Перфузионная система

Группа изобретений относится к средствам для непосредственного введения больным дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного. Представлена перфузионная система, позволяющая больницам или клиникам непосредственно вводить нуждающимся в этом больным дозу противоопухолевого препарата, рассчитываемую в соответствии с параметром больного, где такой параметр варьируется в некоторых пределах среди контингента больных. В состав названной системы входят: множество перфузионных контейнеров, каждый из которых содержит готовый к инфузии раствор противоопухолевого препарата, где названное множество перфузионных контейнеров включает первый комплект из одного или нескольких перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, и второй комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, а также (при необходимости) третий комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата. Помимо этого система содержит указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров из первого комплекта и, при необходимости, одного или нескольких дополнительных перфузионных контейнеров из второго и/или третьего комплектов для непосредственного введения расчетной дозы противоопухолевого препарата из выбранных перфузионных контейнеров. Также описаны способ и перфузионный контейнер для непосредственного введения больным дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного. Достигается повышение точности, надежности и безопасности введения. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 81 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к перфузионной системе для непосредственного введения нуждающимся в этом больным дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Большинство представленных на рынке парентеральных лекарственных форм противоопухолевых препаратов имеют определенные недостатки. Так, представленные на рынке парентеральные лекарственные формы продаются во флаконах, содержащих либо лиофилизированный порошок препарата, либо концентрированные растворы, которые не могут быть непосредственно введены больному и требуют определенных манипуляций.

В частности, в случае лиофилизированных составов, помимо того, что необходимо восстановить такой сублимированный порошок, сам процесс его изготовления является очень сложным и дорогостоящим. Кроме того, когда состав находится в виде концентрированного раствора, введению должен предшествовать дополнительный этап - разбавление. Вышеперечисленные трудности усугубляются, когда доза препарата должна быть введена с учетом параметра больного - такого, как площадь поверхности тела или почечный клиренс, в этом случае дозу требуется точно рассчитать, а разбавление и/или восстановление необходимо проводить с учетом точности дозировки препарата. Попытки ввести точную дозу препарата могут быть сопряжены с необходимостью добавления или убавления некоторого объема восстановленного либо разбавленного раствора. Такие дополнительные шаги могут создавать угрозу или риск заражения, утраты стерильности и т.п., либо подвергать участвующий в процедуре персонал (рабочих, фармацевтов, медицинский персонал, медсестер) воздействию цитотоксического препарата. Так как параметр больного может варьировать в очень широких пределах, на практике введение точной дозы препарата становится весьма затруднительным.

Таким образом, с учетом многочисленных потенциальных опасностей и ошибок, с которыми сопряжено использование продуктов, известных из уровня техники, существует необходимость в создании перфузионной системы, которая позволила бы больницам или клиникам непосредственно вводить нуждающимся в этом больным дозу противоопухолевого препарата, рассчитываемую в соответствии с параметром больного, где такой параметр варьирует в некоторых пределах среди контингента больных. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность. Настоящее изобретение предусматривает перфузионную систему, состоящую из множества перфузионных контейнеров в различных комплектах, каждый из которых заполнен готовым к инфузии водным раствором противоопухолевого препарата, и позволяющую больницам или клиникам непосредственно вводить нуждающимся в этом больным дозу противоопухолевого препарата, рассчитываемую в соответствии с по меньшей мере одним параметром больного, избегая этапов манипуляции, разбавления, восстановления, дозирования, стерилизации, переливания, переноса или смешивания перед введением внутривенно.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предусматривает перфузионную систему, позволяющую больницам или клиникам непосредственно вводить нуждающимся в этом больным дозу противоопухолевого препарата, рассчитываемую в соответствии с параметром больного, где такой параметр варьирует в некоторых пределах среди контингента больных, где в состав названной системы входят:

множество перфузионных контейнеров, каждый из которых содержит готовый к инфузии раствор противоопухолевого препарата, где названное множество перфузионных контейнеров включает первый комплект из одного или нескольких перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, и второй комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, а также (при необходимости) третий комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, и указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров из первого комплекта и, при необходимости, одного или нескольких дополнительных перфузионных контейнеров из второго и/или третьего комплекта для непосредственного введения расчетной дозы противоопухолевого препарата из выбранных перфузионных контейнеров.

Настоящее изобретение также предусматривает способ для непосредственного введения нуждающимся в этом больным дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного, где такой параметр варьирует в некоторых пределах среди контингента больных, где такой способ включает следующие шаги:

обеспечение наличия перфузионной системы по настоящему изобретению;

расчет дозы в соответствии с параметром больного,

выбор одного или более перфузионных контейнеров из первого комплекта перфузионных контейнеров, а также (при необходимости) из второго и/или третьего комплекта дополнительных перфузионных контейнеров, необходимых для непосредственного введения расчетной дозы, и

непосредственное введение нуждающемуся в этом больному перфузионного раствора в выбранных контейнерах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Понятия "готовый к инфузии", "непосредственно ввести", "непосредственное введение" и "непосредственная внутривенная инфузия" применительно к настоящему документу относятся к внутривенной инфузии водного раствора противоопухолевого препарата больному без каких бы то ни было промежуточных этапов манипуляции, разбавления, восстановления, дозирования, стерилизации, переливания, переноса или смешивания перед внутривенным парентеральным введением раствора препарата больному. Водный раствор препарата может вводиться парентерально непосредственно из перфузионного контейнера. Соответственно, перфузионная система и способ по настоящему изобретению позволяют избежать каких бы то ни было манипуляций, этапов восстановления или разбавления, которые предусматриваются для обычных лиофилизированных или концентрированных продуктов. Кроме того, не предусматривается также этапа переливания инфузионного раствора из одного контейнера в другой перед введением или какого-либо изменения объема (т.е., добавления водного раствора или его удаления из перфузионного контейнера) перед введением. Значение понятий "готовый к инфузии", "непосредственно ввести", "непосредственное введение" и "непосредственная внутривенная инфузия" также включает введение перфузионного раствора, имеющегося в перфузионном контейнере, без необходимости в том, чтобы контролировать вливаемый объем. Это устраняет риск потенциальной ошибки при расчете или разбавлении, а также риск микробиологического заражения перед введением. Кроме того, это устраняет или минимизирует контакт с препаратами для персонала больницы, что позволяет избежать потенциальных побочных эффектов, связанных с цитотоксическими противоопухолевыми препаратами. Понятия "готовый к инфузии", "непосредственно ввести", "непосредственное введение" и "непосредственная внутривенная инфузия" также означают, что перфузионные контейнеры заполняются водным перфузионным раствором противоопухолевого препарата и подвергаются процессу стерилизации на фармацевтическом производственном объекте. Это отличается от практики смешивания в больнице, при котором предусматриваются промежуточные этапы дозирования или смешивания водного раствора, который изготавливался отдельно на производственном предприятии или в цеху, и поставлялся в оптовом объеме в больницу или аптеку. Понятие "непосредственно вводить" исключает какое-либо переливание раствора из оптового контейнера (такого, какие используются в аптеке) в перфузионный контейнер, из которого раствор вводится внутривенно.

В дальнейшем понятия "готовый к инфузии", "непосредственно ввести", "непосредственное введение" и "непосредственная внутривенная инфузия" применительно к настоящему описанию следует понимать как имеющие значение, определенное в настоящем описании.

Понятие "перфузионный", используемое в настоящем изобретении, относится к внутривенной инфузии или введению раствора препарата больному.

Понятие "расчетная доза" или "доза, рассчитанная в соответствии с по меньшей мере одним параметром больного", используемое в настоящем документе, означает дозу противоопухолевого препарата, которая должна быть введена больному в зависимости от состояния заболевания или показания, параметров больного - таких, как площадь поверхности тела, масса тела, почечный клиренс или функция печени, а также других факторов, которые могут повлиять на расчет дозы.

Понятие "введение расчетной дозы" применительно к настоящему документу означает введение расчетной дозы с определенной точностью. Например, как показано на приведенных для иллюстрации таблицах (а)-(m), в комплекте предусматриваются один или несколько перфузионных контейнеров для доставки точной дозы с учетом того, что размер дозы увеличивается на 0,1 мг на каждый дополнительный квадратный метр площади поверхности тела. В таблице показано, что точная доза находится в пределах ±5% от расчетной дозы.

Понятие "указания" применительно к настоящему документу относится к указаниям, прилагающимся к перфузионной системе по настоящему изобретению, которые могут быть представлены в письменном виде или в виде электронного сообщения. Указания могут прилагаться к одному или нескольким перфузионным контейнерам перфузионной системы, или в виде единого пакета указаний, прилагаемых к перфузионной системе, или могут предоставляться в электронном виде. Эти указания включают указания по получению дозы, требуемой для больного, на основании параметра больного, а также по надлежащему выбору перфузионных контейнеров из первого или второго или третьего комплекта перфузионных контейнеров и по прямому введению препарата из перфузионных контейнеров для доставки требуемой дозы с допуском отклонения ±5%. Электронные указания могут быть представлены в виде чипа или штрихкода, соответствующих указаниям, которые могут быть считаны с помощью электронного устройства.

Настоящее изобретение предусматривает перфузионную систему, позволяющую больницам или клиникам непосредственно вводить нуждающимся в этом больным дозу противоопухолевого препарата, рассчитываемую в соответствии с по меньшей мере одним параметром больного, где такой параметр варьирует в некоторых пределах среди контингента больных. Непосредственное введение исключает какие бы то ни было этапы манипуляций, разбавления, восстановления, дозирования, стерилизации, переливания, переноса или смешивания перед введением внутривенно.

К противоопухолевым препаратам, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, относятся, среди прочих, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин, пеметрексед, гемцитабин, иринотекан, топотекан, метотрексат, доцетаксел, паклитаксел, доксорубицин, дауононибицин, эпирубицин, идарубицин, стрептозоцин, митомицин, гентамицин, тенопозид, 5-фторурацил, ифосфамид, циклофосфамид, мехлорэтамин, кармустин, дакарбазин, кладрибин, клофарабин, фулвестрант, пегфилграстим, памидронат, золедроновая кислота, митоксантрон, лейковорин, этопозид, триплатин, пикоплатин, сатраплатин, лобаплатин или их фармацевтически приемлемые соли. В соответствии с некоторыми предпочтительными вариантами осуществления, к противоопухолевым препаратам относятся соединения платинового комплекса (такие, как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин); препараты алкалоидов барвинка (такие как винкристин, винбластин, винорелбин, виндезин); антифолаты (такие как пеметрексед); нуклеозидные метаболические ингибиторы (такие, как гемцитабин); ингибиторы топоизомеразы (такие, как иринотекан) или их фармацевтически приемлемые соли. Количество или концентрация противоопухолевых препаратов в перфузионной системе по настоящему изобретению выражается в пересчете на кислоту или основание противоопухолевого агента. Количество противоопухолевого препарата выражается в пересчете на используемое основание, а при использовании соли, количество может быть преобразовано в эквивалентную массу.

Перфузионная система может быть предусмотрена с возможностью определенного режима дозирования за счет применения удельной концентрации, которая может применяться для относительно широкого контингента больных - например, для контингента больных с площадью поверхности тела от 1,4 до 2,6 [м²], в предпочтительном случае - от 1,6 до 2,1 [м²]. В частности, для противоопухолевого препарата иринотекан в качестве такой удельной концентрации была принята концентрация 0,7 мг/мл для режима дозирования, требующего введение дозы 125 мг/м² или 180 мг/м², или удельная концентрация 1,2 мг/мл для режима дозирования, требующего введение дозы 350 мг/м². В частности, для другого противоопухолевого препарата (карбоплатин) в качестве такой удельной концентрации была принята концентрация 2,0 мг/мл для режима дозирования, требующего введение дозы 200 мг/м². В частности, для другого противоопухолевого препарата (доцетаксел) в качестве такой удельной концентрации была принята концентрация 0,3 мг/мл для режима дозирования, требующего введение дозы 55 мг/м². В частности, для другого противоопухолевого препарата (оксалиплатин) в качестве такой удельной концентрации была принята концентрация 0,7 мг/мл для режима дозирования, требующего введение дозы 85 мг/м². В частности, для другого противоопухолевого препарата (гемцитабин) в качестве такой удельной концентрации была принята концентрация 10,0 мг/мл для режима дозирования, требующего введение дозы 1000 мг/м² или 1250 мг/м² Для некоторых противоопухолевых препаратов было обнаружено, что две различные удельные концентрации могут также использоваться для относительно широкого контингента больных - например, для контингента больных с площадью поверхности тела от 1,4 до 2,6 [м²], в предпочтительном случае - от 1,6 до 2,1 [м²]. К таким препаратам относятся цисплатин, топотекан, иринотекан, карбоплатин, оксалиплатин, винкристин, винбластин, винорелбин, азацитидин, пеметрексед, гемцитабин, паклитаксел, циклофосфамид, доцетаксел, триоксид мышьяка, фторурацил и т.п. В частности, для противоопухолевого препарата паклитаксел, при дозе 50 мг/м², была принята концентрация раствора 0,5 мг/мл в перфузионном контейнере первого комплекта и 0,4 мг/мл - в дополнительном перфузионном контейнере второго комплекта. В частности, для противоопухолевого препарата иринотекан при дозе 180 мг/м² была принята концентрация раствора 1,5 мг/мл в перфузионном контейнере первого комплекта и 0,2 мг/мл - в в дополнительном перфузионном контейнере второго комплекта.

В некоторых вариантах осуществления перфузионная система содержит комплект с перфузионными контейнерами из двух или более противоопухолевых препаратов, с тем, чтобы обеспечивать требуемые дозы в соответствии с комбинированными режимами. Например, в случае комбинированного режима при колоректальном раке требуется вводить сочетание препаратов иринотекан, лейковорин и 5-фторурацил; при этом комбинированный режим предусматривает введение 180 мг/м² иринотекана в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут в 1, 15 и 29 день с введением лейковорина в количестве 200 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение двух часов в 1, 2, 15, 16, 29 и 30 день, с последующей внутривенной струйной инфузией 5-фторурацила в количестве 400 мг/м² в 1, 2, 15, 16, 29 и 30 день, и внутривенной инфузией 5-фторурацила в количестве 600 мг/м² в течение 22 часов в 1, 2, 15, 16, 29 и 30 день.

В некоторых вариантах осуществления перфузионная система по настоящему изобретению содержит множество перфузионных контейнеров, изготавливаемых серийно, где каждый контейнер содержит готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата. Множество перфузионных контейнеров по настоящему изобретению включает первый комплект из одного или нескольких перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, и второй комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, а также (при необходимости) третий комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата. Количество контейнеров в каждом комплекте может составлять от одного до пятнадцати. Например, каждый комплект контейнеров может содержать от 1 до 10 контейнеров, в каждом из которых содержится различное количество противоопухолевого препарата. Перфузионная система также содержит указания для выбора пользователем (например, фармацевтом или персоналом больницы) подходящего количества контейнеров из одного или более перфузионных контейнеров для введения расчетной дозы с точностью. Соответственно, точная доставляемая доза равна расчетной дозе в соответствии с по меньшей мере одним параметром больного или отличается от нее в пределах ±5%, в предпочтительном случае - в пределах ± 3%.

При этом в некоторых вариантах осуществления количество контейнеров в каждом комплекте может быть выбрано таким, что почти для всего контингента больных с различными параметрами - такими, как площадь поверхности тела или масса тела, можно найти сочетание контейнеров, которое позволит доставить расчетную дозу. Также предусматриваются другие варианты осуществления, направленные на меньший контингент с более узким диапазоном значений параметра больного. В таких вариантах осуществления количество контейнеров в одном комплекте составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и не более 10. В предпочтительных вариантах осуществления количество перфузионных контейнеров первого комплекта может составлять 5, а количество дополнительных контейнеров второго комплекта может составлять 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, в предпочтительном случае -1 или 2 или 3.

В более предпочтительном примере предусматривается один контейнер из первого комплекта и другой контейнер из второго комплекта. Например, для противоопухолевого препарата с дозой 180 мг/м² в первом комплекте имеется всего один контейнер, содержащий противоопухолевый препарат в концентрации 1,5 мг/мл и объемом 200 мл; а во втором комплекте имеется всего два контейнера, каждый из которых содержит противоопухолевый препарат в концентрации 0,2 мг/мл и объемом 150 мл. Этот комплект может использоваться для точного дозирования больным с площадью поверхности тела в пределах от 1,6 до 2,1 мг/м², как показано ниже:

К перфузионной системе по Таблице, приведенной выше, прилагаются подходящие указания, например, такие, которые приведены ниже:

Таким образом, в настоящем изобретении представлен перфузионный контейнер для непосредственного введения больным дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного, где первый перфузионный контейнер содержит раствор противоопухолевого препарата в такой концентрации и такого объема, при которых количество противоопухолевого препарата в контейнере равно расчетной дозе для одного больного, но составляет менее расчетной дозы для второго больного, расчетная доза предоставляется первому больному с допуском отклонения 5% путем непосредственного введения всего объема раствора противоопухолевого препарата из первого перфузионного контейнера, и где к первому перфузионному контейнеру прилагается второй дополнительный перфузионный контейнер, содержащий раствор противоопухолевого препарата в такой концентрации и такого объема, при которых расчетная доза предоставляется с допуском отклонения 5% путем непосредственного введения всего объема раствора противоопухолевого препарата из первого перфузионного контейнера и второго дополнительного контейнера второму больному.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения концентрация в первом перфузионном контейнере и концентрация во втором дополнительном перфузионном контейнере одинаковы. В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления концентрация в первом перфузионном контейнере выше, чем концентрация во втором дополнительном перфузионном контейнере.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения объем в первом перфузионном контейнере и объем во втором дополнительном перфузионном контейнере одинаковы. В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления изобретения объем в первом перфузионном контейнере выше, чем объем во втором дополнительном перфузионном контейнере.

В альтернативном случае настоящее изобретение также представляет перфузионный контейнер для непосредственного введения больному дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного, где перфузионный контейнер содержит раствор противоопухолевого препарата в такой концентрации и такого объема, при которых количество противоопухолевого препарата в контейнере меньше расчетной дозы, и где к перфузионному контейнеру прилагается второй дополнительный перфузионный контейнер, содержащий раствор противоопухолевого препарата в такой концентрации и такого объема, при которых расчетная доза предоставляется с допуском отклонения 5% путем непосредственного введения всего объема раствора противоопухолевого препарата из первого перфузионного контейнера и второго дополнительного контейнера.

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения концентрация и объем перфузионного раствора в выбранном комплекте контейнеров таковы, что для каждой дозы, рассчитываемой в соответствии с тем или иным параметром для любого данного больного из контингента больных, могут быть выбраны первый контейнер и (при необходимости) один или несколько дополнительных перфузионных контейнеров для доставки дозы путем введения всего объема в выбранных контейнерах без необходимости контролировать объем вводимого перфузионного раствора, при этом доза доставляется с точностью. Доза может быть доставлена с точностью, например, с допуском отклонения ±5%, предпочтительно - с допуском отклонения ±3% от расчетной дозы.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрен перфузионный контейнер, рассчитанный для применения в качестве одного из перфузионных контейнеров в составе перфузионной системы по настоящему изобретению, где перфузионный контейнер содержит готовый к инфузии перфузионный раствор неполной дозы противоопухолевого препарата для некоторых больных из контингента больных, где доза рассчитывается в соответствии с параметром больного.

В соответствии с настоящим изобретением также предусмотрен способ для непосредственного введения нуждающемуся в этом больному дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного, где такой параметр варьирует в некоторых пределах среди контингента больных, где такой способ включает следующие шаги: обеспечение наличия перфузионной системы по настоящему изобретению; расчет дозы в соответствии с параметром больного, выбор одного или нескольких перфузионных контейнеров из первого комплекта перфузионных контейнеров, а также (при необходимости) из второго и/или третьего комплекта дополнительных перфузионных контейнеров, необходимых для непосредственного введения расчетной дозы, и непосредственное введение нуждающемуся в этом больному перфузионного раствора в выбранных контейнерах.

Таким образом, перфузионная система и способ по настоящему изобретению имеют то преимущество, что охватывают круг контингента больных с более широким диапазоном значений параметра больного. Например, когда в качестве параметра больного берут площадь поверхности тела (ППТ), общеизвестно, что значение этого параметра варьирует в контингенте больных в пределах от 1,2 до 2,8 мг/м². Перфузионная система и способ по настоящему изобретению имеют то преимущество, что они охватывают весь такой контингент больных и подходят для непосредственного введения точной расчетной дозы, что достигается за счет уникальной конфигурации перфузионной системы по настоящему изобретению.

В соответствии с настоящим изобретением предусмотрены указания по получению дозы противоопухолевого препарата, требуемой для больного, на основании одного параметра больного, а также по надлежащему выбору одного или более перфузионных контейнеров из первого комплекта, а также, при необходимости, одного или более дополнительных контейнеров из второго и/или третьего комплекта перфузионных контейнеров и по прямому введению противоопухолевого препарата из выбранных перфузионных контейнеров для доставки точной требуемой дозы. Указания могут иметь вид письменных указаний или электронной инструкции, или быть представлены в любом другом подходящем виде и прилагаться к перфузионной системе и/или одному или нескольким перфузионным контейнерам перфузионной системы. Письменные указания могут иметь вид упаковочного вкладыша или маркировки. Электронные указания могут быть представлены в виде чипа или штрихкода, соответствующих указаниям, которые могут быть считаны с помощью электронного устройства. В предпочтительном случае указания представляют собой письменные указания, прилагаемые к перфузионной системе и/или одному или нескольким перфузионным контейнерам перфузионной системы.

Перфузионная система и способ по настоящему изобретению включают первый комплект перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата в первой концентрации, и второй комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата во второй концентрации, а также (при необходимости) третий комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата в третьей концентрации.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения, первая, вторая и/или третья концентрации могут быть одинаковыми или различными. В предпочтительном случае в соответствии с одним вариантом осуществления, первая, вторая и/или третья концентрации различны. В соответствии с другим вариантом осуществления, первая, вторая и/или третья концентрации одинаковы.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения объем раствора в отдельных контейнеров может быть одинаковым или различным. В предпочтительном случае в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения объем раствора в отдельных контейнерах различен. В соответствии с другим вариантом осуществления, объем раствора в отдельных контейнерах одинаков.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, первая концентрация, вторая концентрация и/или третья концентрация различны. В соответствии с этим вариантом осуществления объем раствора в первом комплекте, втором комплекте и/или третьем комплекте контейнеров может быть одинаковым или различным. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения первая, вторая и/или третья концентрации различны, а объем раствора в первом комплекте отличается от объема раствора во втором комплекте и/или третьем комплекте контейнеров. В другом варианте осуществления первая, вторая и/или третья концентрации различны, а объем раствора в первом комплекте и во втором комплекте и/или третьем комплекте контейнеров одинаков. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения первая, вторая и/или третья концентрации одинаковы. В соответствии с этим вариантом осуществления объем раствора в первом комплекте, втором комплекте и/или третьем комплекте контейнеров является различным.

В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения первый комплект перфузионных контейнеров и второй комплект дополнительных перфузионных контейнеров и/или третий комплект дополнительных перфузионных контейнеров содержат каждый множество контейнеров, содержащих различный объем готового к инфузии водного перфузионного раствора противоопухолевого препарата.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления первая, вторая и/или третья концентрации различны, причем первая концентрация выше, чем вторая и/или третья концентрация, а объем раствора в первом комплекте выше, чем объем раствора во втором комплекте и/или третьем комплекте контейнеров. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения первая, вторая и/или третья концентрации различны, причем первая концентрация выше, чем вторая и/или третья концентрация, а объем раствора в первом комплекте ниже, чем объем раствора во втором комплекте и/или третьем комплекте контейнеров.

В одном предпочтительном варианте осуществления перфузионная система содержит первый комплект, второй комплект и третий комплект перфузионных контейнеров. В одном варианте осуществления первая концентрация выше, чем вторая концентрация, а вторая концентрация выше, чем третья концентрация. В другом варианте осуществления, первая концентрация выше, чем вторая концентрация, а вторая концентрация - такая же, как третья концентрация.

В одном из вариантов осуществления изобретения для противоопухолевых препаратов - таких, как винкристин, винбластин, винорелбин, оксалиплатин, цисплатин и т.п., доза которых, основанная на площади поверхности тела (мг/м²) является низкой, концентрация препарата в растворе первого комплекта может быть ниже, чем концентрация препарата в растворе второго комплекта и/или третьего комплекта, а объем раствора в первом комплекте выше, чем объем раствора во втором комплекте и/или третьем комплекте контейнеров.

В одном из вариантов осуществления изобретения для противоопухолевых препаратов - таких, как винкристин, винбластин, винорелбин, оксалиплатин, цисплатин и т.п., доза которых, основанная на площади поверхности тела (мг/м²) является низкой, концентрация препарата в растворе первого комплекта может быть ниже, чем концентрация препарата в растворе второго комплекта и/или третьего комплекта, а объем раствора в первом комплекте выше, чем объем раствора во втором комплекте и/или третьем комплекте контейнеров.

В соответствии с настоящим изобретением комплект контейнеров перфузионной системы может содержать контейнеры разного объема. Объем водного раствора препарата, содержащегося в различных перфузионных контейнерах, может составлять от примерно 10 мл до примерно 5000 мл, предпочтительно - от примерно 20 мл до примерно 2000 мл, в более предпочтительном случае - от примерно 25 мл до примерно 1000 мл. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения различные комплекты перфузионных контейнеров разного объема могут отличаться. В частности, различные комплекты перфузионных контейнеров могут различаться визуально - например, посредством использования различных рисунков или цветов на некоторых или всех контейнерах. В частности, для маркировки могут использоваться различные цвета.

В соответствии с настоящим изобретением водный перфузионный раствор может содержать парентерально приемлемые, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или адъюванты. Вспомогательные вещества, которые могут использоваться, выбираются из числа веществ, к которым, среди прочих, относятся, регуляторы кислотности и/или буферные агенты, регуляторы тоничности, хелирующие агенты, растворители и т.п.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения в качестве перфузионного контейнера в соответствии с настоящим изобретением может использоваться перфузионный пакет, инфузионный пакет, эластичный мешок, инфузионная бутылка. Контейнер изготавливается из подходящего материала - такого, как пластик или другой полимерный материал, или стекло. Контейнер может быть однослойным и многослойным. В одном из вариантов осуществления изобретения перфузионные контейнеры имеют одно выпускное отверстие для извлечения водного раствора из контейнера во время внутривенного введения. Такая конструкция позволяет избежать манипуляций - таких, как регулировка объема (добавление или убавление водного раствора) перед внутривенной инфузией.

Перфузионный контейнер в соответствии с настоящим изобретением не содержит таких устройств, как шприцы или автоинжекторы, шприц-ручка или какой бы то ни было контейнер, который имеет крепящуюся к нему иглу, через который мог бы доставляться раствор, и который имеет малую емкость (например, от 1 до 20 мл). Известно, что такие контейнеры используются в уровне техники для регулирования расчетной дозы препарата в основном инфузионном контейнере посредством переливания раствора препарата из другого контейнера в инфузионный контейнер или извлечения некоторого объема раствора препарата из инфузионного контейнера перед введением больному.

Перфузионная система по настоящему изобретению позволяет персоналу больницы выбрать перфузионные контейнеры - такие, как инфузионные пакеты - в соответствии с расчетной дозой из комплекта и непосредственно, без каких-либо манипуляций, влить полный объем из каждого инфузионного пакета больному. При этом отсутствуют какие-либо манипуляции или переливание в аптеке больницы и исключается какое-либо регулирование содержимого и, как следствие, ошибки дозировки, воздействие на состав или воздействие цитотоксического состава на персонал.

В одном из вариантов осуществления изобретения перфузионные контейнеры могут быть упакованы в дополнительную упаковку, которая находится вокруг перфузионного контейнера. Дополнительная упаковка может содержать второй контейнер - такой, как мешок, обертка или коробка. Дополнительная упаковка может содержать подходящий мешок - например, алюминиевый мешок, покрывающий перфузионный контейнер. Мешок в виде обертки может иметь слой материала, поглощающего кислород. Дополнительная упаковка может также содержать поглотитель кислорода, который может помещаться между перфузионным контейнером и оберткой/мешком. В одном из предпочтительных вариантов осуществления дополнительная упаковка содержит как алюминиевый мешок, так и поглотитель кислорода.

Перфузионная система, содержащая контейнеры, заполненные водным раствором противоопухолевого препарата, согласно настоящему изобретению полезны при лечении раковых или опухолевых заболеваний. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где в качестве препарата используют Иринотекана гидрохлорид, перфузионная система используется для лечения метастатического колоректального рака, где вводимая целевая доза иринотекана определяется в зависимости от площади поверхности тела (ППТ). Она может использоваться в рамках комбинированных колоректальных режимов, при которых 125 мг/м² вводится в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 90 минут в 1, 8, 15, 22 день 6-недельными циклами с 5-фторурацилом и лейковорином. В альтернативном случае она может использоваться при дозировке 180 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 90 минут в 1, 15, 29 день 6-недельными циклами с 5- фторурацилом и лейковорином. Она также может использоваться в рамках однокомпонентных колоректальных режимов, где 125 мг/м² вводится в виде в/в инфузии в течение 90 минут в 1, 8, 15, 22 день с последующим 2-недельным перерывом, либо она может использоваться при дозировке 350 мг/м² виде в/в инфузии в течение 90 минут по одному разу через каждые 3 недели.

Соответственно, перфузионная система по настоящему изобретению является стерильной. Понятие "стерильный" в контексте изобретения означает, что водный раствор был приведен в стерильное состояние и соответствует требованиям стерильности стандартных Фармакопей - таких, как Фармакопея США (USP). Стерилизация может достигаться подходящими методами - такими, как стерилизация фильтрованием, стерилизация облучением и т.п.

ПРИМЕРЫ

В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения предусмотрена перфузионная система для введения иринотекана или его фармацевтически приемлемых солей и/или его гидратов. В таблице 1 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого и второго комплекта с указанием пределов концентрации и объема раствора или иринотекана в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором комплекте. В некоторых вариантах осуществления первый комплект перфузионных контейнеров содержит раствор, имеющий более высокую концентрацию иринотекана, чем раствор в дополнительных перфузионных контейнерах второго комплекта. В некоторых вариантах осуществления перфузионный контейнер первого комплекта и дополнительные перфузионные контейнеры второго комплекта содержат раствор, имеющий одинаковую концентрацию иринотекана, но разный объем. В предпочтительном случае объем раствора в перфузионных контейнерах первого комплекта выше, чем объем раствора в дополнительных контейнерах второго комплекта.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий иринотекан или его фармацевтические соли в концентрации от примерно 1,0 мг/мл до 3,0 мг/мл и объем раствора от примерно 80 мл до примерно 500 мл, и где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий иринотекан в концентрации от примерно 0,1 до 0,8 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 350 мл. Количество иринотекана, указанное здесь в приведенных примерах относится к концентрации основания иринотекана. Когда раствор содержит фармацевтически приемлемую соль или гидрат иринотекана, количество таких соли или гидрата в мг/мл будет выше в зависимости от типа соли или гидрата, и названные соль или гидрат будут иметь эквивалентное количество иринотекана в зависимости от молекулярного веса. Например, если используют иринотекана гидрохлорида тригидрат в количествах 1,5 мг/мл, эквивалентное количество содержащегося в нем иринотекана составит 1,3 мг/мл.

В одном из вариантов осуществления изобретения иринотекан используется для лечения колоректального рака и может вводиться либо в рамках комбинированного режима, включающего иринотекан, лейковорин и 5-фторурацил, или в рамках однокомпонентного режима. Комбинированный режим 1 предусматривает введение 125 мг/м² иринотекана в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут в 1, 8, 15 и 22 день с введением лейковорина 20 мг/м² в виде внутривенной струйной инфузии в 1, 8, 15, 22 день, с последующим введением 5-фторурацила 500 мг/м² в виде внутривенной струйной инфузии в 1, 8, 15 и 22 день каждые 6 недель. Комбинированный режим 2 предусматривает введение 180 мг/м² иринотекана в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут в 1, 15 и 29 день с введением лейковорина 200 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение двух часов в 1, 2, 15, 16, 29 и 30 день, с последующим введением 5-фторурацила 400 мг/м² в виде внутривенной струйной инфузии в 1, 2, 15, 16, 29 и 30 день и введением 5-фторурацила 600 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение 22 часов в 1, 2, 15, 16, 29 и 30 день. Однокомпонентный режим 1 предусматривает введение 125 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 90 минут в 1, 8, 15, 22 день, с последующим 2-недельным перерывом. Однокомпонентный режим 2 предусматривает введение 350 мг/м² в виде в/в инфузии в течение 90 минут один раз через каждые 3 недели.

Перфузионная система по настоящему изобретению имеет такую конфигурацию, которая позволяет вводить требуемую целевую дозу иринотекана (с допуском отклонения ± 5%) согласно описанным выше режимам и может использоваться для относительно широкого круга контингента больных -например, для контингента больных с площадью поверхности тела от 1,4 до 2,6 м², предпочтительно - от 1,6 до 2,1 м², при использовании ограниченного количества перфузионных контейнеров.

Как показано в Таблице 2 ниже, для комбинированного режима 1 и однокомпонентного режима 1 (при дозе иринотекана 125 мг/м²) можно использовать следующий комплект из 5 контейнеров и приведенными ниже указаниями для введения требуемой целевой дозы иринотекана для контингента больных с площадью поверхности тела от 1,3 до 2,6 м²:

Используемое в иллюстрациях сокращение ППТ расшифровывается как Площадь поверхности тела. Контейнеры перфузионной системы по Таблице (2) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (2), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например такие, которые приведены ниже:

Как показано в Таблице 3 ниже, для комбинированного режима 2 (при дозе иринотекана 180 мг/м²), можно использовать следующий комплект из 5-ти контейнеров и приведенными ниже указаниями для введения требуемой целевой дозы иринотекана для контингента больных с площадью поверхности тела от 1,3 до 2,6 м²:

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (3) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (3), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например такие, которые приведены ниже:

Как показано в Таблице 4 ниже, для комбинированного режима 4 (при дозе иринотекана 350 мг/м²), можно использовать следующий комплект из 5-ти контейнеров и приведенными ниже указаниями для введения требуемой целевой дозы иринотекана для контингента больных с площадью поверхности тела от 1,3 до 2,4 м²:

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (4) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (4), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

Для обеспечения соответствия всем требованиям в отношении дозировки (с охватом всех утвержденных режимов дозировки для иринотекана и с охватом широкого круга контингента больных - например, контингента больных с площадью поверхности тела от 1,4 до 2,6 м2), требуется 13-ть контейнеров, обозначенных буквами от А до М, но для каждого больного в любой момент времени используются всего один или 2 контейнера. Если пациенту требуется произвести инфузию из двух перфузионных контейнеров, последние могут быть соединены Y-образным соединителем. Перфузионные контейнеры имеют одно выпускное отверстие для извлечения водного раствора из контейнера во время внутривенного введения. Такая конструкция позволяет избежать манипуляций -таких, как регулировка объема (добавление или убавление водного раствора) перед внутривенной инфузией. В другом варианте осуществления изобретения в первом комплекте предусматриваются перфузионные контейнеры, имеющие раствор препарата более высокой концентрации, и дополнительные перфузионные контейнеры, имеющие раствор препарата более низкой концентрации. Доза Иринотекана для конкретного показания составляет 180 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного контейнера из первого комплекта, и одного дополнительного перфузионного контейнера из второго комплекта, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%. Это представлено в таблице 5 ниже:

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)-D]/D X 100

*ППТ - Площадь поверхности тела

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (5) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (5), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

Как описано выше, целевая доза Иринотекана для лица, имеющего определенную площадь поверхности тела, может быть доставлена (с допуском отклонения ± 5%) с помощью перфузионной системы по настоящему изобретению посредством инфузии всего объема раствора из выбранных перфузионных контейнеров первого комплекта и дополнительных перфузионных контейнеров из второго комплекта. В другом варианте осуществления, где доза препарата Иринотекан для соответствующего показания составляет 180 мг/м на основании площади поверхности тела больного, представлены следующие указания (Таблица 6) для расчета общей дозы, которая должна быть доставлена больному на основании площади поверхности тела и выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров из различных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ±5%.

К перфузионной системе по Таблице (6), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В приведенной выше иллюстрации всякий раз, когда для получения требуемой дозы необходимо доставить содержимое двух пакетов, эти два пакета могут быть соединены между собой с помощью подходящего соединителя - такого, как Y-образный соединитель/патрубок, после чего может быть произведена инфузия всего объема раствора из двух пакетов. В одном из вариантов осуществления изобретения выпускное отверстие Y-образного патрубка может быть соединено с инфузионным насосом для регулирования скорости инфузии. В этом варианте осуществления для доставки требуемой расчетной дозы иринотекана (с допуском отклонения ±5%) для широкого круга контингента больных достаточно всего двух или трех пакетов. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения предусматривается перфузионная система для введения карбоплатина. В таблице 7 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплекте. Контейнеры в разных комплектах согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 8-10.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий карбоплатин в концентрации от примерно 0,4 мг/мл до 5,0 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 1000 мл, где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий карбоплатин во второй и/или третьей концентрации от примерно 0,01 мг/мл до 2,5 мг/мл и объем раствора от примерно 30 мл до примерно 100 мл, и где перфузионный раствор имеет рН от примерно 3,0 до 7,0. В одном частном варианте осуществления изобретения доза карбоплатина для конкретного показания составляет 360 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного контейнера из первого комплекта, и одного дополнительного перфузионного контейнера из второго комплекта, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (11) ниже:

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)-D]/D X 100

*ППТ - Площадь поверхности тела

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (11) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (11), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В одном частном варианте осуществления изобретения доза карбоплатина для конкретного показания составляет 300 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров карбоплатина из разных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (12) ниже:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c) - D]/D X 100

*ППТ - Площадь поверхности тела

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (12) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (12), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В другом частном варианте осуществления изобретения доза карбоплатина для конкретного показания составляет 360 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров карбоплатина из разных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (13) ниже:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

*ППТ - Площадь поверхности тела

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (13) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (13), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В одном частном варианте осуществления изобретения доза карбоплатина для конкретного показания составляет 200 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров из разных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (14) ниже:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

*ППТ - Площадь поверхности тела

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (14) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (14), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

Как описано выше, целевая доза карбоплатина для лица, имеющего определенную площадь поверхности тела, может быть доставлена (с допуском отклонения ± 5%) с помощью перфузионной системы по настоящему изобретению посредством инфузии всего объема раствора из выбранных перфузионных контейнеров первого комплекта и дополнительных перфузионных контейнеров из второго и/или третьего комплекта. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения предусматривается перфузионная система для введения топотекана или его фармацевтически приемлемой соли. В таблице 15 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 16-18.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, где в качестве противоопухолевого препарата используют топотекан, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий топотекан в концентрации от примерно 0,001 мг/мл до 0,072 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 500 мл, и где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий топотекан в концентрации от примерно 0,0005 до 0,005 мг/мл и объем раствора от примерно 30 мл до примерно 100 мл. В одном частном варианте осуществления изобретения доза топотекана для конкретного показания составляет 1,5 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного контейнера из первого комплекта и одного контейнера из дополнительного перфузионного контейнера, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (19) ниже.

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

*ППТ - Площадь поверхности тела

К перфузионной системе по Таблице (19), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В одном частном варианте осуществления доза топотекана для конкретного показания составляет 1,5 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров топотекана из первого комплекта и одного или нескольких дополнительных перфузионных контейнеров из второго и/или третьего комплекта для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (20) ниже.

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

*ППТ - Площадь поверхности тела

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (20) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (20), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

Как описано выше, целевая доза топотекана для лица, имеющего определенную площадь поверхности тела, может быть доставлена (с допуском отклонения ± 5%) с помощью перфузионной системы по настоящему изобретению посредством инфузии всего объема раствора из выбранных перфузионных контейнеров первого комплекта и дополнительных перфузионных контейнеров из второго и/или третьего комплекта. В соответствии с настоящим изобретением в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения доцетаксела или его фармацевтически приемлемой соли. В таблице 21 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплекте. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 22-24.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, где в качестве противоопухолевого препарата используют доцетаксел, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий доцетаксел в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 2,0 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 800 мл, и где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий доцетаксел в концентрации от примерно 0,1 до 2,0 мг/мл и объем раствора от примерно 25 мл до примерно 100 мл. В одном частном варианте осуществления, доза доцетаксела для конкретного показания составляет 100 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров из разных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (25) ниже:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (25) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (25), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В одном частном варианте осуществления изобретения доза доцетаксела для конкретного показания составляет 55 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного контейнера из первого комплекта, и одного или нескольких дополнительных контейнеров из второго комплекта, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (26) ниже.

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

*ППТ - Площадь поверхности тела

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (26) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (26), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

Как описано выше, целевая доза доцетаксела для лица, имеющего определенную площадь поверхности тела, может быть доставлена (с допуском отклонения ± 5%) с помощью перфузионной системы по настоящему изобретению посредством инфузии всего объема раствора из выбранных перфузионных контейнеров первого комплекта и дополнительных перфузионных контейнеров из второго и/или третьего комплекта. В соответствии с настоящим изобретением, в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения цисплатина. В таблице 27 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 28-30.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, где в качестве противоопухолевого препарата используют цисплатин, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий цисплатин в концентрации от примерно 0,03 мг/мл до 0,8 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 1000 мл, где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий цисплатин в концентрации от примерно 0,005 мг/мл до 0,08 мг/мл и объем раствора от примерно 20 мл до примерно 100 мл, и где перфузионный раствор имеет рН от примерно 3,0 до 7,0. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения доза для конкретного показания составляет 50 мг/м² и зависит от площади поверхности тела как параметра больного. Предусматриваются указания для расчета дозы на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров цисплатина из разных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (31) ниже:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (31) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (31), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с другим вариантом осуществления, в таблице (32) ниже приведены указания для расчета дозы и указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров цисплатина из разных комплектов, при дозе 100 мг/м², в соответствии с площадью поверхности тела как параметра больного, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ±5%:

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (32) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (32), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

Как описано выше, целевая доза доцетаксела для лица, имеющего определенную площадь поверхности тела, может быть доставлена (с допуском отклонения ± 5%) с помощью перфузионной системы по настоящему изобретению посредством инфузии всего объема раствора из выбранных перфузионных контейнеров первого комплекта и дополнительных перфузионных контейнеров из второго и/или третьего комплектов. В соответствии с настоящим изобретением в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения оксалиплатина. В таблице 33 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 34-36:

В одном предпочтительном варианте осуществления, где в качестве противоопухолевого препарата используют оксалиплатин, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий оксалиплатин в концентрации от примерно 0,4 мг/мл до 2,0 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 1000 мл, где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий оксалиплатин в концентрации от примерно 0,05 мг/мл до 0,25 мг/мл и объем раствора от примерно 20 мл до примерно 100 мл, и где перфузионный раствор имеет рН от примерно 3,0 до 7,0. В соответствии с одним вариантом осуществления, в качестве противоопухолевого препарата используют оксалиплатин, а доза для конкретного показания составляет 85 мг/м² и зависит от площади поверхности тела как параметра больного. Предусматриваются указания для расчета дозы на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров оксалиплатина из разных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (37) ниже:

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

*ППТ-Площадь поверхности тела

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (37) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (37), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с другим вариантом осуществления, в таблице (38) ниже приведены указания для расчета дозы и указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров оксалиплатина из разных комплектов, при дозе 85 мг/м², в соответствии с площадью поверхности тела как параметра больного, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ±5%:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (38) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (38), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплекта перфузионных контейнеров для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с настоящим изобретением в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения винорелбина или его фармацевтически приемлемой соли - такой, как винорелбина тартрат. В таблице 39 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплектов, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 40-42.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, где в качестве противоопухолевого препарата используют винорелбин, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий винорелбин в концентрации от примерно 0,2 мг/мл до 2,5 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 1000 мл, где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий винорелбин в концентрации от примерно 0,01 мг/мл до 1,25 мг/мл и объем раствора от примерно 20 мл до примерно 100 мл, и где перфузионный раствор имеет рН от примерно 3,8 до 5,0. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения доза винорелбина для конкретного показания составляет 30 мг/м² и зависит от площади поверхности тела как параметра больного. Предусматриваются указания для расчета дозы на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров винорелбина из разных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (43) ниже:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (43) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (43), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплекта перфузионных контейнеров для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с настоящим изобретением, в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения пеметрекседа или его фармацевтически приемлемой соли - такой, как пеметрекседа динатрия гептагидрат. В таблице 44 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 45-47.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, где в качестве противоопухолевого препарата используют пеметрексед, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий пеметрексед в концентрации от примерно 0,2 мг/мл до 20,0 мг/мл и объем раствора от примерно 25 мл до примерно 1000 мл, где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий пеметрексед в концентрации от примерно 0,01 мг/мл до 10,0 мг/мл и объем раствора от примерно 20 мл до примерно 100 мл, и где перфузионный раствор имеет рН от примерно 6,0 до 8,0. В одном из вариантов осуществления изобретения доза пеметрекседа для конкретного показания составляет 500 мг/м² и зависит от площади поверхности тела больного. Предусматриваются указания для расчета дозы на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров пеметрекседа из разных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (48) ниже:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (48) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (48), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплекта перфузионных контейнеров для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с настоящим изобретением, в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения гемцитабина или его фармацевтически приемлемой соли - такой, как гемцитабина гидрохлорид. В таблице 49 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 50-52.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретния, где в качестве противоопухолевого препарата используют гемцитабин, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий гемцитабин в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 15,0 мг/мл и объем раствора от примерно 25 мл до примерно 2000 мл, где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий гемцитабин в концентрации от примерно 0,005 мг/мл до 7,5 мг/мл и объем раствора от примерно 20 мл до примерно 100 мл, и где перфузионный раствор имеет рН от примерно 6,0 до 8,0. В соответствии с одним вариантом осуществления, доза гемцитабина для конкретного показания составляет 1000 мг/м² и зависит от площади поверхности тела как параметра больного. Предусматриваются указания для расчета дозы, а также указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров гемцитабина из разных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (53) ниже:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (53) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (53), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплекта перфузионных контейнеров для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения для гемцитабина при дозе 1000 мг/м² в зависимости от площади поверхности тела как параметра больного, в таблице (54) ниже приведены указания для расчета дозы и указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров гемцитабина из различных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ±5%:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (54) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (54), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплектов перфузионных контейнеров для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с еще одним вариантом осуществления, для гемцитабина доза для конкретного показания составляет 1000 мг/м2 и зависит от площади поверхности тела как параметра больного. В таблице (55) ниже приведены указания для расчета общей дозы, которая должна быть доставлена больному, в зависимости от площади поверхности тела, а также указания для выбора одного или нескольких инфузионных контейнеров гемцитабина из разных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ±5%:

** Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b+c)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (55) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (55), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с еще одним вариантом осуществления, для гемцитабина доза для конкретного показания составляет 1250 мг/м² и зависит от площади поверхности тела как параметра больного. В таблице (56)ниже приведены указания для расчета общей дозы, которая должна быть доставлена больному, в зависимости от площади поверхности тела, а также указания для выбора одного или нескольких инфузионных контейнеров гемцитабина из разных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ±5%:

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (56)могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (56), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплектов перфузионных контейнеров для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с настоящим изобретением в описанном ниже варианте осуществления изобретения предусматривается перфузионная система для введения азацитидина или его фармацевтически приемлемой соли. В таблице 57 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплектов, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 58-60.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления изобретния, где в качестве противоопухолевого препарата используют Азацитидин, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Азацитидин в концентрации от примерно 0,07 мг/мл до 5,0 мг/мл и объем раствора от примерно 40 мл до примерно 1000 мл, и где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Азацитидин в концентрации от примерно 0,05 до 0,5 мг/мл и объем раствора от примерно 20 мл до примерно 100 мл. В соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения доза азацитидина для конкретного показания составляет 100 мг/м² и зависит от площади поверхности тела как параметра больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров Азацитидина из разных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (61) ниже:

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (61) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (61), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплектов перфузионных контейнеров, и осуществляется инфузия всего объема для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с настоящим изобретением в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения мышьяка триоксида или его фармацевтически приемлемой соли. В таблице 62 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 63-65.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, где в качестве противоопухолевого препарата используют Мышьяка триоксид, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Мышьяка триоксид в концентрации от примерно 0,03 мг/мл до 0,2 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 500 мл, и где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Мышьяка триоксид в концентрации от примерно 0,03 до 0,07 мг/мл и объем раствора от примерно 20 мл до примерно 100 мл. В соответствии с одним вариантом осуществления доза Мышьяка триоксида для конкретного показания составляет 0.15 мг/кг и зависит от массы тела как параметра больного.

Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров Мышьяка триоксида из разных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (66) ниже:

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (66) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (66), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплекта перфузионных контейнеров, и осуществляется инфузия всего объема для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с настоящим изобретением, в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения фторурацила или его фармацевтически приемлемой соли. В таблице 67 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплектов, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплектах. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 68-70.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, где в качестве противоопухолевого препарата используют Фторурацил, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Фторурацил в концентрации от примерно 0,5 мг/мл до 6,0 мг/мл и объем раствора от примерно 50 мл до примерно 1000 мл, и где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Фторурацил в концентрации от примерно 0,1 до 1,0 мг/мл и объем раствора от примерно 20 мл до примерно 100 мл. В соответствии с одним вариантом осуществления, доза Фторурацила для конкретного показания составляет 5 мг/кг и зависит от массы тела как параметра больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании массы тела, а также для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров Фторурацила из разных комплектов для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (71) ниже:

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (71) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (71), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплекта перфузионных контейнеров, и осуществляется инфузия всего объема для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с настоящим изобретением, в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения паклитаксела или его фармацевтически приемлемой соли. В таблице 72 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплектов, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплекте. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 73-75.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, где в качестве противоопухолевого препарата используют Паклитаксел, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Паклитаксел в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 2,0 мг/мл и объем раствора от примерно 40 мл до примерно 600 мл, и где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Паклитаксел в концентрации от примерно 0,1 до 2,0 мг/мл и объем раствора от примерно 25 мл до примерно 150 мл. В соответствии с одним вариантом осуществления, доза Паклитаксела для конкретного показания составляет 50 мг/м² и зависит от площади поверхности тела как параметра больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании площади поверхности тела, а также указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров Паклитаксела из разных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (76) ниже:

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (76) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (76), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплекта перфузионных контейнеров, и осуществляется инфузия всего объема для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%. В соответствии с настоящим изобретением, в описанном ниже варианте осуществления предусматривается перфузионная система для введения циклофосфамида или его фармацевтически приемлемой соли. В таблице 77 ниже приведены параметры перфузионной системы, имеющей контейнеры первого, второго и/или третьего комплекта, с указанием пределов концентрации и объема раствора в каждом комплекте.

Перфузионная система может содержать один или несколько перфузионных контейнеров в первом комплекте и один или несколько перфузионных контейнеров во втором и/или третьем комплекте. Контейнеры в разных комплектах согласно одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения представлены ниже в Таблицах 78-80.

В одном особенно предпочтительном варианте осуществления, где в качестве противоопухолевого препарата используют Циклофосфамид, инфузионные контейнеры первого комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Циклофосфамидв концентрации от примерно 5 мг/мл до 30 мг/мл и объем раствора от примерно 100 мл до примерно 1000 мл, и где инфузионные контейнеры второго или третьего комплекта содержат перфузионный раствор, имеющий Циклофосфамид в концентрации от примерно 1 до 15 мг/мл и объем раствора от примерно 30 мл до примерно 100 мл. В соответствии с одним вариантом осуществления доза Циклофосфамида для конкретного показания составляет 40 мг/кг и зависит от массы тела как параметра больного. Предусматриваются указания для расчета общей дозы, которую требуется доставить больному, на основании массы тела, а также указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров Циклофосфамида из разных комплектов, для доставки расчетной дозы с допуском отклонения ± 5%, которые представлены в таблице (81):

**% Отклонение доставляемой дозы от расчетной дозы = [((a+b)- D]/D X 100

Контейнеры перфузионной системы по Таблице (81) могут иметь следующее буквенное обозначение:

К перфузионной системе по Таблице (81), приведенной выше, прилагаются подходящие инструкции, например, такие, которые приведены ниже:

В соответствии с указаниями, один или несколько перфузионных контейнеров могут быть выбраны из первого, второго и/или третьего комплектов перфузионных контейнеров, и осуществляется инфузия всего объема для доставки расчетной целевой дозы с допуском отклонения ± 5%.

1. Перфузионная система, позволяющая больницам или клиникам непосредственно вводить нуждающимся в этом больным дозу противоопухолевого препарата, рассчитываемую в соответствии с параметром больного, где такой параметр варьируется в некоторых пределах среди контингента больных, где в состав названной системы входят:

множество перфузионных контейнеров, каждый из которых содержит готовый к инфузии раствор противоопухолевого препарата, где названное множество перфузионных контейнеров включает первый комплект из одного или нескольких перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, и второй комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, а также, при необходимости, третий комплект дополнительных перфузионных контейнеров, содержащих готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата, и

указания для выбора одного или нескольких перфузионных контейнеров из первого комплекта и, при необходимости, одного или нескольких дополнительных перфузионных контейнеров из второго и/или третьего комплектов для непосредственного введения расчетной дозы противоопухолевого препарата из выбранных перфузионных контейнеров.

2. Система по п. 1, отличающаяся тем, что

перфузионные контейнеры первого комплекта содержат готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата в первой концентрации, дополнительные перфузионные контейнеры второго комплекта содержат готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата во второй концентрации, а также, при необходимости, дополнительные перфузионные контейнеры третьего комплекта содержат готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата в третьей концентрации.

3. Система по п. 2, отличающаяся тем, что первая, вторая и/или третья концентрации одинаковы или различны.

4. Система по п. 2, отличающаяся тем, что объем раствора в отдельных контейнерах одинаков или различен.

5. Система по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что параметр больного выбирается из нижеперечисленного - площадь поверхности тела, масса тела, почечная функция или печеночная функция.

6. Система по п. 2, отличающаяся тем, что первая, вторая и третья концентрации различны.

7. Система по п. 6, отличающаяся тем, что первая концентрация выше, чем вторая концентрация, а вторая концентрация выше, чем третья концентрация.

8. Система по п. 2, отличающаяся тем, что первый комплект перфузионных контейнеров и второй комплект дополнительных перфузионных контейнеров и/или третий комплект дополнительных перфузионных контейнеров содержат каждый множество контейнеров, содержащих различный объем готового к инфузии водного перфузионного раствора противоопухолевого препарата.

9. Система по п. 8, отличающаяся тем, что первая концентрация выше, чем вторая концентрация, а вторая концентрация выше, чем третья концентрация.

10. Способ для непосредственного введения нуждающимся в этом больным дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного, где такой параметр варьируется в некоторых пределах среди контингента больных, характеризующийся тем, что осуществляют следующие шаги:

обеспечение наличия перфузионной системы по п. 1;

расчет дозы в соответствии с параметром больного,

выбор одного или нескольких перфузионных контейнеров из первого комплекта перфузионных контейнеров, а также, при необходимости, из второго и/или третьего комплекта дополнительных перфузионных контейнеров, необходимых для непосредственного введения расчетной дозы, и

непосредственное введение нуждающемуся в этом больному перфузионного раствора в выбранных контейнерах.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что перфузионные контейнеры первого комплекта содержат готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата в первой концентрации, дополнительные перфузионные контейнеры второго комплекта содержат готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата во второй концентрации, а также, при необходимости, дополнительные перфузионные контейнеры третьего комплекта содержат готовый к инфузии водный перфузионный раствор противоопухолевого препарата в третьей концентрации.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что первая, вторая и/или третья концентрации одинаковы или различны.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что объем раствора в отдельных контейнерах одинаков или различен.

14. Способ по любому из пп. 10-13, отличающийся тем, что параметр больного выбирается из нижеперечисленного - площадь поверхности тела, масса тела, почечная функция или печеночная функция.

15. Способ по п. 11, отличающийся тем, что первая, вторая и третья концентрации различны.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что первая концентрация выше, чем вторая концентрация, а вторая концентрация выше, чем третья концентрация.

17. Способ по п. 11, отличающийся тем, что первый комплект перфузионных контейнеров и второй комплект дополнительных перфузионных контейнеров и/или третий комплект дополнительных перфузионных контейнеров содержат каждый множество контейнеров, содержащих различный объем готового к инфузии водного перфузионного раствора противоопухолевого препарата.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что первая концентрация выше, чем вторая концентрация, а вторая концентрация выше, чем третья концентрация.

19. Перфузионный контейнер, рассчитанный для применения в качестве одного из перфузионных контейнеров в составе перфузионной системы по п. 1 и содержащий готовый к инфузии перфузионный раствор неполной дозы противоопухолевого препарата для некоторых больных из контингента больных, где доза рассчитывается в соответствии с параметром больного.

20. Способ для непосредственного введения нуждающимся в этом больным дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного, где такой параметр варьируется в некоторых пределах среди контингента больных, характеризующийся тем, что осуществляют следующие шаги:

обеспечение наличия одного или нескольких перфузионных контейнеров по п. 19;

расчет дозы в соответствии с параметром для любого данного больного в контингенте больных,

выбор одного или нескольких перфузионных контейнеров из первого комплекта перфузионных контейнеров, а также, при необходимости, из второго и/или третьего комплектов дополнительных перфузионных контейнеров, необходимых для непосредственного введения расчетной дозы, и

непосредственное введение нуждающемуся в этом больному перфузионного раствора в выбранных контейнерах.

21. Перфузионная система по п. 1, отличающаяся тем, что количество контейнеров в одном комплекте составляет 1 или 2.

22. Перфузионная система по п. 21, отличающаяся тем, что количество контейнеров в одном комплекте составляет 1.

23. Способ по п. 10, отличающийся тем, что количество контейнеров в одном комплекте составляет 1 или 2.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что количество контейнеров в одном комплекте составляет 1.

25. Перфузионный контейнер для непосредственного введения больным дозы противоопухолевого препарата, рассчитываемой в соответствии с параметром больного, где первый перфузионный контейнер содержит раствор противоопухолевого препарата в такой концентрации и такого объема, при которых количество противоопухолевого препарата в контейнере равно расчетной дозе для одного больного, но составляет менее расчетной дозы для второго больного, расчетная доза предоставляется первому больному с допуском отклонения 5% путем непосредственного введения всего объема раствора противоопухолевого препарата из первого перфузионного контейнера, и где к первому перфузионному контейнеру прилагается второй дополнительный перфузионный контейнер, содержащий раствор противоопухолевого препарата в такой концентрации и такого объема, при которых расчетная доза предоставляется с допуском отклонения 5% путем непосредственного введения всего объема раствора противоопухолевого препарата из первого перфузионного контейнера и второго дополнительного контейнера второму больному.

26. Перфузионный контейнер по п. 25, отличающийся тем, что концентрация в первом перфузионном контейнере и концентрация во втором дополнительном перфузионном контейнере одинаковы.

27. Перфузионный контейнер по п. 25, отличающийся тем, что концентрация в первом перфузионном контейнере выше, чем концентрация во втором дополнительном перфузионном контейнере.

28. Перфузионный контейнер по п. 25, отличающийся тем, что объем в первом перфузионном контейнере и объем во втором дополнительном перфузионном контейнере одинаковы.

29. Перфузионный контейнер по п. 25, отличающийся тем, что объем в первом перфузионном контейнере выше, чем объем во втором дополнительном перфузионном контейнере.