Способ определения эндотипов атопической бронхиальной астмы у детей и подростков от 5 до 12 лет

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и пульмонологии, и может быть использовано для определения эндотипа бронхиальной астмы у детей от 5 до 12 лет. Проводят анализ таких показателей спирометрии, как объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) и пиковую скорость выдоха (ПСВ). Измеряют концентрацию оксида азота (FeNO_ex). Проводят оценку физического состояния пациентов путем определения индекса массы тела (ИМТ) и оценку показателей качества жизни по опроснику процентного отклонения качества жизни ПОКЖ после лечения. Оценивают чувствительность пациентов к медикаментозному лечению ингаляционными глюкокортикостероидными гормонами (иГКС) и длительно действующими бета-агонистами (ДДБА) при фармакотерапии, после чего определяют эндотип атопической бронхиальной астмы Е_БА по оригинальной расчетной формуле. При сумме Е_БА 5 и менее баллов определяют эндотип бронхиальной астмы 1, если Е_БА в сумме 6-10 баллов - определяют эндотип 2, если Е_БА в сумме 11-15 баллов - определяют эндотип 3. Способ позволяет выявить пациентов с определенными эндотипами БА, улучшить диагностику, повысить надежность лечения пациентов с атопической БА и улучшить качество жизни пациентов. 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и пульмонологии, и может быть использовано, для определения эндотипа бронхиальной астмы, у детей от 5 до 12 лет.

Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний в современном мире и представляет собой глобальную проблему общественного здоровья. Выявленные различия позволяют дать характеристику эндотипам БА, и их дифференциальным клинико-функциональным признакам, в зависимости от типа фармакотерапии (фиксированной и свободной комбинации ИГКС и ДДБА), и контроля БА. БА является гетерогенным заболеванием, при этом гетерогенность проявляется существованием ее различных фенотипов/эндотипов.

Фенотипирование/эндотипирование БА становится ключевым для выбора оптимальной терапии, и позволяет обеспечить дифференцированный подход к лечению, к разработке индивидуальных схем терапии данного заболевания, и эффективных алгоритмов применения лекарственных препаратов. В то же время, дальнейший поиск принципов детального фенотипирования БА, как у взрослых пациентов, так и в детской популяции, остается актуальной проблемой. Способ дифференциальной оценки различных эндотипов БА у детей, позволяет, по-новому, подойти к прогностической оценке чувствительности детей с БА, с разным типам фармакотерапии, и контролю БА, в зависимости от комбинаций базисных препаратов: ИГКС и ДДБА, - в фиксированной или свободной форме.

Известен способ определения фенотипов БА: атопическая и неатопическая, при котором объективными различиями указанных фенотипов являются положительные кожные пробы с аллергенами и связь клинических симптомов атопической БА с контактами с этими аллергенами (Ненашева Н.М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2014. - №2. - С. 2-11.).

Указанный способ имеет ряд недостатков: учтены лишь клинические и анамнестические параметры, ряд показателей оценивается, в ходе катамнестического наблюдения, нет предпосылок для дифференцированного подбора терапии.

Известен способ выделения фенотипов БА с применением кластерного анализа (Haldar P. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. - V. 178. - P. 218.; Moore W.C. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. - V. 181. - P. 315.). При этом выявлены 5 сходных кластеров заболевания, среди взрослых пациентов: выделены три кластера аллергической БА, с дебютом, в детском возрасте, два из которых характеризовались легким или среднетяжелым течением и благоприятными исходами (кластеры 1 и 2) и один - тяжелым течением (кластер 4). Сходным оказался и фенотип БА, сочетающейся с ожирением (кластер 3), представленный преимущественно женщинами с поздним дебютом БА. Больше общих характеристик, чем различий, оказалось и в фенотипе тяжелой БА, с поздним дебютом, и выраженным нарушением функции легких (кластер 5).

Указанный способ имеет ряд недостатков: способ предложен для взрослых пациентов с БА; фенотипы, выделенные на основании кластерного анализа, не отражают функциональные возможности организма при том или ином фенотипе БА, что не позволяет разработать и проводить персонифицированную терапию.

Известен способ прогнозирования формирования фенотипа БА, у детей, с атопическим дерматитом (патент RU №2563428, А61 В5/00, 20.09.2045), как тот, в котором определяют возраст (x1), наличие внутриутробных инфекций (х2), наличие пневмонии, в возрасте старше двух лет (х3), наличие бронхообструктивного синдрома, в возрасте, старше двух лет (х4), наличие хронического аденоидита в возрасте старше двух лет (х5), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых, и/или лекарственные препараты у отца ребенка (х6), наличие ангионевротического отека, крапивницы, аллергических реакций на ужаления насекомых и/или лекарственные препараты у родственников матери (х7). Рассчитывают зависимую переменную (β) по определенной формуле. Определяют вероятность (р) развития БА, у детей с атопическим дерматитом. Способ позволяет относительно быстро и неинвазивно, еще на первичном приеме у врача, провести диагностику, своевременно назначить лечение, за счет выявления и оценки предикторов, способствующих формированию, того или иного, фенотипа БА.

Но следует отметить, что данный способ органичен, использованием клинических и анамнестических параметров, и предназначен только для расчета прогноза формирования, выделенных авторами, атопических фенотипов БА.

Известен, способ дифференцированного контроля базисного противовоспалительного лечения БА, у детей и подростков (патент RU 2523651, А61В 5/00, 23.03.2018), согласно которому определяют клинические, функциональные, цитологические, биохимические, иммунологический маркеры активности аллергического воспаления, оценивают их по шкалам и подсчитывают сумму баллов, вычисляя интегративный индекс, в зависимости от которого, проводят лечение, соответствующее разным ступеням базисной противовоспалительной терапии БА.

Способ обеспечивает дифференцированный подход к выбору объема базисной терапии БА, за счет диагностирования степени активности аллергического воспалительного процесса в стенке дыхательных путей.

Известен способ определения фенотипа атопической БА, у детей (патент RU 2676651, А61В 5/00, 09.01.2019), выбранный авторами в качестве прототипа. Согласно данному способу, рассчитывают уровень физического здоровья по методике Л.Г. Апанасенко (∑1), проводят астма-тест (АСТ-тест) (∑2) и определяют наличие следующих данных: бронхообструктивного синдрома в дневное (БСД) и ночное время (БСН), ограничения физической активности (ОФА) из-за симптомов БА, использования бронхолитиков (ИБ), нарушения параметров спирометрии (БИС) и обострений БА, в течение года наблюдения (ОБА). Результат, ранжируют в баллах, и суммируют (ИЗ). После этого, определяют фенотип атопической БA F_BA, по формуле: -∑_БА=∑₁+∑₂+∑₃, где ∑₁ - количество баллов, полученных при функциональном тестировании по методике Л.Г. Апанасенко; ∑₂ - количество баллов, при проведении АСТ-теста; ∑₃ - сумма баллов, при оценке данных; в баллах: БСД - 2 или менее симптомов в неделю - «3» балла, более 2-х - «0»; БСН - 0-1 раз в месяц - «3», 2 и более раз в месяц - «0»; ОФА - отсутствие - «3», наличие - «0»; ИБ - 2 и менее раз в неделю - «3», более 2 раз - «0»; НПС - соответствие возрастной норме - больше или равно 80% от должной величины - «3» балла; несоответствие возрастной норме - параметры спирометрии меньше 80% от должной величины - «0» баллов; ОБА - 1-2 обострения - «3», более 2-х - «0». Если F_БA 48 баллов и выше, определяют фенотип БА с высоким уровнем физического здоровья; от 48 до 38 баллов - фенотип БА со средним уровнем физического здоровья; менее 38 баллов - фенотип БА с низким уровнем физического здоровья. Способ обеспечивает упрощение и повышение надежности, за счет подбора четких критериев определения фенотипов атопической БА у детей.

Однако, данный способ имеет ряд недостатков, а именно: в нем, недостаточное внимание уделяется непосредственно респираторным показателям организма (наличие/отсутствие бронхообструктивного синдрома, оценивается только на основании данных АСТ-теста, результаты которого не всегда могут в полной мере отражать клинико-функциональный статус пациента); не учитывается ответ организма на лечение, динамика чувствительности к препаратам противоастматической медикаментозной и немедикаментозной терапии; определяются только, выбранные авторами, фенотипы БА.

Задача изобретения - оптимизация диагностической и лечебной тактики при БА у детей, за счет выработки четких критериев оптимальной тактики лечения и наблюдения.

Технический результат предлагаемого способа - выявление пациентов с определенными эндотипами БА, упрощение диагностики, повышение надежности лечения пациентов с атопической БА, и улучшение качества жизни пациентов.

Поставленный технический результат в способе определения эндотипов БА, у детей от 5 до 12 лет, достигается тем, что у пациента проводят анализ таких показателей спирометрии, как объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) и пиковую скорость выдоха (ПСВ), а также дополнительно измеряют концентрацию оксида азота (FeNO_ex), проводят оценку физического состояния пациентов путем определения индекса массы тела (ИМТ), проводят оценку показателей качества жизни по опроснику ПОКЖ после лечения, оценивают чувствительность пациентов к медикаментозному лечению ингаляционными глюкокортикостероидными гормонами (иГКС) и длительно действующими бета-агонистами (ДДБА) при фармакотерапии, после чего определяют эндотип атопической БА, Е_БА по формуле:

где

E₁ - количество баллов, полученных при анализе показателей спирометрии (ОФВ1 и ПСВ), при этом, при результате ОФВ1 ниже 93% и ПСВ ниже 50%, присваивают 3 балла, ОФВ1 - 93-105% и ПСВ 51-79% - 2 балла, ОФВ1 свыше 105% и ПСВ 80% и выше - 1 балл;

Е₂ - количество баллов, полученных при анализе концентрации оксида азота (FeNO_ex) в выдыхаемом воздухе, при этом, при FeNO_ex ниже 20 ppm - 1 балл, 20-35 ppm - 2 балла, свыше 35 ppm - 3 балла.

Е₃ - количество баллов, полученных при оценке ИМТ (норма, согласно рекомендациям ВОЗ, составляет 20-25). При этом, если ИМТ ниже возрастной нормы (17 и ниже) - 1 балл, соответствует или отклоняется от нормальных значений не более чем на 2 единицы (не менее 18 и не более 27) - 2 балла, преобладают значения выше возрастной нормы (28 и более) - 3 балла;

Е₄ - количество баллов, полученных по результатам анализа процентного отклонения качества жизни после лечения (ПОКЖ), при этом показатели качества жизни после лечения (ПОКЖ) не изменяются или снижаются не более чем на 10% - 3 балла, нарастают в течение первой недели более чем на 10% лечения- 1 балл, нарастает более чем на 10% через неделю санаторного лечения и более - 2 балла;

Е₅. количество баллов при оценке чувствительности к лечению иГКС и ДДБА при фармакотерапии, при этом, если чувствительность низкая (прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляет менее 12%, и потребовалось удвоение дозы ингаляционных глюкокортикостроидных гормонов (иГКС), то присваивают 3 балла, умеренная чувствительность (прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляла от 12 до 20%) - 2 балла, высокая чувствительность (прирост ПСВ и ОФВ1 составлял более 20%, минимальное время, необходимое для этого - 1 сутки, максимальное время - 1 неделя лечения в санатории) - 1 балл.

В случае если Е_БА в сумме 5 и менее баллов, определяют эндотип бронхиальной астмы 1, если Е_БА в сумме 6-10 баллов - определяют эндотип 2, если Е_БА в сумме 11-15 баллов - определяют эндотип 3.

Эндотип 1 - хорошо контролируемая БА, с минимальным риском осложнений.

Эндотип 2 - частично контролируемая БА, с умеренным риском осложнений.

Эндотип 3 - неконтролируемая или слабо контролируемая БА, с высоким риском осложнений.

Новизна предлагаемого способа заключается в том, что для определения эндотипов БА, у детей от 5 до 12 лет дополнительно измеряют концентрацию оксида азота, оценивают физическое состояние пациентов, определяют индекс массы тела (ИМТ), оценивают показатели качества жизни по опроснику (ПОКЖ), после лечения и чувствительность пациентов к фармакотерапии с применением иГКС и ДДБА.

Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого авторами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».

На практике способ определения эндотипов атопической БА, у детей от 5 до 12 лет осуществляют следующим образом. Сначала у пациентов проводят спирометрию, оценивают показатели ограничения физической активности ОФВ1 и пиковую скорость выдоха ПСВ. При результатах ОФВ1 и ПСВ ниже 93% и ниже 50% соответственно, присваивают 3 балла, 93-105% и 51-79% - 2 балла, свыше 105% и свыше 80% - 1 балл. Далее оценивают концентрацию окиси азота (FeNO_ex) в выдыхаемом воздухе. При концентрации ниже 20 ppm присваивают 1 балл, 20-35 ppm - 2 балла, свыше 35 ppm - 3 балла. После этого рассчитывают индекс массы тела (ИМТ), по формуле: вес(кг) / рост(м).

Если ИМТ существенно ниже возрастной нормы (16 и менее), выставляют 1 балл, соответствует или отклоняется от возрастной нормы не более чем на две единицы (не менее 17 и не более 27) - 2 балла, преобладают значения выше возрастной нормы (28 и более) - 3 балла.

Далее по опроснику оценивают отклонение качества жизни после лечения (ПОКЖ). Если таковое не изменяются, или снижаются не более чем на 10% - 3 балла, нарастают в течение первой недели более чем на 10% лечения- 1 балл, нарастают более чем на 10% через неделю санаторного лечения и более -2 балла.

Затем, производят оценку чувствительности, к лечению иГКС и ДДБА при фармакотерапии: если чувствительность низкая (прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляет менее 12% и требуется удвоение дозы иГКС, то присваивается 3 балла, умеренная чувствительность (прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляла от 12 до 20% - 2 балла, высокая чувствительность (прирост ПСВ и ОФВ1 составлял более 20%, минимальное время, необходимое для этого - 1 сутки, максимальное время - 1 неделя лечения в санатории) - 1 балл.

Затем рассчитывается общая сумма всех величин: Е_БА⁼Е₁+Е₂+Е₃+Е₄+Е₅.

- При сумме 5 и менее баллов, определяют эндотип БА №1: низкая концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе, низкий ИМТ, быстрое нарастание качества жизни, высокая чувствительность к препаратам иГКС и ДДБА;

-• 6-10 баллов - эндотип БА №2: средний уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, нормальный или повышенный ИМТ, замедленное нарастание качества жизни в процессе санаторного лечения, умеренная чувствительность к препаратам иГКС и ДДБА;

- 11-15 - эндотип БА №3: высокий уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, как правило, повышенный ИМТ, отсутствие положительной динамики качества жизни, низкая чувствительность к препаратам иГКС и ДДБА.

Под наблюдением, находилось 124 пациента, с диагнозом «атопическая бронхиальная астма среднетяжелого персистирующего течения» в возрасте от 5 до 12 лет. Всем проводился расширенный спектр диагностических исследований, направленных на выявление эффективности базисной терапии с применением иГСК и ДДБА, в соответствии с эндотипами БА.

Была осуществлена оценка показателей функции внешнего дыхания у больных БА в каждой из групп, анализ концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, индекс массы тела, данные опросника по отклонению качества жизни. В результате в обеих группах были выявлены пациенты всех трех эндотипов (56 пациента - эндотип 1, 40 пациентов - эндотип 2, 28 пациентов - эндотип 3).

Результаты и рекомендации по данным пациентам представлены в Таблице 2.

В результате проведенных исследований выработаны четкие критерии определения эндотипов БА, выбрана оптимальная тактика наблюдения и лечения детей в возрасте от 5 до 12 лет с атопической БА. Упрощена диагностика, повышена надежность подбора лечения и выработаны рекомендации для улучшения качества жизни пациентов.

Клинический пример 1.

Пациентка И., 11 лет. Диагноз: бронхиальная астма, среднетяжелая, персистирующее течение. Находилась на этапном лечении в санатории, ОФВ1 - 106%, ПСВ - 82% (1 балл), FeNO_ex - 5 ppm (1 балл), ИМТ - 26, что соответствует избыточной массе тела, отклонение от нормы на 2 единицы (2 балла), согласно тесту ПОКЖ, наблюдалось значительное улучшение общего состояния и качества жизни по результатам лечения, что соответствует 1 баллу, суточная доза иГКС изменений не потребовала, ухудшения состояния не наблюдалось, эффект от иГКС был значительным (1 балл). Е_БА=Е₁+Е₂+Е₃+Е₄+Е₅, где E₁=1 балл, Е₂=1 балл, Е₃=2 балла, Е₄=1 балл, Е₅=1 балл. Е_БА=1+1+1+1+1=5 баллов, что соответствует эндотипу атопической БА №1.

Клинический пример 2.

Пациент М., 10 лет. Диагноз: бронхиальная астма, среднетяжелая, персистирующее течение. При осмотре и расспросе выявлено: ОФВ1 - 94%, ПСВ - 77% (2 балла), FeNO_ex - 21 ppm (2 балла), ИМТ - 24, что соответствует нормальной массе тела (2 балла), согласно тесту ПОКЖ, улучшение качества жизни за время нахождения в санатории наблюдалось в конце второй недели пребывания (2 балла), эффект от иГКС был значительным иГКС (показатели ОФВ1, ФЖЕЛ, ПСВ и акустической работы дыхания аошли в нормальный диапазон значений), однако потребовалось увеличение дозы в процессе пребывания в санатории (2 балла). E_БА=E₁+E₂+E₃+E₄+E₅, где E₁=2 балла, Е₂=2 балла, Е₃=2 балла, Е₄=2 балла, Е₅=2 балла. Е_БА=2+2+2+2+2=10 баллов, что соответствует эндотипу БА №2.

Клинический пример 3.

Пациентка Н., 12 лет. Диагноз: бронхиальная астма, среднетяжелая, персистирующее течение. При осмотре и расспросе выявлено: ОФВ1 - 77%, ПСВ - 48% (3 балла), FeNO_ex - 37 ppm (3 балла), ИМТ - 32, что соответствует ожирению I степени (3 балла), согласно тесту ПОКЖ, в течение пребывания в санатории улучшение качества жизни отмечала лишь незначительное к концу пребывания (3 балла), для существенного эффекта от ингаляций иГКС (улучшение показателей ОФВ1, ФЖЕЛ, ПСВ и акустической работы дыхания) изолированную (в отдельном ингаляторе), что соответствует 3 баллам. Е_БА⁼Е₁+Е₂+Е₃+Е₄+Е₅, где E₁=3 балла, Е₂=3 балла, Е₃=3 балла, Е₄=3 балла, Е₅=3 балла. Е_БА⁼3+3+3+3+3=15 баллов, что соответствует эндотипу атопической БА №3.

Способ определения эндотипов атопической бронхиальной астмы у детей от 5 до 12 лет, заключающийся в том, что у пациента проводят анализ таких показателей спирометрии, как объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1) и пиковую скорость выдоха (ПСВ), отличающийся тем, что дополнительно измеряют концентрацию оксида азота (FeNO_ex), проводят оценку физического состояния пациентов путем определения индекса массы тела (ИМТ), проводят оценку показателей качества жизни по опроснику ПОКЖ после лечения, оценивают чувствительность пациентов к медикаментозному лечению ингаляционными глюкокортикостероидными гормонами (иГКС) и длительно действующими бета-агонистами (ДДБА) при фармакотерапии, после чего определяют эндотип атопической БА Е_БА по формуле:

Е_БA=Е₁+Е₂+Е₃+Е₄+Е₅, где

E₁ - количество баллов, полученных при анализе показателей ОФВ1 и ПСВ, при этом при ОФВ1 ниже 93% и ПСВ ниже 50% присваивают 3 балла, при ОФВ1 - 93-105% и ПСВ 51-79% - 2 балла, при ОФВ1 свыше 105% и ПСВ 80% и выше - 1 балл;

Е₂ - количество баллов, полученных при анализе концентрации оксида азота (FeNO_ex) в выдыхаемом воздухе, при этом при FeNO_ex ниже 20 ppm - 1 балл, при FeNO_ex 20-35 ppm - 2 балла, при FeNO_ex свыше 35 pm - 3 балла;

Е₃ - количество баллов, полученных при оценке ИМТ, при этом при ИМТ 17 и менее - 1 балл, не менее 18 и не более 27 - 2 балла, 28 и более - 3 балла;

Е₄ - количество баллов по результатам анализа процентного отклонения качества жизни после лечения (ПОКЖ), при этом показатели качества жизни после лечения (ПОКЖ) не изменяются или нарастают не более чем на 10% в течение всего периода санаторного лечения - 3 балла, нарастают в течение первой недели лечения более чем на 10% - 1 балл, нарастает более чем на 10%, после недели санаторного лечения или более - 2 балла;

Е₅ - количество баллов, полученных при оценке чувствительности к лечению иГКС и ДДБА при фармакотерапии, при этом если прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляет менее 12%, то присваивают 3 балла, если прирост показателей ОФВ1 и ПСВ на фоне лечения составляет от 12% до 20% - 2 балла, если прирост ПСВ и ОФВ1 составляет более 20% - 1 балл; при этом, в случае если Е_БА в сумме 5 и менее баллов, определяют эндотип бронхиальной астмы 1, если Е_БА в сумме 6-10 баллов - определяют эндотип БА 2, если Е_БА в сумме 11-15 баллов - определяют эндотип БА 3.