Способ индивидуального выбора лекарственной терапии при лечении артериальной гипертензии
Владельцы патента RU 2729440:
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского" (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для индивидуального подбора антигипертензивных лекарственных средств. Пациентам проводят инструментальное обследование: определяют ударный индекс (УИ), удельное периферическое сопротивление сосудов (УПСС) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Выбор наиболее предпочтительного антигипертензивного препарата (АГП) производится путем выявления наибольшего соответствия между типом системной гемодинамики пациента и фармакодинамическим влиянием АГП. Наибольшее предпочтение отдается препаратам, оказывающим нормализующее влияние на УИ, УПСС, ЧСС и не влияющим на показатели, находящиеся в пределах нормы. Предлагаемый способ обеспечивает повышение качества жизни данной категории пациентов, снижает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений, повышает эффективность лечения за счет наиболее адекватного выбора АГП на основании максимальной объективизации диагностического процесса и учета всех возможных вариантов соотношения показателей сердечной гемодинамики. 2 табл.
Изобретение относится к области медицины, а именно, к кардиологии.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертонии 2018 г. (далее Рекомендации) для лечения артериальной гипертонии (АГ) используются, в основном, 5 групп антигипертензивных препаратов (АГП): антагонисты кальция (АК), тиазидные диуретики (ТД), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и бета-адреноблокаторы (БАБ). Лечебное действие каждого из этих лекарств основано на способности снижать системное артериальное давление САД за счет влияния на один или несколько показателей системной гемодинамики (СГД).
Различные препараты по-разному меняют гемодинамику. Влияние на СГД даже в одной группе препаратов может носить полярно противоположное значение. Например, БАБ атенолол повышает ОПСС, и, соответственно увеличивается значение. УПСС, а БАБ бетаксолол действует на аналогичный показатель противоположным образом. Еще более вариабельно влияние АГП на частоту сердечных сокращений (ЧСС). Бесконтрольное (т.е. без учета исходного состояния СГД) назначение АГП может привести к нежелательным последствиям, в том числе, к парадоксальному повышению АД.
Между тем, в действующих стандартах (приказ Минздрава России №708н от 09.11.2012 г.) и профессиональных рекомендациях по лечению АГ исследование профиля СГД не предусмотрено. Это связано с отсутствием до недавнего времени в распоряжении врача необходимого оборудования и с отсутствием алгоритмических критериев интерпретации показателей СГД.
Лишь ограниченное количество методик предполагает учет состояния СГД при выборе терапии АГ. Способ, предложенный А.А. Упницким, основан на соотнесении АГ с повышением одного из трех показателей СГД: ОПСС, УО или объемом циркулирующей крови (ОЦК). По мнению автора, на ранних стадиях АГ наблюдается повышение УО, поэтому всем пациентам на этой стадии целесообразно назначать БАБ, АК или агонисты имидозолиновых рецепторов, которые снижают УО. На поздней стадии АГ, когда в патогенезе заболевания превалирует повышение ОПСС, необходимо отдавать предпочтение АГП, снижающим тонус и периферическое сопротивление мелких и средних артерий. В случае повышения ОЦК, о чем, по мнению А.А. Упницкого, свидетельствует наличие отеков на ногах, необходимо начинать лечение с диуретиков. При смешанных гемодинамических вариантах течения АГ перечисленные классы препаратов следует комбинировать, в зависимости от превалирования тех или иных гемодинамических отклонений.
Ориентация на повышенный показатель гемодинамики в предложенном способе нужна как предварительная мера, ориентирующая на выбор той или иной группы лекарственных препаратов. Окончательный выбор лекарства определяется наличием сопутствующих заболеваний, ассоциированных с АГ: при поражении сердца назначают кардиопротективные лекарства, при цереброваскулярных расстройствах - церебропротективные лекарства, в случае повреждения почек - нефропротективные лекарства. Важное значение придается отсутствию противопоказаний. (А.А. Упницкий. Принципы выбора антигипертензивных лекарственных средств. «Медицинский совет». 2014, №11. Стр. 27-32).
Недостатком данного способа является недостаточная объективизация. О величине УО и ОПСС автор предлагает судить, опираясь лишь на стадию заболевания, о величине ОЦК - по наличию или отсутствию отеков ног и пастозности голеней. Подобный подход предполагает влияние на качество диагностики многих субъективных факторов, таких как внимательность и квалификация врача, что сопряжено с возможностью ошибочной интерпретации и, как следствие - допущению серьезных ошибок. Автор не рассматривает вариантов состояний СГД, при которых УО, ОПСС и ОЦК имеют пониженную величину, что часто встречается на практике. Усугубление исходно низких величин СГД может привести к крайне негативным последствиям. Влияние АГП на СГД может приобретать полярную направленность, что делает нерациональным, а в некоторых случаях, - опасным назначение АГП без учета персонального профиля СГД.
Один из способов индивидуального выбора лекарственных препаратов при терапии АГ базируется на проведении ортостатической пробы (Патент РФ 2447974, МПК А61В 5/00, публ. 2013). С этой целью пациенту, находящемуся в горизонтальном положении последовательно (на первой, пятой, десятой и пятнадцатой минутах) проводят замеры АД. По специальной формуле рассчитывают индекс реагирования (ИР). Если ИР оказывается отрицательным, проводят монотерапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Если ИР имеет положительное значение проводят комбинированную терапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента зофеноприлом и бета-адреноблокатором небивололом.
Недостатком данного способа является игнорирование значений величин объема крови, нагнетаемого каждым желудочком в магистральный сосуд при одном сокращении сердца и сопротивления всей сосудистой системы выбрасываемому сердцем потоку крови, и частоты сердечных сокращений (ЧСС) при определении тактики лечения. Не зная исходного профиля СГД, невозможно адекватно выбрать АГП.
Наиболее близким к предлагаемому является способ индивидуального выбора гипотензивного препарата для лечения АГ (Патент РФ 2232543, МПК А61В 5/00, публ. 2004), включающий медикаментозное лечение с предварительным проведением лабораторно-инструментальных обследований, с учетом которых выбирают препарат для проведения гипотензивной терапии. Первоначально проводят тестовый опрос пациента с целью выявления у него брадикардии, блокады сердца, подагры, сахарного диабета, ХОЗЛ, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, стенокардии напряжения, аритмии, энцефалопатии, заболеваний периферических артерий, беременности. Анализируют данные лабораторно-инструментального обследования, в том числе, наличие повышенных величин ОПСС, ЧСС, УО, холестерина, креатинина, глюкозы, мочевой кислоты, калия, гипертрофии левого желудочка, учитывают возраст пациента. Показатель УО характеризует величину объема крови, нагнетаемого каждым желудочком в магистральный сосуд при одном сокращении сердца. Показатель ОПСС характеризует сопротивления всей сосудистой системы выбрасываемому сердцем потоку крови. Для каждого препарата вычисляют апостериорную вероятность его выбора по формуле Байеса. Выбор наиболее предпочтительного препарата производят на основании максимального соответствия эффектов воздействия препарата на параметры состояния больного.
Недостатком указанного способа является необходимость расчета апостериорной вероятности по формуле Байеса всем пациентам для каждого препарата, что отнимает много времени и сопряжено со сложными расчетами, с методологией которых незнакомо подавляющее большинство практикующих врачей. Фактически применение метода возможно лишь в тандеме врача со специалистом в области IT-технологий. Кроме того, отсутствие влияния АГП на подлежащие учету сахарный диабет, подагру, гипертрофию левого желудочка, стенокардию напряжения, аритмию, энцефалопатию, заболевания артерий вовсе не означает, что лекарство окажется неэффективным для конкретного пациента. Наоборот, позитивное влияние лекарства на комплекс перечисленных заболеваний не гарантирует выраженного гипотензивного эффекта. При оценке состояния пациента в способе учитываются только повышенные показатели УО, ОПСС и ЧСС. Между тем отдельные АГП оказывают на системную гемодинамику полимодальное влияние; они могут не только снижать, но и повышать указанные показатели, в зависимости от их исходных значений и сроков проводимой терапии. Выбор препарата с единственной ориентацией на гиперфункцию составляющих системной гемодинамики, игнорирование нормальных и низких значений УО, ОПСС и ЧСС, которые часто регистрируются у пациентов-гипертоников, может не только свести на нет эффект от лечения, но и усугубить состояние пациента.
Способ является громоздким в практической реализации, поскольку требует повторных лабораторно-инструментальных исследований для оценки влияния лекарства на одного и того же пациента с последующей сложной технической обработкой данных, что предусматривает дополнительные временные и материальные затраты. Наконец, УО и ОПСС могут значительно варьировать у пациентов разного веса и роста.
Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения за счет наиболее адекватного выбора АГП на основании максимальной объективизации диагностического процесса и учета всех возможных вариантов соотношения показателей СГД.
Для решения поставленной задачи при индивидуальном выборе лекарственной терапии при лечении артериальной гипертензии, включающем лабораторно-инструментальное обследование с анализом полученных диагностических признаков: величины объема крови, нагнетаемого каждым желудочком в магистральный сосуд при одном сокращении сердца, сопротивления всей сосудистой системы выбрасываемому сердцем потоку крови, частоты сердечных сокращений ЧСС, с учетом которых выбирают препарат для проведения антигипертензивной лекарственной терапии, предложено в качестве показателя величины объема крови, нагнетаемого каждым желудочком в магистральный сосуд при одном сокращении сердца определять ударный индекс УИ, а в качестве сопротивления всей сосудистой системы выбрасываемому сердцем потоку крови определять удельное периферическое сопротивление сосудов УПСС, при этом нормальными значениями являются: ЧСС 60-80 уд/мин, УПСС 21-33 усл. ед., УИ 30-45 мл/м2. При выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - тахикардия, повышено, повышен; тахикардия, норма, повышенный; норма, повышено, повышен; норма, норма, повышен, соответственно - назначать лечение бетаксололом. При выявлении комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - тахикардия, повышено, норма; тахикардия, норма, норма; тахикардия, понижено, норма - назначать лечение препаратом, выбранным из группы: дилтиазем, невибил. При выявлении комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - тахикардия, повышено, понижено; тахикардия, норма, понижено; тахикардия, понижено, понижен - назначать лечение лозартаном. При выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - тахикардия, понижено, повышен; норма, понижено, повышен - назначать лечение препаратом, выбранным из группы: атенололол, бисопролол, метопролол. При выявлении комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - норма, повышено, норма; все норма; норма, понижено, норма; брадикардия, повышено, повышен - назначать лечение препаратом, выбранным из группы: зофеноприл, кандесартан. При выявлении комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - брадикардия, повышено, норма; брадикардия, норма, повышен; брадикардия, норма, норма; брадикардия, понижено, повышен; брадикардия, понижено, норма - назначать лечение нитрендипином. При выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ -брадикардия, повышено, понижен; брадикардия, норма, понижен; брадикардия, понижено, понижен - назначать лечение нифедипином. При выявлении комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - норма, повышено, понижен; норма, норма, понижен; норма, понижено, понижен - назначать лечение препаратом, выбранным из группы: периндоприл, эналаприл.
Способ учитывает все возможные варианты исходного состояния СГД. После определения соответствующего профиля персональной СГД (величина ЧСС, УПСС, УИ) в автоматизированном режиме выбирается лекарство или комбинация лекарств, оказывающих нормализующее действие на измененные показатели. На диагностический процесс не влияют субъективные факторы, такие как опыт, квалификация, внимательность врача, проводящего обследование. Нормализация СГД приводит не только к стабилизации АД, но и к другим позитивным сердечно-сосудистым реакциям. Способ является неинвазивным, что позволяет использовать его в практике амбулаторного приема. Возможность телеметрической передачи данных обследования позволяет использовать способ в телемедицинском формате.
Способ осуществляется следующим образом.
При повышении значений показателей АД, пациенту на приборе КАП ЦТ осм - «ГЛОБУС» (Производитель ООО Глобус; регистрационное удостоверение от 15.12.2017 г. №РЗН2017/6582 - далее Прибор) осуществляют замеры ЧСС, УПСС и УИ.
УИ находится в прямой зависимости от объема крови, притекающего к сердцу и сократительной способности миокарда. В отличие от ударного объема сердца УО, УИ более точно отражает указанную связь, поскольку не зависит от индивидуальных особенностей пациента: пола, возраста и массы тела. Интегративным критерием таких перечисленных особенностей является площадь поверхности тела (м2). Отсюда формула для расчета: УИ=УО/ площадь тела (мл/м2), т.е. размерность УИ выражается в литрах из расчета на единицу площади поверхности тела пациента (м2). По существу УИ является основным показателем помповой функции сердца. У здорового человека в состоянии покоя УИ считается нормальным в пределах 30-45 мл/м2. УИ более адекватно, чем УО, характеризирует гемодинамические возможности конкретного пациента, страдающего АГ.
УПСС отражает суммарное сопротивление прекапиллярного русла и зависит как от сосудистого тонуса, так и от вязкости крови. УПСС находится в прямой зависимости от ОПСС, однако на его величину гораздо меньше влияют индивидуальные параметры пациента, в том числе, рост и вес, что придает диагностике большую объективную направленность. Нормативные значения УПСС составляют 27±6 условных единиц. ЧСС - норма 60-80 уд/мин.
В зависимости от уровня показателей ЧСС, УПСС и УИ выделяют 27 возможных профилей СГД (табл.1). 
Где (1) - повышение значения показателя от нормы, (2) - нормальное значение показателя, (3) - снижение значения показателя от нормы. У пациентов с профилем №14 АГ на фоне нормальных значений ЧСС, УПСС и УИ, выявленная у ряда пациентов, объясняется тем, что в пожилом возрасте нормативные значения АД могут превышать аналогичные нормативы, относящиеся к более молодым возрастным группам. Так, согласно рекомендаций 2018 ЕОК/ЕОАГ, систолическое АД 150 может расцениваться как нормальное и не требующее коррекции, если возраст пациента превышает 80 лет. Именно у данной категории обследуемых было зафиксировано соотношение повышенного уровня АД и нормальных значений СГД. Однако при высоком или крайне высоком риске сердечнососудистых осложнений АГП целесообразно назначать даже на фоне нормальных показателей ЧСС, УПСС и УИ.
При повышении систолического АД и (или) диастолического АД профиль ЧСС, УПСС и УИ пациента соотносится с одним из 27 типов профиля СГД (табл. 1).
Выбор лекарственного препарата производится путем определения соответствия персонального профиля показателей ЧСС, УПСС и УИ с фармакодинамическим влиянием АГП на профиль СГД. Препаратом выбора становится лекарство, оказывающее нормализующее влияние на измененные (увеличенные или сниженные) показатели ЧСС, УИ и УПСС и не влияющее на показатели системной гемодинамики, находящиеся в пределах нормальных значений. Эффективность лечения подтверждалась клинически при наблюдении большого числа пациентов, путем выбора наиболее эффективных АГП для данного профиля СГД. Например, при выявлении типа 1, 4 и 10 эффективным является бетаксолол.
После назначения рекомендованного препарата в течение последующих 2 недель ежедневно осуществляется замер показателей СГД, определяются тренды ЧСС, УПСС и УИ. В случае положительной динамики АД (тренд нормализации, тенденция к нормализации показателей СГД) лечение продолжают в установленном режиме до полной его нормализации. При отсутствии тренда нормализации спустя 5 дней от начала лечения или обнаружении негативного тренда (т.е. при усугублении отклонений показателей СГД от нормы) дозу препарата с периодичностью 1-2 суток постепенно увеличивают в установленных для данного АГП пределах вплоть до нормализации АД.
Все варианты лечения конкретных пациентов для различных профилей СГД представлены в табл.2 
По предлагаемому способу было проведено лечение 1302 пациентам, которые проходили обследование амбулаторно. Результаты показали, что при повторных обследованиях через 3 месяца, 6 месяцев, 1-2 года, назначенное лечение по предлагаемому способу, привело к нормализации АД у 94% пациентов, восстановлению нарушенных показателей системной гемодинамики у 67%, регрессу клинических проявлений заболевания у 56%.
Предлагаемый способ обеспечивает повышение качества жизни данной категории пациентов, снижает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, ангиопатия сетчатки, почечная недостаточность. Массовое использование предлагаемого способа лечения АГ прогностически позволит снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, повысить потенциал общественного здоровья и снизить материальные затраты на лечение АГ и ее осложнений.
Способ индивидуального выбора лекарственной терапии при лечении артериальной гипертензии, включающий лабораторно-инструментальное обследование с анализом полученных диагностических признаков: величины объема крови, нагнетаемого каждым желудочком в магистральный сосуд при одном сокращении сердца, сопротивления всей сосудистой системы выбрасываемому сердцем потоку крови, частоты сердечных сокращений ЧСС, с учетом которых выбирают препарат для проведения антигипертензивной лекарственной терапии, отличающийся тем, что в качестве показателя величины объема крови, нагнетаемого каждым желудочком в магистральный сосуд при одном сокращении сердца определяют ударный индекс УИ, а в качестве сопротивления всей сосудистой системы выбрасываемому сердцем потоку крови определяют удельное периферическое сопротивление сосудов УПСС, при этом нормальными значениями являются: ЧСС 60-80 уд/мин, УПСС 21-33 усл.ед., УИ 30-45 мл/мин2, и при выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - тахикардия, повышено, повышен; тахикардия, норма, повышенный; норма, повышено, повышен; норма, норма, повышен, соответственно - назначают лечение бетаксололом; при выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - тахикардия, повышено, норма; тахикардия, норма, норма; тахикардия, понижено, норма - назначают лечение препаратом, выбранным из группы: дилтиазем, небиволол; при выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - тахикардия, повышено, понижено; тахикардия, норма, понижено; тахикардия, понижено, понижен - назначают лечение лозартаном; при выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - тахикардия, понижено, повышен; норма, понижено, повышен - назначают лечение препаратом, выбранным из группы: атенололол, бисопролол, метопролол; при выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - норма, повышено, норма; все норма; норма, понижено, норма; брадикардия, повышено, повышен - назначают лечение препаратом, выбранным из группы: зофеноприл, кандесартан; при выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - брадикардия, повышено, норма; брадикардия, норма, повышен; брадикардия, норма, норма; брадикардия, понижено, повышен; брадикардия, понижено, норма - назначают лечение нитрендипином; при выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - брадикардия, повышено, понижен; брадикардия, норма, понижен; брадикардия, понижено, понижен - назначают лечение нифедипином; при выявлении таких комбинаций значений показателей ЧСС, УПСС, УИ - норма, повышено, понижен; норма, норма, понижен; норма, понижено, понижен - назначают лечение препаратом, выбранным из группы: периндоприл, эналаприл.
