или отмену прогрессирования заболевания. Требуемая реакция при лечении заболевания также может означать замедление возникновения или предотвращение возникновения данного заболевания. Эффективное количество описанного здесь агента или композиции будет зависеть от подлежащего лечению заболевания, тяжести заболевания, индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физиологическое состояние, размер и вес, продолжительности лечения, типа сопутствующей терапии (если она есть), конкретного способа введения и тому подобных факторов. Соответственно, вводимые дозы описанных здесь агентов могут зависеть от таких различных параметров. В том случае, если реакция у пациента будет недостаточной при начальной дозе, могут применяться более высокие дозы (или эффективно более высокие дозы, достигаемые при другом, более локализованном способе введения).
В настоящем изобретении термин “набор из частей (сокращенно: набор)” относится к изделиям, включающим один или несколько контейнеров и, необязательно, носитель данных. Указанный один или несколько контейнеров могут быть заполнены одним или несколькими из вышеприведенных средств или реагентов. В набор могут входить и дополнительные контейнеры, содержащие, напр., разбавители, буферы и другие реагенты. Носитель данных может представлять собой неэлектронный носитель данных, напр., графический носитель данных типа информационной листовки, информационной брошюры, штрих-кода или кода доступа, или же электронный носитель данных типа гибкого диска, компакт-диска (CD), цифрового универсального диска (DVD), микрочипа или другого электронного носителя на основе полупроводников. Код доступа может давать доступ к базе данных, напр., к базе данных в интернете, централизованной или децентрализованной базе данных. Такие носители данных могут включать инструкции по применению связывающего агента, молекул нуклеиновой кислоты, клеток и/или фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Описанные здесь агенты и композиции могут вводиться пациентам, напр., in vivo, для лечения или профилактики различных заболеваний типа описанных здесь.
Термин “лекарственное средство” в настоящем изобретении относится к веществам/композициям, которые применяются в терапии, то есть при лечении заболеваний.
Согласно изобретению, термин “заболевание” относится к любым патологическим состояниям, в частности, к раковым, инфекционным заболеваниям, воспалительным заболеваниям, метаболическим заболеваниям, аутоиммунным заболеваниям, дегенеративным заболеваниям, заболеваниям, связанным с апоптозом, и к отторжению трансплантатов.
В настоящем изобретении термин “рак” охватывает заболевания, характеризующиеся нарушением регуляции роста, пролиферации, дифференцировки, адгезии и/или миграции клеток. Под “раковыми клетками” имеются в виду аномальные клетки, которые растут путем быстрой, неконтролируемой пролиферации клеток и продолжают расти и после того, как прекратятся стимулы, положившие начало новому росту. Термин “рак” согласно изобретению включает лейкозы, семиномы, меланомы, тератомы, лимфомы, нейробластомы, глиомы, рак прямой кишки, рак эндометрия, рак почек, рак надпочечников, рак щитовидной железы, рак крови, рак кожи, рак мозга, рак шейки матки, рак кишечника, рак печени, рак толстой кишки, рак желудка, рак кишечника, рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак лимфатических узлов, рак пищевода, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак уха, носа и горла (ENT), рак простаты, рак матки, рак яичников и рак легких и их метастазы. Их примерами являются карциномы легких, карциномы матки, карциномы простаты, карциномы толстой кишки, почечно-клеточные карциномы, карциномы шейки матки или метастазы видов рака или опухолей, описанных выше.
Термин “рак” согласно изобретению также включает раковые метастазы. Под “метастазами” имеется в виду распространение раковых клеток из исходного места в другую часть организма. Образование метастазов - очень сложный процесс, который заключается в отделении злокачественных клеток из первичной опухоли, инвазии во внеклеточный матрикс, проникновении через базальные мембраны эндотелия в полость тела и сосуды, а затем, после переноса через кровь, инфильтрации органов-мишеней. Наконец, рост новой опухоли, то есть вторичной опухоли или метастатической опухоли, на месте мишени зависит от ангиогенеза. Метастазирование опухолей часто происходит даже после удаления первичной опухоли, потому что опухолевые клетки или компоненты могут оставаться и приобретать метастатический потенциал. В одном воплощении термин “метастазы” согласно изобретению относится к “отдаленным метастазам”, что означает метастазы, удаленные от первичной опухоли и региональной системы лимфатических узлов.
Термин “инфекционные заболевания” относится к таким заболеваниям, которые могут передаваться от одного лица к другому или от организма к организму и вызываются микробными возбудителями (напр., простудные). Примерами инфекционных заболеваний являются вирусные инфекционные заболевания типа СПИД (ВИЧ), гепатит А, В или С, герпес, опоясывающий лишай (ветряная оспа), коревая краснуха (вирус краснухи), желтая лихорадка, вирусы денге и др. флавивирусы, вирусы гриппа, геморрагические инфекции (вирусы Марбург или Эбола) и тяжелый острый респираторный синдром (SARS), бактериальные инфекции типа болезни легионеров (Legionella), венерические болезни (напр., хламидиоз или гонорея), язва желудка (Helicobacter), холера (Vibrio), туберкулез, дифтерия, инфекции, вызванные E. coli, Staphylococci, Salmonella или Streptococci (столбняк); инфекции протозойными патогенами типа малярии, сонной болезни, лейшманиоза; токсоплазмоз, т.е. инфекции Plasmodium, Trypanosoma, Leishmania и Toxoplasma; или грибковые инфекции, которые вызываются, напр., Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis или Candida albicans.
Термин “воспалительные заболевания” относится к таким заболеваниям, которые характеризуются или связаны с высоким уровнем воспаления в тканях, в частности, в соединительных тканях, или дегенерацией этих тканей. Хронические воспалительные заболевания - это заболевания, которые характеризуются стойким воспалением. Примеры (хронических) воспалительных заболеваний включают целиакию, васкулит, волчанку, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), синдром раздраженного кишечника, атеросклероз, артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, колит, хронический активный гепатит, дерматит и псориаз.
Термин “метаболические заболевания” относится к таким заболеваниям, при которых нарушается нормальный обмен веществ. Примеры включают цистиноз, диабет, дислипидемию, гипертиреоз, гипотиреоз, гиперлипидемию, гиполипидемию, галактоземию, болезнь Гоше, ожирение и фенилкетонурию.
Термин “аутоиммунные заболевания” относится к таким заболеваниям, при которых в организме вырабатывается иммуногенная реакция (т.е. реакция иммунной системы) на некоторые составляющие своих собственных тканей. Иными словами, иммунная система теряет способность распознавать какую-то ткань или систему в организме как собственную и атакует её так, как если бы она была чужеродной. Аутоиммунные заболевания можно разделить на такие, при которых преимущественно поражается один орган (напр., гемолитическая анемия и антииммунный тиреоидит), и такие, при которых процесс аутоиммунного заболевания распространяется на многие ткани (напр., системная красная волчанка). Например, считается, что рассеянный склероз вызывают Т-клетки, которые атакуют оболочки, окружающие нервные волокна головного и спинного мозга. Это приводит к потере координации, слабости и помутнению зрения. Аутоиммунные заболевания известны в данной области и включают, к примеру, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, волчанку, рассеянный склероз, ревматический артрит, гемолитическую анемию, антииммунный тиреоидит, системную красную волчанку, целиакию, болезнь Крона, колит, диабет, склеродермию, псориаз и др.
Термин “дегенеративные заболевания” относится к таким заболеваниям, при которых функция или структура пораженных тканей или органов все больше ухудшаются со временем. Примеры включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь Хантингтона, дегенерацию желтого пятна, рассеянный склероз, мышечную дистрофию, болезнь Ниманна-Пика, остеопороз и ревматоидный артрит.
Термин “связанные с апоптозом заболевания” относится к таким заболеваниям, в которых участвуют изменения типа апоптоза. Примеры включают рак, неврологические заболевания, как-то болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS) и инсульт, сердечные заболевания типа реперфузионной ишемии и хронической сердечной недостаточности, инфекционные заболевания и аутоиммунные заболевания.
Термин “отторжение трансплантата” означает отторжение трансплантированной ткани или органа иммунной системой реципиента, что в конечном счете может привести к разрушению трансплантированной ткани или органа.
Под “лечением” подразумевается введение соединения или композиции или комбинации соединений или композиций субъекту для предотвращения или устранения заболевания, включая уменьшение размера опухоли или количества опухолей у субъекта; прекращение или замедление болезни у субъекта; торможение или замедление развития нового заболевания у субъекта; уменьшение частоты или тяжести симптомов и/или рецидивов у субъекта, у которого сейчас или раньше было заболевание; и/или продление, т.е. увеличение продолжительности жизни субъекта.
В частности, термин “лечение заболевания” включает лечение, сокращение продолжительности, улучшение, предотвращение, замедление или торможение прогрессирования или ухудшения либо предотвращение или замедление возникновения заболевания или его симптомов.
Термин “субъект” согласно изобретению означает субъекта для лечения, в частности, больных (которых также называют “пациентами”), включая людей, других приматов или других животных, в частности, таких млекопитающих, как коровы, лошади, свиньи, овцы, козы, собаки, кошки, кролики, морские свинки, хомяки или грызуны типа мышей и крыс. В особенно предпочтительном воплощении субъектом/пациентом является человек.
Приведенные здесь агенты и композиции могут применяться сами по себе или в комбинации с другими схемами лечения.
Примеры
Пример 1. Получение агонистических антител против CD27, против CD134 и против CD137
1.1. Иммунизация и получение клонов В-клеток
Иммунизировали 9 кроликов смесью CD27 человека (Enzo Life Sciences, ALX-522-031-0000), CD134 человека (OX40; AdipoGen, AG-40B-0014) и CD137 человека (4-1BB; Enzo Life Sciences, ALX-522-029-0000), причем каждый белок был слит с Fc-фрагментом IgG1 человека. Брали кровь в 4 различных временных точках и выделяли В-лимфоциты (которые также именуются В-клетками). Проводили отбор одиночных В-клеток методом флуоресцентно-активируемой сортировки клеток (FACS) в лунки 96-луночного микропланшета и культивировали в течение 8 дней с высвобождением антител в культуральную среду. Извлекали супернатанты от В-клеток и готовили их для тестирования.
1.2. Скрининг связывающихся с мишенями антител методом ELISA
Для выявления антител, связывающихся с CD27, CD134 и CD137 человека, соответственно, проводили твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA). Для этого лунки планшета покрывали белком CD27 (с His-меткой, Sino Biological Inc., 10039-H08B1), белком CD134 (с His-меткой, Sino Biological Inc., 10481-H08H) и белком CD137
(с His-меткой, Sino Biological Inc., 10041-H08H), соответственно. Для блокирования использовали PBS, содержащий 2% BSA и 0,05% Tween. После инкубации с В-клеточными супернатантами детектировали связавшиеся антитела с помощью меченного пероксидазой антитела против Fc кролика.
При разработке метода в качестве контрольных антител использовали коммерчески доступные антитела. На фиг. 1A представлены кривые связывания контрольных антител против CD27 (моноклональный клон LG7F9 серого хомячка против CD27 человека и моноклональный клон 0323 мыши против CD27 человека, оба фирмы eBiosciences) с рекомбинантным белком. На фиг. 1B представлены кривые связывания контрольного антитела против CD134 (моноклональный клон Ber-ACT35 мыши против CD134 человека фирмы eBiosciences) с рекомбинантным белком. На фиг. 1C представлены кривые связывания контрольных антител против CD137 (клон 4B4-1 мыши против CD137 человека от Biolegend и моноклональное антитело BZL06614 крысы против CD137 от Biozol) с рекомбинантным белком. При всех трех анализах ELISA значения OD при 450/620 нм > 0,5 означали связывание, а максимальное значение составляло около 3,6.
В общей сложности подвергали сортингу, культивированию и скринингу 47 471 B-клетку на связывание с CD27, CD134 и CD137 методом ELISA. Было идентифицировано 5 096 антител, которые связывались по меньшей мере с одной из трех мишеней.
1.3. Идентификация связывающихся с клетками антител
Выявленные методом ELISA 5 096 образцов затем тестировали методом анализа клеточного связывания на связывание с экспрессированными на клеточной поверхности CD27, CD134 и CD137, соответственно. Для этого использовались стабильные трансфектанты клеток линии HT1080: HT1080_CD27, HT1080_OX40 и HT1080_4-1BB. Клетки культивировали в RPMI 1640 GlutaMAX с добавлением 5% FCS, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Экспрессию TNF-рецепторов на поверхности клеток трансфектантов HT1080 анализировали методом FACS, при этом клетки окрашивали с помощью антител против CD27-PE (BD), OX40-PE (BD) и 4-1BB-PE (BD) (фиг. 2).
Для проверки связывания антител с клетками инкубировали клетки HT1080, гиперэкспрессирующие соответствующую мишень (1000 клеток на лунку в 384-луночном планшете), вместе с образцами в течение 18 часов. После осторожной промывки добавляли помеченное Alexa детектирующее антитело и краситель Hoechst, а затем определяли интенсивность флуоресценции на клетковизоре CellInsight Imager (Thermo). Анализ данных проводили на основе вычисления средней интенсивности пятен объекта.
При разработке метода в качестве контрольных антител использовали коммерчески доступные антитела. На фиг. 3A представлены кривые связывания контрольных антител против CD27 (моноклональный клон LG7F9 серого хомячка против CD27 человека) с клетками HT1080_CD27. На фиг. 3B представлены кривые связывания контрольных антител против CD134 (моноклональный клон Ber-ACT35 мыши против CD134 человека) с клетками HT1080_OX40. На фиг. 3C представлены кривые связывания контрольных антител против CD137 (клон 4B4-1 мыши против CD137 человека) с клетками HT1080_4-1BB. Для всех трех линий клеток средняя интенсивность пятна > 25 означала связывание, а максимальные значения составляли около 300.
Из 5 096 образцов после ELISA было идентифицировано 3 176 антител, которые связывались по меньшей мере с одной из трех экспрессированных на поверхности клеток мишеней при анализе клеточного связывания.
1.4. Получение рекомбинантных антител
Были отобраны 644 образца антител, идентифицированных методом ELISA и при анализе клеточного связывания, как описано выше. Их собирали, выделяли РНК и проводили секвенирование. Были идентифицированы 582 уникальные последовательности, а соответствующие вариабельные области тяжелых и легких цепей получали методом генного синтеза. Вариабельные области клонировали перед константными областями иммуноглобулина человека (IgG1/κ). Проводили кратковременную трансфекцию клеток HEK293 по методике Tecan Freedom Evo на приборе Dionex Ultimate 3000 с автоматическим отбором образцов из планшета. После нормализации осталось 531 антитело для проверки массива данных по первичному скринингу (ELISA, клеточное связывание) и для функциональных анализов.
1.5. Анализ рекомбинантно экспрессированных антител
Для проверки массива данных по первичному скринингу все полученные рекомбинантно 531 антитела повторно тестировали (i) на связывание с соответствующим рекомбинантным белком методом ELISA и (ii) на связывание с соответствующей мишенью, экспрессированной на поверхности клеток HT1080, при анализе клеточного связывания (оба метода описаны выше).
Кроме того, для анализа агонистической функции антител использовали гиперэкспрессирующие мишени клетки HT1080, причем стимуляция мишеней (CD27, CD134 или CD137, соответственно) индуцировала высвобождение IL-8 из этих клеток. Рекомбинантные гиперэкспрессирующие CD27, CD134 или CD137 клетки HT1080 (5 000 клеток на лунку в 384-луночном планшете) инкубировали с образцами антител в течение 6 часов при 37°C. Затем определяли концентрации IL-8 в супернатантах при помощи набора IL-8 ELISA (BD Bioscience). При другом подходе антитела подвергали перекрестной сшивке. Для этого гиперэкспрессирующие мишени клетки HT1080 инкубировали со смесью образца антител и козьего F(ab′)2-фрагмента против IgG человека (Dianova). При разработке метода в качестве контрольного антитела использовали агонистическое антитело hCD27.15 против CD27 [описанное в US 2013/0183316 A1, последовательности 3 и 4]. На фиг. 4 представлены результаты ELISA на IL-8 при титровании антител со сшивкой и без неё. При всех трех анализах ELISA на IL-8 значения OD при 450/620 нм > 0,5 означали агонистическую активность антител, а максимальные значения составляли около 3.
В общей сложности было идентифицировано 186 агонистических антител против CD27, 92 агонистических антитела против CD134 и 12 агонистических антител против CD137 при функциональном анализе в условиях перекрестной сшивки. В какой-то степени антитела проявляли агонистическую активность и без сшивания. Данные по ELISA, анализам клеточного связывания и функциональным анализам приведены в табл. 1 для агонистических антител против CD27, в табл. 2 для агонистических антител против CD134 и в табл. 3 для агонистических антител против CD137.
Значения EC50 по агонистической функции антител против CD27, против CD134 и против CD137, соответственно, определяли после перекрестной сшивки по измерению высвобождения IL-8 при 12 различных концентрациях антител вышеописанным методом функционального анализа. Значения EC50 рассчитывали с помощью инструментов анализа Xlfit (Fit Models 205). Полученные типичные сигмоидальные кривые представлены для примера на фиг. 5 для одного антитела против CD27 (P018.S09.A.A06; EC50: 387,2 нг/мл), одного антитела против CD134 (P018.S02.A.H03, EC50: 214,9 нг/мл) и одного антитела против CD137 (P018.S08.A.E03, EC50: 4963,8 нг/мл). Значения EC50 антител приведены в табл. 4 (против CD27), табл. 5 (против CD134) и табл. 6 (против CD137).
Информация о последовательностях исследуемых антител представлена в табл. 7 (против CD27), табл. 8 (против CD134) и табл. 9 (против CD137), причем последовательности участков CDR приведены по уникальной системе нумерации IMGT для V- и V-подобных доменов (Lefranc M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999)).
Таблица 1. Характеристики связывания и функциональной активности агонистических антител против CD27
| Антитело против CD27 | Связывание | Функциональная активность | ||
| Методом ELISA | Клеточное связывание | Несшитое антитело | Сшитое с F(ab′)2-фрагментом | |
| [OD с попр.] | [RFU] | IL-8 [OD с попр.] | IL-8 [OD с попр.] | |
| P018.S.01.A.G04 | 3,765 | 388 | 0,273 | 1,145 |
| P018.S.04.A.D04 | 3,696 | 365 | 0,486 | 1,322 |
| P018.S.01.A.G02 | 3,673 | 363 | 0,848 | 1,878 |
| P018.S.07.A.B04 | 3,635 | 382 | 0,304 | 1,667 |
| P018.S.06.A.B03 | 3,594 | 424 | 0,566 | 1,220 |
| P018.S.03.A.H04 | 3,589 | 334 | 0,211 | 1,226 |
| P018.S.08.A.H02 | 3,576 | 352 | 0,328 | 1,909 |
| P018.S.09.A.H03 | 3,536 | 268 | 0,578 | 2,130 |
| P018.S.09.A.E06 | 3,535 | 307 | 1,228 | 1,733 |
| P018.S.09.A.C03 | 3,533 | 319 | 0,464 | 2,253 |
| P018.S.07.A.F03 | 3,528 | 380 | 0,444 | 1,413 |
| P018.S.03.A.C04 | 3,524 | 337 | 0,394 | 1,483 |
| P018.S.09.A.E05 | 3,523 | 353 | 0,872 | 2,169 |
| P018.S.04.A.E02 | 3,516 | 463 | 0,676 | 1,911 |
| P018.S.01.A.B05 | 3,503 | 376 | 0,453 | 1,882 |
| P018.S.04.A.B05 | 3,502 | 414 | 0,308 | 1,084 |
| P018.S.01.A.G03 | 3,495 | 358 | -0,105 | 1,214 |
| P018.S.10.A.F05 | 3,491 | 335 | 0,267 | 1,341 |
| P018.S.02.A.B05 | 3,485 | 374 | 0,201 | 1,761 |
| P018.S.04.A.G04 | 3,479 | 335 | 0,451 | 1,571 |
| P018.S.07.A.H02 | 3,471 | 283 | 0,107 | 1,222 |
| P018.S.05.A.H02 | 3,469 | 336 | 0,369 | 1,899 |
| P018.S.03.A.F02 | 3,464 | 276 | 0,736 | 1,221 |
| P018.S.04.A.H04 | 3,463 | 291 | 0,579 | 1,982 |
| P018.S.07.A.C04 | 3,453 | 300 | 0,302 | 1,645 |
| P018.S.09.A.C06 | 3,452 | 219 | 1,943 | 2,304 |
| P018.S.01.A.E06 | 3,446 | 291 | 0,448 | 1,401 |
| P018.S.01.A.H06 | 3,445 | 422 | 0,270 | 2,181 |
| P018.S.07.A.A05 | 3,441 | 379 | 0,408 | 1,033 |
| P018.S.02.A.F05 | 3,440 | 307 | 0,395 | 1,165 |
| P018.S.03.A.A02 | 3,438 | 373 | 0,651 | 2,203 |
| P018.S.03.A.G02 | 3,435 | 275 | 0,412 | 1,280 |
| P018.S.10.A.G05 | 3,424 | 408 | 0,137 | 1,249 |
| P018.S.08.A.D01 | 3,421 | 394 | -0,001 | 1,120 |
| P018.S.01.A.F02 | 3,420 | 326 | 0,495 | 2,052 |
| P018.S.07.A.B05 | 3,418 | 295 | 0,203 | 1,407 |
| P018.S.10.A.H01 | 3,418 | 443 | 0,412 | 2,288 |
| P018.S.08.A.A01 | 3,417 | 448 | 0,876 | 1,570 |
| P018.S.04.A.D02 | 3,416 | 335 | 0,294 | 1,346 |
| P018.S.03.A.B02 | 3,411 | 308 | 0,366 | 1,489 |
| P018.S.06.A.A03 | 3,411 | 387 | 0,576 | 1,861 |
| P018.S.02.A.G01 | 3,408 | 332 | 0,127 | 1,518 |
| P018.S.01.A.D04 | 3,405 | 341 | 0,175 | 2,199 |
| P018.S.07.A.H04 | 3,403 | 386 | 0,158 | 1,864 |
| P018.S.03.A.G06 | 3,402 | 302 | 0,560 | 1,364 |
| P018.S.06.A.F01 | 3,402 | 310 | 0,405 | 1,082 |
| P018.S.10.A.C06 | 3,390 | 395 | 0,280 | 1,175 |
| P018.S.04.A.B01 | 3,383 | 330 | 0,508 | 1,670 |
| P018.S.04.A.E04 | 3,381 | 283 | 0,641 | 1,344 |
| P018.S.02.A.H05 | 3,375 | 252 | 0,067 | 1,403 |
| P018.S.04.A.C02 | 3,373 | 415 | 0,235 | 1,534 |
| P018.S.09.A.D02 | 3,373 | 337 | 1,013 | 1,746 |
| P018.S.08.A.D02 | 3,372 | 407 | 0,534 | 1,668 |
| P018.S.05.A.D04 | 3,372 | 317 | 0,246 | 1,527 |
| P018.S.03.A.D02 | 3,370 | 397 | 0,463 | 1,469 |
| P018.S.07.A.B03 | 3,369 | 346 | 0,612 | 1,340 |
| P018.S.02.A.C06 | 3,366 | 348 | 0,418 | 1,590 |
| P018.S.01.A.B04 | 3,362 | 382 | 0,582 | 2,121 |
| P018.S.03.A.C02 | 3,362 | 317 | 0,373 | 1,582 |
| P018.S.03.A.H05 | 3,359 | 294 | 0,401 | 1,391 |
| P018.S.09.A.H04 | 3,356 | 314 | 0,274 | 1,399 |
| P018.S.04.A.F04 | 3,355 | 320 | 1,600 | 2,494 |
| P018.S.05.A.E04 | 3,354 | 332 | 0,813 | 1,329 |
| P018.S.07.A.B06 | 3,353 | 372 | 0,218 | 1,074 |
| P018.S.05.A.C06 | 3,351 | 351 | 0,539 | 1,111 |
| P018.S.07.A.F04 | 3,351 | 296 | 0,424 | 1,582 |
| P018.S.01.A.F05 | 3,350 | 369 | 0,559 | 1,180 |
| P018.S.05.A.G04 | 3,349 | 375 | 0,393 | 1,191 |
| P018.S.09.A.D04 | 3,348 | 376 | 0,688 | 1,660 |
| P018.S.07.A.H06 | 3,345 | 327 | 0,422 | 1,228 |
| P018.S.06.A.E01 | 3,345 | 354 | 0,525 | 1,551 |
| P018.S.07.A.D03 | 3,340 | 409 | 0,569 | 1,676 |
| P018.S.07.A.D04 | 3,335 | 393 | 0,449 | 1,810 |
| P018.S.08.A.E02 | 3,333 | 387 | 0,315 | 1,555 |
| P018.S.04.A.D05 | 3,331 | 292 | 0,241 | 1,081 |
| P018.S.07.A.G02 | 3,330 | 453 | 0,725 | 2,408 |
| P018.S.02.A.E06 | 3,324 | 331 | 0,308 | 1,292 |
| P018.S.03.A.C05 | 3,321 | 303 | 0,544 | 1,630 |
| P018.S.04.A.A01 | 3,319 | 297 | 0,176 | 1,471 |
| P018.S.05.A.B02 | 3,318 | 259 | 0,633 | 1,954 |
| P018.S.08.A.G02 | 3,316 | 315 | 0,598 | 2,483 |
| P018.S.03.A.F04 | 3,307 | 299 | 0,253 | 1,593 |
| P018.S.10.A.F01 | 3,306 | 329 | -0,011 | 1,052 |
| P018.S.10.A.G03 | 3,306 | 386 | -0,180 | 1,300 |
| P018.S.01.A.B03 | 3,304 | 387 | 0,060 | 1,699 |
| P018.S.05.A.A02 | 3,301 | 334 | 0,212 | 1,534 |
| P018.S.05.A.A04 | 3,301 | 369 | 0,226 | 1,371 |
| P018.S.06.A.E02 | 3,299 | 357 | 0,582 | 1,223 |
| P018.S.10.A.E01 | 3,298 | 227 | 0,257 | 2,544 |
| P018.S.01.A.E03 | 3,297 | 335 | 0,436 | 1,220 |
| P018.S.01.A.H02 | 3,296 | 317 | 0,300 | 2,536 |
| P018.S.01.A.C06 | 3,296 | 369 | 0,325 | 1,788 |
| P018.S.05.A.F02 | 3,294 | 472 | 0,526 | 1,913 |
| P018.S.03.A.E04 | 3,294 | 356 | 0,200 | 1,193 |
| P018.S.04.A.A05 | 3,294 | 206 | 1,666 | 2,238 |
| P018.S.07.A.C06 | 3,293 | 336 | 0,408 | 1,044 |
| P018.S.09.A.D05 | 3,282 | 400 | 0,187 | 2,109 |
| P018.S.10.A.E06 | 3,281 | 215 | 0,262 | 2,061 |
| P018.S.06.A.D04 | 3,280 | 394 | 0,444 | 1,064 |
| P018.S.01.A.E04 | 3,280 | 295 | 0,264 | 1,149 |
| P018.S.07.A.E03 | 3,276 | 227 | 0,123 | 1,513 |
| P018.S.04.A.B03 | 3,276 | 338 | 0,394 | 1,971 |
| P018.S.09.A.E03 | 3,272 | 334 | 0,099 | 1,545 |
| P018.S.02.A.D04 | 3,269 | 390 | 0,569 | 1,369 |
| P018.S.01.A.D02 | 3,258 | 323 | 0,675 | 1,667 |
| P018.S.10.A.B06 | 3,254 | 308 | 0,455 | 1,461 |
| P018.S.10.A.H02 | 3,252 | 144 | 1,573 | 2,104 |
| P018.S.02.A.B03 | 3,251 | 332 | 0,120 | 1,161 |
| P018.S.01.A.C02 | 3,250 | 324 | 0,395 | 1,478 |
| P018.S.07.A.H05 | 3,248 | 256 | -0,160 | 1,186 |
| P018.S.01.A.A04 | 3,244 | 315 | 0,236 | 1,030 |
| P018.S.01.A.C04 | 3,243 | 368 | 0,383 | 1,081 |
| P018.S.02.A.F06 | 3,240 | 294 | 0,094 | 1,728 |
| P018.S.06.A.H04 | 3,234 | 331 | 0,173 | 1,692 |
| P018.S.06.A.C02 | 3,232 | 283 | 0,519 | 1,610 |
| P018.S.06.A.A02 | 3,232 | 366 | 0,737 | 1,811 |
| P018.S.02.A.A01 | 3,225 | 350 | 0,400 | 1,616 |
| P018.S.01.A.E05 | 3,222 | 420 | 0,209 | 1,332 |
| P018.S.03.A.D03 | 3,216 | 320 | 0,281 | 1,051 |
| P018.S.08.A.A03 | 3,214 | 342 | 0,276 | 1,639 |
| P018.S.10.A.C03 | 3,214 | 360 | 0,079 | 1,561 |
| P018.S.03.A.G03 | 3,207 | 292 | 0,546 | 1,585 |
| P018.S.07.A.E05 | 3,198 | 317 | 0,055 | 1,151 |
| P018.S.03.A.D06 | 3,194 | 360 | 0,245 | 1,053 |
| P018.S.01.A.C05 | 3,189 | 349 | 0,327 | 1,400 |
| P018.S.02.A.G04 | 3,188 | 196 | 0,205 | 1,674 |
| P018.S.10.A.B01 | 3,187 | 333 | 0,080 | 1,037 |
| P018.S.10.A.A06 | 3,181 | 414 | -0,130 | 1,121 |
| P018.S.06.A.F04 | 3,176 | 338 | 0,678 | 1,160 |
| P018.S.09.A.A05 | 3,173 | 214 | 0,504 | 1,953 |
| P018.S.04.A.C05 | 3,173 | 292 | 0,382 | 1,429 |
| P018.S.01.A.G06 | 3,171 | 313 | 0,491 | 1,088 |
| P018.S.06.A.F06 | 3,170 | 326 | 0,700 | 1,030 |
| P018.S.09.A.A03 | 3,160 | 360 | 0,263 | 1,542 |
| P018.S.06.A.E04 | 3,160 | 281 | 0,327 | 1,223 |
| P018.S.06.A.F03 | 3,157 | 304 | 0,063 | 1,082 |
| P018.S.07.A.G04 | 3,156 | 177 | 0,274 | 1,741 |
| P018.S.10.A.E04 | 3,154 | 280 | 0,339 | 2,287 |
| P018.S.03.A.H02 | 3,152 | 395 | 0,130 | 1,071 |
| P018.S.03.A.H03 | 3,152 | 289 | 0,588 | 1,093 |
| P018.S.03.A.F03 | 3,151 | 223 | 0,106 | 1,355 |
| P018.S.01.A.A05 | 3,148 | 300 | 0,328 | 1,086 |
| P018.S.06.A.C03 | 3,143 | 269 | 0,272 | 1,131 |
| P018.S.10.A.C05 | 3,143 | 11 | 0,206 | 2,098 |
| P018.S.01.A.D05 | 3,140 | 273 | 0,089 | 1,101 |
| P018.S.03.A.B05 | 3,137 | 206 | 0,325 | 1,213 |
| P018.S.10.A.A04 | 3,132 | 175 | 1,778 | 2,159 |
| P018.S.06.A.C06 | 3,132 | 379 | 0,128 | 1,078 |
| P018.S.02.A.G03 | 3,129 | 357 | -0,061 | 1,484 |
| P018.S.07.A.C02 | 3,128 | 380 | 0,735 | 2,020 |
| P018.S.02.A.A06 | 3,126 | 293 | 0,299 | 1,476 |
| P018.S.01.A.E02 | 3,126 | 360 | 0,276 | 1,172 |
| P018.S.09.A.F05 | 3,125 | 400 | 0,158 | 1,683 |
| P018.S.09.A.G06 | 3,120 | 338 | 0,467 | 1,338 |
| P018.S.03.A.D05 | 3,118 | 324 | 0,500 | 1,504 |
| P018.S.10.A.B02 | 3,114 | 249 | 0,470 | 1,907 |
| P018.S.04.A.E05 | 3,111 | 319 | 0,747 | 1,766 |
| P018.S.05.A.A06 | 3,107 | 374 | 0,324 | 1,582 |
| P018.S.05.A.D03 | 3,105 | 321 | 0,100 | 1,278 |
| P018.S.08.A.F01 | 3,102 | 395 | 0,211 | 1,113 |
| P018.S.05.A.B06 | 3,098 | 309 | 0,220 | 1,700 |
| P018.S.03.A.D04 | 3,098 | 270 | 0,513 | 1,230 |
| P018.S.01.A.A06 | 3,091 | 287 | 0,566 | 1,919 |
| P018.S.09.A.A06 | 3,088 | 113 | 2,192 | 2,251 |
| P018.S.07.A.A02 | 3,081 | 314 | 0,059 | 1,852 |
| P018.S.07.A.D05 | 3,080 | 329 | -0,032 | 1,639 |
| P018.S.05.A.E03 | 3,069 | 322 | 0,208 | 1,915 |
| P018.S.10.A.E02 | 3,016 | 395 | 0,230 | 1,389 |
| P018.S.03.A.G05 | 2,981 | 269 | 0,031 | 1,272 |
| P018.S.09.A.E02 | 2,981 | 305 | 0,172 | 1,610 |
| P018.S.09.A.F06 | 2,980 | 218 | 0,580 | 2,032 |
| P018.S.06.A.H05 | 2,977 | 308 | 0,278 | 1,557 |
| P018.S.10.A.H05 | 2,961 | 313 | -0,155 | 1,108 |
| P018.S.06.A.A05 | 2,954 | 140 | 0,433 | 1,086 |
| P018.S.09.A.A02 | 2,949 | 155 | 0,839 | 2,458 |
| P018.S.09.A.C02 | 2,943 | 323 | 0,070 | 1,068 |
| P018.S.06.A.B01 | 2,943 | 279 | 0,106 | 1,176 |
| P018.S.10.A.C01 | 2,934 | 266 | -0,046 | 1,104 |
| P018.S.05.A.D06 | 2,931 | 323 | 0,338 | 1,228 |
| P018.S.02.A.B01 | 2,930 | 332 | 0,538 | 1,423 |
| P018.S.10.A.C02 | 2,905 | 238 | 0,631 | 2,284 |
| P018.S.10.A.F04 | 2,889 | 133 | 0,273 | 2,324 |
| P018.S.10.A.A03 | 2,806 | 198 | 1,021 | 2,063 |
| P018.S.05.A.F05 | 2,310 | 11 | 0,189 | 2,212 |
| P018.S.10.A.B03 | 2,243 | 19 | -0,032 | 2,074 |
Таблица 2. Характеристики связывания и функциональной активности агонистических антител против CD134
| Антитело против CD134 | Связывание | Функциональная активность | ||
| Методом ELISA | Клеточное связывание | Несшитое антитело | Сшитое с F(ab′)2-фрагментом | |
| [OD с попр.] | [RFU] | IL-8 [OD с попр.] | IL-8 [OD с попр.] | |
| P018.S.03.A.E03 | 2,718 | 419 | 0,314 | 2,544 |
| P018.S.04.A.G05 | 2,865 | 451 | -0,022 | 2,414 |
| P018.S.04.A.F05 | 2,439 | 368 | 0,181 | 2,397 |
| P018.S.05.A.G03 | 0,056 | 40 | 0,032 | 2,391 |
| P018.S.05.A.G05 | 2,619 | 463 | 2,616 | 2,387 |
| P018.S.04.A.H05 | 2,972 | 451 | 0,356 | 2,386 |
| P018.S.04.A.E06 | 0,206 | 140 | 0,135 | 2,381 |
| P018.S.02.A.F01 | 2,690 | 498 | 0,115 | 2,341 |
| P018.S.04.A.D06 | 2,493 | 510 | 1,009 | 2,302 |
| P018.S.04.A.B06 | 2,638 | 482 | 1,824 | 2,271 |
| P018.S.12.A.E04 | 2,208 | 659 | 0,455 | 2,234 |
| P018.S.04.A.A06 | 2,853 | 486 | 0,879 | 2,211 |
| P018.S.04.A.F06 | 2,358 | 402 | 2,071 | 2,210 |
| P018.S.11.A.C04 | 1,963 | 406 | 0,253 | 2,195 |
| P018.S.12.A.H05 | 2,373 | 527 | 0,348 | 2,190 |
| P018.S.12.A.G05 | 2,045 | 570 | 0,130 | 2,190 |
| P018.S.11.A.C03 | 1,535 | 507 | 0,586 | 2,189 |
| P018.S.12.A.D06 | 0,865 | 180 | 0,832 | 2,171 |
| P018.S.12.A.F05 | 2,124 | 511 | 0,341 | 2,165 |
| P018.S.11.A.A06 | 1,845 | 537 | 0,732 | 2,164 |
| P018.S.11.A.F05 | 1,669 | 396 | 0,330 | 2,155 |
| P018.S.12.A.F03 | 2,450 | 485 | 0,527 | 2,153 |
| P018.S.12.A.D05 | 2,130 | 451 | -0,007 | 2,152 |
| P018.S.11.A.A05 | 1,898 | 550 | 0,260 | 2,149 |
| P018.S.12.A.B05 | 2,103 | 536 | 0,960 | 2,147 |
| P018.S.12.A.C02 | 2,052 | 571 | 0,936 | 2,143 |
| P018.S.12.A.A01 | 2,414 | 600 | 0,071 | 2,137 |
| P018.S.11.A.F04 | 2,251 | 486 | 0,568 | 2,113 |
| P018.S.04.A.B04 | 3,208 | 331 | 1,990 | 2,112 |
| P018.S.12.A.C03 | 1,956 | 483 | 0,238 | 2,108 |
| P018.S.12.A.B01 | 2,341 | 607 | 0,396 | 2,107 |
| P018.S.12.A.E05 | 1,933 | 523 | 0,132 | 2,107 |
| P018.S.12.A.G03 | 2,521 | 452 | 0,209 | 2,105 |
| P018.S.11.A.B06 | 2,133 | 441 | 0,403 | 2,105 |
| P018.S.11.A.B03 | 2,660 | 527 | -0,075 | 2,104 |
| P018.S.12.A.C06 | 2,346 | 525 | 0,881 | 2,101 |
| P018.S.11.A.G03 | 2,112 | 450 | 1,573 | 2,101 |
| P018.S.12.A.B06 | 1,404 | 451 | 1,845 | 2,071 |
| P018.S.11.A.G02 | 1,070 | 357 | 0,270 | 2,061 |
| P018.S.12.A.C01 | 2,493 | 496 | -0,026 | 2,058 |
| P018.S.12.A.B03 | 1,182 | 446 | 1,074 | 2,054 |
| P018.S.11.A.G05 | 2,363 | 531 | 0,031 | 2,053 |
| P018.S.12.A.F06 | 1,645 | 500 | 0,374 | 2,052 |
| P018.S.12.A.A06 | 1,613 | 515 | 0,062 | 2,043 |
| P018.S.11.A.D04 | 2,070 | 530 | 0,380 | 2,043 |
| P018.S.11.A.E02 | 2,652 | 525 | 0,214 | 2,043 |
| P018.S.12.A.E01 | 2,547 | 463 | 0,439 | 2,038 |
| P018.S.11.A.A03 | 1,930 | 459 | 1,381 | 2,011 |
| P018.S.11.A.H05 | 1,691 | 478 | 1,207 | 2,010 |
| P018.S.04.A.C06 | 2,501 | 458 | 0,538 | 2,005 |
| P018.S.12.A.E03 | 2,043 | 482 | 0,461 | 2,005 |
| P018.S.12.A.G04 | 2,082 | 534 | 0,407 | 1,994 |
| P018.S.11.A.A04 | 2,105 | 582 | 0,533 | 1,993 |
| P018.S.12.A.F02 | 2,074 | 549 | 0,185 | 1,991 |
| P018.S.11.A.D06 | 0,744 | 130 | 0,019 | 1,966 |
| P018.S.12.A.B02 | 2,208 | 560 | -0,167 | 1,966 |
| P018.S.02.A.H03 | 0,468 | 198 | 2,557 | 1,954 |
| P018.S.11.A.H06 | 2,516 | 498 | 0,567 | 1,949 |
| P018.S.12.A.F04 | 2,109 | 551 | 0,289 | 1,946 |
| P018.S.12.A.A03 | 1,440 | 493 | 0,393 | 1,945 |
| P018.S.11.A.F03 | 1,852 | 522 | 0,380 | 1,936 |
| P018.S.08.A.B03 | 2,661 | 477 | 0,709 | 1,935 |
| P018.S.12.A.H04 | 1,984 | 295 | -0,121 | 1,889 |
| P018.S.12.A.E06 | 2,302 | 493 | 0,054 | 1,866 |
| P018.S.12.A.D04 | 2,227 | 488 | 0,139 | 1,865 |
| P018.S.12.A.G01 | 1,560 | 526 | 1,326 | 1,862 |
| P018.S.11.A.D03 | 1,993 | 482 | 2,243 | 1,861 |
| P018.S.11.A.E04 | 1,314 | 416 | -0,194 | 1,834 |
| P018.S.12.A.H01 | 1,888 | 523 | 0,430 | 1,834 |
| P018.S.12.A.D03 | 1,345 | 559 | 0,707 | 1,830 |
| P018.S.12.A.C04 | 2,044 | 509 | 0,215 | 1,829 |
| P018.S.11.A.B05 | 1,651 | 456 | 1,360 | 1,826 |
| P018.S.12.A.G02 | 2,331 | 530 | 0,212 | 1,806 |
| P018.S.11.A.H02 | 2,802 | 515 | 0,783 | 1,803 |
| P018.S.11.A.E03 | 0,276 | 318 | 0,481 | 1,791 |
| P018.S.12.A.D02 | 2,642 | 472 | 0,333 | 1,773 |
| P018.S.11.A.G04 | 2,128 | 482 | 0,014 | 1,752 |
| P018.S.02.A.F03 | 2,851 | 140 | 0,090 | 1,732 |
| P018.S.11.A.E06 | 2,047 | 554 | 0,278 | 1,722 |
| P018.S.05.A.F05 | 2,411 | 392 | 0,187 | 1,711 |
| P018.S.11.A.B04 | 1,426 | 444 | -0,087 | 1,657 |
| P018.S.12.A.C05 | 2,941 | 494 | 0,228 | 1,653 |
| P018.S.12.A.E02 | 2,589 | 497 | 0,355 | 1,629 |
| P018.S.11.A.H04 | 2,648 | 382 | 0,610 | 1,612 |
| P018.S.13.A.G06 | 0,002 | 0 | -0,114 | 1,585 |
| P018.S.12.A.A02 | 1,577 | 502 | 0,145 | 1,569 |
| P018.S.12.A.A05 | 2,862 | 503 | 0,267 | 1,526 |
| P018.S.11.A.E05 | 1,660 | 407 | -0,265 | 1,422 |
| P018.S.04.A.E01 | 2,876 | 22 | 0,084 | 1,405 |
| P018.S.12.A.A04 | 1,985 | 514 | -0,007 | 1,401 |
| P018.S.11.A.F02 | 2,426 | 503 | -0,011 | 1,382 |
| P018.S.12.A.H03 | 2,477 | 496 | -0,074 | 1,275 |
| P018.S.04.A.F04 | 0,000 | 11 | -0,129 | 1,132 |
Таблица 3. Характеристики связывания и функциональной активности агонистических антител против CD137
| Антитело против CD137 | Связывание | Функциональная активность | ||
| Методом ELISA | Клеточное связывание | Несшитое антитело | Сшитое с F(ab′)2-фрагментом | |
| [OD с попр.] | [RFU] | IL-8 [OD с попр.] | IL-8 [OD с попр.] | |
| P018.S.13.A.A05 | 0,687 | 0 | 0,559 | 2,570 |
| P018.S.14.A.H01 | 2,968 | 6 | 2,015 | 2,193 |
| P018.S.08.A.E03 | 3,047 | 9 | -0,304 | 2,019 |
| P018.S.13.A.G04 | 0,577 | 1 | -0,179 | 1,801 |
| P018.S.13.A.A06 | 3,388 | 38 | -0,153 | 1,712 |
| P018.S.08.A.A04 | 3,418 | 46 | 0,368 | 1,546 |
| P018.S.14.A.D06 | 2,896 | 1 | -0,011 | 1,523 |
| P018.S.13.A.C02 | 2,551 | 8 | 0,113 | 1,399 |
| P018.S.08.A.F03 | 2,330 | 7 | -0,346 | 1,356 |
| P018.S.14.A.G03 | 2,072 | 19 | 0,222 | 1,140 |
| P018.S.14.A.A04 | 3,440 | 81 | 0,785 | 0,972 |
| P018.S.13.A.G03 | 1,725 | 13 | -0,164 | 0,789 |
Таблица 4. Значения EC50 агонистических антител против CD27
|
Антитело
против CD27 |
EC50 [нг/мл] |
Антитело
против CD27 |
EC50 [нг/мл] |
| P018.S.10.A.H02 | 122,2 | P018.S.09.A.D05 | 561,2 |
| P018.S.09.A.A02 | 144,1 | P018.S.06.A.A02 | 575,3 |
| P018.S.09.A.C06 | 220,9 | P018.S.10.A.E01 | 721,5 |
| P018.S.10.A.E04 | 233,6 | P018.S.07.A.C04 | 801,5 |
| P018.S.09.A.H06 | 329,1 | P018.S.04.A.A04 | 819,8 |
| P018.S.10.A.A04 | 334,7 | P018.S.03.A.A02 | 834,9 |
| P018.S.10.A.C05 | 340,1 | P018.S.01.A.B04 | 855,7 |
| P018.S.05.A.F05 | 376,4 | P018.S.09.A.C03 | 1022,1 |
| P018.S.09.A.H03 | 387,0 | P018.S.01.A.H02 | 1109,2 |
| P018.S.09.A.A06 | 387,2 | P018.S.10.A.F04 | 1266,5 |
| P018.S.04.A.A05 | 407,7 | P018.S.01.A.D04 | 1302,2 |
| P018.S.10.A.C02 | 414,3 | P018.S.01.A.F05 | 1322,3 |
| P018.S.07.A.G02 | 430,4 | P018.S.04.A.F04 | 1444,2 |
| P018.S.10.A.H01 | 431,0 | P018.S.08.A.G02 | 1935,4 |
| P018.S.09.A.E05 | 502,0 | P018.S.10.A.B03 | 1936,1 |
| P018.S.10.A.A03 | 512,8 | P018.S.01.A.H06 | 2346,5 |
| P018.S.02.A.G03 | 526,1 | - | - |
Таблица 5. Значения EC50 агонистических антител против CD134
|
Антитело
против CD134 |
EC50 [нг/мл] |
Антитело
против CD134 |
EC50 [нг/мл] |
| P018.S.12.A.B05 | 102,1 | P018.S.11.A.C04 | 785,3 |
| P018.S.11.A.D03 | 175,8 | P018.S.11.A.A05 | 865,3 |
| P018.S.02.A.H03 | 214,9 | P018.S.11.A.G03 | 893,9 |
| P018.S.11.A.C03 | 217,2 | P018.S.05.A.G03 | 966,4 |
| P018.S.04.A.F05 | 224,6 | P018.S.05.A.G05 | 974,5 |
| P018.S.04.A.D06 | 354,6 | P018.S.12.A.E04 | 1005,0 |
| P018.S.12.A.C01 | 431,5 | P018.S.04.A.H05 | 1167,0 |
| P018.S.04.A.F06 | 440,1 | P018.S.04.A.E06 | 1390,5 |
| P018.S.04.A.B06 | 460,8 | P018.S.12.A.F03 | 1630,3 |
| P018.S.03.A.E03 | 528,9 | P018.S.11.A.A06 | 2094,9 |
| P018.S.04.A.A06 | 629,9 | P018.S.12.A.D05 | 2401,8 |
| P018.S.04.A.G05 | 669,5 | P018.S.12.A.D06 | 2773,7 |
| P018.S.12.A.F05 | 732,5 | P018.S.05.A.F05 | 7119,8 |
| P018.S.12.A.G05 | 745,0 | - | - |
Таблица 6. Значения EC50 агонистических антител против CD137
|
Антитело
против CD137 |
EC50 [нг/мл] |
Антитело
против CD137 |
EC50 [нг/мл] |
| P018.S.08.A.F03 | 2710,1 | P018.S.08.A.A04 | 5152,8 |
| P018.S.13.A.C02 | 3498,0 | P018.S.14.A.H01 | 5818,0 |
| P018.S.14.A.G03 | 3499,7 | P018.S.14.A.A04 | 6789,0 |
| P018.S.13.A.A05 | 3722,8 | P018.S.13.A.A06 | 7785,1 |
| P018.S.13.A.G03 | 4776,3 | P018.S.14.A.D06 | 10208,0 |
| P018.S.08.A.E03 | 4963,8 | P018.S.13.A.G04 | 255179,8 |
Таблица 7. Информация о последовательностях агонистических антител против CD27 (вариабельные домены и участки CDR)
|
Сокращ.
название |
Антитело
против CD27 |
SEQ ID NO. вариабельных
доменов VH/VL |
SEQ ID NO. CDRs:
HCDR1/HCDR2/HCDR3 LCDR1/LCDR2/LCDR3 |
| AB27_1 | P018.S.01.A.A04 | 1 / 2 | 373 / 374 / 375 376 / 377 / 378 |
| AB27_2 | P018.S.01.A.A05 | 3 / 4 | 379 / 380 / 381 382 / 383 / 384 |
| AB27_3 | P018.S.01.A.A06 | 5 / 6 | 385 / 386 / 387 388 / 389 / 390 |
| AB27_4 | P018.S.01.A.B03 | 7 / 8 | 391 / 392 / 393 394 / 395 / 396 |
| AB27_5 | P018.S.01.A.B04 | 9 / 10 | 397 / 398 / 399 400 / 401 / 402 |
| AB27_6 | P018.S.01.A.B05 | 11 / 12 | 403 / 404 / 405 406 / 407 / 408 |
| AB27_7 | P018.S.01.A.C02 | 13 / 14 | 409 / 410 / 411 412 / 413 / 414 |
| AB27_8 | P018.S.01.A.C04 | 15 / 16 | 415 / 416 / 417 418 / 419 / 420 |
| AB27_9 | P018.S.01.A.C05 | 17 / 18 | 421 / 422 / 423 424 / 425 / 426 |
| AB27_10 | P018.S.01.A.C06 | 19 / 20 | 427 / 428 / 429 430 / 431 / 432 |
| AB27_11 | P018.S.01.A.D02 | 21 / 22 | 433 / 434 / 435 436 / 437 / 438 |
| AB27_12 | P018.S.01.A.D04 | 23 / 24 | 439 / 440 / 441 442 / 443 / 444 |
| AB27_13 | P018.S.01.A.D05 | 25 / 26 | 445 / 446 / 447 448 / 449 / 450 |
| AB27_14 | P018.S.01.A.E02 | 27 / 28 | 451 / 452 / 453 454 / 455 / 456 |
| AB27_15 | P018.S.01.A.E03 | 29 / 30 | 457 / 458 / 459 460 / 461 / 462 |
| AB27_16 | P018.S.01.A.E04 | 31 / 32 | 463 / 464 / 465 466 / 467 / 468 |
| AB27_17 | P018.S.01.A.E05 | 33 / 34 | 469 / 470 / 471 472 / 473 / 474 |
| AB27_18 | P018.S.01.A.E06 | 35 / 36 | 475 / 476 / 477 478 / 479 / 480 |
| AB27_19 | P018.S.01.A.F02 | 37 / 38 | 481 / 482 / 483 484 / 485 / 486 |
| AB27_20 | P018.S.01.A.F05 | 39 / 40 | 487 / 488 / 489 490 / 491 / 492 |
| AB27_21 | P018.S.01.A.G02 | 41 / 42 | 493 / 494 / 495 496 / 497 / 498 |
| AB27_22 | P018.S.01.A.G03 | 43 / 44 | 499 / 500 / 501 502 / 503 / 504 |
| AB27_23 | P018.S.01.A.G04 | 45 / 46 | 505 / 506 / 507 508 / 509 / 510 |
| AB27_24 | P018.S.01.A.G06 | 47 / 48 | 511 / 512 / 513 514 / 515 / 516 |
| AB27_25 | P018.S.01.A.H02 | 49 / 50 | 517 / 518 / 519 520 / 521 / 522 |
| AB27_26 | P018.S.01.A.H06 | 51 / 52 | 523 / 524 / 525 526 / 527 / 528 |
| AB27_27 | P018.S.02.A.A01 | 53 / 54 | 529 / 530 / 531 532 / 533 / 534 |
| AB27_28 | P018.S.02.A.A06 | 55 / 56 | 535 / 536 / 537 538 / 539 / 540 |
| AB27_29 | P018.S.02.A.B01 | 57 / 58 | 541 / 542 / 543 544 / 545 / 546 |
| AB27_30 | P018.S.02.A.B03 | 59 / 60 | 547 / 548 / 549 550 / 551 / 552 |
| AB27_31 | P018.S.02.A.B05 | 61 / 62 | 553 / 554 / 555 556 / 557 / 558 |
| AB27_32 | P018.S.02.A.C06 | 63 / 64 | 559 / 560 / 561 562 / 563 / 564 |
| AB27_33 | P018.S.02.A.D04 | 65 / 66 | 565 / 566 / 567 568 / 569 / 570 |
| AB27_34 | P018.S.02.A.E06 | 67 / 68 | 571 / 572 / 573 574 / 575 / 576 |
| AB27_35 | P018.S.02.A.F05 | 69 / 70 | 577 / 578 / 579 580 / 581 / 582 |
| AB27_36 | P018.S.02.A.F06 | 71 / 72 | 583 / 584 / 585 586 / 587 / 588 |
| AB27_37 | P018.S.02.A.G01 | 73 / 74 | 589 / 590 / 591 592 / 593 / 594 |
| AB27_38 | P018.S.02.A.G03 | 75 / 76 | 595 / 596 / 597 598 / 599 / 600 |
| AB27_39 | P018.S.02.A.G04 | 77 / 78 | 601 / 602 / 603 604 / 605 / 606 |
| AB27_40 | P018.S.02.A.H05 | 79 / 80 | 607 / 608 / 609 610 / 611 / 612 |
| AB27_41 | P018.S.03.A.A02 | 81 / 82 | 613 / 614 / 615 616 / 617 / 618 |
| AB27_42 | P018.S.03.A.B02 | 83 / 84 | 619 / 620 / 621 622 / 623 / 624 |
| AB27_43 | P018.S.03.A.B05 | 85 / 86 | 625 / 626 / 627 628 / 629 / 630 |
| AB27_44 | P018.S.03.A.C02 | 87 / 88 | 631 / 632 / 633 634 / 635 / 636 |
| AB27_45 | P018.S.03.A.C04 | 89 / 90 | 637 / 638 / 639 640 / 641 / 642 |
| AB27_46 | P018.S.03.A.C05 | 91 / 92 | 643 / 644 / 645 646 / 647 / 648 |
| AB27_47 | P018.S.03.A.D02 | 93 / 94 | 649 / 650 / 651 652 / 653 / 654 |
| AB27_48 | P018.S.03.A.D03 | 95 / 96 | 655 / 656 / 657 658 / 659 / 660 |
| AB27_49 | P018.S.03.A.D04 | 97 / 98 | 661 / 662 / 663 664 / 665 / 666 |
| AB27_50 | P018.S.03.A.D05 | 99 / 100 | 667 / 668 / 669 670 / 671 / 672 |
| AB27_51 | P018.S.03.A.D06 | 101 / 102 | 673 / 674 / 675 676 / 677 / 678 |
| AB27_52 | P018.S.03.A.E04 | 103 / 104 | 679 / 680 / 681 682 / 683 / 684 |
| AB27_53 | P018.S.03.A.F02 | 105 / 106 | 685 / 686 / 687 688 / 689 / 690 |
| AB27_54 | P018.S.03.A.F03 | 107 / 108 | 691 / 692 / 693 694 / 695 / 696 |
| AB27_55 | P018.S.03.A.F04 | 109 / 110 | 697 / 698 / 699 700 / 701 / 702 |
| AB27_56 | P018.S.03.A.G02 | 111 / 112 | 703 / 704 / 705 706 / 707 / 708 |
| AB27_57 | P018.S.03.A.G03 | 113 / 114 | 709 / 710 / 711 712 / 713 / 714 |
| AB27_58 | P018.S.03.A.G05 | 115 / 116 | 715 / 716 / 717 718 / 719 / 720 |
| AB27_59 | P018.S.03.A.G06 | 117 / 118 | 721 / 722 / 723 724 / 725 / 726 |
| AB27_60 | P018.S.03.A.H02 | 119 / 120 | 727 / 728 / 729 730 / 731 / 732 |
| AB27_61 | P018.S.03.A.H03 | 121 / 122 | 733 / 734 / 735 736 / 737 / 738 |
| AB27_62 | P018.S.03.A.H04 | 123 / 124 | 739 / 740 / 741 742 / 743 / 744 |
| AB27_63 | P018.S.03.A.H05 | 125 / 126 | 745 / 746 / 747 748 / 749 / 750 |
| AB27_64 | P018.S.04.A.A01 | 127 / 128 | 751 / 752 / 753 754 / 755 / 756 |
| AB27_65 | P018.S.04.A.A05 | 129 / 130 | 757 / 758 / 759 760 / 761 / 762 |
| AB27_66 | P018.S.04.A.B01 | 131 / 132 | 763 / 764 / 765 766 / 767 / 768 |
| AB27_67 | P018.S.04.A.B03 | 133 / 134 | 769 / 770 / 771 772 / 773 / 774 |
| AB27_68 | P018.S.04.A.B05 | 135 / 136 | 775 / 776 / 777 778 / 779 / 780 |
| AB27_69 | P018.S.04.A.C02 | 137 / 138 | 781 / 782 / 783 784 / 785 / 786 |
| AB27_70 | P018.S.04.A.C05 | 139 / 140 | 787 / 788 / 789 790 / 791 / 792 |
| AB27_71 | P018.S.04.A.D02 | 141 / 142 | 793 / 794 / 795 796 / 797 / 798 |
| AB27_72 | P018.S.04.A.D04 | 143 / 144 | 799 / 800 / 801 802 / 803 / 804 |
| AB27_73 | P018.S.04.A.D05 | 145 / 146 | 805 / 806 / 807 808 / 809 / 810 |
| AB27_74 | P018.S.04.A.E02 | 147 / 148 | 811 / 812 / 813 814 / 815 / 816 |
| AB27_75 | P018.S.04.A.E04 | 149 / 150 | 817 / 818 / 819 820 / 821 / 822 |
| AB27_76 | P018.S.04.A.E05 | 151 / 152 | 823 / 824 / 825 826 / 827 / 828 |
| AB27_77 | P018.S.04.A.F04 | 153 / 154 | 829 / 830 / 831 832 / 833 / 834 |
| AB27_78 | P018.S.04.A.G04 | 155 / 156 | 835 / 836 / 837 838 / 839 / 840 |
| AB27_79 | P018.S.04.A.H04 | 157 / 158 | 841 / 842 / 843 844 / 845 / 846 |
| AB27_80 | P018.S.05.A.A02 | 159 / 160 | 847 / 848 / 849 850 / 851 / 852 |
| AB27_81 | P018.S.05.A.A04 | 161 / 162 | 853 / 854 / 855 856 / 857 / 858 |
| AB27_82 | P018.S.05.A.A06 | 163 / 164 | 859 / 860 / 861 862 / 863 / 864 |
| AB27_83 | P018.S.05.A.B02 | 165 / 166 | 865 / 866 / 867 868 / 869 / 870 |
| AB27_84 | P018.S.05.A.B06 | 167 / 168 | 871 / 872 / 873 874 / 875 / 876 |
| AB27_85 | P018.S.05.A.C06 | 169 / 170 | 877 / 878 / 879 880 / 881 / 882 |
| AB27_86 | P018.S.05.A.D03 | 171 / 172 | 883 / 884 / 885 886 / 887 / 888 |
| AB27_87 | P018.S.05.A.D04 | 173 / 174 | 889 / 890 / 891 892 / 893 / 894 |
| AB27_88 | P018.S.05.A.D06 | 175 / 176 | 895 / 896 / 897 898 / 899 / 900 |
| AB27_89 | P018.S.05.A.E03 | 177 / 178 | 901 / 902 / 903 904 / 905 / 906 |
| AB27_90 | P018.S.05.A.E04 | 179 / 180 | 907 / 908 / 909 910 / 911 / 912 |
| AB27_91 | P018.S.05.A.F02 | 181 / 182 | 913 / 914 / 915 916 / 917 / 918 |
| AB27_92 | P018.S.05.A.F05 | 183 / 184 | 919 / 920 / 921 922 / 923 / 924 |
| AB27_93 | P018.S.05.A.G04 | 185 / 186 | 925 / 926 / 927 928 / 929 / 930 |
| AB27_94 | P018.S.05.A.H02 | 187 / 188 | 931 / 932 / 933 934 / 935 / 936 |
| AB27_95 | P018.S.06.A.A02 | 189 / 190 | 937 / 938 / 939 940 / 941 / 942 |
| AB27_96 | P018.S.06.A.A03 | 191 / 192 | 943 / 944 / 945 946 / 947 / 948 |
| AB27_97 | P018.S.06.A.A05 | 193 / 194 | 949 / 950 / 951 952 / 953 / 954 |
| AB27_98 | P018.S.06.A.B01 | 195 / 196 | 955 / 956 / 957 958 / 959 / 960 |
| AB27_99 | P018.S.06.A.B03 | 197 / 198 | 961 / 962 / 963 964 / 965 / 966 |
| AB27_100 | P018.S.06.A.C02 | 199 / 200 | 967 / 968 / 969 970 / 971 / 972 |
| AB27_101 | P018.S.06.A.C03 | 201 / 202 | 973 / 974 / 975 976 / 977 / 978 |
| AB27_102 | P018.S.06.A.C06 | 203 / 204 | 979 / 980 / 981 982 / 983 / 984 |
| AB27_103 | P018.S.06.A.D04 | 205 / 206 | 985 / 986 / 987 988 / 989 / 990 |
| AB27_104 | P018.S.06.A.E01 | 207 / 208 | 991 / 992 / 993 994 / 995 / 996 |
| AB27_105 | P018.S.06.A.E02 | 209 / 210 | 997 / 998 / 999 1000 / 1001 / 1002 |
| AB27_106 | P018.S.06.A.E04 | 211 / 212 | 1003 / 1004 / 1005 1006 / 1007 / 1008 |
| AB27_107 | P018.S.06.A.F01 | 213 / 214 | 1009 / 1010 / 1011 1012 / 1013 / 1014 |
| AB27_108 | P018.S.06.A.F03 | 215 / 216 | 1015 / 1016 / 1017 1018 / 1019 / 1020 |
| AB27_109 | P018.S.06.A.F04 | 217 / 218 | 1021 / 1022 / 1023 1024 / 1025 / 1026 |
| AB27_110 | P018.S.06.A.F06 | 219 / 220 | 1027 / 1028 / 1029 1030 / 1031 / 1032 |
| AB27_111 | P018.S.06.A.H04 | 221 / 222 | 1033 / 1034 / 1035 1036 / 1037 / 1038 |
| AB27_112 | P018.S.06.A.H05 | 223 / 224 | 1039 / 1040 / 1041 1042 / 1043 / 1044 |
| AB27_113 | P018.S.07.A.A02 | 225 / 226 | 1045 / 1046 / 1047 1048 / 1049 / 1050 |
| AB27_114 | P018.S.07.A.A05 | 227 / 228 | 1051 / 1052 / 1053 1054 / 1055 / 1056 |
| AB27_115 | P018.S.07.A.B03 | 229 / 230 | 1057 / 1058 / 1059 1060 / 1061 / 1062 |
| AB27_116 | P018.S.07.A.B04 | 231 / 232 | 1063 / 1064 / 1065 1066 / 1067 / 1068 |
| AB27_117 | P018.S.07.A.B05 | 233 / 234 | 1069 / 1070 / 1071 1072 / 1073 / 1074 |
| AB27_118 | P018.S.07.A.B06 | 235 / 236 | 1075 / 1076 / 1077 1078 / 1079 / 1080 |
| AB27_119 | P018.S.07.A.C02 | 237 / 238 | 1081 / 1082 / 1083 1084 / 1085 / 1086 |
| AB27_120 | P018.S.07.A.C04 | 239 / 240 | 1087 / 1088 / 1089 1090 / 1091 / 1092 |
| AB27_121 | P018.S.07.A.C06 | 241 / 242 | 1093 / 1094 / 1095 1096 / 1097 / 1098 |
| AB27_122 | P018.S.07.A.D03 | 243 / 244 | 1099 / 1100 / 1101 1102 / 1103 / 1104 |
| AB27_123 | P018.S.07.A.D04 | 245 / 246 | 1105 / 1106 / 1107 1108 / 1109 / 1110 |
| AB27_124 | P018.S.07.A.D05 | 247 / 248 | 1111 / 1112 / 1113 1114 / 1115 / 1116 |
| AB27_125 | P018.S.07.A.E03 | 249 / 250 | 1117 / 1118 / 1119 1120 / 1121 / 1122 |
| AB27_126 | P018.S.07.A.E05 | 251 / 252 | 1123 / 1124 / 1125 1126 / 1127 / 1128 |
| AB27_127 | P018.S.07.A.F03 | 253 / 254 | 1129 / 1130 / 1131 1132 / 1133 / 1134 |
| AB27_128 | P018.S.07.A.F04 | 255 / 256 | 1135 / 1136 / 1137 1138 / 1139 / 1140 |
| AB27_129 | P018.S.07.A.G02 | 257 / 258 | 1141 / 1142 / 1143 1144 / 1145 / 1146 |
| AB27_130 | P018.S.07.A.G04 | 259 / 260 | 1147 / 1148 / 1149 1150 / 1151 / 1152 |
| AB27_131 | P018.S.07.A.H02 | 261 / 262 | 1153 / 1154 / 1155 1156 / 1157 / 1158 |
| AB27_132 | P018.S.07.A.H04 | 263 / 264 | 1159 / 1160 / 1161 1162 / 1163 / 1164 |
| AB27_133 | P018.S.07.A.H05 | 265 / 266 | 1165 / 1166 / 1167 1168 / 1169 / 1170 |
| AB27_134 | P018.S.07.A.H06 | 267 / 268 | 1171 / 1172 / 1173 1174 / 1175 / 1176 |
| AB27_135 | P018.S.08.A.A01 | 269 / 270 | 1177 / 1178 / 1179 1180 / 1181 / 1182 |
| AB27_136 | P018.S.08.A.A03 | 271 / 272 | 1183 / 1184 / 1185 1186 / 1187 / 1188 |
| AB27_137 | P018.S.08.A.D01 | 273 / 274 | 1189 / 1190 / 1191 1192 / 1193 / 1194 |
| AB27_138 | P018.S.08.A.D02 | 275 / 276 | 1195 / 1196 / 1197 1198 / 1199 / 1200 |
| AB27_139 | P018.S.08.A.E02 | 277 / 278 | 1201 / 1202 / 1203 1204 / 1205 / 1206 |
| AB27_140 | P018.S.08.A.F01 | 279 / 280 | 1207 / 1208 / 1209 1210 / 1211 / 1212 |
| AB27_141 | P018.S.08.A.G02 | 281 / 282 | 1213 / 1214 / 1215 1216 / 1217 / 1218 |
| AB27_142 | P018.S.08.A.H02 | 283 / 284 | 1219 / 1220 / 1221 1222 / 1223 / 1224 |
| AB27_143 | P018.S.09.A.A02 | 285 / 286 | 1225 / 1226 / 1227 1228 / 1229 / 1230 |
| AB27_144 | P018.S.09.A.A03 | 287 / 288 | 1231 / 1232 / 1233 1234 / 1235 / 1236 |
| AB27_145 | P018.S.09.A.A05 | 289 / 290 | 1237 / 1238 / 1239 1240 / 1241 / 1242 |
| AB27_146 | P018.S.09.A.A06 | 291 / 292 | 1243 / 1244 / 1245 1246 / 1247 / 1248 |
| AB27_147 | P018.S.09.A.C02 | 293 / 294 | 1249 / 1250 / 1251 1252 / 1253 / 1254 |
| AB27_148 | P018.S.09.A.C03 | 295 / 296 | 1255 / 1256 / 1257 1258 / 1259 / 1260 |
| AB27_149 | P018.S.09.A.C06 | 297 / 298 | 1261 / 1262 / 1263 1264 / 1265 / 1266 |
| AB27_150 | P018.S.09.A.D02 | 299 / 300 | 1267 / 1268 / 1269 1270 / 1271 / 1272 |
| AB27_151 | P018.S.09.A.D04 | 301 / 302 | 1273 / 1274 / 1275 1276 / 1277 / 1278 |
| AB27_152 | P018.S.09.A.D05 | 303 / 304 | 1279 / 1280 / 1281 1282 / 1283 / 1284 |
| AB27_153 | P018.S.09.A.E02 | 305 / 306 | 1285 / 1286 / 1287 1288 / 1289 / 1290 |
| AB27_154 | P018.S.09.A.E03 | 307 / 308 | 1291 / 1292 / 1293 1294 / 1295 / 1296 |
| AB27_155 | P018.S.09.A.E05 | 309 / 310 | 1297 / 1298 / 1299 1300 / 1301 / 1302 |
| AB27_156 | P018.S.09.A.E06 | 311 / 312 | 1303 / 1304 / 1305 1306 / 1307 / 1308 |
| AB27_157 | P018.S.09.A.F05 | 313 / 314 | 1309 / 1310 / 1311 1312 / 1313 / 1314 |
| AB27_158 | P018.S.09.A.F06 | 315 / 316 | 1315 / 1316 / 1317 1318 / 1319 / 1320 |
| AB27_159 | P018.S.09.A.G06 | 317 / 318 | 1321 / 1322 / 1323 1324 / 1325 / 1326 |
| AB27_160 | P018.S.09.A.H03 | 319 / 320 | 1327 / 1328 / 1329 1330 / 1331 / 1332 |
| AB27_161 | P018.S.09.A.H04 | 321 / 322 | 1333 / 1334 / 1335 1336 / 1337 / 1338 |
| AB27_162 | P018.S.09.A.H06 | 323 / 324 | 1339 / 1340 / 1341 1342 / 1343 / 1344 |
| AB27_163 | P018.S.10.A.A03 | 325 / 326 | 1345 / 1346 / 1347 1348 / 1349 / 1350 |
| AB27_164 | P018.S.10.A.A04 | 327 / 328 | 1351 / 1352 / 1353 1354 / 1355 / 1356 |
| AB27_165 | P018.S.10.A.A06 | 329 / 330 | 1357 / 1358 / 1359 1360 / 1361 / 1362 |
| AB27_166 | P018.S.10.A.B01 | 331 / 332 | 1363 / 1364 / 1365 1366 / 1367 / 1368 |
| AB27_167 | P018.S.10.A.B02 | 333 / 334 | 1369 / 1370 / 1371 1372 / 1373 / 1374 |
| AB27_168 | P018.S.10.A.B03 | 335 / 336 | 1375 / 1376 / 1377 1378 / 1379 / 1380 |
| AB27_169 | P018.S.10.A.B06 | 337 / 338 | 1381 / 1382 / 1383 1384 / 1385 / 1386 |
| AB27_170 | P018.S.10.A.C01 | 339 / 340 | 1387 / 1388 / 1389 1390 / 1391 / 1392 |
| AB27_171 | P018.S.10.A.C02 | 341 / 342 | 1393 / 1394 / 1395 1396 / 1397 / 1398 |
| AB27_172 | P018.S.10.A.C03 | 343 / 344 | 1399 / 1400 / 1401 1402 / 1403 / 1404 |
| AB27_173 | P018.S.10.A.C05 | 345 / 346 | 1405 / 1406 / 1407 1408 / 1409 / 1410 |
| AB27_174 | P018.S.10.A.C06 | 347 / 348 | 1411 / 1412 / 1413 1414 / 1415 / 1416 |
| AB27_175 | P018.S.10.A.E01 | 349 / 350 | 1417 / 1418 / 1419 1420 / 1421 / 1422 |
| AB27_176 | P018.S.10.A.E02 | 351 / 352 | 1423 / 1424 / 1425 1426 / 1427 / 1428 |
| AB27_177 | P018.S.10.A.E04 | 353 / 354 | 1429 / 1430 / 1431 1432 / 1433 / 1434 |
| AB27_178 | P018.S.10.A.E06 | 355 / 356 | 1435 / 1436 / 1437 1438 / 1439 / 1440 |
| AB27_179 | P018.S.10.A.F01 | 357 / 358 | 1441 / 1442 / 1443 1444 / 1445 / 1446 |
| AB27_180 | P018.S.10.A.F04 | 359 / 360 | 1447 / 1448 / 1449 1450 / 1451 / 1452 |
| AB27_181 | P018.S.10.A.F05 | 361 / 362 | 1453 / 1454 / 1455 1456 / 1457 / 1458 |
| AB27_182 | P018.S.10.A.G03 | 363 / 364 | 1459 / 1460 / 1461 1462 / 1463 / 1464 |
| AB27_183 | P018.S.10.A.G05 | 365 / 366 | 1465 / 1466 / 1467 1468 / 1469 / 1470 |
| AB27_184 | P018.S.10.A.H01 | 367 / 368 | 1471 / 1472 / 1473 1474 / 1475 / 1476 |
| AB27_185 | P018.S.10.A.H02 | 369 / 370 | 1477 / 1478 / 1479 1480 / 1481 / 1482 |
| AB27_186 | P018.S.10.A.H05 | 371 / 372 | 1483 / 1484 / 1485 1486 / 1487 / 1488 |
Таблица 8. Информация о последовательностях агонистических антител против CD134 (вариабельные домены и участки CDR)
|
Сокращ.
название |
Антитело
против CD134 |
SEQ ID NO. вариабельных
доменов VH/VL |
SEQ ID NO. CDRs:
HCDR1/HCDR2/HCDR3 LCDR1/LCDR2/LCDR3 |
| AB134_1 | P018.S.02.A.F01 | 1489 / 1490 | 1673 / 1674 / 1675 1676 / 1677 / 1678 |
| AB134_2 | P018.S.02.A.F03 | 1491 / 1492 | 1679 / 1680 / 1681 1682 / 1683 / 1684 |
| AB134_3 | P018.S.02.A.H03 | 1493 / 1494 | 1685 / 1686 / 1687 1688 / 1689 /1690 |
| AB134_4 | P018.S.03.A.E03 | 1495 / 1496 | 1691 / 1692 / 1693 1694 / 1695 / 1696 |
| AB134_5 | P018.S.04.A.A06 | 1497 / 1498 | 1697 / 1698 / 1699 1700 / 1701 / 1702 |
| AB134_6 | P018.S.04.A.B04 | 1499 / 1500 | 1703 / 1704 / 1705 1706 / 1707 / 1708 |
| AB134_7 | P018.S.04.A.B06 | 1501 / 1502 | 1709 / 1710 / 1711 1712 / 1713 / 1714 |
| AB134_8 | P018.S.04.A.C06 | 1503 / 1504 | 1715 / 1716 / 1717 1718 / 1719 / 1720 |
| AB134_9 | P018.S.04.A.D06 | 1505 / 1506 | 1721 / 1722 / 1723 1724 / 1725 / 1726 |
| AB134_10 | P018.S.04.A.E01 | 1507 / 1508 | 1727 / 1728 / 1729 1730 / 1731 / 1732 |
| AB134_11 | P018.S.04.A.E06 | 1509 / 1510 | 1733 / 1734 / 1735 1736 / 1737 / 1738 |
| AB134_12 | P018.S.04.A.F05 | 1511 / 1512 | 1739 / 1740 / 1741 1742 / 1743 / 1744 |
| AB134_13 | P018.S.04.A.F06 | 1513 / 1514 | 1745 / 1746 / 1747 1748 / 1749 / 1750 |
| AB134_14 | P018.S.04.A.G05 | 1515 / 1516 | 1751 / 1752 / 1753 1754 / 1755 / 1756 |
| AB134_15 | P018.S.04.A.H05 | 1517 / 1518 | 1757 / 1758 / 1759 1760 / 1761 / 1762 |
| AB134_16 | P018.S.05.A.F05 | 1519 / 1520 | 1763 / 1764 / 1765 1766 / 1767 / 1768 |
| AB134_17 | P018.S.05.A.G03 | 1521 / 1522 | 1769 / 1770 / 1771 1772 / 1773 / 1774 |
| AB134_18 | P018.S.05.A.G05 | 1523 / 1524 | 1775 / 1776 / 1777 1778 / 1779 / 1780 |
| AB134_19 | P018.S.08.A.B03 | 1525 / 1526 | 1781 / 1782 / 1783 1784 / 1785 / 1786 |
| AB134_20 | P018.S.11.A.A03 | 1527 / 1528 | 1787 / 1788 / 1789 1790 / 1791 / 1792 |
| AB134_21 | P018.S.11.A.A04 | 1529 / 1530 | 1793 / 1794 / 1795 1796 / 1797 / 1798 |
| AB134_22 | P018.S.11.A.A05 | 1531 / 1532 | 1799 / 1800 / 1801 1802 / 1803 / 1804 |
| AB134_23 | P018.S.11.A.A06 | 1533 / 1534 | 1805 / 1806 / 1807 1808 / 1809 / 1810 |
| AB134_24 | P018.S.11.A.B03 | 1535 / 1536 | 1811 / 1812 / 1813 1814 / 1815 / 1816 |
| AB134_25 | P018.S.11.A.B04 | 1537 / 1538 | 1817 / 1818 / 1819 1820 / 1821 / 1822 |
| AB134_26 | P018.S.11.A.B05 | 1539 / 1540 | 1823 / 1824 / 1825 1826 / 1827 / 1828 |
| AB134_27 | P018.S.11.A.B06 | 1541 / 1542 | 1829 / 1830 / 1831 1832 / 1833 / 1834 |
| AB134_28 | P018.S.11.A.C03 | 1543 / 1544 | 1835 / 1836 / 1837 1838 / 1839 / 1840 |
| AB134_29 | P018.S.11.A.C04 | 1545 / 1546 | 1841 / 1842 / 1843 1844 / 1845 / 1846 |
| AB134_30 | P018.S.11.A.D03 | 1547 / 1548 | 1847 / 1848 / 1849 1850 / 1851 / 1852 |
| AB134_31 | P018.S.11.A.D04 | 1549 / 1550 | 1853 / 1854 / 1855 1856 / 1857 / 1858 |
| AB134_32 | P018.S.11.A.D06 | 1551 / 1552 | 1859 / 1860 / 1861 1862 / 1863 / 1864 |
| AB134_33 | P018.S.11.A.E02 | 1553 / 1554 | 1865 / 1866 / 1867 1868 / 1869 / 1870 |
| AB134_34 | P018.S.11.A.E03 | 1555 / 1556 | 1871 / 1872 / 1873 1874 / 1875 / 1876 |
| AB134_35 | P018.S.11.A.E04 | 1557 / 1558 | 1877 / 1878 / 1879 1880 / 1881 / 1882 |
| AB134_36 | P018.S.11.A.E05 | 1559 / 1560 | 1883 / 1884 / 1885 1886 / 1887 / 1888 |
| AB134_37 | P018.S.11.A.E06 | 1561 / 1562 | 1889 / 1890 / 1891 1892 / 1893 / 1894 |
| AB134_38 | P018.S.11.A.F02 | 1563 / 1564 | 1895 / 1896 / 1897 1898 / 1899 / 1900 |
| AB134_39 | P018.S.11.A.F03 | 1565 / 1566 | 1901 / 1902 / 1903 1904 / 1905 / 1906 |
| AB134_40 | P018.S.11.A.F04 | 1567 / 1568 | 1907 / 1908 / 1909 1910 / 1911 / 1912 |
| AB134_41 | P018.S.11.A.F05 | 1569 / 1570 | 1913 / 1914 / 1915 1916 / 1917 / 1918 |
| AB134_42 | P018.S.11.A.G02 | 1571 / 1572 | 1919 / 1920 / 1921 1922 / 1923 / 1924 |
| AB134_43 | P018.S.11.A.G03 | 1573 / 1574 | 1925 / 1926 / 1927 1928 / 1929 / 1930 |
| AB134_44 | P018.S.11.A.G04 | 1575 / 1576 | 1931 / 1932 / 1933 1934 / 1935 / 1936 |
| AB134_45 | P018.S.11.A.G05 | 1577 / 1578 | 1937 / 1938 / 1939 1940 / 1941 / 1942 |
| AB134_46 | P018.S.11.A.H02 | 1579 / 1580 | 1943 / 1944 / 1945 1946 / 1947 / 1948 |
| AB134_47 | P018.S.11.A.H04 | 1581 / 1582 | 1949 / 1950 / 1951 1952 / 1953 / 1954 |
| AB134_48 | P018.S.11.A.H05 | 1583 / 1584 | 1955 / 1956 / 1957 1958 / 1959 / 1960 |
| AB134_49 | P018.S.11.A.H06 | 1585 / 1586 | 1961 / 1962 / 1963 1964 / 1965 / 1966 |
| AB134_50 | P018.S.12.A.A01 | 1587 / 1588 | 1967 / 1968 / 1969 1970 / 1971 / 1972 |
| AB134_51 | P018.S.12.A.A02 | 1589 / 1590 | 1973 / 1974 / 1975 1976 / 1977 / 1978 |
| AB134_52 | P018.S.12.A.A03 | 1591 / 1592 | 1979 / 1980 / 1981 1982 / 1983 / 1984 |
| AB134_53 | P018.S.12.A.A04 | 1593 / 1594 | 1985 / 1986 / 1987 1988 / 1989 / 1990 |
| AB134_54 | P018.S.12.A.A05 | 1595 / 1596 | 1991 / 1992 / 1993 1994 / 1995 / 1996 |
| AB134_55 | P018.S.12.A.A06 | 1597 / 1598 | 1997 / 1998 / 1999 2000 / 2001 / 2002 |
| AB134_56 | P018.S.12.A.B01 | 1599 / 1600 | 2003 / 2004 / 2005 2006 / 2007 / 2008 |
| AB134_57 | P018.S.12.A.B02 | 1601 / 1602 | 2009 / 2010 / 2011 2012 / 2013 / 2014 |
| AB134_58 | P018.S.12.A.B03 | 1603 / 1604 | 2015 / 2016 / 2017 2018 / 2019 / 2020 |
| AB134_59 | P018.S.12.A.B05 | 1605 / 1606 | 2021 / 2022 / 2023 2024 / 2025 / 2026 |
| AB134_60 | P018.S.12.A.B06 | 1607 / 1608 | 2027 / 2028 / 2029 2030 / 2031 / 2032 |
| AB134_61 | P018.S.12.A.C01 | 1609 / 1610 | 2033 / 2034 / 2035 2036 / 2037 / 2038 |
| AB134_62 | P018.S.12.A.C02 | 1611 / 1612 | 2039 / 2040 / 2041 2042 / 2043 / 2044 |
| AB134_63 | P018.S.12.A.C03 | 1613 / 1614 | 2045 / 2046 / 2047 2048 / 2049 / 2050 |
| AB134_64 | P018.S.12.A.C04 | 1615 / 1616 | 2051 / 2052 / 2053 2054 / 2055 / 2056 |
| AB134_65 | P018.S.12.A.C05 | 1617 / 1618 | 2057 / 2058 / 2059 2060 / 2061 / 2062 |
| AB134_66 | P018.S.12.A.C06 | 1619 / 1620 | 2063 / 2064 / 2065 2066 / 2067 / 2068 |
| AB134_67 | P018.S.12.A.D02 | 1621 / 1622 | 2069 / 2070 / 2071 2072 / 2073 / 2074 |
| AB134_68 | P018.S.12.A.D03 | 1623 / 1624 | 2075 / 2076 / 2077 2078 / 2079 / 2080 |
| AB134_69 | P018.S.12.A.D04 | 1625 / 1626 | 2081 / 2082 / 2083 2084 / 2085 / 2086 |
| AB134_70 | P018.S.12.A.D05 | 1627 / 1628 | 2087 / 2088 / 2089 2090 / 2091 / 2092 |
| AB134_71 | P018.S.12.A.D06 | 1629 / 1630 | 2093 / 2094 / 2095 2096 / 2097 / 2098 |
| AB134_72 | P018.S.12.A.E01 | 1631 / 1632 | 2099 / 2100 / 2101 2102 / 2103 / 2104 |
| AB134_73 | P018.S.12.A.E02 | 1633 / 1634 | 2105 / 2106 / 2107 2108 / 2109 / 2110 |
| AB134_74 | P018.S.12.A.E03 | 1635 / 1636 | 2111 / 2112 / 2113 2114 / 2115 / 2116 |
| AB134_75 | P018.S.12.A.E04 | 1637 / 1638 | 2117 / 2118 / 2119 2120 / 2121 / 2122 |
| AB134_76 | P018.S.12.A.E05 | 1639 / 1640 | 2123 / 2124 / 2125 2126 / 2127 / 2128 |
| AB134_77 | P018.S.12.A.E06 | 1641 / 1642 | 2129 / 2130 / 2131 2132 / 2133 / 2134 |
| AB134_78 | P018.S.12.A.F02 | 1643 / 1644 | 2135 / 2136 / 2137 2138 / 2139 / 2140 |
| AB134_79 | P018.S.12.A.F03 | 1645 / 1646 | 2141 / 2142 / 2143 2144 / 2145 / 2146 |
| AB134_80 | P018.S.12.A.F04 | 1647 / 1648 | 2147 / 2148 / 2149 2150 / 2151 / 2152 |
| AB134_81 | P018.S.12.A.F05 | 1649 / 1650 | 2153 / 2154 / 2155 2156 / 2157 / 2158 |
| AB134_82 | P018.S.12.A.F06 | 1651 / 1652 | 2159 / 2160 / 2161 2162 / 2163 / 2164 |
| AB134_83 | P018.S.12.A.G01 | 1653 / 1654 | 2165 / 2166 / 2167 2168 / 2169 / 2170 |
| AB134_84 | P018.S.12.A.G02 | 1655 / 1656 | 2171 / 2172 / 2173 2174 / 2175 / 2176 |
| AB134_85 | P018.S.12.A.G03 | 1657 / 1658 | 2177 / 2178 / 2179 2180 / 2181 / 2182 |
| AB134_86 | P018.S.12.A.G04 | 1659 / 1660 | 2183 / 2184 / 2185 2186 / 2187 / 2188 |
| AB134_87 | P018.S.12.A.G05 | 1661 / 1662 | 2189 / 2190 / 2191 2192 / 2193 / 2194 |
| AB134_88 | P018.S.12.A.H01 | 1663 / 1664 | 2195 / 2196 / 2197 2198 / 2199 / 2200 |
| AB134_89 | P018.S.12.A.H03 | 1665 / 1666 | 2201 / 2202 / 2203 2204 / 2205 / 2206 |
| AB134_90 | P018.S.12.A.H04 | 1667 / 1668 | 2207 / 2208 / 2209 2210 / 2211 / 2212 |
| AB134_91 | P018.S.12.A.H05 | 1669 / 1670 | 2213 / 2214 / 2215 2216 / 2217 / 2218 |
| AB134_92 | P018.S.13.A.G06 | 1671 / 1672 | 2219 / 2220 / 2221 2222 / 2223 / 2224 |
Таблица 9. Информация о последовательностях агонистических антител против CD137 (вариабельные домены и участки CDR)
|
Сокращ.
название |
Антитело
против CD137 |
SEQ ID NO. вариабельных
доменов VH/VL |
SEQ ID NO. CDRs:
HCDR1/HCDR2/HCDR3 LCDR1/LCDR2/LCDR3 |
| AB137_1 | P018.S.08.A.A04 | 2225 / 2226 | 2249 / 2250 / 2251 2252 / 2253 / 2254 |
| AB137_2 | P018.S.08.A.E03 | 2227 / 2228 | 2255 / 2256 / 2257 2258 / 2259 / 2260 |
| AB137_3 | P018.S.08.A.F03 | 2229 / 2230 | 2261 / 2262 / 2263 2264 / 2265 /2266 |
| AB137_4 | P018.S.13.A.A05 | 2231 / 2232 | 2267 / 2268 / 2269 2270 / 2271 / 2272 |
| AB137_5 | P018.S.13.A.A06 | 2233 / 2234 | 2273 / 2274 / 2275 2276 / 2277 / 2278 |
| AB137_6 | P018.S.13.A.C02 | 2235 / 2236 | 2279 / 2280 / 2281 2282 / 2283 / 2284 |
| AB137_7 | P018.S.13.A.G03 | 2237 / 2238 | 2285 / 2286 / 2287 2288 / 2289 / 2290 |
| AB137_8 | P018.S.13.A.G04 | 2239 / 2240 | 2291 / 2292 / 2293 2294 / 2295 / 2296 |
| AB137_9 | P018.S.14.A.A04 | 2241 / 2242 | 2297 / 2298 / 2299 2300 / 2301 / 2302 |
| AB137_10 | P018.S.14.A.D06 | 2243 / 2244 | 2303 / 2304 / 2305 2306 / 2307 / 2308 |
| AB137_11 | P018.S.14.A.G03 | 2245 / 2246 | 2309 / 2310 / 2311 2312 / 2313 / 2314 |
| AB137_12 | P018.S.14.A.H01 | 2247 / 2248 | 2315 / 2316 / 2317 2318 / 2319 / 2320 |
Пример 2. Биспецифичные антитела, нацеленные на CD40 и CD27, CD40 и CD137 или CD40 и CD134
2.1. Репортерный метод измерения транс-активации
CD40 преимущественно экспрессируется на антиген-презентирующих клетках (APC) типа дендритных клеток, тогда как CD27, CD134 и CD137 преимущественно экспрессируются на Т-клетках. Таким образом, биспецифичные антитела, связывающиеся с CD40 и CD27, с CD40 и CD137 или с CD40 и CD134, способны одновременно связываться с клетками APC и Т-клетками, экспрессирующими эти рецепторы. При этом такие биспецифичные антитела способны (i) опосредовать межклеточные взаимодействия между APCs и Т-клетками посредством рецепторного связывания и (ii) активировать оба типа рецепторов одновременно, что прежде всего индуцируется сшиванием и кластеризацией рецепторов при взаимодействии между клетками и не обязательно зависит от агонистической активности исходных моноспецифичных бивалентных антител. Таким образом, эти транс-активирующие биспецифичные антитела проявляют костимуляторную активность в контексте взаимодействия APC:T-клетки.
Была создана соответствующая репортерная система анализа. Для этого клетки HEK293_NFK_gfp_luc подвергали стабильной трансдукции TNF-рецепторами CD27, CD40, CD134 и CD137 человека, соответственно. HEK293_NFK_gfp_luc (транскрипционная репортерная линия клеток NF-κB/293/GFP-Luc™ фирмы System Biosciences) представляет собой репортерную линию клеток, которая позволяет отслеживать путь NF-κB по флуоресценции GFP, а также по люциферазной активности для количественного анализа транскрипционной активации репортеров. Кроме того, также подвергали стабильной трансдукции TNF-рецепторами CD27, CD40, CD134 и CD137 человека клетки K562 с тем, чтобы получить линии клеток, опосредующих транс-презентацию указанных рецепторов. Экспрессию рецепторов на поверхности клеток HEK293_NFK_gfp_luc и клеток K562 анализировали методом проточной цитометрии, как показано на фиг. 6A и фиг. 6B.
Репортерный метод измерения трансактивации ставили следующим образом. Клетки HEK293_NFK_gfp_luc, экспрессирующие один из 4 указанных TNF-рецепторов, высеивали в многолуночные планшеты для культивирования. Добавляли биспецифичные антитела и соответствующие моноспецифичные контрольные антитела в концентрациях от 100 нг/мл до 10 000 нг/мл. В указанные лунки вносили клетки K562, экспрессирующие второй TNF-рецептор, либо K562 дикого типа (K562_wt). Таким образом, биспецифичные антитела могут связываться с первым TNF-рецептором на клетках линии HEK293_NFK_luc и в то же время со вторым TNF-рецептором на клетках линии K562, опосредующей транс-презентацию. Измеряется только активация первого TNF-рецептора на клетках HEK293_NFK_gfp_luc по люциферазной активности, индуцированной при подаче сигнала NF-κB. Таким образом, биспецифичные антитела, нацеленные на CD40 и CD27, CD40 и CD137 или CD40 и CD134, анализировали по двум вариантам репортерного метода: (i)
по первому измеряется активация CD27, CD134 или CD137 при транс-презентации K562_CD40, а (ii) по второму измеряется активация CD40 при транс-презентации K562_CD27, K562_CD134 или K562_CD137, соответственно.
2.2. Анализ биспецифичных антител CD40×CD137
Получали биспецифичные антитела, связывающиеся одним плечом с CD40 и вторым плечом с CD137, и анализировали их по двум транс-вариантам репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD40_gfp_luc + K562_CD137 и HEK293_NFK_gfp_luc + K562_CD40. Тестировали два разных биспецифичных антитела, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD40 и против CD137 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 7A и 7B). Все антитела тестировали в указанных условиях транс-презентации с использованием клеток K562, экспрессирующих второй TNF-рецептор, а в контроле - без транс-презентации с использованием K562_wt. Ни одно из контрольных антител - ни исходные моноспецифичные двухвалентные антитела, ни моновалентные антитела с одним посторонним плечом, не индуцировали люциферазной активности в клетках HEK293_NFK_CD40_gfp_luc или в клетках HEK293_NFK_CD137_gfp_luc. Только два биспецифичных антитела CD40×CD137 индуцировали люциферазную активность при добавлении антител (в концентрации 100 нг/мл и выше) к клеткам HEK293_NFK_CD40__luc или HEK293_NFK_CD137_gfp_luc в условиях транс-презентации. Таким образом, даже если исходные моноспецифичные бивалентные антитела IgG1 против CD40 и
против CD137 не проявляют агонистической активности, то биспецифичные антитела CD40×CD137 вызывают активацию обоих рецепторов, что приводит к внутриклеточной подаче сигналов и активации пути NF-κB.
2.3. Анализ биспецифичных антител CD40×CD27
Получали биспецифичное антитело, связывающееся одним плечом с CD40 и вторым плечом с CD27, и анализировали его по двум транс-вариантам репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD40_gfp_luc + K562_CD27 и HEK293_NFK_gfp_luc + K562_CD40. Тестировали биспецифичное антитело, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD40 и против CD27 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 8). Все антитела тестировали в указанных условиях транс-презентации с использованием клеток K562, экспрессирующих второй TNF-рецептор, а в контроле - без транс-презентации с использованием K562_wt. Биспецифичное антитело (в концентрации 100 нг/мл
и выше) индуцировало сильную люциферазную активность в клетках линии HEK293_CD40_gfp_luc и HEK293_NFK_CD27_gfp_luc, соответственно, в условиях транс-презентации. Таким образом, биспецифичное антитело CD40×CD27 вызывает активацию обоих рецепторов, что приводит к подаче сильного внутриклеточного сигнала и активации пути NF-κB.
2.4. Анализ биспецифичных антител CD40×CD134
Получали биспецифичные антитела, связывающиеся одним плечом с CD40 и вторым плечом с CD134, и анализировали их по двум транс-вариантам репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD40_gfp_luc + K562_CD134 и HEK293_NFK_gfp_luc + K562_CD40. Тестировали два разных биспецифичных антитела, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD40 и против CD134 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 9A и 9B). Все антитела тестировали в указанных условиях транс-презентации с использованием клеток K562, экспрессирующих второй TNF-рецептор, а в контроле - без транс-презентации с использованием K562_wt. Исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD134 индуцировали лишь очень слабую люциферазную активность. Однако биспецифичные антитела (в концентрации 100 нг/мл и выше) индуцировали сильную люциферазную активность в клетках линии HEK293_NFK_CD40_gfp_luc и HEK293_NFK_CD134_gfp_luc, соответственно, в условиях транс-презентации. Таким образом, даже если исходные моноспецифичные бивалентные антитела IgG1 против CD40 и против CD134 проявляют лишь слабую агонистическую активность, то биспецифичные антитела CD40×CD134 вызывают активацию обоих рецепторов, что приводит к подаче сильных внутриклеточных сигналов и активации пути NF-κB.
Пример 3. Биспецифичные антитела, нацеленные на CD134 и CD27, CD134 и CD137 или CD27 и CD137
3.1. Репортерный метод измерения цис-активации
CD27, CD134 и CD137 преимущественно экспрессируются на Т-клетках. Хотя CD27 экспрессируется конститутивно и плотность экспрессии CD27 зависит только от активации Т-клеток, но экспрессия CD134 и CD137 индуцируется только при активации Т-клеток. Таким образом, биспецифичные антитела, связывающиеся с CD134 и CD27, с CD134 и CD137 или с CD27 и CD137, скорее всего, будут нацелены на два рецептора, экспрессированные в одних и тех же Т-клетках. Однако активность этих биспецифичных антител зависит от совместной экспрессии обоих рецепторов и тем самым от степени активации Т-клеток. Активация этих TNF-рецепторов зависит от перекрестной сшивки рецепторов и кластеризации рецепторов, соответственно, что вызывают связывающиеся агенты, которые одновременно связываются с различными рецепторами. Если Т-клетки совместно экспрессируют указанные рецепторы, то такие биспецифичные антитела могут действовать как костимулирующие средства, опосредующие индуцированную рецепторами сигнализацию в Т-клетках при связывании двух различных TNF-рецепторов в одних и тех же Т-клетках.
Была создана соответствующая репортерная система анализа с использованием двойных трансфектантов TNF-рецепторов. Для этого клетки HEK293_NFK_gfp_luc подвергали стабильной трансдукции двумя из указанных TNF-рецепторов CD27, CD134 и CD137 человека, соответственно. Экспрессию рецепторов на поверхности клеток анализировали методом проточной цитометрии, как показано на фиг. 10A и фиг. 10B.
3.2. Анализ биспецифичных антител CD134×CD27
Получали биспецифичное антитело, связывающееся одним плечом с CD134 и вторым плечом с CD27, и анализировали его цис-вариантом репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc. Тестировали биспецифичное антитело, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD134 и против CD27 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 11). Биспецифичное антитело индуцировало самую сильную люциферазную активность в клетках HEK293_NFK_CD27_CD134_gfp_luc. Таким образом, биспецифичное антитело CD134×CD27 вызывает сильную активацию клеток, экспрессирующих оба рецептора, что приводит к подаче сильных сигналов NF-κB.
3.3. Анализ биспецифичных антител CD134×CD137
Получали биспецифичные антитела, связывающиеся одним плечом с CD134 и вторым плечом с CD137, и анализировали их цис-вариантом репортерного метода, используя клетки линии HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_luc. Тестировали два разных биспецифичных антитела, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD134 и против CD137 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 12A и 12B). Ни одно из контрольных антител - ни исходные моноспецифичные двухвалентные антитела, ни моновалентные антитела с одним посторонним плечом, не индуцировали люциферазной активности в клетках HEK293_NFK_CD134_CD137_gfp_luc. Только биспецифичные антитела CD134×CD137 вызывали люциферазную активность. Таким образом, даже если исходные моноспецифичные бивалентные антитела IgG1 против CD134 и против CD137 не проявляют агонистической активности, то биспецифичные антитела CD134×CD137 вызывают активацию в клетках, экспрессирующих оба рецептора, что приводит к активации пути NF-κB.
3.4. Анализ биспецифичных антител CD27×CD137
Получали биспецифичные антитела, связывающиеся одним плечом с CD137 и вторым плечом с CD27, и анализировали их цис-вариантом репортерного метода, используя клетки HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc. Тестировали два разных биспецифичных антитела, а также контрольные антитела - исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD137 и против CD27 и соответствующие моновалентные антитела с одним посторонним плечом (фиг. 13A и 13B). При этом исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD27 индуцировали люциферазную активность, тогда как исходные моноспецифичные бивалентные антитела против CD137 вызывали лишь очень слабые сигналы при максимальной активации. Оба контрольных моновалентных антитела, содержащих одно постороннее плечо, индуцировали очень слабую активацию клеток HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc. Однако биспецифичные антитела индуцировали более сильную люциферазную активность в клетках HEK293_NFK_CD27_CD137_gfp_luc, чем контрольные антитела с одним посторонним плечом.
1. Биспецифичное антитело, связывающееся с CD40 и CD137, которое включает первый связывающий домен, связывающийся с CD40, и второй связывающий домен, связывающийся с 4-1BB (CD137),
где первый связывающий домен, связывающийся с CD40, выбирают из группы, включающей:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2323, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2324 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2325, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2326, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2327 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2328; и
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2321 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2322; и
где второй связывающий домен, связывающийся с 4-1BB (CD137), выбирают из группы, включающей:
(a) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2297, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2298 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2299, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2300, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2301 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2302; и
(b) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2241 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2242;
(с) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2255, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2256 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2257, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2258, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2259 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2260; и
(d) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2227 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2228;
(e) определяющие комплементарность участки тяжелой цепи: HCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2315, HCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2316 и HCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2317, и
определяющие комплементарность участки легкой цепи: LCDR1 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2318, LCDR2 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2319 и LCDR3 с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2320; и
(f) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2247 и вариабельный домен легкой цепи (VL) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 2248.
2. Биспецифичное антитело по п. 1, представляющее собой полноразмерное антитело.
3. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая биспецифичное антитело по п. 1 или 2.
4. Вектор, экспрессирующий биспецифичное антитело по п. 1 или 2, включающий нуклеиновую кислоту по п. 3 и последовательности, необходимые для экспрессии в клетке, функционально связанные с последовательностями, кодирующими биспецифичное антитело.
5. Клетка, экспрессирующая биспецифичное антитело по п. 1 или 2, содержащая вектор по п. 4.
6. Фармацевтическая композиция для лечения онкологического заболевания путем индукции активации Т-клеток у объекта, содержащая терапевтически эффективное количество активного агента, выбранного из группы, состоящей из биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4 или клетки по п. 5.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
8. Набор для лечения онкологического заболевания путем индукции активации Т-клеток у объекта, содержащий биспецифичное антитело по п. 1 или 2, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 3, вектор по п. 4, клетку по п. 5 или фармацевтическую композицию по п. 6 или 7 и инструкции для применения.
9. Применение биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4, клетки по п. 5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7 в качестве медикамента для лечения онкологического заболевания путем индукции активации Т-клеток у объекта.
10. Способ лечения онкологического заболевания путем индукции активации Т-клеток у объекта, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4, клетки по п. 5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7.
11. Фармацевтическая композиция для лечения вирусной инфекции путем индукции активации Т-клеток у объекта, содержащая терапевтически эффективное количество активного агента, выбранного из группы, состоящей из биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4 или клетки по п. 5.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
13. Набор для лечения вирусной инфекции путем индукции активации Т-клеток у объекта, содержащий биспецифичное антитело по п. 1 или 2, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 3, вектор по п. 4, клетку по п. 5 или фармацевтическую композицию по п. 6 или 7 и инструкции для применения.
14. Применение биспецифического антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4, клетки по п. 5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7 в качестве медикамента для лечения вирусной инфекции путем индукции активации Т-клеток у объекта.
15. Способ лечения вирусной инфекции путем индукции активации Т-клеток, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества биспецифичного антитела по п. 1 или 2, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 3, вектора по п. 4, клетки по п. 5 или фармацевтической композиции по п. 6 или 7.
