Водная композиция, содержащая дантролен

Настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей либо дантролен, либо его фармацевтически приемлемую соль и производное циклодекстрина, где величина рН водной композиции больше 7. Кроме того, настоящее изобретение относится к порошку, полученному путем сушки композиции согласно изобретению, а также к набору, содержащему указанный порошок по изобретению. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 14 ил.

 

Настоящее изобретение относится к водной композиции, содержащей дантролен или его фармацевтически приемлемую соль и производное циклодекстрина, где величина рН водной композиции больше 7. Кроме того, настоящее изобретение относится к порошку, полученному путем сушки композиции по изобретению, а также к набору, содержащему указанный порошок.

Злокачественная гипертермия представляет собой угрожающую жизни генетическую чувствительность скелетных мышц к парообразующим анестетикам и деполяризующим миорелаксантам, применяемым для общего наркоза. У предрасположенных к злокачественной гипертермии лиц такие лекарственные препараты могут вызвать резкое и неконтролируемое повышение костного окислительного метаболизма, что подавляет способность организма снабжаться кислородом, удалять углекислый газ и регулировать температуру тела, приводя в итоге к циркуляторному коллапсу и смерти при отсутствии быстрого лечения.

Современным предпочтительным способом лечения злокачественной гипертермии является введение дантролена, производного гидантоина, впервые описанного в 1967. Дантролен представляет собой постсинаптический миорелаксант, уменьшающий электромеханическое сопряжение в мышечных клетках. Однако дантролен плохо растворим в воде, в результате чего его препараты, проявляют ряд нежелательных свойств. Эти проблемы включают в себя трудоемкое и, временами, неточное приготовление, значительные затраты времени и использование повышенных температур при приготовлении растворов, подходящих для внутривенного введения, а также необходимость введения значительных объемов раствора для доставки эффективной дозы, как правило, в диапазоне от 2,5 до 10 мг/кг массы тела. Низкая растворимость в воде также распространяется и на фармацевтически приемлемые соли дантролена, которые со временем выпадают из раствора в форме свободной кислоты в виде осадка. Получаемые в результате смеси не подходят для инъекций. В данной области занимались изучением вопроса, касающегося недлительного хранения раствора за счет наличия в пределах доступности порошка, полученного путем сублимационной сушки раствора дантролена. Однако конечное введение препарата, как правило, включает в себя разведение такого порошка в жидкости для инъекций, которое, как правило и предпочтительно, заключается в растворении порошка в водном растворителе. Таким образом, сохраняется потребность в создании устойчивых при хранении и подходящих для парентерального введения препаратах, содержащих дантролен и его соли, обладающих повышенной растворимостью в предпочтительных водных растворах, и в обеспечении инъекционных жидкостей, позволяющих осуществлять результативное введение эффективной дозы дантролена.

В патентном документе ЕР 2583670 предложены способы использования в препарате систем сорастворителей трет-бутилового спирта (англ. ТВА, от tert-butyl alcohol) и приготовления фармацевтического агента с низкой растворимостью, в частности, способ приготовления препарата дантролена натрия для внутривенного применения.

В патентном документе US 2014/0099382 предложены малообъемные композиции дантролена, являющиеся безопасными для инъекций и содержащие дантролен натрия, водорастворимый полисорбат, сорбит или маннит и воду в качестве жидкого носителя, где указанные дантролен натрия и вода присутствуют вместе в виде коллоидной дисперсии частиц дантролена натрия в воде.

Патентный документ US 6407079 относится к фармацевтическим композициям, содержащим включенные соединения умеренно водорастворимых или нестабильных в воде лекарственных средств вместе с простыми эфирами β-циклодекстрина или сложными эфирами β-циклодекстрина, и к способам их приготовления.

Патентный документ WO 99/62958 относится к производным циклодекстрина, содержащим по меньшей мере одну низшую алкильную группу и по меньшей мере одну С_2-20 алканоильную группу в молекуле, подходящим для тесного соединения с лекарственным средством.

Циклодекстрины могут использоваться для повышения растворимости, стабильности и биодоступности лекарственных препаратов. Несмотря на то, что они общеизвестны своим стабилизирующим действием, циклодекстрины также могут оказывать дестабилизирующее действие на лекарственные препараты через прямой катализ. Каталитический эффект связан с депротонированием гидроксильных групп, расположенных на краю полости циклодекстрина. Такой каталитический эффект наблюдается, главным образом, в щелочных условиях и усиливается при повышении величины рН (A. Raheed et al, Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule (Циклодекстрины в качестве молекулы носителя лекарственных средств) Carrier Molecule: A Review, Scientia Pharmaceutica 2008, 76, 567-598).

Кроме того, известно, что дантролен подвергается гидролизу в щелочных растворах, что приводит к его разложению посредством раскрытия гидантоинового кольца с образованием соединения с открытым кольцом. Разложение ускоряется при повышении величины рН и усиливается при повышенных температурах. Исследования показывают, что специфический основный катализ становится более заметным по мере увеличения рН от 7,5 до 9,5, что приводит к повышению скорости разложения дантролена (S.R. Khan et al, Stability Characterization, Kinetics and Mechanism of Degradation of Dantrolene in Aqueous Solution: Effect of pH at Temperature (Характеристика стабильности, кинетика и механизм разложения дантролена в водном растворе: влияние величины рН при температуре, Pharmacology & Pharmacy, 2012, 3, 281-290).

В патентном документе WO 2010/126818 А1 раскрыты композиции, в которых избыток дантролена смешивают с меньшим количеством производного циклодекстрина с получением гетерогенных паст. В работе Jansen et al, "Some physical-chemical properties of dantrolene and two of its analogues (Некоторые физико-химические свойства дантролена и двух его аналогов)", International Journal of Pharmaceutics, Elsevier BV, NL, v. 75, No. 2-3, 20 September 1991 (1991-09-20), pp. 193-199, раскрывается возможность смешивания дантролена с циклодекстрином в молярном соотношении от 1:100 до 1:1000.

Кроме того, можно упомянуть патентный документ US 6407079 В1; и работу Rasheed et al, " Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review (Циклодекстрины в качестве молекулы носителя лекарственных средств: Обзор)", Scienticia Pharmaceutica, v. 76, No. 4, 1 January 2008 (2008-01-01), p. 567-598.

В связи с серьезностью последствий злокачественной гипертермии каждому лечебному учреждению рекомендуется иметь в наличии дантролен и, таким образом, каждое лечебное учреждение сталкивается с описанными выше проблемами. По этой причине все еще существует потребность в растворах дантролена, которые могут быть легко приготовлены и обладают приемлемой стабильностью в течение длительного периода времени.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является представление водной композиции, содержащей либо дантролен, либо его фармацевтически приемлемую соль, имеющей повышенную стабильность при хранении и повышенную растворимость в жидких водных препаратах.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение композиций, в особенности, порошков, содержащих либо дантролен, либо его фармацевтически приемлемую соль, которые могут быть легко и быстро восстановлены с образованием прозрачных растворов.

В ходе разработки настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что в отличие от способов предшествующего уровня техники, повышенные стабильность при хранении и химическая стабильность, а также повышенная растворимость могут быть достигнуты для водных композиций, содержащих либо дантролен, либо его фармацевтически приемлемую соль, вместе с производным циклодекстрина при щелочных величинах рН.

Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является водная композиция, содержащая

i) компонент (А), выбранный из одного или более членов группы, состоящей из дантролена и фармацевтически приемлемой соли дантролена; и

ii) компонент (В), выбранный из одного или более членов группы, состоящей из производных циклодекстрина,

где величина рН композиции больше 7, и

где молярное соотношение компонента (А) и компонента (В) лежит в диапазоне от 1:2 до 1:30, предпочтительно, от 1:3 до 1:30.

Предпочтительно, водная композиция является жидкостью при температуре 20°С.

Упоминаемые на протяжении всего описания величины и параметры определены при температуре 20°С, если не указано иное.

Компонент (А)

Компонент (А) является существенным компонентом водной композиции по настоящему изобретению.

Компонент (А) выбирают из группы, состоящей из дантролена и его фармацевтически приемлемой соли.

Компонент (А) может быть представлен следующей формулой (I), где формула (I) представляет собой дантролен:

Фармацевтически приемлемая соль дантролена относится к депротонированной форме дантролена и положительно заряженному противоиону Х⁺. Положительно заряженный противоион Х⁺ предпочтительно выбирают из группы, состоящей из щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония, алкиламмония, полиалкиламмония, ариламмония, замещенного или незамещенного хинолизиния и замещенного или незамещенного пиридиния.

Фармацевтически приемлемая соль дантролена относится к соли дантролена, в которой положительно заряженный противоион Х⁺ к аниону дантролена предпочтительно выбирают из группы, состоящей из натрия, калия, аммония, кальция, магния, аммониевых солей физиологически приемлемых аминосоединений, в особенности, выбранных из группы, состоящей из аргинина, лизина, меглюмина, трометамина; холина, бензилтриметиламмония, тетраметиламмония, N-метилпиридиния, тетрабутиламмония, 2-(2,3-дигидрокси-1-пропиламино)хинолизиния, хинолизиния, 2-карбонил-1-метилпиридиния, 2,3-диметил-1-фенил-4-триметиламмония-3-пиразолин-5-она, диметиламмония, 1,3-диметилимидазолия и 2-(1-гидрокси-2-метил)пропилтриметиламмония.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, противоион Х⁺ к аниону дантролена выбирают из группы, состоящей из натрия, калия, аммония, кальция и магния. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, противоионом Х⁺ к аниону дантролена является натрий.

Неожиданно было обнаружено, что стабильность компонента (А) в композиции по изобретению может быть повышена путем увеличения рН композиции. Таким образом, согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления композиции, величина рН лежит в диапазоне от 7,5 до 10,5, предпочтительно, от 8,0 до 10,0, более предпочтительно, от 8,5 до 9,5.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, компонент (А) присутствует в композиции по изобретению в концентрации от 0,1 до 10 мг/мл, предпочтительно, от 0,2 до 7,0 мг/мл, в особенности, от 0,3 до 6,0 мг/мл, в пересчете на объем водной композиции.

Согласно еще одному аспекту изобретения, водная композиция по изобретению содержит компонент (А) в концентрации от 0,25 до 25,0 ммоль/л, более предпочтительно, от 0,50 до 17,50 ммоль/л и, в особенности, от 0,75 ммоль/л до 15,0 ммоль/л, в пересчете на объем водной композиции.

Компонент (В)

Еще одним существенным компонентом водной композиции по изобретению является компонент (В).

Компонент (В) выбирают из группы, состоящей из циклодекстринов и производных циклодекстринов.

Циклодекстрины представляют собой циклические (α-1,4)-связанные олигосахариды, обладающие гидрофобной центральной полостью и гидрофильной наружной поверхностью. Благодаря своей форме усеченного конуса или тора циклодекстрины могут взаимодействовать с подходящими по размеру молекулами, что приводит к образованию комплексов включения. Примерами подходящих циклодекстринов являются β-циклодекстрин или γ-циклодекстрин.

Неожиданно было обнаружено, что растворимость в воде компонента (А) может быть повышена за счет введения заместителей в компонент (В). Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, компонент (В) представляет собой производное циклодекстрина, предпочтительно, циклодекстрин (предпочтительно, β-циклодекстрин), содержащий один или более заместителей, выбранных независимо и предпочтительно из группы, состоящей из алкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, алкилкарбонила, карбоксиалкоксиалкила, сульфоалкила, алкилкарбонилоксиалкила, алкоксикарбонилалкила и гидроксил-(моно или поли)алкильных групп.

В данном контексте следует понимать, что термины "алкил" и "алкилен" включают углеводородные радикалы как с прямой, так и с разветвленной цепями, которые могут быть замещенными или незамещенными.

Предпочтительно, каждый алкильный или алкиленовый фрагмент содержит до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода, в особенности, от 3 до 4 атомов углерода.

Сульфоалкил предпочтительно относится к фрагменту -С_1-10-алкил-SO₃H или к соответствующей фармацевтически примемлемой соли. Предпочтительными противоионами являются противоионы, определенные выше в качестве противоиона Х⁺ для компонента (А).

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, компонент (В) выбирают из β-циклодекстрина и производных β-декстрина.

Кроме того, предпочтительным является вариант осуществления изобретения, где компонент (В) выбирают из группы, состоящей из β-циклодекстрина, 2,6-диметил-β-циклодекстрина, 2-гидроксиэтил-β-циклодекстрина, 2-гидроксиэтил-γ-циклодекстрина, 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрина, (2-карбоксиметокси)пропил-β-циклодекстрина, сульфонилбутил-β-циклодекстрина и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, компонент (В) представлен формулой (II)

где один или более заместителей R независимо выбран/независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, алкилкарбонила, карбоксиалкоксиалкила, -С_1-10-алкил-SO₃H или его соответствующей фармацевтически приемлемой соли, алкилкарбонилоксиалкила, алкоксикарбонилалкила и гидроксил-(моно или поли)алкила.

Предпочтительно, каждый алкильный или алкиленовый фрагмент содержит до 10 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода, еще более предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода, в особенности, 3 или 4 атома углерода.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, один или более заместителей R выбирают из группы, состоящей из Н, -СН₂СН(СН₃)ОН, -(CH₂)₄SO₃Na, -СН₃, гликозила, гидроксиэтила и мальтозила.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, компонент (В) выбирают из группы, состоящей из 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, натриевой соли сульфобутилового простого эфира β-циклодекстрина и 2-гидроксиэтил-β-циклодекстрина. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, компонент (В) представляет собой 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин.

Наилучшие результаты были получены в случае, когда компонент (В) представлял собой циклодекстрин, предпочтительно, β-циклодекстрин, имеющий степень молярного замещения (англ. MS, от molar substitution) в диапазоне от 0,05 до 10. Таким образом, предпочтительным является вариант осуществления настоящего изобретения, где компонент (В) представляет собой циклодекстрин, имеющий среднее молярное замещение в диапазоне от 0,05 до 10, предпочтительно, от 0,2 до 2, в особенности, от 0,25 до 1 и, в частности, от 0,5 до 0,8. Среднее молярное замещение обычно используют в качестве показателя среднего числа молей всех заместителей на глюкозный остаток.

Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, компонент (В) представляет собой 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, имеющий степень молярного замещения от 0,2 до 0,9, предпочтительно, от 0,3 до 0,8, в особенности, от 0,5 до 0,7.

Предпочтительно, водная композиция по изобретению содержит компонент (В) в концентрации от 15 до 400 мг/мл, предпочтительно, от 20 до 350 мг/мл, в особенности, от 50 до 300 мг/мл, в пересчете на объем водной композиции.

Согласно одному из аспектов изобретения, водная композиция содержит компонент (В) в концентрации от 10 до 300 ммоль/л, предпочтительно, от 14 до 250 ммоль/л и, в особенности, от 36 до 210 ммоль/л, в пересчете на общий объем водной композиции.

При разработке настоящего изобретения было установлено точное соответствие между количеством компонента (А) и количеством компонента (В) в водной композиции по изобретению. Наилучшие результаты с точки зрения стабильности компонента (А) были достигнуты, когда молярное количество компонента (В) было выше, чем молярное количество компонента (А) с молярным соотношением (А):(В), составляющим от 1:2 до 1:30, предпочтительно, от 1:3 до 1:30.

Таким образом, еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является вариант, где молярное соотношение компонента (А) и компонента (В) лежит в диапазоне от 1:5 до 1:18.

Предпочтительно, массовое соотношение компонента (А) и компонента (В) в композиции по изобретению составляет от 1:10 до 1:100, предпочтительно, от 1:17 до 1:65. Однако согласно предпочтительным вариантам осуществления, в случае обнаружения расхождений, как и во всем описании для любых расхождений с молярным соотношением, молярное соотношение имеет преимущественное значение, то есть массовое соотношение (или другая величина) подлежит изменению с учетом молярного соотношения.

Водная композиция согласно изобретению имеет величину рН выше 7. Чтобы отрегулировать величину рН до требуемого диапазона и скомпенсировать кислотность возможных разбавителей может быть использован регулятор величины рН. Таким образом, согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, водная композиция также содержит регулятор величины рН. Регуляторы рН в значении, предусмотренном настоящим изобретением, представляют собой соединения или системы, способные регулировать и поддерживать величину рН водной композиции согласно изобретению в переделах определенного диапазона, например, выше 7, предпочтительно, от 7,5 до 10,5, более предпочтительно, от 8,0 до 10,0, особенно предпочтительно, от 8,5 до 9,5.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, регулятор величины рН выбирают из группы, состоящей из цитрата, карбоната, фосфата, аргинина, лизина, меглюмина, трометамина, гистидина и их смесей.

Регулятор величины рН может использоваться в качестве буферного средства для поддержания рН или в составе системы, буферизующей величину рН.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, регулятор величины рН присутствует в композиции по изобретению в количестве, подходящем для регулирования и поддержания величины рН композиции в пределах щелочного диапазона. Предпочтительно, количество регулятора величины рН в композиции выбирают в зависимости от количества компонента (А), присутствующего в композиции по изобретению. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, молярное соотношение компонента (А) и регулятора рН лежит в диапазоне от 20:1 до 1:20, предпочтительно, от 10:1 до 1:10, особенно предпочтительно, от 8:1 до 1:5.

Водная композиция по изобретению содержит водный разбавитель. Предпочтительно, разбавителем является вода или смесь воды с физиологически приемлемыми растворителями. Обычно количество воды превышает 50 мас. %, предпочтительно, составляет более 75 мас. %, в особенности, более 95 мас. %, от общего количества разбавителя. Согласно одному из аспектов изобретения, массовое соотношение воды и органических растворителей в водных разбавителях составляет по меньшей мере 1:2, предпочтительно, по меньшей мере 1:1, более предпочтительно, по меньшей мере 2:1, в особенности, по меньшей мере 5:1 или по меньшей мере 10:1, в частности, по меньшей мере 20:1 или по меньшей мере 50:1. Согласно еще одному аспекту изобретения, разбавитель содержит по меньшей мере 0,5 массовых % (мас. %), предпочтительно, по меньшей мере 1,0 мас. %, более предпочтительно, по меньшей мере 5 мас. %, в особенности, от 0,5 до 30 мас. % органических растворителей, где количества основаны на общей массе разбавителей. Подходящие разбавители для водной композиции определены ниже.

Как известно специалисту в данной области техники, проблема короткого срока хранения водных композиций содержащих соединение дантролена, была устранена благодаря сушке водной композиции и хранению полученного порошка до восстановления его непосредственно перед применением. Однако такие порошки обычно обладают плохой растворимостью, и чтобы сделать их пригодными для инъекций, требуются значительные количества растворителей. Еще одной задачей изобретения является создание препарата, содержащего дантролен, в особенности, соль дантролена, такую как натриевая соль дантролена, который может быть быстро и гарантированно восстановлен в чрезвычайных клинических ситуациях, а также в неэкстренных и профилактических случаях. В частности, препарат должен быть таким, чтобы в клинических условиях один врач мог восстановить полную терапевтическую дозу, составляющую 300 мг или 200 мг натриевой соли дантролена, менее чем за 1 минуту. Неожиданно было обнаружено, что порошок, полученный путем сушки композиции по изобретению, легко растворяется в воде или соответствующем водном разбавителе.

Таким образом, еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является порошок, получаемый путем сушки водной композиции по изобретению. Водная композиция по изобретению может быть высушена с помощью любого подходящего средства, известного специалистам в данной области. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, порошок по изобретению получают путем лиофилизации водной композиции по изобретению. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, порошок по изобретению представляет собой быстрорастворимый порошок, то есть порошок, который мгновенно растворяется в воде. В данном контексте под мгновенным растворением следует понимать, что 100% порошка растворяется в течение 30 секунд при перемешивании при температуре 20°С.

Как обсуждалось выше, ключевой стадией лечения злокачественной гипертермии является немедленное введение соединения дантролена. Вследствие этого соединение дантролена должно быть легко доступно в форме, подходящей для введения, предпочтительно, в форме, пригодной для инъекций. При этом следует избегать трудоемкого перемешивания компонентов, чтобы, с одной стороны, сэкономить время, а с другой - избежать потенциальной опасности как для пациента, так и для персонала, которая может быть обусловлена ненадлежащим обращением с компонентами.

Еще одним объектом настоящего изобретения является набор, позволяющий осуществлять быстрое и точное приготовление композиции по изобретению.

Набор согласно изобретению включает в себя по меньшей мере одну первую камеру, в которой содержится порошок по изобретению, и по меньшей мере одну вторую камеру, в которой содержится водный разбавитель.

Водный разбавитель предпочтительно выбирают из группы, состоящей из воды и смесей воды с физиологически приемлемыми растворителями. Физиологически приемлемые растворители представляют собой органические растворители, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из С_1-6 спиртов (в частности, этанола), полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицерина, диметилацетамида, диметилизосорбида, диметилсульфоксида, 1-метил-2-пирролидона и 1-этил-2-пирролидона. Растворители обычно являются жидкостями при комнатной температуре (20°С).

Предпочтительно, полиэтиленгликоль выбирают из группы парентерально инъецируемых полиэтиленгликолей, в часности, PEG 300, PEG 400 и PEG 600. В указанном выше перечне "PEG" означает "полиэтиленгликоль", а число относится к средней относительной молекулярной массе.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, полиэтиленгликоль выбирают из полиэтиленгликолей, имеющих среднюю относительную молекулярную массу в диапазоне от 200 до 700, более предпочтительно, от 300 до 600 и, в особенности, от 350 до 550.

Водные разбавители могут также содержать дополнительные соединения, такие как соли, предпочтительно, выбранные из солей натрия, магния, кальция, калия, хлорида, лактата, ацетата, малата, глюконата, цитрата и бикарбоната; и/или многоатомные спирты, такие как глюкоза, маннит, сахароза, трегалоза, сорбит.

Набор согласно изобретению позволяет на месте приготовить водную композицию по изобретению в форме, подходящей для инъекций. Количество порошка по изобретению содержащегося в по меньшей мере одной первой камере, и количество воды в водных разбавителях, содержащихся в по меньшей мере одной второй камере, предпочтительно подбирают между собой таким образом, чтобы обеспечить полное растворение порошка по изобретению.

Первая и вторая камеры предпочтительно отделены друг от друга, предпочтительно, физически отделены друг от друга, например, разделены с помощью стенки или фольги.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, набор согласно изобретению имеет форму пакета, картриджа, контейнера, флакона, шприца или бутыли.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, набор имеет форму пакета, содержащего первую и вторую камеры, отделенные друг от друга, например, посредством разделительной перегородки.

Материал набора предпочтительно является химически инертным и не реагирует с содержимым. Кроме того, предпочтительным является материал, дополнительно защищающий содержимое камер от любого воздействия, которое может привести к разложению содержимого, например, от тепла и/или света. Предпочтительно, материал выбирают из группы, состоящей из стекла, органических полимеров и их смеси. Кроме того, предпочтительным является набор по изобретению, где указанный набор или по меньшей мере первая и/или по меньшей мере вторая камера изготовлен/изготовлены из материала, выбранного из группы, состоящей из стекла, органических полимеров и их смеси. Предпочтительными органическими полимерами являются полиэтилен и/или полипропилен.

Предпочтительно, набор может быть герметизирован во избежание загрязнения содержимого, например, бактериями или другими микроорганизмами.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления набора, камеры расположены таким образом, чтобы предотвратить непреднамеренное смешивание содержимого.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ приготовления водной композиции по изобретению. Способ включает в себя стадии растворения компонентов (А) и (В) в водном разбавителе и доведения величины рН раствора до значения, большего 7.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, способ включает в себя следующие стадии:

a) растворения компонента (А) и компонента (В) в водном разбавителе с получением водного раствора компонента (А) и компонента (В) в молярном соотношении от 1:2 до 1:30, предпочтительно, от 1:3 до 1:30;

b) необязательного доведения величины рН водного раствора стадии а) до величины более 7, предпочтительно в диапазоне от 7,5 до 10,5;

c) лиофилизации водного раствора, полученного на стадии а) или b), с получением сухого порошка;

d) восстановления (разведения) порошка со стадии с) в водном разбавителе.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, содержащий композицию по изобретению или порошок по изобретению.

Еще одним аспектом изобретения является препарат для применения в качестве лекарственного средства, который либо (i) содержит или состоит из водной композиции по изобретению; либо (ii) содержит или состоит из порошка по настоящему изобретению.

Препарат согласно изобретению может также содержать и другие фармацевтические наполнители и/или вспомогательные вещества, такие как ингибиторы кристаллизации, антиокислители и жиры. Общее количество каждого компонента в списке, состоящем из ингибиторов кристаллизации и антиокислителей, обычно составляет менее 10 мас. %, предпочтительно, менее 3 мас. %, более предпочтительно, менее 1 мас. %, в особенности, менее 0,1 мас. %, в частности, менее 0,01 мас. %, исходя из общего количества препарата. Наполнители предпочтительно выбирают таким образом, чтобы обеспечить безопасное и точное введение. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, ингибитор кристаллизации представляет собой поливинилпирролидон (англ. PVP). Предпочтительным является PVP, имеющий среднюю молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 11000. Особенно предпочтительными являются Povidone K12 со средней молекулярной массой приблизительно 2500 или Povidone K17, имеющий среднюю молекулярную массу приблизительно 10000.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, препарат по изобретению или водная композиция по изобретению также содержат агент для регулирования осмоляльности.

Предпочтительно, агент для регулирования осмоляльности является агентом для регулирования изоосмоляльности или изотоническим агентом, предпочтительно, неионным изотоническим агентом.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления, агент для регулирования осмоляльности представляет собой алифатический полигидроксиалканол, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно, выбранный из группы, состоящей из маннита, фруктозы, глюкозы, глюконолактона, глюконата, сахарозы, лактозы, трегалозы, декстрозы, декстрана, гидроксиэтилированных крахмалов и их смесей.

Другие предпочтительные агенты для регулирования осмоляльности выбирают из группы, состоящей из глицина, желатина, глюконоглюкогептоната кальция, хлорида калия, хлорида кальция, хлорида натрия и их смесей.

Предпочтительно, агент для регулирования осмоляльности присутствует в количестве от 0,5 до 10 мас. %, более предпочтительно, от 1 до 7 мас. %, еще более предпочтительно, от 1,5 до 5 мас. % и, в особенности, от 2 до 4 мас. %. Указанные количества основаны на общей массе препарата или водной композиции.

Предпочтительная осмоляльность препарата согласно изобретению составляет от 250 мосмоль/кг до 600 мосмоль/кг, более предпочтительно, от 280 мосмоль/кг до 450 мосмоль/кг.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, препарат или водная композиция по изобретению содержит или состоит из:

- компонента (А) в количестве от 0,75 ммоль/л до 15,0 ммоль/л;

- компонента (В) в количестве от 5,0 ммоль/л до 250,0 ммоль/л;

- водного разбавителя;

- необязательно регулятора рН в количестве от 0,2 ммоль/л до 20,0 ммоль/л; и

- необязательно агента для регулирования осмоляльности в количестве от 25,0 ммоль/л до 250,0 ммоль/л, где концентрации основаны на общем объеме препарата или водной композиции, и где молярное соотношение компонента (А) и компонента (В) лежит в диапазоне от 1:2 до 1:30, предпочтительно, от 1:3 до 1:30.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, препарат или водная композиция по изобретению подходят для инъекций и содержат или состоят из:

- натриевой соли дантролена в концентрации от 1,5 до 15 мг/мл, предпочтительно, от 1,6 до 11 мг/мл;

- 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина в концентрации от 75 до 350 мг/мл, предпочтительно, от 80 до 320 мг/мл;

- водного разбавителя;

- необязательно регулятора рН при концентрации до 25 ммоль/л, предпочтительно, от 0,1 до 20 ммоль/л; и

- необязательно агента для регулирования осмоляльности при концентрации до 200 ммоль/л, предпочтительно, от 20 до 200 ммоль/л, где водный разбавитель состоит из воды или смеси воды с физиологически приемлемым растворителем, и где молярное соотношение компонента (А) и компонента (В) лежит в диапазоне от 1:2 до 1:30, предпочтительно, от 1:3 до 1:30.

Режим дозирования, в соответствии с которым может вводиться препарат по изобретению, зависит от конкретных обстоятельств каждого пациента и должен тщательно рассматриваться в каждом отдельном случае. Предпочтительно, рекомендованный режим дозирования составляет от 1 мг/кг в день до 10 мг/кг в день, предпочтительно, от 1,5 мг/кг в день до 3,0 мг/кг в день, где кг относятся к массе тела конкретного пациента, а количество в мг - к количеству компонента (А).

Известно, что дантролен или его фармацевтически приемлемые соли уменьшает/уменьшают электромеханическое сопряжение в мышечных клетках. Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтический препарат по изобретению для применения в качестве миорелаксанта. Предпочтительно, фармацевтический препарат согласно изобретению предназначен для лечения заболеваний, связанных с болезненными мышечными судорогами, в частности, с подвижностью после инсульта. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтический препарат согласно изобретению предназначен для лечения злокачественной гипертермии.

Для максимально эффективного лечения заболевания важно, чтобы соответствующее лекарственное средство вводилось таким образом, чтобы обеспечить высокую целевую специфичность и быстрое поглощение в месте действия. Таким образом, фармацевтический препарат согласно изобретению предпочтительно вводится парентерально, в частности, внутривенно.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения патологических состояний, связанных с мышечными судорогами, включающий в себя введение водной композиции по изобретению или фармацевтического препарата по изобретению. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления, введение является парентеральным, предпочтительно, внутривенным.

Водная композиция и фармацевтические препараты по настоящему изобретению являются инъекционными. Это означает, что водная композиция и фармацевтический препарат безопасны для инъекций.

Авторами данного изобретения термин "безопасный для инъекций" использован для обозначения препарата, который можно эффективно вводить внутривенно соответствующим испытуемым субъектам или модельным млекопитающим, в соответствующих клинических дозах, с низкой частотой возникновения опасных для жизни осложнений, обусловленных препаратом, где низкая частота возникновения означает менее чем приблизительно 10% случаев и, предпочтительно, менее чем приблизительно 1% случаев. В частности, токсичность, связанная с исследуемым препаратом, такая как легочные эмболы (РЕ) из-за частиц или агрегатов супермикронных размеров, патологически измененные артериальные давления или серьезные повреждения сосудов, должна ограничиваться низкой частотой возникновения. Важно отметить, что в контексте настоящего патентного документа термин "безопасный для инъекций" никоим образом не подразумевает ограничения лекарственной формы внутривенной инъекцией, это всего лишь означает, что препарат является безопасным для осуществления внутривенных инъекций. Причина сосредоточения внимания на внутривенном способе введения в отношении проблемы безопасности заключается в том, что даже когда состав вводят с помощью другого способа инъекций, такого как внутримышечная, внутриартериальная, подкожная, внутрибрюшинная, внутриглазная инъекции или с помощью местной инстилляции, опасность непреднамеренного попадания в вену не может не учитываться, и часто требуется, чтобы препарат был безопасным даже в том случае, если ошибочное введение приведет к тому, что по существу является внутривенным введением. Вследствие этого в данном документе термины "безопасный для внутривенных инъекций" и "безопасный для инъекций" используются взаимозаменяемо.

Другой аспект данного изобретения сосредоточен вокруг класса новых показаний для применения дантролена или соли дантролена. В частности, объектом данного изобретения является создание способа, позволяющего предотвратить, уменьшить или способствовать устранению отрицательных спинномозговых и когнитивных нарушений, описанных в данном контексте, которые могут быть связаны с измененным и, в особенности, пониженным кровяным давлением; измененным и, в особенности, уменьшенным кровотоком; измененной и, в особенности, уменьшенной перфузией головного мозга; измененным и, в особенности, уменьшенным пульсирующим кровотоком, а также повышенным внутричерепным давлением, которое по существу изменяет и, в особенности, ухудшает перфузию головного мозга и последующее насыщение кислородом ткани головного мозга; и ненормотермических состояний, в особенности, тех из них, которые длятся более приблизительно четырех часов. Явление изменения когнитивных способностей и функции, а также психоневрологические изменения с нарушением или без нарушения двигательной функции врачи-анестезиологи, кардиоторакальные хирурги и некоторый другой медицинский персонал обычно называют, используя специальный термин "pumphead". В частности, в данном изобретении предполагается, что профилактическое введение дантролена или одной из его солей, аналогов или родственных соединений может предотвращать или ограничивать последствия таких неврологических осложнений посредством уникальной и синергической комбинации ряда внутриклеточных и/или метаболических механизмов, а также посредством стабилизации внутриклеточного кальция. Кроме того, ожидается, что дантролен будет подходящим лечебным средством, позволяющим свести к минимуму неврологические осложнения, если своевременно обеспечить его при инсульте не только у людей, но возможно также и в ветеринарных применениях.

Кроме того, еще одним аспектом изобретения являются новые показания к применению дантролена или солей дантролена, для которых существующие препараты, содержащие дантролен, а также препараты с небольшим объемом, такие как раскрыты в данном контексте, обеспечивают новый способ лечения и профилактики. Авторы изобретения пришли к выводу, что дантролен или соли дантролена обеспечивают неожиданную и синергическую комбинацию биохимических и фармакологических механизмов, делающую его уникальным по применимости для профилактики и лечения некоторых спинномозговых и, в особенности, когнитивных нарушений, которые до этого изобретения плохо поддавались лечению. Внимание к таким нарушениям, особенно, в случае если их симптомология "молчит" и иногда запаздывает, возникающим вследствие некоторых хирургических процедур, в предыдущей медицинской практике было отодвинуто на второй план в первичном показании к хирургическому вмешательству.

Следующий неполный перечень некоторых преимуществ настоящего изобретения, помимо уже упоминавшихся, содержит следующее:

- может быть растворено неожиданно большое количество дантролена (соли), в частности, может быть получена значительно более высокая концентрация дантролена (соли) в растворе, чем это было возможно в предшествующем уровне техники,

- могут быть получены прозрачные растворы, которые легко фильтруются,

- из прозрачных и профильтрованных жидких растворов компонента (А) могут быть получены стерильные порошкообразные препараты,

- порошкообразные препараты показывают быстрое время растворения, давая в результате раствор для парентерального введения, который является прозрачным, не содержит твердых частиц, и который можно сразу же вводить,

- лекарственные препараты, восстановленные из порошкообразных препаратов, удовлетворяют нормативным требованиям с учетом нормативных пределов мутности (Европейская Фармакопея устанавливает величину мутности NTU=3 (англ. nephelometric turbidity unit - нефелометрическая единица мутности)),

- растворы дантролена (соли) проявляют весьма высокую стабильность и легко инъецируются парентерально,

- лекарственные препараты способны растворять значительно большие количества дантролена (соли) как в исходных растворах, так и в восстановленных растворах,

- при использовании лекарственных препаратов по настоящему изобретению (раствора, а также порошка) большое (большее) количество активного ингредиента может быть введено за меньшее время - время, необходимое для достижения терапевтической дозы, существенно сокращается,

- представляется очевидным, что ожидается повышение биодоступности дантролена (солей).

Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано с помощью следующих примеров.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сводные данные о составе иллюстративных композиций согласно изобретению, где водным разбавителем является вода, и где концентрации основаны на общем объеме композиции, представлены в Таблице 1.

* 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; молярное замещение 0,6

Композиции готовили путем растворения и тщательного перемешивания соответствующих количеств натриевой соли дантролена, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина (HP-β-CD) и регулятора рН в воде. Полученную смесь лиофилизировали с получением сухого порошка. Порошок затем растворяли в воде для инъекций или в водном растворе, содержащем 5 мас. % декстрозы, и определяли величину рН вновь полученного раствора.

Опыты проводили, используя различные компоненты (В) и варьируя величину рН композиции.

В ходе этих экспериментов были изучены четыре различных циклодекстрина в комбинации с натриевой солью дантролена. Концентрация соединения циклодекстрина составляла 50 мг/мл, а концентрация натриевой соли дантролена составляла 1 мг/мл. Величины рН регулировали с помощью буфера, содержащего 25 мМ фосфата и 25 мМ трометамина в воде, до достижения величин рН 6,0, 7,0, 8,0, 9,0 и 10,0, соответственно. Приготовленные растворы хранили при комнатной температуре и исследовали в течение 10 дней. Растворимость натриевой соли дантролена определяли по истечении 24 и 48 часов. Растворы анализировали путем визуального наблюдения, при этом содержание натриевой соли дантролена и профиль разложения определяли методом ВЭЖХ (англ. HPLC, high performance liquid chromatography - высокоэффективной жидкостной хроматографии) и с помощью контроля величины рН.

Содержание дантролена и профиль разложения определяли на приборе для ВЭЖХ Agilent 1100 (Agilent Technologies Inc, Санта-Клара, Калифорния, США), оборудованном насосом для четырехкомпонентных смесей, автоматическим дозатором, диодно-матричным детектором и термостатированным колоночным отделением. Образцы анализировали на колонке Kinetex ХВ-С18 (75×4,6 мм, 2,6 мкм, Phenomenex) с подвижными фазами, состоящими из воды с 0,1% муравьиной кислоты (А) и ацетонитила с 0,1% муравьиной кислоты (В), используя линейный градиент от 15% до 45% (В) в течение 12 минут.

Величину рН измеряли с помощью рН-метра Metrohm рН 826 mobile (Metrohm SA, Херизау, Швейцария), оборудованного стеклянным рН-электродом. Если не указано иное, измерения выполняли при температуре 20°С.

Были изучены следующие циклодекстрины:

А: контрольный (раствор фосфата/трометамина)

В: β-циклодекстрин (CAS [7585-39-9])

F: натриевая соль сульфобутилового простого эфира β-циклодекстрина (степень замещения 6,0-7,1; CAS [182410-00-0])

D: 2-гидроксиэтил-β-циклодекстрин (молярное замещение 0,7; CAS [128446-32-2])

Е: 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (молярное замещение 0,6; CAS [12446-35-5])

На Фиг. с 1 по 5 представлены результаты измерений растворимости при рН 6,0 (Фиг. 1), 7,0 (Фиг. 2), 8,0 (Фиг. 3), 9,0 (Фиг. 4) и 10,0 (Фиг. 5), соответственно. Как можно видеть из этих рисунков, растворимость была повышена во всех случаях и дополнительно увеличивалась с увеличением рН. Наилучшие результаты были получены в случае, когда соединение (В) представляло собой 2-гидропропил-β-циклодекстрин, при этом практически полная растворимость соли дантролена достигалась при рН 9. Улучшенную растворимость можно поддерживать в течение длительного периода времени, то есть выпадение в осадок дантролена натрия, обычно наблюдаемое при использовании композиций данной области техники, не наблюдалось в случае композиций согласно изобретению.

На Фиг. с 6 по 10 показан профиль разложения дантролена натрия в исследуемых растворах в течение 10 дней при величинах рН 6,0 (Фиг. 6), 7,0 (Фиг. 7), 8,0 (Фиг. 8), 9,0 (Фиг. 9) и 10,0 (Фиг. 10), соответственно. Как подтверждают данные, растворы согласно изобретению стабильны даже при более высоких значениях рН, и лишь незначительное разложение наблюдается ближе к концу 10-дневного периода.

Улучшенная стабильность композиций по изобретению дополнительно продемонстрирована с помощью данных, представленных в Таблице 2. В Таблице 2 показано влияние 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина на стабильность дантролена натрия при рН 9 (Раствор 1) в сравнении с раствором, не содержащим 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (Раствор 3). Как можно видеть, практически никакой потери состава соли дантролена не наблюдалось (то есть отсутствовало осаждение свободной кислоты дантролена), тогда как в отсутствие 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина имела место быстрая потеря состава.

не изм. = не измеряли

¹ сравнительный - без циклодекстрина

² в сравнении с А.С.А. Jansen et al., International Journal of Pharmaceutics, 75 (1991) 193-199

³ сравнительный; способ как в патентном документе WO 2010/126818, пример 3

Растворы готовили следующим образом:

Раствор 1

10 мг натриевой соли дантролена добавляли в 10 мл 50 мг/мл раствора 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, приготовленного в буфере фосфат/трометамин (25 мМ/25 мМ), доведенном до рН 9, в воде. Молярное соотношение дантролена натрия и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина - приблизительно 1:15 (молекулярная масса дантролена натрия М=399,33 г/моль, молекулярная масса 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина М=1400 г/моль).

Массовое соотношение дантролена натрия и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина - 1:50.

Раствор 2

Раствор готовили аналогично Примеру 1; массовое соотношение дантролена натрия и 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина - 1:10.

Раствор 3 - контрольный раствор без циклодекстрина

10 мг натриевой соли дантролена добавляли в 10 мл буферного раствора фосфата/трометамина (25 мМ/25 мМ), доведенного до рН 9.

Раствор 4 - сравнительный

Готовили аналогично Раствору 1, но с использованием незамещенного циклодекстрина (то есть β-циклодекстрина).

Раствор 5 - сравнительный

Готовили, как описано в патентном документе WO 2010/126818, пример 3, но при соотношении (мас./мас.) дантролен: 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин = 2,5:1.

Каждый раз раствор фильтровали и определяли содержание натриевой соли дантролена методом ВЭЖХ.

Как можно видеть из Таблицы 2, композиции по настоящему изобретению показывают, наряду с прочим, улучшенную стабильность по сравнению с предшествующим уровнем техники.

На Фиг. 11 и 12 представлена корреляция между растворимостью натриевой соли дантролена и величиной рН раствора. На Фиг. 11 показаны данные, полученные при измерении растворимости соединения дантролена по истечении одного дня, тогда как данные, представленные на Фиг. 12, были получены после двух дней. Как можно видеть, растворимость натриевой соли дантролена повышается с увеличением рН, вследствие чего наилучшие результаты были получены также при использовании 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина.

Кроме того, порошки по изобретению, приготовленные лиофилизацией описанного выше раствора 2, сравнивали с порошками патентного документа WO 2010/126818 А1. Как можно видеть из Фиг. 13, препарат по настоящему изобретению способен растворить большее количество (+100%) дантролена натрия благодаря определенному соотношению компонента (А) и компонента (В) по сравнению с препаратом в соответствии с патентным документом WO 2010/126818 А1. Действительно, значительно большее количество дантролена растворяется в восстановленном растворе, это означает, что большее количество активного ингредиента можно вводить за меньшее время. Другими словами, время, необходимое для достижения терапевтической дозы, резко сокращается. В контексте данного примера также прогнозируется увеличение биодоступности. Этот признак является более чем когда-либо важным и критичным для пациентов, страдающих злокачественной гипертермией, из-за чрезвычайности ситуации. Еще одно отличие (не показано на Фиг. 13) заключается в том, что препараты по настоящему изобретению представляют собой прозрачные растворы, тогда как препараты в соответствии с патентным документом WO 2010/126818 А1 вообще не являются растворами, а представляют собой мутные гетерогенные смеси.

Кроме того, порошкообразные препараты в соответствии с настоящим изобретением показывают быстрое время восстановления (растворения) с получением в результате прозрачного и не содержащего твердых частиц раствора для парентерального введения, который сразу же можно вводить. При этом препараты в соответствии с патентным документом WO 2010/126818 А1 после восстановления являются очень мутными с видимыми частицами. Препараты в соответствии с патентным документом WO 2010/126818 А1 имеют величину мутности, в 1000 раз превышающую нормативный предел мутности (опалесцентности) (NTU=3) для продукта, подлежащего парентеральному введению (Фиг. 14). В случае настоящего изобретения нормативные пределы соблюдаются, чего нельзя сказать о препаратах в соответствии с патентным документом WO 2010/126818 А1.

Порошки в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены стерильным способом, поскольку они происходят из прозрачного и профильтрованного жидкого раствора дантролена натрия, тогда как препараты в соответствии с патентным документом WO 2010/126818 А1 не могут быть простерилизованы фильтрованием из-за гетерогенной формы суспензионной композиции. Это связано с различием в способе приготовления; в соответствии с настоящим изобретением, компонент (А) растворяют (то есть получают прозрачный раствор), тогда как препараты в соответствии с патентным документом WO 2010/126818 А1 готовят с помощью процесса перемешивания, в результате которого образуется паста.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает водный раствор дантролена, демонстрирующий не только улучшенную растворимость, но также и повышенную стабильность, в частности, в щелочной среде. Наилучшие результаты были получены в диапазоне рН от 8 до 9, что свидетельствует о том, что можно избежать разложения солей дантролена при более высоких рН.

1. Водная композиция для применения в качестве миорелаксанта, содержащая: i) компонент (A), выбранный из одного или более членов группы, состоящей из дантролена и фармацевтически приемлемой соли дантролена; и ii) компонент (B), выбранный из группы, состоящей из производных циклодекстрина, таких как 2,6-диметил-β-циклодекстрин, 2-гидроксиэтил-β-циклодекстрин, 2-гидроксиэтил-γ-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин, (2-карбоксиметокси)пропил-β–циклодекстрин, сульфобутиловый простой эфир β-циклодекстрина и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, где величина pH композиции лежит в диапазоне от 7,5 до 10,5, где молярное соотношение компонента (A) и компонента (B) лежит в диапазоне от 1:2 до 1:30 и где композиция дополнительно содержит регулятор pH.

2. Водная композиция по п. 1, где молярное соотношение компонента (A) и компонента (B) лежит в диапазоне от 1:3 до 1:30, предпочтительно от 1:5 до 1:18.

3. Водная композиция по п. 1 или 2, где величина pH композиции лежит в диапазоне от 7,5 до 10, предпочтительно от 8,0 до 9,5, более предпочтительно от 8,5 до 9,5.

4. Водная композиция по любому из пп. 1-3, где компонент (B) представляет собой производное циклодекстрина, имеющее степень молярного замещения (MS) в диапазоне от 0,05 до 10, предпочтительно от 0,2 до 2, в особенности от 0,25 до 1,0, в частности от 0,5 до 0,8.

5. Водная композиция по любому из пп. 1-4, где регулятор pH выбран из группы, состоящей из цитрата, фосфата, карбоната, аргинина, лизина, меглюмина, трометамина, гистидина и их смесей.

6. Водная композиция по п. 5, где молярное соотношение компонента (A) и регулятора pH составляет от 20:1 до 1:20, предпочтительно от 10:1 до 1:10, более предпочтительно от 8:1 до 1:5.

7. Водная композиция по любому из пп. 1-6, где композиция дополнительно содержит агент для регулирования осмоляльности, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из маннита, фруктозы, глюкозы, глюконолактона, глюконата, сахарозы, лактозы, трегалозы, декстрозы, декстрана, гидроксиэтилированных крахмалов и их смесей; глицина, желатина, глюконоглюкогептоната кальция, хлорида калия, хлорида кальция, хлорида натрия и их смесей.

8. Порошок для применения в качестве миорелаксанта, приготавливаемый путем сушки водной композиции по любому из пп. 1-7.

9. Набор для применения при лечении заболеваний, связанных с мышечными судорогами, включающий в себя:

a) по меньшей мере одну первую камеру, содержащую порошок по п. 8; и

b) по меньшей мере одну вторую камеру, содержащую водный разбавитель.

10. Набор для применения при лечении злокачественной гипертермии, включающий в себя:

a) по меньшей мере одну первую камеру, содержащую порошок по п. 8; и

b) по меньшей мере одну вторую камеру, содержащую водный разбавитель.

11. Набор по п. 9 или 10, где набор или по меньшей мере первая и/или по меньшей мере вторая камера изготовлен/изготовлены из материала, выбранного из группы, состоящей из стекла, органических полимеров и их смесей.

12. Способ приготовления водной композиции по любому из пп. 1-7, где способ включает в себя стадии:

i) растворения компонента (A) и компонента (B) в водном разбавителе при молярном соотношении от 1:2 до 1:30, предпочтительно от 1:3 до 1:30;

ii) доведения величины pH водного раствора стадии a) до величины, большей 7, предпочтительно до величины в диапазоне от 7,5 до 10.

13. Препарат для применения в качестве миорелаксанта, характеризующийся тем, что он содержит композицию по любому из пп. 1-7 или порошок по п. 8 в виде формы для парентерального, предпочтительно внутривенного, введения.