Пероральные фармацевтические композиции никотинамида

В данном документе описываются фармацевтические композиции для перорального введения никотинамида или комбинации никотинамида и месалазина, а также способы получения таких фармацевтических композиций и терапевтические способы с их применением. Композиции включают рецептуру никотинамида или комбинации никотинамида и месалазина с отсроченным немедленным высвобождением и отсроченным пролонгированным высвобождением. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 19 пр., 21 ил.

 

ЗАВИСИМЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] В данной заявке заявлен приоритет на основании предварительной заявки на патент США 62/324,415, поданной 19 апреля 2016 года, полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] В данном документе описываются фармацевтические композиции для перорального введения никотинамида, так же как фармацевтические композиции для перорального введения никотинамида и месалазина, и способы получения таких фармацевтических композиций и терапевтические способы с их применением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Никотинамид (также известный как 3-пиридинкарбоксамид, ниацинамид, амид никотиновой кислоты или NAM) представляет собой амид никотиновой кислоты (также известный как витамин В₃ или ниацин). Пероральные дозированные формы никотинамида продаются в виде витамина/диетической добавки. Были предложены различные терапевтические применения перорально вводимого никотинамида, включая использование в качестве альтернативы ниацину. WO 2013/186355 описывает пероральные фармацевтические композиции никотинамида для воздействия на кишечную микробиоту. WO 2015/086838 описывает пероральные фармацевтические композиции никотинамида и месалазина (также известного как 5-амино-2-гидроксибензойная кислота, 5-ASA или месаламин) для воздействия на кишечную микробиоту и/или лечения гастроинтестинального воспаления.

[0004] Однако, остается потребность в фармацевтических композициях для перорального введения никотинамида или комбинации никотинамида и месалазина с различными профилями высвобождения, поскольку, пациенты, страдающие от интестинального микробиота и/или гастроинтестинальным воспалением, проявляют симптомы желудочно-кишечного тракта, которые различаются по локализации и тяжести.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В одном из аспектов, в данном документе предлагается единичная доза фармацевтического продукта для перорального введения никотинамида субъекту, содержащая (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую никотинамид, с нанесенным рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки; и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую никотинамид, с нанесенным внутренним рН-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке, где: относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе лекарственного средства, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б), и общее количество никотинамида в единичной дозе фармацевтического продукта составляет от около 0,25 до около 6 г.

[0006] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают никотинамид при рН 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением показывают высвобождение меньше, чем 10% от общего количества никотинамида при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают высвобождение, по сути, всего никотинамида от его общего количества на протяжении 60 минут при рН 7. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением показывают высвобождение меньше, чем 10% от общего количества никотинамида при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают высвобождение, по сути, всего никотинамида от его общего количества на протяжении 30 минут при рН 7.

[0007] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а) высвобождают, по меньшей мере, 50% мас./мас. от общего количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а) высвобождают, по меньшей мере, 70% мас./мас. от общего количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а) высвобождают, по меньшей мере, 30% мас./мас. от общего количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки.

[0008] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением высвобождают никотинамид при рН 7 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не высвобождают никотинамид при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение никотинамида на протяжении, по меньшей мере, 4 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не высвобождают никотинамид при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение никотинамида на протяжении, по меньшей мере, 8-12 часов при рН 7,0.

[0009] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б) высвобождают, по меньшей мере, 50% мас./мас. от общего количества никотинамида в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б) высвобождают, по меньшей мере, 70% мас./мас. от общего количества никотинамида в толстой кишке.

[0010] В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает 20-50% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает 30-60% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает 50-80% (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего таблетки никотинамида, включает, по меньшей мере, 50% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает, по меньшей мере, 60% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает, по меньшей мере, 70% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает, по меньшей мере, 80% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает, по меньшей мере, 90% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает больше, чем 50% мас./мас. (б) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, включает меньше, чем 50% мас./мас. (б) от общей массы (а) и (б).

[0011] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Устройство 2 при 37°С и 100 об/мин в 750 мл 0,1N HCL на протяжении 2 часов, с последующими 1000 мл фосфатного буфера с рН 7 на протяжении 12 часов, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, показывает высвобождение никотинамида ≤10% на протяжении 2 часов, 60-90% на протяжении 6 часов, и ≥90% на протяжении 14 часов.

[0012] В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего таблетки никотинамида, являются такими, что, по меньшей мере, 50% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, являются такими, что, по меньшей мере, 60% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, являются такими, что, по меньшей мере, 65% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, являются такими, что, по меньшей мере, 70% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, являются такими, что, по меньшей мере, 75% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, являются такими, что, по меньшей мере, 80% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, являются такими, что, по меньшей мере, 85% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, являются такими, что, по меньшей мере, 90% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б).

[0013] В некоторых вариантах реализации изобретения, общее количество никотинамида в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, составляет от 0,25 г до 6 г. В некоторых вариантах реализации изобретения, общее количество никотинамида в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, составляет от 2 до 3 г.

[0014] В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат никотинамид и фармацевтически приемлемое связующее. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат, по меньшей мере, 60% мас./мас. никотинамида. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат, по меньшей мере, 70% мас./мас. никотинамида. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат, по меньшей мере, 80% мас./мас. никотинамида. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат, по меньшей мере, 90% мас./мас. никотинамида. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат никотинамид и гидроксипропилцеллюлозу. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат никотинамид, фармацевтически приемлемое связующее, фармацевтически приемлемый наполнитель и фармацевтически приемлемый смазывающий агент.В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат никотинамид, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое кишечнорастворимое покрытие (а) содержит один или несколько полимеров, выбираемых из группы, состоящей из поли[метакриловая кислота-со-этилакрилат (1:1)] (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)), ацетата сукцината гипромеллозы и фталата гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое кишечнорастворимое покрытие (б) содержит один или несколько полимеров, выбираемых из группы, состоящей из поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) [7:3:1], сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2) и ацетата сукцината гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) содержит рН-независимый полимер с пролонгированным высвобождением и порообразующий агент.В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) содержит этилцеллюлозу и порообразующий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) содержит этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.

[0015] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а) и/или минитаблетки (б) дополнительно содержат внешнее защитное покрытие на рН-зависимом кишечнорастворимом покрытии.

[0016] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а) и минитаблетки (б) имеют наибольший диаметр 1-4 мм.

[0017] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а) и минитаблетки (б) находятся в саше, капсуле или бутылочке.

[0018] В другом аспекте, в данном документе предлагается способ введения никотинамида субъекту, нуждающемуся в этом, или лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени, включающий пероральное введение субъекту единичной дозы фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида, как описано в данном документе.

[0019] В другом аспекте, в данном документе предлагается применение никотинамида при получении медикамента для перорального введения никотинамида субъекту, нуждающемуся в этом, или лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени, где медикамент содержит единичную дозу фармацевтического продукта, включающего минитаблетки никотинамида, как описано в данном документе.

[0020] В другом аспекте, в данном документе предлагается единичная доза фармацевтического продукта, содержащего никотинамид, как описано в данном документе, для перорального введения никотинамида субъекту, нуждающемуся в этом, или лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени.

[0021] В другом аспекте, в данном документе предлагается единичная доза фармацевтического продукта для перорального введения никотинамида и месалазина субъекту, содержащего (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую никотинамид, с нанесенным рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки; (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую никотинамид, с нанесенным внутренним рН-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке; (в) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с нанесенным рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки; и (г) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с нанесенным внутренним рН-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают месалазин в толстой кишке, где: относительные количества (а) и (б) в единичной дозе фармацевтического продукта являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе лекарственного средства, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (б), относительные количества (в) и (г) в единичной дозе фармацевтического продукта являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе лекарственного средства, присутствует в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (г), где относительные количества (а) и (б) могут быть выбраны независимо от относительных количеств (в) и (г) и относительные количества (в) и (г) могут быть выбраны независимо от относительных количеств (а) и (б), общее количество никотинамида в единичной дозе фармацевтического продукта составляет от около 0,25 до около 4 г и общее количество месалазина в единичной дозе фармацевтического продукта составляет от около 0,4 до около 6 г.

[0022] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают никотинамид или месалазин при рН 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а), содержащие никотинамид, показывают высвобождение меньше, чем 10% от общего количества никотинамида при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают высвобождение, по сути, всего никотинамида от его общего количества на протяжении 60 минут при рН 7. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а), содержащие никотинамид, показывают высвобождение меньше, чем 10% от общего количества никотинамида при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают высвобождение, по сути, всего никотинамида от его общего количества на протяжении 30 минут при рН 7. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (в), содержащие месалазин, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 120 минут при рН 7. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7 на протяжении 2 часов, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (в), содержащие месалазин, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 90 минут при рН 7.

[0023] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а) высвобождают, по меньшей мере, 50% мас./мас. от общего количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки и/или минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (в) высвобождают, по меньшей мере, 50% мас./мас. от общего количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (а) высвобождают, по меньшей мере, 70% мас./мас. от общего количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки и/или минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (в) высвобождают, по меньшей мере, 70% мас./мас. от общего количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки.

[0024] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением высвобождают никотинамид или месалазин при рН 7 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б), содержащие никотинамид, по сути, не высвобождают никотинамид при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают пролонгированное высвобождение никотинамида на протяжении, по меньшей мере, 4 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б), содержащие никотинамид, по сути, не высвобождают никотинамид при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение никотинамида на протяжении, по меньшей мере, 8-12 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (г), содержащие месалазин, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина на протяжении, по меньшей мере, 4 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают пролонгированное высвобождение месалазина на протяжении, по меньшей мере, 6 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина на протяжении, по меньшей мере, 8 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (г), содержащие месалазин, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают пролонгированное высвобождение месалазина на протяжении 12 часов при рН 7,0.

[0025] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б) высвобождают, по меньшей мере, 50% мас./мас. от общего количества никотинамида в толстой кишке и/или минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (г) высвобождают, по меньшей мере, 50% мас./мас. от общего количества месалазина в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (б) высвобождают, по меньшей мере, 70% мас./мас. от общего количества никотинамида в толстой кишке и/или минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением of (г) высвобождают, по меньшей мере, 70% мас./мас. от общего количества месалазина в толстой кишке.

[0026] В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает 20-50% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает 30-60% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает 50-80% мас./мас. (а) от из общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает, по меньшей мере, 50% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает, по меньшей мере, 60% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает, по меньшей мере, 70% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает, по меньшей мере, 80% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает, по меньшей мере, 90% мас./мас. (а) от общей массы (а) и (б).

[0027] В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает больше, чем 50% мас./мас. (б) от общей массы (а) и (б). В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, включает меньше, чем 50% мас./мас. (б) от общей массы (а) и (б).

[0028] В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, 60% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, присутствует в (г) от общей массы (в) и (г). В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, 65% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, присутствует в (г) от общей массы (в) и (г). В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, 70% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, присутствует в (г) от общей массы (в) и (г). В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, 75% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, присутствует в (г) от общей массы (в) и (г). В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, 80% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, присутствует в (г) от общей массы (в) и (г). В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, 85% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, присутствует в (г) от общей массы (в) и (г). В некоторых вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, 90% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, присутствует в (г) от общей массы (в) и (г).

[0029] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Устройство 2 при 37°С и 100 об/мин в 750 мл 0,1N HCL на протяжении 2 часов, с последующими 1000 мл фосфатного буфера с рН 7 на протяжении 12 часов, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, показывает высвобождение никотинамида ≤10% на протяжении 2 часов, 60-90% на протяжении 6 часов и ≥90% на протяжении 14 часов. В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Устройство 2 при 37°С и 100 об/мин в 750 мл 0,1N HCL на протяжении 2 часов, с последующими 1000 мл фосфатного буфера с рН 7 на протяжении 12 часов, единичная доза фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, показывает высвобождение месалазина ≤10% на протяжении 2 часов, 45-75% на протяжении 6 часов, и ≥90% на протяжении 14 часов.

[0030] В некоторых вариантах реализации изобретения, общее количество никотинамида в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, составляет от 0,25 до 4 г и общее количество месалазина в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, составляет от 0,4 до 6 г. В некоторых вариантах реализации изобретения, общее количество никотинамида в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, составляет от 2 до 3 г и общее количество месалазина в единичной дозе фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, составляет 2 г или 4 г.

[0031] В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (в) и спрессованная матрица (г) содержат микронизированный месалазин. В некоторых вариантах реализации изобретения, микронизированный месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что 90^ый процентиль, D(v, 0,9), составляет не больше, чем 30 мкм. В некоторых вариантах реализации изобретения, микронизированный месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что обычное значение D(v, 0,9) составляет 16-17 мкм.

[0032] В некоторых вариантах реализации изобретения, месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что 90^ый процентиль составляет не больше, чем 100 мкм. В некоторых вариантах реализации изобретения, месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что обычное значение D(v, 0,9) составляет 40-50 мкм.

[0033] В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат никотинамид и фармацевтически приемлемое связующее. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат никотинамид и гидроксипропилцеллюлозу. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (в) и спрессованная матрица (г) содержат месалазин и фармацевтически приемлемое связующее. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (в) и спрессованная матрица (г) содержат месалазин и повидон.

[0034] В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат никотинамид, фармацевтически приемлемое связующее, фармацевтически приемлемый наполнитель, фармацевтически приемлемый смазывающий агент и фармацевтически приемлемый пластификатор. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (а) и спрессованная матрица (б) содержат никотинамид, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, и стеарат магния.

[0035] В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (в) и спрессованная матрица (г) содержат месалазин, фармацевтически приемлемое связующее, фармацевтически приемлемый наполнитель и фармацевтически приемлемый смазывающий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованная матрица (в) и спрессованная матрица (г) содержат месалазин, повидон, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое кишечнорастворимое покрытие (а) и (в) содержит один или несколько полимеров, выбираемых из группы, состоящей из поли[метакриловая кислота-со-этилакрилата (1:1)] (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1)), ацетата сукцината гипромеллозы и фталата гипромеллозы

[0036] В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое кишечнорастворимое покрытие (б) и (г) содержит один или несколько полимеров, выбираемых из группы, состоящей из поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) [7:3:1], сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2) и ацетата сукцината гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) и (г) содержит рН-независимый полимер с пролонгированным высвобождением и порообразующий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) и (г) содержит этилцеллюлозу и порообразующий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (б) и (г) содержит этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.

[0037] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а), минитаблетки (б), минитаблетки (в) и/или минитаблетки (г) дополнительно содержат внешнее защитное покрытие на рН-зависимом кишечнорастворимом покрытии.

[0038] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а), минитаблетки (б), минитаблетки (в) и/или минитаблетки (г) имеют наибольший диаметр 1-3 мм.

[0039] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки (а), минитаблетки (б), минитаблетки (в) и/или минитаблетки (г) находятся в саше, капсуле или бутылочке.

[0040] В другом аспекте, в данном документе предлагается способ введения никотинамида и/или месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, или лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени, включающий пероральное введения субъекту единичной дозы фармацевтического продукта, содержащего минитаблетки никотинамида и минитаблетки месалазина, как описано в данном документе.

[0041] В другом аспекте, в данном документе предлагается применение никотинамида и месалазина при получении медикамента для перорального введения никотинамида и месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, или лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени, где медикамент содержит единичную дозу фармацевтического продукта, включающего минитаблетки никотинамида и месалазина, как описано в данном документе.

[0042] В другом аспекте, в данном документе предлагается единичная доза фармацевтического продукта, содержащего никотинамид и месалазин, как описано в данном документе, для перорального введения никотинамида и месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, или лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0043] На ФИГ. 1 показана блок-схема, иллюстрирующая производственный процесс изготовления единичной дозы фармацевтического продукта никотинамида, как описано в данном документе.

[0044] На ФИГ. 2 показана общая блок-схема, иллюстрирующая производственный процесс изготовления единичной дозы фармацевтического продукта месалазина, как описано в данном документе.

[0045] На ФИГ. 3 показана блок-схема, иллюстрирующая производственный процесс изготовления единичной дозы фармацевтического продукта месалазина, как описано в данном документе.

[0046] На ФИГ. 4 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, как описано в данном документе.

[0047] На ФИГ. 5 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, как описано в данном документе.

[0048] На ФИГ. 6 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащим никотинамид, как описано в данном документе.

[0049] На ФИГ. 7 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащим никотинамид, как описано в данном документе.

[0050] На ФИГ. 8 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащим никотинамид, как описано в данном документе.

[0051] На ФИГ. 9 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением и отсроченным пролонгированным высвобождением (30:70), включающие никотинамид, как описано в данном документе.

[0052] На ФИГ. 10 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением и отсроченным пролонгированным высвобождением (50:50), включающие никотинамид, как описано в данном документе.

[0053] На ФИГ. 11 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе

[0054] На ФИГ. 12 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе,

[0055] На ФИГ. 13 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0056] На ФИГ. 14 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0057] На ФИГ. 15 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0058] На ФИГ. 16 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0059] На ФИГ. 17 показан график профиля растворения минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, как описано в данном документе.

[0060] На ФИГ. 18 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением и отсроченным пролонгированным высвобождением (30:70), включающие месалазин, как описано в данном документе.

[0061] На ФИГ. 19 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением и отсроченным пролонгированным высвобождением (50:50), включающие месалазин, как описано в данном документе.

[0062] На ФИГ. 20 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением и отсроченным немедленным высвобождением, включающие месалазин, как описано в данном документе.

[0063] На ФИГ. 21 показан график профиля растворения комбинированного продукта, содержащего минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением и отсроченным немедленным высвобождением, включающие месалазин, как описано в данном документе.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0064] В данном документе описываются фармацевтические композиции для перорального введения никотинамида или комбинации никотинамида и месалазина, способы получения таких фармацевтических композиций и терапевтические способы для их применения. В соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, композиции высвобождают никотинамид и/или месалазин в нижней части гастроинтестинального тракта, такой как дистальная область подвздошной кишки и/или толстая кишка, на протяжении периода времени достаточного для достижения терапевтического эффекта.

[0065] В соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, предлагаются композиции содержащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, предлагаются композиции в форме единичных доз фармацевтического продукта, содержащих (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке.

[0066] В соответствии с некоторыми вариантами реализации изобретения, предлагаются композиции, содержащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки, (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке, (в) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки, и (г) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, предлагаются композиции в форме единичных доз фармацевтического продукта, содержащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки, (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке, (в) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки, и (г) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке.

Определения

[0067] Технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно используемые обычным специалистом в области фармацевтических композиций, к которым относится настоящее описание, если не указано иное. В данном документе делается ссылка на различные методологии, известные специалистам в данной области техники. Подходящие материалы и/или способы, известные специалистам в данной области, могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако, описаны конкретные материалы и способы. Материалы, реагенты и тому подобное, на которые делается ссылка в следующем описании и примерах, можно получить из коммерческих источников, если не указано иное.

[0068] Как используется в данном документе, единственные формы обозначают как единственное, так и множественное число, если явно не указано только единственное.

[0069] Как используется в данном документе, термин «около» означает, что число или интервал не ограничены точным числом или интервалом, но охватывают значения вокруг указанного числа или интервала, как будет понятно специалистам в данной области техники в зависимости от контекста, в котором число или интервал используется. Если иное не вытекает из контекста или конвенции в данной области техники, «около» означает до плюс или минус 10% конкретного значения.

[0070 Как используется в данном документе, «субъект» обозначает любого млекопитающего, включая людей. Например, субъект может страдать или иметь риск развития состояния, которое может быть диагностировано, вылечено или предотвращено никотинамидом или комбинацией никотинамида и месалазина, или может принимать никотинамид или комбинацию никотинамида и месалазина для других целей.

[0071] Термины «введение» или «назначение», как используются в данном документе, касаются (1) предоставление, введение, дозирование и/или назначение, например, или медицинским работником, или его уполномоченным агентом, или под его предписанию, и (2) введение, прием или употребление, например, медицинским работником или субъектом.

[0072] Термины «лечение» или «терапия», как используется в данном документе, включают облегчение, ослабление или улучшение заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, независимо от того, считается ли заболевание или состояние «излеченным» или «исцеленным» и независимо от того, установлены ли все симптомы. Термин также включает уменьшение или предотвращение прогрессирования заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, препятствующих или предупреждающих основополагающий механизм заболевания или состояния или одного или нескольких симптомов, и достижение любого терапевтического и/или профилактического эффекта.

[0073] Как используется в данном документе, фраза «терапевтически эффективное количество» относится к дозе, которая обеспечивает конкретный фармакологический эффект, в которой лекарственное средство вводится субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Подчеркивается, что терапевтически эффективное количество не всегда будет эффективным при лечении описанных в данном документе состояний, даже если такая доза считается терапевтически эффективным количеством специалистами в данной области. Только для удобства, иллюстративные дозы и терапевтически эффективные количества приведены ниже со ссылкой на взрослых людей. Специалисты в данной области могут корректировать такие количества в соответствии со стандартными методами, если это необходимо для лечения конкретного субъекта и/или состояния/заболевания.

[0074] Как используется в данном документе, композиция, которая «селективно высвобождает» активный агент (например, никотинамид или месалазин) в определенной области пищеварительного тракта (например, дистальная область подвздошной кишки или толстая кишка) касается композиции, которая, после перорального введения, высвобождает большую часть ее активного агента в этой области, например, не высвобождая более, чем 25%, мас./мас., более, чем 30% мас./мас., более, чем около 40% мас./мас., или более, чем около 50% мас./мас. от общего количества активного агента пока композиция не достигнет определенной области пищеварительного тракта, и/или высвобождает более, чем около 50% мас./мас., более, чем около 60% мас./мас., более, чем около 70% мас./мас. или более, чем около 75% мас./мас. от общего количества активного агента в композиции в этой области пищеварительного тракта. Композиция, которая «селективно высвобождает» активный агент в определенной области пищеварительного тракта может проявлять высвобождение активного агента выше (ранее) в пищеварительном тракте, ниже (позже) в пищеварительном тракте или и то, и другое.

[0075] Как используется в данном документе, термин "никотинамид" включает никотинамид и его фармацевтически приемлемые соли. Напротив, термины "3-пиридинкарбоксамид", "ниацинамид" и "амид никотиновой кислоты" используются специально для обозначения никотинамида в отличие от его фармацевтически приемлемых солей.

[0076] Как используется в данном документе, термин «месалазин» включает месалазин (также известный как «месаламин») и его фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Напротив, термины «5-аминосалициловая кислота» и «5-ASA» используются специально для обозначения месалазина в отличие от его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.

[0077] Как используется в данном документе, термин «минитаблетки» относится к твердой форме, полученной прессованием активного ингредиента (например, никотинамид или месалазина) с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами (включая, но не ограничиваясь ими, наполнители, связующие, смазывающие агенты и т.п.), как правило, с использованием (например, роторного таблет-пресса), который дает гладкие таблетки однородной формы и размера. Минитаблетки обычно имеют размер от около 1 мм до около 3 мм в диаметре и необязательно могут иметь одно или несколько фармацевтически приемлемых покрытий.

Терапевтические агенты Никотинамид

[0078] Как отмечено выше, описанные в данном документе композиции содержат никотинамид (или его фармацевтически приемлемую соль). Никотинамид также известен как 3-пиридинкарбоксамид, ниацинамид и амид никотиновой кислоты и имеет молекулярную формулу C₆H₆N₂O и молекулярную массу 122,13. Он зарегистрирован под регистрационным номером CAS 98-92-0 и Einecs 202-713-4.

Месалазин

[0079] Как отмечено выше, описанные в данном документе композиции содержат месалазин (или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир). Месалазин также известен как 5-аминосалициловая кислота, 2-гидрокси-5-аминобензойная кислота, 3-карбокси-4-гидроксианилин, месаламин и 5-амино-2-гидроксибензойная кислота и имеет молекулярную формулу C7H7NO3 и молекулярную массу 153,14. Он зарегистрирован под регистрационным номером CAS 89-57-6 и Einecs 201-919-1.

[0080] Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислот, такие как гидрохлоридные соли. Можно использовать любую фармацевтически приемлемую соль, такую как соли натрия и кальция. Другие неограничивающие примеры солей включают соли, образованные с карбоксильной группой, солями щелочных металлов и солями щелочноземельных металлов. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых сложных эфиров включают линейные или разветвленные С₁-С₁₈ алкиловые сложные эфиры, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, амил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, лаурил, миристил, цетил и стеарил, и тому подобное; неразветвленные или разветвленные С₂-С₁₈ алкениловые сложные эфиры, включая винил, аллил, ундеценил, олеил, линоленил и тому подобное; С₃-С₈-циклоалкиловые сложные эфиры, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил и тому подобное; ариловые сложные эфиры, включая фенил, толуоил, ксилил, нафтил и тому подобное; алициклические сложные эфиры, включая ментил и тому подобное; или аралкиловые сложные эфиры, включая бензил, фенетил и тому подобное.

[0081] Композиции и единичные дозы фармацевтического продукта, описанные в данном документе, могут включать терапевтически эффективное количество никотинамида, или терапевтически эффективное количество одного или обеих из никотинамида и месалазина, или терапевтически эффективное количество комбинации никотинамида и месалазина. Терапевтически эффективное количество может зависеть от субъекта, подлежащего лечению, состояния, подлежащего лечению, желаемого эффекта и предполагаемой продолжительности терапевтического эффекта композиций и продуктов.

[0082] Терапевтически эффективное количество перорально вводимого никотинамид для воздействия на микробиоту гастроинтестинального тракта и/или для лечения воспаления гастроинтестинального тракта, включая воспалительное заболевание кишечника, могут варьироваться для данного субъекта, категории субъектов или состояния, подвергаемого лечению. В некоторых вариантах реализации изобретения, терапевтически эффективное количество перорально вводимого никотинамида для воздействия на микробиоту гастроинтестинального тракта и/или для лечения воспаления гастроинтестинального тракта составляет от около 2 до 3 г/день для взрослого человека, необязательно вводимого с разделением на две-четыре дозы (например, 1 г два раза в день, 0,5 г четыре раза в день, и т.п.). Таким образом, единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, может включать от около 0,25 г до около 6 г никотинамид на единичную дозу, включая около 0,25 г, около 0,5 г, около 0,75 г, около 1 г, около 1,25 г, около 1,5 г, около 1,75 г, около 2 г, около 2,5 г, около 3 г, около 3,5 г, около 4 г, около 4,5 г, около 5 г, около 5,5 г или около 6 г, например, 0,25 г, 0,5 г, 0,75 г, 1 г, 1,25 г, 1,5 г, 1,75 г, 2 г, 2,5 г, 3 г, 3,5 г, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г или 6 г, и количества между любыми из этих значений. В некоторых вариантах реализации изобретения, количество никотинамида является эффективным для модулирования микробиоты гастроинтестинального тракта и тем самым оказывают терапевтический эффект в условиях воспаления кишечника, где микробиота играет патогенную роль, такого как язвенный колит и болезнь Крона.

[0083] Терапевтически эффективное количество перорально вводимого месалазина для лечения воспалительного заболевания кишечника обычно составляет от около 2 до около 6 г/день для взрослого человека, необязательно вводимого с разделением на две-четыре дозы (например, около 4 г за один раз в день, около 2 г два раза в день, около 1 г четыре раза в день, и т.п.). Например, терапевтические дозы месалазина для пациентов с активным язвенным колитом любой степени заболевания, за исключением проктита, обычно составляет от около 2 до около 5 г в день, в том числе от около 2,4 до около 4,8 г/день с или без сопутствующей ректальной терапии. Таким образом, единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, может содержать от около 0,4 г до около 6 г месалазина на единичную дозу, включая около 0,4 г, 0,5 г, около 1 г, около 1,2 г, около 2 г, около 2,4 г, около 3 г, около 3,6 г, около 4 г, около 4.8 г, около 5 г или около 6 г, например, 0,5 г, 1 г, 2 г, 3 г, 4 г, 5 г или 6 г, и количества между любыми из этих значений.

Композиции

[0084] Как отмечено выше, в соответствии с некоторыми вариантами реализации, предлагаются композиции, содержащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке. Также предлагаются композиции содежащие (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки, (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке, (в) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки, и (г) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке. Минитаблетки, описанные в данном документе, представляют собой спрессованные таблетки, снабженные одним или несколькими покрытиями для достижения желаемого профиля высвобождения лекарственного средства.

Минитаблетки: Матрицы минитаблеток

[0085] Спрессованные минитаблетки композиций, описанные в данном документе, могут иметь любую форму, такую как сферическая, по сути, сферическая, круглая, по сути, круглая, овальная, продолговатая, многоугольная и т.д. Спрессованные минитаблетки могут иметь самый длинный диаметр в любом направлении от около 1 мм до около 4 мм, в том числе около 2 мм, например, иметь самый длинный диаметр 1 мм, 2 мм, 3 мм или 4 мм. В некоторых вариантах реализации изобретения, спрессованные минитаблетки имеют самый длинный диаметр около 1 мм, около 2 мм, около 3 мм или около 4 мм, включая самый длинный диаметр 1 мм, 2 мм, 3 мм или 4 мм в любом направлении.

[0086] В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки включают спрессованную матрицу (как правило, исключая любое покрытие), содержащую никотинамид или месалазин и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как наполнители, связующие, смазывающие агенты и тому подобное, как более подробно описано ниже.

[0087] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица содержит микронизированный месалазин. В некоторых вариантах реализации изобретения, микронизированный месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что 90^ый процентиль составляет не больше, чем 30 мкм (например, D(v, 0,9) составляет 30 мкм). В некоторых вариантах изобретения, микронизированный месалазин имеет такое распределение частиц по размерам, что обычное значение D(v, 0,9) составляет около 16-17 мкм.

[0088] В других вариантах реализации изобретения, матрица содержит месалазин, имеющий D(v, 0,9) не более, чем 100 мкм, например, месалазин, имеет обычное значение D(v, 0,9) около 40-50 мкм.

[0089] Матрица никотинамида без покрытия минитаблетки может содержать, по меньшей мере, 50% мас./мас. никотинамида или более, например, по меньшей мере, 60% мас./мас., по меньшей мере, 70% мас./мас., по меньшей мере, 75% мас./мас., по меньшей мере, 80% мас./мас., по меньшей мере, 85% мас./мас., или по меньшей мере, 90% мас./мас. никотинамида, например, около 75-95% мас./мас., около 80-95% мас./мас. или около 85-95% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки никотинамида без покрытия содержат около 80-90% мас./мас. никотинамида, включая около 80% мас./мас., 85% мас./мас., 86% мас./мас., 87% мас./мас., 88% мас./мас., 89% мас./мас. или 90% мас./мас. никотинамида. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица никотинамида без покрытия минитаблетки может содержать, по меньшей мере, 85% мас./мас. никотинамида или более, например, по меньшей мере, 85% мас./мас., по меньшей мере, 86% мас./мас., по меньшей мере, 87% мас./мас., по меньшей мере, 88% мас./мас., по меньшей мере, 89% мас./мас., по меньшей мере, 90% мас./мас., по меньшей мере, 91% мас./мас., по меньшей мере, 92% мас./мас., по меньшей мере, 93% мас./мас., по меньшей мере, 94% мас./мас., по меньшей мере, 95% мас./мас., по меньшей мере, 96% мас./мас. по меньшей мере, 97% мас./мас. по меньшей мере, 98% мас./мас. или по меньшей мере, 99% мас./мас. никотинамида, например, около 85-98% мас./мас., около 86-98% мас./мас., около 87-98% мас./мас., около 88-98% мас./мас., около 89-98% мас./мас., или около 90-98% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки никотинамида без покрытия содержат около 88-98% мас./мас. никотинамида, включая около 88% мас./мас., 89% мас./мас. или 90% мас./мас. никотинамида.

[0090] Матрица месалазина без покрытия минитаблеток может содержать, по меньшей мере, 85% мас./мас. месалазина или более, например, по меньшей мере, 85% мас./мас., по меньшей мере, 86% мас./мас., по меньшей мере, 87% мас./мас., по меньшей мере, 88% мас./мас., по меньшей мере, 89% мас./мас., по меньшей мере, 90% мас./мас., по меньшей мере, 91% мас./мас., по меньшей мере, 92% мас./мас., по меньшей мере, 93% мас./мас., по меньшей мере, 94% мас./мас., по меньшей мере, 95% мас./мас., по меньшей мере, 96% мас./мас. по меньшей мере, 97% мас./мас. по меньшей мере, 98% мас./мас. или по меньшей мере, 99% мас./мас. месалазина, например, около 85-98% мас./мас., около 86-98% мас./мас., около 87-98% мас./мас., около 88-98% мас./мас., около 89-98% мас./мас., или около 90-98% мас./мас. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки месалазина без покрытия содержат около 88-98% мас./мас. месалазина, включая около 88% мас./мас., 89% мас./мас., или 90% мас./мас. месалазина.

[0091] Матрица минитаблеток может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, достаточных для достижения предполагаемого эффекта эксципиента(ов). Подходящее количество данного фармацевтически приемлемого эксципиента может быть определено специалистом в данной области.

[0092] Как отмечалось выше, матрица минитаблеток может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как наполнители, связующие, смазывающие агенты и тому подобное.

[0093] Неограничивающие примеры наполнителей включают один или несколько из сахарозы, глюкозы, лактозы, манита, ксилита, декстрозы, микрокристаллической целлюлозы, предварительно обработанной микрокристаллической целлюлозы (такой как Avicel® CL-611, Avicel® RC-581, Avicel® RC-591, Avicel® CE, Avicel® DG, Avicel® HFE, Avicel® PH-102, Avicel® HFE-102, Avicel® PH-200 и Avicel® PH-302), сахара (такого как сахароза, глюкоза, амилоза, мальтодекстрин, декстроза и тому подобное), мальтозы, сорбита, фосфата кальция, сульфата кальция, алюмосиликата магния и тому подобное. В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтически приемлемый наполнитель включает микрокристаллическую целлюлозу.

[0094] Неограничивающие примеры подходящих связующих включают одно или несколько из целлюлоз, таких как модифицированные целлюлозы (такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ, гипромеллоза), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза и этилцеллюлоза) целлюлозной камеди, ксантановой смолы, каррагенана, хитозана, пектиновой кислоты, альгината натрия, крахмалов, таких как кукурузный или картофельный крахмал, частично предварительно желатинизированных крахмалов (таких как Starch 1500®), поливинилацетата (Kollicoat® SR), привитого сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat® IR), сополимера винилпирролидон-винилацетат (коповидон), полимеров акриловой кислоты (Carbopol®), полоксамеров, поликарбофила, полиэтиленоксида, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона (поливинилпирролидон, ПВП) и тому подобное. В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтически приемлемое связующее содержит гидроксипропилцеллюлозу или повидон. В некоторых вариантах реализации изобретения, никотинамид сформулирован с гидроксипропилцеллюлозой как фармацевтически приемлемым связующим. В некоторых вариантах реализации изобретения, месалазин сформулирован с гидроксипропилцеллюлозой как фармацевтически приемлемым связующим.

[0095] Неограничивающие примеры смазывающих агентов включают один или несколько из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, стеарилфумарата натрия, порошка талька, коллоидного диоксида кремния. В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтически приемлемый смазывающий агент содержит стеарат магния.

[0096] Неограничивающие примеры дезинтегрантов включают один или несколько из крахмалов, таких как кукурузный или картофельный крахмал, модифицированных крахмалов (таких как крахмалгликолят натрия) и частично предварительно желатинизированных крахмалов (таких как Starch 1500); сшитого поливинилпирролидона (кросповидон)), сшитой натрий карбоксиметилцеллюлозы (натрий кроскармеллоза), ионообменных смол (такие как Полакрилин калий, Полакрилекс), Неусилины и низкозамещенных гидроксипропилцеллюлоз.

[0097] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением такая же, как и матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, например, минитаблетки без покрытия являются одинаковыми. В других вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением отличается от матрицы минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, например, минитаблетки без покрытия являются различными.

[0098] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением содержит активный агент (никотинамид или месалазин) и один или несколько из фармацевтически приемлемых связующих, фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых смазывающих агентов. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением содержит активный агент (никотинамид или месалазин) и связующее (гидроксипропилцеллюлозу или повидон). В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением содержит активный агент (никотинамид или месалазин), гидроксипропилцеллюлозу или повидон, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением содержит никотинамид как активный агент и гидроксипропилцеллюлозу как связующее. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением содержит никотинамид как активный агент, гидроксипропилцеллюлозу как связующее, такж же как микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением содержит месалазин как активный агент и повидон как связующее. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением содержит месалазин как активный агент, месалазин как связующее, так же как микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.

[0099] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит активный агент (никотинамид или месалазин) и один или несколько из фармацевтически приемлемых связующих, фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых смазывающих агентов. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит активный агент (никотинамид или месалазин) и связующее (гидроксипропилцеллюлозу или повидон). В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит активный агент (никотинамид или месалазин), связующее (гидроксипропилцеллюлозу или повидон), микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит никотинамид как активный агент и гидроксипропилцеллюлозу как связующее. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит никотинамид как активный агент, гидроксипропилцеллюлозу как связующее, так же как микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит месалазин как активный агент и повидон как связующее. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрица минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит месалазин как активный агент, месалазин как связующее, так же как микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.

Минитаблетки: Минитаблетки с покрытиями

[0100] Как отмечено выше, в соответствии с некоторыми вариантами реализации, композиции, описанные в данном документе, могут содержать множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, включающих никотинамид или месалазин, которые селективно высвобождают никотинамид или месалазин в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, отсроченное немедленное высвобождение достигается путем получения минитаблеток, как описано в данном документе, с покрытием с отсроченным высвобождением, которое задерживает высвобождение никотинамида или месалазина из минитаблеток, по сути, до тех пор, пока минитаблетки не попадут в дистальную область подвздошной кишки, обеспечивая селективное высвобождение в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с отсроченным высвобождением представляет собой рН-зависимое кишечнорастворимое покрытие, которое обеспечивает высвобождение никотинамида или месалазина при рН больше, чем или эквивалентном около 5,5.

[0101] Как также отмечено выше, в соответствии с некоторыми вариантами реализации, композиции, описанные в данном документе, могут содержать множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, включающих никотинамид или месалазин, которые селективно высвобождают никотинамид или месалазин в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, отсроченное длительное высвобождение достигается путем получения минитаблеток, как описано в данном документе, с внутренним покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним покрытием с отсроченным высвобождением, которое задерживает высвобождение никотинамида или месалазина из минитаблеток, по сути, до тех пор, пока минитаблетки не попадут в толстую кишку, обеспечивая селективное высвобождение в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, внутреннее покрытие с пролонгированным высвобождением представляет собой рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением и внешнее покрытие с отсроченным высвобождением представляет собой рН-зависимое кишечнорастворимое покрытие, которое обеспечивает высвобождение месалазина при рН выше чем или эквивалентном около 7.

рН-Зависимые кишечные покрытия

[0102] Как отмечено выше, в некоторых вариантах реализации изобретения композиции содержат минитаблетки с нанесенным покрытием с отсроченным высвобождением. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с отсроченным высвобождением представляет собой рН-зависимое кишечнорастворимое покрытие. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением снабжены рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, которое обеспечивает высвобождение никотинамида или месалазина при рН около 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением снабжены рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, которое обеспечивает высвобождение никотинамида или месалазина при рН около 7 или выше.

[0103] рН-зависимые кишечнорастворимые покрытия, которые обеспечивают высвобождение при определенных значениях рН, известны в данной области техники и обычно включают полимеры растворимые в водной среде желудочно-кишечного тракта и которые являются рН-зависимыми (обычно упоминаются как «кишечнорастворимые полимеры»). Обычные полимеры, используемые с этой целью, включают сополимеры метакриловой кислоты, полисорбатные полимеры, ацетат фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, тримеллитат ацетат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и шеллак. Коммерчески доступные кишечнорастворимые полимеры включают те полимеры, которые продаются Evonik Industries под торговой маркой Eudragit®, включая Eudragit® L (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1), и Eudragit® S (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2). Например, Eudragit® L 30 D-55 (дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1) и Eudragit® L-100-55 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1) растворяются при рН выше 5,5, Eudragit® L 100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1) и Eudragit® L 12,5 (раствор сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1) растворяется при рН выше 6,0, и Eudragit® S 100 (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2), Eudragit® S 12,5 (дисперсия сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2) и Eudragit® FS 30D (дисперсия поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) 7:3:1) растворяется при рН выше 7,0. Другой коммерчески доступный кишечнорастворимый полимер продается ShinEtsu под названием AQOAT® (ацетат сукцинат гипромеллозы).

[0104] рН-зависимые кишечнорастворимые покрытия могут включать один кишечнорастворимый полимер или смесь кишечнорастворимых полимеров. Относительные количества кишечных полимеров в покрытии с отсроченным высвобождением и толщиной, с которой покрытие наносят на минитаблетки, могут быть независимо выбраны для достижения высвобождения при предполагаемом рН, например, в предполагаемом месте желудочно-кишечного тракта. Например, полимер(ы) можно выбрать и объединить в относительных количествах и нанести с толщиной для достижения растворения при целевом рН, например, при рН около 5,5 или рН около 7 или выше.

[0105] В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое кишечное покрытие минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением содержит один или несколько сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) (например, Eudragit® L 30D-55), ацетата сукцината гипромеллозы и фталата гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое кишечное покрытие минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит один или несколько сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата 1:2, поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) [7:3:1] (например, Eudragit® FS 30D), и ацетат сукцинат гипромеллозы. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-зависимое кишечное покрытие минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением содержит сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:2 (например, Eudragit® S 100) и триэтилцитрат.

рН-независимые покрытия с пролонгированным высвобождением

[0106] Как отмечено выше, в некоторых вариантах реализации изобретения, композиции содержат минитаблетки снабженные покрытием с пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с пролонгированным высвобождением представляет собой рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением.

[0107] рН-независимые покрытия с пролонгированным высвобождением известны в данной области техники и могут содержать полимер с пролонгированным высвобождением и порообразующий агент.

[0108] Полимеры с пролонгированным высвобождением подходящие для этой цели известны в данной области техники и включают гидрофобные полимеры с профилями растворимости, которые, по сути, однородные в диапазоне рН от 1 до 9. Порообразующие агенты, подходящие для этой цели, известны в данной области техники, и включают агенты, которые растворяются в водной среде, оставляя поры в покрытии, тем самым позволяя высвобождение активного агента через поры.

[0109] Типичными полимерами с пролонгированным высвобождением используемыми для этой цели, включают гидрофобные полимеры, такие как простые эфиры целлюлозы. Неограничивающие примеры подходящих простых эфиров целлюлозы включают этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и тому подобное; поливиниловые сложные эфиры, такие как поливинилацетат, сложные эфиры полиакриловой кислоты, метакриловые и акрилатные полимеры (рН-независимые типы); высокомолекулярные поливиниловые спирты и воски, такие как жирные кислоты и глицериды, нейтральные полиэфиры метакриловой кислоты, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида и тому подобное; этилакрилат-метилметакрилатные сополимеры;

аминоалкилметакрилатные сополимеры; и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением включает этилцеллюлозу.

[0110] Типичные порообразующие агенты, используемые для этой цели, включают коповидон; водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон (ПВП); водорастворимые материалы на основе производных целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (также называемая гипромеллозой); неорганические соли; сахара; гидроксилированные соединения, включая поливиниловые спирты и гликоли, такие как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль; рН-зависимые порообразователи, такие как сополимеры метакриловой кислоты, такие как Eudragit® L (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1), Eudragit® S (сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2), Eudragit® FS 30D (поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) 7:3:1), Eudragit® L30D-55 (дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1) и Eudragit® LIOO-55 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1); альгиновая кислота и соли альгината и тому подобное; дезинтеграторы; и смеси любых двух или нескольких из них. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением включает гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу) как порообразующий агент.

[0111] Неограничивающие примеры разрыхлителей включают один или несколько крахмалов, таких как кукурузный или картофельный крахмал, модифицированные крахмалы (такие как натрия крахмалгликолят) и частично предварительно желатинизированные крахмалы (такие как Starch 1500); сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза (натрий кроскармеллоза), ионообменные смолы (такие как Полакрилин калия, Полакриликс) Неусилины и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза. В некоторых вариантах реализации изобретения, дезинтегранты могут использоваться в качестве порообразующих агентов.

[0112] Альтернативно, рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением может содержать воскообразный материал и гидрофильный полимер. Типичные воскообразные материалы, используемые для этой цели, включают гидрофобные воскообразные материалы, такие как один или несколько из карнаубский воск, белый воск, канделиловый воск, пчелиный воск, цетилэстеровый воск, монтанный воск, микрокристаллический воск, лецитин, гидрогенизированный жир, парафиновый воск, шеллак воск, парафин мягкий, глицерилбегенат, глицерилпальмитатоэстерат, глицерилдиэстеарат, трибегенин, сложные эфиры глицерина, такие как глицерилбегенат и глицерилпальмитостеарат, жирные спирты (в частности, содержащие 12-24 атомов углерода, такие как цетиловый спирт, кетостеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт, пальмитиловый спирт и т.д.), жирные кислоты (в частности, содержащие 12-24 атомов углерода, такие как лауриновая кислота, миристиновая кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота и т.д.), касторовый воск (то есть, гидрированное касторовое масло) С16-30 триглицериды жирных кислот, глицерид стеарилполиоксила-32, глицерид бехеноилполиоксила-8, глицериды лауроилполиоксила и глицериды полиоксилата. Например, воскообразный материал может содержать один или несколько из белый воск, глицерилбехенат, глицерилпальмитостерарат и жирные спирты, такие как цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт и пальмитиловый спирт.

[0113] Типичные гидрофильные полимеры, используемые для этой цели, включают один или несколько из поливинилового спирта, натрий карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, коповидонкрахмала или его производных, альгината натрия, альгината кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой более 1000 среднечисленной молекулярной массы (например, ПЭГ 3350, ПЭГ 4600, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, ПЭГ 12000 и ПЭГ 20000), полиэтиленоксид и кишечнорастворимые полимеры.

[0114] В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с пролонгированным высвобождением содержит этилцеллюлозу и порообразующий агент, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза.

[0115] Относительные количества полимера с пролонгированным высвобождением и порообразующего агента (или воскообразного вещества и гидрофильного полимера) в покрытии с пролонгированным высвобождением и толщина, с которой покрытие наносят на минитаблетки, могут быть независимо выбраны для достижения желаемого профиля длительного высвобождения. Например, увеличение относительного количества порообразующего агента обычно увеличивает скорость высвобождения, а увеличение толщины покрытия на минитаблетках обычно уменьшает скорость высвобождения. Примерные массы покрытий с пролонгированным высвобождением приведены в примерах и включают массу покрытия от около 2% до около 25%. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с пролонгированным высвобождением наносят на минитаблетку никотинамида с массой покрытия от около 9% до около 25%. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие с пролонгированным высвобождением наносят на минитаблетку месалазина с массой покрытия от около 3% до около 10%.

[0116] Любое покрытие, как описано в данном документе, также может включать смазывающий агент и/или пластификатор. Типичные смазывающие агенты, используемые для этой цели, включают один или несколько из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, стеарилфумарата натрия и лаурилсульфата натрия. В некоторых вариантах реализации изобретения покрытие включает смазывающий агент.Типичные пластификаторы, используемые для этой цели, включают один или несколько из глицерина, полиэтиленгликоля, монометилового эфира полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, сорбитола, раствора сорбитана, ацетилтрибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, касторового масла, диацетилированных моноглицеридов, дибутилсебаката, диэтилфталата, триацетина, трибутилцитрата, триэтилцитрата, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата и стеарилфумарата натрия. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие включает пластификатор, такой как дибутилсебакат или триэтилцитрат.

[0117] Любое покрытие, как описано в данном документе, также может содержать другие компоненты, такие как антиадгезив, такой как тальк, и/или коллоидный диоксид кремния, стеарат кальция, стеарат магния и комбинации любых двух или нескольких из них. В некоторых вариантах реализации изобретения, покрытие содержит тальк.

[0118] Любое покрытие, как описано в данном документе, также может содержать поверхностно-активное вещество. Типичные поверхностно-активные вещества, используемые для этой цели, включают один или несколько из додецилсульфата натрия, полисорбата 80, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 65, полисорбата 85, полисорбата 80, полисорбата 21, полисорбата 61, полоксамера 188 и макрогольглицерин рицинолеата.

Таблетки с отсроченным немедленным высвобождением

[0119] Как отмечено выше, минитаблетки никотинамида с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ минитаблетки), описанные в данном документе, содержат спрессованную матрицу, включающую никотинамид, как описано выше, с нанесенным рН-зависимым кишечным покрытием, как описано выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки никотинамида с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают никотинамид при рН около 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки, и могут продолжать высвобождать никотинамид ниже/позже в пищеварительном тракте. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением не высвобождают более, чем 25% мас./мас., более, чем 30% мас./мас., более, чем около 40% мас./мас. или более, чем около 50% мас./мас. от общего количества никотинамида до тех пор пока минитаблетки не достигнут дистальной области подвздошной кишки, и/или высвобождают, по меньшей мере, около 50% мас./мас. от общего количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки, например, по меньшей мере, 50% мас./мас., около 50% мас./мас., по меньшей мере, 60% мас./мас./, около 60% мас./мас., по меньшей мере, 70% мас./мас./, около 70% мас./мас., по меньшей мере, 75% мас./мас./, около 75% мас./мас. или больше в дистальной области подвздошной кишки.

[0120] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7, минитаблетки никотинамида с отсроченным немедленным высвобождением показывают высвобождение меньше, чем 10% от общего количества никотинамида при рН 1,2 и рН 4,5 (например, на протяжении 4 часов), и показывают высвобождение, по сути, всего никотинамида от его общего количества на протяжении 60 минут при рН 7.

[0121] Отсроченное-немедленное высвобождение никотинамида при рН около 5,5 или выше, достигаемое с помощью минитаблеток никотинамида ОВ/НВ, обеспечивает целевое высвобождение и селективное высвобождение никотинамида в дистальной области подвздошной кишки, тем самым обеспечивая доставку никотинамида в дистальную область подвздошной кишки, где он может оказывать терапевтическое действие.

[0122] Как отмечено выше, минитаблетки месалазина с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ минитаблетки), описанные в данном документе, спрессованную матрицу, содержащую месалазин, как описано выше, с нанесенным рН-зависимым кишечным покрытием, как описано выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки месалазина с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают месалазин при рН около 5,5 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки и могут продолжать высвобождать месалазин ниже/позже в пищеварительном тракте. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают, по меньшей мере, около 50% мас./мас. от общего количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки, например, по меньшей мере, 50% мас./мас./, около 50% мас./мас., по меньшей мере, 60% мас./мас./, около 60% мас./мас., по меньшей мере, 70% мас./мас./, около 70% мас./мас. или больше в дистальной области подвздошной кишки.

[0123] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7, минитаблетки месалазина с отсроченным немедленным высвобождением, описанные в данном документе, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 120 минут при рН 7.

[0124] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7, минитаблетки месалазина с отсроченным немедленным высвобождением, описанные в данном документе, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и, по сути, высвобождают весь месалазин на протяжении 90 минут при рН 7.

[0125] Отсроченное-немедленное высвобождение месалазина при рН около 5,5 или выше, достигаемое с помощью минитаблеток ОВ/НВ, обеспечивает целевое высвобождение и селективное высвобождение месалазина в дистальной области подвздошной кишки, тем самым обеспечивая доставку месалазина в дистальную область подвздошной кишки, где он может оказывать терапевтическое действие.

Таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0126] Как отмечено выше, минитаблетки никотинамида с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ДВ минитаблетки), описанные в данном документе, содержат спрессованную матрицу, включающую никотинамид, как описано выше, с нанесенным внутренним рН-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением, как описано выше, и внешним рН-зависимым кишечнорастворимым покрытием, как описано выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки никотинамида с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки никотинамида с отсроченным пролонгированным высвобождением, описанные в данном документе, высвобождают никотинамид при рН около 7 или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением не высвобождают более, чем 25%, мас./мас., более, чем 30% мас./мас., более, чем около 40% мас./мас. или более, чем около 50% мас./мас. от общего количества никотинамида до тех пор пока минитаблетки не достигнут толстой кишки, и/или высвобождают, по меньшей мере, около 50% мас./мас. от общего количества никотинамида в толстой кишке, например, по меньшей мере, 50% мас./мас., около 50% мас./мас., по меньшей мере, 60% мас./мас., около 60% мас./мас., по меньшей мере, 70% мас./мас. , около 70% мас./мас., по меньшей мере, 75% мас./мас., около 75% мас./мас. или больше в толстой кишке.

[0127] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки никотинамида с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не высвобождают никотинамид при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение никотинамида на протяжении, по меньшей мере, 4 часов при рН 7,0.

[0128] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки никотинамида с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не высвобождают никотинамид при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение никотинамида на протяжении, по меньшей мере, 6 часов, на протяжении, по меньшей мере, 8 часов, или на протяжении, по меньшей мере, 12 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением могут показывать, по меньшей мере, 90% высвобождением никотинамида на протяжении 12 часов, на протяжении 18 часов, на протяжении 24 часов, на протяжении 36 часов или на протяжении 48 часов при рН 7,0 или выше.

[0129] Отсроченное-пролонгированное высвобождение никотинамида, достигаемое с помощью минитаблеток ОВ/ДВ никотинамида, обеспечивает целевое высвобождение и селективное высвобождение никотинамида в толстой кишке, тем самым обеспечивая доставку никотинамида в толстую кишку, где он может оказывать терапевтическое действие.

[0130] Как отмечено выше, минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ПВ минитаблетки), описанные в данном документе, содержат спрессованную матрицу, содержащую месалазин, как описано выше, с нанесенным внутренним рН-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением, как описано выше и внешним рН-зависимым кишечным покрытием, как описано выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают месалазин в толстой кишке. В некоторых вариантах реализации изобретения, минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением, описанные в данном документе, высвобождают месалазин при рН около 7 или выше.

[0131] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением, описанные в данном документе, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина на протяжении, по меньшей мере, 4 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением могут показывать, по меньшей мере, 90% высвобождение месалазина на протяжении 12 часов, на протяжении 18 часов, на протяжении 24 часов, на протяжении 36 часов или на протяжении 48 часов при рН 7,0 или выше.

[0132] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7,0 на протяжении 12 часов, минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением, по сути, не показывают высвобождение месалазина при рН 1,2 и рН 4,5, и показывают длительное высвобождение месалазина на протяжении 12 часов при рН 7,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением могут показывать, по меньшей мере, 90% высвобождение месалазина на протяжении 12 часов, на протяжении 18 часов, на протяжении 24 часов, на протяжении 36 часов или на протяжении 48 часов при рН 7,0 или выше.

[0133] Отсроченное-пролонгированное высвобождение месалазина, достигаемое с помощью минитаблеток ОВ/ДВ, обеспечивает целевое высвобождение и селективное высвобождение месалазина в толстой кишке, тем самым обеспечивая доставку месалазина в толстую кишку, где он может оказывать терапевтическое действие.

Другие покрытия

[0134] Любые из минитаблеток, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать дополнительное фармацевтически приемлемое покрытие. Например, любые, некоторые или все минитаблетки, описанные в данном документе, могут иметь внешнее защитное покрытие на рН-зависимом кишечнорастворимом покрытии и/или окрашенное внешнее покрытие на рН-зависимом кишечнорастворимом покрытии.

Единичные дозы фармацевтического продукта

[0135] Как отмечено выше, также в данном документе предлагаются единичные дозы фармацевтического продукта, содежащего (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, как описано в данном документе, которые селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки и (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, как описано в данном документе, которые селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке. Как отмечено выше, также в данном документе предлагаются единичные дозы фармацевтического продукта, содежащего (а) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки, (б) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих никотинамид, которые селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке, (в) множество минитаблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки, и (г) множество минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих месалазин, которые селективно высвобождают месалазин в толстой кишке.

[0136] Единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, может содержать единичную дозу никотинамида, которая может быть терапевтически эффективным количеством никотинамида, включающим терапевтически эффективную дневную дозу никотинамида или разделенную дозу терапевтически эффективной дневной дозы никотинамида. Как обсуждалось выше, терапевтически эффективное количество никотинамида для воздействия на микробиоту гастроинтестинального тракта или лечения воспалительного заболевания гастроинтестинального тракта, включая воспалительное заболевание кишечника, обычно составляет от около 2 до 3 г/день для взрослого человека, необязательно вводимая с помощью от двух до четырех разделенных доз (например, 1 г два раза в день, 0,5 г четыре раза в день, и т.д.). Таким образом, единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, может включать от около 0,25 г до около 6 г никотинамида на единичную дозу, включая около 0,25 г, около 0,5 г, около 0,75 г, около 1 г, около 1,25 г, около 1,5 г, около 1,75 г, около 2 г, около 2,5 г, около 3 г, около 3,5 г, около 4 г, около 4,5 г, около 5 г, около 5,5 г или около 6 г, например, 0,25 г, 0,5 г, 0,75 г, 1 г, 1,25 г, 1,5 г, 1,75 г, 2 г, 2,5 г, 3 г, 3,5 г, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г или 6 г, и количества между любым из этих значений. В некоторых вариантах реализации изобретения, количество никотинамида является эффективным для модулирования микробиоты гастроинтестинального тракта и таким образом оказывает терапевтическое действие на состояния воспаленного кишечника, где микробиота играет патогенную роль, такого как язвенный колит и болезнь Крона.

[0137] Единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, может быть сформулирована для высвобождения одного количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки и для высвобождения другого количества никотинамида в толстой кишке, путем введения первого выбранного количества никотинамида в минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ) и другого выбранного количества никотинамида в минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ДВ). Количества никотинамида вводимые в каждый тип минитаблеток, могут быть выбраны на основе конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, такого как характер и степень заболевания в различных областях пищеварительного тракта, таких как дистальная область подвздошной кишки и/или толстая кишка. Таким образом, от около 10 до около 90% мас./мас. никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, может присутствовать в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ), и от около 90 до около 10% мас./мас. никотинамида может присутствовать в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ПВ). Например, около 10% мас./мас., 20% мас./мас., 25% мас./мас./, 30% мас./мас., 33% мас./мас., 40% мас./мас., 50% мас./мас., 60% мас./мас., 66% мас./мас., 70% мас./мас., 75% мас./мас., 80% мас./мас., или 90% мас./мас. (или любое количество между этими значениями) никотинамида, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, может присутствовать в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ДВ), исходя из общей массы никотинамида присутствующего в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением и минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением. Таким образом, 10% мас./мас., 20% мас./мас., 25% мас./мас., 30% мас./мас., 33% мас./мас., 40% мас./мас., 50% мас./мас., 60% мас./мас., 66% мас./мас., 70% мас./мас., 75% мас./мас., 80% мас./мас., или 90% мас./мас. никотинамида, или любое количество между этими значениями, присутствует в ОВ/НВ минитаблетках. В некоторых вариантах реализации изобретения, около 50% мас./мас. никотинамида, присутствующего в единичной дозе фармацевтического продукта, присутствует в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением. В некоторых вариантах реализации изобретения, меньше, чем 50% мас./мас. никотинамида, присутствующего в единичной дозе фармацевтического продукта, присутствует в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением, В некоторых вариантах реализации изобретения, больше, чем 50% мас./мас. никотинамида, присутствующего в единичной дозе фармацевтического продукта, присутствует в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением.

[0138] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Устройство 2 при 37°С и 100 об/мин в 750 мл 0,1 N HCL на протяжении 2 часов, с последующими 1000 мл фосфатного буфера с рН 7 на протяжении 12 часов, единичная доза фармацевтического продукта, содержащая 50% мас./мас. никотинамида, присутствующего в ОВ/НВ минитаблетках, и 50% мас./мас. никотинамида, присутствующего в ОВ/ПВ минитаблетках, показывает высвобождение никотинамида ≤10% на протяжении 2 часов, 60-90% на протяжении 6 часов, и ≥90% на протяжении 14 часов.

[0139] В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта находится в форме саше, капсулы или бутылочки, содержащей единичную дозу минитаблеток ОВ/НВ и ОВ/ПВ никотинамида.

[0140] Как отмечено выше, единичная доза фармацевтического продукта как описано в данном документе также может содержать единичную дозу месалазина, которая может быть терапевтически эффективным количеством месалазина, включающим терапевтически эффективную дневную дозу месалазина или разделенную дозу терапевтически эффективной дневной дозы месалазина. Как обсуждалось выше, терапевтически эффективное количество месалазина для лечения воспалительного заболевания, включая воспалительное заболевание кишечника, обычно составляет от около 2 до около 6 г в день для взрослого человека, необязательно вводимая с помощью от двух до четырех разделенных доз (например, около 4 г один раз в день, около 2 г два раза в день, около 1 г четыре раза в день, и т.д.). Например, терапевтические дозы месалазина для пациентов с активным язвенным колитом любой степени тяжести, за исключением проктита, обычно составляют от около 2 до около 5 г в день, в том числе от около 2,4 до около 4,8 г/день, с или без сопутствующей ректальной терапии. Таким образом, единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, может включать от около 0,4 г до около 6 г месалазина на единичную дозу, включая около 0,4 г, 0,5 г, около 1 г, около 1,2 г, около 2 г, около 2,4 г, около 3 г, около 3,6 г, около 4 г, около 4,8 г, около 5 г или около 6 г, например, 0,5 г, 1 г, 2 г, 3 г, 4 г, 5 г или 6 г и количества между любым из этих значений.

[0141] В некоторых вариантах реализации изобретения, никотинамид может усиливать терапевтическое действие месалазина, так что более низкое количество месалазина может быть терапевтически эффективным количеством, отличающимся от количества необходимого в отсутствии никотинамида. Дополнительно или альтернативно, в некоторых вариантах реализации изобретения, месалазин может усиливать терапевтическое действие никотинамида, так что более низкое количество никотинамида может быть терапевтически эффективным количеством, отличающимся от количества необходимого в отсутствии месалазина. В некоторых вариантах реализации изобретения, терапевтическо эффективные количества никотинамида и месалазина, присутствующие в единичной дозе фармацевтического продукта, отражают тот факт, что никотинамид и/или месалазин усиливают терапевтическое действие другого активного агента. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта содержит терапевтически эффективное количество месалазина, которое ниже, чем количества приведенные выше. Дополнительно или альтернативно, в некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта содержит терапевтически эффективное количество никотинамида, которое ниже, чем количества приведенные выше.

[0142] Единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, может быть сформулирована для высвобождения одного количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки и для высвобождения другого количества месалазина в толстой кишке, путем введения первого выбранного количества месалазина в минитаблетки с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ) и другого выбранного количества месалазина в минитаблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ПВ). Количества месалазина, вводимые в каждый тип минитаблеток, могут быть выбраны на основе конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, такого как характер и степень заболевания в различных областях пищеварительного тракта, таких как дистальная область подвздошной кишки и/или толстая кишка.

[0143] Таким образом, от около 10 до около 90% мас./мас. месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, может присутствовать в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ), и от около 90 до около 10% мас./мас. месалазина может присутствовать в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ПВ). Например, по меньшей мере, 50% мас./мас., например, около 50% мас./мас., или, по меньшей мере, 70% мас./мас., например, около 70% мас./мас., около 75% мас./мас., около 80% мас./мас. или больше месалазина, находящегося в единичной дозе фармацевтического продукта, может присутствовать в минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ДВ), исходя из общей массы месалазина присутствующего в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением и минитаблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением. В некоторых вариантах реализации изобретения, около 50% мас./мас. месалазина, присутствующего в единичной дозе фармацевтического продукта, присутствует в ОВ/НВ минитаблетках и около 50% мас./мас. месалазина присутствует в ОВ/ПВ минитаблетках. В других вариантах реализации изобретения, по меньшей мере, около 50% мас./мас., по меньшей мере, около 60% мас./мас., по меньшей мере, около 70% мас./мас., по меньшей мере, около 75% мас./мас. или по меньшей мере, около 80% мас./мас. месалазина присутствует в ОВ/ПВ минитаблетках, например, 50% мас./мас., 50-80% мас./мас., около 60% мас./мас., около 65% мас./мас., около 70% мас./мас., около 70% мас./мас., около 75% мас./мас., около 75% мас./мас., около 80% мас./мас., около 85% мас./мас. и около 90% мас./мас. месалазина присутствует в ОВ/ПВ минитаблетках.

[0144] В некоторых вариантах реализации изобретения, при проведении in vitro теста растворения согласно USP Устройство 2 при 37°С и 100 об/мин в 750 мл 0,1N HCL на протяжении 2 часов, с последующими 1000 мл фосфатного буфера с рН 7 на протяжении 12 часов, единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, показывает высвобождение месалазина ≤10% на протяжении 2 часов, 45-75% на протяжении 6 часов и ≥90% на протяжении 14 часов.

[0145] Относительное количество никотинамида, присутствующего в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ) относительно мирнитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ПВ), может быть выбрано независимо от относительного количества месалазина, присутствующего в минитаблетках с отсроченным немедленным высвобождением (ОВ/НВ) относительно минитаблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением (ОВ/ПВ). Таким образом, единичная доза фармацевтического продукта, как описано в данном документе, может быть сформулирована для высвобождения одного количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки, для высвобождения другого количества никотинамида в толстой кишке, для высвобождения одного количества месалазина в дистальной области подвздошной кишки, и для высвобождения другого количества месалазина в толстой кишке, где каждое количество может быть независимо выбрано на основе, например, конкретного субъекта или состояния, подлежащего лечению, цели, для которой используется продукт (например, лечение активного состояния заболевания по сравнению с ремиссией) и т.д.

[0146] В некоторых вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта находится в форме саше, капсулы или бутылочки, содержащей единичную дозу минитаблеток ОВ/НВ и ОВ/ПВ месалазина и единичную дозу минитаблеток ОВ/НВ и ОВ/ПВ никотинамида.

Способы производства

[0147] Композиции, описанные в данном документе, могут быть получены известными в данной области техники способами. В общем случае, матрицы минитаблеток изготавливают путем влажного гранулирования, вальцеванием или с помощью методов прямого прессования. В некоторых вариантах реализации изобретения, ОВ/НВ минитаблетки получают путем нанесения покрытия на матрицу минитаблеток используя рН-зависимое кишечное покрытие. В некоторых вариантах реализации изобретения, ОВ/ПВ минитаблетки получают путем нанесения покрытия на матрицу минитаблеток используя рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением и рН-зависимое кишечное покрытие, с необходимым временем высушивания между нанесениями покрытия. Единичные дозы фармацевтического продукта получают путем наполнения контейнера (например, саше, капсула или бутылочка) единичной дозой ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблеток.

[0148] В некоторых вариантах реализации изобретения, матрицы минитаблеток имеют твердость около 1,0-3,0 кП, включая твердость около 1,0, около 2,0 или около 3,0 кП. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрицы минитаблеток имеют истираемость не более, чем около 1,0%. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрицы минитаблеток имеют истираемость не более, чем около 0,7%. В некоторых вариантах реализации изобретения, матрицы минитаблеток имеют истираемость не более, чем около 0,5%.

[0149] В некоторых вариантах реализации изобретения, раскрытых на ФИГ. 1, матрицы минитаблетки получают с помощью способа, где никотинамид, наполнитель и связующее гранулируют, сушат в печи и размалывают. Затем измельченные гранулы смешивают со смазывающим агентом и затем прессуют в матрицы минитаблеток желаемой массы, твердости, прочности и истираемости.

[0150] В некоторых вариантах реализации изобретения, раскрытых на ФИГ. 2 и ФИГ. 3, месалазин, наполнитель и связующее гранулируют, сушат в печи и размалывают. Затем измельченные гранулы смешивают со смазывающим агентом и затем прессуют в минитаблетки желаемой массы, твердости, прочности и истираемости.

[0151] Для получения ОВ/НВ минитаблеток, в некоторых вариантах реализации изобретения, на спрессованные матрицы минитаблеток наносят рН-зависимое кишечное покрытие, и могут отверждать, например, в печи. Защитное покрытие может быть нанесено на отвержденные таблетки ОВ/НВ.

[0152] Для получения ОВ/ПВ минитаблеток, в некоторых вариантах реализации изобретения, на спрессованные матрицы минитаблеток наносят рН-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением, и могут отверждать, например, в печи. рН-зависимое кишечное покрытие может наноситься как внешнее покрытие на матрицы минитаблеток с рН-независимым покрытием, которое могут снова отверждать, например, в печи. Защитное покрытие может быть нанесено на ОВ/ПВ минитаблетки с двойным покрытием.

Терапевтические способы

[0153] В данном документе также предлагаются способы введения никотинамида или комбинации никотинамида и месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, включающие пероральное введение субъекту композиции или единичной дозы фармацевтического продукта, как описано в данном документе. Субъект может нуждаться в изменении микробиоты гастроинтестинального тракта или может страдать или быть подвержен риску развития воспаления гастроинтестинального тракта, такого как воспалительное заболевание кишечника, включая язвенный колит или болензь Крона. Субъект может страдать от активных воспалительных заболеваний кишечника или может находиться в состоянии ремиссии. Таким образом, лечение субъекта включает в себя снижение симптомов и/или продолжительность активных воспалительных заболеваний кишечника и увеличение продолжительности периодов ремиссии (например, снижение вероятности обострений). В некоторых вариантах реализации изобретения, субъект страдает от или находится в ремиссии воспалительного состояния кишечника, где микробиота играет патогенную роль, такого как язвенный колит и болензь Крона.

[0154] Как описано выше, пероральное введение композиций, описанных в данном документе, обеспечивают отсроченное-немедленное высвобождение (например, «взрывное» высвобождение) никотинамида или никотинамида и месалазина в дистальной области подвздошной кишки, а также обеспечивает длительное высвобождение никотинамида или никотинамида и месалазина в толстой кишке. Не желая связывать себя с какой либо теорией, считается, что субъекты, страдающие язвенным колитом, могут иметь особую пользу от способов, описанных в данном документе, поскольку такие субъекты имеют более обширное заболевание (например, более интенсивное воспаление в дистальной области подвздошной кишки и толстой кишке). Опять же, не желая связывать себя с какой либо теорией, субъекты, страдающие панколитом или обширным колитом (например, возникающие за пределами левого изгиба ободочной кишки), и/или с ретроградным илеитом (например, воспаление терминальной части подвздошной кишки в язвенном колите), могут особенно выиграть от способов, описанных в данном документе, например, от лечения путем перорального введения композиций, обеспечивающих «взрывное» высвобождение никотинамида и/или месалазина в дистальной области подвздошной кишки, а также пролонгированное высвобождение никотинамида или никотинамида и месалазина в толстой кишке, поскольку такие пациенты выиграют от местного действия никотинамида или никотинамида и месалазина в этих местах.

[0155] Не желая связывать себя с какой либо теорией, считается также, что субъекты, страдающие болезнью Крона, выиграют от способов, описанных в данном документе, особенно те субъекты, которые страдают заболеванием подвздошной кишки, тонкотолстокишечным заболеванием или заболеванием толстой кишки.

[0156] Не желая связывать себя с какой либо теорией, также считается, что субъекты, страдающие воспалительным состоянием кишечника, где микробиота играет патогенную роль, будут иметь пользу от способов, описанных в данном документе.

[0157] Таким образом, в данном документе также предлагаются способы влияния на микробиоту гастроинтестинального тракта и/или лечения воспаления гастроинтестинального тракта, такого как воспалительное заболевание кишечника, включая язвенный колит или болензь Крона, включающие пероральное введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции или единичной дозы фармацевтического продукта, как описано в данном документе, включающей никотинамид или никотинамид и месалазин. Как отмечено выше, подходящий субъект может страдать от одного или нескольких заболеваний, таких как язвенный колит, панколит, обширный колит, ретроградный илеит и/или одно или несколько из болезнь Крона, заболевание подвздошной кишки, тонкотолстокишечное заболевание и заболевания толстой кишки.

[0158] Способы могут включать введение композиции или единичной дозы фармацевтического продукта, как описано в данном документе, один или несколько раз в день, например, один, два, три, четыре, пять или несколько раз в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта вводится один раз в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта вводится два раза в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта вводится три раза в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта вводится четыре раза в день. В отдельных вариантах реализации изобретения, единичная доза фармацевтического продукта вводится пять раз в день.

ПРИМЕРЫ

[0159] Следующие конкретные примеры включены в качестве иллюстрации композиций и единичных доз фармацевтического продукта, описанных в данном документе. Эти примеры никоим образом не предназначены для ограничения объема описания. Другие аспекты описания будут очевидны для специалистов в данной области техники, к которым относится описание.

[0160] Следующие методики могут быть использованы для получения композиций и единичных доз фармацевтического продукта, описанных выше.

Пример 1: Минитаблетки никотинамида с отсроченным немедленным высвобождением

[0161] Матрицы минитаблеток могут быть получены гранулированием никотинамида и носителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза со связующим, таким как гидроксипропилцеллюлоза {например, гидроспиртовый раствор гидроксипропилцеллюлозы), например, используя способ гранулирования в псевдосжиженном слое с верхним распылением, и последующим высушиванием гранул, например, в печи, например, с потерей при сушке (ППС) ниже 1,0%. Высушенные гранулы затем размалывают и размолотые гранулы могут быть смешаны со смазывающим агентом, таким как стеарат магния, например, используя V-блендер. Минитаблетки могут быть сформованы путем прессования смеси для матрицы, например, используя роторный таблет-пресс. Эти стадии раскрыты в верхней трети ФИГ. 1.

[0162] ОВ/НВ минитаблетки могут быть получены путем нанесения покрытии на спрессованные минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, и используя покрытие с отсроченным высвобождением, такое как композиция кишечного покрытия, содержащая водную суспензию Eudragit® L30D-55, включающую пластификатор, такой как дибутилсебакат и антиадгезивный агент, такой как тальк, с последующим отверждением. Необязательное защитное покрытие может быть нанесено на отвержденные ОВ/НВ минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое. Эти стадии раскрыты в левой части средней трети ФИГ. 1.

[0163] Профиль растворения минитаблеток ОВ/НВ, полученных таким образом, показан на ФИГ. 4. Для всех примеров, растворение измеряли с помощью in vitro теста растворения согласно USP Тип 1 Корзина при 37°С и 100 об/мин в 500 мл среды для растворения с рН буфера 1,2 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 4,5 на протяжении 2 часов, с последующим рН буфера 7.

Пример 2: Минитаблетки никотинамида с отсроченным немедленным высвобождениеи

[0164] Матрицы минитаблеток никотинамида, полученные как описано в Примере 1, могут быть использованы для получения ОВ/НВ минитаблеток путем нанесения покрытия на спрессованные минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, и используя покрытие с отсроченным высвобождением, например, композиция кишечного покрытия, содержащая водную суспензию ацетата сукцината гипромеллозы (AQOAT®)), включающую пластификатор, такой как триэтилцитрат, антиадгезивный агент, такой как тальк, и смазывающий агент или поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия.

[0165] Профиль растворения ОВ/НВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 5.

Пример 3: Минитаблетки никотинамида с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0166] Матрицы минитаблеток никотинамида полученные, как описано в Примере 1 могут быть использованы для получения ОВ/ПВ минитаблеток путем нанесения покрытия на спрессованные минитаблетки, например, с помощью устройства для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, используя покрытие с пролонгированным высвобождением (такое как гидроспиртовая суспензия, содержащая этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк), с нанесенной массой покрытия около 9%.

[0167] На минитаблетки с покрытием с ПВ дополнительно наносили покрытие с отсроченным высвобождением, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, используя водную дисперсию покрытия с отсроченным высвобождением (таким как композиция, содержащая Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20), с последующим отверждением. Необязательное защитное покрытие может быть нанесено на отвержденные ОВ/ПВ минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое. Эти стадии раскрыты в правой части средней трети на ФИГ. 2.

[0168] Профиль растворения ОВ/ПВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 6.

Пример 4: Минитаблетки никотинамида с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0169] Минитаблетки никотинамида с ОВ/ПВ могут быть получены как описано выше, используя как покрытие с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк, с нанесенной массой покрытия около 17%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением водную дисперсию Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20.

[0170] Профиль растворения ОВ/ПВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 7.

Пример 5: Минитаблетки никотинамида с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0171] Минитаблетки никотинамида с ОВ/ПВ могут быть получены как описано выше, используя как покрытие с пролонгированным высвобождением гидроспитовую суспензию для покрытия, содержащую этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк, с нанесенной массой покрытия около 25%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением водную дисперсию Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20.

[0172] Профиль растворения ОВ/ПВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 8.

Пример 6: ОВ/НВ минитаблетки + ОВ/ПВ минитаблетки никотинамида

[0173] Минитаблетки никотинамида ОВ/НВ, полученные как описано в Примере 1, и минитаблетки ОВ/ПВ, полученные как описано в Примере 5, объединяли в соотношении 30:70. Профиль растворения комбинированного продукта показан на ФИГ. 9.

[0174] Для получения фармацевтического продукта, объединенные ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблетки могут быть помещены в контейнер, как показано в нижней трети на ФИГ. 1. Для получения единичной дозы фармацевтического продукта, единичная доза объединенных ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблеток может быть помещена в контейнер.

Пример 7: ОВ/НВ минитаблетки + ОВ/ПВ минитаблетки никотинамида

[0175] Минитаблетки никотинамида ОВ/НВ, полученные как описано в Примере 1, и ОВ/ПВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 5, объединяли в соотношении 50:50. Профиль растворения комбинированного продукта показан на ФИГ. 10.

[0176] Для получения фармацевтического продукта, объединенные ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблетки могут быть помещены в контейнер, как показано в нижней трети на ФИГ. 1. Для получения единичной дозы фармацевтического продукта, единичная доза объединенных ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблеток может быть помещена в контейнер.

Пример 8: Минитаблетки месалазина с отсроченным немедленным высвобождением

[0177] Матрицы минитаблеток месалазина могут быть получены гранулированием месалазина и носителя, такого как микрокристаллическая целлюлоза со связующим, таким как повидон (например, водный раствор повидона), например, используя способ гранулирования с высоким сдвигом, и последующим высушиванием гранул, например, в печи, например, при потере при сушке (ППС) ниже 3,0%. Высушенные гранулы затем размалывают и размолотые гранулы могут быть смешаны со смазывающим агентом, таким как стеарат магния, например, используя V-блендер. Минитаблетки могут быть сформованы путем прессования смеси для матрицы, например, используя роторный таблет-пресс. Эти стадии раскрыты в верхней трети ФИГ. 2 и ФИГ. 3.

[0178] ОВ/НВ минитаблетки могут быть получены путем нанесения покрытии на спрессованные минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, используя покрытие с отсроченным высвобождением, например, композицию кишечного покрытия, содержащую водную суспензию Eudragit® L30D-55), включающую пластификатор, такой как дибутилсебакат и антиадгезивный агент, такой как тальк, с последующим отверждением. Необязательное защитное покрытие может быть нанесено на отвержденные ОВ/НВ минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое. Эти стадии раскрыты в левой части средней трети на ФИГ. 2 и ФИГ. 3.

[0179] Профиль растворения ОВ/НВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 11.

Пример 9: Минитаблетки месалазина с отсроченным немедленным высвобождением

[0180] Матрицы минитаблеток месалазина, полученные как описано в Примере 8, могут быть использованы для получения ОВ/НВ минитаблеток путем нанесения покрытия на спрессованные минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, и используя композицию для покрытие с пролонгированным высвобождением (например, композиция кишечного покрытия, содержащая водную суспензию ацетата сукцината гипромеллозы (AQOAT®)), включающую пластификатор, такой как триэтилцитрат, антиадгезивный агент, такой как тальк, и лаурилсульфат натрия.

[0181] Профиль растворения ОВ/НВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 12.

Пример 10: Минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0182] Матрицы минитаблеток месалазина, полученные как описано в Примере 8, могут быть использованы для получения ОВ/ПВ минитаблеток путем нанесения покрытия на спрессованные минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, используя покрытие с пролонгированным высвобождением (такое как суспензия гидроспиртового покрытия, содержащая этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк), с нанесенной массой покрытия около 3%. После отверждения, минитаблетки с покрытием с ДВ дополнительно покрывают покрытием с отсроченным высвобождением, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое, используя водную дисперсию покрытия с отсроченным высвобождением (таким как композиция, содержащая Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20), с последующим отверждением. Необязательное защитное покрытие может быть нанесено на отвержденные ОВ/ПВ минитаблетки, например, используя устройство для нанесения покрытия в псевдосжиженном слое. Эти стадии раскрыты в правой части средней трети на ФИГ. 2 и ФИГ. 3.

[0183] Профиль растворения ОВ/ПВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 13.

Пример 11: Минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0184] Минитаблетки месалазина ОВ/ПВ могут быть получены как описано выше, используя как покрытие с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк, с нанесенной массой покрытия около 7,5%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением водную дисперсию Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20.

[0185] Профиль растворения ОВ/ПВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 14.

Пример 12: Минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0186] Минитаблетки месалазина ОВ/ПВ могут быть получены как описано выше, используя как покрытие с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу, гипромеллозу, триэтилцитрат и тальк, с нанесенной массой покрытия около 10%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением водную дисперсию Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20.

[0187] Профиль растворения ОВ/ПВ минитаблеток, полученных таким образом, показан на ФИГ. 15.

Пример 13: Минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0188] Минитаблетки месалазина ОВ/ПВ могут быть получены как описано выше, используя как покрытие с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу и гипромеллозу, с нанесенной массой покрытия около 3%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением водную дисперсию Eudragit® FS30D и PlasACRYL™ Т20.

[0189] Профиль высвобождения минитаблеток месалазина ОВ/ПВ, полученных таким образом, показан на ФИГ. 16.

Пример 14: Минитаблетки месалазина с отсроченным пролонгированным высвобождением

[0190] Минитаблетки месалазина ОВ/ПВ могут быть получены как описано выше, используя как покрытие с пролонгированным высвобождением суспензию гидроспиртового покрытия, содержащую этилцеллюлозу и гипромеллозу, с нанесенной массой покрытия около 5%, и используя в качестве покрытия с отсроченным высвобождением спиртовый раствор Eudragit S 100 и триэтилцитрат.

[0191] Профиль высвобождения минитаблеток месалазина ОВ/ПВ, полученных таким образом, показан на ФИГ. 17.

Пример 15: ОВ/НВ минитаблетки + ОВ/ПВ минитаблетки месалазина

[0192] Минитаблетки месалазина ОВ/НВ, полученные как описано в Примере 8, и минитаблетки ОВ/ПВ, полученные как описано в Примере 12, объединяли в соотношении 30:70. Профиль высвобождения комбинированного продукта показан на ФИГ. 18.

[0193] Для получения фармацевтического продукта, объединенные ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблетки могут быть помещены в контейнер, как показано в нижней трети на ФИГ. 2 и ФИГ. 3. Для получения единичной дозы фармацевтического продукта, единичная доза объединенных ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблеток может быть помещена в контейнер.

Пример 16: ОВ/НВ минитаблетки месалазина + ОВ/ПВ минитаблетки месалазина

[0194] ОВ/НВ Минитаблетки месалазина, полученные как описано в Примере 8, и ОВ/ПВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 12, объединяли в соотношении 50:50. Профиль растворения комбинированного продукта показан на ФИГ. 19.

[0195] Для получения фармацевтического продукта, объединенные ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблетки могут быть помещены в контейнер, как показано в нижней трети на ФИГ. 2 и ФИГ. 3. Для получения единичной дозы фармацевтического продукта, единичная доза объединенных ОВ/НВ и ОВ/ПВ минитаблеток может быть помещена в контейнер.

Пример 17: ОВ/НВ минитаблетки месалазина + ОВ/ПВ минитаблетки месалазина

[0196] ОВ/НВ Минитаблетки месалазина, полученные как описано в Примере 8, и ОВ/ПВ минитаблетки месалазина, полученные как описано в Примере 13, объединяли в соотношении 30:70. Профиль высвобождения комбинированного продукта показан на ФИГ. 20.

Пример 18: ОВ/НВ минитаблетки + ОВ/ПВ минитаблетки

[0197] ОВ/НВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 8, и ОВ/ПВ минитаблетки, полученные как описано в Примере 14, объединяли в соотношении 30:70. Профиль высвобождения комбинированного продукта показан на ФИГ. 21.

Пример 19: Получение комбинированных продуктов

[0198] Для получения единичной дозы фармацевтического продукта никотинамида и месалазина, единичную дозу минитаблеток никотинамида ОВ/НВ и ОВ/ПВ и единичную дозу минитаблеток месалазина ОВ/НВ и ОВ/ПВ помещали в контейнер, такой как саше, капсула или бутылочка.

1. Лекарственная форма для перорального введения единичной дозы никотинамида субъекту, содержащая:

(a) множество мини-таблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую никотинамид, с нанесенным pH-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где мини-таблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки; и

(b) множество мини-таблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую никотинамид, с нанесенным внутренним pH-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним pH-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где мини-таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке;

где относительные количества (a) и (b) в лекарственной форме являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. никотинамида, находящегося в лекарственной форме, присутствует в мини-таблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (b); и общее количество никотинамида в лекарственной форме составляет от 0,25 до 6 г.

2. Лекарственная форма по п. 1, отличающаяся тем, что мини-таблетки с отсроченным немедленным высвобождением высвобождают никотинамид при pH 5,5 или выше.

3. Лекарственная форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что мини-таблетки с отсроченным немедленным высвобождением (a) высвобождают по меньшей мере 50% мас./мас. от общего количества никотинамида в дистальной области подвздошной кишки.

4. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что мини-таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением высвобождают никотинамид при pH 7,0 или выше.

5. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что мини-таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением (b) высвобождают по меньшей мере 50% мас./мас. от общего количества никотинамида в толстой кишке.

6. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой общее количество никотинамида составляет от 0,25 до 6 г.

7. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что спрессованная матрица (a) и спрессованная матрица (b) содержат никотинамид и фармацевтически приемлемое связующее.

8. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что спрессованная матрица (a) и спрессованная матрица (b) содержат по меньшей мере 60% мас./мас. никотинамида.

9. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что спрессованная матрица (a) и спрессованная матрица (b) содержат никотинамид и гидроксипропилцеллюлозу.

10. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что pH-зависимое кишечнорастворимое покрытие (a) содержит один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата 1:1, ацетата сукцината гипромеллозы и фталата гипромеллозы.

11. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что pH-зависимое кишечнорастворимое покрытие (b) содержит один или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:2, поли(метилакрилат-со-метилметакрилат-co-метакриловая кислота) [7:3:1] и ацетата сукцината гипромеллозы.

12. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что pH-независимое покрытие с пролонгированным высвобождением (b) содержит pH-независимый полимер с пролонгированным высвобождением и порообразующий агент.

13. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что мини-таблетки (a) и/или мини-таблетки (b) дополнительно содержат внешнее защитное покрытие на pH-зависимом кишечнорастворимом покрытии.

14. Лекарственная форма для перорального введения единичной дозы никотинамида и месалазина субъекту, содержащая:

(a) множество мини-таблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую никотинамид, с нанесенным pH-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где мини-таблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в дистальной области подвздошной кишки;

(b) множество мини-таблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую никотинамид, с нанесенным внутренним pH-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним pH-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где мини-таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают никотинамид в толстой кишке;

(c) множество мини-таблеток с отсроченным немедленным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с нанесенным pH-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где мини-таблетки с отсроченным немедленным высвобождением селективно высвобождают месалазин в дистальной области подвздошной кишки; и

(d) множество мини-таблеток с отсроченным пролонгированным высвобождением, содержащих спрессованную матрицу, включающую месалазин, с нанесенным внутренним pH-независимым покрытием с пролонгированным высвобождением и внешним pH-зависимым кишечнорастворимым покрытием, где мини-таблетки с отсроченным пролонгированным высвобождением селективно высвобождают месалазин в толстой кишке;

где относительные количества (a) и (b) в лекарственной форме являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. никотинамида, находящегося в лекарственной форме, присутствует в мини-таблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (b);

относительные количества (c) и (d) в лекарственной форме являются такими, что от 10 до 90% мас./мас. месалазина, находящегося в лекарственной форме, присутствует в мини-таблетках с отсроченным пролонгированным высвобождением (d);

при этом относительные количества (a) и (b) могут быть выбраны независимо от относительных количеств (c) и (d), и относительные количества (c) и (d) могут быть выбраны независимо от относительных количеств (a) и (b);

общее количество никотинамида в лекарственной форме составляет от 0,25 до 4 г, и

общее количество месалазина в лекарственной форме составляет от 0,4 до 6 г.

15. Применение никотинамида для получения лекарственного средства для перорального введения никотинамида субъекту, нуждающемуся в этом, или для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени, где лекарственное средство содержит лекарственную форму по любому из пп. 1-13.

16. Применение никотинамида и месалазина для получения лекарственного средства для перорального введения никотинамида и месалазина субъекту, нуждающемуся в этом, или для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени, где лекарственное средство содержит лекарственную форму по п. 14.

17. Применение лекарственной формы по любому из пп. 1-13 для лечения воспалительного заболевания кишечника, выбранного из группы, включающей язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени.

18. Применение лекарственной формы по п. 14 для лечения воспалительного заболевания кишечника, выбранного из группы, включающей язвенный колит и болезнь Крона легкой-умеренной степени.