Противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соединение на основе органической кислоты, и косметическая композиция, содержащая ее
Изобретение относится к противомикробной смеси, содержащей 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соединение на основе органической кислоты, выбранное из соли бензойной кислоты, сорбиновой кислоты или ее соли, метил-4-гидроксибензоата, пропил-4-гидроксибензоата, 5-н-октаноилсалициловой кислоты, гидроксамовой кислоты и дегидроуксусной кислоты или их солей, а также к косметической композиции, содержащей такую смесь. Применяется для консервирования композиции для ухода за кератиносодержащими материалами. 3 н. и 44 з.п. ф-лы, 42 табл., 8 пр.
Объектом настоящего изобретения является антибактериальная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и конкретное соединение на основе органической кислоты, а также косметическая композиция, содержащая такую смесь.
4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он (кетоновое соединение) является веществом, представляющим интерес в качестве консерванта для косметических композиций, для защиты композиций от микробной контаминации, как описано в заявке WO 2011/039445.
Однако желательно иметь возможность включать указанное кетоновое соединение в сниженной концентрации в композиции, особенно косметические или дерматологические композиции, при этом одновременно поддерживая хорошие свойства в отношении противомикробного консервирования. Таким образом, для осуществления данной цели стремились получить комбинации кетонового соединения с другими соединениями, которые обладают противомикробной эффективностью.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с соединением на основе органической кислоты, выбранным из соли бензойной кислоты, такой как бензоат натрия, сорбиновой кислоты или ее соли, метил-4-гидроксибензоата, пропил-4-гидроксибензоата, 5-н-октаноилсалициловой кислоты, гидроксамовой кислоты, дегидроуксусной кислоты или ее соли, определенной ниже, обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью.
Результаты примеров, описанных ниже, демонстрируют синергетическую противомикробную активность, полученную с помощью измерений минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для нескольких смесей. Полагают, что противомикробная активность является синергетической, если противомикробная смесь обеспечивает получение процента роста штамма, составляющего меньше или равняющегося 20% или даже меньше или равняющегося 25%.
Комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с солью бензойной кислоты, такой как бензоат натрия, обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans, в отношении грамотрицательных бактерий, в частности в отношении Pseudomonas aeruginosa, и в отношении грамположительных бактерий, в частности в отношении Staphylococcus aureus.
Комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с сорбиновой кислотой или ее солью обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger, и в отношении грамположительных бактерий, в частности в отношении Enterococcus faecalis. Кроме того, смесь с сорбиновой кислотой также обладает синергетической противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans, и в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.
Комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с метил-4-гидроксибензоатом или пропил-4-гидроксибензоатом обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans, и в отношении грамотрицательных бактерий, в частности в отношении Pseudomonas aeruginosa. Кроме того, смесь с метил-4-гидроксибензоатом также обладает синергетической противомикробной активностью в отношении грамположительных бактерий, в частности в отношении Staphylococcus aureus и в отношении Enterococcus faecalis. Данный результат является неожиданным, поскольку, с одной стороны, смесь 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с этил-4-гидроксибензоатом и, с другой стороны, смесь 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с бутил-4-гидроксибензоатом не обладает синергетической противомикробной активностью.
Комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с 5-н-октаноилсалициловой кислотой обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger, и в отношении грамположительных бактерий, в частности в отношении Enterococcus faecalis. Кроме того, смесь с 5-н-октаноилсалициловой кислотой также обладает синергетической противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans, и в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.
Комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с гидроксамовой кислотой, определенной ниже, в частности с каприлгидроксамовой кислотой, обеспечивает получение противомикробной смеси с синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.
Комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с дегидроуксусной кислотой или ее солью, в частности с дегидроацетатом натрия, обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger, и в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.
Более конкретно, объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая или состоящая из 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и соединения на основе органической кислоты, выбранного из:
i) соли бензойной кислоты;
ii) сорбиновой кислоты или ее соли;
iii) метил-4-гидроксибензоата или пропил-4-гидроксибензоата;
iv) 5-н-октаноилсалициловой кислоты;
v) гидроксамовой кислоты или ее соли формулы (I):
R-C(=O)-NH-OH (I),
в которой R представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C5-C11алкильный радикал;
vi) дегидроуксусной кислоты или ее соли.
Термин "соединение на основе органической кислоты" предназначен для обозначения соединений, указанных ранее, которые могут представлять собой карбоновую кислоту, соль карбоновой кислоты или сложный эфир карбоновой кислоты.
Объектом настоящего изобретения также является композиция, в частности косметическая или дерматологическая композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде указанную смесь, описанную ранее.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ нетерапевтической косметической обработки кератиносодержащих материалов, включающий нанесение описанной ранее композиции на кератиносодержащие материалы. Способ может представлять собой косметический способ ухода за кератиносодержащими материалами, или нанесения макияжа на кератиносодержащие материалы, или их очистки.
Объектом настоящего изобретения также является способ консервирования композиции, содержащей физиологически приемлемую среду, в частности косметической или дерматологической композиции, характеризующийся тем, что он предусматривает включение в указанную композицию противомикробной смеси, описанной ранее.
Объектом настоящего изобретения также является применение противомикробной смеси, описанной ранее, для консервирования композиции, содержащей физиологически приемлемую среду.
4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он представляет собой соединение формулы:
В соответствии с первым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соль бензойной кислоты или состоящая из них.
Соль бензойной кислоты можно выбрать из солей щелочного металла (натрия, калия), солей щелочноземельного металла (кальция, магния) или солей моноэтаноламина или аммония. Предпочтительно она представляет собой соль натрия: бензоат натрия.
Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соль бензойной кислоты присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/соль бензойной кислоты находится в диапазоне от 0,1 до 3, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 1,5 и более предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 1,2.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/соль бензойной кислоты, находящимся в диапазоне от 0,2 до 3, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 2,2 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 1,5. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/соль бензойной кислоты, находящимся в диапазоне от 0,2 до 1,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 0,7. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/соль бензойной кислоты, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,1. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, в частности в отношении Pseudomonas aeruginosa.
В соответствии со вторым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и сорбиновую кислоту или ее соль или состоящая из них.
Сорбиновая кислота соответствует соединению, представляющему собой гекса-2,4-диеновую кислоту (№ по CAS: 110-44-1) формулы CH3-CH=CH-CH=CH-COOH.
Соли сорбиновой кислоты можно выбрать из солей щелочных металлов (натрия, калия), солей щелочноземельных металлов (кальция, магния) или солей триэтаноламина. Предпочтительно она представляет собой соль калия: сорбат калия.
Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и сорбиновая кислота или ее соль присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота или ее соль находится в диапазоне от 0,1 до 2,5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 1,5 и более предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 1,2.
Противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger и в отношении грамположительных бактерий, в частности в отношении Enterococcus faecalis. Кроме того, смесь с сорбиновой кислотой также обладает синергетической противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans, и в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.
В соответствии с первым вариантом исполнения настоящего изобретения противомикробная смесь содержит сорбиновую кислоту.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 1,2. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,4 до 1,2. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота, находящимся в диапазоне от 0,1 до 0,8, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 0,6. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота, находящимся в диапазоне от 0,15 до 0,4, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 0,3. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Enterococcus faecalis.
В соответствии со вторым вариантом исполнения настоящего изобретения противомикробная смесь содержит сорбат калия.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбат калия, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно от 0,1 до 1,2. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Enterococcus faecalis.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбат калия, находящимся в диапазоне от 0,3 до 2,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,3 до 1,5. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.
В соответствии с третьим вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и сложный эфир 4-гидроксибензойной кислоты, выбранный из метил-4-гидроксибензоата и пропил-4-гидроксибензоата, или состоящая из них.
Сложный эфир 4-гидроксибензойной кислоты, далее называемый "сложноэфирное соединение", выбран из метил-4-гидроксибензоата и пропил-4-гидроксибензоата.
Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и сложноэфирное соединение присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сложноэфирное соединение находится в диапазоне от 0,3 до 5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,4 до 4,5.
Противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans, и в отношении грамотрицательных бактерий, в частности в отношении Pseudomonas aeruginosa. Кроме того, смесь с метил-4-гидроксибензоатом также обладает синергетической противомикробной активностью в отношении грамположительных бактерий, в частности в отношении Staphylococcus aureus и в отношении Enterococcus faecalis.
В соответствии с первым вариантом исполнения настоящего изобретения противомикробная смесь содержит метил-4-гидроксибензоат.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/метил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 1,5 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,4 до 1,2. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/метил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,4 до 3, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,4 до 2,2. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, в частности в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/метил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,1 до 0,8, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,1 до 0,6. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/метил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Enterococcus faecalis.
В соответствии со вторым вариантом исполнения настоящего изобретения противомикробная смесь содержит пропил-4-гидроксибензоат.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/пропил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,3 до 1,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,4 до 1,2. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/пропил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,7 до 5, предпочтительно от 0,8 до 4,5. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, в частности в отношении Pseudomonas aeruginosa.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и 5-н-октаноилсалициловую кислоту или состоящая из них.
5-н-Октаноилсалициловую кислоту также называют каприлоилсалициловой кислотой. Она соответствует соединению с № по CAS 78418-01-6.
Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и 5-н-октаноилсалициловая кислота или ее соль присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-н-октаноилсалициловая кислота находится в диапазоне от 0,5 до 60, предпочтительно от 0,5 до 50, предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 45.
Противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger, в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans, и в отношении грамположительных бактерий, в частности в отношении Enterococcus faecalis.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-н-октаноилсалициловая кислота, находящимся в диапазоне от 3 до 12, предпочтительно находящимся в диапазоне от 3 до 10. Такая смесь обладает синергетической противомикробной активностью в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-н-октаноилсалициловая кислота, находящимся в диапазоне от 0,5 до 12, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,5 до 10. Такая смесь обладает синергетической противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-н-октаноилсалициловая кислота, находящимся в диапазоне от 7 до 60, предпочтительно находящимся в диапазоне от 8 до 50 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 9 до 45. Такая смесь обладает синергетической противомикробной активностью в отношении грамположительной бактерии Enterococcus faecalis.
В соответствии с пятым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая или состоящая из 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и гидроксамовой кислоты или ее соли формулы (I):
R-C(=O)-NH-OH (I),
в которой R представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C5-C11алкильный радикал.
Рассматриваемые гидроксамовые кислоты в соответствии с настоящим изобретением представляют собой соединения общей формулы (I):
R-C(=O)-NH-OH (I),
в которой
R представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C5-C11алкильный радикал.
Такие соединения можно получать с помощью любого способа, известного специалистам в данной области техники, например в соответствии со способами получения, описанными в документе WO 2009/070736.
В соответствии с одним вариантом осуществления гидроксамовые кислоты в соответствии с настоящим изобретением более конкретно выбраны из капрогидроксамовой кислоты, каприлгидроксамовой кислоты, капригидроксамовой кислоты и лаурилгидроксамовой кислоты или их смесей.
Соли гидроксамовых кислот формулы (I) можно выбрать из солей щелочного металла или щелочноземельного металла, таких как соли натрия, калия, кальция или магния, или солей аммония.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления гидроксамовая кислота, применяемая в композиции в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой каприлгидроксамовую кислоту.
Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и гидроксамовая кислота (I) могут присутствовать в указанной смеси в таких количествах, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/гидроксамовая кислота (I) (предпочтительно каприлгидроксамовая кислота) находится в диапазоне от 4 до 150, предпочтительно от 30 до 130, предпочтительно от 45 до 130, более предпочтительно находится в диапазоне от 60 до 130, в частности находится в диапазоне от 90 до 130, и, в частности, находится в диапазоне от 95 до 120.
Преимущественно противомикробная смесь содержит 1,3-пропандиол, в частности при весовом соотношении 1,3-пропандиол/гидроксамовая кислота (I), находящемся в диапазоне от 5 до 20, предпочтительно находящемся в диапазоне от 8 до 17 и еще более предпочтительно находящемся в диапазоне от 10 до 15.
Противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.
Предпочтительно противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением содержит каприлгидроксамовую кислоту.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления противомикробная смесь содержит гидроксамовую кислоту и 1,3-пропандиол. Предпочтительно такая смесь характеризуется весовым соотношением 1,3-пропандиол/каприлгидроксамовая кислота, находящимся в диапазоне от 5 до 20, предпочтительно находящимся в диапазоне от 8 до 17 и еще более предпочтительно находящимся в диапазоне от 10 до 15.
В соответствии с шестым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и дегидроуксусную кислоту или ее соль или состоящая из них.
Дегидроуксусная кислота соответствует соединению:
Соли дегидроуксусной кислоты можно выбрать из солей щелочного металла (натрия, калия). Предпочтительно она представляет собой соль натрия: дегидроацетат натрия.
Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и дегидроуксусная кислота или ее соль присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/дегидроуксусная кислота или ее соль (предпочтительно дегидроацетат натрия) находится в диапазоне от 4 до 60, предпочтительно находится в диапазоне от 5 до 50.
Противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger, и в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.
Предпочтительно противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением содержит дегидроацетат натрия.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/дегидроацетат натрия, находящимся в диапазоне от 10 до 60, предпочтительно находящимся в диапазоне от 15 до 50. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.
Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/дегидроацетат натрия, находящимся в диапазоне от 4 до 40, предпочтительно находящимся в диапазоне от 5 до 30. Такая смесь обладает хорошей противомикробной активностью в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.
Объектом настоящего изобретения также является композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде противомикробную смесь, описанную ранее.
Термин "физиологически приемлемая среда" означает среду, которая совместима с кератиносодержащими материалами человека, такими как кожа, кожа головы, волосы и ногти. Указанная среда может содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, отличных от соединения на основе органической кислоты, описанного ранее.
Соединение, представляющее собой 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он, может присутствовать в композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве, находящемся в диапазоне от 0,01% до 5% по весу относительно общего веса композиции, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 3% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2,5% по весу и более предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2% по весу.
Объектом настоящего изобретения также является композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде противомикробную смесь, описанную ранее.
Термин "физиологически приемлемая среда" означает среду, которая совместима с кератиносодержащими материалами человека, такими как кожа, кожа головы, волосы и ногти. Указанная среда может содержать одно или несколько дополнительных ингредиентов, отличных от кетонового соединения или соединения на основе органической кислоты, описанного ранее.
Композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из воды, масел, полиолов, содержащих от 2 до 10 атомов углерода, гелеобразователей, поверхностно-активных веществ, пленкообразующих полимеров, красителей, ароматизаторов, наполнителей, средств для защиты от УФ-излучения, растительных экстрактов, активных косметических и дерматологических средств и солей.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать водную фазу.
Композиция может содержать воду, которая может присутствовать в количестве, находящемся в диапазоне от 5% до 90% по весу относительно общего веса композиции и предпочтительно находящемся в диапазоне от 35% до 75% по весу.
Композиция также может содержать полиол, который смешивается с водой при температуре окружающей среды (25°C), в частности выбранный из полиолов, содержащих главным образом от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно содержащих от 2 до 6 атомов углерода, таких как глицерин, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль, диэтиленгликоль или диглицерин. Преимущественно композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит 1,3-пропандиол, в частности в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1% до 20% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,1% до 10% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,5% до 5% по весу относительно общего веса композиции.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме эмульсий типа "масло в воде" (O/W), эмульсий типа "вода в масле" (W/O) или множественных эмульсий (трехфазных: W/O/W или O/W/O), масляных растворов, масляных гелей, водных растворов, водных гелей, твердых композиций. Эти композиции получают в соответствии с обычными способами.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть более или менее текучими и могут иметь вид белого или цветного крема, мази, молочка, лосьона, сыворотки, пасты или пены. В некоторых случаях их можно наносить на кожу в виде аэрозоля. Они также могут находиться в твердой форме, например в виде карандаша или компактной пудры.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть представлена главным образом в виде:
- средства для макияжа, в частности, для нанесения макияжа на кожу лица, тело, или губы, или ресницы;
- геля или лосьона после бритья; средства для бритья;
- дезодоранта (в виде карандаша, шарикового аппликатора или аэрозоля);
- крема для удаления волос;
- композиции для гигиены тела, такой как гель для душа или шампунь;
- фармацевтической композиции;
- твердой композиции, такой как мыло или брусок очищающего мыла;
- аэрозольной композиции, также содержащей газ-вытеснитель под давлением;
- лосьона для фиксации волос, крема или геля для укладки волос, композиции для окрашивания, композиции для перманентной завивки, лосьона или геля для борьбы с выпадением волос или кондиционера для волос;
- композиции для ухода за кожей или для ее очистки.
Объектом настоящего изобретения также является способ получения композиции, в частности косметической или дерматологической композиции, включающий стадию смешивания 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она, соединения на основе органической кислоты, описанного ранее, и одного или нескольких дополнительных ингредиентов, в частности косметических или дерматологических ингредиентов, таких как ингредиенты, описанные ранее.
Настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно в следующем примере. Количества ингредиентов выражены в весовых процентах.
Пример 1. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC
Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и соединения на основе органической кислоты (называемого вещество B) проводили путем расчета показателя синергии (или индекса FIC) в соответствии со следующей формулой:
индекс FIC= (MICa с B/MICa) + (MICb с A/MICb),
где
- MICa с B: минимальная концентрация продукта A в комбинации A+B, которая обеспечивает получение ингибирующего эффекта;
- MICb с A: минимальная концентрация продукта B в комбинации A+B, которая обеспечивает получение ингибирующего эффекта;
- MICa: минимальная ингибирующая концентрация продукта A в отдельности;
- MICb: минимальная ингибирующая концентрация продукта B в отдельности.
Данная формула впервые была описана в статье F.C. Kull, P.C. Eisman, H.D. Sylwestrowka и R.L. Mayer, Applied Microbiology 9:538-541, 1961.
Для каждого соединения, тестируемого в отдельности, MIC рассматривают как первую концентрацию, которая обеспечивает получение процента микробного роста, составляющего меньше или равняющегося 25%.
В отношении тестируемых комбинаций MICa с b и MICb с a представляют собой соответствующие концентрации A и B в комбинациях, которые обеспечивают получение процента микробного роста, составляющего меньше или равняющегося 25%.
Интерпретация индекса FIC
Если значение индекса FIC составляет меньше или равняется 1, считают, что комбинация тестируемых соединений обладает синергетическим эффектом.
Полученные результаты кратко изложены в следующих таблицах.
Комбинацию соединений A и B тестировали в отношении следующих штаммов или их части: Aspergillus niger, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans.
Применяли штамм микроорганизма Aspergillus niger ATCC 6275 и жидкую культуральную среду, представляющую собой бульон Сабуро двойной концентрации, дополненную полиоксиэтиленированным (20 OE) сорбитанмонопальмитатом (Tween 40 от Croda) и Phytagel© BioReagent (т. е. смесь 5 г Phytagel+0,6 г Tween 40+60 г бульона Сабуро).
Применяли штамм микроорганизма Enterococcus faecalis ATCC 33186 и жидкую культуральную среду, представляющую собой бульон BHI (с сердечно-мозговой вытяжкой) двойной концентрации.
Применяли штамм микроорганизма Staphylococcus aureus ATCC 6538 и жидкую культуральную среду, представляющую собой питательный бульон двойной концентрации.
Применяли штамм микроорганизма Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и жидкую культуральную среду, представляющую собой питательный бульон двойной концентрации.
Применяли штамм микроорганизма Candida albicans ATCC 10231 и жидкую культуральную среду, представляющую собой бульон Сабуро двойной концентрации.
Применяли 96-луночный микропланшет и температуру инкубации 32,5°C.
Время инкубации микропланшета составляет:
- от 18 до 24 ч. в аэробных условиях для Candida albicans ATCC 10231, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 и Staphylococcus aureus ATCC 6538;
- от 24 до 30 ч. в аэробных условиях для микроорганизма Aspergillus niger ATCC 6275;
- от 24 до 48 ч. в аэробных условиях для Enterococcus faecalis ATCC 33186.
Тесты
Для каждого соединения:
A представляет собой соединение, представляющее собой 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он,
B представляет собой соединение на основе органической кислоты,
подготавливали 10% (вес/объем) исходный раствор путем смешивания 1 г соединения в 9 мл водного 1%o раствора агара. Последующие разбавления осуществляли с помощью 1%o раствора агара.
• Тесты в отношении соединений A и B в отдельности
В лунки микропланшета добавляли 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение A или B. Также в них добавляли 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро, инокулированного двойной концентрацией штамма Candida albicans, и 50 мкл водного 1%o раствора агара.
• Тесты в отношении соединений A и B в виде смеси
В лунки микропланшета добавляли 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение A, и 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение B. Также в них добавляли 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро, инокулированного двойной концентрацией штамма Candida albicans.
Контроль роста микроорганизмов
Также подготавливали положительный контроль роста микроорганизмов. Положительный контроль роста микроорганизмов соответствует смеси 100 мкл водного 1%o раствора агара со 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро с высеянным в двойной концентрации штаммом Candida albicans в отсутствие соединений A и B.
Контроль поглощательной способности для соединений A и B в отдельности
Контроль поглощательной способности проводили параллельно в отношении соединений A и B в отдельности. Данный контроль соответствует 100 мкл стерильного жидкого питательного бульона Сабуро двойной концентрации+100 мкл соединения A или B двойной концентрации.
В трех случаях (контроль поглощательной способности, контроль роста и тестируемый раствор) конечный объем, присутствующий в каждой из лунок микропланшета, составляет 200 мкл.
В двух случаях (тестируемый раствор и контроль) концентрация инокулята представляет собой концентрацию штамма Candida albicans, присутствующего в конечном объеме в лунках (200 мкл), и составляет от 2 до 6×105 КОЕ/мл Candida albicans.
Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) каждого соединения A и B в отдельности и в комбинации определяли известным способом с помощью измерений оптической плотности при длине волны 620 нм.
Тест, описанный выше (в отношении тестируемых раствором, контролей поглощения и контроля роста), проводили снова для тестирования комбинации A+B в отношении следующих штаммов Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans.
Следующие результаты получали с соединением B1, представляющим собой бензоат натрия.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,0625% A и 0,25% B1, т. е. соотношение A/B1=0,25,
ii) 0,125% A и 0,25% B1, т. е. соотношение A/B1=0,5,
iii) 0,25% A и 0,25% B1, т. е. соотношение A/B1=1,
iv) 0,25% A и 0,125% B1, т. е. соотношение A/B1=2.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,025% A и 0,1% B1, т. е. соотношение A/B1=0,25,
ii) 0,05% A и 0,1% B1, т. е. соотношение A/B1=0,5,
iii) 0,05% A и 0,05% B1, т. е. соотношение A/B1=1.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,0625% A и 0,5% B1, т. е. соотношение A/B1=0,125,
ii) 0,125% A и 0,5% B1, т. е. соотношение A/B1=0,25,
iii) 0,25% A и 0,5% B1, т. е. соотношение A/B1=0,5,
iv) 0,5% A и 0,5% B1, т. е. соотношение A/B1=1.
Пример 2. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC
Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и сорбиновой кислоты (называемой вещество B2) и смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и сорбата калия (называемого вещество B3) проводят в соответствии с протоколом, описанным в примере 1.
Комбинацию соединений A и B2 тестировали в отношении следующих штаммов: Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger, Enterococcus faecalis.
Комбинацию соединений A и B3 тестировали в отношении следующих штаммов: Aspergillus niger, Enterococcus faecalis.
Получены следующие результаты.
A) Смеси с соединением B2: сорбиновая кислота
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,0625% A и 0,25% B2, т. е. соотношение A/B2=0,25,
ii) 0,125% A и 0,25% B2, т. е. соотношение A/B2=0,5,
iii) 0,25% A и 0,25% B2, т. е. соотношение A/B2=1.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,025% A и 0,05% B2, т. е. соотношение A/B2=0,5,
ii) 0,05% A и 0,05% B2, т. е. соотношение A/B2=1.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,0625% A и 0,25% B2, т. е. соотношение A/B2=0,25,
ii) 0,125% A и 0,25% B2, т. е. соотношение A/B2=0,5.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смеси:
i) 0,125% A и 0,5% B2, т. е. соотношение A/B2=0,25.
B) Смеси с соединением B3: сорбат калия
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,125% A и 1% B3, т. е. соотношение A/B3=0,125,
ii) 0,25% A и 1% B3, т. е. соотношение A/B3=0,25,
iii) 0,5% A и 1% B3, т. е. соотношение A/B3=0,5,
iv) 1% A и 1% B3, т. е. соотношение A/B3=1.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,025% A и 0,05% B3, т. е. соотношение A/B3=0,5,
ii) 0,05% A и 0,05% B3, т. е. соотношение A/B3=1,
iii) 0,05% A и 0,025% B3, т. е. соотношение A/B3=2.
Пример 3
Готовили эмульсию для ухода за лицом типа "масло в воде", характеризующуюся следующим составом (значения содержания выражены в процентах по весу).
Сорбитантристеарат (Span 65 V от Croda) 0,9%
Смесь глицерил- моно/дистеарата (36/64)/стеарата калия
(Пеллеты Tegin от Goldschmidt) 3%
Стеарат полиэтиленгликоля (40 звеньев этиленоксида) 2%
4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он 0,05%
Сорбат калия 0,2%
Пропан-1,3-диол 3%
Смесь минерального масла, микрокристаллического воска и парафина
(Vaseline Blanche Codex 236 от Aiglon) 4%
Жидкая фракция масла ши (Shea Olein от Olvea) 1%
Циклопентадиметилсилоксан 5%
Цетиловый спирт 4%
Масло косточек абрикоса 0,3%
Гидрогенизированный полиизобутен (Parleam от NOF Corporation) 7,2%
Миристилмиристат 2%
Стеариновая кислота 1,2%
Кофеин 0,1%
Лимонная кислота 0,2%
Глицерин 3%
Гидроксид натрия 0,05%
Вода в достаточном количестве 100%
Пример 4. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC
Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и метил-4-гидроксибензоата (называемого вещество B4) и смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и пропил-4-гидроксибензоата (называемого вещество B5) проводили в соответствии с протоколом, описанным в примере 1.
Комбинацию соединений A и B4 тестировали в отношении следующих штаммов: Staphylococcus aureus, Candida albicans и Pseudomonas aeruginosa.
Комбинацию соединений A и B5 тестировали в отношении следующих штаммов: Candida albicans и Pseudomonas aeruginosa.
Получены следующие результаты.
A) Смеси с соединением B4: метил-4-гидроксибензоат
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,0625% A и 0,5% B4, т. е. соотношение A/B4=0,125,
ii) 0,125% A и 0,5% B4, т. е. соотношение A/B4=0,25,
iii) 0,25% A и 0,5% B4, т. е. соотношение A/B4=0,5.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,025% A и 0,1% B4, т. е. соотношение A/B4=0,25,
ii) 0,05% A и 0,1% B4, т. е. соотношение A/B4=0,5,
iii) 0,05% A и 0,05% B4, т. е. соотношение A/B4=1.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,125% A и 0,25% B4, т. е. соотношение A/B4=0,5,
ii) 0,25% A и 0,25% B4, т. е. соотношение A/B4=1,
iii) 0,5% A и 0,25% B4, т. е. соотношение A/B4=2.
B) Смеси с соединением B5: пропил-4-гидроксибензоат
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,025% A и 0,05% B5, т. е. соотношение A/B5=0,5,
ii) 0,05% A и 0,05% B5, т. е. соотношение A/B5=1.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,5% A и 0,5% B5, т. е. соотношение A/B5=1,
ii) 1% A и 0,5% B5, т. е. соотношение A/B5=2,
iii) 0,5% A и 0,25% B5, т. е. соотношение A/B5=2,
iv) 1% A и 0,25% B5, т. е. соотношение A/B5=4.
C)
Более того, было отмечено, что следующие смеси:
- смесь 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с этил-4-гидроксибензоатом,
- смесь 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с бутил-4-гидроксибензоатом,
тестируемые в тех же тестах, описанных ранее, не обладают синергетической противомикробной активностью.
Пример 5. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC
Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и 5-н-октаноилсалициловой кислоты (называемой вещество B6) проводили в соответствии со способом, описанным в примере 1.
Получены следующие результаты.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,0625% A и 0,05% B6, т. е. соотношение A/B6=0,5,
ii) 0,05% A и 0,05% B6, т. е. соотношение A/B6=1,
iii) 0,1% A и 0,05% B6, т. е. соотношение A/B6=2,
iv) 0,05% A и 0,025% B6, т. е. соотношение A/B6=2,
v) 0,1% A и 0,025% B6, т. е. соотношение A/B6=4,
vi) 0,1% A и 0,0125% B6, т. е. соотношение A/B6=8.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,2% A и 0,05% B6, т. е. соотношение A/B6=4,
ii) 0,2% A и 0,025% B6, т. е. соотношение A/B6=8.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смеси:
i) 0,125% A и 0,0125% B6, т. е. соотношение A/B6=10,
ii) 0,25% A и 0,0125% B6, т. е. соотношение A/B6=20,
iii) 0,5% A и 0,0125% B6, т. е. соотношение A/B6=40.
Пример 6. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC
Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и каприлгидроксамовой кислоты (называемой вещество B7) проводили в соответствии со способом, описанным в примере 1.
Комбинацию соединений A и B7 тестировали в отношении штамма Aspergillus niger.
В случае B7 применяли B', представляющее собой каприлгидроксамовую кислоту (соединение B7), при 7,5% по весу в 1,3-пропандиоле (продаваемое под торговым названием Zeastat компанией Inolex Chemical).
Получены следующие результаты.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,025% A и 0,05% B' (3,75 10-3% B7), т. е. соотношение A/B7=6,7,
ii) 0,05% A и 0,05% B' (3,75 10-3% B7), т. е. соотношение A/B7=13,3,
iii) 0,1% A и 0,05% B' (3,75 10-3% B7), т. е. соотношение A/B7=26,7,
iv) 0,05% A и 0,025% B' (1,875 10-3% B7), т. е. соотношение A/B7=26,7,
v) 0,1% A и 0,025% B' (1,875 10-3% B7), т. е. соотношение A/B7=53,3,
vi) 0,1% A и 0,0125% B' (0,94 10-3% B7), т. е. соотношение A/B7=106.
Пример 7. Определение противомикробной активности противомикробной смеси
Противомикробную эффективность противомикробной смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она+каприлгидроксамовой кислоты (соответствующее весовое соотношение составляет 0,16) оценивали с помощью способа проведения теста с заражением.
Косметический состав
Готовили эмульсию для ухода за лицом типа "масло в воде", характеризующуюся следующим составом (значения содержания выражены в процентах по весу).
Сорбитантристеарат (Span 65 V от Croda) 0,9%
Смесь глицерил- моно/дистеарата (36/64)/стеарата калия
(Пеллеты Tegin от Goldschmidt) 3%
Стеарат полиэтиленгликоля (40 звеньев этиленоксида) 2%
4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он 0,15%
Каприлгидроксамовая кислота в растворе при 7,5% по весу
в 1,3-пропандиоле 1,5%
Пропан-1,3-диол 2%
Смесь минерального масла, микрокристаллического воска и парафина
(Vaseline Blanche Codex 236 от Aiglon) 4%
Жидкая фракция масла ши (Shea Olein от Olvea) 1%
Циклопентадиметилсилоксан 5%
Цетиловый спирт 4%
Масло косточек абрикоса 0,3%
Гидрогенизированный полиизобутен (Parleam от NOF Corporation) 7,2%
Миристилмиристат 2%
Стеариновая кислота 1,2%
Кофеин 0,1%
Лимонная кислота 0,2%
Глицерин 3%
Гидроксид натрия 0,05%
Вода в достаточном количестве 100%
Контрольный состав A: состав, подобный предыдущему составу, содержащему 0,15% 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она и без каприлгидроксамовой кислоты (1,5% замещены водой).
Контрольный состав B: подобный состав, содержащий 1,5% каприлгидроксамовой кислоты (в растворе с 1,3-пропандиолом) и без 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (0,15% замещены водой)
Культуры микроорганизмов
Применяли 5 чистых культур микроорганизмов.
| МИКРООРГАНИЗМЫ | Среда для получения субкультур | T° | ATCC |
| Escherichia coli (Ec) | Трипто-казеин-соевый бульон | 8739 | |
| Enterococcus faecalis (Ef) | Трипто-казеин-соевый бульон | 33186 | |
| Pseudomonas aeruginosa (Pa) | Трипто-казеин-соевый бульон | 19429 | |
| Candida albicans (Ca) | Сабуро | 10231 | |
| Aspergillus niger (An) | Солод | 6275 |
ATCC=Американская коллекция типовых культур
Штаммы грамотрицательных бактерий (Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa), грамположительной бактерии (Enterococcus faecalis), дрожжей (Candida albicans) и плесень (Aspergillus niger) инокулировали в среду для получения субкультуры соответственно за день перед инокуляцией в случае бактерий и дрожжей и за 5 дней перед инокуляцией в случае плесени.
В день инокуляции:
- готовили суспензию в триптон-солевом разбавителе соответственно в случае бактерий и дрожжей так, чтобы получить суспензию с оптической плотностью, измеренной с помощью спектрофотометра, от 35% до 45% пропускаемого света при 544 нм;
- в случае плесени споры собирали путем осуществления смывов агара с помощью 6-7 мл раствора для сбора и суспензию извлекали в стерильную пробирку или колбу.
После гомогенизации суспензии микроорганизмов 0,2 мл инокулята вводили в каждую бутылку для лекарств (суспензии применяли в чистом виде: от 1×108 до 3×108 КОЕ на мл) и суспензию микроорганизмов в 20 г продукта (= косметический состав) тщательно гомогенизировали с применением шпателя.
Содержание микроорганизмов, присутствующих в продукте, после гомогенизации соответствует концентрации 106 микроорганизмов на грамм продукта, т. е. инокуляция до 1% инокулята, содержащего 108 микроорганизмов на мл.
Через 7 дней периода контакта между микроорганизмами и продуктом при 22°C±2°C и в темноте осуществляли десятикратные разбавления и подсчитывали число жизнеспособных микроорганизмов, остающихся в продукте.
Результаты
| Количество КОЕ/грамм продукта через T7 дней | |||||
| E. coli | P. aeruginosa | E. faecalis | C. albicans | A. niger | |
| Противомикробная смесь | <200 | <200 | <200 | <200 | 2 E3 |
<200 КОЕ: порог чувствительности способа
Пример 8. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC
Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и дегидроацетата натрия (называемого вещество B8) проводили в соответствии с протоколом, описанным в примере 1.
Получены следующие результаты.
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,025% A и 0,00125% B8, т. е. соотношение A/B8=20,
ii) 0,05% A и 0,00125% B8, т. е. соотношение A/B8=40,
Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:
i) 0,0625% A и 0,01% B8, т. е. соотношение A/B8=6,25,
ii) 0,125% A и 0,01% B8, т. е. соотношение A/B8=12,5,
iii) 0,0625% A и 0,005% B8, т. е. соотношение A/B8=12,5,
iv) 0,125% A и 0,005% B8, т. е. соотношение A/B8=25.
1. Противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соединение на основе органической кислоты, выбранное из:
i) соли бензойной кислоты;
ii) сорбиновой кислоты или ее соли;
iii) метил-4-гидроксибензоата или пропил-4-гидроксибензоата;
iv) 5-н-октаноилсалициловой кислоты;
v) гидроксамовой кислоты или ее соли формулы (I):
R-C(=O)-NH-OH (I),
в которой R представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C5-C11алкильный радикал;
vi) дегидроуксусной кислоты или ее соли.
2. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что соединение на основе органической кислоты представляет собой соль бензойной кислоты.
3. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что соль бензойной кислоты выбрана из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, соли моноэтаноламина и соли аммония.
4. Смесь по любому из пп. 2 и 3, отличающаяся тем, что соль бензойной кислоты представляет собой соль натрия.
5. Смесь по любому из пп. 2-4, отличающаяся тем, что она содержит 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и бензойную кислоту или ее соль в таких количествах, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/соль бензойной кислоты находится в диапазоне от 0,1 до 3, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 1,5 и более предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 1,2.
6. Противомикробная смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение на основе органической кислоты представляет собой сорбиновую кислоту или ее соль.
7. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что соль сорбиновой кислоты выбрана из солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов и соли триэтаноламина и предпочтительно представляет собой соль калия.
8. Смесь по любому из пп. 6 и 7, отличающаяся тем, что она содержит 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и сорбиновую кислоту или ее соль в таких количествах, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота или ее соль находится в диапазоне от 0,1 до 2,5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 1,5 и более предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 1,2.
9. Противомикробная смесь по любому из пп. 6-8, отличающаяся тем, что противомикробная смесь содержит сорбиновую кислоту.
10. Противомикробная смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 1,2.
11. Противомикробная смесь по п. 9, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,4 до 1,2.
12. Противомикробная смесь по п. 9, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота, находящимся в диапазоне от 0,1 до 0,8, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 0,6.
13. Противомикробная смесь по п. 9, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбиновая кислота, находящимся в диапазоне от 0,15 до 0,4, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 0,3.
14. Противомикробная смесь по любому из пп. 6-8, отличающаяся тем, что противомикробная смесь содержит сорбат калия.
15. Противомикробная смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбат калия, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно от 0,1 до 1,2.
16. Противомикробная смесь по п. 14, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сорбат калия, находящимся в диапазоне от 0,3 до 2,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,3 до 1,5.
17. Противомикробная смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение на основе органической кислоты представляет собой сложный эфир, выбранный из метил-4-гидроксибензоата и пропил-4-гидроксибензоата.
18. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она содержит 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и указанный сложный эфир в таких количествах, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сложный эфир находится в диапазоне от 0,3 до 5, предпочтительно находится в диапазоне от 0,4 до 4,5.
19. Смесь по п. 17, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/сложный эфир, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,2 до 1,5 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,4 до 1,2.
20. Противомикробная смесь по любому из пп. 17-19, отличающаяся тем, что сложный эфир представляет собой метил-4-гидроксибензоат.
21. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/метил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,4 до 3, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,4 до 2,2.
22. Смесь по п. 20, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/метил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,1 до 0,8 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,1 до 0,6.
23. Смесь по п. 20, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/метил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,1 до 1,5.
24. Противомикробная смесь по любому из пп. 17-19, отличающаяся тем, что сложный эфир представляет собой пропил-4-гидроксибензоат.
25. Смесь по п. 24, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/пропил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,3 до 1,5, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,4 до 1,2.
26. Смесь по п. 24, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/пропил-4-гидроксибензоат, находящимся в диапазоне от 0,7 до 5, предпочтительно от 0,8 до 4,5.
27. Противомикробная смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение на основе органической кислоты представляет собой 5-н-октаноилсалициловую кислоту.
28. Противомикробная смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она содержит 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и 5-н-октаноилсалициловую кислоту в таких количествах, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-н-октаноилсалициловая кислота находится в диапазоне от 0,5 до 60, предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 50, предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 45.
29. Противомикробная смесь по любому из пп. 27 и 28, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-н-октаноилсалициловая кислота, находящимся в диапазоне от 3 до 12, предпочтительно находящимся в диапазоне от 3 до 10.
30. Противомикробная смесь по любому из пп. 27 и 28, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-н-октаноилсалициловая кислота, находящимся в диапазоне от 0,5 до 12, предпочтительно находящимся в диапазоне от 0,5 до 10.
31. Противомикробная смесь по любому из пп. 27 и 28, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/5-н-октаноилсалициловая кислота, находящимся в диапазоне от 7 до 60, предпочтительно находящимся в диапазоне от 8 до 50 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 9 до 45.
32. Противомикробная смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение на основе органической кислоты представляет собой гидроксамовую кислоту формулы (I).
33. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что указанная гидроксамовая кислота выбрана из капрогидроксамовой кислоты, каприлгидроксамовой кислоты, капригидроксамовой кислоты и лаурилгидроксамовой кислоты и их смесей.
34. Противомикробная смесь по любому из пп. 32 и 33, отличающаяся тем, что гидроксамовая кислота представляет собой каприлгидроксамовую кислоту.
35. Противомикробная смесь по любому из пп. 32-34, отличающаяся тем, что она содержит 1,3-пропандиол.
36. Смесь в соответствии с предыдущим пунктом, отличающаяся тем, что 1,3-пропандиол присутствует при весовом соотношении 1,3-пропандиол/гидроксамовая кислота (I), находящемся в диапазоне от 5 до 20, предпочтительно находящемся в диапазоне от 8 до 17 и еще более предпочтительно находящемся в диапазоне от 10 до 15.
37. Смесь по любому из пп. 32-36, отличающаяся тем, что она содержит 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и гидроксамовую кислоту (I) в таких количествах, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/гидроксамовая кислота (I) находится в диапазоне от 4 до 150, предпочтительно находится в диапазоне от 30 до 130, предпочтительно находится в диапазоне от 45 до 130, более предпочтительно находится в диапазоне от 60 до 130, в частности находится в диапазоне от 90 до 130 и в частности находится в диапазоне от 95 до 120.
38. Противомикробная смесь по п. 1, отличающаяся тем, что соединение на основе органической кислоты представляет собой дегидроуксусную кислоту или ее соль.
39. Смесь по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что соль дегидроуксусной кислоты выбрана из солей щелочных металлов и предпочтительно представляет собой соль натрия.
40. Противомикробная смесь по любому из пп. 38 и 39, отличающаяся тем, что она содержит дегидроацетат натрия.
41. Смесь по любому из пп. 38-40, отличающаяся тем, что она содержит 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и дегидроуксусную кислоту или ее соль в таких количествах, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/дегидроуксусная кислота или ее соль находится в диапазоне от 4 до 60, предпочтительно находится в диапазоне от 5 до 50.
42. Смесь по п. 40, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/дегидроацетат натрия, находящимся в диапазоне от 10 до 60, предпочтительно находящимся в диапазоне от 15 до 50.
43. Смесь по п. 40, отличающаяся тем, что она характеризуется весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/дегидроацетат натрия, находящимся в диапазоне от 4 до 40, предпочтительно находящимся в диапазоне от 5 до 30.
44. Композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде противомикробную смесь по любому из пп. 1-43.
45. Композиция по предыдущему пункту, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из воды, масел, полиолов, содержащих от 2 до 10 атомов углерода, гелеобразователей, поверхностно-активных веществ, пленкообразующих полимеров, красителей, ароматизаторов, наполнителей, средств для защиты от УФ-излучения, растительных экстрактов, активных косметических и дерматологических средств и солей.
46. Композиция по любому из пп. 44 и 45, отличающаяся тем, что 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он присутствует в количестве, находящемся в диапазоне от 0,01% до 5% по весу от общего веса композиции, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 3% по весу и предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2,5% по весу.
47. Применение противомикробной смеси по любому из пп. 1-43 для консервирования композиции, содержащей физиологически приемлемую среду.
