Соли и полиморфы замещенного имидазопиридинил-аминопиридина

Авторы патента:

Изобретение относится к полиморфу бис-мезилатной соли 3-(3-(4-(1-аминоциклобутил)фенил)-5-фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)пиридин-2-амина (соединения A), форм А, В, С, D, E и I. Также изобретение относится к фармацевтической композиции полиморфа соединения А и способу лечения или профилактики нарушения клеточной пролиферации у нуждающегося в этом субъекта. Технический результат: получен полиморф бис-мезилатной соли 3-(3-(4-(1-аминоциклобутил)фенил)-5-фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)пиридин-2-амина, обладающий полезными биологическими свойствами. 3 н. и 30 з.п. ф-лы, 21 табл., 40 пр., 263 ил.

(А)

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании заявки U.S.S.N. 61/982692, поданной 22 апреля 2014, содержание которой включено в настоящую заявку в качестве ссылки во всей полноте.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак является второй ведущей причиной смертности в США, которую превышает только смертность вследствие болезней сердца (Cancer Facts and Figs. 2004, American Cancer Society, Inc.). Несмотря на последние достижения в диагностике и лечении, хирургия и радиотерапия могут привести к излечению, если раковое заболевание обнаружено на ранней стадии, но существующие в настоящее время медикаментозные способы лечения метастазирующих заболеваний являются, в большинстве случаев, паллиативными и редко приводят к долгосрочному излечению. Несмотря на новые химиотерапевтические препараты, появляющиеся на рынке, продолжает оставаться непрерывная необходимость в новых лекарственных средствах эффективных при монотерапии или в комбинации с уже существующими средствами в качестве терапии первой линии, и в качестве терапии второй и третьей линии при лечении резистентных опухолей.

Раковые клетки по определению являются гетерогенными. Например, внутри одной ткани или клеточного типа множественные мутационные ʹмеханизмыʹ могут привести к развитию рака. Как таковая, гетерогенность часто наблюдается между раковыми клетками, извлеченными из опухолей той же ткани и того же типа, который получен от различных индивидуумов. Часто наблюдаемые мутационные ʹмеханизмыʹ, связанные с некоторыми типами раков, могут отличаться между разными типами тканей (например, часто наблюдаемые мутационные ʹмеханизмыʹ, приводящие к раку прямой кишки, могут отличаться от часто наблюдаемых ʹмеханизмовʹ, приводящих к лейкемии). Поэтому часто бывает затруднительно предсказать, будет ли конкретный рак реагировать на конкретное химиотерапевтическое средство (Cancer Medicine, 5^th Edition, Bast et al. eds., B.C. Decker Inc., Hamilton, Ontario).

Компоненты схем передачи клеточных сигналов, которые регулируют рост и дифференциацию нормальных клеток, могут, в случае их нарушения, привести к развитию нарушений клеточной пролиферации и к раку. Мутации в белках системы передачи клеточных сигналов могут привести к экспрессии или активированию таких белков до несоответствующих уровней или в неподходящие моменты во время клеточного цикла, что, в свою очередь, может привести к неконтролируемому клеточному росту или к изменениям свойств присоединения клетки к клетке. Например, нарушение регуляции рецепторов тирозинкиназы в результате мутации, генной перестройки, генной амплификации или сверхэкспрессии как рецепторов, так и лигандов, принимает участие в возникновении и развитии раковых заболеваний у людей.

Семейство белков AKT, члены которого также называют протеинкиназами B (PKB), играют важную роль в клеточной сигнальной системе млекопитающих. У людей существуют три гена семейства AKT: Akt1, Akt2 и Akt3. Указанные гены кодируют ферменты, которые являются членами семейства серин/треонин-специфических протеинкиназ. Akt1 принимает участие в схеме клеточного выживания, за счет ингибирования процессов апоптоза. Akt1 также способны индуцировать схемы синтеза белка, и поэтому являются ключевыми сигнальными клетками в клеточных схемах, которые приводят гипертрофии скелетных мышц, и общему росту тканей. Akt2 являются важными сигнальными молекулами в сигнальной схеме инсулина, и необходимы для индуцирования транспорта глюкозы. Роль Akt3 менее очевидна, хотя, по-видимому, они преимущественно экспрессируются в мозге.

Семейство AKT регулирует выживаемость клеток и метаболизм за счет связывания и регулирования многих нижележащих эффекторов, например, ядерного фактора-κB, семейства белков Bcl-2 и мышиной двойной хромосомы 2 (MDM2). Известно, что Akt1 принимают участие в клеточном цикле. Кроме того, активированные Akt1 могут обеспечить пролиферацию и выживание клеток, которые подвергались потенциально мутагенному удару и, поэтому, могут внести вклад в накопление мутаций в других генах. Akt1 причастны к ангиогенезу и развитию опухолей. Исследования продемонстрировали, что дефицит Akt1 усиливают патологический ангиогенез и рост опухолей, связанный с нарушениями матрикса в коже и кровеносных сосудах. Так как это может блокировать апоптоз, и тем самым, промотировать выживаемость клеток, Akt1 являются главным фактором во многих типах раковых заболеваний.

Соответственно, необходимы новые соединения и способы модулирования AKT генов и лечения пролиферационных нарушений, включая раковые заболевания. Идентификация свободных оснований и солей таких соединения, и твердых форм, таких как аморфные формы, кристаллические формы и мезоморфные формы, свободных оснований или солей таких соединений с оптимальными физическими и химическими свойствами обеспечит прогресс в разработке таких соединений в качестве фармацевтических препаратов. Наиболее желательные из таких физических и химических характеристик включают: простоту и воспроизводилось получения, кристалличность, отсутствие гигроскопичности, растворимость в воде, стабильность в отношении видимого и ультрафиолетового света, низкая скорость разложения в форсированных условиях стабильности температуры и влажности, низкую скорость изомеризации между изомерными формами, и безопасность при длительном введении людям. Рассматриваемая заявка и адресована таким нуждам.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка относится, по меньшей мере, частично, к твердой форме замещенного имидазопиридинил-аминопиридина, соединения A:

(A),

3-(3-(4-(1-аминоциклобутил)фенил)-5-фенил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)пиридин-2-амина.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к соли соединения A.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к твердой форме свободного основания соединения A или к соли соединения A.

В одном варианте соль соединения A представляет собой моно-соль, бис-соль или трис-соль.

В одном варианте рассматриваемая заявка относится к HCl соли соединения A. В одном варианте HCl соль соединения A представляет собой моно-, бис- или трис-HCl соль. В одном варианте HCl соль соединения A представляет собой трис-HCl соль.

В одном варианте рассматриваемая заявка относится к мезилату (т.е. к соли метансульфоновой кислоты) соединения A. В одном варианте мезилат соединения A представляет собой моно-, бис- или трис-соль. В одном варианте мезилат соединения A представляет собой бис-мезилат.

В одном варианте твердая форма представляет собой аморфную форму. В другом варианте твердая форма представляет собой кристаллическую форму. В другом варианте твердая форма представляет собой мезоморфную форму. В следующем варианте твердая форма является несольватированной. В следующем варианте твердая форма представляет собой сольват.

В следующем варианте твердая форма свободного основания соединения A или соли соединения A представляет собой множество полиморфных форм.

В одном варианте твердая форма свободного основания соединения A или соли соединения A представляет собой стабильную твердую форму. В одном варианте твердая форма свободного основания соединения A или соли соединения A представляет собой стабильную аморфную форму. В другом варианте твердая форма свободного основания соединения A или соли соединения A представляет собой стабильную кристаллическую форму. В другом варианте твердая форма свободного основания соединения A или соли соединения A представляет собой стабильный полиморф. В одном варианте твердая форма свободного основания соединения A или соли соединения A представляет собой стабильный мезоморф.

В одном варианте полиморфы свободного основания соединения A являются несольватированными. В другом варианте полиморфы свободного основания соединения A представляют собой сольваты. В одном варианте полиморфы солей соединения A являются несольватированными. В другом варианте полиморфы солей соединения A представляют собой сольваты.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к полиморфам свободного основания соединения A. В одном варианте полиморф свободного основания соединения A представляет собой форму 1. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 22,0 и 25,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8,3, 17,1, 22,0, и 25,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8,3, 9,5, 12,9, 14,1, 15,2, 16,6, 17,1, 19,2, 19,4, 19,6, 21,2, 22,0, 22,4 и 25,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 1 представляет собой сольват. В дальнейших вариантах форма 1 представляет собой сольват дихлорметана (DCM) или метилэтилкетона (MEK). В дальнейших вариантах форма 1 представляет собой DCM гемисольват или MEK гемисольват.

В другом варианте полиморф свободного основания соединения A представляет собой форму 2. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 18,4 и 19,3°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 15,8, 18,4, 19,3 и 20,1°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8,3, 8,8, 11,6, 13,3, 15,8, 18,4, 19,3, 20,1, 20,9, 21,4, 23,2, 25,9 и 26,6°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 2 является несольватированной.

В другом варианте полиморф свободного основания соединения A представляет собой форму 3. В некоторых вариантах форма 3 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 15,1 и 23,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 3 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 15,1, 18,8, 21,0 и 23,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 3 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,4, 7,6, 8,4, 11,7, 15,1, 16,7, 18,8, 21,0 и 23,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 3 является несольватированной.

В другом варианте полиморф свободного основания соединения A представляет собой форму 4. В некоторых вариантах, форма 4 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 17 и 23°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 4 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 15, 17, 23 и 26°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 4 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8, 14, 15, 17, 22, 23 и 26°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 4 представляет собой сольват. В дальнейших вариантах форма 4 представляет собой тетрагидрофурановый (ТГФ) сольват. В дальнейших вариантах форма 4 представляет собой ТГФ гемисольват.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к полиморфам мезилата соединения A. В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму A. В некоторых вариантах форма A характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 9,4 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма A характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 9,4, 15,5, 18,8 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма A характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 4,1, 7,8, 9,4, 10,1, 12,1, 15,5, 16,2, 18,8, 19,9, 21,1, 23,0, 25,1 и 27,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму B. В некоторых вариантах форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,2 и 14,3°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,2, 6,6, 14,3 и 15,3°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,2, 6,6, 11,3, 14,3, 15,3, 22,8 и 26,9°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму C. В некоторых вариантах форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 20,3 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 17,6, 18,4, 19,3, 19,7 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,2, 8,9, 9,8, 10,1, 13,7, 18,4, 19,3, 19,7, 22,8 и 26,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму D. В некоторых вариантах форма D характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 14,5 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма D характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,9, 11,5, 14,5, 20,3 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма D характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,4, 5,9, 11,5, 14,5, 17,9, 20,3, 23,0, 23,6, 24,0, 26,2, 27,8 и 28,9°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму E. В некоторых вариантах форма E характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 20,9 и 21,9°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма E характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 13,7, 20,6, 20,9, 21,9 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма E характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8,9, 11,3, 13,7, 16,5, 19,3, 20,6, 20,9, 21,9, 23,0, 23,8 и 26,2°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму F. В некоторых вариантах форма F характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 16,7 и 17,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма F характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 16,7, 17,0, 19,5, 20,3 и 24,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма F характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 4,8, 7,2, 15,6, 16,7, 17,0, 19,5, 20,3, 21,7, 24,0 и 24,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму G. В некоторых вариантах форма G характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,8 и 22,1°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма G характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,8, 14,9, 16,3, 22,1 и 23,7°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма G характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,8, 10,8, 14,9, 16,3, 17,7, 22,1, 23,1, 23,7, 24,5 и 26,5°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму H. В некоторых вариантах форма H характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 10,9 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма H характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,1, 10,9, 12,4, 15,9, и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма H характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,1, 10,1, 10,9, 12,4, 15,7, 15,9, 16,4, 20,4, 20,8 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму I. В некоторых вариантах форма I характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,2 и 10,5°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма I характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,2, 6,2, 10,5, 20,2 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма I характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,2, 6,2, 10,5, 11,1, 13,6, 20,2, 22,0, 22,3, 23,0 и 23,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму J. В некоторых вариантах форма J характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 17,0 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма J характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 14,6, 17,0, 21,9, 22,8 и 24,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма J характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 14,6, 17,0, 19,7, 20,4, 21,9, 22,8, 24,8, 25,3, 26,7 и 27,7°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

В другом варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму K. В некоторых вариантах форма K характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 9,2 и 10,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма K характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 9,2, 10,0, 15,7, 20,0 и 23,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма K характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 4,1, 9,2, 10,0, 15,7, 17,5, 19,3, 20,0, 21,5, 23,2 и 23,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к фармацевтическим композициям, включающим соединение A и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к фармацевтическим композициям, включающим свободное основание соединения A или соль соединения A и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. В одном варианте такая соль представляет собой HCl соль или мезилат.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к фармацевтическим композициям, включающим стабильную твердую форму свободного основания соединения A и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к фармацевтическим композициям, включающим стабильную твердую форму соли соединения A и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. В одном варианте твердая форма представляет собой аморфную форму. В другом варианте твердая форма представляет собой кристаллическую форму. В другом варианте твердая форма представляет собой мезоморфную форму. В следующем варианте твердая форма является несольватированной. В следующем варианте твердая форма представляет собой сольват.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к фармацевтическим композициям, включающим кристаллическую форму свободного основания соединения A или соли соединения A, и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к фармацевтическим композициям, включающим полиморф свободного основания соединения A или соли соединения A, и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. В одном варианте полиморф представляет собой форму 1, 2, 3 или 4, или форму A, B, C, D, E, F, G, H, I, J или K.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к способу получения соли соединения A, твердого свободного основания соединения A или соли соединения A, аморфной формы свободного основания соединения A или соли соединения A, полиморфа свободного основания соединения A или соли соединения A, или мезоформа свободного основания соединения A или соли соединения A.

Рассматриваемая заявка относится, по меньшей мере, частично, к способу получения полиморфа свободного основания, включающему: растворение свободного основания соединения A в растворителе для получения раствора; и выделение соединения A из указанного раствора. В одном варианте указанный способ дополнительно включает нагревание указанного раствора во время растворения соединения A. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного раствора во время растворения соединения A. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанного раствора для облегчения выделения соединения A из указанного раствора. В одном варианте указанный способ дополнительно включает испарение указанного раствора для облегчения выделения соединения A из указанного раствора. В одном варианте указанный способ дополнительно включает добавление затравки полиморфа соединения A к указанному раствору до выделения соединения A из указанного раствора.

Рассматриваемая заявка относится, по меньшей мере, частично, к способу получения полиморфа соли соединения A, включающему: растворение свободного основания соединения A в первом растворителе до получения первого раствора; смешивание кислоты с указанным первым раствором. В одном варианте указанную кислоту растворяют во втором растворителе для получения второго раствора до того, как указанную кислоту смешивают с указанным первым раствором. В одном варианте первый и второй растворители одинаковы; в другом варианте первый и второй растворители различны. В одном варианте указанное смешивание включает добавление указанной кислоты или указанного второго раствора к указанному первому раствору; в другом варианте указанное смешивание включает добавление указанного первого раствора к указанной кислоте или к указанному второму раствору. В одном варианте указанное смешивание приводит к образованию третьего раствора. В одном варианте указанное смешивание приводит к образованию первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает, нагревание указанного первого раствора. В одном варианте указанный способ дополнительно включает нагревание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии после указанного охлаждения. В одном варианте указанный способ дополнительно включает испарение указанного третьего раствора. В одном варианте указанный способ дополнительно включает добавление затравки полиморфа к указанному третьему раствору для получения второй суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанной второй суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанной второй суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанной второй суспензии после указанного охлаждения. В одном варианте указанный способ дополнительно включает фильтрование указанного третьего раствора, указанной первой суспензии, или указанной второй суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает сушку указанного третьего раствора, указанной первой суспензии, или указанной второй суспензии.

Рассматриваемая заявка также относится, по меньшей мере, частично, к способу получения полиморфа соли соединения A, включающему: растворение свободного основания соединения A в первом растворителе для получения суспензии соединения A; добавление кислоты к указанной суспензии соединения A. В одном варианте указанную кислоту растворяют во втором растворителе для получения второго раствора до того, как указанную кислоту добавляют к указанной суспензии соединения A. В одном варианте первый и второй растворители одинаковы; в другом варианте первый и второй растворители различны. В одном варианте добавление указанной кислоты или указанного второго раствора к указанной суспензии соединения A приводит к образованию третьего раствора. В одном варианте добавление указанной кислоты или указанного второго раствора к указанной суспензии соединения A приводит к образованию первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает нагревание указанной суспензии соединения A. В одном варианте указанный способ дополнительно включает нагревание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии после указанного охлаждения. В одном варианте указанный способ дополнительно включает испарение указанного третьего раствора. В одном варианте указанный способ дополнительно включает добавление третьего растворителя к указанному третьему раствору для получения второй суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает добавление затравки полиморфа к указанному третьему раствору для получения третьей суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанной второй суспензии или указанной третьей суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанной второй суспензии или указанной третьей суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанной второй суспензии или указанной третьей суспензии после указанного охлаждения. В одном варианте указанный способ дополнительно включает фильтрование указанного третьего раствора, указанной первой суспензии, указанной второй суспензии, или указанной третьей суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает сушку указанного третьего раствора, указанной первой суспензии, указанной второй суспензии или указанной третьей суспензии.

Если не указано иначе, все использованные в описании технические или научные термины имеют значения, которые обычно понятны специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение. В рассматриваемом описании единичные формы также включают множественные, если в контексте четко не указано иначе. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные раскрытым в описании, можно использовать в практике или при тестировании рассматриваемого описания, подходящие способы и материалы раскрыты далее. Все публикации, патентные заявки, патенты, и другие ссылочные материалы, упомянутые в описании, включены сюда по ссылке. Цитированные ссылки не следует рассматривать как известный уровень техники. В случае возникновения противоречий следует руководствоваться рассматриваемым описанием, включая определения. Кроме того, материалы, способы и примеры являются только иллюстративными и, никоим образом, не ограничивают изобретение.

Другие особенности и преимущества рассматриваемой заявки будут понятны из следующего подробного описания и формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1: Изображения кристаллов соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 2: XRPD полиморфа формы 1 соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 3: XRPD форм 1, 2 и 3 соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 4: XRPD формы 1 соединения A в форме свободного основания. (A) сравнение XRPD формы 1 соединения A в форме свободного основания до и после одной недели хранения при 40°C и 75% RH; (B) сравнение XRPD формы 1 соединения A в форме свободного основания до и после одной недели хранения при 25°C и 96% RH; (C) сравнение XRPD формы 1 соединения A в форме свободного основания до и после GVS.

ФИГ. 5: GVS изотермы формы 1 соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 6: ВЭЖХ формы 1 соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 7: ¹H ЯМР соединения A в форме свободного основания. (A) Форма 1 DCM сольвата, (B) форма 2 и (C) форма 1 MEK сольвата

ФИГ. 8: DSC и TGA термограмма формы 1 соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 9: Структурное представление ТГФ гемисольвата соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 10: Изображения кристаллов ТГФ гемисольвата свободного основания соединения A

ФИГ. 11: Димеры с водородной связью ТГФ гемисольвата соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 12: Цепи димеров с водородной связью ТГФ гемисольвата соединения A в форме свободного основания

ФИГ. 13: Упаковка ТГФ гемисольвата свободного основания соединения A с в элементарной ячейке, вид сверху на b-кристаллографическую ось

ФИГ. 14: Симулированное XRPD ТГФ гемисольвата свободного основания соединения A

ФИГ. 15: Изображения кристаллов HCl соли соединения A

ФИГ. 16: XRPD HCl соли соединения A

ФИГ. 17: XRPD полиморфов моно-HCl соли (A) и бис-HCl соли (B) соединения A

ФИГ. 18: GVS изотерма HCl соли соединения A

ФИГ. 19: ВЭЖХ HCl соли соединения A

ФИГ. 20: ¹H ЯМР HCl соли соединения A до (A) и после сушки (B).

ФИГ. 21: DSC и TGA термограмма HCl соли соединения A

ФИГ. 22: XRPD трис-HCl соли соединения A после

хранения в течение одной недели при 40°C и 75% RH (А) и после хранения в течение одной недели при 25°C и 95% RH (В)

ФИГ. 23: Изображения кристаллов соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 24: XRPD соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 25: XRPD соли метансульфоновой кислоты соединения A. (A) до и после хранения при 40°C и 75% RH (верхние три кривые демонстрируют XRPD после хранения; средние три кривые демонстрируют XRPD до хранения; и нижняя кривая демонстрирует XRPD соединения A в форме свободного основания), (B) до и после GVS (нижняя кривая демонстрирует XRPD до GVS), и (C) до и после хранения при 40°C и 75% RH (нижняя кривая демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 26: GVS соли метансульфоновой кислоты соединения A. (A) кинетическая кривая, (B) изотерма.

ФИГ. 27: ВЭЖХ соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 28: ¹H ЯМР соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 29: DSC и TGA термограмма соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 30: XRPD лиофилизированной бис-соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 31: ¹H ЯМР лиофилизированной бис-соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 32: XRPD формы A соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 33: ¹H ЯМР формы A соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 34: DSC формы A соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 35: TGA формы A соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 36: ИК формы A соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 37: XRPD формы B соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 38:¹H ЯМР формы B соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 39: DSC формы B соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 40: TGA формы B соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 41: ИК формы B соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 42: XRPD формы C соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 43:¹H ЯМР формы C соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 44: DSC формы C соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 45: TGA формы C соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 46: ИК формы C соли метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 47: DSC формы A (A) и формы B (B) соли метансульфоновой кислоты соединения A, и наложение DSC формы A и формы B (C)

ФИГ. 48: XRPD формы B соли метансульфоновой кислоты соединения A до и после нагревания

ФИГ. 49: XRPD HCl солей соединения A

ФИГ. 50: XRPD солей серной кислоты соединения A

ФИГ. 51: XRPD солей метансульфоновой кислоты соединения A

ФИГ. 52: XRPD солей малеиновой кислоты соединения A

ФИГ. 53: XRPD солей фосфорной кислоты соединения A

ФИГ. 54: XRPD солей L-глютаминовой кислоты соединения A

ФИГ. 55: XRPD солей L-винной кислоты соединения A

ФИГ. 56: XRPD солей муциновой кислоты соединения A

ФИГ. 57: XRPD солей лимонной кислоты соединения A

ФИГ. 58: XRPD солей D-глюкуроновой кислоты соединения A

ФИГ. 59: XRPD солей гиппуроновой кислоты соединения A

ФИГ. 60: XRPD солей D-глюконовой кислоты соединения A

ФИГ. 61: XRPD солей L-молочной кислоты соединения A

ФИГ. 62: XRPD солей L-аскорбиновой кислоты соединения A

ФИГ. 63: XRPD солей янтарной кислоты соединения A

ФИГ. 64: XRPD уксусной кислоты солей соединения A

ФИГ. 65: XRPD HCl соли соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (представлены 4 пары кривых, причем нижняя кривая каждой пары кривых демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 66: XRPD соли серной кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (нижняя кривая демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 67: XRPD солей метансульфоновой кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (представлены 4 пары кривых, причем нижняя кривая каждой пары кривых демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 68: XRPD солей малеиновой кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (представлены 3 пары кривых, причем нижняя кривая каждой из пар кривых демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 69: XRPD солей фосфорной кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (представлены 5 пар кривых, причем нижняя кривая каждой пары демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 70: XRPD солей L-винной кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (нижняя кривая демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 71: XRPD солей муциновой кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (представлены 2 пары кривых, причем нижняя кривая каждой пары кривых демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 72: XRPD солей лимонной кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (нижняя кривая демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 73: XRPD солей D-глюкуроновой кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (нижняя кривая демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 74: XRPD солей гиппуроновой кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (представлены 2 пары кривых, причем нижняя кривая каждой пары кривых демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 75: XRPD солей D-глюконовой кислоты соединения A до- и после хранения при 40°C и 75% RH (нижняя кривая демонстрируют XRPD до хранения)

ФИГ. 76: XRPD солей L-молочной кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (представлены 3 пары кривых, причем нижняя кривая каждой пары кривых демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 77: XRPD солей L-аскорбиновой кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (нижняя кривая демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 78: XRPD солей янтарной кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (нижняя кривая демонстрирует XRPD до хранения)

ФИГ. 79: XRPD солей уксусной кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (представлены 3 пары кривых, причем нижняя кривая каждой пары кривых демонстрируют XRPD до хранения)

ФИГ. 80: ¹H ЯМР моно-HCl соли соединения A из ТГФ (A), этилацетата (B) и этанола (C), и бис-HCl соли соединения A из этанола (D)

ФИГ. 81: ¹H ЯМР бис-соли серной кислоты соединения A из этанола

ФИГ. 82: ¹H ЯМР моно-соли метансульфоновой кислоты соединения A из ТГФ (A), этилацетата (B) и этанола (C), и бис-соли метансульфоновой кислоты соединение A из ТГФ (D)

ФИГ. 83: ¹H ЯМР моно-соли малеиновой кислоты соединения A из этилацетата (A) и этанола (B) и бис-соли малеиновой кислоты соединения A из ТГФ (C)

ФИГ. 84: ¹H ЯМР моно-соли фосфорной кислоты соединения A из ТГФ (A), этилацетата (B) и этанола (C) и бис-соли фосфорной кислоты соединения A из этилацетата (D) и этанола (E)

ФИГ. 85: ¹H ЯМР моно-соли винной кислоты соединения A из ТГФ

ФИГ. 86: ¹H ЯМР моно-соли муциновой кислоты соединения A из этилацетата (A) и этанола (B)

ФИГ. 87: ¹H ЯМР моно-соли лимонной кислоты соединения A из этанола

ФИГ. 88: ¹H ЯМР соли D-глюкуроновой кислоты соединения A из ТГФ

ФИГ. 89: ¹H ЯМР моно-соли гиппуроновой кислоты соединения A из этилацетата (A) и этанола (B)

ФИГ. 90:¹H ЯМР соли D-глюконовой кислоты соединения A из ТГФ

ФИГ. 91: ¹H ЯМР соли L-аскорбиновой кислоты соединения A из ТГФ

ФИГ. 92: ¹H ЯМР соли янтарной кислоты соединения A из этанола

ФИГ. 93: ¹H ЯМР моно-соли L-молочной кислоты соединения A из ТГФ (A), этилацетата (B) и этанола (C)

ФИГ. 94: ¹H ЯМР моно-соли уксусной кислоты соединения A из ТГФ (A), этилацетата (B) и этанола (C)

ФИГ. 95: (A) XRPD соли серной кислоты соединения A, и (B) соли серной кислоты соединения A до и после хранения при 40°C и 75% RH (верхние три кривые демонстрируют XRPD после хранения; средние три кривые демонстрируют XRPD до хранения; и нижняя кривая демонстрирует XRPD соединения A в форме свободного основания)

ФИГ. 96: Форма A бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Скринирование гидратации и масштабирование.

ФИГ. 97: Форма A бис-мезилата соединения A-PLM анализ

ФИГ. 98: Форма A бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ

ФИГ. 99: Форма A бис-мезилата соединения A-DSC анализ

ФИГ. 100: Форма A бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Сравнение формы A и формы A после нагревания до 150°C

ФИГ. 101: Форма A бис-мезилата соединения A-DVS анализ

ФИГ. 102: Форма A бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: После-DVS анализа

ФИГ. 103: Форма A бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Суспензия в деионизированной воде

ФИГ. 104: Форма A бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ Анализ степени чистоты

ФИГ. 105: Форма A бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 40°C и 75% RH

ФИГ. 106: Форма A бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при температуре окружающей среды

ФИГ. 107: Форма A бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 80°C

ФИГ. 108: Форма A бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Тестирование стабильности при 40°C и 75% RH, комнатная температура и 80°C°

ФИГ. 109: Форма A бис-мезилата соединения A-¹H ЯМР спектр

ФИГ. 110: Форма A бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 111: Форма A бис-мезилата соединения A-XRPD-указаны пики

ФИГ. 112: Форма A бис-мезилата соединения A-XRPD-список пиков

ФИГ. 113: Форма B бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: скринирование гидратации и масштабирование

ФИГ. 114: Форма B бис-мезилата соединения A-PLM анализ

ФИГ. 115: Форма B бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ: После сушки воздухом в течение 2-3 дней

ФИГ. 116: Форма B бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ: После сушки в вакууме в течение 1 дня

ФИГ. 117: Форма B бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ: После сушки при 50°C в течение следующего дня

ФИГ. 118: Форма B бис-мезилата соединения A-DSC анализ

ФИГ. 119: Форма B бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Сравнение формы A с формой B и с формой B после нагревания до 250°C

ФИГ. 120: Форма B бис-мезилата соединения A-DVS анализ

ФИГ. 121: Форма B бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: После DVS анализа

ФИГ. 122: Форма B бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Суспензия в деионизированной воде

ФИГ. 123: Форма B бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ анализ степени чистоты

ФИГ. 124: Форма B бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 40°C и 75% RH

ФИГ. 125: Форма B бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при температуре окружающей среды

ФИГ. 126: Форма B бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 80°C

ФИГ. 127: Форма B бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Тестирование стабильности: формы B, I и J в сравнении с формой B при 40°C и 75% RH, комнатная температура и 80°C

ФИГ. 128: Форма B бис-мезилата соединения A-¹H ЯМР спектр

ФИГ. 129: Форма B бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 130: Форма B бис-мезилата соединения A-XRPD-указаны пики

ФИГ. 131: Форма B бис-мезилата соединения A-XRPD-список пиков

ФИГ. 132: Форма C бис-мезилата соединения A-XRPD анализ

ФИГ. 133: Форма C бис-мезилата соединения A-PLM анализ

ФИГ. 134: Форма C бис-мезилата соединения A- TG/DTA анализ

ФИГ. 135: Форма C бис-мезилата соединения A-DSC анализ

ФИГ. 136: Форма C бис-мезилата соединения A-DVS анализ

ФИГ. 137: Форма C бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: после DVS анализа

ФИГ. 138: Форма C бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: суспензия в деионизированной воде

ФИГ. 139: Форма C бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ анализ степени чистоты

ФИГ. 140: Форма C бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 40°C и 75% RH

ФИГ. 141: Форма C бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при температуре окружающей среды

ФИГ. 142: Форма C бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 80°C

ФИГ. 143: Форма C бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Тестирование стабильности при 40°C и 75% RH, комнатная температура и 80°C

ФИГ. 144: Форма C бис-мезилата соединения A-¹H ЯМР спектр

ФИГ. 145: Форма C бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 146: Форма C бис-мезилата соединения A-XRPD указаны пики

ФИГ. 147: Форма C бис-мезилата соединения A-XRPD список пиков

ФИГ. 148: Эксперименты с очень быстрым охлаждением при -18°C-XRPD анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A в различных растворителях

ФИГ. 149: Эксперименты с очень быстрым охлаждением при -18°C-XRPD анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A в различных растворителях

ФИГ. 150: Эксперименты с очень быстрым охлаждением при-18°C -PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-ацетон:вода (90:10)

ФИГ. 151: Эксперименты с очень быстрым охлаждением при -18°C-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-ацетон:вода (50:50), 1,4-диоксан:вода (80:20) и этанол

ФИГ. 152: Эксперименты с очень быстрым охлаждением при -18°C-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-этанол:вода (50:50), метанол и метанол:вода (98:2)

ФИГ. 153: Эксперименты с очень быстрым охлаждением при -18°C-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-1-пропанол:вода (90:10), 1-пропанол:вода (50:50) и 2-пропанол:вода (90:10)

ФИГ. 154: Эксперименты с очень быстрым охлаждением при -18°C-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-тетрагидрофуран:вода (70:30)

ФИГ. 155: Эксперименты с медленным охлаждением (с 60°C до 5°C при скорости 0,3°C/мин)- XRPD анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A в различных растворителях

ФИГ. 156: Эксперименты с медленным охлаждением (с 60°C до 5°C со скоростью 0,3°C/мин)- XRPD анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A в различных растворителях

ФИГ. 157: Эксперименты с медленным охлаждением (с 60°C до 5°C со скоростью 0,3°C/мин)-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-ацетон:вода (90:10), 1,4-диоксан:вода (80:20) и этанол:вода (90:10)

ФИГ. 158: Эксперименты с медленным охлаждением (с 60°C до 5°C со скоростью 0,3°C/мин)-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-этанол:вода (50:50), метанол и метанол:вода (98:2)

ФИГ. 159: Эксперименты с медленным охлаждением (с 60°C до 5°C со скоростью 0,3°C/мин)-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-метанол:вода (80:20), 1-пропанол и 1-пропанол:вода (90:10)

ФИГ. 160: Эксперименты с медленным охлаждением (с 60°C до 5°C со скоростью 0,3°C/мин)-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-1-пропанол:вода (50:50), 2-пропанол:вода (50:50) и тетрагидрофуран:вода (70:30)

ФИГ. 161: Дополнительные эксперименты с антирастворителем (ацетон) при комнатной температуре в различных растворителях-XRPD анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A

ФИГ. 162: Дополнительные эксперименты с антирастворителем (ацетон) при комнатной температуре в различных растворителях-XRPD анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A

ФИГ. 163: Дополнительные эксперименты с антирастворителем (ацетон) при комнатной температуре в различных растворителях-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-ацетон:вода (90:10), ацетон:вода (50:50) и ацетонитрил:вода (90:10)

ФИГ. 164: Дополнительные эксперименты с антирастворителем (ацетон) при комнатной температуре в различных растворителях-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-ацетонитрил:вода (50:50), диметилсульфоксид и 1,4-диоксан:вода (80:20)

ФИГ. 165: Дополнительные эксперименты с антирастворителем (ацетон) при комнатной температуре в различных растворителях-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-этанол:вода (90:10), этанол:вода (50:50) и метанол

ФИГ. 166: Дополнительные эксперименты с антирастворителем (ацетон) при комнатной температуре в различных растворителях-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-метанол:вода (98:2), метанол:вода (80:20) и 1-пропанол:вода (90:10)

ФИГ. 167: Дополнительные эксперименты с антирастворителем (ацетон) при комнатной температуре в различных растворителях-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-1-пропанол:вода (50:50), 2-пропанол:вода (90:10) и 2-пропанол:вода (50:50)

ФИГ. 168: Дополнительные эксперименты с антирастворителем (ацетон) при комнатной температуре в различных растворителях-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-тетрагидрофуран:вода (70:30) и вода

ФИГ. 169: Эксперименты с испарением из различных растворителей-XRPD анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A

ФИГ. 170: Эксперименты с испарением из различных растворителей-XRPD анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A

ФИГ. 171: Эксперименты с испарением из различных растворителей-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-ацетон:вода (95:5), ацетон:вода (90:10) и ацетон:вода (50:50)

ФИГ. 172: Эксперименты с испарением из различных растворителей-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-ацетонитрил:вода (90:10), ацетонитрил:вода (50:50) и 1,4-диоксан:вода (80:20)

ФИГ. 173: Эксперименты с испарением из различных растворителей-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-этанол, этанол:вода (50:50) и метанол

ФИГ. 174: Эксперименты с испарением из различных растворителей-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-метанол:вода (98:2), метанол:вода (80:20) и 1-пропанол:вода (90:10)

ФИГ. 175: Эксперименты с испарением из различных растворителей-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-1-пропанол:вода (50:50), 2-пропанол:вода (98:2) и 2-пропанол:вода (90:10)

ФИГ. 176: Эксперименты с испарением из различных растворителей-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-2-пропанол:вода (50:50), тетрагидрофуран:вода (95:5) и тетрагидрофуран:вода (70:30)

ФИГ. 177: Эксперименты с испарением из различных растворителей-PLM анализ твердого состояния бис-мезилата соединения A-вода

ФИГ. 178: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ низко концентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 10°C в ацетоне и ацетонитриле

ФИГ. 179: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ низкоконцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 10°C в 2-пропаноле

ФИГ. 180: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ высококонцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 10°C в ацетоне и ацетонитриле

ФИГ. 181: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ высококонцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 10°C в 2-пропаноле

ФИГ. 182: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ низкоконцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 25°C в ацетоне и ацетонитриле

ФИГ. 183: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ низкоконцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 25°C в 2-пропаноле

ФИГ. 184: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ высококонцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 25°C в ацетоне и ацетонитриле

ФИГ. 185: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ высококонцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 25°C в 2-пропаноле

ФИГ. 186: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ низкоконцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 50°C в ацетоне и ацетонитриле

ФИГ. 187: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ низкоконцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 50°C в 2-пропаноле

ФИГ. 188: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ высококонцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 50°C в ацетоне и ацетонитриле

ФИГ. 189: Эксперименты по скринированию гидратации-XRPD анализ высококонцентрированной суспензии твердого состояния бис-мезилата соединения A при 50°C в 2-пропаноле

ФИГ. 190: Форма D бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: скринирование гидратации и масштабирование

ФИГ. 191: Форма D бис-мезилата соединения A-PLM анализ

ФИГ. 192: Форма D бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ после сушки воздухом при комнатной температуре в течение около 3 дней

ФИГ. 193: Форма D бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ после сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 1 дня

ФИГ. 194: Форма D бис-мезилата соединения A-DSC анализ

ФИГ. 195: Форма D бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: форма A, форма D, форма I, форма D после нагревания до 150°C и форма D после нагревания до 260°C

ФИГ. 196: Форма D бис-мезилата соединения A-DVS анализ

ФИГ. 197: Форма D бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: После DVS анализа

ФИГ. 198: Форма D бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Суспензия в деионизированной воде

ФИГ. 199: Форма D бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ анализ степени чистоты

ФИГ. 200: Форма D бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 40°C и 75% RH

ФИГ. 201: Форма D бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при температуре окружающей среды

ФИГ. 202: Форма D бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 80°C

ФИГ. 203: Форма D бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Тестирование стабильности при 40°C и 75% RH, комнатная температура и 80°C

ФИГ. 204: Форма D бис-мезилата соединения A-¹H ЯМР спектр

ФИГ. 205: Форма E бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Скринирование гидратации и масштабирование

ФИГ. 206: Форма E бис-мезилата соединения A-PLM анализ

ФИГ. 207: Форма E бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ после сушки воздухом при комнатной температуре в течение около 3 дней

ФИГ. 208: Форма E бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ после сушки в вакууме при комнатной температуре в течение дополнительно около 1 дня

ФИГ. 209: Форма E бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ после эксперимента с нагреванием (150°C)

ФИГ. 210: Форма E бис-мезилата соединения A-DSC анализ

ФИГ. 211: Форма E бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: форма A, форма E, форма E после нагревания до 150°C, и форма E после нагревания до 260°C

ФИГ. 212: Форма E бис-мезилата соединения A-DVS анализ

ФИГ. 213: Форма E бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: После DVS анализа

ФИГ. 214: Форма E бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Суспензия в деионизированной воде

ФИГ. 215: Форма E бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ анализ степени чистоты

ФИГ. 216: Форма E бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 40°C и 75% RH

ФИГ. 217: Форма E бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при температуре окружающей среды

ФИГ. 218: Форма E бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 80°C

ФИГ. 219: Форма E бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Тестирование стабильности при 40°C и 75% RH, комнатная температура и 80°C

ФИГ. 220: Форма E бис-мезилата соединения A-¹H ЯМР спектр

ФИГ. 221: Форма F бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ

ФИГ. 222: Форма G бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ

ФИГ. 223: Форма H бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ

ФИГ. 224: Форма I бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Скринирование гидратации и масштабирование

ФИГ. 225: Форма I бис-мезилата соединения A-PLM анализ

ФИГ. 226: Форма I бис-мезилата соединения A- TG/DTA анализ

ФИГ. 227: Форма I бис-мезилата соединения A-DSC анализ

ФИГ. 228: Форма I бис-мезилата соединения A-DVS анализ

ФИГ. 229: Форма I бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: после DVS анализа

ФИГ. 230: Форма I бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Суспензия в деионизированной воде

ФИГ. 231: Форма I бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ Анализ степени чистоты

ФИГ. 232: Форма I бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 40°C и 75% RH

ФИГ. 233: Форма I бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при температуре окружающей среды

ФИГ. 234: Форма I бис-мезилата соединения A-ВЭЖХ степень чистоты: Исследования стабильности при 80°C

ФИГ. 235: Форма I бис-мезилата соединения A-XRPD анализ: Тестирование стабильности при 40°C и 75% RH, комнатная температура и 80°C

ФИГ. 236: Форма I бис-мезилата соединения A-¹H ЯМР спектр

ФИГ. 237: Форма J бис-мезилата соединения A-XRPD анализ

ФИГ. 238: Форма J бис-мезилата соединения A-TG/DTA анализ

ФИГ. 239: Форма D бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 240: Форма D бис-мезилата соединения A-XRPD-указаны пики

ФИГ. 241: Форма D бис-мезилата соединения A-XRPD-список пиков

ФИГ. 242: Форма E бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 243: Форма E бис-мезилата соединения A-XRPD- указаны пики

ФИГ. 244: Форма E бис-мезилата соединения A-XRPD-список пиков

ФИГ. 245: Форма F бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 246: Форма F бис-мезилата соединения A-XRPD указаны пики

ФИГ. 247: Форма F бис-мезилата соединения A-XRPD список пиков

ФИГ. 248: Форма G бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 249: Форма G бис-мезилата соединения A-XRPD указаны пики

ФИГ. 250: Форма G бис-мезилата соединения A-XRPD список пиков

ФИГ. 251: Форма H бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 252: Форма H бис-мезилата соединения A-XRPD указаны пики

ФИГ. 253: Форма H бис-мезилата соединения A-XRPD список пиков

ФИГ. 254: Форма I бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 255: Форма I бис-мезилата соединения A-XRPD указаны пики

ФИГ. 256: Форма I бис-мезилата соединения A-XRPD список пиков

ФИГ. 257: Форма J бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 258: Форма J бис-мезилата соединения A-XRPD указаны пики

ФИГ. 259: Форма J бис-мезилата соединения A-XRPD список пиков

ФИГ. 260: Форма K бис-мезилата соединения A-XRPD

ФИГ. 261: Форма K бис-мезилата соединения A-XRPD указаны пики

ФИГ. 262: Форма K бис-мезилата соединения A-XRPD список пиков

ФИГ. 263: XRPD Сравнение всех полиморфных форм бис-мезилата соединения A: Идентификация во время скринирования полиморфов, скринирования гидратации и оценка масштабирования.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА

Полиморфы свободного основания соединения A

Соединение A можно растворить и затем кристаллизовать из растворителя или смеси растворителей, раскрытых ниже, до получения полиморфных форм заявки. В некоторых вариантах полиморф свободного основания соединения A получают путем: растворения свободного основания соединения A в растворителе или в смеси растворителей для получения раствора, и выделения свободного основания соединения A из указанного раствора. В конкретных вариантах заявки, растворитель или смесь растворителей испаряют до получения полиморфов свободного основания соединения A. Растворители, пригодные для получения полиморфов свободного основания соединения A, включают, но ими не ограничиваются, DCM, ТГФ, диоксан, этилацетат, этанол, IPAc, IPA, MEK, ацетон, ацетонитрил, нитрометан, воду и их смеси. В конкретных вариантах растворители, пригодные для получения полиморфов свободного основания соединения A, представляют собой DCM, IPA, MEK, ацетон, ТГФ, IPAc, ацетонитрил, диоксан, этилацетат и этанол. Например, свободное основание соединения A растворяют и затем кристаллизуют из DCM, IPA, MEK, ацетона, ТГФ, IPAc, или ацетонитрила. Растворители могут быть безводными или могут содержать различные количества воды (например, 0,1-0,5%, 0,5-1%, 1-5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% и 80-90%).

В одном варианте указанный способ получения полиморфов свободного основания соединения Дополнительно включает нагревание указанного раствора во время растворения соединения A. Например, такой раствор можно нагреть до 20-30°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C или 150-200°C или выше 200°C. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного раствора во время растворения соединения A. Например, раствор можно перемешивать, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов или 48 часов. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанного раствора для облегчения выделения соединения A из указанного раствора. Например, раствор можно охладить до 100-90°C, 90-80°C, 80-70°C, 70-60°C, 60-50°C, 50-40°C, 40-30°C, 30-20°C, 20-10°C, или 10-0°C или ниже 0°C. В одном варианте указанный способ дополнительно включает испарение указанного раствора для облегчения выделения свободного основания соединения A из указанного раствора. В одном варианте указанный способ дополнительно включает добавление затравки полиморфа соединения A к указанному раствору для выделения свободного основания соединения A из указанного раствора. В одном варианте указанное выделение включает фильтрование свободного основания соединения A из указанного раствора. В одном варианте указанное выделение дополнительно включает сушку свободного основания соединения A. Например, указанную сушку можно осуществить в любых подходящих условиях (например, при соответствующих температурах (например, ниже 0°C, 0-10°C, 10-20°C, 20-30°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C, или 150-200°C или выше 200°C)

В одном варианте полиморф свободного основания соединения A представляет собой форму 1. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 22,0 и 25,0°C, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8,3, 17,1, 22,0, и 25,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 1 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8,3, 9,5, 12,9, 14,1, 15,2, 16,6, 17,1, 19,2, 19,4, 19,6, 21,2, 22,0 и 25,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма 1 характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 2.

В одном варианте форма 1 может быть сольватом. В некоторых вариантах форма 1 может быть дихлорметановым (DCM) или метилэтилкетоновым (MEK) сольватом. В следующем варианте форма 1 может быть DCM гемисольватом или MEK гемисольватом.

В одном варианте форму 1 можно выделить, используя IPA, MEK или ацетон.

В некоторых вариантах форма 1 является стабильной при температуре или ниже, чем 150°C, 140°C, 130°C, 120°C, 100°C, 90°C, 80°C, 70°C, 60°C, 50°C, 40°C или 30°C. Например, форма 1 является стабильной при 25°C. В некоторых вариантах форма 1 является стабильной при влажности или выше 50% RH, 60% RH, 70% RH, 80% RH, или 90% RH. Например, форма 1 является стабильной в интервале значений 0-96% RH. Например, форма 1 является стабильной при 96% RH.

В одном варианте форму 1 можно превратить в другие полиморфные формы. Например, форму 1 при нагревании можно превратить в форму 2.

В другом варианте полиморф свободного основания соединения A представляет собой форму 2. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 18,4 и 19,3°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 15,8, 18,4, 19,3, и 20,1°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 2 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8,3, 8,8, 11,6, 13,3, 15,8, 18,4, 19,3, 20,1, 20,9, 21,4, 23,2, 25,9 и 26,6°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма 2 характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 3.

В некоторых вариантах форма 2 является несольватированной.

В одном варианте форму 2 можно выделить, используя IPAc или ацетонитрил.

В некоторых вариантах форма 2 является стабильной при температуре или ниже, чем 250°C, 240°C, 230°C, 220°C, 210°C, 200°C, 190°C, 180°C, 170°C, 160°C, 150°C, 140°C, 130°C, 120°C, 100°C, 90°C, 80°C, 70°C, 60°C, 50°C, 40°C или 30°C. В некоторых вариантах форма 2 является стабильной при влажности, равной или выше, чем 50% RH, 60% RH, 70% RH, 80% RH или 90% RH. Например, форма 2 является стабильной в интервале значений 0-96% RH. Например, форма 2 является стабильной при 96% RH.

В одном варианте форму 2 можно превратить в другие полиморфные формы. Например, форму 2, если ее расплавить и затем охладить, можно превратить в форму 3.

В другом варианте полиморф свободного основания соединения A представляет собой форму 3. В некоторых вариантах форма 3 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 15,1 и 23,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 3 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 15,1, 18,8, 21,0, и 23,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 3 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,4, 7,6, 8,4, 11,7, 15,1, 16,7, 18,8, 21,0 и 23,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма 3 характеризуется пиками дифракционной картины дифракции рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 3.

В некоторых вариантах форма 3 является несольватированной.

В некоторых вариантах форма 3 является стабильной при температуре или ниже, чем 250°C, 240°C, 230°C, 220°C, 210°C, 200°C, 190°C, 180°C, 170°C, 160°C, 150°C, 140°C, 130°C, 120°C, 100°C, 90°C, 80°C, 70°C, 60°C, 50°C, 40°C или 30°C. В некоторых вариантах форма 3 является стабильной при влажности или выше, чем 50% RH, 60% RH, 70% RH, 80% RH или 90% RH. Например, форма 3 является стабильной в интервале значений 0-96% RH. Например, форма 3 является стабильной при 96% RH.

В другом варианте полиморф свободного основания соединения A представляет собой форму 4. В некоторых вариантах форма 4 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 17 и 23°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 4 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 15, 17, 23, и 26°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма 4 характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8, 14, 15, 17, 22, 23 и 26°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма 4 характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 14.

В одном варианте форма 4 может быть сольватом. В некоторых вариантах форма 4 представляет собой тетрагидрофурановый (ТГФ) сольват. В следующем варианте форма 4 представляет собой ТГФ гемисольват.

В одном варианте форму 4 можно выделить, используя ТГФ. Например, форму 4 можно выделить, используя ТГФ, содержащий 5% воды.

В некоторых вариантах форма 4 является стабильной при температуре или ниже, чем 250°C, 240°C, 230°C, 220°C, 210°C, 200°C, 190°C, 180°C, 170°C, 160°C, 150°C, 140°C, 130°C, 120°C, 100°C, 90°C, 80°C, 70°C, 60°C, 50°C, 40°C или 30°C. В некоторых вариантах форма 4 является стабильной при влажности или выше, чем 50% RH, 60% RH, 70% RH, 80% RH или 90% RH. Например, форма 4 является стабильной в интервале значений 0-96% RH. Например, форма 4 является стабильной при 96% RH.

Соли соединения A

Свободное основание соединения A имеет три значения pKa: 7,84, 4,69 и 2,82. Соединение A может образовывать моно-, бис- и трис-соли. Кислоты, которые образуют соли с соединением A, включают, но ими не ограничиваются, HCl, H₂SO₄, метансульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, L-глютаминовую кислоту, L-винную кислоту, галактаровую кислоту, лимонную кислоту, D-глюкуроновую кислоту, гиппуроновую кислоту, D-глюконовую кислоту, L-молочную кислоту, L-аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и уксусной кислоту. Такие кислоты образуют моно-, бис- и трис-соли со свободным основанием соединения A.

Соли соединения A можно получить в соответствующих растворителях или в их смесях. Такие растворители включают, но ими не ограничиваются, ТГФ, диоксан, этилацетат, этанол, изопропилацетат (IPAc), изопропанол (IPA), MEK, ацетон, ацетонитрил и нитрометан. Факторы, которые следует учитывать при выборе подходящего растворителя, включают, но ими не ограничиваются, растворимость соединения A в форме свободного основания, стабильность соли в растворителе, растворимость соли и тип соли (т.е. моно-, бис- или трис-соль), которую необходимо получить.

Соли соединения A можно получить путем смешивания свободного основания соединения A с кислотой в подходящих растворителях или в их смесях. Смесь можно нагревать, например, для облегчения растворения свободного основания соединения A или реакции между свободным основанием соединения A и кислотой. Смеси можно также охлаждать, например, для уменьшения нежелательных побочных реакций или уменьшения разложения солей. Количество кислоты, используемой в реакции, определяют в соответствии с типом соли (т.е. моно-, бис- или трис-соль), которую необходимо получить. Время реакции можно установить до завершения реакции. Например, время реакции может составлять 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 45 мин, 60 мин, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 12 часов, 18 часов, 24 часа, 36 часов, 48 часов, 60 часов или 72 часа. Реакционную смесь можно охлаждать для облегчения осаждения и выделения соли.

Соли соединения A можно очистить, используя обычную фильтрацию или другие способы очистки (например, ВЭЖХ), известные специалистам в данной области.

Соли соединения A могут быть водорастворимыми. Например, растворимость соли соединения A может находиться в интервале 0,01-0,05 мг/мл, 0,05-0,1 мг/мл, 0,1-0,5 мг/мл, 0,5-1,0 мг/мл, 1-5 мг/мл, 5-10 мг/мл, 10-20 мг/мл, 20-30 мг/мл, 30-40 мг/мл, 40-50 мг/мл, 50-75 мг/мл, или 75-100 мг/мл или выше 100 мг/мл.

Соли соединения A могут быть аморфными или кристаллическими. Соли соединения A могут образовывать множество полиморфов. Аморфные соли соединения A можно превратить в полиморфные. Например, при нагревании или во влажных условиях (например, > 50% RH), аморфную соль соединения A можно превратить в кристаллическую форму. Аморфная соль может также потерять противоион (например, трис-соль превращается в бис- и/или моно-соль) и превратиться в кристаллическую форму. Полиморф соли соединения A можно превратить в другие полиморфы.

Полиморфы солей соединения A

Полиморфы солей соединения A можно получить путем смешивания свободного основания соединения A с кислотой или раствором кислоты. В некоторых вариантах полиморфы солей соединения A можно получить путем: растворения свободного основания соединения A в первом растворителе до получения первого раствора; смешивания кислоты с указанным первым раствором. В одном варианте указанную кислоту растворяют во втором растворителе для получения второго раствора до смешивания кислоты с указанным первым раствором. Например, указанные кислоты включают, но ими не ограничиваются, HCl, H₂SO₄, метансульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, L-глутаминовую кислоту, L-винную кислоту, галактаровую кислоту, лимонную кислоту, D-глюкуроновую кислоту, гиппуроновую кислоту, D-глюконовую кислоту, L-молочную кислоту, L-аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и уксусную кислоту. Например, указанная кислота может быть HCl или метансульфоновой кислотой.

В одном варианте первый и второй растворители одинаковы; в другом варианте первый и второй растворители различны. Например, указанный первый растворитель выбирают из ТГФ, диоксана, этилацетата, этанола, IPAc, IPA, MEK, ацетона, ацетонитрила, нитрометана и метанола. Растворители могут быть безводными или могут содержать различные количества воды (например, 0,1-0,5%, 0,5-1%, 1-5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% и 80-90%). Например, указанный первый растворитель представляет собой ТГФ, этилацетат, этанол или метанол. Например, указанный первый растворитель представляет собой метанол, содержащий воду (например, 0,1-0,5%, 0,5-1%, 1-5%, 5-10%, 10-20%). Например, указанный второй растворитель выбирают из ТГФ, диоксана, этилацетата, этанола, IPAc, IPA, MEK, ацетона, ацетонитрила, нитрометана и метанола. Например, указанный второй растворитель представляет собой ТГФ, этилацетат, этанол или метанол. Такие растворители могут быть безводными или могут содержать различные количества воды (например, 0,1-0,5%, 0,5-1%, 1-5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% и 80-90%). Например, указанный первый растворитель и второй растворитель могут быть одинаковыми, и каждый представляет собой ТГФ, этилацетат, этанол или метанол.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает нагревание указанного первого раствора. Например, указанный первый раствор можно нагреть до 20-30°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C, или 150-200°C или выше 200°C.

В одном варианте указанное смешивание включает добавление указанной кислоты или указанного второго раствора к указанному первому раствору; в другом варианте, указанное смешивание включает добавление указанного первого раствора к указанной кислоте или к указанному второму раствору. В одном варианте указанное смешивание приводит к образованию третьего раствора. В одном варианте указанное смешивание приводит к образованию первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает нагревание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. Например, указанный третий раствор или указанную первую суспензию можно нагреть до 20-30°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C, или 150-200°C или выше 200°C. В одном варианте указанный способ включает дополнительное перемешивание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. Например, указанное перемешивание длится, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов или 48 часов. В одном варианте указанный способ включает дополнительное охлаждение указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. Например, указанный третий раствор или указанную первую суспензию можно охладить до 100-90°C, 90-80°C, 80-70°C, 70-60°C, 60-50°C, 50-40°C, 40-30°C, 30-20°C, 20-10°C, или 10-0°C или ниже 0°C. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии после указанного охлаждения. Например, указанное перемешивание длится, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов или 48 часов.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает испарение указанного третьего раствора.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает добавление затравки полиморфа к указанному третьему раствору для получения второй суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанной второй суспензии. Например, указанное перемешивание длится, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов или 48 часов. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанной второй суспензии. Например, указанную вторую суспензию можно охладить до 100-90°C, 90-80°C, 80-70°C, 70-60°C, 60-50°C, 50-40°C, 40-30°C, 30-20°C, 20-10°C или 10-0°C или ниже 0°C. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанной второй суспензии после указанного охлаждения. Например, указанное перемешивание длится, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов или 48 часов.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает фильтрование указанного третьего раствора, указанной первой суспензии, или указанной второй суспензии. Указанное фильтрование можно осуществить в любых условиях. Например, указанное фильтрование можно осуществить при температуре окружающей среды или при других подходящих температурах (например, ниже 0°C, 0-10°C, 10-20°C, 20-30°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C, или 150-200°C или выше 200°C). В одном варианте указанный способ дополнительно включает сушку указанного третьего раствора, указанной первой суспензии или указанной второй суспензии. Указанную сушку можно осуществить в любых подходящих условиях (например, при подходящих температурах (например, ниже 0°C, 0-10°C, 10-20°C, 20-30°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C, или 150-200°C или выше 200°C), при подходящей длительности процесса (например, менее чем 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов и 24 часа) и подходящем давлении (например, при атмосферном давлении или в условиях вакуума)).

В другом варианте полиморфы солей соединения A можно получить путем: растворения свободного основания соединения A в первом растворителе для получения суспензии соединения A; добавления кислоты к указанной суспензии соединения A. В одном варианте указанную кислоту растворяют во втором растворителе для получения второго раствора до того, как указанную кислоту добавляют к указанной суспензии соединения A. Например, указанные кислоты включают, но ими не ограничиваются, HCl, H₂SO₄, метансульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, L-глутаминовую кислоту, L-винную кислоту, галактаровую кислоту, лимонную кислоту, D-глюкуроновую кислоту, гиппуроновую кислоту, D-глюконовую кислоту, L-молочную кислоту, L-аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и уксусную кислоту. Например, указанная кислота представляет собой HCl или метансульфоновую кислоту.

В одном варианте первый и второй растворители одинаковы; в другом варианте первый и второй растворители различны. Например, указанный первый растворитель выбирают из ТГФ, диоксана, этилацетата, этанола, IPAc, IPA, MEK, ацетона, ацетонитрила, нитрометана и метанола. Растворители могут быть безводными или могут содержать различные количества воды (например, 0,1-0,5%, 0,5-1%, 1-5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% и 80-90%). Например, указанный первый растворитель представляет собой ТГФ, этилацетат, этанол или метанол. Например, указанный первый растворитель представляет собой метанол, содержащий воду (например, 0,1-0,5%, 0,5-1%, 1-5%, 5-10%, 10-20%). Например, указанный второй растворитель выбирают из ТГФ, диоксана, этилацетата, этанола, IPAc, IPA, MEK, ацетона, ацетонитрила, нитрометана и метанола. Например, указанный второй растворитель представляет собой ТГФ, этилацетат, этанол или метанол. Такие растворители могут быть безводными или могут содержать различные количества воды (например, 0,1-0,5%, 0,5-1%, 1-5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, и 80-90%). Например, указанный первый растворитель и второй растворитель могут быть одинаковыми, и каждый представляет собой ТГФ, этилацетат, этанол или метанол.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает нагревание указанной суспензии соединения A. Например, указанную суспензию соединения A можно нагреть до 20-30°°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C, или 150-200°C или выше 200°C. Например, указанную суспензию соединения A можно нагреть до 55°C.

В одном варианте добавление указанной кислоты или указанного второго раствора к указанной суспензии соединения A приводит к образованию третьего раствора. В одном варианте добавление указанной кислоты или указанного второго раствора к указанной суспензии соединения A приводит к образованию первой суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает нагревание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. Например, указанный третий раствор или указанную первую суспензию можно нагреть до 20-30°°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C, или 150-200°C или выше 200°C. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. Например, указанное перемешивание длится, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов, или 48 часов. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанного третьего раствора или указанной первой суспензии. Например, указанный третий раствор или указанную первую суспензию можно охладить до 100-90°C, 90-80°C, 80-70°C, 70-60°C, 60-50°C, 50-40°C, 40-30°C, 30-20°C, 20-10°C, или 10-0°C или ниже 0°C. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанного третьего раствора или указанной первой суспензии после указанного охлаждения. Например, указанное перемешивание длится, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов или 48 часов.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает испарение указанного третьего раствора.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает добавление третьего растворителя к указанному третьему раствору для получения второй суспензии. Например, указанный третий растворитель может быть любым растворителем, который индуцирует образование суспензии. Например, указанный третий растворитель выбирают из ТГФ, диоксана, этилацетата, этанола, IPAc, IPA, MEK, ацетона, ацетонитрила, нитрометана и метанола. Указанный третий растворитель может быть безводным или может содержать различные количества воды (например, 0,1-0,5%, 0,5-1%, 1-5%, 5-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% и 80-90%). Например, указанный третий растворитель представляет собой IPAc.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает добавление затравки полиморфа к указанному третьему раствору для получения третьей суспензии. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанной второй суспензии или указанной третьей суспензии. Например, указанное перемешивание длится, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов или 48 часов. В одном варианте указанный способ дополнительно включает охлаждение указанной второй суспензии или указанной третьей суспензии. Например, указанную вторую суспензию или третью суспензию можно охладить до 100-90°C, 90-80°C, 80-70°C, 70-60°C, 60-50°C, 50-40°C, 40-30°C, 30-20°C, 20-10°C, или 10-0°C или ниже 0°C. В одном варианте указанный способ дополнительно включает перемешивание указанной второй суспензии или указанной третьей суспензии после указанного охлаждения. Например, указанное перемешивание длится, по меньшей мере, 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов, 24 часа, 36 часов, или 48 часов.

В одном варианте указанный способ дополнительно включает фильтрование указанного третьего раствора, указанной первой суспензии, указанной второй суспензии, или указанной третьей суспензии. Указанное фильтрование можно осуществить в любых условиях. Например, указанное фильтрование можно осуществить при температуре окружающей среды или при других подходящих температурах (например, ниже 0°C, 0-10°C, 10-20°C, 20-30°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90C, 90-100°C, 100-150°C, или 150-200°C или выше 200°C). В одном варианте указанный способ дополнительно включает сушку указанного третьего раствора, указанной первой суспензии, указанной второй суспензии, или указанной третьей суспензии. Указанную сушку можно осуществить в любых подходящих условиях (например, при подходящих температурах (например, ниже 0°C, 0-10°C, 10-20°C, 20-30°C, 30-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60-70°C, 70-80°C, 80-90°C, 90-100°C, 100-150°C или 150-200°C или выше 200°C), при подходящей длительности процесса (например, менее чем 5 мин, 10 мин, 20 мин, 30 мин, 60 мин, 2 часа, 4 часа, 8 часов, 12 часов и 24 часа), и подходящем давлении (например, при атмосферном давлении и в условиях вакуума)).

В одном варианте форма A представляет собой бис-мезилат соединения A.

В некоторых вариантах форма A является стабильной при температуре или ниже 350°C, 325°C, 300°C, 275°C, 250°C, 200°C, 150°C, 100°C или 50°C. В некоторых вариантах форма A является стабильной при температуре или ниже 325°C. В некоторых вариантах форма A является стабильной при влажности или выше чем 50% RH, 60% RH, 70% RH, 80% RH или 90% RH. Например, форма A является стабильной в интервале значений 0-96% RH.

В некоторых вариантах форма A демонстрирует резкий эндотерм с температурой наступления при 305,9°C и температурой плавления при 307,6°C (ФИГ. 34). В некоторых вариантах форма A практически не демонстрирует значительной потери массы до плавления (ФИГ. 35).

В одном варианте форму A можно получить путем: растворения свободного основания соединения A в ТГФ; добавления раствора метансульфоновой кислоты в ТГФ к раствору свободного основания соединения для получения суспензии; и фильтрования и сушки указанной суспензии.

В другом варианте форму A можно получить путем: добавления сухого метанола к аморфной форме бис-мезилата соединения A для получения суспензии. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 22°C в течение около 2 дней до фильтрования образца и оставляют сохнуть при температуре окружающей среды.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму B. В некоторых вариантах форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,2 и 14,3°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,2, 6,6, 14,3 и 15,3°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,2, 6,6, 11,3, 14,3, 15,3, 22,8 и 26,9°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма B характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 37.

В одном варианте форма B представляет собой бис-мезилат соединения A.

В некоторых вариантах форма B является стабильной при температуре или ниже чем 210°C, 205°C, 200°C, 150°C, 100°C или 50°C. В некоторых вариантах форма B является стабильной при температуре или ниже чем 205°C. В некоторых вариантах форма B является стабильной при влажности или выше чем 50% RH, 60% RH, 70% RH, 80% RH или 90% RH. Например, форма B является стабильной в интервале значений 0-96% RH.

В некоторых вариантах форма B демонстрирует широкий эндотерм с температурой наступления при 182,6°C и температурой плавления при 194,1°C (ФИГ. 39). В некоторых вариантах форма B демонстрирует эндотерм с наступлением при температуре 199,3°C и с пиком при 204,5°C (ФИГ. 39). В некоторых вариантах форма B демонстрирует второй эндотерм с температурой наступления при 299,9°C и второй температурой плавления при 302,3°C (ФИГ. 39). В некоторых вариантах форма B демонстрирует потерю массы при нескольких температурах (ФИГ. 40).

В одном варианте форму B можно получить путем: растворения свободного основания соединения A в водном метаноле для получения первой суспензии; добавления метансульфоновой кислоты к указанной первой суспензии для получения раствора; добавления IPAc к указанному раствору для получения второй суспензии; и фильтрования и сушки указанной второй суспензии. Например, указанная метансульфоновая кислота представляет собой чистую метансульфоновую кислоту. Например, водный метанол может содержать 2% воды.

В другом варианте форму B можно получить путем: добавления 2-пропанола с 0,35 водной активности к аморфной форме бис-мезилатной соли соединения A для получения суспензии. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 22°C в течение около 3 дней, затем образец фильтруют и оставляют высохнуть при комнатной температуре до характеризации.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму C. В некоторых вариантах форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 20,3 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 17,6, 18,4, 19,3, 19,7, 20,3 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,2, 8,9, 9,8, 10,1, 13,7, 17,6, 18,4, 19,3, 19,7, 20,3, 22,8 и 26,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма C характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 42.

В одном варианте форма C представляет собой бис-мезилат соединения A.

В некоторых вариантах форма C является стабильной при температуре или ниже чем 400°C, 375°C, 350°C, 325°C, 300°C, 275°C, 250°C, 200°C, 150°C, 100°C или 50°C. В некоторых вариантах форма C является стабильной при температуре или ниже чем 310°C. В некоторых вариантах форма C является стабильной при влажности или выше чем 50% RH, 60% RH, 70% RH, 80% RH или 90% RH. Например, форма C является стабильной в интервале значений 0-96% RH.

В некоторых вариантах форма C демонстрирует резкий эндотерм с температурой наступления при 286,1°C и температурой плавления при 288,5°C (ФИГ. 44). В некоторых вариантах форма C не демонстрирует значительной потери массы до плавления (ФИГ. 45).

В одном варианте форму C можно получить путем: растворения свободного основания соединения A в водном метаноле для получения раствора; добавления метансульфоновой кислоты к указанному раствору; добавления затравочных кристаллов мезилата соединения A (например, затравочных кристаллов формы C) к указанному раствору для получения суспензии; и фильтрования и сушки указанной суспензии. Например, указанная метансульфоновая кислота является чистой метансульфоновой кислотой. Например, водный метанол может содержать 2% воды.

В другом варианте форму C можно получить путем: добавления 2% водного метанола к форме A для получения суспензии, перемешивания полученной суспензии и фильтрования и сушки суспензии.

Как хорошо известно специалистам, из-за флуктуаций в инструментальных и экспериментальных условиях, результаты, полученные при характеризации полиморфов рассматриваемого описания (например, с использованием TGA, DSC, XRPD, PLM), могут иметь некоторые различия между двумя измерениями. Например, может наблюдаться сдвиг значений пиков дифракционной картины рентгеновских лучей полиморфа от одного измерения до другого. То есть, от одного измерения до другого значения пиков дифракционной картины рентгеновских лучей могут иметь несколько отличающиеся численные значения. Однако, дифракционные картины рентгеновских лучей (например, положения, интенсивности и формы пиков) полиморфа практически близки (например, по меньшей мере, на 80%, 85%, 90% или 95% картины соответствуют друг другу).

В одном варианте форма A характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 9,1 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu K α. В некоторых вариантах форма A характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 9,1, 15,1, 16,0, 18,5, 22,8 и 22,9°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма A характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 3,8, 7,6, 9,1, 9,9, 15,1, 16,0, 16,1, 18,5, 22,8, 22,9 и 23,2°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма A характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей практически такой же, что представлена на ФИГ. 110. В одном варианте форма A характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке, как представлено на ФИГ. 112.

В одном варианте форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,0 и 14,6°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,0, 6,4, 11,1, 14,6, 15,1 и 23,7°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,0, 6,4, 11,1, 14,6, 15,1, 17,3, 22,5, 22,7, 23,7 и 27,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма B характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей практически такой же, что представлена на ФИГ. 129. В одном варианте форма B характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке, как представлено на ФИГ. 131.

В одном варианте форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 20,1 и 22,6°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 17,5, 18,2, 19,0, 19,6, 20,1 и 22,6°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 12,5, 16,6, 17,5, 18,2, 19,0, 19,6, 20,1, 21,7, 22,6, 23,0, 23,6, 24,0, 26,6 и 27,2°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма C характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей практически такой же, что представлена на ФИГ. 145. В одном варианте форма C характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке, как представлено на ФИГ. 147.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму D. В некоторых вариантах форма D характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 14,5 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма D характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,9, 11,5, 14,5, 20,3 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма D характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,4, 5,9, 11,5, 14,5, 17,9, 20,3, 23,0, 23,6, 24,0, 26,2, 27,8 и 28,92°θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма D характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке, как представлено на ФИГ. 241. В одном варианте форма D характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей практически такой же, что представлена на ФИГ. 239.

В одном варианте форма D представляет собой бис-мезилат соединения A.

В одном варианте форма D является двоякопреломляющей с плоской морфологией типа палочка/пластина по данным PLM анализа, как представлено на ФИГ. 191.

В одном варианте форма D характеризуется начальным широким эндотермом, возникающим при температуре около 50,3°C (пик 103,2°C). В одном варианте форма D демонстрирует небольшой эндотермический/экзотермический эпизод между около 229°C и 235°C. В одном варианте форма D характеризуется конечным эндотермом с наступлением около 300,9°C (пик 304,1°C) (ФИГ. 194).

В одном варианте форма D содержит воду в количестве около 3,8%, по данным титрования по методу Карла Фишера.

В одном варианте форма D характеризуется степенью чистоты по данным ВЭЖХ 99,9% (ФИГ. 199).

В одном варианте форма D характеризуется спектром¹H ЯМР, представленным на ФИГ. 204.

В одном варианте форму D можно получить путем: добавления 2-пропанола с 0,6 водной активности к аморфной форме бис-мезилата соединения A для получения суспензии, перемешивания суспензия при температуре около 22°C, и фильтрования и сушки полученной суспензии.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму E. В некоторых вариантах форма E характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 20,9 и 21,9°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма E характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 13,7, 20,6, 20,9, 21,9 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма E характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 8,9, 11,3, 13,7, 16,5, 19,3, 20,6, 20,9, 21,9, 23,0, 23,8 и 26,22°θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма E характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке, как представлено на ФИГ. 244. В одном варианте форма E характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей практически такой же, что представлена на ФИГ. 242.

В одном варианте форма E представляет собой бис-мезилат соединения A.

В одном варианте форма E является двоякопреломляющей с морфологией типа длинных палочек по данным PLM анализа, как представлено на ФИГ. 206.

В одном варианте форма E характеризуется широким эндотермом с наступлением около 45,9°C (пик 86,5°°C). В одном варианте форма E демонстрирует эндотермический/экзотермический эпизод между около 189°C и 215°C. В одном варианте форма E демонстрирует конечный эндотермический эпизод с наступлением при температуре около 299,1°C (пик 303,7°C) (ФИГ. 210).

В одном варианте форма E содержит воду в количестве около 6,2%, по данным титрования по методу Карла Фишера.

В одном варианте форма E имеет степень чистоты по данным ВЭЖХ 99,8% (ФИГ. 215).

В одном варианте форма E характеризуется спектром ¹H ЯМР, представленным на ФИГ. 220.

В одном варианте форму E можно получить путем: добавления ацетона с 0,89 водной активности к аморфной форме бис-мезилатной соли соединения A для получения суспензии, перемешивания полученной суспензии при температуре около 22°C, и фильтрования и сушки суспензии.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму F. В некоторых вариантах форма F характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 16,7 и 17,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма F характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 16,7, 17,0, 19,5, 20,3, и 24,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма F характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 4,8, 7,2, 15,6, 16,7, 17,0, 19,5, 20,3, 21,7, 24,0 и 24,4°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма F характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке как представлено на ФИГ. 247. В одном варианте форма F характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 245.

В одном варианте форма F представляет собой бис-мезилат соединения A.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму G. В некоторых вариантах форма G характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,8 и 22,1°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма G характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,8, 14,9, 16,3, 22,1 и 23,7°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма G характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,8, 10,8, 14,9, 16,3, 17,7, 22,1, 23,1, 23,7, 24,5, и 26,5°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма G характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке, как представлено на ФИГ. 250. В одном варианте форма G характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 248.

В одном варианте форма G представляет собой бис-мезилат соединения A.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму H. В некоторых вариантах форма H характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 10,9 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма H характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,1, 10,9, 12,4, 15,9 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма H характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 6,1, 10,1, 10,9, 12,4, 15,7, 15,9, 16,4, 20,4, 20,8 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма H характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке как представлено на ФИГ. 253. В одном варианте форма H характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 251.

В одном варианте форма H представляет собой бис-мезилат соединения A.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму I. В некоторых вариантах форма I характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,2 и 10,5°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма I характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,2, 6,2, 10,5, 20,2 и 23,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма I характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 5,2, 6,2, 10,5, 11,1, 13,6, 20,2, 22,0, 22,3, 23,0 и 23,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма I характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке как представлено на ФИГ. 256. В одном варианте форма I характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 254.

В одном варианте форма I представляет собой бис-мезилат соединения A.

В одном варианте форма I является двоякопреломляющий с палочкоподобной морфологией по данным PLM анализа, как представлено на ФИГ. 225.

В одном варианте форма I характеризуется небольшим эндотермическим эпизодом с наступлением при температуре около 231,9°C (пик 235,7°C). В одном варианте форма I характеризуется конечным эндотермом с наступлением при температуре около 303,7°C (пик 306,3°C) (ФИГ. 227).

В одном варианте форма I характеризуется содержанием воды около 0,8%, по данным титрования по методу Карла Фишера.

В одном варианте степень чистоты формы I по данным ВЭЖХ составляет 99,6% (ФИГ. 231).

В одном варианте форма I характеризуется спектром ¹H ЯМР, представленным на ФИГ. 236.

В одном варианте форму I можно получить путем: растворения формы A бис-мезилатной соли соединения A в сухом метаноле. В одном варианте полученный раствор выпаривают при температуре около 50°C в условиях вакуума.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму J. В некоторых вариантах форма J характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 17,0 и 22,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма J характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 14,6, 17,0, 21,9, 22,8 и 24,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма J характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 14,6, 17,0, 19,7, 20,4, 21,9, 22,8, 24,8, 25,3, 26,7 и 27,7°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма J характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке как представлено на ФИГ. 259. В одном варианте форма J характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 257.

В одном варианте форма J представляет собой бис-мезилат соединения A.

В одном варианте полиморф мезилата соединения A представляет собой форму K. В некоторых вариантах форма K характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 9,2 и 10,0°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма K характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 9,2, 10,0, 15,7, 20,0 и 23,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В некоторых вариантах форма K характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке приблизительно при 4,1, 9,2, 10,0, 15,7, 17,5, 19,3, 20,0, 21,5, 23,2 и 23,8°2θ, полученными с использованием излучения Cu Kα. В одном варианте форма K характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке как представлено на ФИГ. 262. В одном варианте форма K характеризуется пиками дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке практически такой же, что представлена на ФИГ. 260.

В одном варианте форма K представляет собой бис-мезилат соединения A.

Все формы соединений (например, свободные основания и их соли, аморфные формы, кристаллические формы, полиморфы и мезоморфы) включены в рассматриваемую заявку, независимо от того, существуют ли они в смеси или в чистой, или практически чистой форме, включая рацемические смеси и смеси индивидуальных изомеров. Рацемические формы можно разделить физическими способами, такими как, например, разделение или кристаллизация диастереоизомерных производных, или разделение с использованием хиральной колоночной хроматографии или суперкритической флюидной хроматографии. Индивидуальные оптические изомеры можно получить из рацематов обычными способами, такими как, например, образование солей с оптически активными кислотами или основаниями с последующей кристаллизацией. Кроме того, может присутствовать полиморфизм, но он не является ограничением, и может присутствовать любая отдельная кристаллическая форма или смесь кристаллических форм, или безводные или сольватированные (например, DCM сольваты, MEK сольваты, ТГФ сольваты и гидраты) кристаллические формы.

Термины ʺкристаллические полиморфыʺ, ʺполиморфы кристалловʺ, ʺформы кристалловʺ, ʺполиморфыʺ или ʺполиморфные формыʺ означают кристаллические структуры, в которых соединение (например, свободные основания, их соли или сольваты) могут кристаллизоваться в различных формах упаковки кристаллов, причем все они имеют один и тот же элементарный состав. Обычно различные кристаллические формы имеют различные дифракционные картины рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, точки плавления, плотности, формы кристаллов, оптические и электрические характеристики, характеристики стабильности и растворимости. Растворитель кристаллизации, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут привести к доминированию одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений можно получить путем кристаллизации в различных условиях.

Кроме того, соединения (например, свободные основания и их соли, аморфные формы, кристаллические формы, полиморфы и мезоморфы) рассматриваемого описания, могут существовать или в гидратированной, или в негидратированной (безводной) форме, или как сольваты с молекулами другого растворителя, или в несольватированной форме. Нелимитирующие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Нелимитирующие примеры сольватов включают DCM сольваты, MEK сольваты, ТГФ сольваты и т.д.

Некоторые соединения (например, свободные основания и их соли, аморфные формы, кристаллические формы, полиморфы и мезоморфы) рассматриваемого описания могут существовать в нескольких таутомерных формах, и такие таутомерные формы включены в объем рассматриваемого описания. Термин ʺтаутомерыʺ относится к соединениям, структуры которых заметно отличаются в организации атомов, но которые существуют в легком и быстром равновесии. Таутомеры могут существовать в виде смеси наборов таутомеров в растворе. В твердой форме обычно превалирует один таутомер. Следует понимать, что соединения рассматриваемой заявки могут быть изображены как различные таутомеры. Также следует понимать, что если соединения имеют таутомерные формы, все таутомерные формы включены в объем рассматриваемой заявки, и названия соединений не исключают ни одной таутомерной формы. Даже если описан только один таутомер, рассматриваемая заявка включает все таутомеры рассматриваемого соединения.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺсольʺ, он представляет собой фармацевтически приемлемую соль и включает соли присоединения кислот, включая гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, алкилсульфонаты, арилсульфонаты, ацетаты, бензоаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, лактаты, тартраты, мезилаты, соли аминокислот (например, соль L-глютаминовой кислоты), соль галактаровой кислоты (муциновой кислоты), соль лимонной кислоты, соль глюкуроновой кислоты, соль гиппуроновой кислоты, соль глюконовой кислоты и соль аскорбиновой кислоты; соли катионов щелочных металлов, таких как Na⁺, K⁺, Li⁺, соли щелочноземельных металлов, таких как Mg²⁺ или Ca²⁺; и соли органических аминов.

В том смысле, как здесь использованы, термины ʺполиморфыʺ, ʺполиморфные формыʺ, ʺкристаллические полиморфыʺ, ʺполиморфы кристалловʺ и ʺкристаллические формыʺ и родственные термины в описании относятся к кристаллическим формам одних и тех же молекул, и различные полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как, например, температура плавления, теплота плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательные спектры, в результате организации или конформации молекул в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, которые демонстрируют полиморфы, влияют на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, сжимаемость и плотность (важные свойства при получении и изготовлении продукта), и скорость растворения (важный фактор обеспечения биодоступности). Различия в стабильности также могут привести к изменениям химической реационной способности (например, в дифференциальном окислении, например, в том, что дозовая форма обесцвечивается более быстро, если она состоит из одного полиморфа, нежели если она включает другой полиморф), или в механических свойствах (например, раскрошивание таблеток при хранении, когда кинетически выгодный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или в тех и других (например, когда таблетки одного полиморфа более подвержены разрушению при высокой влажности). Как результат различий в растворимости/диссолюции, в крайнем случае, некоторые полиморфные переходы могут привести к недостатку эффективности или, в другой крайности, к токсичности. Кроме того, физические свойства кристаллов могут оказаться важными при процессинге, например, один полиморф может быть более удобным для получения сольватов, или его можно будет трудно фильтровать и очистить от примесей (например, полиморфы могут отличаться формой частиц и распределением по размерам).

Полиморфы молекул можно получить несколькими способами, которые хорошо известны специалистам в данной области. Такие способы включают, но ими не ограничиваются, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, десольватацию, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию паров и сублимацию.

Способы характеризации полиморфов включают, но ими не ограничиваются, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), дифрактометрию рентгеновских лучей на порошке (XRPD), дифрактометрию рентгеновских лучей на монокристаллах, колебательную спектроскопию (например, ИК и Раман спектроскопию), TGA, DTA, DVS, твердотельный ЯМР, термическую оптическую микроскопию, сканирующую электронную микроскопию (SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размеров частиц (PSA), анализ площадей поверхностей, исследования растворимости и исследования растворения.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺаморфная формаʺ относится к некристаллической форме твердого состояния вещества.

В том смысле, как здесь использованы, термины ʺмезоморфʺ, ʺмезоморфные формыʺ или ʺформы мезоморфаʺ и родственные термины в описании относятся к веществам, которые существуют в состояниях между жидким состоянием и твердым состоянием (например, жидкие кристаллы). В мезоморфной форме одинаковые молекулы вещества могут быть ориентированы организованным образом (например, кристаллическим), и вещество может течь подобно жидкости. Различные типы мезоморфов проявляют различные свойства (например, оптические свойства (например, двойное лучепреломление)), и их можно различить в поляризованном свете. Мезоморфы можно или нельзя идентифицировать по определенным XRPD пикам.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺсольватʺ означает формы присоединения растворителя, которые содержат или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию захватывать и фиксировать молярное количество молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, при этом образуя сольват. Если растворителем служит вода, образующийся сольват является гидратом, если растворителем служит спирт, образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются в результате комбинации одной или более из молекул воды с одним из веществ, где вода сохранят свое молекулярное состояние как H₂O, причем такая комбинация способна образовывать один или более из гидратов. Например, сольват может быть дихлорметановым (DCM) сольватом, метилэтилкетоновым (MEK) сольватом или тетрагидрофурановым (ТГФ) сольватом.

В том смысле, как здесь использованы, термины ʺнесольватированныйʺ или ʺдесольватированныйʺ относятся к твердой форме (например, кристаллическим формам, аморфным формам и мезоморфам) вещества, которое не содержит растворителя.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺчистыйʺ означает степень чистоты соединения около 90-100%, предпочтительно, 95-100%, более предпочтительно, 98-100% (масс/масс) или 99-100% (масс/масс); например, присутствует менее чем около 10%, менее чем около 5%, менее чем около 2%, или менее чем около 1% примесей. Такие примеси включают, например, продукты разложения, продукты окисления, растворители и/или другие нежелательные примеси.

В том смысле, как здесь использован, соединение является ʺстабильнымʺ, если значительные количества продуктов разложения не наблюдаются при постоянных условиях влажности (например, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% и 95% RH), экспонирования свету и температур (например, выше, чем 0°C, например, 20°C, 25°C, 30°C, 35°C, 40°C, 45°C, 50°C, 55°C, 60°C, 65°C и 70°C) в течение некоторого промежутка времени (например, одной недели, двух недель, трех недель и четырех недель). Соединение не рассматривают как стабильное в некоторых условиях, если появляются продукты разложения или процент площади существующих примесей (например, AUC (площадь под кривой) по данным ВЭЖХ) начинает увеличиваться. Количество продуктов разложения, увеличивающееся как функция времени, является важным фактором для определения стабильности соединения.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺсмешиваниеʺ означает объединение, смешивание, перемешивание, встряхивание, вращение или взбалтывание. Термин ʺперемешиваниеʺ означает смешивание, встряхивание, взбалтывание или вращение. Термин ʺвзбалтываниеʺ означает смешивание, встряхивание, перемешивание или вращение.

Если конкретно не указано иначе, термины ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ являются синонимами. В одном варианте ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ относится к указанному количеству, значению или длительности±20%, ±15%, ±10%, ±8%, ±6%, ±5%, ±4%, ±2%, ±1%, или ±0,5%. В другом варианте ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ относится к перечисленному количеству, значению или длительности±10%, ±8%, ±6%, ±5%, ±4% или ±%. В еще одном варианте ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ относится к перечисленному количеству, значению или длительности±5%.

Если термины ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ используют в отношении XRPD пиков, указанные термины относятся к значениям пиков дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке ±0,3°2θ, ±0,2°2θ, или ±0,1°2θ. В другом варианте термины ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ относятся к значениям пиков дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке±0,2°2θ. В другом варианте термины ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ относятся к значениям пиков дифракционной картины рентгеновских лучей на порошке ±0,1°2θ.

Если термины ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ используют в отношении температуры или температурного интервала, такие термины относятся к температуре или температурному интервалу±5°C, ±2°C или ±1°C. В другом варианте термины ʺприблизительноʺ и ʺоколоʺ относятся к температуре или температурному интервалу±2°C.

Соединения (например, свободные основания и соли, и их аморфные формы, кристаллические формы, полиморфы и мезоморфы) рассматриваемого описания также можно получить в виде сложных эфиров как пролекарств, например, фармацевтически приемлемых пролекарств. Термины ʺпро-лекарствоʺ и ʺпролекарствоʺ используют в описании взаимозаменяемо, и они относятся к любому соединению, которое высвобождает активное исходное лекарственное средство in vivo. Так как известно, что пролекарства повышают множество желательных свойств фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, технологичность и т.д.), соединения рассматриваемого описания можно доставлять в форме пролекарств. Таким образом, рассматриваемая заявка охватывает пролекарства заявленных в изобретении соединений, способы их доставки и содержащие их композиции. Термин ʺпролекарствоʺ включает соединение рассматриваемого описания, ковалентно связанное с одним или более из про-фрагментов, таких как фрагменты аминокислот или других способствующих растворению в воде фрагментов. Соединения рассматриваемого описания могут освобождаться от про-фрагментов за счет гидролитического, оксидативного и/или ферментативного механизмов высвобождения. В одном варианте композиция пролекарства рассматриваемого описания демонстрирует дополнительные преимущества повышенной растворимости в воде, повышенной стабильности и улучшенных фармакокинетических профилей. Про-фрагмент можно выбрать таким образом, чтобы получить необходимые характеристики пролекарства. Например, такой про-фрагмент, как например, фрагмент аминокислоты, или другой, способствующий растворению в воде фрагмент, такой как фосфат, можно выбрать с учетом растворимости, стабильности, биодоступности и/или in vivo доставки или захвата. Термин ʺпролекарствоʺ также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают исходное лекарственное средство рассматриваемого описания in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту. Пролекарства в рассматриваемой заявке получают путем модифицирования присутствующих в соединении функциональных групп таким образом, чтобы полученные модификации расщеплялись или в результате рутинных манипуляций или in vivo до исходных соединений. Пролекарства включают соединения рассматриваемого описания, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа связана с любой группой, которая может отщепиться in vivo до получения свободной гидроксильной, свободной амино, свободной сульфгидрильной, свободной карбоксильной или свободной карбонильной группы, соответственно.

Примеры пролекарств включают, но ими не ограничиваются, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетаты, формиаты, фосфаты, сульфаты и бензоатные производные) и карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидроксильных функциональных групп, группы сложных эфиров (например, этиловые сложные эфиры, морфолиноэтанольные сложные эфиры) карбоксильных функциональных групп, производные N-ацила (например, N-ацетил), N-основания Манниха, Шиффовые основания и енаминоны аминофункциональных групп, оксимы, ацетали, кетали и енольные сложные эфиры кетонных и альдегидных функциональных групп в соединениях формулы I, и т.п., См. Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).

Синтез соединения A

Стандартные способы синтеза и процедуры и манипуляции для получения органических молекул и трансформации функциональных групп, включая использование защитных групп, можно узнать из соответствующей научной литературы или из стандартных справочников, относящихся к указанной области химии. Не ограничиваясь одним или несколькими источниками, известные справочники по органическому синтезу включают: Smith, M. B.; March, J. Marchʹs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; и Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd; John Wiley & Sons: New York, 1999.

Способ получения соединения A раскрыт в патентной публикации США № 2011/0172203, полное содержание которой включено в описание по ссылке.

Способы лечения

В рассматриваемой заявке предложены способы лечения нарушений клеточной пролиферации у нуждающегося в этом субъекта путем введения нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества соединения (например, свободного основания и соли, и их аморфных форм, кристаллических форм, полиморфов и мезоморфов) рассматриваемого описания, или его фармацевтически приемлемого пролекарства или метаболита. Нарушением клеточной пролиферации может быть раковое заболевание или предраковое состояние. В рассматриваемой заявке дополнительно предложено использование соединения рассматриваемого описания, или его фармацевтически приемлемого пролекарства или метаболита, для получения лекарственного средства, которое можно использовать для лечения нарушений клеточной пролиферации.

В рассматриваемой заявке также предложены способы защиты от нарушений клеточной пролиферации у нуждающегося в этом субъекта путем введения терапевтически эффективного количества соединения рассматриваемого описания, или его фармацевтически приемлемого пролекарства или метаболита, нуждающемуся в таком лечении субъекту. Нарушением клеточной пролиферации может быть рак или предраковое состояние. В рассматриваемой заявке также предложено использование соединения рассматриваемого описания, или его фармацевтически приемлемого пролекарства или метаболита, для получения лекарственного средства, которое можно использовать для профилактики пролиферативных нарушений.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺнуждающийся в этом субъектʺ относится к субъекту с нарушением клеточной пролиферации, или к субъекту с повышенным риском развития нарушений клеточной пролиферации, по сравнению с остальной многочисленной популяцией. Нуждающийся в лечении субъект может находиться в предраковом состоянии. Предпочтительно, если у нуждающегося в лечении субъекта диагностирован рак. Термин ʺсубъектʺ включает млекопитающих. Млекопитающим может быть, например, любое млекопитающее, например, человек, примат, птица, мышь, крыса, домашняя птица, собака, кошка, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Предпочтительно, млекопитающим является человек.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺнарушение клеточной пролиферацииʺ относится к состояниям, при которых резрегулированный или анормальный рост клеток, или то и другое, может привести к развитию нежелательных состояний или заболеваний, которые могут или не могут быть раковыми. Примеры нарушений клеточной пролиферации в рассматриваемой заявке охватывают состояния, в которых нарушено деление клеток. Примеры нарушений клеточной пролиферации включают, но ими не ограничиваются, неоплазмы, доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли, предраковые состояния, опухоли in situ, инкапсулированные опухоли, метастазирующие опухоли, жидкие опухоли, твердые опухоли, иммунологические опухоли, гематологические опухоли, раки, карциномы, лейкемии, лимфомы, саркомы и быстро делящиеся клетки. Термин ʺбыстро делящиеся клеткиʺ в том смысле, как здесь использован, обозначает любые клетки, которые делятся со скоростью превышающей или больше, чем та, которая ожидается или наблюдается для соседних или пограничных клеток в той же самой ткани. Нарушения клеточной пролиферации включают предраковые или преканцерозные состояния. Нарушения клеточной пролиферации включают рак. Предпочтительно, предложенные в описании способы используют для лечения или облегчения симптомов рака. Термин ʺракʺ включает твердые опухоли, также как, гематологические и/или злокачественные опухоли. Термины ʺпредраковые клеткиʺ или ʺпреканцерозные клеткиʺ относятся к клеткам, проявляющим нарушения клеточной пролиферации, то есть к предраковым или преканцерозным состояниям. Термины ʺраковые клеткиʺ или ʺканцерозные клеткиʺ относятся к клеткам, проявляющим нарушения клеточной пролиферации, то есть к раковым клеткам. Любые воспроизводимые средства измерения можно использовать для идентификации раковых клеток или преканцерозных клеток. Раковые клетки или предраковые клетки можно идентифицировать с помощью гистологического типирования или классификации образца ткани (например, образца биопсии). Раковые клетки или предраковые клетки можно идентифицировать, используя соответствующие молекулярные маркеры.

Примеры не раковых состояний или нарушений включают, но ими не ограничиваются, ревматоидный артрит; воспаления; автоиммунные заболевания; лимфопролиферативные состояния; акромегалию; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру, другие связанные с артритом состояния; сепсис; септический шок; эндотоксический шок; грамотрицательный сепсис; синдром септического шока; астму; синдром респиративного дистресса у взрослых; хроническую обструктивную болезнь легких; хроническое воспаление легких; воспалительную болезнь кишечника; болезнь Крона; псориаз; экзему; язвенный колит; фиброзный панкреатит; фиброзный гепатит; острую и хроническую болезнь почек; синдром раздраженного кишечника; изжогу; рестеноз; церебральную малярию; удар и ишемические поражения; нервную травму; болезнь Альцгеймера; болезнь Хантингтона; болезнь Паркинсона; острую и хроническую боль; аллергический ринит; аллергический конъюнктивит; хроническую болезнь сердца; острый коронарный синдром; кахексию; малярию; проказу; лейшманиоз; болезнь Лима; синдром Рейтера; острый синовит; мышечную дегенерацию, бурсит; тенденит; теносиновит; грыжу; переломы, или синдром поляризованного интервертебрального диска; остеопетроз; тромбоз; рестеноз; силикоз; легочный саркоз; болезни костной ресорбции, такие как остеопороз; реакции хозяин-против-трансплантата; рассеянный склероз; волчанку; фибромиалгию; спид и другие вирусные заболевания, такие как герпес зостер, герпес симплекс I или II, вирусный грипп и цитомегаловирус; и сахарный диабет.

Примеры раковых заболеваний включают, но ими не ограничиваются, аденокортикальную карциному, раковые заболевания, связанные со спидом, лимфомы, связанные со спидом, анальный рак, аноректальный рак, рак анального канала, рак аппендикса, детскую церебелларную астроциному, детскую церебральную астроциному, карциному базальных клеток, рак кожи (не меланому А), рак желчного пузыря, экстрагепатический рак желчных протоков, интрагепатический рак желчных протоков, рак мочевого пузыря, рак костей и связок, остеосаркому и злокачественную фиброзную гистоцитому, рак мозга, опухоль мозга, глиому ствола мозга, церебеллярную астроцитому, церебральную астроцитому/злокачественную глиому, эпендимому, медуллобластому, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, глиому зрительных путей и гипоталамуса, рак груди, бронхиальную аденомо/карциноидную опухоль, карциноидную опухоль, желудочно-кишечный рак, рак нервной системы, лимфому нервной системы, рак центральной нервной системы, лимфому центральной нервной системы, рак шеи, детский рак, хроническую лимфоцтарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию, хронические миелопролиферативные наращения, рак толстой кишки, колоректальный рак, кожную T-клеточную лимфому, лимфоидный неоплазм, грибовидный микоз, синдром Сезиари, рак эндометрия, эзофагеальный рак, экстракраниальную опухоль половых клеток, экстрагонадальную опухоль половых клеток, внепеченочный рак желчных путей, рак глаза, интраокулярную меланому, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидную опухоль желудочно-кишечного тракта, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (GIST), опухоль половых клеток, опухоль половых клеток яичника, гестационную трофобластическую глиому, рак головы и шеи, гепатоцеллюлярный (печени) рак, лимфому Ходжкина, гипофаренгеальный рак, интраокулярную меланому, окулярный рак, опухоли островных клеток поджелудочной железы (эндокринной части поджелудочной железы), саркому Капочи, рак почек, почечный рак, рак почек, ларингеальный рак, острую лимфобластную лейкемию, острую миелоидную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию, лейкемию волосяных клеток, рак губ и ротовой полости, рак печени, рак легких, не-мелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, лимфому, связанную со спидом, не-ходжкинскую лимфому, лимфому первичной центральной нервной системы, макроглобулинемию Вальденстрама, медуллобластому, меланому, внутриглазную меланому, карциному клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, мезотелиому, метастазирующий сквамозный рак шеи, рак рта, рак языка, синдром множественной эндокринной неоплазии, грибовидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, хроническую миелогенную лейкемию, острую миелоидную лейкемию, множественную миелому, хронические миелопролиферативные нарушения, назофарингеальный рак, нейробластому, оральный рак, рак ротовой полости, орофарингеальный рак, овариальный рак, овариальный эпителиальный рак, овариальные опухоли с низким злокачественным потенциалом, рак поджелудочной железы, рак инсулярных клеток поджелудочной железы, рак параназального синуса и назальной полости, рак щитовидной железы, рак полового члена, фарингеальный рак, феохромоцитому, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, плазменные клетки неоплазм/множественной миеломы, плевропульмональную бластому, рак простаты, ректальный рак, рак почечных лоханок и мочеточников, рак переходных клеток, ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнных желез, диффузную эндотелиому кости, саркому Капочи, саркому мягких тканей, рак матки, саркому матки, рак кожи (не меланома А), рак кожи (меланома А), карциному кожных клеток Меркеля, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, карциному сквамозных клеток, рак желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, рак яичек, рак горла, тимому, и карциному тимуса, рак щитовидной железы, tрак переходных клеток почечных лоханок и мочеточников и других мочеполовых органов, гестциональную трофобластную опухоль, рак матки, эндометриальный рак матки, саркома матки, рак тела матки, вагинальный рак, вульварный рак и опухоль Вилмса.

В том смысле, как здесь использованы, термины ʺлечениеʺ или ʺлечитьʺ описывают уход и заботу о пациенте с целью борьбы с заболеванием или нарушением, и включают введение соединения настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемого пролекарства или метаболита, для облегчения симптомов или осложнений заболевания, состояния или нарушения, или для исключения заболевания, состояния или нарушения.

Соединение рассматриваемого описания, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или метаболит, также можно использовать для предотвращения заболевания, состояния или нарушения. В том смысле, как здесь использованы, термины ʺпредотвращениеʺ или ʺпредотвращатьʺ обозначают задержку или предотвращение проявления симптомов или осложнений указанного заболевания, состояния или нарушения.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺоблегчатьʺ описывает процесс, в результате которого снижается тяжесть признаков или симптомов нарушений. Важно, что признак или симптом можно облегчить, при этом не исключая окончательно. В предпочтительном варианте введение фармацевтических композиций рассматриваемой заявки приводит к исключению признаков или симптомов, однако, исключение не требуется. Ожидают, что эффективные дозы уменьшают тяжесть признаков или симптомов. Например, признак или симптом нарушения, такого как рак, которое может проявляться во многих участках, облегчается, если тяжесть рака уменьшается, по меньшей мере, в одном из многих участков.

Лечение рака может привести к уменьшению размера опухоли. Уменьшение размера опухоли можно также называть ʺрегрессией опухолиʺ. Лечение рака может привести к уменьшению объема опухоли. Лечение опухоли может привести к уменьшению числа опухолей. Лечение рака может привести к уменьшению числа метастазов в других тканях или органах, отличающихся от сайта первичной опухоли. Лечение рака может привести к увеличению среднего времени выживания популяции подвергнутых лечению субъектов по сравнению с популяцией, которой вводят только носитель. Лечение рака может привести к увеличению среднего времени выживания популяции подвергнутых лечению субъектов по сравнению с популяцией не подвергавшихся лечению субъектов. Лечение рака может привести к увеличению среднего времени выживания популяции подвергнутых лечению субъектов по сравнению с популяцией, которой проводили монотерапию с использованием лекарственного средства, которое не является соединением рассматриваемой заявки, или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, аналогом или производным. Лечение рака может привести к снижению смертности в популяции подвергнутых лечению субъектов по сравнению с популяцией, которой вводят только носитель. Лечение рака может привести к снижению смертности в популяции подвергнутых лечению субъектов по сравнению с популяцией, которая не подвергалась лечению. Лечение рака может привести к снижению смертности в популяции подвергнутых лечению субъектов по сравнению с популяцией, которой проводили монотерапию лекарственным средством, которое не является соединением рассматриваемой заявки, или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, метаболитом, аналогом или производным. Лечение рака может привести к снижению скорости роста опухоли. Лечение рака может привести к уменьшению повторного роста опухолей. Лечение или профилактика нарушения клеточной пролиферации может привести к снижению степени клеточной пролиферации. Лечение или профилактика нарушений клеточной пролиферации может привести к уменьшению количества пролиферирующих клеток. Лечение или профилактика нарушений клеточной пролиферации может привести к уменьшению размера площади или зоны клеточной пролиферации. Лечение или профилактика нарушений клеточной пролиферации может привести к снижению числа или доли клеток, имеющих аномальный вид или морфологию.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺмонотерапияʺ относится к введению одного активного или терапевтического соединения нуждающемуся в этом субъекту. Предпочтительно, монотерапия включает введение терапевтически эффективного количества активного соединения. Например, монотерапия рака с использованием одного из соединений рассматриваемой заявки, или его фармацевтически приемлемого пролекарства, метаболита, аналога или производного, субъекту, нуждающемуся в лечении рака. Монотерапия может контрастировать с комбинированной терапией, при которой вводят комбинацию нескольких активных соединений, где предпочтительно, каждый компонент комбинации присутствует в терапевтически эффективном количестве. В одном аспекте для индуцирования необходимого биологического эффекта монотерапия с использованием соединения рассматриваемой заявки, или его фармацевтически приемлемого пролекарства или метаболита, оказывается более эффективной, чем комбинированная терапия.

В том смысле, как здесь использованы, термины ʺкомбинированная терапияʺ или ʺко-терапияʺ включают введение соединения рассматриваемой заявки, или его фармацевтически приемлемого пролекарства, метаболита, аналога или производного, и по меньшей мере, одного второго агента, как части конкретной схемы лечения, предназначенного для создания благоприятного эффекта совместного действия указанных терапевтических средств. Благоприятный эффект такой комбинации включает, но им не ограничивается, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, за счет комбинации терапевтических средств. Введение таких терапевтических средств в комбинации обычно осуществляют в течение определенного промежутка времени (обычно минут, часов, дней или недель в зависимости от выбранной комбинации). Термин ʺкомбинированная терапияʺ может, но обычно не может, включать введение двух или более из указанных терапевтических средств, как части отдельных схем монотерапии, которые, между прочим, и произвольно приводят к комбинациям рассматриваемой заявки.

Термин ʺкомбинированная терапияʺ включает последовательное введение указанных терапевтических средств, где каждое терапевтическое средство вводят в различное время, также как и введение указанных терапевтических средств, или по меньшей мере, двух из терапевтических средств, практически одновременно. Практически одновременное введение можно осуществить, например, путем введения указанному субъекту одной капсулы, содержащей фиксированное отношение каждого из терапевтических средств, или в виде множества единичных капсул для каждого из терапевтических средств. Последовательное или практически одновременное введение каждого терапевтического средства можно осуществить любым подходящим способом, включая, но ими не ограничиваясь, пероральный способ, внутривенные способы, внутримышечные способы и прямую абсорбцию через мембраны слизистых тканей. Терапевтические средства можно вводить одним и тем же способом или различными способами. Например, первое терапевтическое средство выбранной комбинации можно вводить путем внутривенной инъекции, тогда как другое терапевтическое средство комбинации можно вводить перорально. Альтернативно, например, все терапевтические средства можно вводить перорально или все терапевтические средства можно вводить путем внутривенных инъекций. Последовательность, в которой вводят указанные терапевтические средства, не является строго критической.

ʺКомбинированная терапияʺ также включает введение терапевтических средств, как раскрыто выше, в дополнительной комбинации с другими биологическими ингредиентами и с не лекарственными способами лечения (например, хирургической или радиационной терапией). Если комбинированная терапия дополнительно включает не лекарственные способы лечения, такое лечение можно проводить в любое подходящее время, если только при этом достигается благоприятный эффект совместного действия комбинации терапевтических средств и не лекарственного лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект все еще достигается, если не лекарственное лечение временно отменяют от введения с терапевтическими средствами, возможно на дни или даже на недели.

Соединения рассматриваемого описания, или их фармацевтически приемлемые пролекарства, метаболиты, аналоги или производные можно вводить в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством. Второе химиотерапевтическое средство (также именуемое как антинеопластическое средство или антипролиферативное средство) может быть алкилирующим агентом; антибиотиком; антиметаболитом; детоксифицирующим средством; интерфероном; поликлональным или моноклональным антителом; ингибитором EGFR; ингибитором HER2; ингибитором гистондеацетилазы; гормоном; ингибитором митоза; ингибитором MTOR; мультикиназным ингибитором; ингибитором серин/треонинкиназы; ингибиторами тирозинкиназы; ингибитором VEGF/VEGFR; таксаном или производным таксана, ингибитором ароматазы, антрациклином, лекарственным средством, направленным на микротрубочки, средством отравления топоизомеразы, ингибитором молекулярных мишеней или ферментов (например, ингибитором киназы), лекарственным средством аналогом цитидина или любым химиотерапевтическим, антинеопластическим или антипролиферативным средством.

Фармацевтические композиции

В рассматриваемой заявке также предложены фармацевтические композиции, включающий соли соединения A, твердые формы свободного основания соединения A или солей соединения A, аморфные формы свободного основания соединения A или солей соединения A, кристаллические формы свободного основания соединения A или солей соединения A, полиморфы свободного основания соединения A или солей соединения A, и/или мезоморфы свободного основания соединения A или солей соединения A.

Термин ʺфармацевтическая композицияʺ представляет собой фармацевтический препарат, содержащий свободное основание, соль и/или его форму твердого состояния рассматриваемого описания в форме, подходящей для введения субъекту. В одном варианте фармацевтические композиции бывают в объемной или в единичной дозовой форме. Единичная дозовая форма представляет собой любую из различных форм, включая, например, капсулы, пакеты для внутривенного вливания, таблетки, единичные впрыски аэрозольного ингалятора или ампулы. Количество активного ингредиента (например, фармацевтического препарата раскрытого свободного основания, его соли и формы твердого состояния) в единичной дозовой композиции представляет собой эффективное количество и меняется в зависимости от конкретно используемого лечения. Специалисту должно быть понятно, что иногда необходимо осуществить рутинные вариации доз, в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза будет также зависеть от способа введения. В описание включены различные способы, включая пероральный, пульмональный, ректальный, парэнтеральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, ингаляционный, буккальный, сублингвальный, интраплевральный, интратекальный, интраназальный и т.п. Дозовые формы для местного или трансдермального введения соединения рассматриваемой заявки включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и препараты для ингаляций. В одном варианте активный ингредиент смешивают в стерильных условиях с необходимым фармацевтически приемлемым носителем и с любым консервантом, буфером или пропеллантом.

В том смысле, как здесь использована, фраза ʺфармацевтически приемлемыйʺ относится к тем соединениям, материалам, композициям, носителям, и/или дозовым формам, которые, в объеме суждений медиков, пригодны для использования в контакте с человеческими тканями и тканями животных без избыточной токсичности, без раздражений, без аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствующих разумному соотношению выгода/риск.

ʺФармацевтически приемлемый эксципиентʺ означает эксципиент, который можно использовать для получения фармацевтических композиций, который обычно безопасен, нетоксичен и не является биологически или каким-либо другим образом нежелательным, и включает эксципиент, который является приемлемым для использования в ветеринарии также как в фармацевтических препаратах для человека. Термин ʺфармацевтически приемлемый эксципиентʺ, как он использован в описании и в формуле изобретения, включает один или более чем один из таких эксципиентов.

Фармацевтическую композицию рассматриваемой заявки получают такой, чтобы она была совместима с предполагаемым способом ее введения. Примеры способов введения включают парэнтеральный, например, внутривенный, интрадермальный, подкожный, пероральный (например, путем ингаляций), трансдермальный (местный), и трансмукозальный. Растворы или суспензии, которые используют для парэнтерального, интрадермального или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилeндиаминтетрауксусная кислота; буферирующие средства, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. pH можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Парэнтеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или ампулы, содержащие несколько доз, изготовленные из стекла или пластика.

Фармацевтическую композицию рассматриваемой заявки можно вводить субъекту множеством хорошо известных способов, которые в настоящее время используют при химиотерапевтическом лечении. Например, для лечения раковых заболеваний, соединения рассматриваемой заявки можно вводить непосредственно в опухоли, инъектировать в поток крови или полости тела, или вводить перорально, или вводить через кожу, используя пластыри. Выбранная доза должна быть достаточной для обеспечения эффективного лечения, но не столь высокой, чтобы вызвать неприемлемые побочные эффекты. Статус состояния заболевания (например, рак, пред-рак и т.п.) и здоровье пациента должны, предпочтительно, тщательно контролироваться во время и в течение разумного периода после лечения.

Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ, в том смысле, как здесь использован, относится к такому количеству фармацевтического агента, которое лечит, облегчает или предотвращает диагностированное заболевание или состояние, или демонстрирует детектируемый терапевтический или ингибирующий эффект. Такой эффект можно обнаружить, используя любо из способов анализа, известный специалистам в данной области. Точное эффективное количество для конкретного субъекта будет зависеть от массы тела субъекта, его размера и состояния здоровья; характера и тяжести состояния; и терапевтических препаратов или комбинации терапевтических препаратов, выбранных для введения. Терапевтически эффективное количество для конкретной ситуации можно определить путем рутинных экспериментов, которые находятся в сфере опыта и знаний клиницистов. В предпочтительном аспекте подлежащим лечением заболеванием или состоянием является рак. В другом аспекте подлежащее лечению заболевание или состояние представляет собой нарушение клеточной пролиферации.

Для любого соединения терапевтически эффективное количество можно оценить изначально или с помощью анализов клеточных культур, например, неопластических клеток, или в моделях на животных, обычно крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Модели на животных можно также использовать для определения соответствующих интервалов концентраций и способов введения. Затем такую информацию можно использовать для определения правильных доз и способов введения их людям. Терапевтическую/профилактическую эффективность и токсичность можно определить, используя стандартные фармацевтические процедуры в клеточных культурах или в опытах на экспериментальных животных, например, ED₅₀ (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции) и LD₅₀ (доза, летальная для 50% популяции). Дозовое соотношение между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и его можно выразить как отношение LD₅₀/ED₅₀. Фармацевтические композиции, которые демонстрируют большие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Дозы могут меняться в таком интервале, который зависит от используемой дозовой формы, чувствительности пациента и способа введения.

Дозы и способы введения подбирают таким образом, который обеспечивает достаточные уровни активного ингредиента или поддерживает необходимый эффект. Факторы, которые можно принимать во внимание, включают тяжесть болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, массу и пол субъекта, пищевой рацион, время и частоту введения, концентрации лекарственного средства (средств), чувствительности реакций и отношение толерантность/реакция к терапии. Фармацевтические композиции длительного действия можно вводить каждые 3-4 дня, каждую неделю или один раз в каждые две недели в зависимости от срока полу-жизни и скорости клиренса конкретного фармацевтического препарата.

Фармацевтические композиции, содержащие свободные основания, соли, и/или их формы твердого состояния рассматриваемого описания, можно получить общеизвестными способами, например, путем обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, приготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, заключения в матрицы или лиофилизации. Фармацевтические композиции можно приготовить обычным способом, используя один или более из фармацевтически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и/или вспомогательные вещества, которые облегчают процессинг активных ингредиентов в препаратах, и которые можно использовать фармацевтически. Естественно, соответствующие формы препаратов зависят от выбранного способа введения.

Фармацевтические композиции, пригодные для получения препаратов для инъекций, включают стерильные водные растворы (если вещества растворимые в воде) или дисперсии и стерильные порошки для спонтанного получения стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Для внутривенных инъекций подходящие носители включают физиологический солевой раствор, бактериостатическую воду, кремофор EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) или буферированный фосфатом солевой раствор (PBS). Во всех случаях композиции должны быть стерильными и должны быть жидкими до такой степени, чтобы их можно было легко вводить через шприц. Они должны быть стабильными в условиях изготовления и хранения, и должны быть предохранены от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носителями могут быть растворители или дисперсионные среды, содержащие, например, воду, этанол, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), и их подходящие смеси. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, используя покрытия, такие как лецитин, за счет поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно активных средств. Защиту от действия микроорганизмов можно обеспечить, используя различные антибактериальные и противогрибковые средства, например, парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновую кислоту, тимеросал и т.п. Во многих случаях предпочтительно включать в композиции изотонические средства, например, сахара, полиспирты, такие как маннит, сорбит, хлорид натрия. Пролонгированную абсорбцию инъектируемых композиций можно обеспечить, включая в композицию средство, которое замедляет абсорбцию, например, моностеарат алюминия и желатин.

Стерильные растворы для инъекций можно получить, включая активный ингредиент в необходимом количестве в подходящий растворитель с одним или с комбинацией перечисленных выше ингредиентов, при необходимости с последующей стерилизаций фильтрованием. Обычно дисперсии получают, включая активный ингредиент в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие, перечисленные выше средства. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций, способами получения являются вакуумная сушка и сушка вымораживанием для получения порошка активного ингредиента плюс дополнительный необходимый ингредиент из его предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.

Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или съедобный фармацевтически приемлемый носитель. Композиции могут быть заключены в желатиновые капсулы или запрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения активный ингредиент можно включить в эксципиенты и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также можно получить в виде сложных эфиров, используя жидкий носитель для использования в виде полосканий для рта, где соединение в жидком носителе поступает перорально, и им полощут, его выплевывают или проглатывают. Материалы фармацевтически совместимых связывающих средств и/или адъювантов могут включаться, как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любые из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза, смола трагаканта или желатин; такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, разрыхляющие средства, такие как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающие средства, такие как стеарат магния или стеротес; скользящие, такие как коллоидная двуокись кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; или вкусовые агенты, такие как мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.

Для введения путем ингаляции активный ингредиент поставляют в форме аэрозольного спрея в контейнере под давлением или в диспенсере, который содержит подходящий репеллент, например, газ, такой как углекислый газ, или в небулайзере.

Системное введение можно осуществлять также с использованием трансмукозальных или трансдермальных средств. Для введения трансмукозальных или трансдермальных средств в фармацевтических препаратах используют пенетранты, подходящие для проникновения через барьер. Такие пенетранты обычно известны специалистам в данной области и включают, например, для трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Для трансмукозального введения можно использовать назальные спреи или суппозитории. Для трансдермального введения активный ингредиент приготавливают в мазях, бальзамах, гелях или кремах, что хорошо известно специалистам в данной области.

Активный ингредиент можно получить в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, которые защищают соединение от быстрого удаления из организма, с такими, как препараты с контролируемым высвобождением, включая импланты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно использовать биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевую кислоту, коллаген, полиортоэфиры и полимолочную кислоту. Способы получения таких фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам в данной области. Такие материалы также можно получить из коммерческих источников Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc.

Липосомальные суспензии (включая липосомы, направленные на инфицированные клетки, с моноклональными антителами к вирусным антигенам) также используют в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно получить в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, как раскрыто в патенте США № 4522811.

Наиболее выгодно приготавливать пероральные или паринтеральные композиции в единичных дозовых формах для простоты введения и однородности доз. Единичная дозовая форма в том смысле, как здесь использован, относится к физически дискретной единице, соответствующей унитарным дозам, для подлежащего лечению субъекта; где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для достижения необходимого терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификации для единичных дозовых форм рассматриваемой заявки непосредственно связаны с и диктуются уникальными характеристиками активных ингредиентиов и конкретным терапевтическим эффектом, который должен быть достигнут.

В терапевтических применениях дозы фармацевтических композиций, используемые в соответствии с рассматриваемой заявкой, меняются в зависимости от агента, возраста, массы и клинического состояния пациента-реципиента, и среди других факторов, влияющих на выбранную дозу, опыта и знаний клинициста или врача, который проводит лечение. Обычно дозы должно быть достаточно для обеспечения замедления, и предпочтительно, регресса роста опухоли и также, предпочтительно, для обеспечения полной регрессии рака. Дозовый интервал может составлять от около 0,01 мг/кг/день до около 5000 мг/кг/день. В предпочтительном аспекте дозовый интервал может составлять от около 1 мг/кг/день до около 1000 мг/кг/день. В одном аспекте дозовый интервал может составлять от около 0,1 мг/день до около 50 г/день; от около 0,1 мг/день до около 25 г/день; от около 0,1 мг/день до около 10 г/день; от около 0,1 мг до около 3 г/день; или от около 0,1 мг до около 1 г/день, в одной, разделенной или непрерывных дозах (причем дозу можно подобрать с учетом массы пациента в кг, площади поверхности тела в м² и возраста в годах). Эффективное количество фармацевтического ингредиента должно быть таким, чтобы обеспечить объективно идентифицируемое улучшение, которое отмечено клиницистом или другим квалифицированным наблюдателем. Например, регрессию опухоли у пациента можно измерить, используя диаметр опухоли. Уменьшение диаметра опухоли свидетельствует о регрессии. На регрессию также указывает уменьшение опухоли до состояния, которое наблюдается после прекращения лечения. В том смысле, как здесь использован, термин ʺв количестве эффективной дозыʺ относится к количеству активного ингредиента, которое обеспечивает желательный биологический эффект для субъекта и клетки.

Фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, в упаковку или диспенсер вместе с инструкциями для введения.

Соединения рассматриваемого описания способны дополнительно образовывать соли. Все такие формы также включены в объем заявленного изобретения.

В том смысле, как здесь использован, термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ относится к производным соединений рассматриваемого описания, где исходное соединение модифицировано путем образования его соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но ими не ограничиваются, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновых кислот, и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные соли аммония исходных соединений, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные соли включают, но ими не ограничиваются, те, которые образованы с неорганическими и органическими кислотами, выбранными из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбоновой, карбоновой, лимонной, эдетовой, этандисульфоновой, 1,2-этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутамовой, гликолевой, гликоллиарсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабамовой, гидрабамовой, бромистоводородной, хлористоводородной, иодистоводородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтоевой, изетионовой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариловой, слабой уксусной, янтарной, сульфамовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной, толуолсульфоновой и обычно встречающихся аминокислот, например, глицина, аланина, фенилаланина, аргинина и т.д.

Другие примеры фармацевтически приемлемых солей включают гексановую кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, 3-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, коричную кислоту, 4-хлорбензолсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, 4-метилбицикло-[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновую кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, третичную бутилуксусную кислоту, муконовую кислоту и т.п. Рассматриваемая заявка также включает соли, образованные в том случае, если кислотная часть, присутствующая в исходном соединении, или заменена ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, или ионом алюминия; или координирована с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы присоединения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определены в описании, той же самой соли.

Соединения рассматриваемого описания также можно получить в виде сложных эфиров, например, фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Например, функциональную группу карбоновой кислоты в соединении можно превратить в ее соответствующий сложный эфир, например, метиловый, этиловый или другой сложный эфир. Также, спиртовую группу в соединении можно превратить в ее соответствующий сложный эфир, например, ацетат, пропионат или другой сложный эфир.

Соединения рассматриваемого описания также можно приготовить в виде пролекарств, например, фармацевтически приемлемых пролекарств. Термины ʺпро-лекарствоʺ и ʺпролекарствоʺ используют в описании взаимозаменяемо, и они относятся к любому соединению, которое высвобождает активную часть лекарственного средства in vivo. Так как известно, что пролекарства усиливают многие положительные свойства фармацевтических препаратов (например, растворимость, биодоступность, технологичность и т.д.), соединения рассматриваемого описания можно поставлять в форме пролекарств. Так, рассматриваемая заявка предполагает включение пролекарств заявленных в описании соединений, способов их доставки и содержащих их композиций. Термин ʺпролекарстваʺ включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активную часть лекарственного средства рассматриваемого описания in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту. Пролекарства в рассматриваемой заявке получают путем модификации присутствующих в соединении функциональных групп таким образом, чтобы такие модификации расщеплялись или в результате рутинных манипуляций, или in vivo, до исходного соединения. Пролекарства включают соединения рассматриваемого описания, в которых гидрокси, амино, сульфгидридрильная, карбокси или карбонильная группа связана с любой группой, которую можно отщепить in vivo до получения свободной гидроксильной, свободной амино, свободной сульфгидрильной, свободной карбоксаи или свободной карбонильной группы, соответственно.

Примеры пролекарств включают, но ими не ограничиваются, сложные эфиры (например, ацетат, диалкиламиноацетат, формиат, фосфат, сульфат и производные бензоатов) и карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) гидрокси функциональных групп, сложные эфиры (например, этиловые сложные эфиры, морфолиноэтанольные сложные эфиры) карбоксильных функциональных групп, N-ацильные производные (например, N-ацетил) N-основания Манниха, основания Шиффа и енаминоны аминофункциональных групп, оксимы, ацетали, кетали и енольные эфиры кетонных и альдегидных функциональных групп в соединениях изобретения, и т.п. См. Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).

Фармацевтические композиции рассматриваемой заявки, вводят перорально, назально, трансдермально, пульмонально, ингаляционно, буккально, сублингвально, внутрбрюшинно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально, интрапреврально, интратекально и парэнтерально. В одном варианте соединение вводят перорально. Специалистам в данной области будут понятны преимущества определенных способов введения.

Схемы введения доз соединений выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть подлежащего лечению состояния; способ введения; почечные и печеночные функции пациента; и конкретно используемое соединение или его соль. Обычный врач или ветеринар сможет легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения, препятствования или остановки развития состояния.

Способы получения и введения раскрытых соединений рассматриваемой заявки можно найти в Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). В одном варианте раскрытые в описании соединения и их фармацевтически приемлемые соли используют в фармацевтических препаратах в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Соединения должны присутствовать в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения необходимого дозового количества в раскрытом в описании интервале.

Все проценты и отношения, использованные в описании, если не указано иначе, приведены по массе. Другие особенности и преимущества рассматриваемого описания станут очевидны на основании различных примеров. Представленные примеры иллюстрируют различные компоненты и методы, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения. Представленные примеры не ограничивают заявленного изобретения. На основании настоящего открытия специалист сможет идентифицировать и использовать другие компоненты и методики, которые можно использовать для осуществления настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Дифракция рентгеновских лучей на порошке (XRPD)

1.1. Bruker AXS C2 GADDS

Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке получают, используя дифрактометр фирмы Bruker AXS C2 GADDS, с использованием излучения Cu Kα (40 кВ, 40 мА), автоматизированный предметный столик XYZ, с лазерным видеомикроскопом для автопозиционирования образцов и 2-мерным детектором площадей HiStar. Оптическая схема для рентгеновских лучей состоит из одного многослойного зеркала Göbel, скомбинированного с точечным коллиматором (0,3 мм). Еженедельный контроль характеристик осуществляют, используя сертифицированную стандартную NIST 1976 Corundum (плоскую пластину).

Дивергенция луча, т.е. эффективный размер рентгеновского луча, попадающего на образец, составляет приблизительно 4 мм. Используют θ -θ непрерывное сканирование с расстоянием образец-детектор 20 см, что обеспечивает эффективный 2θ интервал 3,2°-9,7°. Обычно образец экспонируют рентгеновскому лучу в течение 120 секунд. В качестве программного обеспечения для сбора данных используют GADDS для WNT 4.1.16, и полученные результаты анализируют и представляют, используя программы Diffrac Plus EVA v11.0.0.2 или v13.0.0.2.

Условия окружающей среды

Образцы исследуют в комнатных условиях

Образцы приготавливают в виде плоских пластин, используя порошки в том виде, как они получены после измельчения. Приблизительно 1-2 мг образца слегка прессуют на стеклянном слайде до получения плоской поверхности.

Образцы исследуют в не комнатных условиях

Образцы исследуют в не комнатных условиях, где их устанавливают на силиконовую подложку из теплопроводящего состава. Затем образец нагревают до соответствующей температуры со скоростью 10°C/мин и затем выдерживают изотермически в течение 1 минуты до начала сбора данных.

1.2. Bruker AXS D8 Advance

Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке получают, используя дифрактометр Bruker D8, используя излучение Cu Kα (40 кВ, 40 мА), θ-2θ гониометр, с дивергенцией V4 и приемными щелями, Ge монохроматором и детектором Lynxeye. Характеристики прибора проверяют, используя сертифицированный корундовый стандарт (NIST 1976). В качестве программного обеспечения для сбора данных используют Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0, и полученные результаты анализируют и представляют, используя программы Diffrac Plus EVA v11.0.0.2 или v13.0.0.2.

Образцы исследуют в комнатных условиях в виде плоских пластин, используя порошок в том виде, как он получен. Образец осторожно помещают в полость, вырезанную в полированной, с нулевым фоном (510) силиконовой подложке. Образец вращают в его собственной плоскости во время анализа. Подробности сбора данных:

Угловой интервал: от 2 до 42°2θ

Размер шага: 0,05°2θ

Время сбора данных: 0,5 сек/шаг

1.3. Bruker AXS D8 Advance

Вариабельный температурный XRPD анализ осуществляют на приборе Bruker D8 ADVANCE, используя капиллярную методику, используя криосистему Oxford Cryosystems Cryostream при 23, 115, 150 и 200°C. Образцы сканируют в интервале между 3,0 и 50,0°2θ. Материал подготавливают в капиллярных держателях. Затем образец помещают в дифрактометр Bruker D8 ADVANCE и анализируют, используя следующие условия эксперимента:

Начальное положение [°2θ] 3,0000

Конечное положение [°2θ] 50,0000

Размер шага [°2θ] 0,0500

Время шага скана [сек] 4

Тип дифрактометра Bruker D8 ADVANCE

1.4. Дифрактометр Siemens D5000

XRPD анализ осуществляют, используя дифрактометр Siemens D5000, сканирующий образцы между 3,0 и 30,0 (или 50,0 для характеризации полученного материала) °2-тета. Материал осторожно прессуют на стеклянном диске, помещенном в держатель образца. Затем образец помещают в дифрактометр Siemens D5000, функционирующий в режиме отражения, и анализируют, используя следующие условия эксперимента.

Исходные сырые данные	Siemens-binary V2 (.RAW)
Начальное положение [°2Th.]	3,0000
Конечное положение [°2Th.]	30,0000 или 50,0000
Размер шага [°2Th.]	0,0200
Время сканирования шага [сек]	1
Режим сканирования	непрерывный
Типы щелей	фиксированные
Размер дивергенции щели [мм]	2,0000
Длина образца [мм]	различная
Размер приемной щели [мм]	2,0000
Размер щели детектора [мм]	0,2000
Температура при измерении [°C]	20,00
Материал анода	Cu
K-альфа1 [Å]	1,54060
K-альфа2 [Å]	1,54443
K-бета [Å]	1,39225
K-A2/K-A1 отношение	0,50000 (номинал)
Параметры генератора	40 мА, 40 кВ
Тип дифрактометра	Siemens D5000
Диаметр фокусирующей окружности [мм]	401,00
Дифрагированный луч монохроматора	Графит
Вращение	Нет

Пример 2: ¹H ЯМР

ЯМР спектры получают, используя прибор Bruker 400 МГц, снабженный автоматическим пробником и под контролем DRX400 консоли. Автоматизированные эксперименты проводят, используя ICON-NMR v4.0.4 функционирующий с Topspin v1.3, используя стандартные эксперименты Bruker. Для не рутинной спектроскопии накопление данных используют только с Topspin. Образы приготавливают в ДМСО-d₆, если нет других указаний. Анализ в автономном режиме осуществляют, используя автоматическую систему ACD SpecManager v12.00.

¹H-ЯМР спектроскопические эксперименты осуществляют, используя прибор Bruker AV400 (частота 400 МГц). Эксперименты осуществляют в оксиде дейтерия, и концентрацию каждого образца доводят до около 10 мМ.

Пример 3: Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

3.1. Калориметр Mettler DSC 823e

DSC данные получают, используя прибор Mettler DSC 823e, снабженный автоматическим сэмплером на 34 позиции. Прибор калибруют по энергии и температуре, используя сертифицированный образец индия. Обычно 0,5-3 мг каждого образца в алюминиевом лотке с точечными отверстиями нагревают со скоростью 10°C/мин с 25°C до 300°C. Над образцом поддерживают поток азота со скоростью 50 мл/мин. Для инструментального контроля и анализа результатов используют программное обеспечение STARe v9.20.

3.1. Калориметр Seiko DSC6200

Приблизительно 5 мг материала отвешивают в алюминиевый DSC лоток и не герметично закрывают алюминиевой крышкой с проколами. Затем лоток с образцом помещают в калориметр Seiko DSC6200 (снабженный холодильником) и выдерживают при 25°C. После того, как достигают стабильной теплопередачи, образец и стандарт нагревают до около 360°C при скорости сканирования 10°C/мин, и регистрируют полученные значения теплопередачи.

Пример 4: Термогравиметрический анализ (TGA)

TGA данные получают, используя прибор Mettler TGA/SDTA 851e, снабженный автосэмплером на 34 положения. Прибор калибруют по температуре, используя сертифицированный образец индия. Обычно 5-30 мг каждого образца помещают на предварительно взвешенный тигель и нагревают со скоростью 10°C/мин с температуры окружающей среды до 350°C. Над образцом поддерживают поток азота со скоростью 50 мл/мин. Инструментальный контроль и анализ результатов осуществляют, используя программное обеспечение STARe v9.20.

Приблизительно 5 мг материала взвешивают и помещают в открытый алюминиевый лоток, который помещают в совместный термогравиметрический/дифференциальный термический анализатор (TG/DTA) и выдерживают при комнатной температуре. Затем образец нагревают со скоростью 10°C/мин с 25°C до 300°C, причем за это время изменения массы образца регистрируют наряду с дифференциальными температурными событиями (DTA). Азот используют для продувания со скоростью 100 см³/мин.

Пример 5: Микроскопия в поляризованном свете (PLM)

5.1. Микроскоп Leica LM/DM

Образцы исследуют, используя поляризационный микроскоп Leica LM/DM с цифровой видеокамерой для получения изображений. Небольшое количество каждого образца помещают на стеклянный слайд, помещенный в иммерсионное масло и покрытый стеклянной пластинкой, причем отдельные частицы разделяют насколько это возможно. Образец изучают с соответствующим увеличением и в частично поляризованном свете, вместе с λ псевдоцветным фильтром.

5.1. Микроскоп Olympus BX50

Наличие двойного лучепреломления определяют, используя поляризационный микроскоп Olympus BX50, снабженный камерой Motic и программным обеспечением для получения изображений (Motic Image Plus 2.0). Все изображения регистрируют, используя объектив 20×, если нет других указаний.

Пример 6: Определение степени химической чистоты с помощью ВЭЖХ

Анализ степени чистоты осуществляют, используя систему Agilent HP1100 series, снабженную диодно-матричным детектором, и используя программное обеспечение ChemStation software vB.02.01-SR1, подробно раскрытым далее способом:

Таблица 1. Параметры метода ВЭЖХ для определения степени химической чистоты

Приготовление образца	1 мг/мл в смеси ацетонитрил:вода 1:1
Колонка	Supelco Ascentis Express C18, 100×4,6 мм, 2,7 мкм
Температура колонки (°C)	25
Объем пробы (мкл)	2
Детектирование (длина волны, ширина полосы) (нм)	255, 90 нм
Скорость потока (мл/мин)	2,0
Фаза A	0,1% TFA в воде
Фаза B	0,085% TFA в ацетонитриле
Таблица времен	Время (мин)	% Фаза A	% Фаза B
	0	95	5
	6	5	95
	6,2	95	5
8	95	5

Пример 7: Гравиметрический метод сорбции паров (GVS)

7.1. SMS DVS фундаментальный

Изотермы сорбции получают, используя SMS DVS фундаментальный анализатор сорбции влаги под контролем программного обеспечения DVS Intrinsic Control software v1.0.0.30. Температуру образца поддерживают при 25°C, используя инструментальный контроль. Влажность регулируют путем смешивания потоков сухого и влажного азота, при полной скорости потока 200 мл/мин. Относительную влажность измеряют, используя калиброванный зонд Rotronic (динамический интервал 1,0-100% RH), расположенный вблизи образца. Изменения массы (релаксация массы) образца как функцию %RH, постоянно регистрируют, используя микровесы (точность±0,005 мг).

Обычно 5-20 мг образца помещают в тарированную сетчатую корзину из нержавеющей стали в условиях окружающей среды. Образец загружают и извлекают при 40% RH и 25°C (обычные комнатные условия). Изотерму сорбции влаги получают, как указано ниже (4 скана дают 2 полных цикла). Стандартную изотерму получают при 25°C с 10% RH интервалами в полном интервале значений RH 0-90%. Анализ результатов проводят, используя Microsoft Excel с помощью программного обеспечения DVS Analysys Suite v6,0.0.7.

Таблица 2. Параметры способа для SMS DVS характеристических экспериментов

Параметры	Значения
Адсорбция-скан 1	40-90
Десорбция/Адсорбция-скан 2	90-0, 0-40
Интервалы (% RH)	10
Число сканов	4
Скорость потока (мл/мин)	200
Температура (°C)	25
Стабильность (°C/мин)	0,2
Время сорбции (часы)	6 часов

Образец извлекают после получения изотермы и повторного анализа с помощью XRPD.

7,2. Динамическая сорбция паров (DVS)

Приблизительно 10 мг образца помещают в сетчатую чашку весов сорбции паров и помещают на весы для динамической сорбции паров DVS-1, используя системы Surface Measurement Systems. Режим исследования образца ступенчатый в интервале 0-90%, 90-0% относительной влажности (RH) с 10% инкрементами для безводных образцов и с 30-90%, 90-0%, 0-90%, 90-0% для гидратированных образцов, выдерживая образцы на каждой стадии до стабильной массы до тех пор, пока не достигают стабильного значения массы (99,5% стадия завершения). Изменения массы за время циклов сорбции/десорбции откладывают на графике, что позволяет определить гигроскопическую природу образца.

Пример 8: Определение содержания воды титрованием по методу Карла Фишера (KF)

8.1. Кулонометр Mettler Toledo DL39

Содержание воды в каждом образце измеряют с помощью кулонометра Mettler Toledo DL39, используя реагент Hydranal Coulomat AG и продувание аргоном. Взвешенные твердые образцы растворяют в растворителе, и вводимый в прибор объем эквивалентен приблизительно 10 мг образца на 1 титрование. Осуществляют дубликатные измерения.

8.2. Компактный титратор Mettler Toledo C30

Вначале анализируют контрольный образец, содержащий только метанол, используя метод Карла Фишера (Mettler Toledo C30 Compact Titrator) для определения контрольного содержания воды до анализа образца. Приблизительно 10-15 мг твердого материала тщательно взвешивают в ампулу. Затем материал растворяют в метаноле и регистрируют добавленное количество. Затем полученный раствор вручную вводят в титровальную ячейку компактного титратора Mettler Toledo C30 Compact Titrator. Содержание воды рассчитывают в процентах, и результаты печатают.

Пример 9: Термодинамическая растворимость в воде

9.1. Растворимость

Водную растворимость определяют, суспендируя достаточное количество соединения соединение в воде до достижения максимальной конечной концентрации≥10 мг/мл исходной свободной формы соединения. Суспензию уравновешивают при 25°C в течение 24 часов и затем измеряют pH. Затем суспензию фильтруют через стекловолокнистый фильтр C. Полученный фильтрат разбавляют, используя соответствующий коэффициент, например, 101. Количественное определение получают, используя ВЭЖХ раствора стандарта концентрации приблизительно 0,25 мг/мл в ДМСО. Вводят различные объемы растворов стандарта, разбавленных и неразбавленных образцов. Растворимость рассчитывают, используя площади пиков, определенные путем интегрирования площадей пиков, расположенных при том же самом времени удерживания, что и основной пик в растворе стандарта.

Таблица 3. Параметры метода ВЭЖХ для измерения растворимости

Тип способа	Градиентное элюирование с обращенной фазой
Колонка	Phenomenex Luna, C18 (2) 5 мкм 100×4,6 мм
Температура колонки (°C)	25
Объем ввода стандарта (мкл)	1, 2, 3, 5, 7, 10
Объем ввода образца (мкл)	1, 2, 3, 10, 20, 50
Детектирование (длина волны, ширина полосы) (нм)	260, 80
Скорость потока (мл/мин)	2
Фаза A	0,1% TFA в воде
Фаза B	0,085% TFA в ацетонитриле
Таблица времен	Время (мин)	% Фаза A	%Фаза B
	0,0	95	5
	1,0	80	20
	2,3	5	95
	3,3	5	95
	3,5	95	5
4,4	95	5

Анализ осуществляют, используя систему Agilent HP1100 series, снабженную диодно-матричным детектором, и используя программное обеспечение ChemStation software vB.02.01-SR1.

9.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография-УФ детектирование (ВЭЖХ-УФ)

Анализы степени чистоты и концентрации осуществляют, используя следующий метод:

Параметры прибора

Колонка	Waters Xbridge Shield RP 18, 4,6×150 мм, 3,5 мкм № по каталогу 186003045
Температура колонки	25°C
Температура автосэмплера	5°C
Детектирование	226 нм
Подвижная фаза A	95:5:0,1% Вода:метанол:TFA
Подвижная фаза B	95:5:0,1% Метанол:вода:TFA
Градиент	См. таблицу условий ниже
Скорость потока	1,0 мл/мин
Объем пробы	10 мкл
Время анализа	36 мин
Время уравновешивания	4 мин
Время сбора данных	36 мин
Промывка иглы	100% Метанол

Условия градиента

Время (мин)	%A	%B
0,0	100	0
2,0	100	0
28,0	0	100
32,0	0	100
32,1	100	0
36,0	100	0

Пример 10: Ионная хроматография (IC)

Результаты получают, используя ионный хроматограф Metrohm 761 Compact IC (для катионов)/Metrohm 861 Advanced Compact IC (для анионов), программное обеспечение IC Net software v2.3. Приготавливают тщательно взвешенные образцы как исходные растворы в подходящем растворяющем растворителе и разбавляют соответствующим образом до тестирования. Количественные значения получают, сравнивая со стандартными растворами известных концентраций анализируемых ионов.

Таблица 4. IC метод. Параметры для анионной хроматографии

Тип метода	Обмен анионов
Колонка	Metrosep A Supp 5-250 (4,0×250 мм)
Температура колонки (°C)	Комнатная
Объем ввода (мкл)	20
Детектирование	Детектор проводимости
Скорость потока (мл/мин)	0,7
Элюент	3,2 мМ карбоната натрия, 1,0 мМ бикарбоната натрия в 5% водном ацетоне

Пример 11: Высокотемпературная микроскопия

Образцы анализируют, используя микроскопию в поляризованном свете (PLM) с линзами с увеличением 10×, используя прибор с нагреваемым столиком. Температуру повышают со скоростью 10°C/мин с 25°C до 325°C.

Пример 12: Полиморфы свободного основания соединения A

Приготавливают множество полиморфов соединения A в виде свободного основания. Форму 1 получают путем выделения свободного основания соединения A из изопропанола (IPA), метилэтилкетона (MEK) или ацетона. Форма 1 состоит из палочкообразных двоякопреломляющих частиц (ФИГ. 1). Степень химической чистоты составляет 99,3% (ФИГ. 6) с 0,01 экв. остаточного диоксана. Кристаллы свободного основания соединения A нерастворимы в воде.

Форма 1 может быть дихлорметановым (DCM) сольватом, который содержит 0,4~0,6 эквивалента DCM (ФИГ. 7A), или MEK сольватом, который содержит 0,4~0,6 эквивалента MEK (ФИГ. 7C). Форма 1 стабильна в условиях хранения при 25°C и 0-96% RH (ФИГ. 4B и C), и демонстрирует минимальное поглощение воды (< 0,8%, масс/масс) при 0-90% RH (ФИГ. 5).

Форма 1 демонстрирует широкий эндотерм с температурой начала ~118°C, и плавления при ~207°C (ФИГ. 8). Форма 1 теряет 8,8% (масс/масс) массы в температурном интервале 110-150°C, что соответствует 0,49 эквивалента DCM (ФИГ. 8). Минимальное поглощение воды наблюдается для формы 1 при хранении (ФИГ. 5).

Форма 1 выделяет DCM при ~110°C и трансформируется в несольватированную форму 2 (ФИГ. 3). Форма 1 также трансформируется в форму 2 при хранении при 40°C и 75% RH (ФИГ. 4A).

Форму 2 также получают путем выделения свободного основания соединения A из изопропилацетата (IPAc) или ацетонитрила. Форма 2 не содержит какого-либо значительного количества растворителя (ФИГ. 7B). Форма 2 плавится при ~210°C, и при охлаждении превращается в форму 3 (ФИГ. 3).

Форма 4 образуется в результате медленного испарения раствора свободного основания, содержащего смесь 5% H₂O в ТГФ (ФИГ. 10). Форма 4 представляет собой ТГФ гемисольват, и имеет асимметрическую ячейку, которая содержит независимую молекулу свободного основания соединения A, демонстрируя небольшой дефект, и половину молекулы ТГФ. Дефект в свободном основании соединения A расположен у аминной группы, замещенной на циклобутановом кольце, и наблюдается как удлиненный азотный элипсоид. Такой тип возмущения наблюдается, если аминная группа не конъюгирована с ароматическим кольцом. Финальный R₁[I>2σ(I)]=4,74%. Рассчитанная методом наименьших квадратов плоскость, проходящая через 6 атомов пиридинильного кольца (C1-C5) дает отклонение RMSD от планарности 0,0267, причем C5 демонстрирует наибольшее отклонение от планарности -0,0463 (9) Å. Рассчитанная методом наименьших квадратов плоскость через 9 атомов конденсированных колец (C6-C11, N3, N4, N5) дает RMSD с отклонением от планарности 0,0083, где C7 демонстрирует наибольшее отклонение от планарности 0,016 (1) Å. Диэдрический угол между этой и предыдущей плоскостью составляет 20,27(5)°. Рассчитанная методом наименьших квадратов плоскость через 6 атомов фенильного кольца (C12-C17) дает RMSD с отклонением от планарности 0,0015, где C16 демонстрирует наибольшее отклонение от планарности 0,0025 (9) Å. Диэдрический угол между этой и предыдущей плоскостью составляет 27,53(2)°. Рассчитанная методом наименьших квадратов плоскость через 6 атомов второго фенильного кольца (C18-C23) дает RMSD с отклонением от планарности 0,0125, где C23 демонстрирует наибольшее отклонение от планарности -0,0187 (8). Диэдрический угол между этой и предыдущей плоскостью составляет 61,64 (4)°. Циклобутильное кольцо (C24-C27) принимает типичную складчатую (подобно бабочке) структуру для минимизации напряжения в кольце.

В форме 4 свободное основание соединения A образует димер за счет водородной связи с азотом аминой группы пиридинильного кольца, N1, действуя как донор, и азот, N2, пиридинильного кольца симметричной родственной молекулы действует как акцептор, N1-H1AB---N2[D···A=3,051 (2) Å] (ФИГ. 11). Димерные фрагменты свободного основания соединения A связаны вместе водородными связями между аминным заместителем циклобутильного кольца, N6, и такой же группой в симметричной родственной молекуле, образуя в цепях соединения A димерные звенья, N6-H6B---N2[D···A=3,284(4)Å] (ФИГ. 12). Внутренняя водородная связь также наблюдается в структуре между азотом аминной группы пиридинильного кольца, N1, и азотом, N4, кольцевой системы из 9 атомов, N1-H1AA---N4[D···A=2,696(2)Å] (ФИГ. 11). Изображение упаковки свободного основания ТГФ гемисольвата соединения A в элементарной ячейке представлено на ФИГ. 13. Других структурных отличий не наблюдают, и разностная картина Фурье не имеет отличий, и демонстрирует максимальную и минимальную электронные плотности 0,372 и -0,285 eÅ -3, соответственно. Создают симулированную XRPD картину для сравнения с картиной для указанного материала (ФИГ. 14). Характеристики формы 4 представлены в таблицах 5-13.

Таблица 5. Характеристики кристалла

Эмпирическая формула	C₂₉H₂₈N₆O_0,5
Масса по формуле	468,57
Температура	100(2)K
Длина волны	1,5418 Å
Размер кристалла	0,20×0,12×0,06 мм
Внешний вид кристалла	бесцветный, плоский
Кристаллическая система	моноклинная
Пространственная группа	C2/c
Размеры элементарной ячейки	a=20,6321(3)Å	α=90°
Размеры элементарной ячейки	b=12,8184(2)Å	β=92,7870(10)°
c=17,6964(3)Å	γ=90°
Объем	4674,64 Å³
Z	8
Плотность (рассчитана)	1,332 мг/м³
Коэффициент поглощения	0,653 мм^-1
F(000)	1984

Таблица 6

Параметры прибора

Дифрактометр	SuperNova, Dual, Cu при нуле, Atlas
Источник радиации	SuperNova(Cu) X-ray Source, Cu Kα
Способ сбора данных	phi и омега сканы
Интервал тета для сбора данных	9,06 до 74,29°C
Диапазон индексов	-25≤h≤25, -15≤k≤15, -18≤l≤22
Число отражений	16885
Независимые отражения	4679[R(вн.)=0,0375]
Зона независимых отражений	98,3%
Вариации в контроле отражений	N/A
Поправка на поглощение	Полуэмпирическая на основе эквивалентов
Макс. и мин. пропускание	1,00000 и 0,73960
Способ определения структуры	Прямой
Программа определения структуры	Bruker SHELXTL
Способ уточнения и оптимизации	Полноматричный, наим. квадратов для F²
Программа уточнения и оптимизации	Bruker SHELXTL
Функция минимизации	Σw(F₀²-F_c²)²
Параметры ограничения данных	4679/1/335
Степень согласованности с F²	1,010
Конечные R индексы 4292 рез. I>2σ(I) Все результаты	R1=0,0474, wR2=0,1307 R1=0,0505, wR2=0,1348
Схема взвешивания	Рассч. w=1/[σ2(F₀²)+(0,0900P)²+2,4199, где P=(F₀²-2F_c²)/3
Наибольшие диффракционный пик и дыра	0,372 и -0,285 eÅ^-3

Сводка уточнений

Упорядоченные не-Н атомы, XYZ	Произвольное уточнение
Упорядоченные не-Н атомы,U	Анизотропные
Н атомы (у углерода), XYZ	Идеализированные положения, зависящие от присоединенных атомов
Н атомы (у углерода),U	Подходящий множитель U(eq) для связанного атома
Н атомы (у гетероатома), XYZ	Произвольное уточнение, кроме H6B DFIX N6
Н атомы (у гетероатома),U	Изотропные
Разупорядоченные атомы ОСС	Дефект в N6, не моделированы
Разупорядоченные атомы XYZ	Дефект в N6, не моделированы
Разупорядоченные атомы U	Дефект в N6, не моделированы

Таблица 7. Координаты атомов и параметры смещения эквивалентных изотопных атомов (Å²)

Таблица 8. Длины выбранных связей (Å)

Таблица 9. Углы между выбранными связями (°)

Таблица 10. Выбранные торсионные углы (°)

Таблица 11. Параметры смещения анизотропных атомов (Å²)

Таблица 12. Координаты атомов водорода и параметры изотропного смещения атомов (Å²)

Таблица 13. Информация о выбранных водородных связях (Å и °)

Пример 13: Получение солей и полиморфов соединения A

Приблизительно от 40 до 45 мг свободного основания соединения A тщательно взвешивают и добавляют 50 объемов соответствующего растворителя. Такие растворители включают диоксан, этилацетат, изопропилацетат (IPAc), изопропанол (IPA), тетрагидрофуран (ТГФ), метилэтилкетон (MEK), ацетон, этанол, ацетонитрил и нитрометан. Образцы нагревают до 50°C в течение часа и добавляют исходные растворы различных кислот (например, HCl, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, L-глутаминовой кислоты, L-винной кислоты, галактаровой кислоты (муциновой кислоты), лимонной кислоты, D-глюкуроновой кислоты, гиппуроновой кислоты, D-глюконовой кислоты, L-молочной кислоты, L-аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты). Для образования моно-соли добавляют 1,1 эквивалента кислоты; и для образования бис-соли добавляют 2,1 эквивалента кислоты. Образцы оставляют при 50°C на дополнительные 2-3 часа, охлаждают до 0°C со скоростью 0,1°C/мин и оставляют при 0°C в течение ночи.

Пример 14: Полиморфы солей соединения A

Различные соли соединения A получают по способу примера 12, образуя полиморфы с отличающимися картинами XRPD (ФИГ. 49-64). Такие полиморфы солей соединения A оказались стабильными в условиях хранения (ФИГ. 65-79).

Пример 15: Получение HCl соли и полиморфов соединения A

Тщательно взвешивают приблизительно 10 мг свободного основания соединения A и добавляют 50 объемов соответствующего растворителя. Такие растворители включают диоксан, этилацетат, IPAc, IPA, ТГФ, MEK, ацетон, этанол, ацетонитрил и нитрометан. Образцы нагревают до 50°C в течение часа, и добавляют различные исходные растворы HCl кислоты (например, в ТГФ, этилацетате или этаноле). Для образования моно-соли добавляют 1,1 эквивалента кислоты; и для образования бис-соли добавляют 2,1 эквивалента кислоты. Полученные образцы оставляют при 50°C на дополнительные 4 часа, охлаждают до 0°C со скоростью 0,1°C/мин, и оставляют на ночь при 0°C.

Пример 16: Получение HCl соли и полиморфов соединения A

HCl (1 M в ТГФ) (3,4 мл, 3,4 ммоль, 3,3 эквив.) добавляют к перемешиваемой суспензии свободного основания соединения A (450,3 мг, 1,04 ммоль, 1 эквив.) и этанола (22,5 мл, 50 относительных объемов) при 50°C в течение 1 мин. Смесь становится раствором после добавления ~3 мл кислоты, и остается в растворе после завершения добавления. Смесь перемешивают при 50°C в течение 1 часа, охлаждают до 0°C при скорости 0,1°C/мин и перемешивают дополнительно в течение 5 часов. Затем отбирают аликвоты, выделяют, используя вакуумное фильтрование, сушат с отсосом и анализируют, используя XRPD для подтверждения образования необходимого материала. Оставшуюся смесь перемешивают при 0°C в течение дополнительно 4 часов. Твердое вещество выделяют вакуумным фильтрованием, сушат с отсосом при 30°C/5 мбар до получения нужного материала в виде твердого вещества желтого цвета. Таблица 14 демонстрирует анализ одного из полиморфов HCl соли соединения A.

Таблица 14

¹H ЯМР	1,8% остаточного EtOH	(ФИГ. 20)
DSC	Два небольших широких эндотерма 46,7 и 131,0°C (ΔH 16 и 8 Дж/г)	(ФИГ. 21)
TGA	2,4% потеря массы с 37 до 85°C 2,6% потеря массы с 116 до 165°C с разложением > 190°C (7,4% потеря массы со 192 до 262°C)	(ФИГ. 21)
IC	2,2 эквив. HCl
Водная растворимость	8,3 мг/мл (pH 1,2) (макс. концентрация 50 мг/мл)
GVS	Частичный пробег: ~18 масс% захвата воды при 40-90% RH	(ФИГ. 18)
PLM	Двоякопреломляющие пластины (с 5 до 50 мкм) и частицы нерегулярной формы и агломераты до >100 мкм
ВЭЖХ	99,7% (наибольший % примесей: 0,3% при 1,46 RRT)	(ФИГ. 19)
Хранение при 40°C и 75% RH, 7 дней	IC превращают в 1,6 эквив. HCl

Пример 17: Полиморфы HCl соли соединения A

Соединение A образует моно-соль HCl во всех использованных растворителях. Моно-соль HCl соединения A демонстрирует четыре отличающихся кристаллических XRPD картины (ФИГ. 17A).

Соединение A также образует бис-соль HCl во всех использованных растворителях. Бис-соль HCl соединения A демонстрирует четыре различающихся кристаллических XRPD картины (ФИГ. 17B).

Соединение A также образует трис-соль HCl. XRPD свиделельствует о том, что трис-HCl являются аморфными (ФИГ. 16). Трис-соль HCl cоединения A прекрасно растворима в воде. Исследования стабильности свидетельствуют о том, что при хранении that under storage, трис-соль HCl соединения A частично трансформируется в бис-соль HCl и/или моно-соль HCl и демонстрирует различные XRPD картины (ФИГ. 22).

Пример 18: Получение мезилата и полиморфов соединения A

Приблизительно 10 мг свободного основания соединения A тщательно взвешивают и добавляют к 50 объемам соответствующего растворителя. Такие растворители включают диоксан, этилацетат, IPAc, IPA, ТГФ, MEK, ацетон, этанол, ацетонитрил и нитрометан. Образцы нагревают до 50°C в течение часа, и добавляют различные исходные растворы метансульфоновой кислоты (например, в ТГФ, этилацетате или этаноле). Для образования моно-соли, добавляют 1,1 эквивалента кислоты; и для образования бис-соли, 2,1 эквиваленты кислоты. Образцы оставляют при 50°C в течение дополнительных 4 часов и охлаждают до 0°C при 0,1°C/мин и оставляют при 0°C на ночь.

Полиморфы мезилатной соли соединения A выделяют из различных растворителей, включая, например, ТГФ, этилацетат и этанол. Полиморфы мезилатной соли соединения A хорошо растворимы в воде и стабильны при хранении. Никаких изменений в XRPD полиморфов мезилатной соли соединения A не наблюдают до и после хранения при 40°C и 75% RH. Не наблюдают никаких потерь метансульфоновой кислоты.

Пример 19: Получение соли метансульфоновой кислоты соединения A и полиморфов

Метансульфоновую кислоту (1 M раствор в ТГФ) (3,4 мл, 3,4 ммоль, 3,3 эквив.) добавляют к перемешиваемому раствору свободного основания соединения A (450,1 мг, 1,04 ммоль, 1 эквив.) в ТГФ (22,5 мл, 50 относительных объемов) при 50°C в течение 1 мин. Образуется очень густой осадок и скорость перемешивания повышают до получения подвижной суспензии. Полученную смесь перемешивают при 50°C в течение 1 часа, затем охлаждают до 0°C при 0,1°C/мин, и перемешивают в течение дополнительно 6 часов. Отбирают аликвоты, твердое вещество выделяют вакуумным фильтрованием, сушат с отсосом и анализируют, используя XRPD для подтверждения образования необходимого материала. Оставшуюся смесь перемешивают при 0°C в течение дополнительно 1 часа. Твердое вещество выделяют вакуумным фильтрованием и сушат с отсосом до получения необходимого материала в виде твердого вещества желтого цвета. Таблица 15 демонстрирует анализ одного из полиморфов мезилатной соли соединения A.

Таблица 15

¹H ЯМР	2,1 эквив. метансульфоновой кислоты,0,5% остаточного ТГФ	(ФИГ. 28)
DSC	Нет заметных эпизодов до 300°C	(ФИГ. 29)
TGA	1,0% потери массы с 36 до 74°C (0,4 эквив. воды), 0,8% потери массы со 170 до 220°C, разложение > 300°C	(ФИГ. 29)
IC	1,9 эквив. метансульфоновой кислоты
Водная растворимость	> 50 мг/мл за 5 мин (pH 2,1)
GVS	Обратимый захват ~5 масс% воды с 40-90% RH, Обратимая потеря ~2% воды с 40 до 0% RH, Нет изменений в XRPD после GVS	(ФИГ. 26)
PLM	Двоякопреломляющие пластины (от 5 до 75 мкм) и частицы нерегулярной формы и агломераты до >100 мкм
ВЭЖХ	99,6%(наибольший % примесей: 0,3% при 1,46 RRT)	(ФИГ. 27)
Хранение при 40°C и 75% RH 7 дней	Нет изменений ни в XRPD ни в ¹H ЯМР

Пример 20: Полиморфы бис-мезилата соединения A

Бис-мезилат соединения A лиофилизируют до получения аморфной соли (ФИГ. 30). Образование бис-мезилата соединения A осуществляют с различными растворителями в различных условиях. 250 мг аморфной мезилатной соли суспендируют в 5 мл соответствующего растворителя. Температуру изменяют циклами между 55°C и 0°C с 4 часовым выдерживанием при каждой температуре. Между циклами, температуру регулируют в течение одного часа до следующего сета температур. Температурный цикл повторяют 4 раза. После завершения цикла суспензии фильтруют, и каждое выделенное твердое вещество анализируют, используя XRPD. Двадцать три тестированных растворителя приводят к получению фильтруемых твердых веществ. Картины XRPD суммированы в таблице 16. Идентифицируют два различных полиморфа бис-мезилата соединения A.

Таблица 16

Растворитель	Полиморф
MeOH	Форма A+Форма B (мало)
EtOH	Форма A
i-PrOH	Форма B
EtOAc	Форма B
i-PrOAc	Форма A
PrOAc	Форма A
BuOAc	Форма A
ТГФ	Форма A
2-MeTGF	Форма A (высокоаморфное содержание)
Толуол	Сольват
Ацетонитрил	Форма B
Бензонитрил	Форма A
Хлороформ	Форма B
1,2-дихлорэтан	Форма B
Гексафторбензол	Аморфный
н-гептан	Аморфный
Изопропиловый эфир	Аморфный
1,2-диметоксиэтан	Форма B
Нитрометан	Форма B
Изобутанол	Форма B
Ацетон	Форма B
Метилэтилкетон	Форма B
Метилизобутилкетон	Форма A (мало)+Форма B

Пример 21: Полиморфы бис-мезилата соединения A

Форма A

Раствор свободного основания соединения A (41,06 г, 94,93 ммоль, 1,0 эквив.) в ТГФ (2,0 л, 50 об.) при 50°C обрабатывают 1 M раствором метансульфоновой кислоты (208 мл, 208 ммоль, 2,2 эквив.) в ТГФ в течение 3 минут. Оставшуюся густую суспензию перемешивают при 50°C в течение дополнительного часа для охлаждения до 20°C и перемешивают при 20°C в течение 17 часов. Затем полученную суспензию фильтруют, и твердую часть промывают ТГФ (2×300 мл) и сушат в вакууме при 50°C в течение 22 часов и при 20°C в течение 48 часов. В результате получают бис-мезилат соединения A в виде кристаллического твердого вещества светло желтого цвета (58,1 г, 98% выделенный выход). Альтернативно форму A можно дополнительно суспендировать в сухом метаноле при температуре около 22°C в течение около 48 часов для увеличения кристалличности.

Результаты XRPD, ¹H ЯМР, DSC, TGA и ИК для формы A бис-мезилата соединения A представлены на ФИГ. 32-36. Картина XRPD (ФИГ. 32) для формы A характеризуется наблюдаемыми отдельными пиками при 4,1, 7,8, 9,4, 10,1, 12,1, 15,5, 16,2, 18,8, 19,9, 21,1, 23,0, 25,1 и 27,4°2θ. Спектр ¹H ЯМР соли формы A демонстрирует присутствие противоиона мезилата при 2,41 мд, соответствующее 1,87 эквивалентам. Результаты ионной хроматографии дают 30,1% (масс) метансульфоновой кислоты, что соответствует 1,94 эквивалента (на безводной основе). Остаточный ТГФ также наблюдается в спектре ¹H ЯМР, что соответствует OVI анализу (органические летучие примеси) ГХ, измеренному при 2918 мд ТГФ. DSC (ФИГ. 34) демонстрирует резкий эндотерм с температурой начала при 305,9°C и температурой плавления при 307,6°C. По данным TGA не наблюдается заметной потери массы (ФИГ. 35) до тех пор, пока не наблюдается акт плавления в эксперименте DSC. ИК спектр репрезентативной формы A представлен на ФИГ. 36.

Дополнительные характеристики формы A раскрыты ниже.

PLM анализ указывает на то, что форма A является двоякопреломляющей с иглоподобной морфологией.

TGA демонстрирует потерю массы около 1,47% ниже, чем около 60°C, по-видимому, за счет несвязанной пары растворитель/вода. Никакой дополнительной потери массы не наблюдают до разложения при температуре выше чем около 300°C. Результаты DTA указывают на небольшой эндотерм с началом около 92,2°C (пик 96,1°C), и конечный резкий эндотерм с началом около 302,6°C (пик 312,8°C).

DSC анализ демонстрирует небольшой эндотермический акт с наступлением около 107,1°C (пик 115,4°C), и конечный эндотерм с наступлением около 305,1°C (пик 308,2°C).

Образец формы A нагревают до около 150°C и после нагревания осуществляют XRPD анализ, получая дифрактограмму, согласующуюся с формой A. Дополнительно осуществляют TG/DTA анализ после нагревания до около 150°C и затем оставляют образец остывать до комнатной температуры. Результаты анализа согласуются с начальными TG/DTA, и снова демонстрируют эндотерм при температуре около 92,2°C. Указанные эксперименты с нагреванием указывают на то, что эндотермический акт при температуре около 92,2°C, по-видимому, соответствует переходу твердое-твердое, при котором форма A превращается в форму с температурой плавления более высокой, чем указанная, т.е. существует энантиотропная связь между формой A и высокотемпературной формой.

Дополнительное подтверждение указанного перехода находят по данным переменных температур XRPD анализа (VT-XRPD), в котором образец формы A помещают в капилляр и XRPD анализ осуществляют при 23, 115, 150 и 200°C. При 23°C дифрактограмма согласуется с формой A. При 150 и 200°C наблюдается картина, отличающаяся от формы A, что является свидетельством превращения в отличающуюся полиморфную форму. Указанную отличающуюся форму определяют как форму K. При 115°C (температура перехода) наблюдают смесь формы A и формы K. VT-XRPD анализ подтверждает переход твердое-твердое при температуре около 107,1°C (пик 115,4°C) и, по-видимому, энантиотропную связь между указанными двумя формами.

Содержание воды около 1,1% измеряют, используя титрование по методу Карла Фишера.

Степень чистоты по данным ВЭЖХ составляет 99,8%.

ВЭЖХ концентрационный анализ указывает водную растворимость около 383,4 мг/мл. XRPD анализ после суспендирования формы A в деионизированной воде в течение около 24 часов указывает на то, что форма A превратилась в форму E.

DVS анализ демонстрирует захват воды около 2,4% вплоть до 70% RH, что свидетельствует об умеренной гигроскопичности. Не наблюдается никакого заметного гистерезиса. XRPD анализ, проведенный после DVS анализа, дает дифрактограмму, согласующуюся с формой A, хотя наблюдаются некоторые потери в кристалличности.

Никаких изменений в полиморфной форме не происходит после тестов на стабильность при 40°C/75% RH, 80°C и при температуре окружающей среды. По результатам ВЭЖХ анализа степень чистоты составляет около 99,8% для 40°C/75% RH, около 99,8% для 80°C и около 99,7% при температуре окружающей среды.

Форма B

Суспензию A свободного основания соединения (5,0 г, 11,56 ммоль, 1,0 эквив.) в 2%H₂O/MeOH (50 мл, 10 об.) при 55°C обрабатывают чистой метансульфоновой кислотой (1,51 мл, 23,35 ммоль, 2,02 эквив.). Полученный раствор перемешивают при 55°C в течение 5 минут. Добавление i-PrOAc (95 мл) в течение 80 минут приводит к образованию густой суспензии, которую охлаждают до 20°C и перемешивают в течение 18 часов. Суспензию фильтруют и влажную лепешку промывают i-PrOAc (50 мл), затем высушивают фильтровальную лепешку в вакууме при 55°C в течение 22 часов. Получают твердое вещество белого цвета (7,07 г, 98% выход). Форму B можно получить путем суспендирования аморфной бис-мезилатной соли соединения A в 2-пропаноле с A_w=0,35 при температуре около 22°C в течение около 72 час.

Результаты XRPD, ¹H ЯМР, DSC, TGA и ИК для формы B бис-мезилата соединения A представлены на ФИГ. 37-41. Картина XRPD (ФИГ. 37) для формы B отличается наличием дублетного пика при 6,2 и 6,6°2θ. ¹H ЯМР формы B соли (ФИГ. 38) демонстрирует присутствие мезилатного противоиона при 2,39 мд соответствующего 1,91 эквивалента. Ионная хроматография дает 29,9% метансульфоновой кислоты, что соответствует 1,92 эквивалента мезилата (на безводной основе). Остаточный i-PrOAc наблюдают в спектре ¹H ЯМР, что соответствует OVI анализу с использованием ГХ, по данным которого пик при 32,783 мд соответствует i-PrOAc. DSC (ФИГ. 39) демонстрирует широкий эндотерм с температурой начала при 182,6°C и температурой плавления при 194,1°C. За указанным эндотермом немедленно следует экзотерм с началом при температуре 199,3°C с пиком при 204,5°C. Второй эндотерм наблюдают при температуре наступления 299,9°C и второй температурой плавления при 302,3°C. Наблюдают 3 отдельных эпизода потери массы в TGA анализе (ФИГ. 40). Один соответствует эпизоду плавления/перекристаллизации, наблюдаемому в анализе DSC (<150°C), один соответствует эпизоду плавления/перекристаллизации (~250°C) и третий наблюдается во время второго эндотермического процесса (~300°C). Репрезентативный ИК спектр формы B представлен на ФИГ. 41.

Дополнительная характеризация формы B раскрыта ниже.

PLM анализ указывает на то, что форма B является двоякопреломляющей с небольшими палочко/иглоподобными кристаллами.

После сушки воздухом при комнатной температуре в течение 2-3 дней, TGA демонстрирует 1,90% потери массы ниже, чем около 50°°C, с последующими 4,26% потери массы между около 50 и 130°C, с дополнительной потерей массы 2,35% между около 130 и 190°C. Результаты DTA демонстрируют начальный эндотермический эпизод с началом около 189,8°C (пик 195,6°C), с последующим экзотермическим эпизодом с пиком 205,7°C. Затем наблюдают резкий эндотерм с началом около 303,6°C (пик 306,8°C). После сушки в вакууме при комнатной температуре в течение дополнительно 1 дня TGA демонстрирует потерю массы 2,37%, что ниже, чем около 60°C, с последующей потерей массы в 2,61% между около 60°C и 140°C, с дополнительной потерей массы в 2,43% между около 140°C и 200°C. Результаты DTA демонстрируют начальный эндотермический эпизод с началом около 187,3°C (пик 193,6°C), с последующим экзотермическим эпизодом с пиком при 205,7°C. Затем наблюдают резкий эндотерм с началом около 300,0°C (пик 304,9°C). После сушки при 50°C в течение дополнительного дня TGA демонстрирует потерю массы 0,81%, что ниже чем около 60°C, с последующей потерей массы в 1,54% между около 60°C и 140°C, с дополнительной потерей массы в 2,39% между около 140°C и 200°C. Результаты DTA демонстрируют начальный эндотермический эпизод с началом около 189,3°C (пик 195,0°C), с последующим экзотермическим эпизодом с пиком при 205,8°C. Затем наблюдают резкий эндотерм с началом около 302,1°C (пик 305,9°C).

Для оценки температурного перехода, который наблюдается между около 190°C и 210°C (после дегидратации/десольватации), образец формы B нагревают до около 250°C и после нагревания осуществляют XRPD анализ полученного твердого вещества. Полученная дифрактограмма соответствует форме A.

DSC анализ демонстрирует широкий эндотерм с пиком около 108,6°C. Наблюдают дополнительный эндотерм с началом около 172,6°C (пик 186,4°C), с последующим экзотермом с пиком 201,4°C. Наблюдают конечный эндотерм с началом около 298,1°C (пик 302,2°C).

Содержание воды около 2,3% измеряют, используя титрование по методу Карла Фишера.

По данным ВЭЖХ степень чистоты составляет 99,7%.

ВЭЖХ концентрационный анализ указывает растворимость в воде около 359 мг/мл. XRPD анализ после суспендирования формы B в деионизированной воде в течение около 24 часов, указывает на то, что форма B певратилась в форму E.

DVS анализ указывает на то, что некоторое количество растворителя, присутствующего в форме B, можно удалить из образца во время начального цикла сорбции, регистрируя постепенное уменьшение с 90% до 0% RH. XRPD анализ осуществляют после DVS анализа, получая дифрактограмму, отличающуюся от дифрактограммы формы B и всех остальных идентифицированных раньше форм. Эту форму определяют как форму J.

За время исследований стабильности форма B остается неизмененной в отношении полиморфной формы при комнатной температуре, но превращается в форму J при 40°C/75% RH и форму I при 80°C. По данным ВЭЖХ анализа степень чистоты составляет около 99,8% при 40°C/75% RH, около 99,8% при 80°C и около 99,7% при температуре окружающей среды.

Форма C

Суспензию свободного основания соединения A (40,0 г, 92,48 ммоль, 1,0 эквив.) в 2%H₂O/MeOH (480 мл, 12 об.) при 55°C обрабатывают чистой метансульфоновой кислотой (12,1 мл, 185,9 ммоль, 2,01 эквив.) и в полученный раствор вводят затравочные кристаллы формы C бис-мезилата соединения A. Полученную тонкую суспензию охлаждают до 50°C в течение 30 мин и выдерживают в течение 1 часа для охлаждения смеси до 40°C в течение 45 мин. Полученную суспензию перемешивают при 40°C в течение 1 часа, источник тепла удаляют для медленного охлаждения суспензии до комнатной температуры. После перемешивание при 20°C в течение 19 часов, суспензию фильтруют. Твердый материал сушат в вакууме при 60°C в течение 24 часов, получая не совсем белое твердое вещество (41,52 г, 72% выход). Форму C можно получить путем суспендирования бис-мезилатной соли соединения A в водном метаноле (2% воды) при 60°C.

Результаты XRPD, ¹H ЯМР, DSC, TGA для формы C бис-мезилата соединения A представлены на ФИГ. 42-46. Картина XRPD (ФИГ. 42) для формы C отличается одиночным небольшим пиком, наблюдаемым при 6,2°2θ с последующими дополнительными пиками, возникающими при 8,9°, 9,8° и 10,1°2θ. Спектр ¹H ЯМР формы C (ФИГ. 43) демонстрирует присутствие противоиона мезилата при 2,41 мд, соответствующего 1,92 эквивалента. Результаты ионной хроматографии дают 30,7% метансульфоновой кислоты, что соответствует 1,99 эквивалента мезилата (на безводной основе). В спектре ¹H ЯМР наблюдают небольшое количество остаточного MeOH, что соответствует OVI анализу с использованием ГХ, который дает 552 мд MeOH. DSC (ФИГ. 44) демонстрирует резкий эндотерм с температурой возникновения при 286,1°C и температурой плавления при 288,5°C. В TGA отсутствуют эпизоды значительной потери массы (ФИГ. 45) до эпизода плавления, наблюдаемого в DSC эксперименте, что соответствует разложению образца. ИК спектр формы C представлен на ФИГ. 46.

Измеряют DSC формы A (ФИГ. 47A) и формы B (ФИГ. 47B), и представляют в наложении (ФИГ. 47C). Широкий эндотерм наблюдают для формы B, который возникает около 190°C с последующим резким экзотермом при 195°C, что указывает на потенциальное изменение формы. Второй эндотерм наблюдается при 297°C, и он аналогичен эндотерму, наблюдаемому для формы A.

Образец формы B нагревают до 235°C и выдерживают в течение 15 мин до возвратного охлаждения до комнатной температуры. Анализ XRPD твердого вещества после нагревания свидетельствует о том, что форма B больше не присутствует (ФИГ. 48), и полученная картина соответствует XRPD картине формы A.

Дополнительная характеризация формы C представлена ниже.

PLM анализ указывает на то, что форма C является двоякопреломляющей с небольшой блоко-подобной морфологией.

TG/DTA демонстрируют резкий эндотерм с началом около 292,5°C (пик 294,1°C), соответствующий потере массы 0,9% в TGA анализе.

DSC анализ демонстрирует единичный эндотермический эпизод с началом около 291,8°C (пик 294,6°C).

Содержание воды около 0,3% измеряют, используя титрование по методу Карла Фишера.

По данным ВЭЖХ степень чистоты составляет 99,7%.

ВЭЖХ концентрационный анализ регистрирует растворимость в воде около 367 мг/мл. XRPD анализ материала после суспендирования в деионизированной воде в течение около 24 часов указывает на то, что форма C превратилась в форму E.

DVS анализ свидетельствует о полном захвате воды от около 0,54% вплоть до 90% RH, что характеризует материал как не гигроскопичный. XRPD анализ, осуществленный после DVS анализа демонстрирует дифрактограмму, согласующуюся с формой C.

Никаких изменений в полиморфной форме не наблюдают после тестирования стабильности при 40°C/75% RH, 80°C и при комнатной температуре. По данным ВЭЖХ анализа степень чистоты составляет около 99,9% для 40°C/75% RH, около 99,9% для 80°C и около 99,9% при температуре окружающей среды.

Спектр ¹H ЯМР согласуется с полученным материалом.

Пример 22: Растворимость растворителей

Аморфную форму бис-мезилатной соли соединения A используют как исходный материал для скринирования растворимости. Значения растворимости устанавливают, используя способ добавления растворителя, чтобы получить приближенные значения для получения суспензий в последующих экспериментах. Приблизительно 15 мг аморфного материала взвешивают в 24 ампулы. Каждый растворитель помещают в соответствующую ампулу в виде 10 аликвот объемом 10 мкл, 5 аликвот по 20 мкл, 3 аликвоты по 100 мкл и 1 аликвоту в 500 мкл или до тех пор, пока материал растворяется. Между добавлениями образец нагревают до 40°C. В ампулы, которые уже содержат 1000 мкл растворителя, но в них все еще наблюдается твердый материал, добавляют дополнительно аликвоту 1000 мкл растворителя. Если добавляют 2000 мкл растворителя, но растворения твердого материала не происходит, растворимость рассчитывают как соответствующую ниже этой точки.

Системы растворителей, выбранные для скринирования растворимости, представлены в таблице17-1.

Таблица 17-1. Системы растворителей, выбранные для скринирования растворимости

	Система растворителя	ICH класс
1	Ацетон	3
2	Ацетонитрил	2
3	1-бутанол	3
4	Циклогексан	2
5	Дихлорметан	2
6	Диметилсульфоксид	3
7	Диизопропиловый эфир	неизвестно
8	1,4-диоксан	2
9	Этанол	3
10	2-этоксиэтанол	2
11	Этилацетат	3
12	н-гептан	3
13	Изопропилацетат	3
14	2-метил ТГф	неизвестно
15	Метанол	2
16	Метилэтилкетон	3
17	Метилизобутиловый эфир	3
18	2-пропанол	3
19	трет-бутилметиловый эфир	3
20	Тетрагидрофуран	2
21	Толуол	2
22	Вода	N/A
23	Ацетон:Вода (90:10)	3
24	2-пропанол:Вода (50:50)	3

Растворимость бис-мезилатной соли соединения A представлена в таблице 17-2 ниже.

Таблица 17-2

Система растворителя	Растворимость (мг/мл) при 40°C
Ацетон	< 8	Очень слабая растворимость based on very pale yellow solution colour
Ацетонитрил	< 8	Очень слабая растворимость solution colour
1-бутанол	< 8	Очень слабая растворимость solution colour
Циклогексан	< 8	Бесцветный раствор
Дихлорметан	< 8	Бесцветный раствор
Диметилсульфоксид	около 126	Хорошая растворимость
Диизопропиловый эфир	< 8	Бесцветный раствор
1,4-Диоксан	< 8	Бесцветный раствор
Этанол	< 8	Очень слабая растворимость solution colour
2-Этоксиэтанол	< 8	Очень слабая растворимость solution colour
Этилацетат	< 8	Очень слабая растворимость solution colour
Гептан	< 8	Бесцветный раствор
Изопропилацетат	< 8	Бесцветный раствор
2-метил ТГФ	< 8	Бесцветный раствор
Метианол	около 40	Хорошая растворимость
Метилэтилкетон	< 8	Бесцветный раствор
Метилизобутилкетон	< 8	Бесцветный раствор
2-Пропанол	около 25	Хорошая растворимость
трет-бутилметил ether	< 8	Бесцветный раствор
Тетрагидрофуран	< 8	Очень слабая растворимость
Толуол	< 8	Бесцветный раствор
Вода	около 769	Хорошая растворимость
Ацетон:вода (90:10)	около 16	Хорошая растворимость
2-Пропанолвода (50:50)	около 400	Хорошая растворимость

Пример 23: Первичное скринирование полиморфов-Выбранные системы растворителя для скринирования полиморфов

Системы растворителей, перечисленные в таблице 18-1, выбраны для скринирования полиморфов

Таблица 18-1. Системы растворителей, выбранные для скринирования полиморфов

	Система растворителя		Система растворителя
1	Ацетон	16	Mетанол
2	Ацето:Вода(95:5)	17	Mетанол:Вода(98:2)
3	Ацетон:Вода(90:10)	18	Mетанол:Вода(80:20)
4	Ацетон:Вода(50:50)	19	1-пропанол
5	Ацетонитрил	20	1-пропанол:Вода(90:10)
6	Ацетонитрил:Вода(90:10)	21	1-пропанол:Вода(50:50)
7	Ацетонитрил:Вода(50:50)	22	2-пропанол
8	1-Butanol	23	2-пропанол:Вода(98:2)
9	Диметилсульфоксид	24	2-пропанол:Вода(90:10)
10	1,4-диоксан:Вода(80:20)	25	2-пропанол:Вода(50:50)
11	Этанол	26	Тетрагидрофуран
12	Этанол:Вода(90:10)	27	Тетрагидрофуран:Вода(95:5)
13	Этанол:Вода(50:50)	28	Тетрагидрофуран:Вода(70:30)
14	2-Этоксиэтанол	29	Вода
15	Этилацетат

Эксперименты с медленным охлаждением

Приблизительно 150 мг аморфного соединения A взвешивают в каждую из 29 ампул, и соответствующие объемы растворителя добавляют к приготовленным суспензиям, которые перемешивают при 60°C в течение около 48 часов, чтобы получить термодинамически уравновешенные системы. Затем суспензии фильтруют, и растворы разделяют на 3 порции. Одну порцию медленно охлаждают с температуры около 60°C до 5°C со скоростью 0,3°C/мин при перемешивании. Затем весь твердый материал выделяют и анализируют, используя PLM и XRPD. ФИГ. 155-160.

Эксперименты с экстренным охлаждением

Используя насыщенные растворы, полученные способом, раскрытым в экспериментах с медленным охлаждением, осуществляют эксперименты с экстренным охлаждением, помещая растворы в каждую из 29 выбранных систем растворителей в условиях около 2°C и около -18°C минимум на 72 часа. Затем весь твердый материал выделяют и анализируют, используя PLM и XRPD. ФИГ. 148-154.

Эксперименты с добавлением антирастворителя

Эксперименты с добавлением антирастворителя осуществляют при комнатной температуре (около 22°C), добавляя антирастворитель (ацетон) к насыщенным, отфильтрованным растворам аморфной соли бис-мезилата соединения A, в каждую из 29 выбранных систем растворителей. Добавление антирастворителя осуществляют до тех пор, пока не происходит дополнительного осаждения, или до тех пор, пока антирастворитель больше нельзя добавить в ампулу. Весь твердый материал выделяют и анализируют, используя PLM и XRPD. ФИГ. 161-168.

Эксперименты с испарением

Используя насыщенные растворы, полученные способом, раскрытым в экспериментах с медленным охлаждением, проводят эксперименты путем испарения растворов, в каждой из 29 систем растворителей, в комнатных условиях (около 22°C). Затем весь твердый материал выделяют и анализируют, используя PLM и XRPD, после того, как растворитель испаряют досуха. ФИГ. 169-177.

Результаты скринирования полиморфа представлены в таблице 18-2.

Таблица 18-2

Растворители	Экстренное охлаждение (-18^oC)	Медленное охлаждение 5^oC	Добавка анти-растворителя	Испарение
Ацетон
Ацетон:Вода (95:5)				Аморфный твердый
Ацетон:Вода (90:10)	Форма D	Форма D	Форма D	Аморфный твердый
Ацетон:Вода (50:50)	Форма D		Форма D	Аморфный твердый
Ацетонитрил
Ацетонитрил:Вода (90:10)			Форма D	Форма B/Форма D
Ацетонитрил:Вода (50:50)			Форма D	Аморфный твердый
1-бутанол
Диметилсульфоксид			Форма G
1,4-диоксан:Вода (80:20)	Форма D	Форма D	Форма D	Форма D
Этанол	Форма B			Форма B
Этанол:Вода (90:10)		Форма B	Форма B
Этанол:Вода (50:50)	Форма D	Форма D	Форма B/Форма D	Аморфный твердый
2-этоксиэтанол
Этилацетат
Метанол	Форма A	Форма A	Форма B	Форма A
Метанол:Вода (98:2)	Форма B	Форма A	Форма B	Форма A/Форма B
Метанол:Вода (80:20)		Форма D	Форма B	Аморфный твердый
1-пропанол	Форма B	Форма D
1-пропанол:Вода (90:10)	Форма D	Форма D	Форма D	Форма B/Форма D
1-пропанол:Вода (50:50)	Форма D	Форма D	Форма D	Аморфный твердый
2-пропанол
2-пропанол:Вода (98:2)				Форма B/Форма D
2-пропанол:Вода (90:10)	Форма D	Форма D	Форма B	Форма D
2-пропанол:Вода (50:50)		Форма D	Форма D	Форма D
Тетрагидрофуран
Тетрагидрофуран: Вода (95:5)				Форма D
Тетрагидрофуран: Вода (70:30)	Форма D	Форма D	Форма D	Форма D
Вода			Форма D

В таблице 18-2 указано:

Форму A наблюдают в метаноле и системах растворителей метанол/вода в экспериментах с охлаждением и испарением.

Форму B наблюдают в системах растворителей этанол, этанол/вода, метанол, метанол/вода, 1-пропанол, 1-пропанол/вода, 2-пропанол/вода и ацетонитрил/вода в различных экспериментах.

Форму D наблюдают в системах растворителей ацетон/вода, ацетонитрил/вода, 1,4-диоксан/вода, этанол/вода, метанол/вода, 1-пропанол, 1-пропанол/вода, 2-пропанол/вода, тетрагидрофуран/вода и вода, в различных экспериментах.

Форму G наблюдают в ДМСО с добавлением антирастворителя, используя ацетон в качестве антирастворителя.

В ряде экспериментов с испарением наблюдают аморфный материал.

Пример 24: Скринирование гидратации

Растворители, перечисленные в таблице 19, выбирают для скринирования гидратации на основании химических различий.

Таблица 19. Растворители, выбранные для скринирования гидратации

Растворитель	Класс растворителя
Ацетон	3
Ацетонитрил	2
2-пропанол	3

Активности воды, представленные в таблице 20, рассчитывают для скринирование гидратации при 10°C, 25°C и 50°C в каждом растворителе. Температуры выбирают таким образом, чтобы они перекрывали ожидаемый интервал температур кристаллизации. Осуществляют эксперименты отдельно с высокими (до 150 мг/мл) и низкими (до 75 мг/мл) концентрациями суспензий.

Таблица 20. Водные активности, рассчитанные для каждого растворителя при 10°C, 25°C и 50°C

Температура, °C	Водная активность (A_w)
Ацетон	Ацетонитрил	2-пропанол
10	0,15	0,11	0,20
	0,30	0,24	0,40
	0,46	0,40	0,52
	0,60	0,59	0,60
	0,75	0,75	0,74
0,89	0,90	0,91
25	0,14	0,11	0,15
	0,28	0,23	0,35
	0,43	0,39	0,48
	0,57	0,57	0,60
	0,75	0,76	0,75
0,89	0,90	0,91
50	0,12	0,10	0,15
	0,25	0,21	0,29
	0,39	0,36	0,47
	0,59	0,63	0,60
	0,75	0,75	0,77
0,88	0,90	0,91

Процедура скринирования гидратации

Приблизительно 75-150 мг (в зависимости от растворимости) аморфного материала бис-мезилатной соли соединения A взвешивают в каждую из 108 ампул, и приготавливают суспензии в каждой системе растворитель:вода с 6 различными водными активностями при 10°C, 25°C и 50°C. ФИГ. 178-189.

Вначале осуществляют эксперименты с низкими концентрациями суспензий, добавляя вплоть до 1 мл растворителя с 0,1-0,6 водной активностью к 75 мг. Для водной активности 0,7-0,9 вплоть до 100 мкл растворителя добавляют к 75 мг. Эксперименты с высокими концентрациями суспензий осуществляют вторыми, добавляя приблизительно те же самые объемы растворителя к 150 мг.

Полученные суспензии перемешивают при их существующих температурах в течение около 48 часов, затем выделяют и оставляют сохнуть в комнатных условиях до анализа XRPD для идентификации формы полученного твердого материала. В системах растворителей с более высокой водной активностью растиворимость материала оказывается более высокой; поэтому при необходимости для получения суспензии добавляют дополнительно твердый материал.

Пример 25: Альтернативный способ получения формы A

Приблизительно 13,3 мл сухого метанола добавляют к 1 г аморфной формы бис-мезилатной соли соединения A для получения суспензии. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 22°C в течение около 2 дней, затем образец фильтруют и оставляют сохнуть при комнатной температуре до характеризации.

Пример 26: Альтернативный способ получения формы B

Приблизительно 13,3 мл 2-пропанола с 0,35 водной активности добавляют к 1 г аморфной формы бис-мезилатной соли соединения A для получения суспензии. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 22°C в течение около 3 дней, затем образец фильтруют и оставляют сохнуть при комнатной температуре до характеризации.

Пример 27: Альтернативный способ получения формы C

Приблизительно 5 мл 2% водного метанола добавляют к 1 г формы A бис-мезилата соединения A для получения суспензии, которую перемешивают при температуре около 60°C в течение около 3 дней. Затем образец фильтруют и оставляют сохнуть при комнатной температуре до характеризации.

Пример 28: Получение формы D

Приблизительно 13,3 мл 2-пропанола с 0,6 водной активности добавляют к 1 г аморфной формы бис-мезилатной соли соединения A для получения суспензии. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 22°C в течение около 3 дней. Затем образец фильтруют и оставляют сохнуть при комнатной температуре до характеризации.

Пример 29: Получение формы E

Приблизительно 1,2 мл 2-пропанола с 0,89 водной активности добавляют к 1 г аморфной формы бис-мезилатной соли соединения A для получения суспензии. Полученную суспензию перемешивают при температуре около 22°C в течение около 3 дней, затем образец фильтруют и оставляют сохнуть при комнатной температуре до характеризации.

Пример 30: Получение формы I

Приблизительно 5 г полученного материала формы A бис-мезилатной соли соединения A растворяют в 50 мл сухого метанола. Затем полученный раствор выпаривают при температуре около 50°C в термостате в вакууме, получая твердое вещество.

Пример 31: Тестирование стабильности

Форму A, форму B, форму C, форму D, форму E и форму I экспонируют в условиях 40°C/75% RH, комнатной температуры (около 22°C) и повышенной температуры (80°C) в течение 1 недели для определения стабильности. Полученные твердые вещества анализируют, используя XRPD, для выяснения того, произошли ли какие-либо изменения форм, и используя ВЭЖХ для определения степени чистоты.

Пример 32: Изучение растворимости в воде

Суспензии формы A, формы B, формы C, формы D, формы E и формы I создают в деионизированной воде и встряхивают в течение около 24 часов при комнатной температуре (около 22°C). Затем полученные растворы анализируют, используя ВЭЖХ, и определяют растворимость в воде. Оставшийся твердый материал анализируют, используя XRPD, для выяснения того, произошли ли какие-либо изменения форм в процессе образования суспензии.

Пример 33: Характеристики формы D

Форму D получают путем суспендирования аморфного материала бис-мезилатной соли соединения A в 2-пропаноле при Aw=0,60 при температуре около 22°C в течение около 72 часов (ФИГ. 190).

PLM анализ свидетельствует о том, что материал является двоякопреломляющим с плоской, палочко/пластинчато-подобной морфологией (ФИГ. 191).

После сушки воздухом при комнатной температуре в течение около 3 дней, TG/DTA демонстрирует начальный эндотерм с началом около 50,3°C (пик 71,3°C) и соответствующий 7,10% потери массы по данным TG. Дополнительно 1,24% постепенной потери массы наблюдают между около 75°C и 220°C. Результаты DTA также фиксируют небольшой эндотермический/экзотермический эпизод между около 222°C и 235°C, небольшой эндотерм при температуре около 281,4°C и конечный резкий эндотерм с началом около 307,3°C (пик 310,7°C) (ФИГ. 192). После сушки в вакууме при комнатной температуре в течение дополнительно 1 дня, TG/DTA демонстрирует начальный эндотерм с началом около 45,1°C (пик 63,7°C), соответствующий 4,09% потери массы по данным TG. Дополнительно 0,81% постепенной потери массы наблюдают между около 75°C и 180°C. Результаты DTA также демонстрируют небольшой эндотермический/экзотермический эпизод между около 221°C и 235°C и конечный резкий эндотерм с началом около 306,0°C (пик 309,8°C) (ФИГ. 193).

Для оценки формы, полученной после дегидратации, также как после температурного перехода, который происходит между около 229°C и 235°C, образец формы D нагревают до около 150°C в одном эксперименте и до 260°C во втором эксперименте. XRPD анализ после нагревания осуществляют на полученных твердых веществах, дифрактограммы которых согласуются с формой I и формой A для экспериментов при 150°C и 260°C, соответственно (ФИГ. 195).

DSC анализ демонстрирует начальный широкий эндотерм с началом около 71,9°C (пик 103,2°C). Небольшой эндотермический/экзотермический эпизод наблюдают между около 229°C и 235°C. Наблюдают конечный эндотерм с началом около 300,9°C (пик 304,1°C) (ФИГ. 194).

Содержание воды около 3,8% измеряют, используя титрование по методу Карла Фишера.

По данным ВЭЖХ степень чистоты составляет 99,9% (ФИГ. 199).

ВЭЖХ концентрационный анализ свидетельствует о растворимости в воде около 352 мг/мл. XRPD анализ материала после суспендирования в деионизированной воде в течение около 24 часов указывает на то, что форма D превратилась в форму E (ФИГ. 198).

По результатам DVS анализа, после дегидратации при 0% RH, происходит второй цикл сорбции, что указывает на регидратацию между 30% и 50% RH с захватом воды примерно 12%. Изотермы десорбции указывают на то, что если материал был гидратирован, наблюдают постепенную потерю воды и, следовательно, дегидратацию, так как относительная влажность снижается ниже 40% RH. (ФИГ. 196). XRPD анализ, осуществленный после DVS анализа, дает дифрактограмму, согласующуюся с формой I (ФИГ. 197).

За время исследований стабильности форма D остается неизмененной в отношении полиморфной формы при комнатной температуре, но превращается в форму J при 40°C/75% RH и форму I при 80°C (ФИГ. 203). По данным ВЭЖХ анализа степень чистоты составляет около 99,9% при 40°C/75% RH (ФИГ. 200), около 99,9% при 80°C (ФИГ. 202) и около 99,9% при комнатной температуре (ФИГ. 201).

Наблюдаемый спектр¹H ЯМР согласуется с полученным материалом, причем присутствует небольшое количество 2-пропанола. Отношение API:2-пропанол составляет около 1:0,25 (ФИГ. 204).

С такими характеристиками форму D можно рассматривать как потенциальную смесь гидрата и сольвата.

Пример 34: Характеризация формы E

Форму E получают путем суспендирования аморфного материала бис-мезилатной соли соединения A в ацетоне с A_w=0,89 при температуре около 22°C в течение около 72 часов (ФИГ. 205).

PLM анализ свидетельствует о том, что материал является двоякопреломляющим с подобной длинным палочкам морфологией (ФИГ. 206).

После сушки воздухом при комнатной температуре в течение около 3 дней TG/DTA демонстрирует начальный эндотерм с началом около 45,9°C (пик 71,9°C), соответствующий потере массы 7,7% по данным TG. Результаты DTA также демонстрируют эндотермический/экзотермический эпизод между около 192°C и 220°C и конечный резкий эндотерм с началом около 299,5°C (пик 305,4°C) (ФИГ. 207). После сушки в вакууме при комнатной температуре в течение дополнительно 1 дня, TG/DTA демонстрируют начальный эндотерм с началом около 39,8°C (пик 59,8°C), соответствующий потере массы 4,8% по данным TG. Результаты DTA также демонстрируют эндотермический/экзотермический эпизод между около 192°C и 220°C и конечный резкий эндотерм с началом около 301,4°C (пик 305,0°C) (ФИГ. 208).

Для оценки формы, полученной после дегидратации формы E, образец нагревают до 150°C в одном эксперименте и до 260°C во втором эксперименте. XRPD анализ после нагревания свидетельствует о том, что форма E остается неизмененной в эксперименте с нагреванием до 150°C, но превращается в форму A при 260°C (ФИГ. 211). В результате снова осуществляют TG/DTA для образца, который был нагрет до 150°C, и снова охлаждают до комнатной температуры (ФИГ. 209). TG/DTA анализ демонстрирует термические эпизоды, согласующиеся с начальной формой E образца до вакуумной сушки. Результаты указывают на то, что после дегидратации материал снова набирает воду/регидратирует после возвращения в комнатные условия.

DSC анализ демонстрирует широкий эндотерм с началом около 58,1°C (пик 86,5°C). Эндотермический/экзотермический эпизод наблюдают между около 189°C и 215°C. Присутствует конечный эндотерм с началом около 299,1°C (пик 303,7°C) (ФИГ. 210).

По результатам анализа Карла Фишера содержание воды составляет около 6,2%.

По результатам ВЭЖХ степень чистоты составляет 99,8% (ФИГ. 215).

ВЭЖХ концентрационный анализ свидетельствует о растворимости в воде около 347 мг/мл.

XRPD анализ материала после суспендирования в деионизированной воде в течение около 24 часов указывает на то, что форма E остается неизмененной (ФИГ. 214).

Результаты DVS анализа свидетельствуют о том, что после первого цикла сорбции гидрат формы E является не гигроскопичным. Во время цикла десорбции, происходит дегидратация ниже 10% RH. Во время второго цикла сорбции наблюдают захват воды в около 2,78% ниже 20% RH (что соответствует 1 молярному эквиваленту воды) (ФИГ. 212 и 213). Затем происходит дополнительный быстрый захват 5,5% воды между 20% и 40% RH, что, по-видимому, указывает на дополнительную гидратацию.

Во время исследований стабильности форма E остается неизмененной в отношении полиморфной формы при 40°C/75% RH и в комнатных условиях. После хранения при 80°C, в XRPD анализе наблюдаются некоторые различия по сравнению с формой E, по-видимому, за счет дегидратации при хранении (ФИГ. 219). ВЭЖХ анализ дает степень чистоты около 99,8% при 40°C/75% RH (ФИГ. 216), около 99,8% при 80°C (ФИГ. 218) и около 99,7% при комнатной температуре (ФИГ. 217).

Наблюдаемый спектр ¹H ЯМР согласуется с полученным материалом (ФИГ. 220).

На основании результатов характеризации наблюдаемая форма E является гидратом.

Пример 35: Характеризация формы F

Форму F наблюдают в процессе скринирования гидратации в ацетонитриле с водной активностью 0,76 при 25°C. Форму F образца после скринирования гидратации анализируют, используя TG/DTA:TG/DTA. Форма F после скринирования гидратации демонстрирует начальную потерю массы 6,53% между около 25 и 120°C. В DTA наблюдают множество эндотермических и экзотермических эпизодов (ФИГ. 221).

При ограниченной характеризации признают, что форма F, по-видимому, представляет собой потенциальный сольват/гидрат.

Пример 36: Характеризация формы G

Форму G наблюдают в ДМСО с добавлением антирастворителя (ацетона) во время скринирования полиморфа. Образец формы G после скринирования полиморфа анализируют, используя TG/DTA:TG/DTA. формы G после скринирования полиморфа демонстрирует потерю массы 10,66% между около 25 и 200°C. По данным DTA между 150-180°C наблюдают очень небольшие эндотермические эпизоды (ФИГ. 222).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что форма G, по-видимому, представляет собой ДМСО сольват.

Пример 37: Характеризация формы H

Форму H наблюдают в процессе скринирования гидратации в ацетонитриле с водной активностью 0,21 при 50°C. Образец формы H после процесса скринирования анализируют, используя TG/DTA:TG/DTA. Форма H после процесса скринирования демонстрирует начальную потерю массы около 3,58% между около 25 и 60°C. Дополнительно потерю массы около 0,95% наблюдают между 60 и 240°C. Результаты DTA демонстрируют начальный эндотерм при температуре около 45,8°C, экзотерм при температуре около 202°C и конечный эндотерм с началом около 306,6°C (пик 309,8°C) (ФИГ. 223).

По результатам ограниченной характеризации признают, что форма H, по-видимому, представляет собой сольват/гидрат.

Пример 38: Характеризация формы I

Форму I получают путем выпаривания метанольного раствора формы A бис-мезилатной соли соединения A при температуре около 50°C в вакууме (ФИГ. 224).

PLM анализ свидетельствует о том, что материал является двоякопреломляющим с палочко-подобной морфологией (ФИГ. 225).

TG/DTA демонстрируют два очень небольших эндотермических эпизода, при температуре около 96,3°C и около 239,4°C. Затем наблюдают конечный эндотерм с началом около 307,1°C (пик 310,1°C). Небольшую потерю массы в 0,4% наблюдают ниже, чем около 60°C, по-видимому, за счет несвязанных растворителя/воды (ФИГ. 226).

DSC анализ демонстрирует небольшой эндотерм с началом около 231,9°C (пик 235,7°C), с последующим конечным эндотермом с началом около 303,7°C (пик 306,3°C) (ФИГ. 227).

Содержание воды около 0,8% измеряют, используя титрование по методу Карла Фишера.

По данным ВЭЖХ степень чистоты составляет 99,6% (ФИГ. 231).

ВЭЖХ концентрационный анализ указывает на растворимость в воде около 368 мг/мл. XRPD анализ материала после суспендирования в деионизированной воде в течение около 24 часов указывает на то, что форма I превратилась в форму E (ФИГ. 230).

По результатам DVS анализа цикл сорбции, по-видимому, указывает на гидратацию выше 40% RH с захватом воды примерно 10% между 40% и 50% RH. Цикл десорбции указывает на постепенную потерю воды/дегидратацию ниже 50% RH (ФИГ. 228-229).

Во время исследований стабильности форма I остается неизмененной в отношении полиморфной формы при хранении при комнатной температуре и при 80°C, но наблюдается превращение в форму J при хранении при 40°C/75% RH (ФИГ. 235). ВЭЖХ анализ дает степень чистоты около 99,8% при 40°C/75% RH (ФИГ. 232), около 99,9% при 80°C (ФИГ. 234) и около 99,6% при комнатной температуре (ФИГ. 233).

Наблюдаемый спектр ¹H ЯМР согласуется с полученным материалом (ФИГ. 236).

По результатам характеризации наблюдаемая форма I является безводной.

Пример 39: Характеризация формы J

Дополнительную полиморфную форму наблюдают после DVS анализа формы B. Полученную форму рассматривают как форму J (ФИГ. 237).

TGA демонстрирует потерю массы около 2,76% ниже, чем около 90°C. Результаты DTA демонстрируют начальный эндотермический эпизод с пиком около 76,3°C и небольшой эндотермический эпизод с пиком около 227,3°C с последующим экзотермическим эпизодом с пиком около 233,3°C. Затем наблюдают резкий эндотерм с началом около 306,5°C (пик 309,6°C) (ФИГ. 238).

Учитывая ограниченные результаты характеризации, считают, что форма J, по-видимому, должна быть гидратом.

Пример 40: Обзор каждой из охарактеризованных форм полиморфов

Обзор характеристик успешно полученных форм представлен ниже в таблице 21.

Таблица 21. Суммарные характеристики полиморфов

Анализ	Форма A	Форма B	Форма C	Форма D	Форма E	Форма I
XRPD (кристал-личность)	Кристал-лическая	Кристал-лическая	Кристал-лическая	Кристал-лическая	Кристал-лическая	Частично кристал-лическая
PLM (морфоло-гия)	Игло-подобная	Неболь-шая палочко/игло-подобная	Небольшая блоко-подобная	Плоская палочко/ пластинчато-подобная	Длинная палочко-подобная	Палочко-подобная
Характер твердой формы	Аморфная	Потенциальная смесь сольват/гидрат	Аморфная	Потенци-альная смесь сольват/гидрат	Гидрат	Аморфная
KF Содержание воды	1,1	2,4	0,3	3,8	6,2	0,8
Водная раствори-мость	383 мг/мл Превраще-ние в форму E	360 мг/мл Превра-щени в форму E	367 мг/мл Превраще-ние в форму E	352 мг/мл Превраще-ние в форму E	347 мг/мл Форма E	388 мг/мл Превра-щена в форму E
ВЭЖХ (чистота)	99,8%	99,7%	99,7%	99,9%	99,8%	99,6%
¹H ЯМР	Соответ-ствует получен-ному материалу+2-пропанол	Соответ-ствует получен-ному материа-лу	Соответ-ствует получен-ному материалу	Соответ-ствует получен-ному материалу + 2-пропанол	Соответ-ствуе получен-ному материа-лу	Соответ-ствуе Получен-ному материа-лу
Микрос-копия с горячим столиком	Плавление при 315°C, других термичес-ких эпизодов не наблюдают	Плавле-ние при 305°C, других терми-ческих эпизодов не наблюда-ют	Плавление при 305°C, других термичес-ких эпизодов не наблюдают	Плавление при 320°C, других терми-ческих эпизодов не наблюдают	Плавле-ние при 211°C, Перек-ристал-лизация при 250°C	Плавле-ние при 300°C, других терми-ческих эпизодов не наблюда-ют
DVS и после DVS XRPD	Умеренная гигроско-пичность формы A после анализа	Посте-пенный захват между 0 и 90% RH Превра-щение в форму J после анализа	Негигрос-копичная форма C после анализа	Гидрата-ция происхо-дит между 30 и 50% RH Превра-щение в форму I после анализа	Две стадии гидрата-ции ниже 30% RH, форма E после анализа	Гидрата-ция проис-ходит между 40 и 50% RH, форма I после анализа

Характеризация различных форм привела к обнаружению дополнительной формы, идентифицированной после DVS анализа, формы B, которую назвали формой J. XRPD анализ формы A при различных температурах также свидетельствует о наличии отличающейся формы при температурах выше, чем около 107°C, которую назвали формой K.

1. Полиморф бис-мезилатной соли соединения A:

(A),

выбранный из формы A, формы B, формы C, формы D, формы E и формы I, где:

форма A характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 9,4, 15,5, 18,8, и 23,0 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα, или при 9,1, 15,1, 16,0, 18,5, 22,8 и 22,9 °2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα,

форма B характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 6,2, 6,6, 14,3, и 15.3 °2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα, или при 6.0, 6,4, 11,1, 14,6, 15,1, и 23,7 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα,

форма C характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 17,6, 18,4, 19,3, 19,7, 20,3 и 22,8 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα, или при 17,5, 18,2, 19,0, 19,6, 20,1 и 22,6 °2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα,

форма D характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 5,9, 11,5, 14,5, 20,3 и 23,0 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα,

форма E характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 13,7, 20,6, 20,9, 21,9 и 23,0 °2θ, полученной с использованием излучения Cu Kα,

форма I характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 5,2, 6,2, 10,5, 20,2 и 23,0 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

2. Полиморф по п. 1, где форма A характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 9,4, 15,5, 18,8 и 23,0 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

3. Полиморф по п. 1, где форма A характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 4,1, 7,8, 9,4, 10,1, 12,1, 15,5, 16,2, 18,8, 19,9, 21,1, 23,0, 25,1 и 27,4 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

4. Полиморф по п. 1, где форма A характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 32.

5. Полиморф по п. 1, где форма A характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 9,1, 15,1, 16,0, 18,5, 22,8 и 22,9 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

6. Полиморф по п. 1, где форма A характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 3,8, 7,6, 9,1, 9,9, 15,1, 16,0, 16,1, 18,5, 22,8, 22,9 и 23,2 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

7. Полиморф по п. 1, где форма A характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, как представлено на ФИГ. 112.

8. Полиморф по п. 1, где форма A характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 110.

9. Полиморф по п. 1, где форма В характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 6,2, 6,6, 14,3 и 15,3 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

10. Полиморф по п. 1, где форма B характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 6,2, 6,6, 11,3, 14,3, 15,3, 22,8 и 26,9 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

11. Полиморф по п. 1, где форма B характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 37.

12. Полиморф по п. 1, где форма В характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 6,0, 6,4, 11,1 14,6, 15,1 и 23,7 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

13. Полиморф по п. 1, где форма B характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 6,0, 6,4, 11,1, 14,6, 15,1, 17,3, 22,5, 22,7, 23,7 и 27,0 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

14. Полиморф по п. 1, где форма B характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, как представлено на ФИГ. 131.

15. Полиморф по п. 1, где форма B характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 129.

16. Полиморф по п. 1, где форма С характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 17,6, 18,4, 19,3, 19,7, 20,3 и 22,8 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

17. Полиморф по п. 1, где форма C характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 6,2, 8,9, 9,8, 10,1, 13,7, 17,6, 18,4, 19,3, 19,7, 20,3, 22,8 и 26,8 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

18. Полиморф по п. 1, где форма C характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 42.

19. Полиморф по п. 1, где форма С характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 17,5, 18,2, 19,0, 19,6, 20,1 и 22,6 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

20. Полиморф по п. 1, где форма C характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 12,5, 16,6, 17,5, 18,2, 19,0, 19,6, 20,1, 21,7, 22,6, 23,0, 23,6, 24,0, 26,6 и 27,2 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

21. Полиморф по п. 1, где форма C характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, как представлено на ФИГ. 147.

22. Полиморф по п. 1, где форма C характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 145.

23. Полиморф по п. 1, где форма D характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 5,4, 5,9, 11,5, 14,5, 17,9, 20,3, 23,0, 23,6, 24,0, 26,2, 27,8, и 28,9 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

24. Полиморф по п. 1, где форма D характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме как представлено на ФИГ. 241.

25. Полиморф по п. 1, где форма D характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 239.

26. Полиморф по п. 1, где форма E характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 8,9, 11,3, 13,7, 16,5, 19,3, 20,6, 20,9, 21,9, 23,0, 23,8 и 26,2 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

27. Полиморф по п. 1, где форма E характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, как представлено на ФИГ. 244.

28. Полиморф по п. 1, где форма E характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 242.

29. Полиморф по п. 1, где форма I характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме приблизительно при 5,2, 6,2, 10,5, 11,1, 13,6, 20,2, 22,0, 22,3, 23,0 и 23,8 °2θ, полученных с использованием излучения Cu Kα.

30. Полиморф по п. 1, где форма I характеризуется наличием пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, как представлено на ФИГ. 256.

31. Полиморф по п. 1, где форма I характеризуется наличием порошковой рентгеновской дифрактограммы, практически такой же, что представлена на ФИГ. 254.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество полиморфа по п. 1 и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.

33. Способ лечения или профилактики нарушения клеточной пролиферации у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества полиморфа по п. 1.

Похожие патенты: