Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к комбинации для лечения рака предстательной железы, содержащей (i) одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения и (ii) модулятор пути андрогенового рецептора, и в некоторых вариантах дополнительно содержащая средство, выбранное из абиратерона, абиратерона ацетата, галетерона, ODM201, преднизона или их комбинаций, а также к фармацевтической композиции и набору для лечения рака предстательной железы, к применению указанных соединений в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, и к способу предупреждения и/или лечения рака предстательной железы. Изобретения группы обеспечивают ингибирование рака предстательной железы более эффективным образом. 9 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к комбинации для лечения рака предстательной железы, фармацевтической композиции и способу лечения.

Уровень техники

Рак предстательной железы является распространенным злокачественным новообразованием мужской репродуктивной системы. Статистические данные, которые были получены Международным агентством по изучению рака Всемирной организации здравоохранения в 2012 году, показали, что число впервые диагностированных больных раком предстательной железы в мире в указанный год составляло 1,1 миллиона, что составляет около 15% от общего числа новых случаев рака и делает его вторым по распространенности видом рака у мужчин во всем мире. В Соединенных Штатах Америки заболеваемость раком предстательной железы занимает первое место среди всех злокачественных новообразований и второе место по смертности, что уступает только раку легкого. Хотя заболеваемость раком предстательной железы в Китае намного ниже, чем в западных странах, в последние годы она демонстрирует значительную тенденцию роста и занимает первое место среди урологических опухолей у мужчин, а большинство случаев рака предстательной железы было диагностировано на последней стадии.

Для роста клеток рака предстательной железы требуется обеспечение андрогенов, в том числе тестостерона. Таким образом, стратегии целевого лечения рака предстательной железы в основном направлены на синтез андрогена и его связывание с андрогеновым рецептором. Например, энзалутамид, лекарственное средство против рака предстательной железы, выпущенное на рынок FDA США в августе 2012 года, представляет собой низкомолекулярный антагонист андрогенового рецептора, который в конечном итоге ингибирует путь андрогенового рецептора за счет конкурентного ингибирования связывания андрогена с его рецептором, тем самым достигая эффекта лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Энзалутамид также демонстрирует некоторые побочные эффекты в клинических исследованиях, такие как слабость или усталость, люмбаго, диарея, боль в суставах, приливы, отек тканей, мышечно-скелетная боль, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, головокружение, сдавливание спинного мозга и синдром конского хвоста, мышечная слабость, расстройство засыпания, инфекции нижних дыхательных путей, гематурия, покалывание, беспокойство и гипертензия и т. д.

Для лечения рака часто применяют комбинацию лекарственных средств в клинической практике для улучшения лечебного эффекта, например, комбинацию доцетаксела и преднизона для применения при лечении рака предстательной железы. Тем не менее, люди столкнулись с большими неудачами при изучении новых режимов композиций. Одним из типичных примеров является то, что хотя композиция на основе доцетаксела и преднизона может лечить рак предстательной железы (Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512), режим комбинации доцетаксела, преднизона и леналидомида потерпел неудачу на III фазе клинического испытания, в котором приняли участие более 1000 пациентов с раком предстательной железы (Petrylak et al. Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425). Следует также отметить, что результаты нескольких клинических исследований на II фазе также показали, что клиническая эффективность леналидомида отдельно при лечении рака предстательной железы не была удовлетворительной (Xing et al. Asian Pac. J. Cancer Prev. (2015) 16-9, 3969-3972). Таким образом, в данной области техники стала актуальной нерешенная техническая проблема, связанная с изучением режимов композиций лекарственных средств против рака предстательной железы (в том числе энзалутамида и т.п.) для повышения эффективности и снижения токсического и побочного эффекта.

Содержание изобретения

В настоящем изобретении предусматриваются комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения. Комбинация для лечения рака предстательной железы, фармацевтическая композиция и способ лечения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают ингибирование рака предстательной железы более эффективным образом.

В настоящем изобретении предусматриваются комбинация для лечения рака предстательной железы, содержащая одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, и модулятор пути андрогенового рецептора;

в формуле (I) n1 равняется 0 или 1;

L₁ и L₃ независимо представляют собой , CH₂, CHD, CD₂, , , или ;

L₂ представляет собой CD₂, CHD или CH₂;

X представляет собой NH, ND или O;

R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой H или D;

Z представляет собой ; где R₄ представляет собой H, D, CH₃, CH₂D, CHD₂ или CD₃; R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо представляют собой H или D; углерод, помеченный *, является центром асимметрии;

R₁₀ представляет собой H, D или , где R₁’, R₂’, R₃’, R₄’ и R₅’ независимо выбраны из H, D, замещенного или незамещенного (C₁-C₁₂)алкила;

заместитель при замещенном (C₁-C₁₂)алкиле выбран из одной или более следующих групп: D, (C₂-C₂₀)гетероциклоалкил, дейтерированный (C₂-C₂₀)гетероциклоалкил, (C₂-C₂₀)гетероциклоалкил, замещенный (C₁-C₁₂)алкилом, и (C₂-C₂₀)гетероциклоалкил, замещенный дейтерированным (C₁-C₁₂)алкилом;

если имеется множество заместителей при замещенном (C₁-C₁₂)алкиле, то заместители являются одинаковыми или разными;

гетероатом, содержащийся в (C₂-C₂₀)гетероциклоалкиле, который относится к (C₂-C₂₀)гетероциклоалкилу, дейтерированному (C₂-C₂₀)гетероциклоалкилу, (C₂-C₂₀)гетероциклоалкилу, замещенному (C₁-C₁₂)алкилом, и (C₂-C₂₀)гетероциклоалкилу, замещенному дейтерированным (C₁-C₁₂)алкилом, выбран из одного или более из O, N и S;

в формуле (I), если n1 равняется 0, X представляет собой NH или ND, L₁ представляет собой , CH₂, CHD или CD₂; L₃ представляет собой , то R₁₀ представляет собой H или D;

в формуле (I), если n1 равняется 0, X представляет собой NH или ND, L₁ представляет собой , и L₃ представляет собой , , или , то R₁₀ представляет собой H или D;

в формуле (I), если n1 равняется 1, L₁ представляет собой CH₂, CHD или CD₂, L₃ представляет собой , то R₁₀ представляет собой ;

D представляет собой обогащенный дейтерием водород, а H представляет собой необогащенный дейтерием водород;

модулятор пути андрогенового рецептора выбран из:

.

В формуле (I) в соответствии с настоящим изобретением центр асимметрии предпочтительно означает (S)-конфигурированный углерод, (R)-конфигурированный углерод или рацемат.

В формуле (I) в соответствии с настоящим изобретением Z предпочтительно представляет собой одну из следующих структур:

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, или ; Z более предпочтительно представляет собой или ; где углерод, помеченный *, является центром асимметрии, и центр асимметрии, H и D определены, как описано выше.

В формуле (I) (C₂-C₂₀)гетероциклоалкил в (C₂-C₂₀)гетероциклоалкиле, дейтерированном (C₂-C₂₀)гетероциклоалкиле, (C₂-C₂₀)гетероциклоалкиле, замещенном (C₁-C₁₂)алкилом, (C₂-C₂₀)гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C₁-C₁₂)алкилом, предпочтительно представляет собой (C₂-C₆)гетероциклоалкил, где гетероатом представляет собой N или O, и число гетероатомов равняется 1-2. (C₂-C₆)гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой морфолинил (например, ). (C₁-C₁₂)алкил в (C₂-C₂₀)гетероциклоалкиле, замещенном (C₁-C₁₂)алкилом, или (C₂-C₂₀)гетероциклоалкиле, замещенном дейтерированным (C₁-C₁₂)алкилом, предпочтительно представляет собой (C₁-C₄)алкил. (C₁-C₄)алкил предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил.

В формуле (I) замещенный или незамещенный (C₁-C₁₂)алкил предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный (C₁-C₄)алкил. Замещенный или незамещенный (C₁-C₄)алкил предпочтительно представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный н-пропил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный н-бутил, замещенный или незамещенный изобутил или замещенный или незамещенный трет-бутил. Замещенный (C₁-C₄)алкил предпочтительно представляет собой , , или .

В формуле (I) предпочтительно представляет собой , , , или .

Бензогетероциклическое соединение формулы (I) предпочтительно представляет собой любое из следующих соединений:

,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.

В комбинации по настоящему изобретению предпочтительно бензогетероциклическое соединение формулы (I) выбрано из B001, F001, K001 или D108.

В комбинации в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно модулятор пути андрогенового рецептора представляет собой любое из следующих соединений: AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения комбинация предпочтительно содержит бензогетероциклическое соединение формулы (I) и модулятор пути андрогенового рецептора, где бензогетероциклическое соединение формулы (I) выбрано из B001, F001, K001 или D108; модулятор пути андрогенового рецептора выбран из одного из AR1-1, AR1-2, AR1-3, AR1-4, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR2-6, AR2-7, AR2-8, AR2-9, AR2-10, AR2-11, AR2-12, AR2-13, AR2-14, AR2-15, AR2-16, AR2-17, AR2-18, AR2-19, AR2-20, AR2-21, AR2-22, AR2-23, AR2-24, AR2-25, AR2-26, AR2-27, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4, AR3-5, AR3-6, AR3-7, AR3-8 и AR3-9; модулятор пути андрогенового рецептора предпочтительно выбран из одного из AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3 и AR3-4.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения комбинация предпочтительно представляет собой любую из следующих комбинаций: “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-3; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-4; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-6; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-7; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-8; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-9; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-10; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-11; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-12; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-13; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-14; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-15; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-16; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-17; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-18; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-19; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-20; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-21; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-22; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-23; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-24; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-25; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-26; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-27; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-5; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-6; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-7; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-8; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-9.

Вышеупомянутая комбинация, представленная комбинацией "B001, или F001, или K001, или D108" с AR1-1, представляет собой комбинацию B001 с AR1-1, комбинацию F001 с AR1-1, комбинацию K001 с AR1-1 или комбинацию D108 с AR1-1. В соответствии с этим объяснением специалист в данной области сможет понять значения других комбинаций, упомянутых выше.

Комбинация в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно содержать другие терапевтические средства, выбранные из одного из абиратерона, абиратерона ацетата, галетерона, ODM201, преднизона, абиратерона и преднизона, абиратерона ацетата и преднизона, галетерона и преднизона, а также ODM201 и преднизона.

Следовательно, комбинация в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит бензогетероциклическое соединение формулы (I), модулятор пути андрогенового рецептора и другое терапевтическое средство, где бензогетероциклическое соединение формулы (I) выбрано из B001, F001, K001 или D108; модулятор пути андрогенового рецептора выбран из одного из AR1-1, AR1-2, AR1-3, AR1-4, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR2-6, AR2-7, AR2-8, AR2-9, AR2-10, AR2-11, AR2-12, AR2-13, AR2-14, AR2-15, AR2-16, AR2-17, AR2-18, AR2-19, AR2-20, AR2-21, AR2-22, AR2-23, AR2-24, AR2-25, AR2-26, AR2-27, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4, AR3-5, AR3-6, AR3-7, AR3-8 и AR3-9; предпочтительно модулятор пути андрогенового рецептора выбран из одного из AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4; другое терапевтическое средство выбрано из одного из абиратерона, абиратерона ацетата, галетерона, ODM201, преднизона, абиратерона и преднизона, абиратерона ацетата и преднизона, галетерона и преднизона, а также ODM201 и преднизона.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения комбинация предпочтительно представляет собой любую из следующих комбинаций: “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и абиратероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и абиратерона ацетатом; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и галетероном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и ODM201; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4 и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4, и абиратероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4, и галетероном, и преднизоном; ”B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4, и галетероном, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-1, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR1-2, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-1, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-2, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-3, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-4, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR2-5, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-1, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-2, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-3, и ODM201, и преднизоном; “B001, или F001, или K001, или D108” с AR3-4, и ODM201, и преднизоном.

Вышеупомянутая комбинация, представленная комбинацией "B001, или F001, или K001, или D108" с AR1-1 и абиратероном, представляет собой комбинацию B001 с AR1-1 и абиратероном, комбинацию F001 с AR1-1 и абиратероном, комбинацию K001 с AR1-1 и абиратероном, а также комбинацию D108 с AR1-1 и абиратероном. В соответствии с этим объяснением специалист в данной области сможет понять значения других комбинаций, упомянутых выше.

Каждый из компонентов в комбинации можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно). Если компоненты в комбинации вводят одновременно, то компоненты в комбинации могут быть однородно смешаны (т. е. представлять собой смесь компонентов).

В настоящем изобретении термин “компонент” означает компонент в комбинации в соответствии с настоящим изобретением, который представляет собой одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора или других терапевтических средств.

Кроме того, в настоящем изобретении обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутую комбинацию и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В одном аспекте фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, упомянутых выше, модулятора пути андрогенового рецептора, упомянутого выше, и одного или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В другом аспекте фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, упомянутых выше, модулятора пути андрогенового рецептора, упомянутого выше, других терапевтических средств, упомянутых выше, и одного или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами могут быть такие, которые широко применяются в области изготовления лекарственных средств. Вспомогательное вещество в основном применяется для обеспечения безопасной, стабильной и функционализированной фармацевтической композиции, а также может обеспечивать способ, который способствует растворению активных ингредиентов с желаемой скоростью после введения субъекту или обеспечивает эффективность абсорбции активных ингредиентов после введения субъекту композиции. Вспомогательное вещество может представлять собой инертный наполнитель или может обеспечивать определенную функцию, такую как стабилизация общего значения pH композиции или предотвращение разложения активных ингредиентов композиции. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может предусматривать одно или более из следующих вспомогательных веществ: связующее, суспендирующее средство, эмульгатор, разбавитель, наполнитель, гранулирующее средство, адгезив, разрыхлитель, смазывающее средство, противоадгезивное средство, вещество, способствующее скольжению, увлажняющее средство, гелеобразующее средство, замедлитель абсорбции, ингибитор растворения, средство, повышающее прочность, адсорбент, буфер, хелатообразующее средство, консервант, краситель, ароматизатор и подсластитель.

Способы получения фармацевтических композиций, известные специалистам в данной области техники, предусматривают без ограничения традиционное смешивание, растворение, гранулирование, эмульгирование, измельчение, инкапсулирование, включение или лиофилизацию. Например, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть получена путем смешивания одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, или путем смешивания одного или более из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора, других терапевтических средств и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть составлена в любой форме для введения, включая инъекционное (внутривенное), чресслизистое, пероральное введение (твердый и жидкий препарат), ингаляционное, глазное введение, ректальное введение, местное или парентеральное (инфузию, инъекцию, имплантацию, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное) введение. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением также может представлять собой препарат контролируемого высвобождения или замедленного высвобождения. Примеры твердых пероральных препаратов включают без ограничения порошок, капсулу, капсуловидную таблетку, мягкую капсулу, пилюлю и таблетку. Примеры жидких препаратов для перорального или чресслизистого введения включают без ограничения суспензию, эмульсию, эликсир и раствор. Примеры препаратов для местного введения включают без ограничения эмульсию, гель, мазь, крем, пластырь, пасту, пену, лосьон, капли или сывороточный препарат. Примеры препаратов для парентерального введения включают без ограничения инъекционный раствор, сухой препарат, который может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, инъекционной суспензии и инъекционной эмульсии. Примеры других подходящих препаратов фармацевтической композиции включают без ограничения глазные капли и другие офтальмологические препараты; аэрозоль, такой как назальный спрей или ингаляционный препарат; жидкие дозированные формы, подходящие для парентерального введения; суппозиторий и пастилку.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусматривается набор, содержащий фармацевтическую композицию A и фармацевтическую композицию B.

Фармацевтическая композиция A содержит одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, упомянутых выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ; фармацевтическая композиция B содержит модулятор пути андрогенового рецептора, упомянутый выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Набор может дополнительно содержать фармацевтическую композицию C, которая содержит другие терапевтические средства, упомянутые выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Предпочтительно бензогетероциклическое соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит и пролекарство на его основе в фармацевтической композиции A, модулятор пути андрогенового рецептора в фармацевтической композиции B, другие терапевтические средства в фармацевтической композиции C и их комбинация являются такими, как упомянуто выше.

Фармацевтические композиции в наборе можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).

В наборе термин “фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества” имеет указанное выше определение.

В настоящем изобретении термин "активный ингредиент" означает активный ингредиент в фармацевтической композиции или наборе в соответствии с настоящим изобретением, то есть к одному из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора, других терапевтических средств или их комбинации.

Вышеупомянутая комбинация, вышеупомянутая фармацевтическая композиция или вышеупомянутый набор можно применять для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы. Рак предстательной железы предпочтительно представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутого одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым модулятором пути андрогенового рецептора.

В настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутого модулятора пути андрогенового рецептора в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым одним из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутого одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым модулятором пути андрогенового рецептора и вышеупомянутыми другими терапевтическими средствами.

В настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутого модулятора пути андрогенового рецептора в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым одним из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе и вышеупомянутыми другими терапевтическими средствами.

В настоящем изобретении предусматривается применение вышеупомянутых других терапевтических средств в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с вышеупомянутым одним из бензогетероциклического соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе и вышеупомянутым модулятором пути андрогенового рецептора.

В применении в соответствии с настоящим изобретением вышеупомянутое одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, вышеупомянутый модулятор пути андрогенового рецептора и вышеупомянутые другие терапевтические средства можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).

В соответствии с применением, одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятор пути андрогенового рецептора, другое терапевтическое средство и их комбинация являются такими, как описано выше.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусматривается способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, предусматривающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутой комбинации нуждающимся в этом пациентам. Рак предстательной железы может представлять собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.

В одном варианте осуществления способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы предусматривает введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе и терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого модулятора пути андрогенового рецептора нуждающимся в этом пациентам.

При этом вышеупомянутое одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе и вышеупомянутый модулятор пути андрогенового рецептора можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы предпочтительно предусматривает введение терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого модулятора пути андрогенового рецептора и терапевтически или профилактически эффективного количества вышеупомянутого другого терапевтического средства нуждающимся в этом пациентам.

При этом вышеупомянутое одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, вышеупомянутый модулятор пути андрогенового рецептора и вышеупомянутое другое терапевтическое средство можно вводить одновременно или отдельно (например, последовательно).

В способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы одно из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятор пути андрогенового рецептора, другое терапевтическое средство и их комбинация являются такими, как описано выше.

В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением мольное соотношение бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора пути андрогенового рецептора может быть выбрано в соответствии с традиционным уровнем техники из, например, 1:0,1 – 1:100, например, 1:1 – 1:50, например, 1:1 – 1:10.

В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением, если дополнительно содержится другое терапевтическое средство, количество другого терапевтического средства конкретно не ограничено, например, мольное соотношение другого терапевтического средства и модулятора пути андрогенового рецептора может составлять 1:0,1 – 1:100, например, 1:1 – 1:50, например, 1:1 – 1:10.

В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением количество бензогетероциклического соединения формулы (I) и модулятора пути андрогенового рецептора может быть выбрано согласно известному уровню техники, например, количество бензогетероциклического соединения формулы (I) может составлять 1-100 мкМ, например, 1-50 мкМ, например, 1-10 мкМ; количество модулятора пути андрогенового рецептора может составлять 1-300 мкМ, например, 1-100 мкМ, например, 1-10 мкМ.

В комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением, если дополнительно содержится другое терапевтическое средство, количество другого терапевтического средства конкретно не ограничено, например, количество другого терапевтического средства может составлять 1-300 мкМ, например, 1-100 мкМ, например, 1-10 мкМ.

Если каждый из компонентов в комбинации в соответствии с настоящим изобретением вводят субъекту с целью лечения или предупреждения заболевания, нарушения или состояния, то каждый компонент в комбинации можно вводить одним и тем же путем или разными путями. Путь введения может представлять собой любой путь, описываемый в данном документе, в том числе без ограничения пероральный, ингаляционный, инъекционный, офтальмологический, чресслизистый, ректальный, в виде эмульсии, в виде липосомы, в виде имплантата длительного действия или в соответствии со способом замедленного контролированного высвобождения. Конкретный путь введения будет зависеть от самого терапевтического средства и от препарата, а также от заболевания, нарушения или состояния, подлежащего предупреждению или лечению. В соответствии с настоящим изобретением, уровня квалификации рядового специалиста в данной области техники достаточно для определения пути введения. Каждый из компонентов в комбинации в соответствии с настоящим изобретением можно вводить субъекту на протяжении периода времени (периода введения) с последующим периодом без введения соединения (периодом без введения). Период введения и период без введения можно повторять необходимое количество раз. Желаемые продолжительность и количество раз периода введения или периода без введения будут зависеть от типа и/или тяжести заболевания, нарушения или состояния, подлежащих лечению или предупреждению, а также от пола, возраста, веса и других параметров отдельного субъекта (например, биологического, физического и психологического статуса отдельного субъекта и т. д.). Каждый из компонентов в комбинации в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно субъекту за период времени и также можно вводить субъекту последовательно за период времени. В соответствии с настоящим изобретением, уровня квалификации рядового специалиста в данной области техники достаточно для определения подходящих продолжительности и количества раз периода введения и/или периода без введения.

Терапевтический способ в соответствии с настоящим изобретением предусматривает введение каждого из компонентов в комбинации в соответствии с настоящим изобретением субъекту любыми приемлемыми способами, например, в виде инъекции, чресслизистый, пероральный, ингаляционный, глазной, ректальный, в виде имлантата длительного действия, в виде липосомы, в виде эмульсии или в соответствии со способом замедленного высвобождения.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что терапевтически или профилактически эффективное количество каждого из компонентов или активных ингредиентов в комбинации, фармацевтической композиции или наборе в соответствии с настоящим изобретением может варьироваться в зависимости от факторов у конкретного субъекта, таких как возраст, рацион, состояние здоровья и т. д., симптома или заболевания, подлежащих лечению или предупреждению, тяжести нарушения или состояния, осложнений и типов, а также от применяемых препаратов и т. д. В соответствии с раскрытием настоящего изобретения, специалист в данной области техники может легко определить необходимое терапевтически или профилактически эффективное количество, вводимое субъекту, чтобы индуцировать желаемый биологический или медицинский ответ у субъекта.

В другом варианте осуществления в комбинации, фармацевтической композиции, наборе, применении или способе предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в соответствии с настоящим изобретением терапевтически или профилактически эффективное количество модулятора пути андрогенового рецептора или другого терапевтического средства может быть ниже эффективного количества, когда не вводят соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит и пролекарство на его основе в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с настоящим изобретением, количество вводимого соединения, терапевтически или профилактически эффективное количество, дозировка, исходная дозировка и т.п. относятся к количеству конкретного соединения, например, конкретного гетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита или пролекарства на его основе, конкретного модулятора пути андрогенового рецептора или конкретного другого терапевтического средства, а не комбинации нескольких соединений.

В способе в соответствии с настоящим изобретением терапевтически или профилактически эффективное количество модулятора пути андрогенового рецептора или другого терапевтического средства и указания по введению можно найти в патентах и опубликованных заявках на выдачу патентов, цитируемых в данном документе, а также в Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) и в других источниках медицинской литературы.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество соединения (называемого в настоящем документе одним из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора или другого терапевтического средства), вводимое каждому субъекту, составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 1000 мг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 250 мг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг/сутки, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг/сутки, от приблизительно 0,02 до приблизительно 25 мг/сутки или от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/сутки.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически или профилактически эффективное количество (называемое в настоящем документе терапевтически или профилактически эффективным количеством одного из бензогетероциклического соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа, сокристалла, стереоизомера, изотопного соединения, метаболита и пролекарства на его основе, модулятора пути андрогенового рецептора или другого терапевтического средства) составляет приблизительно 0,01, приблизительно 0,05, приблизительно 0,1, приблизительно 0,2, приблизительно 0,3, приблизительно 0,4, приблизительно 0,5, приблизительно 0,6, приблизительно 0,8, приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450, приблизительно 500, приблизительно 550, приблизительно 600, приблизительно 650, приблизительно 700 приблизительно 750, приблизительно 800, приблизительно 850, приблизительно 900 или приблизительно 1000 мг/сутки/субъект.

В любом из способов, описываемых в данном документе, в том числе без ограничения в вышеупомянутых терапевтических способах, применениях и т. д., комбинацию, фармацевтическую композицию или набор в соответствии с настоящим изобретением можно применять отдельно или в комбинации с ультразвуковой терапией, лучевой терапией (называемой радиотерапией) или радиоиммунотерапией и т. д., а также можно применять в комбинации с одним или более из других фармакологически активных терапевтических средств (далее называемых "другими активными средствами"). Количество и тип других активных средств будут зависеть от заболевания, нарушения или состояния, подлежащих лечению или предупреждению; тяжести заболевания, нарушения или состояния; факторов субъекта, которому вводят композицию, таких как возраст, вес, физические состояния и т. п.; пути введения и т. д. В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, другим активным средством может быть натуральное, полусинтетическое или синтетическое соединение. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство может представлять собой малую молекул, такую как синтетическая органическая или неорганическая молекула; или более крупную молекулу или биомолекулу, такую как белок или нуклеиновая кислота с фармакологической активностью. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство может представлять собой одно или более из химиотерапевтического вещества, противоангиогенного лекарственного средства (также известного как ингибитор ангиогенеза), иммуномодуляторного средства, иммунотерапевтического средства, моноклонального антитела, поликлонального антитела и ингибитора киназы.

Химиотерапевтическое вещество (химиотерапевтическое средство) представляет собой химически синтезированное лекарственное средство. В настоящее время химиотерапевтическое вещество является основным лекарственным средством при лечении рака и некоторых аутоиммунных заболеваний, из которых обычно применяются эпирубицин, доксорубицин, даунорубицин, митомицин, фторурацильные дезоксинуклеотиды и т. д.

Противоангиогенное лекарственное средство ингибирует ангиогенез путем ингибирования проангиогенного фактора роста, рецептора фактора роста или нисходящего сигнального пути и т. д., для ингибирования роста и метастазирования опухолей, и в основном оно включает ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, ингибитор рецепторной тирозинкиназы, ингибитор пути PI3K/AKT/mTOR, рекомбинантный белок слияния (например, афлиберцепт), действующий на VEGF-A, VEGF-B и плацентный фактор роста, рекомбинантный человеческий эндостатин и т. д.

Иммуномодуляторное средство представляет собой лекарственное средство, которое может усиливать, стимулировать и регулировать иммунные функции и оказывать некоторый эффект на иммунную дисфункцию, некоторые вторичные иммунодефицитные заболевания и некоторые злокачественные опухоли. В соответствии с функциями иммуномодуляторного средства, иммуномодуляторное средство в основном делят на иммунодепрессант и иммуностимулятор. Первый используют против воспаления, против аутоиммунных реакций, против аллергии, против отторжения трансплантата и против опухоли, а последний предназначен против инфекции, против аллергии и против опухоли. Различные виды лекарственных средств принадлежат к иммунодепрессанту, в том числе противометаболические лекарственные средства (циклоспорин A, азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат, микофенолат, такролимус, мизорибин и т. п.), глюкокортикоид, моноклональное антитело (антитело к TNF-альфа/рецептору, антитело к IFN-γ, моноклональное антитело к CD25 и т.д.), цитокины IFN-β, IL-10 и TGF-β, химические соединения (лефлуномид и антагонист рецептора 5-HT3), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, нуклеиновые кислоты, статины, противолипидные лекарственные средства, ингибитор HMG кофермент-A-редуктазы, растения (Tripterygium wilfordii, экстракт Cordyceps sinensis FTY720, артемизинин, Parviline и т. д.) и другие биологические продукты (субъединица холерного токсина B, белок слияния sNTB-A-Fc, ингибитор CMV-IkappaBa носителя, ингибитор B7-HI и т. д.). Также существуют различные виды иммуностимуляторов, в том числе цитокины (интерферон α, интерферон γ, тимический пептид, тимопентин, G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL-12, рекомбинантный человеческий эритропоэтин, эпидермальный фактор роста, хемокин, молекула межклеточной адгезии-1, молекула адгезии сосудистых клеток-1, P-селектин, другие молекулы межклеточной адгезии и т.д.), биологические продукты [IVIG, фактор переноса, иммунная рибонуклеиновая кислота, бактерия и ее экстракт (бацилла Кальметта-Герена и ее экстракт, обезжиренная и деактивированная вакцина Mycobacterium, другие бактериальные экстракты, V низкого кальциевого ответа или V антиген LcrV, продукты холерного вибриона Zot, Mycobacterium и т.д.)], растительные лекарственные средства (полисахариды, сапонины и другие растительные ингредиенты), химические вещества (левамизол, тагамет, пидотимод, NS-398 имиквимод, пропагерманиум, липосома и т.д.), микроэлементы (витамин A/C/D, следовые элементы железо, цинк, селен) и другие (макролидные антибиотики, аминофиллин).

Иммунотерапия означает модуляцию иммунного ответа субъекта для получения желаемого терапевтического эффекта, иммунотерапевтическое средство означает лекарственное средство, которое при введении субъекту модулирует иммунную систему субъекта в достаточной степени для значительного уменьшения симптомов, связанных с нежелательным иммунным ответом, или для значительного уменьшения симптомов, вызванных усилением нужного иммунного ответа.

Моноклональное антитело означает антитело с высокой степенью однородности, продуцируемое отдельным клоном B-клеток, нацеленным только на определенный эпитоп.

Поликлональное антитело означает различные антитела, продуцируемые с применением антигенного иммунного рецептора, который содержит множество антигенных детерминант для стимуляции нескольких клонов B-клеток в организме, нацеливающихся на множество антигенных эпитопов.

С биохимической точки зрения киназы являются ферментами, которые переносят фосфатные группы от высокоэнергетичных молекул-доноров (таких как ATP) к определенным целевым молекулам (субстратам); и данный процесс называют фосфорилированием; ингибитор киназы относится к классу молекул, которые могут связываться с киназами и снижать их активность.

Другое активное средство включает без ограничения даратумумаб, элотузумаб, пальбоциклиб, панобиностат, ниволумаб, пембролизумаб, пеметрексед, топотекан, доксорубицин, бортезомиб, гемцитабин, дакарбазин, биаксин, винкристин, азацитидин, CAR-T, ритуксимаб, трастузумаб, ингибитор PD-1, ингибитор PD-L1, ингибитор HDAC, регуляторы пути андрогенового рецептора, отличные от вышеупомянутых регуляторов пути андрогенового рецептора, доцетаксел, инъекцию клофарабина, ублитуксимаб, ромидепсин, ингибитор BTK, эритропоэтин, элтромбопаг, миноциклин и мелфалан.

Термин “модулятор пути андрогенового рецептора” в соответствии с настоящим изобретением включает ингибитор андрогена, ингибитор андрогенового рецептора, ингибитор биосинтеза андрогена и другие лекарственные средства, которые влияют на путь андрогенового рецептора.

Термин “гормоны” означает класс химических веществ, которые продуцируются некоторыми тканями здорового организма, а затем диффундируют в кровь и переносятся в другие ткани организма циркуляцией крови для осуществления специальных физиологических функций. Гормональные соединения включают синтетические или натуральные гормональные химические вещества.

При использовании в данном документе в отношении определенных соли, композиции, вспомогательного вещества и т. д. термин "фармацевтически приемлемый" означает, что соль, композиция, вспомогательное вещество и т.д. являются, как правило, нетоксичными, безопасными и приемлемыми для применения у субъекта, предпочтительно у субъекта-млекопитающего, более предпочтительно у субъекта-человека.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” в данном документе означает фармацевтически приемлемую органическую или неорганическую соль. Примеры солей включают без ограничения сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, гидросульфат, фосфат, кислый фосфат, соль изоникотиновой кислоты, лактат, соль салициловой кислоты, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и эмбонат (т. e. 1-1-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами. Приемлемые соли щелочных металлов включают без ограничения соль алюминия, соль кальция, соль лития, соль магния, соль калия, соль натрия, соль цинка, соль висмута и соль диэтаноламина. Обзор фармацевтически приемлемых солей см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002).

Используемый в данном документе термин “метаболит” означает активное вещество, полученное в результате изменений химической структуры, которые проходит молекула лекарственного средства in vivo, активное вещество, как правило, является производным вышеупомянутой молекулы лекарственного средства и может быть химически модифицированным.

Используемый в данном документе термин “полиморф” означает одну или более кристаллических структур, образованных другим расположением молекул в пространственной решетке при кристаллизации.

Используемый в данном документе термин “сокристалл” означает многокомпонентную систему, содержащую одну или более молекул API (активного фармацевтического ингредиента) и одну или более целевых (или лигандных) молекул. В сокристалле молекулы API и целевые (или лигандные) молекулы существуют в виде твердых веществ при комнатной температуре при их применении только в их чистой форме (с целью различения сокристалла от сольвата или гидрата). Из этого конкретного определения исключаются соли, в которых происходит значительный или полный обмен протонов между молекулами API и гостевыми молекулами. В сокристалле API и лиганды взаимодействуют посредством водородных связей и других возможных нековалентных взаимодействий. Следует отметить, что сам сокристалл может образовывать сольваты, в том числе гидраты. Цель (или лиганд) означает другие физиологически приемлемые кислоты, основания или неионогенные соединения.

Используемый в данном документе термин “сольват” означает кристаллическую форму соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе, которые дополнительно содержат одну или более молекул растворителя, включенных в кристаллическую структуру. Сольват может включать стехиометрическое количество или нестехиометрическое количество растворителя, и молекула растворителя в растворителе может находиться в упорядоченном или неупорядоченном расположении. Сольват, содержащий нестехиометрическое количество молекул растворителя, может быть получен при потере по меньшей мере одной молекулы растворителя (но не всех) из сольвата. В конкретном варианте осуществления сольват означает гидрат, что означает, что кристалл соединения дополнительно содержит молекулы воды, при этом молекулы воды являются растворителем.

Используемый в данном документе термин “пролекарство” означает производное соединения, содержащее биологически реакционноспособную функциональную группу, так что биологическая реакционноспособная функциональная группа может быть отщеплена от соединения или может реагировать другими способами с получением соединения в биологических условиях (in vivo или in vitro). Как правило, пролекарство является неактивным или по меньшей мере обладает более низкой активностью, чем само соединение, так что соединение не проявляет свою активность до тех пор, пока оно не будет отщеплено от биологически реакционной функциональной группы. Биологически реакционноспособная функциональная группа может быть гидролизована или окислена в биологических условиях с получением соединения. Например, пролекарство может содержать биологически гидролизуемую группу. Примеры биологически гидролизуемой группы включают без ограничения биологически гидролизуемый фосфат, биологически гидролизуемый сложный эфир, биологически гидролизуемый амид, биологически гидролизуемый сложный эфир угольной кислоты, биологически гидролизуемый карбамат и биологически гидролизуемый уреид. Обзор пролекарства см., например, в J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270, и Prodrugs: Challenges and Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007).

Соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе в комбинации в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или более центров асимметрии (“стереоизомер”). Используемый в данном документе термин “стереоизомер” означает все стереоизомеры, в том числе энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры, эндо-экзоизомеры, атропизомеры, региоизомеры, цис- и транс-изомеры. Термин “стереоизомер” в данном документе также включает "чистый стереоизомер" и "обогащенный стереоизомер" или "рацемический изомер" различных вышеупомянутых стереоизомеров. Эти стереоизомеры можно получать в соответствии со способом асимметричного синтеза или разделять, очищать и обогащать с помощью способа хирального разделения (в том числе без ограничения с помощью тонкослойной хроматографии, ротационной хроматографии, колоночной хроматографии, газовой хроматографии, жидкостной хроматографии высокого давления и т.д.), а также можно получать путем хирального разделения посредством связывания (химической связи и т.д.) или образования соли (физической связи и т.д.) с другим хиральным соединением(ями). Термин "чистый стереоизомер" в данном документе означает стереоизомер соединения с массовым содержанием не менее 95% относительно других стереоизомеров соединения. Термин "обогащенный стереоизомер" в данном документе означает стереоизомер соединения с массовым содержанием не менее 50% относительно других стереоизомеров соединения. Термин "рацемический изомер" в данном документе означает стереоизомер соединения с массовым содержанием, равным таковому у других стереоизомеров соединения.

При использовании в данном документе D представляет собой обогащенный дейтерием водород, а H представляет собой необогащенный дейтерием водород. “Обогащенное дейтерием” соединение означает, что содержание дейтерия в любом соответствующем участке в соединении формулы (I), в его фармацевтически приемлемой соли, сольвате, полиморфе, сокристалле, стереоизомере, изотопном соединении, метаболите или пролекарстве на его основе выше его естественного содержания в этом участке (0,0156%). Таким образом, в “обогащенных дейтерием” соединениях содержание дейтерия в любом из его соответствующих участков может находиться в диапазоне от 0,0156% до 100%. Примером способа получения обогащенных дейтерием соединений является обмен водорода на дейтерий или синтез соединения из обогащенного дейтерием исходного материала.

В соответствии с общими знаниями из уровня техники, символ Н может быть опущен в необогащенном дейтерием участке. Термин “необогащенный дейтерием” означает водород в природе, т.е. в форме изотопной смеси H (водорода или протия), D (²H или дейтерия) и T (³H или трития).

Термин “изотопное соединение”, используемый в данном документе, означает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе, содержащие один или более атомных изотопов с природным или неприродным содержанием. Атомные изотопы с неприродным содержанием включают без ограничения дейтерий (²H или D), тритий (³H или T), йод-125 (¹²⁵I), фосфор-32 (³²P), углерод-13 (¹³C) или углерод-14 (¹⁴C). Вышеупомянутое изотопное соединение также можно применять в качестве терапевтического или диагностического средства (т. е. внутреннего проявителя) или инструмента исследования. Все изотопные варианты соединения в соответствии с настоящим изобретением, вне зависимости от радиоактивности, включены в объем настоящего изобретения.

Термин “обогащенный изотопом”, используемый в данном документе, означает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, метаболит или пролекарство на его основе, содержащие один или более атомных изотопов с неприродным содержанием. Термин “обогащенный изотопом” также означает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф, сокристалл, стереоизомер, изотопное соединение, метаболит или пролекарство на его основе, содержащие по меньшей мере один изотопный атом с неприродным содержанием.

Используемый в данном документе термин "субъект" или “пациент” означает любое животное, подлежащее лечению или получающее лечение с помощью соединения или композиции в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека. Термин "млекопитающее", используемый в данном документе, включает любое млекопитающее. Примеры млекопитающих включают без ограничения крупный рогатый скот, лошадь, овцу, свинью, кошку, собаку, мышь, крысу, кролика, морскую свинку, обезьяну, человека и т. п., наиболее предпочтительно человека. В одном варианте осуществления термины "лечить" и "лечение" означают улучшение, предупреждение или купирование заболевания, или состояния, или по меньшей мере одного из его поддающихся идентификации симптомов, например, лечение рака путем уменьшения или стабилизации симптомов рака или состояния. В другом варианте осуществления термин "лечить" или "лечение" означает улучшение, предупреждение или купирование по меньшей мере одного измеряемого параметра организма в отношении заболевания или состояния, которое подлежит лечению, но может не быть идентифицировано у млекопитающего. Однако в другом варианте осуществления термин "лечить" или "лечение" означает замедление прогрессирования заболевания или состояния, физическое, такое как стабилизация поддающихся идентификации симптомов, или физиологическое, такое как стабилизация физических параметров, или и то, и другое. В другом варианте осуществления термин "лечить" или "лечение" означает замедление развития заболевания или симптома.

В некоторых вариантах осуществления комбинацию, фармацевтическую композицию или набор вводят с целью предупреждения. Используемый в данном документе термин "предупреждать" или "предупреждение" означает снижение риска получения данного заболевания или состояния. В предпочтительном варианте осуществления указанную комбинацию, фармацевтическую композицию или набор вводят с превентивной целью субъекту, такому как субъект с семейным анамнезом или склонностью к раку или аутоиммунному заболеванию.

Используемый в данном документе термин “терапевтически эффективное количество” означает такое количество соединения или композиции (которое подбирается исследователями, ветеринарами, врачами или другими клиницистами), которое может вызвать биологический или медицинский ответ в системе тканей, у животного или у человека, который может включать облегчение симптомов заболевания или симптома, подлежащего лечению. В предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для эффективного лечения, улучшения или предупреждения рака, состояния или нежелательного ангиогенеза.

Термин “профилактически эффективное количество” означает такое количество активного соединения или лекарственного препарата (которое подбирается исследователями, ветеринарами, врачами или другими клиницистами), которое может ингибировать развитие заболевания у субъекта. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, используемого отдельно или в комбинации с другим активным соединением, которое может обеспечить терапевтическую пользу для лечения или предупреждения заболевания, состояния или нарушения.

Каждое из вышеупомянутых предпочтительных условий можно произвольно комбинировать без отступления от общих знаний из данной области техники, с получением тем самым различных предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Если не указано иное, форма единственного числа используемого в данном документе термина также предусматривает множественное число.

Если не указано иное, термин «или» или «и», используемый в данном документе, означает «и/или».

В данном документе цитируются или описываются различные публикации, статьи и патенты. Цитирование или описание этих ссылок, или включение во всей их полноте, или обсуждение их предназначены для иллюстрации уровня техники для настоящего изобретения, но не означает, что их содержание образует часть предшествующего уровня техники настоящего изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно известно рядовым специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение. В противном случае значение определенных терминов, используемых в данном документе, имеет значение, изложенное в данном описании.

В соответствии с настоящим изобретением, структуры другого терапевтического средства являются следующими:

Все реагенты, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, являются коммерчески доступными. Соединение формулы (I) и модулятор пути андрогенового рецептора в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены специалистами в данной области техники в соответствии со способами синтеза, хорошо известными в уровне техники, или легко синтезированы в соответствии с опубликованными литературными источниками или патентами, например, соединение формулы (I) может быть получено в соответствии со способом, опубликованным в WO 9803502, WO 2008039489, WO 2011100380 и т. д.; модулятор пути андрогенового рецептора может быть получен в соответствии со способом, опубликованным в WO 2013087004, WO 2014190895, WO 2011029392, CN 201010120494.9, WO 2011029392, WO 2014036897 и т. д.

Положительный эффект настоящего изобретения заключается в том, что комбинация в соответствии с настоящим изобретением может обеспечивать ингибирование роста клеток рака предстательной железы эффективнее, чем компоненты, используемые отдельно.

Примеры

Настоящее изобретение будет дополнительно иллюстрировано следующими примерами, но следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничивается данными примерами. Экспериментальные способы, которые не описаны подробно в следующих примерах, представляют собой способы в соответствии с традиционными способами и условиями или в соответствии с литературой.

Результат варианта осуществления 1.Анализ в отношении пролиферации клеток CTG:

in vitro тест ингибиторного эффекта соединения формулы (I) в комбинации с модуляторами пути андрогенового рецептора или соединения формулы (I) в комбинации с модуляторами пути андрогенового рецептора и другим терапевтическим средством в отношении пролиферации клеток рака предстательной железы.

Ингибиторный эффект соединения B001, вышеупомянутых модуляторов пути андрогенового рецептора, вышеупомянутых других терапевтических средств отдельно или в комбинации с каждым другим в отношении пролиферации клеток рака предстательной железы тестировали на клетках Vcap (клетках рака предстательной железы с рецептором андрогена (+)) (ATCC, номер по каталогу CRL-2876). Конкретная экспериментальная операция заключалась в следующем. Инокулировали 5 × 10³ клеток Vcap в 96-луночные планшеты с прозрачным дном и белой стенкой (Corning, номер по каталогу CLS3903), содержащие специфичную среду, и культивировали в инкубаторе при 37°C с 5% CO₂ в течение 24 часов. Тестируемые соединения готовили в виде 150 мМ маточного раствора с DMSO (Sigma, номер по каталогу 276855), разбавляли культуральной средой до желаемых значений концентрации (конечная концентрация DMSO составляет 0,2%) и затем добавляли в каждую лунку, по 2 лунки/значение концентрации, с последующей инкубацией в инкубаторе при 37°C с 5% CO₂ в течение 5 суток. Тестируемые соединения применяли отдельно или в комбинации. Другие терапевтические средства представляли собой абиратерона ацетат (Selleck, номер по каталогу S2246), галетерон (Selleck, номер по каталогу S2803), ODM-201 (Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd.) или преднизон (Selleck, номер по каталогу S1622). Параметры концентрации каждого тестируемого соединения показаны в следующих таблицах экспериментальных результатов. После этого добавляли 100 мкл реагента для анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega, номер по каталогу G7570) в каждую лунку и смешивали в шейкере в течение 10 минут для индуцирования лизиса клеток. 96-луночный планшет помещали в условия комнатной температуры на 10 минут, чтобы стабилизировать его люминесцентный сигнал. Белую нижнюю мембрану наклеивали на дно планшета и планшет тестировали с использованием EnSpire. Данные обрабатывали с помощью программного обеспечения Graphpad/Prism и Calcusyn для расчета средней скорости ингибирования пролиферации клеток или выживаемости для каждого соединения, и конкретные экспериментальные результаты показаны в таблице 1 (содержащей две части: часть I таблицы 1 и часть II таблицы 1) и в таблице 2 (содержащей две части: часть I таблицы 2 и часть II таблицы 2).

В таблице 1 (содержащей две части: часть I таблицы 1 и часть II таблицы 1) показаны эффекты тестируемого соединения, применяемого отдельно или в комбинации с B001 или другими терапевтическими средствами (в том числе преднизоном, галетероном, абироната ацетатом, ODM-201), на выживаемость клеток Vcap. Поскольку в таблице 1 содержится много информации, таблица 1 разделена на часть I таблицы 1 и часть II таблицы 1.

В таблице 2 (содержащей две части: часть I таблицы 2 и часть II таблицы 1) показаны эффекты тестируемых соединений, используемых отдельно или в комбинации с B001 и другими терапевтическими средствами (в том числе преднизоном, галетероном, абироната ацетатом, ODM-201), на выживаемость клеток Vcap. Поскольку в таблице 2 содержится много информации, таблица 2 разделена на часть I таблицы 2 и часть II таблицы 2.

Часть I таблицы 1. Выживаемость клеток Vcap: тестируемое соединение отдельно либо в комбинации с B001 или другими терапевтическими средствами (в том числе преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201)

Часть II таблицы 1. Выживаемость клеток Vcap: тестируемое соединение отдельно или в комбинации с B001 или с другими терапевтическими средствами (в том числе с преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201)

Примечание: Результаты в части I таблицы 1 и в части II таблицы 1 показали, что был выражен эффект тестируемого соединения (AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2) в комбинации с B001, например, в соответствии с частью I таблицы 1, выживаемость клеток составляла 65,7% при использовании 1 мкМ AR2-2 отдельно. Выживаемость клеток снижалась до 49,536% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001. Однако эффект существенно не улучшался при применении тестируемого соединения (AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2) в комбинации с другими терапевтическими средствами (в том числе с преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201).

Часть I таблицы 2. Выживаемость клеток Vcap: тестируемое соединение в комбинации с B001 и другими терапевтическими средствами (в том числе с преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201)

Часть II таблицы 2 Выживаемость клеток Vcap: тестируемое соединение в комбинации с B001 и другими терапевтическими средствами (в том числе с преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201)

Примечание: Результаты в части I таблицы 2 и в части II таблицы 2 показали, что был выражен эффект тестируемого соединения (AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2) в комбинации с B001. При применении тестируемого соединения в комбинации с B001 и другим терапевтическим средством (в том числе преднизоном, галетероном, абиратерона ацетатом, ODM-201) наличие другого терапевтического средства не влияло на эффект комбинации тестируемого соединения и B001. Например, выживаемость клеток составляла 65,7% при применении 1 мкМ AR2-2 отдельно (в соответствии с частью I таблицы 1). Выживаемость клеток снижалась до 49,536% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 (в соответствии с частью I таблицы 1). Выживаемость клеток составляла 50,5% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 и 1 мкМ преднизона. Выживаемость клеток составляла 43,6% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 и 1 мкМ галетерона. Выживаемость клеток составляла 47,4% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 и 1 мкМ абиратерона ацетата. Выживаемость клеток составляла 47,4% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001 и 1 мкМ ODM-201. Выживаемость клеток составляла 46,2% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001, 1 мкМ преднизона и 1 мкМ галетерона. Выживаемость клеток составляла 46,4% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001, 1 мкМ преднизона и 1 мкМ абиратерона ацетата. Выживаемость клеток составляла 46,9% при применении 1 мкМ AR2-2 в комбинации с 1 мкМ B001, 1 мкМ преднизона и 1 мкМ ODM-201.

Хотя выше были описаны варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет понятно, что они являются только примерами. Многочисленные изменения и модификации могут быть выполнены в этих вариантах осуществления без отступления от принципа и сущности настоящего изобретения. Следовательно, защита объема настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения.

1. Комбинация для лечения рака предстательной железы, содержащая (i) одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, и (ii) модулятор пути андрогенового рецептора;

где бензогетероциклическое соединение выбрано из группы, состоящей из:

; и
модулятор пути андрогенового рецептора выбран из:

.

2. Комбинация для лечения рака предстательной железы по п. 1, где бензогетероциклическое соединение представляет собой B001.

3. Комбинация для лечения рака предстательной железы по п. 2, где комбинация бензогетероциклического соединения и модулятора пути андрогенового рецептора представляет собой одну из следующих композиций:

B001 с AR1-1, B001 с AR1-2, B001 с AR2-1, B001 с AR2-2, B001 с AR2-3, B001 с AR2-4, B001 с AR2-5, B001 с AR3-1, B001 с AR3-2, B001 с AR3-3 или B001 с AR3-4.

4. Комбинация для лечения рака предстательной железы по любому из пп. 1-3, где комбинация дополнительно содержит другое терапевтическое средство, выбранное из одного из абиратерона, абиратерона ацетата, галетерона, ODM201, преднизона, абиратерона и преднизона, абиратерона ацетата и преднизона, галетерона и преднизона, а также ODM201 и преднизона.

5. Комбинация для лечения рака предстательной железы по п. 4, где комбинация бензогетероциклического соединения, модулятора пути андрогенового рецептора и другого терапевтического средства представляет собой одну из следующих комбинаций:

B001 с AR1-1 и абиратероном; B001 с AR1-2 и абиратероном; B001 с AR2-1 и абиратероном; B001 с AR2-2 и абиратероном; B001 с AR2-3 и абиратероном; B001 с AR2-4 и абиратероном; B001 с AR2-5 и абиратероном; B001 с AR3-1 и абиратероном; B001 с AR3-2 и абиратероном; B001 с AR3-3 и абиратероном; B001 с AR3-4 и абиратероном; B001 с AR1-1 и абиратерона ацетатом; B001 с AR1-2 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-1 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-2 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-3 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-4 и абиратерона ацетатом; B001 с AR2-5 и абиратерона ацетатом; B001 с AR3-1 и абиратерона ацетатом; B001 с AR3-2 и абиратерона ацетатом; B001 с AR3-3 и абиратерона ацетатом; B001 с AR3-4 и абиратерона ацетатом; B001 с AR1-1 и галетероном; B001 с AR1-2 и галетероном; B001 с AR2-1 и галетероном; B001 с AR2-2 и галетероном; B001 с AR2-3 и галетероном; B001 с AR2-4 и галетероном; B001 с AR2-5 и галетероном; B001 с AR3-1 и галетероном; B001 с AR3-2 и галетероном; B001 с AR3-3 и галетероном; B001 с AR3-4 и галетероном; B001 с AR1-1 и ODM201; B001 с AR1-2 и ODM201; B001 с AR2-1 и ODM201; B001 с AR2-2 и ODM201; B001 с AR2-3 и ODM201; B001 с AR2-4 и ODM201; B001 с AR2-5 и ODM201; B001 с AR3-1 и ODM201; B001 с AR3-2 и ODM201; B001 с AR3-3 и ODM201; B001 с AR3-4 и ODM201; B001 с AR1-1 и преднизоном; B001 с AR1-2 и преднизоном; B001 с AR2-1 и преднизоном; B001 с AR2-2 и преднизоном; B001 с AR2-3 и преднизоном; B001 с AR2-4 и преднизоном; B001 с AR2-5 и преднизоном; B001 с AR3-1 и преднизоном; B001 с AR3-2 и преднизоном; B001 с AR3-3 и преднизоном; B001 с AR3-4 и преднизоном; B001 с AR1-1, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR1-2, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-1, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-2, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-3, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-4, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR2-5, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR3-1, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR3-2, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR3-3, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR3-4, и абиратероном, и преднизоном; B001 с AR1-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR1-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-3, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-4, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR2-5, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR3-1, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR3-2, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR3-3, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR3-4, и абиратерона ацетатом, и преднизоном; B001 с AR1-1, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR1-2, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-1, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-2, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-3, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-4, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR2-5, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR3-1, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR3-2, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR3-3, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR3-4, и галетероном, и преднизоном; B001 с AR1-1, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR1-2, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-1, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-2, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-3, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-4, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR2-5, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR3-1, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR3-2, и ODM201, и преднизоном; B001 с AR3-3, и ODM201, и преднизоном; или B001 с AR3-4, и ODM201, и преднизоном.

6. Фармацевтическая композиция для лечения рака предстательной железы, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-5 и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

7. Набор для лечения рака предстательной железы, содержащий фармацевтическую композицию A и фармацевтическую композицию B;

где фармацевтическая композиция A содержит одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-3, и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ;

фармацевтическая композиция B содержит модулятор пути андрогенового рецептора, указанный в любом из пп. 1-3, и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

8. Набор для лечения рака предстательной железы по п. 7, который дополнительно содержит фармацевтическую композицию C, где фармацевтическая композиция C содержит другое терапевтическое средство, указанное в п. 4 или 5, и одно или более из фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

9. Применение одного из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-3, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с модулятором пути андрогенового рецептора, указанным в любом из пп. 1-3.

10. Применение модулятора пути андрогенового рецептора, указанного в любом из пп. 1-3, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с одним из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-3.

11. Применение одного из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-5, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с модулятором пути андрогенового рецептора, указанным в любом из пп. 1-5, и другим терапевтическим средством, указанным в п. 4 или 5.

12. Применение модулятора пути андрогенового рецептора, указанного в любом из пп. 1-5, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с одним из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-5, и с другим терапевтическим средством, указанным в п. 4 или 5.

13. Применение другого терапевтического средства, указанного в п. 4 или 5, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения рака предстательной железы в комбинации с одним из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, указанных в любом из пп. 1-5, и с модулятором пути андрогенового рецептора, указанным в любом из пп. 1-5.

14. Способ предупреждения и/или лечения рака предстательной железы, предусматривающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества комбинации по любому из пп. 1-5 нуждающимся в этом пациентам.

15. Способ по п. 14, предусматривающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества одного из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения в соответствии с любым из пп. 1-3 и терапевтически или профилактически эффективного количества модулятора пути андрогенового рецептора в соответствии с любым из пп. 1-3 нуждающимся в этом пациентам;

или предусматривающий введение терапевтически или профилактически эффективного количества одного из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения в соответствии с любым из пп. 1-5, терапевтически или профилактически эффективного количества модулятора пути андрогенового рецептора в соответствии с любым из пп. 1-5 и терапевтически или профилактически эффективного количества другого терапевтического средства в соответствии с п. 4 или 5 нуждающимся в этом пациентам.

16. Способ по п. 15, где одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения и модулятор пути андрогенового рецептора вводят одновременно или отдельно;

и/или одно из бензогетероциклического соединения, его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, изотопного соединения, модулятор пути андрогенового рецептора и другое терапевтическое средство вводят одновременно или отдельно;

и/или рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.