Способ изготовления устройства доставки лекарственного средства и устройство доставки лекарственного средства, изготовленное указанным способом

Изобретение относится к способу изготовления устройства доставки лекарственного средства, которое имеет корпус, содержащий эластомер на основе силоксана и по меньшей мере одно активное средство, причем способ включает приведение клеящего материала, который содержит неотвержденный эластомер на основе силоксана, в контакт с корпусом и отверждение указанного клеящего материала посредством воздействия на него энергии излучения от лазерного источника, имеющего длину волны в диапазоне 1100–2000 нм и выходную мощность лазера в диапазоне 20-200 Вт. Изобретение обеспечивает быстрый и эффективный способ изготовления устройства доставки лекарственного средства, предотвращение термического воздействия на активное средство. 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способу изготовления устройства доставки лекарственного средства, в частности, к внутривагинальному кольцу или имплантату, в соответствии с вводной частью прилагаемого независимого пункта формулы изобретения. Кроме того, изобретение относится к устройству доставки лекарственного средства, изготовленному указанным способом.

Применение устройств доставки лекарственных средств является выгодным во многих терапевтических областях. Эти устройства обеспечивают медленное высвобождение лекарственного средства в тело человека или животного с контролируемой скоростью на протяжении длительного периода времени для достижения желаемого физиологического или фармакологического эффекта. Помимо улучшенного соблюдения пациентом схемы лечения, одним из преимуществ использования композиций с замедленным высвобождением является также то, что многие терапевтически активные средства в противном случае быстро метаболизировались бы или выводились бы из человеческой системы, что требовало бы частого введения активного средства для поддержания терапевтически эффективного уровня дозировки.

Известны эластомерные материалы, которые являются подходящими для использования в устройствах доставки лекарственного средства. Как правило, подходящими альтернативами для устройств доставки лекарственного средства являются термопластичные полимеры, такие как этиленвинилацетат (EVA); эластомерные силиконы, такие как полисилоксаны; а также биоразлагаемые полимеры, такие как полимолочные кислоты.

Известны устройства доставки лекарственных средств, включающие корпус на основе термореактивного эластомера, который может содержать сердцевину и/или мембрану. Например, полисилоксаны, такие как поли(диметилсилоксаны), PDMS, пригодны для использования в корпусах устройств в качестве материала мембраны и/или материала сердцевины. Полисилоксаны являются физиологически инертными, и обширная группа активных средств способна проникать через полисилоксановые мембраны, которые также обладают требуемыми механическими свойствами. Типичными примерами такого типа устройств доставки лекарственных средств являются имплантаты и различные внутриматочные системы (англ. intrauterine systems - IUS).

Многие из корпусов устройства доставки лекарственного средства содержат эластомерную матрицу или сердцевину, которая содержит активное средство (средства). Сердцевина часто покрывается мембраной, которая регулирует проницаемость для активного средства (средств) и обеспечивает постоянную и контролируемую, обычно медленную, скорость доставки в течение всего срока службы устройства.

Иногда при изготовлении устройств доставки лекарственных средств существует потребность в скреплении различных частей на основе эластомера. Например, при производстве внутривагинальных колец кольцевидное устройство обычно собирается из некоторого количества сердцевин. Некоторые из этих сердцевин содержат активное средство (средства), в то время как какие-то из этих сердцевин не содержат лекарственного средства и добавляются к устройству в основном для достижения адекватного размера кольца, чтобы обеспечить устойчивое прилегание в вагинальной полости. В качестве альтернативы, устройство доставки лекарственного средства может содержать множество различных активных средств, причем каждое активное средство присутствует и внедрено в свою собственную часть. Затем, конечное устройство доставки лекарственного средства изготавливают путем сборки отдельных деталей в желаемом порядке и прикрепления предварительно собранных деталей друг к другу.

Можно соединить части на основе эластомера вместе, используя клеящий материал на основе силикона между отдельными частями, которые следует скрепить. В качестве альтернативы, эти части могут быть вставлены в мембранную трубку, которая их окружает и удерживает их вместе в стержнеобразной форме без клеящего материала. Однако даже когда скрепление отдельных частей осуществляется с помощью мембранной трубки, для формирования кольцеобразной структуры концы предварительно собранной стержнеобразной структуры все еще соединяются вместе с использованием клеящего материала на основе силикона.

Обычно силиконовые клеящие материалы отверждают путем применения нагревания или влаги. Однако некоторые активные средства, используемые в устройствах доставки лекарственных средств, являются чувствительными к повышенным температурам. Это означает, что после того, как активное средство включено в матрицу на основе эластомера корпуса устройства, корпус не может подвергаться обработке при повышенных температурах. Но даже если активное средство как таковое было бы стабильным при повышенной температуре без разрушения, предпочтительно избегать нагревания при производстве устройств доставки лекарственных средств, особенно с активными средствами, имеющими низкую температуру плавления. В этом случае активное средство обычно существует в микрокристаллической форме, которая диспергируется в полимерной матрице корпуса. Воздействуя на микрокристаллы нагреванием, можно вызвать по меньшей мере частичное плавление активного средства. Плавление активного средства влияет на кинетику высвобождения, и его следует избегать.

Силиконовый клеящий материал может быть самоотверждающимся без какой-либо тепловой обработки. Такие самоотверждающиеся силиконовые клеящие материалы обычно содержат катализатор, например, металлический катализатор, и/или отверждаются при воздействии влаги в воздухе. Отверждение самоотверждающихся силиконовых клеящих материалов обычно требует времени отверждения не менее 24 часов, пока не будет достигнута требуемая механическая прочность. Это легко образует «узкое место» в процессе производства и является не целесообразным в промышленном масштабе.

В некоторых устройствах доставки лекарственных средств было бы предпочтительно, если бы могла отверждаться только четко ограниченная область корпуса устройства. Например, ограниченное отверждение части корпуса устройства может быть использовано для герметизации концов имплантата или открытых концов капсулы, содержащей лекарственное средство, которые используются во внутриматочных системах (IUS).

Ввиду вышеизложенного, существует потребность в способе, с помощью которого может быть получено быстрое скрепление частей на эластомерной основе у устройства доставки лекарственного средства. Этот способ должен быть подходящим для автоматизации и удовлетворять требованиям к производству устройств доставки лекарственных средств в среде стерильных условий.

Кроме того, существует потребность в способе, который минимизировал бы риск воздействия на активное средство тепловой нагрузки, чтобы избежать разложения или плавления активного средства.

Целью данного изобретения является минимизировать или, возможно, даже устранить недостатки, существующие в предшествующем уровне техники.

Другой целью настоящего изобретения является предоставить быстрый и эффективный способ изготовления устройства доставки лекарственного средства.

Еще одной целью настоящего изобретения является предотвратить термическое воздействие во время отверждения клеящего средства на все устройство доставки лекарственного средства.

Эти цели достигаются с помощью изобретения, имеющего характеристики, представленные ниже в описывающих характерные признаки частях независимых пунктов формулы изобретения.

Некоторые предпочтительные варианты исполнения изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения. Характеристики, перечисленные в зависимых пунктах формулы изобретения, могут свободно сочетаться друг с другом, если явно не указано иное.

Типичный способ согласно настоящему изобретению для изготовления устройства доставки лекарственного средства, которое имеет корпус, содержащий эластомер на основе силоксана и по меньшей мере одно терапевтически активное средство, причем способ включает приведение клеящего материала, который содержит неотвержденный эластомер на основе силоксана, в контакт с корпусом и отверждение указанного клеящего материала путем воздействия на него энергии излучения от лазерного источника.

Типичный способ согласно настоящему изобретению для изготовления устройства доставки лекарственного средства, которое имеет корпус, содержащий эластомер на основе силоксана и по меньшей мере одно активное средство, включает приведение клеящего материала, который содержит неотвержденный эластомер на основе силоксана, в контакт с корпусом и отверждение указанного клеящего материала путем воздействия на него энергии излучения от лазерного источника.

Варианты исполнения, упомянутые в этом тексте, относятся, где это применимо, ко всем объектам изобретения, то есть, как к способу, так и к устройству, даже если это не всегда упоминается отдельно.

В настоящем контексте термин «устройство доставки лекарственного средства» охватывает внутриматочные системы, имплантаты и внутривагинальные кольца, которые содержат одно или несколько активных средств, например противозачаточных средств, и/или одно или несколько терапевтически активных средств.

В настоящем контексте понимают, что устройство доставки лекарственного средства включает корпус, который может быть либо выполнен из одной отдельной части, либо содержать некоторое количество частей корпуса, которые соединены или прикреплены друг к другу для формирования корпуса. Корпус устройства доставки лекарственного средства предпочтительно может включать сердцевину и мембрану, охватывающую сердцевину.

В настоящем контексте понимают, что отдельная часть корпуса может включать только сердцевину или сердцевину и мембрану, охватывающую упомянутую сердцевину.

В настоящем контексте понимают, что сердцевина содержит твердый материал или матрицу на основе эластомера. Этот материал или матрица могут содержать активное средство или не содержать активного средства (средств). Сердцевина может быть изготовлена из всего одной детали или из множества отдельных деталей.

В настоящем контексте понимают, что мембрана устанавливается, чтобы заключать в себе или охватывать сердцевину. Мембрана может быть трубкой на основе эластомера, которая покрывает поверхность сердцевины. Мембрана обычно регулирует высвобождение активного средства (средств) из сердцевины в окружающую среду.

В настоящем контексте термин «клеящий материал на основе силикона» понимают как неотвержденный эластомер на основе силикона. Этот термин является синонимом к терминам «клеящий материал», «адгезив», «адгезивное средство» или «клей», и эти термины используются взаимозаменяемо. Когда упоминается один, это также распространяется на другие.

В настоящем контексте термин «отверждение» понимают как процесс, при котором температура клеящего материала, содержащего неотвержденный эластомер на основе силоксана, увеличивается, и полимерные цепи клеящего материала поперечно сшиваются друг с другом. Таким образом, отверждение представляет собой химическую реакцию, при которой неотвержденный эластомер на основе силоксана поперечно сшивается, причем реакция поперечной сшивки инициируется излучением от лазерного источника. Например, поперечная сшивка может быть результатом процесса, инициированного радикалами, образованными в результате повышения температуры в клеящем материале. Таким образом, отверждение в смысле настоящего контекста является существенно отличающимся от, например, процесса термической сварки, где термопластичный материал расплавляется. Во время отверждения клеящий материал избавлен от плавления, то есть, полимерные цепи клеящего средства сохраняют свою длину.

Настоящее изобретение особенно подходит для применения в устройствах доставки лекарственных средств, содержащих эластомер (эластомеры) на основе силоксана. Эластомеры на основе силоксана не могут быть соединены или скреплены с использованием термической сварки, поскольку эластомеры не плавятся при повышенной температуре. Поэтому настоящее изобретение предоставляет неожиданные возможности в улучшении эффективности способа изготовления устройств доставки лекарственных средств, содержащих эластомер (эластомеры) на основе силоксана.

Итак, неожиданно было обнаружено, что клеящий материал, содержащий неотвержденный эластомер на основе силоксана, может быть отвержден быстрым и эффективным способом с использованием энергии излучения от лазерного источника. Клеящий материал размещается в контакте с корпусом или между частями корпуса устройства доставки лекарственного средства и отверждается с помощью лазерного излучения. Энергия излучения проникает в клеящий материал, и клеящий материал поглощает энергию. Энергия излучения, поглощенная клеящим материалом, по меньшей мере частично преобразуется в тепловую энергию в строго сфокусированной области, которая содержит клеящий материал. Таким образом, энергия излучения от лазерного источника вызывает локализованное увеличение нагрева, которое сфокусировано на ограниченной области, содержащей клеящий материал. Предполагается, не желая ограничиваться какой-либо теорией, что локализованное увеличение нагрева вызывает отверждение неотвержденного клеящего материала путем образования радикалов и последующего радикального инициирования. Энергия излучения от лазерного источника может быть тщательно нацелена и строго сфокусирована на клеящем материале, и любого ненужного нагревания всего устройства доставки лекарственных средств можно избежать. Другими словами, тепло не распространяется от соединения, содержащего клеящий материал, ко всему корпусу устройства доставки лекарственного средства. Таким образом, возможные активные средства и/или терапевтически активное средство (средства), внедренные в корпус устройства доставки лекарственного средства, не изменяются, не расплавляются и/или не разрушаются в результате нагревания. Способ согласно изобретению является особенно подходящим для изготовления имплантатов и внутривагинальных колец.

Отверждение клеящего материала с помощью энергии излучения от лазерного источника является быстрым процессом. Обычно клеящий материал должен подвергаться воздействию энергии излучения только на время от миллисекунд до секунд. Клеящий материал может быть подвергнут лазерному излучению на время от менее одной секунды и до пяти секунд, чтобы обеспечить отверждение клеящего материала. Согласно одному варианту исполнения время экспозиции для лазерного излучения может составлять, например, 0,2 - 5 с, предпочтительно 0,5 - 3 с, более предпочтительно 0,7 - 2 с. После короткого воздействия излучения от лазерного источника образуется прочное постоянное соединение, например, между концами удлиненного стержнеобразного корпуса или между соседними частями корпуса, как поясняется ниже в этой заявке. Ясно, что отверждение клеящего материала лазерным излучением делает изготовление устройства доставки лекарственного средства быстрым и эффективным. Кроме того, энергия излучения от лазерного источника, которая фокусируется на области соединения, предохраняет (терапевтически) активное средство (средства), включенные в корпус устройства доставки лекарственного средства.

Энергия излучения от лазерного источника имеет глубину проникновения, которая является достаточной для обеспечения отверждения клеящего материала не только на поверхности, но и по всей толщине клеящего материала. Это означает, что предпочтительно, применяемый клеящий материал целиком и полностью отверждается. Таким образом, клеящий материал предпочтительно отверждается по всему поперечному сечению соединения, и клеящий материал поглощает энергию излучения по всей его толщине. Это обеспечивает прочное соединение между концами корпуса или соседними частями корпуса.

Согласно одному варианту исполнения изобретения энергия излучения от лазерного источника увеличивает температуру в клеящем материале, подлежащем отверждению, до температуры по меньшей мере 150°С, предпочтительно по меньшей мере 200°С. Температура в клеящем материале может быть увеличена до температуры в диапазоне 150-300°С, предпочтительно 200-270°С, более предпочтительно 220-260°С. Это короткое и эффективное повышение температуры вызывает отверждение клеящего материала, не вызывая каких-либо негативных эффектов, таких как разложение или распространение нагрева за пределами соединения.

Регулируемое увеличение нагрева, которое создается энергией излучения от лазерного источника, ускоряет реакции отверждения клеящего материала, содержащего эластомер на основе силоксана. Таким образом, общее время процесса отверждения может быть сокращено.

Подходящий лазерный источник может быть выбран путем определения профиля поглощения клеящего материала. После этого определяют максимум поглощения клеящего материала и для отверждения выбирают лазерный источник, имеющий длину волны вблизи указанного максимума поглощения, например, вблизи 30-60% от максимума поглощения. Таким образом эффективное поглощение энергии излучения клеящим материалом может быть гарантировано без разрушения структуры клеящего материала. Это обеспечивает удовлетворительную скорость и эффективность отверждения.

Согласно одному варианту исполнения изобретения лазерный источник может создавать энергию излучения, имеющую длину волны в диапазоне 1100 - 2000 нм. Согласно одному варианту исполнения лазерный источник может создавать энергию излучения, имеющую длину волны 1940 нм. Согласно другому варианту исполнения лазерный источник представляет собой тулиевый лазер непрерывного излучения с длиной волны 1940 нм. Согласно еще одному варианту исполнения лазерный источник может представлять собой эрбиевый лазер непрерывного излучения с длиной волны 1550 нм. Эти лазерные источники обеспечивают хорошие результаты, особенно когда клеящим материалом является поли(диметилсилоксан).

Лазерный источник может включать диодный лазер, где лазерный свет создается в нескольких полупроводниках, расположенных в ряд. Несколько из этих полупроводниковых рядов могут быть расположены в блоке, чтобы увеличивать достигаемый уровень мощности.

Выходная мощность лазера может находиться в диапазоне 20-200 Вт, предпочтительно 50-150 Вт.

Скорость сканирования лазера может быть оптимизирована, чтобы обеспечить надлежащее отверждение клеящего материала и, следовательно, соединение с хорошими прочностными свойствами. Наблюдали, что высокая скорость сканирования и короткое время воздействия благоприятны для достижения более равномерного и чувствительного эффекта нагревания, который обеспечивает хорошее отверждение и высокую прочность материала для клеящего материала. В то же время исключаются любые отрицательные эффекты, такие как разложение клеящего материала. Специалист в данной области может оптимизировать скорость сканирования с помощью нескольких простых экспериментов.

Различные оптические установки могут быть расположены для направления, позиционирования, фокусировки и управления энергией излучения от лазерного источника. Например, с помощью системы дифракционных оптических элементов можно освещать всю область, где нанесено клеящее средство, одновременно.

Клеящим материалом, который подходит для применения в настоящем изобретении, может быть любой неотвержденный традиционный клеящий материал, содержащий эластомер на основе силоксана, подходящий для (терапевтических) применений для млекопитающих, в частности, людей. Клеящий материал может быть неотвержденным полисилоксаном или модифицированным полисилоксановым клеящим материалом, который замещен функциональными группами, такими как фторпропильная или поли(этиленоксидная) группы. Клеящий материал обычно, кроме того, содержит платиновый катализатор или пероксидный инициатор. Неотвержденный клеящий материал содержит способные к поперечной сшивке группы, такие как винильные или концевые винильные группы, и по существу не содержит поперечных связей.

Согласно одному предпочтительному варианту исполнения настоящего изобретения клеящий материал представляет собой неотвержденный эластомер на основе силоксана, который выбирают из той же группы эластомеров на основе силоксана, которые используются для изготовления корпуса или частей корпуса устройства доставки лекарственного средства. Подходящие эластомеры раскрываются ниже в этой заявке, в связи с корпусом/частями корпуса. Еще более предпочтительно, клеящим средством является тот же эластомер на основе силоксана, который используется в корпусе или в одной из частей корпуса устройства доставки лекарственного средства, в сердцевине и/или мембране устройства доставки лекарственного средства. Таким образом, прочное соединение может быть получено с использованием того же эластомера, который уже имеется в устройстве доставки лекарственного средства, и не нужно использовать никакие посторонние компоненты или соединения. Естественно, это выгодно при производстве устройств доставки лекарственных средств, в частности, с точки зрения процессов разрешительного одобрения, где, в противном случае, если клеящее средство отличается от материала корпуса, могут потребоваться дополнительные токсикологические данные.

Клеящий материал может содержать пероксидный инициатор, который образует радикалы при воздействии энергии излучения от лазерного источника. Одним возможным пероксидным инициатором, который может быть включен в клеящий материал, является 2,4-дихлорбензоилпероксид. 2,4-дихлорбензоилпероксид разлагается под действием тепла, в результате чего в конечном устройстве доставки лекарственного средства присутствуют только минимальные незначительные следы инициатора, если они вообще имеются. Предпочтительно, в соединении конечного устройства доставки лекарственного средства может не обнаруживаться инициатор. Другими примерами подходящих органических пероксидных инициаторов для поперечной сшивки клеящего материала являются бис(2,4-дихлорбензоил)пероксид, дикумилпероксид, дитретбутилпероксид, дибензоилпероксид, третбутилбензоат, бис(4-метилбензоил)пероксид, бис(о-монохлорбензоил)пероксид, бис(л-монохлорбензоил)пероксид, 2,5-диметил-2,5-ди(третбутилперокси)гексан, 1,1-бис(третбутилперокси)-3,3,5-триметилциклогексан, 1,6-бис(третбутилпероксикарбонил)гексан и 1,4-бис(третбутилпероксиизопропокси)бензол.

В качестве альтернативы, клеящий материал может содержать катализатор из благородного металла, такого как платина.

Как правило, силиконы, отверждаемые конденсацией, не подходят в качестве клеящего материала в настоящем изобретении.

В качестве альтернативы, в некоторых вариантах исполнения клеящий материал может не содержать катализатор из благородного металла, такого как платина. Когда катализатор из благородного металла не требуется, издержки производства могут быть уменьшены. Кроме того, в конечном устройстве доставки лекарственного средства не остается остатков благородного металла.

Соединение, которое образуется в результате отверждения клеящего материала с помощью лазерного излучения, например, между концами корпуса или между соседними частями корпуса, может иметь прочность при растяжении не менее 12 Н, предпочтительно по меньшей мере 40 Н, более предпочтительно, по меньшей мере, 45 Н, еще более предпочтительно по меньшей мере 50 Н. Значения прочности при растяжении могут быть измерены с использованием прибора Lloyd Instrument LR5KPlus 5kN Universal Materials Testing Machine TL14002, при скорости испытаний 40 мм/мин. Предпочтительно, прочное соединение поддерживается в течение как минимум 5 лет.

Согласно одному варианту исполнения изобретения клеящий материал наносится между концами корпуса или между соседними частями корпуса в количестве, которое предпочтительно обеспечивает соединение с шириной до 5 мм, более предпочтительно менее 1 мм. Ширина соединения может находиться в диапазоне 0,1-15 мм, предпочтительно 0,5-10 мм, более предпочтительно 0,5-1,5 мм.

После нанесения клеящего материала, но перед отверждением, любой излишний клеящий материал удаляется, благодаря чему поверхность устройства доставки лекарственного средства остается гладкой и плоской также над соединением между концами удлиненного корпуса или между соседними частями корпуса.

Согласно одному варианту исполнения настоящего изобретения устройство доставки лекарственного средства может включать по меньшей мере одно соединение, образованное клеящим материалом, и это соединение безвозвратно скрепляет вместе две соседние части корпуса после отверждения лазерным излучением. Это означает, что устройство доставки лекарственного средства получают путем формирования корпуса устройства с помощью нанесения клеящего материала между первой частью корпуса из эластомера на основе силоксана и второй частью корпуса из эластомера на основе силоксана, причем клеящий материал образует непосредственное соединение между первой частью корпуса и второй соседней частью корпуса и безвозвратно скрепляет их вместе после отверждения. Клеящий материал также может быть применен между любыми последующими частями корпуса, образуя непосредственное и безвозвратное соединение между этими частями корпуса после отверждения. Таким образом, корпус устройства доставки лекарственного средства образован по меньшей мере из двух, предпочтительно из множества частей корпуса, которые были соединены вместе безвозвратно с помощью соединения, образованного из клеящего материала, отвержденного излучением от лазерного источника.

Первая, вторая и любая последующая соседняя часть корпуса содержит эластомер на основе силоксана и при желании по меньшей мере одно активное средство, включенное в указанный эластомер. Первая, вторая и любая последующая соседняя часть корпуса может включать сердцевину и мембрану, охватывающую указанную сердцевину. В качестве альтернативы, каждая соседняя часть корпуса может включать только сердцевину и не включать мембрану, охватывающую сердцевину. В последнем случае части корпуса, то есть, сердцевины, затем скрепляют вместе с помощью клеящего материала перед тем, как устанавливают мембрану так, чтобы охватить их.

Сердцевина и/или мембрана соседних частей корпуса могут химически и/или физически отличаться друг от друга, и они могут содержать различные активные средства. Например, сердцевина, имеющаяся при желании мембрана, а также имеющееся при желании активное средство могут быть одинаковыми или различаться в первой, второй и любых последующих частях корпуса. Если требуется, некоторые части корпуса могут не содержать активное средство (средства).

Согласно другому варианту исполнения изобретения устройство доставки лекарственного средства представляет собой кольцеобразное устройство доставки лекарственного средства, которое включает в себя по меньшей мере одно соединение, возможно несколько соединений, которые образованы с помощью клеящего материала. Кольцеобразное устройство может быть получено путем нанесения клеящего материала между первым концом и вторым концом корпуса устройства доставки лекарственного средства, причем клеящее средство образует непосредственное соединение между первым концом и вторым концом корпуса и безвозвратно соединяет их вместе после отверждения с помощью излучения от лазерного источника. Таким образом может быть легко сформировано кольцеобразное устройство доставки лекарственного средства, такое как внутривагинальное кольцо.

Согласно одному предпочтительному варианту исполнения кольцеобразное устройство доставки лекарственного средства изготавливается путем получения удлиненного корпуса и формирования этого удлиненного стержнеобразного корпуса в кольцеобразную форму посредством приведения его первого конца и второго конца в непосредственную близость друг к другу. Клеящий материал располагается между первым концом и вторым концом корпуса, при этом клеящий материал отверждается в результате воздействия на него энергии излучения от лазерного источника, и концы безвозвратно соединяются вместе. Концы удлиненного корпуса соединяются друг с другом посредством соединения, образованного из отвержденного клеящего материала.

Удлиненный стержнеобразный корпус, из которого формируется кольцеобразное устройство доставки лекарственного средства, может включать множество частей корпуса, которые скреплены вместе с помощью клеящего материала. Отдельные части корпуса могут включать сердцевину и мембрану, охватывающую указанную сердцевину.

Согласно другому варианту исполнения кольцеобразное устройство доставки лекарственного средства может быть изготовлено из удлиненного стержнеобразного корпуса, который включает множество частей корпуса, которые были собраны в мембранной трубке, которая окружает эти части корпуса и удерживает эти части в форме, подобной стержню. Предварительно собранные части корпуса могут быть прикреплены друг к другу с помощью клеящего материала, отвержденного лазерным излучением, с образованием сердцевины устройства. Затем может быть установлена мембрана, чтобы охватить сформированную сердцевину. Вставка сердцевины в мембрану может происходить либо в результате набухания мембранной трубки в подходящем растворителе, введения сердцевины в набухшую мембранную трубку и последующего удаления растворителя, либо путем расширения мембранной трубки либо с помощью вакуума, либо сжатого воздуха перед вставкой сердцевины в мембранную трубку.

В качестве альтернативы, удлиненный стержнеобразный корпус, который сформирован в кольцеобразное устройство, может включать множество частей сердцевины, которые удерживаются вместе только окружающей мембраной, без какого-либо клеящего материала между соседними частями сердцевины. Тогда удлиненный корпус формируют в кольцеобразное устройство доставки лекарственного средства путем безвозвратного скрепления вместе первого конца и второго конца удлиненного корпуса с помощью клеящего материала, отвержденного энергией излучения от лазерного источника.

В качестве альтернативы, удлиненный стержнеобразный корпус может включать одну сердцевину, заключенную в окружающую мембрану, как описано выше. Кольцеобразное устройство доставки лекарственного средства формируется путем безвозвратного скрепления вместе первого конца и второго конца корпуса с помощью клеящего материала, отвержденного энергией излучения от лазерного источника.

В описанных выше вариантах исполнения сердцевина и/или мембрана отдельных частей корпуса кольцеобразного устройства могут химически и/или физически отличаться друг от друга, и они могут содержать различные активные средства. Например, сердцевина, имеющаяся при желании мембрана, а также имеющееся при желании активное средство могут быть одинаковыми или разными в первой, второй и любых последующих частях корпуса.

Если внутривагинальное кольцо содержит множество частей корпуса, некоторые из этих частей корпуса могут содержать активное средство, а некоторые из частей корпуса могут не содержать активного средства. Эти последние неактивные части корпуса используются, чтобы придать кольцу достаточный размер, чтобы обеспечить устойчивое закрепление во влагалище.

Согласно одному предпочтительному варианту исполнения изобретения устройство доставки лекарственного средства представляет собой внутривагинальное кольцо. Такие внутривагинальные кольца имеют корпус, который включает по меньшей мере одну сердцевину, образованную из термореактивной эластомерной матрицы на основе силоксана, такого как PDMS, а также мембрану, охватывающую сердцевину (сердцевины). Корпус внутривагинального кольца, который включает сердцевину и мембрану, может быть получен любым способом, описанным в предыдущих параграфах, которые относятся к кольцеобразным устройствам доставки лекарственных средств. По меньшей мере одна из сердцевин или частей корпуса внутривагинального кольца содержит активное средство (средства). Обычно внутривагинальное кольцо имеет диаметр кольца 50-60 мм. Диаметр корпуса, включающего в себя сердцевину и мембрану, обычно составляет 4,5-5,5 мм. Мембрана обычно имеет толщину 0,2-0,4 мм.

Согласно еще одному варианту исполнения устройство доставки лекарственного средства изготавливают путем подготовки по меньшей мере одной полости в корпусе устройства доставки лекарственного средства. В полость вставляется материал, содержащий активное средство. После этого на полость или в полость наносится клеящий материал, чтобы полностью покрыть материал с активным средством. Например, полость может быть заполнена клеящим материалом. Затем полость герметизируется путем отверждения клеящего материала энергией излучения от лазерного источника. Таким образом может быть получена постоянная герметизация, которая обеспечивает надежную вставку материала, содержащего (терапевтически) активное средство, в корпус устройства доставки лекарственного средства. После нанесения клеящего материала, но перед отверждением, любой излишний клеящий материал удаляется, благодаря чему поверхность устройства доставки лекарственного средства остается гладкой и плоской также над запечатанной полостью.

Согласно еще одному варианту исполнения изобретения клеящий материал наносится по меньшей мере на один дистальный конец корпуса устройства доставки лекарственного средства, и дистальный конец герметизируется путем отверждения клеящего материала в результате воздействия на него энергии излучения от лазерного источника. Таким образом можно загерметизировать дистальный конец. Клеящий материал можно наносить также на два или более конца устройства доставки лекарственного средства, чтобы загерметизировать их. Когда устройство доставки лекарственного средства является, например, имплантатом или капсулой, используемой во внутриматочной системе, клеящий материал может наноситься на оба конца имплантата или капсулы, которая содержит (терапевтически) активное средство. После нанесения клеящего материала, но перед отверждением, любой излишний клеящий материал удаляется, благодаря чему поверхность устройства доставки лекарственного средства остается гладкой и плоской также над запечатанным дистальным концом. После отверждения лазерным излучением клеящий материал герметизирует концы имплантата или капсулы. Герметизация конца может оказать положительное влияние, в частности, на первоначальное высвобождение активного средства и, возможно, уменьшить первоначальный скачок уровня (терапевтически) активного средства (средств) через концы имплантата или капсулы.

Первоначальное высвобождение может быть проблемой, если мембрана, контролирующая высвобождение, не закрывает концы, например, если имплантат или капсула сформированы путем разрезания. Эта проблема теперь может быть решена без значительного негативного влияния на скорость производства устройств доставки лекарственных средств.

Согласно еще одному варианту исполнения изобретения клеящий материал располагается между соседними частями корпуса и отверждается с использованием излучающей энергии лазера, в результате чего между соседними первой и второй частями корпуса образуется отвержденный герметизирующий слой. Этот герметизирующий слой предотвращает или контролирует диффузию (терапевтически) активного средства из первой части корпуса во вторую часть корпуса и/или наоборот. Таким образом, возможно изготовить устройство доставки лекарственного средства, которое содержит несколько различных активных средств и/или терапевтически активных средств в разных частях его корпуса. Поскольку (терапевтически) активные средства могут быть изолированы друг от друга в разных частях корпуса, возможно включить в одно устройство доставки лекарственного средства такие (терапевтически) активные средства, которые в противном случае могли бы быть несовместимы друг с другом. Фторсиликоны являются предпочтительными клеящими материалами, если требуется образование изолирующего слоя между частями корпуса.

В общем, настоящее изобретение делает возможным изготовление устройства доставки лекарственного средства, где все части корпуса содержат одно и то же (терапевтически) активное средство, но части корпуса отличаются друг от друга по форме сердцевины и/или структуре мембраны или составу. Таким образом, возможно изготавливать устройства доставки лекарственного средства, где профиль диффузии активного средства контролируемо изменяется по протяженности корпуса устройства доставки лекарственного средства, например, в направлении длины или в разных участках кольцеобразного корпуса.

Как описано выше, корпус или часть корпуса устройства доставки лекарственного средства предпочтительно содержит сердцевину. Поли(дизамещенные) си л океаны, где заместителями являются низшие алкилы, предпочтительно алкильные группы с 1-6 атомами углерода или фенильные группы, являются предпочтительными в качестве материалов сердцевины и/или мембраны. Вышеуказанный алкил или фенил могут быть замещенными или незамещенными. Согласно одному варианту исполнения изобретения эластомер на основе силоксана для корпуса выбирают из группы, включающей поли(диметилсилоксан) (PDMS); эластомеры на основе силоксанов, содержащие 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам кремния силоксановых единиц (фтормодифицированные полисилоксаны); эластомеры на основе силоксанов, содержащие поли(алкиленоксидные) группы, где поли(алкиленоксидные) группы присутствуют в виде алкоксильных терминальных привитых фрагментов или блоков, соединенных с полисилоксановыми единицами с помощью кремний-углеродных связей, или в виде смеси этих форм. Подходящие полисилоксаны и модифицированные полисилоксановые эластомеры описаны, например, в европейском патенте ЕР 0652738 В1, международных заявках WO 00/29464 и WO 00/00550. Среди эластомеров на основе силоксана, содержащих поли(алкиленоксидные) группы, предпочтительным является блоксополимер полиэтиленоксида и полидиметилсилоксана (РЕО-Ь-PDMS). Согласно одному предпочтительному варианту исполнения эластомер на основе силоксана представляет собой поли(диметилсилоксан) (PDMS) или трифторпропилмодифицированный диоксид кремния, как описано выше. Как правило, полисилоксаны являются физиологически инертными и также имеют требуемые механические свойства.

В соответствии с предпочтительным вариантом исполнения изобретения материал сердцевины представляет собой эластомер на основе силоксана, где от 1 до примерно 50% заместителей, присоединенных к атомам кремния силоксановых единиц, представляют собой 3,3,3-трифторпропильные группы. Процентное содержание заместителей, которые представляют собой 3,3,3-трифторпропильные группы, может находиться, например, в диапазоне 5-40%, предпочтительно в диапазоне 10-35%. В качестве альтернативы, процентное содержание заместителей, которые представляют собой 3,3,3-трифторпропильные группы, может составлять 1-29% или 15-49,5%. Термин «приблизительно 50%» означает, что степень 3,3,3-трифторпропильного замещения на самом деле несколько ниже 50%, поскольку полимер содержит определенное количество, примерно 0,15% заместителей, способных к поперечной сшивке групп, таких как винильные или терминальные винильные группы.

Способы получения подходящих полимеров приведены, например, в международных патентных заявках WO 00/00550, WO 00/29464 и WO 99110412.

Эластомерный материал сердцевины также может содержать подходящие добавки, например, инертные наполнители или красители, такие как диоксид титана или диоксид кремния. Количество наполнителя из диоксида кремния может составлять 0,1-40% масс. Количество наполнителя из диоксида титана может составлять 0,1-5% масс. Размер частиц наполнителя обычно составляет 5-30 нм.

Перечисленные выше эластомеры на основе силоксана также пригодны для использования в качестве клеящего материала. Клеящий материал также может содержать добавки, такие как наполнители или красители, как описано выше. Например, краситель в клеящем материале позволяет легко локализовать герметизирующий слой или соединение, образованное из клеящего материала.

Как описано выше, корпус или часть корпуса устройства доставки лекарственного средства предпочтительно содержит мембрану, охватывающую или окружающую описанную выше сердцевину. В общем, для использования в качестве материала мембраны подходящими являются те же самые материалы, которые раскрыты выше для материала сердцевины. Мембрана и сердцевина могут в основном состоять из одной и той же или из различных эластомерных композиций.

Эластомерная композиция, используемая в мембране, предпочтительно является такой, что она обеспечивает предварительно заданную, постоянную скорость (скорости) высвобождения активных средств и/или терапевтически активного средства (средств). Толщина мембраны зависит от материалов и используемых активных средств, а также от желаемых профилей высвобождения, но, как правило, толщина мембраны меньше, чем толщина сердцевины.

Мембрана может быть размещена, чтобы покрывать всю сердцевину или покрывать только часть сердцевины, в зависимости от ряда факторов, например таких как выбор материалов и выбор активных средств.

Мембрана может содержать более одного слоя. Каждый слой имеет определенную толщину, а толщина слоев может быть одинаковой или различной. Комбинация различных слоев мембраны, как по толщине, так и по материалу или по тому и другому, дает дополнительную возможность для контролирования скоростей высвобождения активных средств.

Как описано выше, корпус или часть корпуса устройства доставки лекарственного средства может содержать по меньшей мере одно активное средство. Любое активное средство и/или терапевтически активное средство, которое способно диффундировать к поверхности устройства доставки лекарственного средства, может быть включено в корпус устройства доставки лекарственного средства. Активное средство может быть выбрано из группы, включающей прогестины, эстрогены, ингибиторы ароматазы и нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID).

Активное средство (средства) могут быть выбраны из группы, включающей в себя прогестины; хлормадинона ацетат (СМА); норгестимат (NGM); норэлгестромин (NGMN); норэтистерон (МЕТ)/ацетат норэтистерона (NETA); этоногестрел (3-кетодезогестрел); номегестрола ацетат (NOMAc); демегестон; промегестон; дроспиренон (DRSP); медроксипрогестерона ацетат (МРА); ципротерона ацетат (CPA); тримегестон (TMG); левоноргестрел (LNG); норгестрел (NG); дезогестрел (DSG); гестоден (GSD) и диеногест (DNG). Левоноргестрел (LNG); дезогестрел (DSG); гестоден (GSD) и диеногест (DNG) являются предпочтительными.

Согласно одному варианту исполнения природные и синтетические эстрогены, особенно эстрадиол или его сложные эфиры, например эстрадиола валерат, или другие сопряженные эстрогены (конъюгированные конские эстрогены, англ. CEEs = conjugated equine estrogens) являются предпочтительными в качестве эстрогенов. Особенно предпочтительными являются этинилэстрадиол и эстроген или его сложные эфиры, такие как валерат или бензоат эстрадиола.

Согласно одному варианту исполнения терапевтически активное средство может быть выбрано из группы селективных ингибиторов ароматазы, таких как анастрозол (Arimidex®); экземестан (Aromasin®); фадрозол (Afema®); форместан (Lentaron®); летрозол (Femara®); пенитрозол; ворозол (Rivizor®); и их фармацевтически приемлемых солей, которые являются подходящими для использования в качестве ингибитора ароматазы. Предпочтительным является анастрозол.

Согласно одному варианту исполнения терапевтически активное средство может быть выбрано из группы неселективных ингибиторов ЦОГ, а также селективных ингибиторов ЦОГ-2, являющихся одинаково подходящими в качестве нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, англ. NSAID). Предпочтительными являются мелоксикам, пироксикам, напроксен, целекоксиб, диклофенак, теноксикам, нимесулид, лорноксикам и индометацин, а особенно предпочтительным является индометацин.

Согласно одному варианту исполнения терапевтически активное средство может представлять собой пептид.

Согласно одному предпочтительному варианту исполнения изобретения устройство доставки лекарственного средства представляет собой внутривагинальное кольцо, имплантат или внутриматочную систему и содержит по меньшей мере одно терапевтически активное средство для лечения женских заболеваний или расстройств или активное средство, которое является контрацептивным средством.

Согласно одному предпочтительному варианту исполнения изобретения устройство доставки лекарственного средства, такое как имплантат или внутривагинальное кольцо, имеет корпус, который включает сердцевину и мембрану, охватывающую сердцевину. По меньшей мере одно (терапевтически) активное средство внедрено в эластомерную матрицу сердцевины на основе силоксана. Например, (терапевтически) активное средство смешивается с эластомерной композицией сердцевины и обрабатывается до желаемой формы путем формования, литья, экструзии или других подходящих методов. Один или несколько слоев мембраны могут наноситься на сердцевину в соответствии с известными способами, такими как механическое растяжение, набухание или окунание. Ссылка делается на патенты США US 3,832,252, US 3,854,480 и US 4,957,119.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Некоторые варианты исполнения изобретения более подробно описаны в следующих примерах, не являющихся ограничивающими.

Использованные материалы для испытаний

В испытаниях использовались два различных эластомерных стержня:

Стержень 1: белый полидиметилсилоксан, PDMS, содержащий 0,3% масс. ТiO₂. Трубчатый стержень с наружным диаметром 5,1 мм, внутренним диаметром 2 мм.

Стержень 2: прозрачная мембрана из PDMS с сердцевиной из PDMS, содержащая 0,3% масс. ТiO₂. Наружный диаметр стержня составлял 5 мм.

Использованные лазеры и оптическая установка

В экспериментах были использованы волоконные лазеры 1,9 мкм и 1,5 мкм.

Лазер 1,9 мкм представлял собой IPG TLR-120-WC (TL15555), который является тулиевым волоконным лазером непрерывного излучения. Длина волны составляет 1940 нм, а максимальная номинальная выходная мощность 120 Вт.

Использованный лазер 1,5 мкм представлял собой IPG ELR-100-AC (TL16518), который является эрбиевым волоконным лазером непрерывного излучения. Длина волны составляет 1567 нм, а максимальная номинальная выходная мощность 100 Вт.

Для обоих лазеров использовалась одна и та же оптическая установка для направления лазерного луча, показанная на Фиг. 1.

Оптическая установка 1 включала лазерный коллиматор 2, расширитель пучка 3, линзу с аксиконом 4 и зеркало 5. Размер лазерного луча после коллиматора составляет 5,5 мм. Лазерный луч направляется от лазерного коллиматора 2 к расширителю пучка 3, который используется для дальнейшего уменьшения лазерного луча. Размер лазерного луча после расширителя пучка 3 составляет 1,4 мм/1,8 мм, в зависимости от установок использованного расширителя. Затем уменьшенный луч направляется к линзе с аксиконом 3, которая используется для формирования пучка, имеющего форму пятна, в луч, имеющий форму кольца. Диаметр D луча, имеющего форму кольца, зависит от расстояния между линзой с аксиконом 4 и зеркалом 5. Чем ближе линза с аксиконом, тем меньше этот диаметр. Толщина t луча, имеющего форму кольца, составляет половину от толщины db луча, приходящего к линзе (смотрите Фиг. 2). Зеркало 5 отражает этот луч, имеющий форму кольца, на стержень (не показан), который располагается в соединении с зеркалом 5.

Зеркало имеет отверстие в одной стороне, из которого внутри зеркала может быть размещен зажим. Этот зажим удерживает концы стержня на месте и также блокирует входящий луч так, чтобы луч не воздействовал на ненужное место на стержне.

Технические данные для частей оптической установки:

Расширитель луча фирмы Edmund Optics, Inc. (1-4Х, выходная ограничительная апертура 28 мм, 1550 нм, расширитель луча с масштабированием)

Линза с аксиконом фирмы Thorlabs, Inc. (АХ2520-С). Схематический рисунок линзы с аксиконом показан на Фигуре 2.

Зеркало фирмы Kugler GmbH.

Мощность лазера для обоих лазеров измерялась после коллиматора и после расширителя. Было подсчитано, что фактическая мощность на целевом стержне составляла примерно на 10-20% меньше измеренных значений из-за потерь, вызванных оптической установкой.

Оборудование для испытаний на растяжение

Скрепленные стержни были протестированы на прочность при растяжении. Используемый прибор представлял собой машину для испытаний Lloyd Instrument LR5KPlus 5 kN Universal Materials Testing Machine (TL14002). Скорость при испытаниях составляла 40 мм/мин.

Результаты

Различное время при соединении и мощности лазера были протестированы для обоих лазеров и для обоих тестируемых материалов стержня. Использовалась ширина луча 0,9 мм. Затем измеряли прочность при растяжении полученного соединения. Протестированные параметры и полученные результаты показаны в таблице 1.

Из результатов, показанных в таблице 1, видно, что можно получить соединение с хорошей прочностью при растяжении.

Даже если изобретение было описано со ссылкой на то, что в настоящее время представляется наиболее практичными и предпочтительными вариантами исполнения, понятно, что изобретение не ограничивается описанными выше вариантами исполнения, но это изобретение предназначено также для охвата различных модификаций и эквивалентных технических решений в рамках объема прилагаемой формулы изобретения.

1. Способ изготовления устройства доставки лекарственного средства, которое имеет корпус, содержащий эластомер на основе силоксана, выбранный из поли(диметилсилоксана) (PDMS), полимеров на основе силоксана, содержащих или 3,3,3-трифторпропильные группы, присоединенные к атомам кремния силоксановых единиц (фтормодифицированные полисилоксаны), или поли(алкиленоксидные) группы, причем вышеуказанные поли(алкиленоксидные) группы присутствуют в виде алкоксильных терминальных привитых фрагментов или блоков, соединенных с полисилоксановыми единицами с помощью кремний-углеродных связей, или в виде смеси этих форм, и по меньшей мере одно активное средство, причем способ включает приведение клеящего материала, который содержит неотвержденный эластомер на основе силоксана, в контакт с корпусом и отверждение указанного клеящего материала посредством воздействия на него энергии излучения от лазерного источника, имеющего длину волны в диапазоне 1100–2000 нм и выходную мощность лазера в диапазоне 20-200 Вт.

2. Способ по п. 1, характеризующийся изготовлением устройства доставки лекарственного средства при помощи

- получения удлиненного корпуса,

- формирования удлиненного корпуса в кольцеобразную форму путем приведения его первого конца и второго конца в непосредственную близость друг к другу,

- размещения клеящего материала между первым концом и вторым концом корпуса и

- отверждения клеящего материала путем воздействия на него энергии излучения от лазерного источника и безвозвратного скрепления концов вместе.

3. Способ по п. 1, характеризующийся формированием корпуса устройства при помощи нанесения клеящего материала между первой частью корпуса из эластомера на основе силоксана и второй частью корпуса из эластомера на основе силоксана для формирования или получения корпуса устройства доставки лекарственного средства, причем клеящее средство образует непосредственное соединение между первой частью корпуса и второй частью корпуса и после отверждения безвозвратно скрепляет их вместе.

4. Способ по п. 1, характеризующийся нанесением клеящего материала по меньшей мере на один дистальный конец корпуса устройства доставки лекарственного средства и герметизацией дистального конца посредством отверждения клеящего материала.

5. Способ по п. 1, характеризующийся

- обеспечением по меньшей мере одной полости в корпусе устройства доставки лекарственного средства,

- введением в полость материала, содержащего активное средство,

- нанесением клеящего материала на полость, и

- герметизацией полости путем отверждения клеящего материала энергией излучения от лазерного источника.

6. Способ по п. 1, характеризующийся увеличением температуры в клеящем материале, подлежащем отверждению, до температуры по меньшей мере 150 °С, предпочтительно по меньшей мере 200 °С, с помощью энергии излучения от лазерного источника.

7. Способ по п. 1, характеризующийся применением клеящего средства в количестве, которое обеспечивает соединение с шириной в диапазоне 0,1-15 мм, предпочтительно 0,5–10 мм, более предпочтительно 0,5-1,5 мм.

8. Способ по п. 1, характеризующийся применением клеящего материала, который является эластомером на основе силоксана, используемым для корпуса устройства доставки лекарственного средства.

9. Способ по любому из пп. 1-8, характеризующийся применением клеящего материала, который содержит пероксидный инициатор, который образует радикалы при воздействии энергии излучения от лазерного источника.