Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям и способам лечения инфекции RSV. Технический результат: получены новые соединения, которые ингибируют респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и могут быть использованы для лечения опосредованных заболеваний. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 518 пр.

 

В настоящей заявке заявлен приоритет по предварительной заявке на патент США №62/195648, поданной 22 июля 2015 года, и 62/335227, поданной 12 мая 2016 года. Полное содержание вышеуказанных заявок включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится, в целом, к соединениям и фармацевтическим композициям, пригодным в качестве ингибиторов респираторно-синцитиального вируса (RSV). В частности, настоящее изобретение относится к производным бензодиазепина, которые могут ингибировать активность RSV, и к лечению инфекции RSV.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Респираторно-синцитиальный вирус человека (HRSV) представляет собой отрицательно-полярный одноцепочечный РНК-парамиксовирус (KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267). RSV является основной причиной острых инфекций нижних дыхательных путей (ALRI) и поражает пациентов всех возрастов. Симптомы у взрослых обычно не являются тяжелыми и, как правило, аналогичны слабой простуде. Однако у детей дошкольного и младшего возраста указанный вирус может вызывать инфекции нижних дыхательных путей, включая бронхиолит или пневмонию, зачастую требующие госпитализации. Почти все дети инфицированы в возрасте до 3 лет. Существуют известные группы высокого риска, в которых инфекция RSV более вероятно прогрессирует до ALRI. Недоношенные дети и/или дети, страдающие от легочного или сердечного заболевания, имеют самый высокий риск развития ALRI. Дополнительные группы высокого риска включают пожилых людей, взрослых с хронической болезнью сердца и/или легких, пациентов с трансплантатом стволовых клеток и людей с ослабленным иммунитетом.

В настоящее время не существует вакцины, способной предотвращать инфекцию HRSV. Паливизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое используют профилактически для предупреждения инфекции HRSV у детей с высоким риском, например, недоношенных детей, и у детей с болезнью сердца и/или легких. Высокая стоимость лечения паливизумабом ограничивает его применение для общих целей. Рибавирин также используют для лечения инфекций HRSV, но его эффективность ограничена. Существует большая медицинская потребность в новых и эффективных способах лечения HRSV, которые можно использовать, в общем, во всех типовых и возрастных группах.

Существует несколько ингибиторов слияния RSV, описанных в следующих публикациях: WO 2010/103306, WO 2012/068622, WO 2013/096681, WO 2014/060411, WO 2013/186995, WO 2013/186334, WO 2013/186332, WO 2012 080451, WO 2012/080450, WO 2012/080449, WO 2012/080447, WO 2012/080446 и J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643. Примеры других ингибиторов N-белка для лечения HRSV описаны в следующих публикациях: WO 2004/026843, J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319, и J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692. Примеры ингибиторов L-белка для лечения HRSV описаны в следующих публикациях: WO 2011/005842, WO 2005/042530, Antiviral Res. 2005, 65, 125-131, и Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793. Примеры нуклеозидов/ингибиторов полимеразы описаны в следующих публикациях: WO 2013/242525 и J. Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878.

Существует потребность в разработке эффективных средств лечения HRSV. В настоящем изобретении идентифицированы соединения, которые представляют собой аминогетероарил-замещенные бензодиазепины и ингибируют HRSV. Настоящее изобретение включает способы получения указанных соединений, а также способы применения указанных соединений для лечения заболевания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены соединения, представленные Формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарства, которые можно использовать для лечения или предупреждения вирусной (в частности, HRSV) инфекции:

где:

R₁ выбирают из группы, состоящей из:

1) Водорода;

2) Галогена;

3) CN;

4) Необязательно замещенного -C₁-C₈ алкила; и

5) Необязательно замещенного -C₁-C₈ алкил -O-R₁₁;

R₂ и R₅, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

1) Водорода; и

2) Необязательно замещенного -C₁-C₈ алкила;

А выбирают из группы, состоящей из:

1) Необязательно замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкила;

2) Необязательно замещенного -C₃-C₁₂ циклоалкенила;

3) Необязательно замещенного от 3- до 12-членного гетероциклоалкила;

4) Необязательно замещенного арила; и

5) Необязательно замещенного гетероарила;

R₃ представляет собой водород или R₁₁;

R₄ выбирают из группы, состоящей из:

1) Водорода;

2) Необязательно замещенного -C₁-C₈ алкила;

3) Необязательно замещенного -C₂-C₈ алкенила;

4) Необязательно замещенного -C₂-C₈ алкинила;

5) Необязательно замещенного -С₃-С₁₂ циклоалкила;

6) Необязательно замещенного -С₃-С₁₂ циклоалкенила;

7) Необязательно замещенного от 3- до 12-членного гетероциклила;

8) Необязательно замещенного арила;

9) Необязательно замещенного гетероарила;

10) -NR₁₃R₁₄;

11) -CO-NR₁₃R₁₄; и

12) -SO₂-NR₁₃R₁₄;

Каждый R₆ является одинаковым или различным и независимо выбран из галогена, гидроксила, защищенного гидроксила, циано, амино, защищенного амино, нитро, необязательно замещенного -C₁-C₈ алкила, необязательно замещенного -С₁-С₈ алкокси, необязательно замещенного -NHC₁-C₈ алкила, необязательно замещенного -S-(-C₁-C₈ алкила), необязательно замещенного -SO₂-(-C₁-C₈ алкила), необязательно замещенного -SO₂-NH-(-C₁-C₈ алкила), необязательно замещенного -NH-SO₂-(-C₁-C₈ алкила), -CO₂R₁₂ и -NR₁₃R₁₄, и -CO-NR₁₃R₁₄;

R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из:

1) Необязательно замещенного -C₁-C₈ алкила;

2) Необязательно замещенного -C₂-C₈ алкенила;

3) Необязательно замещенного -C₂-С₈ алкинила;

4) Необязательно замещенного -C₃-C₈ циклоалкила;

5) Необязательно замещенного -C₃-C₈ циклоалкенила;

6) Необязательно замещенного от 3- до 8-членного гетероциклоалкила;

7) Необязательно замещенного арила; и

8) Необязательно замещенного гетероарила;

R₁₃ и R₁₄, каждый независимо, выбирают из водорода, необязательно замещенного -C₁-C₈-алкила, необязательно замещенного -С₂-С₈-алкенила, необязательно замещенного -C₂-C₈-алкинила; необязательно замещенного -С₃-С₈-циклоалкила, необязательно замещенного -C₁-C₈-алкокси, -C(O)R₁₂, -S(O)₂R₁₂ и -S(O)₂NHR₁₂; альтернативно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо; и n равен 0, 1, 2, 3 или 4.

Каждая предпочтительная группа, указанная выше, может быть использована в комбинации с одной, любыми или всеми другими предпочтительными группами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулой (I), как описано выше, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство.

Атом углерода в 3 положении бензодиазепиновой кольцевой системы соединений согласно настоящему изобретению является хиральным. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь стереохимию, изображенную Формулой (Ia) или (Ib):

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, А и n являются такими, как описано выше. Композиция согласно настоящему изобретению может содержать соединение согласно настоящему изобретению в виде рацемической смеси Формулы Ia и Формулы Ib, чистый энантиомер Формулы Ia или Формулы Ib, или избыток одного энантиомера по сравнению с другим. Например, композиция может содержать указанное соединение в энантиомерном избытке по меньшей мере 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90%. В одном варианте реализации энантиомерный избыток составляет по меньшей мере 95%. В соединениях согласно настоящему изобретению, имеющих два или более хиральных атомов, такие соединения могут присутствовать в композиции в виде чистого стереоизомера или смеси стереоизомеров, такой как рацемическая смесь, или в виде смеси диастереомеров. В одном варианте реализации композиция согласно настоящему изобретению содержит рацемическую смесь, отдельный стереоизомер или энантиомеры с энантиомерным избытком по меньшей мере 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 95%.

В предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению представлено Формулой (Ib). Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат по существу чистое соединение Формулы (Ib) или смесь соединения Формулы (Ib) и соответствующего соединения Формулы (Ia) с энантиомерным избытком соединения Формулы (Ib), описанным выше.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ не является водородом. В других вариантах реализации R₁ представляет собой водород, необязательно замещенный -С₁-С₈-алкокси или необязательно замещенный СН₃. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ представляет собой необязательно замещенный -C₁-C₈-алкокси или необязательно замещенный СН₃, такой как, например, CF₃.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R₂ представляет собой водород или необязательно замещенный СН₃.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R₅ представляет собой водород или необязательно замещенный СН₃.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R₁ представляет собой водород или необязательно замещенный СН₃, R₂ представляет собой водород, и R₅ представляет собой водород.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R₃ представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил. Предпочтительно, R₃ представляет собой фенил и необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, -CF₃, -OCF₃, -СН₃, -SO₂Me и циано.

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный -С₃-C₈ циклоалкил или необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил. Предпочтительно, А представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Более предпочтительно, А представляет собой необязательно замещенный моноциклический 5-членный гетероарил, моноциклический 6-членный гетероарил или 8-10-членный конденсированный гетероарил. В одном варианте реализации А представляет собой пятичленную азотсодержащую гетероарильную группу.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где А образован из одной из следующих групп путем удаления двух атомов водорода:

где каждый из представленных выше моноциклических гетероарилов необязательно замещен, если это возможно.

В некоторых вариантах реализации А выбирают из, но не ограничиваясь этим, групп, представленных ниже, где одна из указанных валентностей представляет собой точку присоединения гетероарильной группы к R₄, а другая представляет собой точку присоединения к аминному атому азота. Каждая из указанных групп необязательно дополнительно замещена, если это возможно. Атом в группе А, который связывает А с R₄, может представлять собой атом углерода или, если это возможно, атом азота:

Предпочтительно, необязательные заместители независимо выбирают из галогена, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -CN, -SO₂Me, -CH₂N(СН₃)₂, необязательно замещенного -C₁-C₈-алкокси и -С(O)СН₃. Следует понимать, что в зависимости от гетероарильной группы, может присутствовать 0, 1, 2 или 3 заместителя. В предпочтительных вариантах реализации присутствует 0-2 заместителя и более предпочтительно 0 или 1 заместитель.

В другом конкретном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединениям Формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где А образован из одной из следующих конденсированных бициклических групп путем удаления двух атомов водорода.

В указанном варианте реализации А присоединен к аминному атому азота и R₄ через любые доступные кольцевые атомы. В 5/6 конденсированных кольцах А предпочтительно присоединен к аминному атому азота через доступный атом в 5-членном кольце. В 6/6 конденсированных кольцах А предпочтительно присоединен к аминному атому азота через атом углерода в азотсодержащем кольце.

В некоторых вариантах реализации А выбирают из представленных ниже групп.

где показана точка присоединения к аминному атому азота, a R₄ присоединен к любому другому доступному положению кольца и предпочтительно представляет собой водород. В одном варианте реализации R₄ присоединен к атому бензо-кольца. Если А представляет собой нафтил, R₄ и аминный атом азота предпочтительно присоединены к атомам углерода различных колец. Каждая из представленных выше групп является необязательно замещенной, и предпочтительно необязательные заместители независимо выбирают из галогена, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NH₂, -ОН, -CH₂N(СН₃)₂, -С(O)СН₃, -NH-(С₁-С₆)алкила, -SO₂-(С₁-С₆)алкила, -SO₂-NH-(С₁-С₆)алкила, -NH-SO₂-(С₁-С₆)алкила и -C₁-C₈-алкокси. Предпочтительно, помимо R₄, существует 0, 1, 2 или 3 заместителя, более предпочтительно 0, 1 или 2 заместителя, и более предпочтительно 0 или 1 заместитель.

В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению R₄ не является водородом. В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению R₄ представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный от 3- до 12-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный -С₃-С₁₂-циклоалкил, необязательно замещенный -С₃-С₁₂ циклоалкенил, необязательно замещенный арил-O-, необязательно замещенный гетероарил-O, необязательно замещенный арил-С₁-С₄-алкил или необязательно замещенный гетероарил-С₁-С₄-алкил. В некоторых вариантах реализации R₄ представляет собой фенил, нафтил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен. В некоторых вариантах реализации R₄ представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, конденсированный с 6-членным арильным, гетероарильным, карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, такой как бензо-конденсированный 5- или 6-членный гетероарил или пиридо-конденсированный 5- или 6-членный гетероарил.

В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению R₄ представляет собой группу, образованную из одной из следующих групп путем удаления одного атома водорода:

где каждая из представленных выше групп необязательно замещена, если это возможно.

В некоторых вариантах реализации R₄ выбирают из групп, представленных ниже, каждая из которых необязательно замещена,

В некоторых вариантах реализации R₄ необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, -СН₃, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NH₂, -ОН, -CH₂N(СН₃)₂, -С(O)СН₃, необязательно замещенного -NH-(С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного -NH-(С₁-С₆)алкил-(С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного -SO₂-(C₁-С₆)алкила, необязательно замещенного -SO₂-NH-(С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного -NH-SO₂-(С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного от 3- до 12-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного - C₁-C₈-алкила, необязательно замещенного - C₁-C₈-алкенила, необязательно замещенного - С₃-С₈-циклоалкила, необязательно замещенного - С₃-С₈-циклоалкенила и необязательно замещенного - C₁-C₈-алкокси. В другом варианте реализации заместители независимо выбирают из СН₃, CN, фтора, хлора, СН₃О-, СН₃С(О)-, СН₃ОСН₂-, CH₃OCH₂CH₂O-, -CF₃, CF₃O-,

и

В другом варианте реализации заместители независимо выбирают из СН₃, CN, фтора, хлора, СН₃О-, СН₃С(О)-, СН₃ОСН₂-, CH₃OCH₂CH₂O-, -CF₃, CF₃O-,

и

В некоторых вариантах реализации присутствует от 0 до 4, от 0 до 3, от 0 до 2, 1 или 0 заместителей. Предпочтительно, присутствуют 0-2 заместителя, и более предпочтительно 0 или 1 заместитель. Более предпочтительно, необязательно замещенных групп может быть больше одной.

В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению А представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гететроарил, необязательно замещенный -C₃-C₈ циклоалкил или необязательно замещенный 3-8-членный гетероциклил, как описано выше. В таком варианте реализации R₄ представляет собой необязательно замещенный арил, гетероарил, от 3- до 12-членный гетероциклоалкил, С₃-С₁₂-циклоалкил, С₃-С₁₂ циклоалкенил, арил-O-, гетероарил-O, арил-С₁-С₄-алкил или гетероарил-С₁-С₄-алкил, как описано выше. В казанном варианте реализации R₄ предпочтительно представляет собой необязательно замещенный арил, гетероарил, от 3- до 12-членный гетероциклоалкил, С₃-С₁₂-циклоалкил или С₃-С₁₂ циклоалкенил.

В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению каждый R₆ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный метил, CN или CF₃. В некоторых вариантах реализации n равен от 0 до 3, от 0 до 2, 1 или 0. Более предпочтительно, n равен 0.

В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению А представляет собой моноциклический 5-членный гетероарил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, CF₃, OCF₃, SO₂Me, циано, необязательно замещенного - С₁-С₈-алкокси и необязательно замещенного метила; R₁ представляет собой водород или необязательно замещенный метил; R₂ представляет собой водород; R₃ представляет собой необязательно замещенный арил; R₄ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R₅ представляет собой водород; n равен 0. Предпочтительно, А представляет собой необязательно замещенный триазол, необязательно замещенный оксадиазолил, необязательно замещенный оксазолил или необязательно замещенный тиадиазолил.

В некоторых вариантах реализации соединений согласно настоящему изобретению А представляет собой моноциклический 6-членный гетероарил, необязательно независимо замещенный одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CF₃, OCF₃, SO₂Me, циано, необязательно замещенного - C₁-C₈-алкокси и необязательно замещенного метила; R₁ представляет собой водород или необязательно замещенный метил; R₂ представляет собой водород; R₃ представляет собой необязательно замещенный арил; R₄ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R₅ представляет собой водород; R₆ представляет собой водород. Предпочтительно, А представляет собой необязательно замещенный пиридил или необязательно замещенный пиримидил.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулами (IIa-1), (IIa-2), (IIb-1) и (IIb-2), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₆; А и n являются такими, как описано выше.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулами (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb-1) и (IIIb-2), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:

где R₃, R₄, R₆, А и n являются такими, как описано выше.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулами (IV-1) ~ (IV-4), (IVa-1) ~ (IVa-4) и (IVb-1) ~ (IVb-4), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и n являются такими, как описано выше.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулами (V-l) ~ (V-3), (Va-1) ~ (Va-3) и (Vb-1) ~ (Vb-3), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и n являются такими, как описано выше.

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное Формулой (VIa-1) ~ (VIa-8), Формулой (VIb-1) ~ (VIb-8), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство:

где R₆ и R₄ являются такими, как описано выше, за исключением того, что R₆ может отсутствовать, что соответствует n=0 в Формуле (I). Предпочтительно, R₆ отсутствует, представляет собой галоген, -CN, -ОН, -NH₂, необязательно замещенный метокси или необязательно замещенный метил; более предпочтительно, R₆ отсутствует. В соединениях Формул (VIa-5) ~ (VIa-8) и (VIb-5) ~ (VIb-8) R₄ может быть присоединен к любому доступному кольцевому атому и предпочтительно присоединен к атому углерода бензо-кольца. В конкретных вариантах реализации R₄ для каждой Формулы (VIa-1) ~ (VIa-8), (VIb-1) ~ (VIb-8) выбирают из групп, представленных в таблице 1, и может быть дополнительно необязательно замещен (строка 1 - строка 184 в таблице 1).

Следует понимать, что описание настоящего изобретения, представленное в данном документе, необходимо толковать в соответствии с законами и принципами химического связывания. В некоторых случаях может быть необходимо удалить атом водорода для размещения заместителя в любом данном положении.

Предусмотрено, что определение любого заместителя или переменной (например, R₁, R₂ и т.д.) в конкретном положении в молекуле является независимым от его определения в ином положении этой молекулы. Например, в Формуле (V-1), если n равен 2, то две группы R₆ могут быть одинаковыми или различными.

Кроме того, следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в рацемических, диастереомерных и оптически активных формах. Кроме того, следует понимать, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах. Все таутомеры считаются входящими в границы объема настоящего изобретения.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения активности RSV и лечения инфекции RSV у субъектов. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

В настоящем изобретении предложено также применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения RSV.

Так, в одном варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль комбинирована со стероидным противовоспалительным соединением, например, будесонидом или флутиказоном. В предпочтительном варианте реализации стероид вводят в низких дозах для минимизации иммунодепрессивного действия. В другом варианте реализации соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль комбинирована с нестероидным противовоспалительным соединением, например, антагонистами лейкотриена, такими как Singulair (Merck) или Accolate (Astra Zeneca), ингибиторами фосфодиэстеразы 4, такими как рофлумиласт (Altana), ингибиторами TNF-альфа, такими как Enbrel (Amgen), Remicade (Centocor), Humira (Abbott) или CDP870 (Celltech), или нестероидными противовоспалительными препаратами. В дополнительном варианте реализации соединение формулы (I) комбинировано с ингибиторами интерлейкина 8 или интерлейкина 9. Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и противовоспалительное соединение для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении RSV.

Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с противогриппозным соединением и к применению такой комбинации при лечении сопутствующих инфекций RSV и гриппа. Настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и противогриппозное соединение для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении сопутствующих инфекций RSV и гриппа. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в различных лекарственных формах. Так, их можно вводить перорально, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул. Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить парентерально, например, подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрастернально, трансдермально или посредством инфузии. Соединения также можно вводить в виде суппозиториев.

В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению вводят посредством интраназального или интрабронхиального введения. В настоящем изобретении также предложен ингалятор или небулайзер, содержащий лекарственное средство, которое содержит (а) производное бензодиазепина формулы (I), описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая такое производное бензодиазепина или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Соединения согласно настоящему изобретению обычно составляют в композицию для введения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Например, твердые пероральные формы могут содержать, вместе с активным соединением, разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие добавки, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связующие агенты, например, крахмалы, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхлители, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмалгликолят натрия; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в целом, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах. Такие фармацевтические препараты можно изготавливать известным способом, например, посредством смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или способами нанесения пленочного покрытия.

Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии и суспензии. В качестве носителей сиропы могут содержать, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннит, и/или сорбит.

В качестве носителя суспензии и эмульсии могут содержать, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать, вместе с активным соединением, фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например, пропиленгликоль, и при необходимости подходящее количество гидрохлорида лидокаина.

В качестве носителя растворы для инъекции или инфузии могут содержать, например, стерильную воду, или предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.

Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, описанным выше; или их фармацевтически приемлемым солям для применения в способе лечения человека или животного. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей новое соединение, описанное выше, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемую соль нового соединения, описанного выше. Фармацевтически приемлемая соль является такой, как описано выше. Новые соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят способом, определенным выше, и указанные соединения обычно составляют в композицию для введения способом, определенным выше.

Предпочтительно, фармацевтические композиции содержат оптически активные изомеры новых соединений согласно настоящему изобретению. Так, например, предпочтительные новые соединения согласно настоящему изобретению, содержащие только один хиральный центр, включают R-энантиомер в по существу чистой форме, S-энантиомер в по существу чистой форме и энантиомерные смеси, которые содержат избыток R-энантиомера или избыток S-энантиомера. Особенно предпочтительно, фармацевтический препарат содержит соединение согласно настоящему изобретению, которое представляет собой по существу чистый оптический изомер. Во избежание сомнений, новые соединения согласно настоящему изобретению, при необходимости, можно использовать в форме сольватов.

Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения любого из соединений, описанных в настоящем документе, с применением любых способов синтеза, описанных в настоящем документе.

Определения

Ниже представлены определения различных терминов, использованных для описания настоящего изобретения. Указанные определения относятся к терминам в том виде, в котором они использованы в тексте настоящего описания и формулы изобретения, за исключением иного ограничения в конкретных случаях, по отдельности или в составе более крупной группы.

Термин «алкил» в данном контексте относится к насыщенным одновалентным неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам. Предпочтительные алкильные радикалы включают C₁-С₆ алкильные и C₁-C₈ алкильные радикалы. Примеры C₁-С₆ алкильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, метальные, этильные, пропильные, изопропильные, н-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, н-гексильные радикалы; и примеры C₁-C₈ алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метальные, этильные, пропильные, изопропильные, н-бутильные, трет-бутильные, неопентильные, н-гексильные, гептильные и октилььные радикалы.

Термин «алкенил» в данном контексте относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, полученным посредством удаления одного атома водорода. Предпочтительные алкенильные радикалы включают С₂-С₆ алкенильные и С₂-C₈ алкенильные группы. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил, гептенил, октенил и т.п.

Термин «алкинил» в данном контексте относится к неразветвленным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, полученным посредством удаления одного атома водорода. Предпочтительные алкинильные радикалы включают С₂-С₆ алкинильные и С₂-C₈ алкинильные радикалы. Иллюстративные алкинильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, гептинил, октинил и т.п.

Следует понимать, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный и циклоалкильный фрагмент, описанный в настоящем документе, также может представлять собой алифатическую группу, алициклическую группу или гетероциклическую группу.

«Алифатическая» группа представляет собой неароматический фрагмент, который может содержать любую комбинацию атомов углерода, атомов водорода, атомов галогена, атомов кислорода, азота или других атомов, и необязательно содержит один или более элементов ненасыщенности, например, двойных и/или тройных связей. Алифатическая группа может быть неразветвленной, разветвленной или циклической и предпочтительно содержит от около 1 до около 24 атомов углерода, более типично от около 1 до около 12 атомов углерода. Помимо алифатических углеводородных групп, алифатические группы включают, например, полиалкоксиалкилы, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимны, например. Такие алифатические группы могут быть дополнительно замещенными.

Термин «алициклический» в данном контексте относится к одновалентной группе, полученной из моноциклического или бициклического насыщенного карбоциклического кольцевого соединения посредством удаления одного атома водорода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Такие алициклические группы могут быть дополнительно замещенными.

Термин «алкинилен» относится к алкинильной группе, из которой удален дополнительный атом водорода с образованием бирадикальной группы. Алкиниленовые группы включают, но не ограничиваются ими, например, этинилен, пропинилен, бутинилен, 1-метил-2-бутин-1-илен, гептинилен, октинилен и т.п.

Термин «карбоцикл» относится к насыщенной (например, «циклоалкил»), частично насыщенной (например, «циклоалкенил» или «циклоалкинил») или полностью ненасыщенной (например, «арил») кольцевой системе, содержащей ноль гетероатомов в качестве кольцевых атомов. «Кольцевые атомы» или «члены кольца» представляют собой атомы, связанные друг с другом с образованием кольца или колец. Если карбоциклическая группа представляет собой двухвалентный фрагмент, связывающий два других элемента в изображенной химической структуре, то карбоциклическая группа может быть присоединена к двум другим элементам через любые два кольцевых атома, способных к замещению. С₄-С₆ карбокцикл содержит 4-6 кольцевых атомов.

Термин «циклоалкил» в данном контексте относится к моноциклическому или полициклическому насыщенному карбоциклическому кольцевому соединению, и атомы углерода могут быть необязательно оксо-замещенными. Полициклический циклоалкенил может содержать конденсированные кольца. Предпочтительные циклоалкильные группы включают С₃-C₈ циклоалкильные и C₃-C₁₂ циклоалкильные группы. Примеры С₃-C₈-циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил; и примеры С₃-С₁₂-циклоалкила включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил.

Термин «циклоалпенил» в данном контексте относится к моноциклическому или полициклическому карбоциклическому кольцевому соединению, содержащему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, и атомы углерода могут быть необязательно оксо-замещенными. Полициклический циклоалкенил может содержать конденсированные кольца, ковалентно связанные кольца или их комбинацию. Предпочтительные циклоалкенильные группы включают С₃-C₈ циклоалкенильные и С₃-С₁₂ циклоалкенильные группы. Примеры С₃-C₈-циклоалкенила включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.; и примеры С₃-С₁₂-циклоалкенила включают, но не ограничиваются ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п..

Термин «гетероциклоалкил» и «гетероциклический» могут быть использованы взаимозаменяемо и относятся к неароматическому 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8- или 9-12-членному кольцу, или би- или трициклической группе, конденсированной, или мостиковой, или спиро-системе, в которой: (i) каждое кольцо содержит от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, (ii) каждое 5-членное кольцо содержит от 0 до 1 двойной связи, и каждое 6-, 7-, 8- или 9-12-членное кольцо содержит от 0 до 2 двойных связей, (iii) гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, (iv) гетероатом азота может быть необязательно кватернизован, (v) любое из вышеуказанных колец может быть конденсировано с бензольным кольцом, и (vi) остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, которые могут быть необязательно оксо-замещенными. Иллюстративные гетероциклоалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, [1,3]диоксолан, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хиноксалинил, пиридазинонил, 2-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 5-азаспиро[2.5]октил, 1-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил и тетрагидрофурил. Такие гетероциклические группы могут быть дополнительно замещены с образованием замещенной гетероциклической группы. Гетероарильные или гетероциклические группы могут быть С-присоединенными или N-присоединенными (если это возможно).

Термин «арил» в данном контексте относится к моно- или полициклической карбоциклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, включая, но не ограничиваясь ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил и т.п. Полициклический арил представляет собой полициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Полициклические арилы могут содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию.

Термин «гетероарил» в данном контексте относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более кольцевых атомов, выбранных из S, О и N; и остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, где любой N или S, содержащийся в кольце, может быть необязательно окислен. Предпочтительные гетероарильные группы являются моноциклическими или бициклическими. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, хиноксалинил и т.п. Полициклический гетероарил может содержать конденсированные кольца, ковалентно присоединенные кольца или их комбинацию.

В соответствии с настоящим изобретением, ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.

Термин «арилалкил» в данном контексте относится к функциональной группе, в которой алкиленовая цепь присоединена к арильной группе. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенетил и т.п. Термин «замещенный арилалкил» означает арилалкильную функциональную группу, в которой арильная группа является замещенной. Аналогично, термин «гетероарилалкил» означает функциональную группу, в которой алкиленовая цепь присоединена к гетероарильной группе. Примеры включают, но не ограничиваются ими, пиридинилметил, пиримидинилэтил и т.п. Термин «замещенный гетероарилалкил» означает гетероарилалкильную функциональную группу, в которой гетероарильная группа является замещенной.

Термин «алкокси», используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает, если не указано иное, алкильную группу, имеющую указанное количество атомов углерода, связанную с остальной частью молекулы через атом кислорода, такую как, например, метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси (изопропокси) и высшие гомологи и изомеры. Предпочтительные алкокси-группы представляют собой (С₁-С₃) алкокси.

Термин «гало» или «галоген» отдельно или как часть другого заместителя в данном контексте относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин «водород» включает водород и дейтерий. Кроме того, упоминание атома включает другие изотопы атома, при условии, что полученное соединение является фармацевтически приемлемым.

Термин «замещенный» в данном контексте относится к независимой замене одного, двух, трех или более атомов водорода заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, дейтерий, тритий, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, защищенный гидрокси, -NO₂, -CN, -NH₂, -N₃, защищенный амино, алкокси, тиоалкокси, оксо, тиоксо, -С₁-С₁₂-алкил, -С₂-С₁₂-алкенил, -С₂-С₁₂-алкинил, -С₃-С₁₂-циклоалкил, -галоген- С₁-С₁₂-алкил, -галоген-С₂-С₁₂-алкенил, -галоген-С₂-С₁₂-алкинил, -галоген- С₃-С₁₂-циклоалкил, -NH- С₁-С₁₂-алкил, -NH-С₂-С₁₂-алкенил, -NH-С₂-С₁₂-алкинил, -NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NH-арил, -NH-гетероарил, -NH-гетероциклоалкил, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино, -O-С₁-С₁₂-алкил, -О-С₂-С₁₂-алкенил, -О-С₂-С₁₂-алкинил, -О-С₃-С₁₂-циклоалкил, -О-арил, -О-гетероарил, -О-гетероциклоалкил, -С(O)- С₁-С₁₂-алкил, -С(O)-С₂-С₁₂-алкенил, -C(O)-С₂-С₁₂-алкинил, -С(O)-С₃-С₁₂-циклоалкил, -С(O)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(О)-гетероциклоалкил, -CONH₂, -CONH-С₁-С₁₂-алкил, -CONH-С₂-С₁₂-алкенил, -CONH-С₂-С₁₂-алкинил, -CONH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклоалкил, -ОСО₂-С₂-С₁₂-алкил, -OCO₂-С₂-С₁₂-алкенил, -ОСО₂-С₂-С₁₂-алкинил, -OCO₂-С₃-С₁₂-циклоалкил, -OCO₂-арил, -OCO₂-гетероарил, -ОСО₂-гетероциклоалкил, -OCONH2, -OCONH-С₁-С₁₂-алкил, -OCONH-С₂-С₁₂-алкенил, -OCONH-С₂-С₁₂-алкинил, -OCONH- С₃-С₁₂-циклоалкил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклоалкил, -NHC(O)-С₁-С₁₂-алкил, -NHC(O)-С₂-С₁₂-алкенил, -NHC(O)-С₂-С₁₂-алкинил, NHC(O)-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклоалкил, -NHCO₂-С₁-С₁₂-алкил, -NHCO₂-С₂-С₁₂-алкенил, -NHCO₂-С₂-С₁₂-алкинил, -NHCO₂-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHCO₂-арил, -NHCO₂-гетероарил, -NHCO₂-гетероциклоалкил, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-С₁-С₁₂-алкил, -NHC(O)NH-С₂-С₁₂-алкенил, -NHC(O)NH-С₂-С₁₂-алкинил, -NHC(O)NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклоалкил, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-С₁-С₁₂-алкил, -NHC(S)NH-С₂-С₁₂-алкенил, -NHC(S)NH-С₂-С₁₂-алкинил, -NHC(S)NH-C₃-C₁₂-циклоалкил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-С₁-С₁₂-алкил, -NHC(NH)NH-С₂-С₁₂-алкенил, -NHC(NH)NH-С₂-С₁₂-алкинил, -NHC(NH)NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклоалкил, -NHC(NH)- С₁-С₁₂-алкил, -NHC(NH)-C₂-C₁₂-алкенил, -NHC(NH)-С₂-С₁₂-алкинил, -NHC(NH)-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклоалкил, -С(NH)NH-С₁-С₁₂-алкил, -C(NH)NH-С₂-С₁₂-алкенил, -C(NH)NH-С₂-С₁₂-алкинил, -С(NH)NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH- гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклоалкил, -S(O)-С₁-С₁₂-алкил, -S(O)-C₂-С₁₂-алкенил, -S(O)-С₂-С₁₂-алкинил, -S(O)-С₃-С₁₂-циклоалкил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклоалкил -SO₂NH₂, -SO₂NH-С₁-С₁₂-алкил, -SO₂NH-С₂-С₁₂-алкенил, -SO₂NH-С₂-С₁₂-алкинил, -SO₂NH-С₃-С₁₂-циклоалкил, -SO₂NH-арил, -SO₂NH-гетероарил, -SO₂NH-гетероциклоалкил, -NHSO₂-С₁-С₁₂-алкил, -NHSO₂-С₂-С₁₂-алкенил, -NHSO₂-С₂-С₁₂-алкинил, -NHSO₂-С₃-С₁₂-циклоалкил, -NHSO₂-арил, -NHSO₂-гетероарил, -NHSO₂-гетероциклоалкил, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -С₃-С₁₂-циклоалкил, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-С₁-С₁₂-алкил, -S-С₂-С₁₂-алкенил, -S-С₂-С₁₂-алкинил, -S-С₃-С₁₂-циклоалкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклоалкил, метилтиометил или -L'-R', где L' представляет собой C₁-С₆алкилен, С₂-С₆алкенилен или С₂-С₆алкинилен, и R' представляет собой арил, гетероарил, гетероцикл, С₃-С₁₂циклоалкил или С₃-С₁₂циклоалкенил. Следует понимать, что арилы, гетероарилы, алкилы и т.п. могут быть дополнительно замещенными. В некоторых случаях каждый заместитель в замещенном фрагменте дополнительно необязательно замещен одной или более группами, и каждая группа независимо выбрана из -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NO₂, -CN или -NH₂.

Термин «необязательно замещенный» в данном контексте означает, что указанная группа может быть замещенной или незамещенной. В одном варианте реализации указанная группа необязательно замещена нулем заместителей, т.е. указанная группа является незамещенной. В другом варианте реализации указанная группа необязательно замещена одной или более дополнительными группами, отдельно и независимо выбранными из групп, описанных в настоящем документе.

В соответствии с настоящим изобретением, любой из арилов, замещенных арилов, гетероарилов и замещенных гетероарилов, описанных в настоящем документе, может представлять собой любую ароматическую группу. Ароматические группы могут быть замещенными или незамещенными.

Следует понимать, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, гетероциклический и циклоалкенильный фрагмент, описанный в настоящем документе, также может представлять собой алифатическую группу или алициклическую группу.

«Алифатическая» группа представляет собой неароматический фрагмент, состоящий из любой комбинации атомов углерода, атомов водорода, атомов галогена, атомов кислорода, азота или других атомов, и необязательно содержит один или более элементов ненасыщенности, например, двойных и/или тройных связей. Примеры алифатических групп представляют собой функциональные группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, О, ОН, NH, NH₂, С(О), S(O)₂, С(O)O, C(O)NH, ОС(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH₂, S(O)₂NH, S(O)₂NH₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)₂NH, NHS(O)₂NH₂, C(O)NHS(O)₂, C(O)NHS(O)₂NH или C(O)NHS(O)₂NH₂ и т.п., группы, содержащие одну или более функциональных групп, неароматические углеводороды (необязательно замещенные) и группы, в которых один или более атомов углерода неароматического углеводорода (необязательно замещенного) замещены функциональной группой. Атомы углерода алифатической группы могут быть необязательно оксо-замещенными. Алифатическая группа может быть неразветвленной, разветвленной, циклической или их комбинацией, и предпочтительно содержит от около 1 до около 24 атомов углерода, более типично от около 1 до около 12 атомов углерода. Помимо алифатических углеводородных групп, в данном контексте алифатические группы в явном виде включают, например, алкоксиалкилы, полиалкоксиалкилы, такие как полиалкиленгликоли, полиамины и полиимны, например. Алифатические группы могут быть необязательно замещенными.

Термин «алициклический» в данном контексте относится к одновалентной группе, полученной из моноциклического или полициклического насыщенного карбоциклического кольцевого соединения посредством удаления одного атома водорода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептил и бицикло[2.2.2]октил. Такие алициклические группы могут быть дополнительно замещенными.

Понятно, что любой алкильный, алкенильный, алкинильный, алициклический, циклоалкильный, циклоалкенильный, арильный, гетероарильный, гетероциклический, алифатический фрагмент или т.п., описанный в настоящем документе, также может представлять собой двухвалентную или поливалентную группу при использовании в качестве линкера для связи двух или более групп или заместителей, которые могут быть у одного атома или у разных атомов. Специалисты в данной области могут без труда определить валентность любой такой группы, по контексту, в котором она встречается.

Термин «гидрокси-активирующая группа» в данном контексте относится к подвижному химическому фрагменту, который, как известно в данной области техники, активирует гидрокси-группу, так что она отщепляется в процессе синтеза, например, в реакциях замещения или элиминирования. Примеры гидрокси-активирующей группы включают, но не ограничиваются ими, мезилат, тозилат, трифлат, п-нитробензоат, фосфонат и т.п.

Термин «активированный гидрокси» в данном контексте относится к гидрокси-группе, активированной гидрокси-активирующей группой, описанной выше, включая, например, мезилатные, тозилатные, трифлатные, п-нитробензоатные, фосфонатные группы.

Термин «защищенный гидрокси» в данном контексте относится к гидрокси-группе, защищенной гидрокси-защитной группой, описанной выше, включая, например, бензоильные, ацетильные, триметилсилильные, триэтилсилильные, метоксиметильные группы.

Термин «гидрокси-защитная группа» в данном контексте относится к подвижному химическому фрагменту, который, как известно в данной области техники, защищает гидрокси-группу от нежелательных реакций в процессе синтеза. После процесса(-ов) синтеза гидрокси-защитную группу, описанную в настоящем документе, можно селективно удалить. Гидрокси-защитные группы, известные в данной области техники, описаны, в общем, в публикации Т.Н. Greene and P.G., S. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3е издание, John Wiley & Sons, Нью-Йорк (1999). Примеры гидрокси-защитных групп включают бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-фурфурилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, ацетил, формил, хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, метил, трет-бутил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 1,1-диметил-2-пропенил, 3-метил-3-бутенил, аллил, бензил, пара-метоксибензилдифенилметил, трифенилметил (тритил), тетрагидрофурил, метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, метансульфонил, пара-толуолсульфонил, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил и т.п. Предпочтительные гидрокси-защитные группы для настоящего изобретения представляют собой ацетил (Ас или -С(О)СН₃), бензоил (Bz или -С(O)С₆Н5) и триметилсилил (TMS или -Si(СН₃)₃) и т.п.

Термин «гидрокси-группа пролекарства» в данном контексте относится к группе профрагмента, который, как известно в данной области техники, временно изменяет физико-химические и, следовательно, биологические свойства исходного лекарства посредством скрывания или маскирования гидрокси-группы. После процесса(-ов) синтеза группа гидрокси-пролекарства, описанная в настоящем документе, должна быть способна превращаться обратно в гидрокси-группу in vivo. Группы гидрокси-пролекарств, известные в данной области техники, описаны, в общем, в публикации Kenneth В. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; том 53), Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк (1992).

Термин «амино-защитная группа» в данном контексте относится к подвижному химическому фрагменту, который, как известно в данной области техники, защищает аминогруппу от нежелательных реакций в процессе синтеза. После процесса(-ов) синтеза амино-защитную группу, описанную в настоящем документе, можно селективно удалить. Амино-защитные группы, известные в данной области техники, описаны, в общем, в публикации Т.Н. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3e издание, John Wiley & Sons, Нью-Йорк (1999). Примеры амино-защитных групп включают, но не ограничиваются ими, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренил-метоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.

Термин «защищенный амино» в данном контексте относится к амино-группе, защищенной амино-защитной группой, описанной выше.

Термин «уходящая группа» означает функциональную группу или атом, который может быть замещен другой функциональной группой или атомом в реакции замещения, такой как реакция нуклеофильного замещения. Например, иллюстративные уходящие группы включают группы хлора, брома и йода; группы сульфоновых сложных эфиров, такие как мезилат, тозилат, брозилат, нозилат и т.п.; и ацилокси-группы, такие как ацетокси, трифторацетокси и т.п.

Соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров и, следовательно, образуют энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены, с точки зрения абсолютной стереохимии, как (R)- или (S), или как (D)- или (L)- для аминокислот. Настоящее изобретение включает все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптические изомеры можно получать из их соответствующих оптически активных предшественников способами, описанными выше, или посредством разделения рацемических смесей. Разделение можно проводить в присутствии разделительного агента, хроматографией или многократной кристаллизацией, или с помощью какой-либо комбинации указанных технологий, которые известны специалистам в данной области техники. Дополнительные подробности, касающиеся разделения, представлены в публикации Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Если соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предусмотрено, что такие соединения включают Е и Z геометрические изомеры. Аналогично, все таутомерные формы также считаются включенными. Конфигурация любой двойной углерод-углеродной связи, встречающейся в настоящем документе, выбрана лишь для удобства и не предназначена для определения конкретной конфигурации, если это не указано в тексте; так, двойная углерод-углеродная связь, произвольно изображенная в настоящем документе как trans, может представлять собой цис, транс или любую смесь указанных двух вариантов в любом соотношении.

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению также могут существовать в различных устойчивых конформационных формах, которые могут быть пригодны для разделения. Торсионная асимметрия, обусловленная ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, вследствие стерического затруднения или напряжения кольца, может обеспечивать возможность разделения различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер указанных соединений и их смеси.

Термин «субъект» в данном контексте относится к млекопитающему. Таким образом, субъект относится, например, к собакам, кошкам, лошадям, коровам, свиньям, морским свинкам и т.п. Предпочтительно, субъект представляет собой человека. Если субъектом является человек, субъект может быть упомянут в данном контексте как пациент.

В данном контексте «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям соединений, полученным способом согласно настоящему изобретению, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и имеют разумное соотношение пользы/риска. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники.

Авторами Berge, et al. подробно описаны фармацевтически приемлемые соли в публикации J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Такие соли можно получать in situ во время окончательного выделения и очистки соединений согласно настоящему изобретению, или отдельно посредством взаимодействия функциональной группы свободного основания с подходящей органической кислотой. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, нетоксичные соли присоединения кислот, например, соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т.п. Иллюстративные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, если это уместно, нетоксичные соли аммония, четвертичного аммония и аминных катионов, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, сульфонат и арилсульфонат.

Фармацевтически приемлемые соли также можно получать посредством депротонирования исходного соединения подходящим основанием с получением анионного сопряженного основания исходного соединения. В таких солях противоион является катионом. Подходящие катионы включают катионы аммония и металлов, таке как катионы щелочных металлов, включая Li⁺, Na⁺, K⁺и Cs⁺, и катионы щелочноземельных металлов, такие как Mg²⁺ и Са²⁺.

В данном контексте термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам соединений, полученных способом согласно настоящему изобретению, которые гидролизуются in vivo, и включают сложные эфиры, которые легко расщепляются в организме человека, высвобождая исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандионовых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно содержит не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваются ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» в данном контексте относится к таким пролекарствам соединений, полученных способом согласно настоящему изобретению, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соразмерно с разумным отношением пользы/риска, и являются эффективными для предполагаемого применения, а также к цвиттер-ионным формам, если это возможно, соединений согласно настоящему изобретению. «Пролекарство» в данном контексте означает соединение, которое может метаболически превращаться in vivo (например, посредством гидролиза) с образованием любого соединения, описанного формулами согласно настоящему изобретению. В данной области техники известны различные формы пролекарств, например, описанные в публикациях Bundgaard, (ред.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ред.), Methods in Enzymology, том 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ред.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (ред.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); и Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

Предусмотрены также дополнительные типы пролекарств. Например, свободные карбоксильные группы можно дериватизовать до амидов или сложных алкиловых эфиров. Свободные гидрокси-группы можно дериватизовать с помощью различных групп, включая, но не ограничиваясь ими, гемисукцинаты, этилсукцинат, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в публикации Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Включены также карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп в виде карбонатных пролекарств, сульфонатных сложных эфиров и сульфатных сложных эфиров гидрокси-групп. Предусмотрена также дериватизация гидрокси-групп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых простых эфиров, где ацильная группа может представлять собой алкиловый сложный эфир, необязательно замещенный группами, включая, но не ограничиваясь ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства такого типа описаны в публикации J. Med. Chem. 1996, 39,10. Свободные амины также можно дериватизовать в виде амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все такие пролекарственные фрагменты могут содержать группы, включая, но не ограничиваясь ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты. В некоторых вариантах реализации соединение согласно настоящему изобретению может содержать две или более групп, которые метаболически отщепляются in vivo с образованием активного исходного соединения. Например, соединение формулы I, где R₁ представляет собой остаток аминокислоты, также можно эстерифицировать, например, по гидроксильной группе сахарного остатка, с образованием соединения с двумя группами, которые могут отщепляться in vivo с образованием активного соединения.

Термин «лечение» в данном контексте означает облегчение, уменьшение, снижение, исключение, модулирование или улучшение, например, инициацию регрессии состояния болезни или патологического состояния. Лечение также может включать ингибирование, т.е. остановку развития существующего состояния болезни или патологического состояния и облегчение или улучшение, т.е. инициацию регрессии существующего состояния болезни или патологического состояния, например, если состояние болезни или патологическое состояние может уже присутствовать.

Термин «предупреждение» в данном контексте означает полное или почти полное предотвращение возникновения состояния заболевания или патологического состояния у пациента или субъекта, особенно если пациент или субъект предрасположен или имеет риск возникновения состояния заболевания или патологического состояния.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, включая соли указанных соединений, могут существовать в гидратированной или негидратированной (или безводной) форме или в виде сольватов с молекулами других растворителей. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т.д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты этанола, сольваты ацетона и т.д.

«Сольваты» означает формы присоединения растворителя, которые содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения в кристаллическом твердом состоянии склонны захватывать молекулы растворителя в фиксированном молярном соотношении, образуя сольват. Если растворитель представляет собой воду, то образующийся сольват является гидратом, если растворитель представляет собой спирт, то образующийся сольват является алкоголятом. Гидраты образуются посредством комбинации одной или более молекул воды с одним из веществ, в которых вода сохраняет свое молекулярное состояние Н₂О, и такая комбинация может образовывать один или более гидратов.

В данном контексте термин «аналог» относится к химическому соединению, которое структурно подобно другому, но немного отличается по составу (как в случае замены одного атома атомом другого элемента или в случае наличия определенной функциональной группы, или замены одной функциональной группы другой функциональной группой). Таким образом, аналог представляет собой соединение, которое подобно или сравнимо по своей функции и внешнему виду с упомянутым соединением.

Термин «апротонный растворитель» в данном контексте относится к растворителю, который является относительно инертным в отношении активности протона, т.е. не действует как донор протона. Примеры включают, но не ограничиваются ими, углеводороды, такие как гексан и толуол, например, галогенированные углеводороды, такие как, например, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ и т.п., гетероциклические соединения, такие как, например, тетрагидрофуран и N-метилпирролидинон, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, бис-метоксиметиловый эфир. Такие растворители хорошо известны специалистам в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительны для определенных соединений или условий реакции, в зависимости от таких факторов как, например, растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные диапазоны температур. Дополнительное описание апротонных растворителей представлено в учебниках по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4oe изд., под ред. John A. Riddick et al., том II, в публикации Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1986.

Термины «протогенный органический растворитель» или «протонный растворитель» в данном контексте относятся к растворителю, который может обеспечивать протоны, такому как спирт, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и т.п. Такие растворители хорошо известны специалистам в данной области техники, и отдельные растворители или их смеси могут быть предпочтительны для определенных соединений или условий реакции, в зависимости от таких факторов как, например, растворимость реагентов, реакционная способность реагентов и предпочтительные диапазоны температур. Дополнительное описание протогенных растворителей представлено в учебниках по органической химии или в специализированных монографиях, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4oe изд., под ред. John A. Riddick et al., том II, в публикации Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1986.

Комбинации заместителей и переменных, предусмотренные настоящим изобретением, являются лишь такими, которые приводят к образованию устойчивых соединений. Термин «устойчивое» в данном контексте относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью для обеспечения возможности их производства, и которые сохраняют целостность соединения в течение достаточного периода времени для обеспечения их пригодности для целей, подробно описанных в настоящем документе (например, для терапевтического или профилактического введения субъекту).

Синтезированные соединения можно выделять из реакционной смеси и дополнительно очищать таким способом, как колоночная хроматография, жидкостная хроматография высокого давления или перекристаллизация. Кроме того, различные стадии синтеза можно осуществлять в другой последовательности или порядке с получением требуемых соединений. Кроме того, растворители, температуры, продолжительность реакций и т.д., указанные в настоящем документе, приведены лишь для иллюстрации, и изменение условий реакции может приводить к получению требуемых мостиковых макроциклических продуктов согласно настоящему изобретению. Синтетические химические превращения и методики работы с защитными группами (защиты и снятия защиты), пригодные для синтеза соединений, описанных в настоящем документе, включают, например, описанные в публикациях R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1994); и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

Соединения согласно настоящему изобретению можно модифицировать посредством введения различных функциональных групп способами синтеза, описанными в настоящем документе, для усиления выборочных биологических свойств. Такие модификации включают модификации, повышающие биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, кровеносную, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышающие пероральную биодоступность, повышающие растворимость для обеспечения возможности введения инъекцией, изменяющие метаболизм и изменяющие скорость экскреции.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, составленного в композицию с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. В данном контексте термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный, инертное твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное вещество для составления композиций любого типа. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, представляют собой сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-солевые буферные растворы, а также в композиции в соответствии с решением составителя рецептуры могут присутствовать другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, разделительные агенты, агенты покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, внутривагинально, интраперитонеально, местно (например, в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, посредством ингаляции спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар, предпочтительно посредством перорального введения или введения инъекцией. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или среды. В некоторых случаях рН лекарственной формы можно отрегулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности составленного в препарат соединения или его формы доставки. Термин «парентеральный» в данном контексте включает технологии подкожной, внутрикожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутриартериальной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или инфузии.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло проростков, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, можно составлять в соответствии с известными в данной области техники способами, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые среды и растворители, которые можно использовать, включают воду, раствор Рингера, раствор согласно фармакопее США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении препаратов для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Лекарственные формы для инъекций можно стерилизовать, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, или посредством введения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед применением.

Для пролонгирования действия лекарства зачастую желательно замедлить поглощение лекарства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить с помощью жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченную абсорбцию парентерального введенной лекарственной формы обеспечивают посредством растворения или суспендирования лекарства в масляном носителе. Инъекционные формы депо получают посредством формирования микроинкапсулированных матриц лекарства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарства к полимеру и от природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения лекарства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Лекарственные формы для инъекции депо также получают посредством захватывания лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получать посредством смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими не раздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, например, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатами, желатином,

поливинилпирролидиноном, сахарозой и гуммиарабиком, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) агентами для замедления растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.

Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, указанными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия для регулирования высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут содержать, и это является обычной практикой, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие вещества и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты. Они могут необязательно содержать контрастные агенты и также могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(-ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций для заливки, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными агентами, которые могут потребоваться. Офтальмологическая лекарственная форма, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также входят в границы объема настоящего изобретения.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, помимо активного соединения согласно настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, кремнийорганические вещества, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать, помимо соединений согласно настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды.

Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество, обеспечивая контролируемую доставку соединения в организм. Такие лекарственные формы можно получать посредством растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также можно использовать для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно регулировать посредством обеспечения мембраны, регулирующей скорость, или посредством диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, соответствуют значениям, обычно известным специалистам в данной области техники. Все публикации, патенты, опубликованные заявки на патент и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

Сокращения

Ниже представлены сокращения, использованные в описании следующих схем и примеров:

ACN - ацетонитрил;

BAST - бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид

ВМЕ - 2-меркаптоэтанол;

ВОР - бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат;

ВТС - бис(трихлорметил)карбонат; трифосген;

BzCl - бензоилхлорид;

CDI - карбонилдиимидазол;

COD - циклооктадиен;

DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан;

DAST - диэтиламиносеры трифторид;

DABCYL - 6-(N-4'-карбокси-4-(диметиламино)азобензол)- аминогексил-;

1-O-(2-цианоэтил)-(N,N-диизопропил)фосфорамидит;

DBU - 1, 8-диазабициклоундец-7-ен;

DCC - N,N'-дициклогексилкарбодиимид;

ДХМ - дихлорметан;

DIAD - диизопропилазодикарбоксилат;

DIBAL-H - гидрид диизобутилалюминия;

DIPEA - диизопропилэтиламин;

DMAP - N,N-диметиламинопиридин;

DMA - N,N-диметилацетамид;

DME диметиловый эфир этиленгликоля;

DMEM - среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко;

ДМФО - N,N-диметилформамид;

ДМСО - диметилсульфоксид;

DSC - N,N'-дисукцинимидилкарбонат;

DUPHOS -

EDANS - 5-(2-аминоэтиламино)нафталин-1-сульфоновая кислота;

EDCI или EDC - 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид;

EtOAc или ЕА - этилацетат;

EtOH - этиловый спирт;

HATU - О (7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат;

HCl - хлористоводородная кислота;

Катализатор Говейда - дихлор(о-

изопропоксифенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений(II);

In - индий;

KHMDS - бис(триметилсилил)амид калия;

Ms - мезил;

NMM - N-4-метилморфолин;

NMI - N-метилимидазол;

NMO - N-4-метилморфолин-N-оксид;

PyBrOP - бром-три-пирролидинофосфония гексафторфосфат;

РЕ - петролейный эфир;

Ph - фенил;

RCM - метатезис с закрытием цикла;

ОТ - обратная транскрипция;

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией;

МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир;

TCDI - 1,1'-тиокарбонилдиимидазол;

TEA - триэтиламин;

Tf₂O - трифторметансульфоновый ангидрид;

ТФК - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография;

(TMS)₂NH - гексаметилдисилазан;

TMSOTf - триметилсилилтрифторметансульфонат;

TBS - трет-бутилдиметилсилил;

TMS - триметилсилил;

TPAP - тетрапропиламмония перрутенат;

ТРР или PPh₃ - трифенилфосфин;

TrCl - тритилхлорид;

DMTrCl - 4,4'-диметокситритилхлорид;

tBOC или Boc - трет-бутилоксикарбонил;

Xantphos - 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9Н-ксантен; и

Zhan 1 B -

Способы синтеза

Соединения и способы согласно настоящему изобретению будут более понятны в связи со следующими схемами синтеза, которые иллюстрируют способы, которыми можно получать соединения согласно настоящему изобретению, и которые предназначены лишь для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные изменения и модификации описанных вариантов реализации станут понятны специалистам в данной области техники, и такие изменения и модификации, включая, без ограничения, те, которые связаны с химическими структурами, заместителями, производными и/или способами согласно настоящему изобретению, могут быть сделаны без отступления от сущности изобретения и границ объема прилагаемой формулы изобретения.

Как показано на схеме 1, новые аналоги RSV соединений формулы 10 или 11 получают, исходя из соединений 1, 2 и 3. Используют способ, подобный способу, описанному авторами Sherrill и Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), для получения промежуточного соединения, имеющего формулу 8. Сначала 1, 2 и 3 нагревают в соответствующем растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, толуол, с получением соединения 4. Соединение 4 превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты, используя подходящие условия, а затем подвергают взаимодействию с 5, где n, R₃, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, с получением соединения 6. Соединение 6 подвергают взаимодействию с аммиаком с последующей реакцией с ацетатом аммония в уксусной кислоте с получением соединения 7. Группу Cbz в 7 удаляют, используя HBr в уксусной кислоте, с получением промежуточного амина 8. Соединение 8 является общим промежуточным соединением, которое используют различным образом для получения соединений формулы (10 или 11). Используя путь 1, 8 подвергают взаимодействию с 9 посредством замещения галогена (X) или подходящих условий сочетания на Pd или Cu катализаторах с получением соединений формулы 10, где А и R₄ являются такими, как определено выше. Соединения 10 можно подвергать дальнейшему взаимодействию посредством алкилирования такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 11. Путь 2 изменяет последовательность реакций на алкилирование 8 такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как описано выше, с получением 12, который подвергают дополнительному взаимодействию с 9, посредством замещения или реакций на Pd/Cu катализаторах, с получением соединений формулы 11.

Схема 1

На схеме 2 представлены альтернативные способы, где n, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и А являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы (11). Следуя пути 1, соединение 12 подвергают взаимодействию с дигалогенидом 13, где Х представляет собой галоген, который может быть или не быть одинаковым, посредством замещения одного галогена (X) или в подходящих реакциях сочетания с применением Pd или Cu катализаторов с получением соединений формулы 14. Соединение 14 затем подвергают взаимодействию с подходящими агентами сочетания, выбранными из, но не ограничиваясь ими, бороновых кислот, бороновых сложных эфиров, оловоорганических реагентов, цинкорганических реагентов, магнийорганических реагентов, кремнийорганический реагентов, аминов и спиртов, в комбинации с подходящим Pd, Ni или Cu катализатором с получением соединений формулы 11. Вышеуказанную реакцию также можно проводить в атмосфере монооксида углерода с получением соответствующих кетонов, амидов и сложных эфиров формулы 11. Соединение 14 также можно подвергать взаимодействию с подходящим амином, спиртом или тиолом с получением 11 по реакции замещения. Следуя пути 2, 12 подвергают взаимодействию с галогенидом 15 посредством вытеснения галогена (X) или в подходящих условиях сочетания с применением Pd или Cu катализаторов с получением соединений формулы 16. Соединение 16 затем подвергают взаимодействию с подходящими реагентами сочетания, выбранными из, но не ограничиваясь ими, бороновых кислот, бороновых сложных эфиров, оловоорганических реагентов и цинкорганических реагентов, в комбинации с тиофенкарбоксилатом меди (I) (CuTC) и подходящим Pd, Ni или Cu катализатором, с получением соединений формулы 11. Альтернативно, соединение 16 можно окислять до соответствующего сульфоксида или сульфона с применением подходящего окислителя, такого как, но не ограничиваясь ими, m-CPBA, H₂O₂ или оксон, с последующим вытеснением с помощью подходящего амина, спирта или тиола с получением 11.

Схема 2

На схеме 3 представлены способы, где n, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формул 20, 21, 22 и 23. Следуя пути 1, амин 8 подвергают взаимодействию с 1,1'-тиокарбонилдимидазолом (TCDI) с получением промежуточного соединения 17, которое напрямую подвергают взаимодействию с гидразинами с получением соединений формулы 18. Соединения формулы 18 можно подвергать взаимодействию с 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидом (EDCI) с получением оксадиазолов формулы 20. Соединение 20 можно затем подвергать алкилированию или восстановительному аминированию для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с полчением соединений формулы 21. Соединения формулы 18 также можно подвергать взаимодействию с тозилхлоридом (TsCl) с получением тиадиазолов формулы 22, которые затем можно подвергать алкилированию с такими реагентами, но не ограничиваясь ими, как алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или восстановительному аминированию с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 23. Следуя пути 2, промежуточное соединение 17 напрямую подвергают взаимодействию с гидразином с образованием соединения 19. Соединение 19 затем связывают с карбоновой кислотой, используя подходящий реагент сочетания, такой как, но не ограничиваясь этим, EDCI с HOBt или HATU, с получением соединения 18, которое превращают в соединения 20, 21, 22 и 23, как описано выше.

Схема 3

На схеме 4 представлены альтернативные способы, где n, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 20 и (21). Соединения 8 можно подвергать взаимодействию с оксадиазолонами в присутствии реагента сочетания, такого как, но не ограничиваясь этим, (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), с получением соединений формулы 20, и затем можно подвергать взаимодействию посредством алкилирования с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 21. Альтернативно, соединения 12 можно подвергать взаимодействию с оксадиазолонами в присутствии (ВОР) с получением соединений формулы 21.

Схема 4

На схеме 5 представлены способы, где n, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 23, 24, 26 и 27. Следуя пути 1, амин 8 подвергают взаимодействию с TCDI с получением промежуточного соединения 17, которое подвергают взаимодействию с альфа-азидокетонами с получением оксазола 23. Соединение 23 можно затем подвергать взаимодействию посредством алкилирования с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 24. Следуя пути 2, 8 подвергают взаимодействию с TCDI с получением промежуточной тиомочевины 25, которую затем подвергают взаимодействию с альфа-бромкетонами с получением тиазолов, имеющих формулу типа 26, которые затем можно подвергать алкилированию с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или восстановительному аминированию с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 27.

Схема 5

На схеме 6 представлены способы, где n, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 29, 30, 32 и 33. Следуя пути 1, амин 8 подвергают взаимодействию с изотиоцианатами с получением промежуточного соединения (28), которое затем подвергают взаимодействию с гидразином с получением триазолов, имеющих формулу 29. Соединение 29 можно затем подвергать взаимодействию посредством алкилирования с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как описано выше, с получением соединений формулы 30. Следуя пути 2, (8) подвергают взаимодействию с TCDI, затем с альфа-аминокетонами с получением тиомочевин 31. Взаимодействие 31 с серной кислотой приводит к образованию тиазолов, имеющих формулу 32, которые можно затем подвергать взаимодействию посредством алкилирования с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или посредством восстановительного аминирования с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 33.

На схеме 7 представлены способы, где n, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формул 20 и 21. Амин 8 подвергают взаимодействию с ВТС с получением промежуточного изоцианата 34, который затем подвергают взаимодействию с гидразидами с получением промежуточных соединений 35. Взаимодействие 35 с PPh₃ и CCl₄ приводит к образованию оксадиазолов 20, которые затем можно подвергать алкилированию с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или восстановительному аминированию с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 33.

Схема 7

На схеме 8 представлены способы, где n, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формул 37 и 38. Амин 8 подвергают взаимодействию с изотиоцианатами с получением промежуточного соединения 28, которое затем подвергают взаимодействию с метилйодидом с получением промежуточных соединений 36. Взаимодействие 36 с HCl солью гидроксиламина приводит к образованию 1,2,4-оксадиазолов 37, которые затем можно подвергать алкилированию с такими реагентами, как, но не ограничиваясь ими, алкилгалогениды, мезилаты и тозилаты, или восстановительному аминированию с альдегидами и кетонами для введения R₂, где R₂ является таким, как определено выше, с получением соединений формулы 38.

Схема 8

На схеме 9 представлены способы, где n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 43. Соединение 39 подвергают взаимодействию в щелочных условиях с алкилгалогенидами с получением соединения 40. Соединение 40 снова подвергают взаимодействию в щелочных условиях с электрофильными источниками азида (типа трисилазида) с получением промежуточного азида 41. Восстановление 41 с помощью PPh₃ или какого-либо другого подходящего восстановительного агента приводит к образованию амина 42, который можно подвергать взаимодействию, подобно описанному на схемах 1-8, с получением требуемых соединений 43.

Схема 9

На схеме 10 представлены способы, где n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 43. Амин 8 конденсируют с арилальдегидом с получением соответствующего имина 44. Имин 44 подвергают взаимодействию в щелочных условиях с алкилгалогенидами с получением соединения 45. Гидролиз имина 45 в кислотных условиях приводит к образованию амина 42, который можно подвергать взаимодействию способами, подобно описанным на схемах 1-8, с получением требуемых соединений 43.

Схема 10

На схеме 11 представлены способы, где n, R₃, R₄, R₅ и R₆ являются такими, как определено выше, для получения соединений формулы 48. Рацемический амин 8 превращают в энантиомерно чистый амин 44 двумя различными путями 1 и 2. Следуя пути 1, используют способ, описанный авторами Sherrill и Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), с получением хирального амина 44. Альтернативно, хиральный амин 44 можно получать СЖХ разделением рацемического амина 8. Амин 44 подвергают взаимодействию с CDI с получением промежуточного соединения 45, которое затем подвергают взаимодействию с гидразидами 46 с получением соответствующих амино-семикарбазидов 47. Амино-семикарбазиды 47 можно циклизовать до соответствующих оксадиазолов 48 с помощью TsCl, POCl₃ и родственных активирующих агентов.

Схема 11

Примеры

Соединения и способы согласно настоящему изобретению станут более понятны при рассмотрении вместе со следующими примерами, которые предназначены лишь в качестве иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Различные изменения и модификации описанных вариантов реализации станут понятны специалистам в данной области техники, и такие изменения и модификации, включая, без ограничения, те, которые связаны с химическими структурами, заместителями, производными, составами и/или способами согласно настоящему изобретению, могут быть сделаны без отступления от сущности изобретения и границ объема прилагаемой формулы изобретения. Если не указано иное, каждое соединение в следующих примерах получали и испытывали в виде рацемической смеси или, если это возможно, в виде диастереомерной смеси.

Пример 1:

Пример 1, стадия а:

В колбу объемом 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, добавляли гидрат 2-оксоуксусной кислоты (9,2 г, 0,1 моль), бензилкарбамат (15,1 г, 0.1 моль) и 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол (9,2 г, 0,1 моль) и толуол (300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 120°C на масляной бане. Полученную смесь фильтровали и промывали твердый остаток петролейным эфиром (3×), и сушили in vacuo с получением 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоты (28,6 г, 87%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.. ИЭР-МС m/z: 327 [М+Н]⁺.

Пример 1, стадия b:

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)-2-[[(бензилокси)карбонил]амино]уксусную кислоту (46,3 г, 91,94 ммоль) и тетрагидрофуран (200 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли раствор оксалилхлорида (17,6 г, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл), затем добавляли ДМФА (8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 0°C, затем обрабатывали ТГФ раствором (160 мл) N-метилморфолина (28,6 г, 280,7 ммоль) и 2-бензоиланилина (22,3 г, 80,0 ммоль) который добавляли по частям при 0°C. Холодную баню убирали и перемешивали полученный раствор в течение 30 минут при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и выпаривали фильтрат досуха с получением бензил-N-[[(2-бензоилфенил)карбамоил](1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)метил]карбамата (40,4 г, 87%) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 504 [М-Н]^-.

Пример 1, стадия с:

В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляли бензил-N-[[(2-бензоилфенил)карбамоил](1Н-1,2,3-бензотриазол-1-ил)метил]карбамат (40,4 г, 80,00 ммоль), метанол (200 мл) и аммиак (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, концентрировали in vacuo и разбавляли остаток в EtOAc (200 мл). Полученный раствор промывали 1 М раствором гидроксида натрия (2×100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением бензил-N-[амино[(2-бензоилфенил)карбамоил]метил]карбамата (30,2 г, 93%) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли бензил-N-[амино[(2-бензоилфенил)карбамоил]метил]карбамат (30,2 г, 74,8 ммоль), уксусную кислоту (200 мл) и CH₃COONH₄ (28,00 г, 363,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, концентрировали in vacuo и разбавляли остаток смесью EtOAc : эфира = 1:3 (100 мл). Значение pH раствора доводили до 8 с помощью 1 М раствора гидроксида натрия и собирали осадок фильтрацией с получением (Z)-бензил 2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-илкарбамата (14,5 г, 50%) в виде розового твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 386 [М+Н]⁺.

Пример 1, стадия d:

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали (Z)-бензил 2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-илкарбамат (300 мг, 0,60 ммоль), HBr/HOAc (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 70°C на масляной бане. Полученный раствор разбавляли 20 мл эфира. Твердые вещества собирали фильтрацией с получением 270 мг (неочищенного) (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она гидробромида в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 252 [М+Н]⁺.

Пример 1, стадия е:

Неочищенный (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она гидробромид со стадии d (38,7 г) растворяли в 50 мл воды, затем медленно добавляли NH₃⋅H₂O на ледяной бане для доведения pH до 14. Твердое вещество отфильтровывали и промывали небольшим количеством воды. Твердое вещество собирали и сушили под вакуумом с получением (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (16,8 г) в виде желтого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 252 [М+Н]⁺.

Пример 1, стадия f:

Раствор метил-3-гидроксибензоата (4 г, 26,3 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (7,3 г, 52,6 ммоль) и K₂CO₃ в ацетоне (50 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (×2). Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир : EtOAc) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого маслянистого вещества (3,3 г, 59,6%). ИЭР-МС m/z: 252,2 [М+MeCN+H]⁺.

Пример 1, стадия g:

Раствор соединения со стадии f (3,3 г, 15,7 ммоль) в EtOH (20 мл) и NF₂NH₂⋅H₂O (2 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 48 часов. Смесь концентрировали, разбавляли эфиром (100 мл) и собирали образовавшийся осадок фильтрацией с получением требуемого соединения (2,6 г, 79%) в виде белого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 211,1 [М+Н]⁺.

Пример 1, стадия h:

Трифосген (3,7 г, 12,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли к раствору соединения со стадии g (1,3 г, 6,2 ммоль) и Et₃N (1,7 мл, 12,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°C и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали смесь, а полученный остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она в виде желтого твердого вещества (600 мг, 41%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 237,2 [М+Н]⁺.

Пример 1, стадия i:

Раствор соединения со стадии h (350 мг, 1,48 ммоль), ВОР (654 мг, 1,48 ммоль), (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (149 мг, 0,59 ммоль) и DIPEA (305 мг, 2,37 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 36 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 мг, 4%). ИЭР-МС m/z: 470,3 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,33 (с, 3Н), 3,68 (м, 2Н), 4,11-4,21 (м, 2Н), 5,16 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,57 (м, 9Н), 7,61-7,71 (м, 1Н), 9,12 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 2:

Пример 2 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 396,1 [М+Н]⁺.

Пример 3:

Пример 3 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 414,1 [М+Н]⁺.

Пример 4:

Пример 4 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(3-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 426,2 [М+Н]⁺.

Пример 5:

Пример 5 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 360,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,78-0,93 (м, 2Н), 1,02 (дт, J=8,3, 3,2 Гц, 2Н), 2,05 (тт, J=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 5,04 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,38 (м, 3Н), 7,39-7,61 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н).

Пример 6:

Пример 6 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 414,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,55 (м, 10Н), 7,58-7,72 (м, 2Н), 7,87 (м, 1Н), 9,23 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 7:

Пример 7 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 414,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (дд, J=8,2, 5,2 Гц, 1Н), 7,23-7,60 (м, 10Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, J=7,0, 5,4, 2,8 Гц, 2Н), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,89 (с, 1Н).

Пример 7а:

Пример 7а выделяли из рацемического примера 7, используя обращенно-фазовую хиральную колонку (Gemini-NX С18 110А). ИЭР-МС m/z: 414,2 [M+H]⁺.

Пример 7b:

Пример 7b выделяли из рацемического примера 7, используя обращенно-фазовую хиральную колонку (Gemini-NX С18 110А). ИЭР-МС m/z: 414,2 [М+Н]⁺.

Пример 8:

Пример 8 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 426,3 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09-7,19 (м, 2Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,43-7,60 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,6, 7,1, 1.8 Гц, 1Н), 7,75-7,85 (м, 2Н), 9,02 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 9:

Пример 9 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(2-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 426,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,84 (с, 3Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,15-7,40 (м, 4Н), 7,42-7,58 (м, 6Н), 7,67 (тд, J=7,4, 1,7 Гц, 2Н), 8,98 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 10:

Пример 10 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(фуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 386,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,14 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=3,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,40 -7,61 (м, 5Н), 7,66 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7.94 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1Н), 9,21 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 10а:

Пример 10а выделяли из рацемического примера 10, используя обращенно-фазовую хиральную колонку (Gemini-NX С18 110А). ИЭР-МС m/z: 386,2 [М+Н]⁺.

Пример 10b:

Пример 10b выделяли из рацемического примера 10, используя обращенно-фазовую хиральную колонку (Gemini-NX С18 110А). ИЭР-МС m/z: 386,2 [М+Н]⁺.

Пример 11:

Пример 11 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(пиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 397,1 [М+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,22-7,33 (м, 2Н), 7,33-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,60 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,94-8,05 (м, 2Н), 8,71 (дт, J=4,7, 1,4 Гц, 1Н), 9,32 (д. J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 12:

Пример 12 получали таким же способом, как пример 1, в котором 4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензонитрил использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 421,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,23-7,42 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,0,1,8 Гц, 1Н), 7,95-8,09 (м, 4Н), 9,37 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 13:

Пример 13 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 430,2 [M+H]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,61-7,75 (м, 3Н), 7,79-7,89 (м, 2Н), 9,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 14:

Пример 14 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(4-фтор-3-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 444,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,94 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н). 7,23-7,63 (м, 11Н), 7,69 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 9,12 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 15:

Пример 15 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(3-изопропоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 454,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,30 (д, J=5,9 Гц, 6Н), 4,68 (п, J=6,0 Гц, 1Н), 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (ддд, J=8,2, 2,6, 1,0 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7.33-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 6Н), 7,68 (ддд, J=8,3, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 9,09 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 16:

Пример 16 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(нафталин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 446,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,44-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,76 (м, 3Н), 7,92-8,07 (м, 2Н), 8,11 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 2Н), 8,34-8,45 (м, 1Н), 9,21 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,03 (с, 1Н).

Пример 17:

Пример 17 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(нафталин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 446,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,61 (м, 5Н), 7,60-7,77 (м, 4Н), 8,07 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 2Н), 8,15 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 9,02-9,13 (м, 1Н), 9,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,03 (с, 1Н).

Пример 18:

Пример 18 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 334,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,32 (с, 3Н), 5,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,37 (м, 3Н), 7,38-7,60 (м, 5Н), 7,65 (ддд, J=8,6, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,73 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,92 (с, 1Н).

Пример 19:

Пример 19 получали таким же способом, как пример 1, в котором 5-(5-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-он использовали вместо 5-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-она. ИЭР-МС m/z: 416,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,52 (с, 3Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=3,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,23-7,61 (м, 9Н), 7,68 (м, 1Н), 9,11 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 20:

Пример 20, стадия а:

Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (5,1 г, 20,3 ммоль), 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (5,4 г, 30,3 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли моногидрат гидразина (2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, разбавляли EtOAc и промывали водой (×2). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 76%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 326,1 [М+Н]⁺.

Пример 20, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (100 мг, 0,3 ммоль), 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты (54 мг, 0,4 ммоль), HOBt (61 мг, 0,48 ммоль) и EDCI (86 мг, 0,45 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали в течение 2 часов. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (110 мг, 80%). ИЭР-МС m/z: 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 20, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (110 мг, 0,24 ммоль) и EDCI (70 мг, 0,36 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 30 минут при 60°C. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (27 мг, 27%). ИЭР-МС m/z: 420,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,23-7,39 (м, 3Н), 7,50 (м, 5Н), 7,62-7,72 (м, 1Н), 9,28 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 21:

Пример 21, стадия а:

Раствор (2)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (200 мг, 0,8 ммоль), 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (178 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 20 минут, затем добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразид (159 мг, 1,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 438,2 [М+Н]⁺.

Пример 21, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (350 мг, 0,8 ммоль) и EDCI (192 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение 60 минут при 60°С. Смесь напрямую очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (54 мг, 17%). ИЭР-МС m/z: 404,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,69 (тдд, J=13,2, 10,9, 5,5 Гц, 2Н), 1,80-1,95 (м, 2Н), 3,09 (тт, J=10,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,45 (тд, J=11,3, 2,3 Гц, 2Н), 3,88 (дт, J=11,6, 3,6 Гц, 2Н), 5,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21-7,40 (м, 3Н), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1H).

Пример 22:

Пример 22 получали таким же способом, как пример 21, в котором 2-фенилацетогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 410,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,11 (с, 2Н), 5,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,23-7,41 (м, 8Н), 7,43-7,57 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 6,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,85-11,02 (м, 1H).

Пример 23:

Пример 23 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-фторпиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 415,0 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,61 (м, 8Н), 7,69 (м, 1Н), 7,94 (м, 1H), 8,09 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,8 Гц, 1H), 9,32 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).

Пример 24:

Пример 24 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-цианопиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 422,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,52 (дк, J=12,0, 6,8, 5,5 Гц, 5Н), 7,70 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,48 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 9,13-9,22 (м, 1Н), 9,58 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,04 (с, 1Н).

Пример 25:

Пример 25 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-(трифторметил)пиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 465,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (м, 1H), 9,11 (м, 1Н), 9,52 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H).

Пример 26:

Пример 26 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-метилпиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 411,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,54 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,21-7,75 (м, 10Н), 7,74-7,92 (м, 2Н), 9,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,99 (с, 1Н).

Пример 27:

Пример 27 получали таким же способом, как пример 21, в котором 4-(метилсульфонил)бензогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 474,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (с, 1Н), 7,23-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,61 (м, 5Н), 7,69 (дцд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,02-8,19 (м, 4Н), 9,37 (с, 1H), 10,96 (с, 1Н).

Пример 28:

Пример 28 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(трифторметил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 464,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,20-7,60 (м, 8Н), 7,65-7,75 (м, 1H), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 9,34 (д, J=11,2 Гц, 1H), 11,02 (с, 1Н).

Пример 29:

Пример 29 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-(трифторметил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 464,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,65-7,75 (м, 1Н), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,00-8,10 (м, 2Н), 9,30-9,40 (д, J=11,6 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H).

Пример 30:

Пример 30 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(трифторметокси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 480,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,61 (м, 11H), 7,67 (м, 1H), 7,88-8,00 (м, 2H), 9,23 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 31:

Пример 31 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-сульфамоилбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 475,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (с, 1H), 7,20-7,80 (м, 12Н), 7,90-8,10 (м, 4Н), 9,20-9,60 (м, 1H).

Пример 32:

Пример 32 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-циано-4-фторбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 439,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26-7,60 (м, 8Н), 7,71 (дт, J=14,3, 7,9 Гц, 2Н), 8,17 (м, 1Н), 8,30 (дд, J=6,0, 2,3 Гц, 1H), 9,30 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1H).

Пример 33:

Пример 33 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-циано-3-фторбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 439,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (с, 1Н), 7,22-7,59 (м, 9Н), 7,67 (м, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 8,12 (дд, J=8,1, 6,7 Гц, 1Н), 9,49 (с, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 34:

Пример 34 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-циано-3-метилбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 435,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,57 (с, 3Н), 5,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,23-7,60 (м, 8 Н), 7,62-7,81 (м, 2Н), 7,87-8,00 (м, 2Н), 9,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,03 (с, 1Н).

Пример 35:

Пример 35 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-цианобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 421,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (с, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,37 (дд, J=8,1, 2.2 Гц, 2Н), 7,43-7,60 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,79 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8.03 (дт, J=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 8,14 (дт, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,20 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).

Пример 36:

Пример 36 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 462,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,43-7,62 (м, 5Н), 7,70 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,89-8,01 (м, 2Н), 8,02-8,12 (м, 2Н), 8,63 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 9,18 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).

Пример 37:

Пример 37 получали таким же способом, как пример 20, в котором никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 397,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,74 (м, 10Н), 8,14-8,23 (м, 1Н), 8,72 (д, J=4,7 Гц, 1H), 9,01 (с, 1Н), 9,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H).

Пример 38:

Пример 38 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-цианоизоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 422,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,24 (с, 1Н), 7,16-7,43 (м, 3Н), 7,52 (гепт, J=7,6, 7,0 Гц, 5Н), 7,70 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=5,1, 1,8 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,50 (с, 0Н), 8,93 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 9,61 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н).

Пример 39:

Пример 39 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 413,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,13 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,45-6,53 (м, 1H), 7,24-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,59 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,76-7,84 (м, 2Н), 9,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H), 12,05 (с, 1Н).

Пример 40:

Пример 40 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 413,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (с, 1Н), 6,53-6,63 (м, 2Н), 7,24-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,59 (м, 6Н), 7,68 (м, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 11,39 (с, 2Н).

Пример 41:

Пример 41 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 436,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,20-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,85 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,37 (с, 1H), 9,06 (д, J=11,6 Гц, 1H), 11,02 (с, 1Н).

Пример 42:

Пример 42 получали таким же способом, как пример 20, в котором бензо[d]тиазол-6-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 453,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,62 (м, 9Н), 7,70 (ддд, J=8,5, 7,2, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 8,69 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 11,02 (с, 1H).

Пример 43

Пример 43 получали таким же способом, как пример 20, в котором тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 453,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,53 (с, 2Н), 5,19 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 9Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,92-8,01 (м, 2Н), 8,55 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,33 (т, J=0,9 Гц, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).

Пример 44:

Пример 44 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 472,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,40 (с, 3Н), 2,81 (дт, J=28,9, 5,9 Гц, 4Н), 3,68 (с, 2Н), 5,17 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 9,44 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 45:

Пример 45 получали таким же способом, как пример 21, в котором пиперидин-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,75-1,93 (м, 2Н), 2,04-2,18 (м, 2Н), 3,04 (к, J=11,2 Гц, 2Н), 3,20 (тт, J=10,9, 4,0 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 5,07 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=10,8 Гц, 1H), 8,87 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 46:

Пример 46 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 417,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,58-1,76 (м, 2Н), 1,85-1,97 (м, 2Н), 1,97-2,11 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,77 (тд, J=10,9, 5,3 Гц, 3Н), 5,06 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,18-7,40 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,94 (с, 1Н).

Пример 47:

Пример 47 получали таким же способом, как пример 21, в котором 1-ацетилпиперидин-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 445,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,26-1,26 (м, 2Н), 1,92-2,09 (м, 4Н), 2,72-2,88 (м, 1Н), 3,03-3,28 (м, 2Н), 4,25 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 5,07 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,31 (дтд, J=15,2, 7,9, 5,4 Гц, 2Н), 7,40-7,61 (м, 4Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1H).

Пример 48:

Пример 48 получали таким же способом, как пример 20, в котором (S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Вос-защищенное промежуточное соединение (126 мг, 0,5 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл), а затем к смеси добавляли насыщенный раствор HCl (газ) в диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли твердый K₂CO₃ для нейтрализации HCl и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали и очищали полученный остаток препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (49 мг, 48%). ИЭР-МС m/z: 405,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,70-2,81 (м, 1Н), 2,83-2,95 (м, 2Н), 3,49 (м, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 3,86 (м, 1H), 3,97 (дд, J=8,3, 3,2 Гц, 1H), 5,07 (дд, J=8,6,1,4 Гц, 1H), 7,23-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,66 (м, 1Н), 8,86 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 10,94 (с, 1Н).

Пример 49:

Пример 49 получали таким же способом, как пример 20, в котором (R)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Защиту с Вос-защищенного промежуточного соединения снимали таким же способом, как описан в примере 48. ИЭР-МС m/z: 405,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,66-2,81 (м, 1Н), 2,86 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 3,41-3,71 (м, 3Н), 3,79-3,90 (м, 1H), 3,96 (м, 1Н), 5,06 (м, 1H), 7,20-7,38 (м, 3Н), 7,38-7,58 (м, 5Н), 7,65 (м, 1Н), 8,45 (с, 0,23Н), 8,79-8,89 (м, 1Н), 10,94 (д, J=6,0 Гц, 1Н).

Пример 50:

Пример 50 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2,4-дифторбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 432,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,61 (м, 10Н), 7,61-7,77 (м, 1Н), 7,92 (тд, J=8,6, 6,3 Гц, 1H), 9,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 51:

Пример 51 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,91 (с, 3Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,61 (м, 9Н), 7,68 (м, 1Н), 7,95 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=2,9 Гц, 1H), 9,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 52:

Пример 52 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,91 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,21-7,73 (м, 10Н), 7,87 (дд, J=8,4, 7,4 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 53:

Пример 53 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-фторникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 415,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 9Н), 7,67 (м, 1H), 8,21 (с, 0,518Н), 8,37 (м, 1Н), 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).

Пример 54:

Пример 54 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-метоксиникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,93 (с, 3Н), 5,16 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 8Н), 7,65-7,70 (м, 1H), 8,10 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 55:

Пример 55 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-фторизоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 415,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (с, 1Н), 7,22-7,76 (м, 11Н), 8,44 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 9,48 (с, 1H), 11,00 (с, 1Н).

Пример 56:

Пример 56 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-метоксиизоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,91 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,07 (т, J=1,0 Гц, 1Н), 7,22-7,59 (м, 9Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,34 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,38 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 57:

Пример 57 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,91 (с, 3Н), 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,12 (дд, J=5,8, 2,5 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 9Н), 7,68 (м, 1Н), 8,51 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 9,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,97-11,04 (м, 1Н).

Пример 58:

Пример 58 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиразин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,22-7,59 (м, 8Н), 7,67 (м, 1Н), 8,72-8,82 (м, 2Н), 9,19 (д, J=1,3 Гц, 1H), 9,46 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H).

Пример 59:

Пример 59 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиримидин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,62 (м, 5Н), 7,60-7,77 (м, 2Н), 8,98 (д, J=4,9 Гц, 2Н), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 60:

Пример 60 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиримидин-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,67 (м, 1Н), 9,17 (с, 2Н), 9,35 (д, J=19,3 Гц, 2Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 61:

Пример 61 получали таким же способом, как пример 20, в котором изоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 397,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,61 (м, 8Н), 7,63-7,80 (м, 3Н), 8,73-8,88 (м, 2Н), 9,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 62:

Пример 62 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиридазин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,24 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,24-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,62 (м, 5Н), 7,70 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=8,6, 5,0 Гц, 1Н), 8,25 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 9,36 (дд, J=5,0, 1,6 Гц, 1H), 9,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,04 (с, 1H).

Пример 63:

Пример 63 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиримидин-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 398,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,23 (с, 1Н), 7,24-7,62 (м, 8Н), 7,69 (м, 1Н), 8,02 (дд, J=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,99 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,34 (д, J=1,4 Гц, 1H), 9,60 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н).

Пример 64:

Пример 64 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-(метоксиметил)пиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 441,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,40 (с, 3Н), 4,57 (с, 2Н), 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 10Н), 7,68 (м, 1H), 7,86-8,05 (м, 2Н), 9,29 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 65:

Пример 65 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,11 (с, 3Н), 5,17 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,22-7,74 (м, 10Н), 9,24 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 66:

Пример 66 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,92 (с, 3Н), 5,12 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,21-7,60 (м, 8Н), 7,67 (м, 1Н), 7,84 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1H), 8,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,96 (с, 1Н).

Пример 67:

Пример 67 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,92 (с, 3Н), 5,15 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 9Н), 7,67 (м, 1Н), 9,24 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).

Пример 68:

Пример 68 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метил-Ш-имидазол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,72 (с, 3Н), 5,12 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,60-7,79 (м, 3Н), 8,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 69:

Пример 69 получали таким же способом, как пример 20, в котором тиазол-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 403,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,20 (с, 1Н), 7,23-7,61 (м, 8Н), 7,69 (м, 1Н), 7,99-8,15 (м, 2Н), 9,50 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 70:

Пример 70 получали таким же способом, как пример 20, в котором оксазол-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 387,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,34 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,62 (м, 10Н), 7,69 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,8 Гц, 1H), 8,41 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 9,61 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,03 (с, 1Н).

Пример 71:

Пример 71 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-метилфуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 400,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,39 (с, 3Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,36 (дд, J=3,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,23-7,61 (м, 8Н), 7,68 (м, 1Н), 9,13 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 72:

Пример 72 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-(метоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 430,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,28 (с, 3Н), 4,44 (с, 2Н), 5,14 (с, 1H), 6,68 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,67 (м, 1H), 9,26 (с, 2Н).

Пример 73:

Пример 73 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-((диметиламино)метил)фуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 443,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,79 (с, 6Н), 4,50 (с, 2Н), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,61-7,74 (м, 1H), 9,30 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 10,99 (с, 1H).

Пример 74:

Пример 74 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метилизоксазол-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 401,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,34 (с, 3Н), 5,16 (с, 1H), 7,02 (с, 1Н), 7,23-7,36 (м, 3Н), 7,43-7,56 (м, 5Н), 7,66 (т, J=7,4 Гц, 1H), 9,76 (с, 1Н), 10,89 (с, 1H).

Пример 75:

Пример 75 получали таким же способом, как пример 20, в котором оксазол-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 387,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,23-7,43 (м, 3Н), 7,43-7,63 (м, 5Н), 7,69 (тд, J=7,7, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 9,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 76:

Пример 76 получали таким же способом, как пример 20, в котором тиазол-5-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,66 (м, 1Н), 8,35 (с, 1H), 9,27 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 77:

Пример 77 получали таким же способом, как пример 20, в котором тиазол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20-7,43 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 9,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 10,99 (с, 1Н).

Пример 78:

Пример 78 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-этокси-2-оксоуксусную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 392,21 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 4,36 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 9,70 (с, 1H), 11,04 (с, 1Н).

Пример 79:

Пример 79, стадия а:

Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (300 мг, 1,195 ммоль), ВТС (116,7 мг, 0,394 ммоль) и насыщенного раствора NaHCO₃ (3 мл) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ (×2). Органический слой сушили, концентрировали с получением требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества (331 мг, 100%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 278,1 [М+Н]⁺.

Пример 79, стадия b:

Раствор изоцианата со стадии а (331 мг, 1,20 ммоль), формилгидразина (108 мг, 1,79 ммоль) и DIPEA (1 мл) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (220 мг, 55%). ИЭР-МС m/z: 338,1 [М+Н]⁺.

Пример 79, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (190 мг, 0,56 ммоль), PPh₃ (443 мг, 1,69 ммоль), CCl₄ (0,4 мл) и TEA (0,5 мл) в MeCN (5 мл) перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду и экстрагировали водную фазу EtOAc (×2), а органические слои сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (12 мг, 7%). ИЭР-МС m/z: 320,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18-7,78 (м, 9Н), 8,57 (с, 1Н), 8,94 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).

Пример 80:

Пример 80, стадия а:

Пример 80 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-фторбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение также использовали для получения примера 7.

Пример 80, стадия b:

К NMP раствору (3 мл) 2-(4-фторбензоил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карботиоамида (447 мг, 1,0 ммоль), полученного на стадии а, добавляли TEA (0,28 мл, 2,0 ммоль), а затем TsCl (229 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли ДХМ и промывали смесь водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (142 мг, 33%). ИЭР-МС m/z: 430,1 [М+Н]⁺. ¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,37 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,39 (м, 5Н), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,82 (дд, J=8,7, 5,5 Гц, 2Н), 9,16 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 81:

Пример 81 получали таким же способом, как пример 80, в котором бензойную кислоту использовали вместо 4-фторбензойной кислоты. ИЭР-МС m/z: 412,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,40 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=19,8, 7,9 Гц, 3Н), 7,42-7,64 (м, 8Н), 7,63-7,74 (м, 1Н), 7,73-7,94 (м, 2Н), 9,16 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 82:

Пример 82 получали таким же способом, как пример 80, в котором 4-цианобензойную кислоту использовали вместо 4-фторбензойной кислоты. ИЭР-МС m/z: 437,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, CD3OD:CDCl3 = 2:1) δ 5,46 (с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 2Н), 7,35-7,50 (м, 3Н), 7,50-7,60 (м, 3Н), 7,60-7,70 (м, 1Н), 7,75-7,95 (м, 2Н), 7,95-8,10 (м, 2Н).

Пример 83:

Пример 83 получали таким же способом, как пример 80, в котором изоникотиновую кислоту использовали вместо 4-фторбензойной кислоты. ИЭР-МС m/z: 413,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,41 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,24-7,46 (м, 5Н), 7,47-7,62 (м, 5Н), 7,63-7,79 (м, 3Н), 8,63-8,72 (м, 2Н), 9,42 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 11,03 (с, 1Н).

Пример 84:

Пример 84, стадия а:

К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (251 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метантион (178 мг, 1,0 ммоль) при 0°С. Холодную баню убирали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением требуемого продукта в виде желтого пенистого вещества (320 мг), которое использовали напрямую, без какой-либо дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 294,2 [М+Н]⁺.

Пример 84, стадия b:

2-Азидо-1-фенилэтанон (161 мг, 1,0 ммоль) и PPh₃ (262 мг, 1,0 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии а (293 мг, 1,0 ммоль) в диоксане (10 мл). Смесь нагревали до 90°С в течение 30 минут в атмосфере N₂. Реакционную смесь концентрировали и очищали остаток препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (20 мг, 5%). ИЭР-МС m/z: 395,1 [М+H]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,12-7,31 (м, 3Н), 7,31-7,58 (м, 11Н), 7,66 (м, 1Н), 8,65 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,83-11,08 (м, 1Н).

Пример 85:

Пример 85, стадия а:

К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (251 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли ди(1Н-имидазол-1-ил)метантион (214 мг, 1,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут добавляли 2-амино-1-фенилэтанон в виде HCl соли (342 мг, 2,0 ммоль) и TEA (303 мг, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (180 мг, 42%). ИЭР-МС m/z: 429,3 [М+Н]⁺.

Пример 85, стадия b:

К раствору соединения со стадии а (80 мг, 0,18 ммоль) в 5 мл ДХМ добавляли 50 мг H₂SO₄ (98%) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут смесь разбавляли ДХМ и промывали водой, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (35 мг, 46%). ИЭР-МС m/z: 411,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,37 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,59 (м, 14Н), 7,66 (м, 1Н), 8,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,90 (с, 1Н).

Пример 86:

Пример 86, стадия а:

Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (200 мг, 0,80 ммоль), бензоилизотиоцианата (0,11 мл, 0,80 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали полученный остаток колоночной хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир : EtOAc) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (390 мг, 100%). ИЭР-МС m/z: 415,2 [М+Н]⁺.

Пример 86, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (300 мг, 0,73 ммоль) и NH₂NH₂⋅H₂O (0,1 мл) в EtOH (5 мл) перемешивали в течение 3 часов при 60°С. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (×4), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества (30 мг, 10%). ИЭР-МС m/z: 395,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,21-7,72 (м, 13Н), 7,78-7,88 (м, 2Н), 8,37 (с, 0,185Н), 10,94 (с, 1Н).

Пример 87:

В пробирку объемом 20 мл помещали (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-он (141 мг, 0,56 ммоль), 5-хлор-3-фенил-1,2,4-тиадиазол (100 мг, 0,51 ммоль) и TEA (0,14 мл, 1,02 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) и нагревали полученную смесь до 70°С в течение ночи. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 15%) в виде грязновато-белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 412,1 [М+Н]⁺.

Пример 88:

Пример 88, стадия а:

В пробирку объемом 20 мл помещали (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-он (324 мг, 1,29 ммоль), 3,5-дихлор-1,2,4-тиадиазол (200 мг, 1,29 ммоль) и Et₃N (0,36 мл, 2,58 ммоль) в ДМФА (5 мл) и нагревали полученную смесь до 40°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 40%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 370,0 [М+Н]⁺.

Пример 88, стадия b:

С пробирку объемом 20 мл помещали соединение со стадии а (35 мг, 0,10 ммоль) и морфолин (0,16 мл, 1,9 ммоль) в диоксане (0,75 мл) и нагревали полученную смесь до 80°С в течение 16 часов. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 421,1 [М+Н]⁺.

Пример 89:

Пример 89 получали таким же способом, как пример 87, в котором 5-хлор-3-фенил-1,2,4-оксадиазол использовали вместо 5-хлор-3-фенил-1,2,4-тиадиазола. ИЭР-МС m/z: 396,1 [М+H]⁺.

Пример 90:

Пример 90, стадия а:

Твердый ди(1Н-имидазол-1-ил)метантион (196 мг, 1,1 ммоль) добавляли к (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-ону (251 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (30 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К смеси добавляли твердый NH₄Cl (1,6 г, 30 ммоль) и TEA (5,1 г, 50 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества (250 мг, 81%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР-МС m/z: 311,0 [М+Н]⁺.

Пример 90, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (248 мг, 0,8 ммоль) добавляли к 2-бром-1-фенилэтанону (158 мг, 0,8 ммоль) и AcOK (94 мг, 0,96 ммоль) в EtOH (20 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 80°С, затем выливали в воду. Смесь экстрагировали EtOAc (×3), и органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали полученный остаток обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (142 мг, 43%). ИЭР-МС m/z: 411,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,40 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,10-7,60 (м, 12Н), 7,63-7,75 (м, 3Н), 8,74 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н).

Пример 91:

Пример 91, стадия а:

Раствор (Z)-бензил 2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-илкарбамата (6,0 г, 7,8 ммоль; из примера 1, стадии с), PMBCl (3,7 г, 23,4 ммоль) и K₂CO₃ (4,3 г, 31,2 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагревали до 50°С в течение ночи. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир : EtOAc) с получением требуемого продукта (5,0 г, 64%) в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 506,4 [М+Н]⁺.

Пример 91, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (5,8 г, 11,5 ммоль) в 48% HBr/АсОН (50 мл) нагревали до 70°С в течение 30 минут. К раствору добавляли эфир и собирали образовавшееся твердое вещество фильтрацией. Собранное твердое вещество добавляли к насыщенному раствору NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали остаток колоночной хроматографией (диоксид кремния, ДХМ:МеОН) с получением 3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (2,4 г, 56%) в виде желтого пенистого вещества. ИЭР-МС m/z: 372,2 [М+Н]⁺.

Пример 91, стадия с:

Раствор (Z)-3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она со стадии b, (185 мг, 0,5 ммоль) и бензоилизотиоцианата (82 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (155 мг, 58%). ИЭР-МС m/z: 535,3 [М+Н]⁺.

Пример 91, стадия d:

Твердый NaH (15 мг, 0,58 ммоль) добавляли к соединению со стадии с (155 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут добавляли неразбавленный MeI (82 мг, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли, а остаток напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 549,3 [М+Н]⁺.

Пример 91, стадия е:

Неочищенное соединение со стадии d растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (40 мг, 0,58 ммоль) и нагревали смесь при 75°С в течение 3 часов. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и добавляли воду. Полученный осадок отфильтровывали с получением требуемого продукта (100 мг, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 516,4 [М+Н]⁺.

Пример 91, стадия f:

К соединению со стадии е (100 мг, 0,19 ммоль) в MeCN (10 мл) и воде (10 мл) добавляли CAN (153 мг, 0,28 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Раствор разбавляли 20 мл EtOAc, промывали водой, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (27 мг, 19%). ИЭР-МС m/z: 396,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 5,06 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,20-7,80 (м, 12Н), 7,93-8,14 (м, 3Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 92:

Пример 92, стадия а:

К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (1,0 г, 4,0 ммоль) в ⁱPrOH (60 мл) добавляли 4,6-дихлорпиримидин (1,2 г, 2,0 ммоль) и DIPEA (1,3 г, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при 90°С. Реакционную смесь концентрировали и растирали остаток с Et₂O (20 мл) и H₂O (3 мл), и сушили под вакуумом с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (800 мг, 55%). ИЭР-МС m/z: 364,2 [М+Н]⁺.

Пример 92, стадия b:

К раствору соединения со стадии а (109 мг, 0,30 ммоль) в диоксане 4 мл) и Н₂О (1 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (73,2 мг, 0,60 ммоль), Pd(dtbpf)Cl₂ (20 мг, 0,03 ммоль) и KF (174 мг, 3,0 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 1 часа. Реакционную смесь напрямую очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (22 мг, 18%). ИЭР-МС m/z: 406,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,65 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,23-7,61 (м, 12Н), 7,68 (м, 1Н), 7,96-8,11 (м, 2Н), 8,47 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,90-10,97 (м, 1Н).

Пример 93:

К раствору соединения из 92, стадии а (182 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли K₂CO₃ (138 мг, 1,0 ммоль) и морфолин (2 мл). Смесь нагревали до 140°С в течение 1 часа в микроволновом реакторе, затем выливали в воду и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (63 мг, 30%). ИЭР-МС m/z: 415,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,43 (м, 4Н), 3,68 (дд, J=5,8, 3,9 Гц, 4Н), 5,59 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,05-6,12 (м, 1Н), 7,20-7,60 (м, 8Н), 7,66 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н).

Пример 94:

К раствору соединения из примера 92, стадии а (182 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли K₂CO₃ (414 мг, 3,0 ммоль) и фенол (282 мг, 3,0 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 часов при 130°С в микроволновом реакторе. Реакционную смесь напрямую очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 10%). ИЭР-МС m/z: 415,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,56 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 7,10-7,37 (м, 6Н), 7,37-7,57 (м, 7Н), 7,64 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н).

Пример 95:

Пример 95, стадия а:

Раствор 3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она из примера 91, стадии b, (500 мг, 1,35 ммоль), 3-хлор-6-фенилпиридазина (257 мг, 1,35 ммоль), Brettphos (72 мг, 0,14 ммоль) и K₂CO₃ (372 мг, 2,70 ммоль) в t-BuOH (5 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляли предкатализатор 3-его поколения Brettphos (122 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при 90°С. Смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (×2), сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (100 мг, 14%). ИЭР-МС m/z: 526,4 [М+Н]⁺.

Пример 95, стадия b:

К раствору соединения со стадии а (87 мг, 0,17 ммоль) в анизоле (5 мл) добавляли AlCl₃ (220 мг, 1,65 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при 70°С. Реакционную смесь напрямую очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31 мг, 47%). ИЭР-МС m/z: 406,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 5,69 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,25-7,70 (м, 13Н), 7,91-7,98 (м, 3Н), 8,12 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 10,92 (с, 1Н).

Пример 96:

Пример 96, стадия а:

Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (500 мг, 2,0 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (600 мг, 4,0 ммоль), DIEA (1,5 мл, 9,0 ммоль) в ⁱPrOH (60 мл) нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и промывали водой (×2). Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) с получением требуемого соединения в виде бежевого твердого вещества (530 мг, 41%). ИЭР-МС m/z: 364,1 [M+H]⁺.

Пример 96, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (200 мг, 0,55 ммоль), фенилбороновой кислоты (300 мг, 2,46 ммоль), Pd(dtbpf)Cl₂ (80 мг, 0,06 ммоль), KF (500 мг, 8,2 ммоль) в H₂O (1 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) нагревали до 100°С в микроволновом реакторе в течение 1,5 часа. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26 мг, 11%). ИЭР-МС m/z: 406,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 5,80 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 7,28-7,58 (м, 21Н), 7,70 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 8,11 (д, J=7,6 Гц, 3Н), 8,25 (д, J=6,1 Гц, 2Н).

Пример 97:

Пример 97, стадия а:

Раствор 3-бром-2-гидроксипиридина (2,0 г, 12 ммоль), бензилбромида (1,9 г, 12 ммоль) и K₂CO₃ (4,9 г, 36 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир : EtOAc) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (3 г, 95%). ИЭР-МС m/z: 264,1 [М+Н]⁺.

Пример 97, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (87 мг, 0,33 ммоль), (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (100 мг, 0,40 ммоль), Pd(OAc)₂ (11 мг, 0,05 ммоль) и CsCO₃ (220 мг, 0,66 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 5 часов при 120°С. Смесь напрямую очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5 мг, 4%). ИЭР-МС m/z: 435,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,56-7,21 (м, 14Н), 7,12 (дд, J=5,9, 2,6 Гц, 1Н), 6,58 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 6,20-6,07 (м, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 4,91 (д, J=6,9 Гц, 1Н).

Пример 98:

К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (502 мг, 2,0 ммоль) в ⁱPrOH (20 мл) добавляли 2-хлорхиназолин (164 мг, 1,0 ммоль) и TsOH (1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 24 часов при 80°С. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (17 мг, 4%). ИЭР-МС m/z: 445,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,24-7,59 (м, 10Н), 7,59-7,80 (м, 3Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н).

Пример 99:

К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (502 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли 2,6-дихлорбензо[d]оксазол (449 мг, 2,4 ммоль) и TEA (404 мг, 2 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа, затем выливали в воду. Смесь экстрагировали EtOAc (×3), органический слой сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (500 мг, 62%). ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,31 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,12-7,76 (м, 12Н), 9,50 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 100:

Пример 100 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлорбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 369,1 [М+Н]⁺.

Пример 101:

К раствору (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (50 мг, 0,2 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли 1-йод-2-изотиоцианатобензол (46 мг, 0,3 ммоль), ⁿBu₄NBr (91 мг, 0,3 ммоль) и CuBr (7 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 60°С в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (12 мг, 17%). ИЭР-МС m/z: 385,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,52 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,14-7,61 (м, 10Н), 7,64-7,77 (м, 2Н), 9,26 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 102:

Пример 102, стадия а:

В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляли 5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (1,05 г, 4,4 ммоль) и ДМФА (40 мл) и охлаждали до 0°С. Реакционную смесь обрабатывали 60% дисперсией NaH в масле (213 мг, 5,3 ммоль), перемешивали в течение 20 минут, оставляли нагреваться до комнатной температуры, обрабатывали РМВ-Cl (0,72 мл, 5,3 ммоль) и перемешивали 3,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением насыщенного раствора NH₄Cl (10 мл), разбавляли этилацетатом-МТБЭ (100 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали Н₂О (3×30 мл) и насыщенным солевым раствором. Сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (1,262 г) в виде бесцветного твердого вещества. ИЭР МС m/z=357,16 [М+Н]⁺.

Пример 102, стадия b:

В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли соединение со стадии а (0,569 г, 1,0 экв., 1,6 ммоль) и ТГФ (8 мл) и охлаждали до -65°С. Реакционную смесь обрабатывали t-BuOK (1,68 мл, 1 М в ТГФ, 1,7 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси через канюлю добавляли метилйодид (0,109 мл, 1,8 ммоль) в ТГФ (2 мл), оставляли медленно нагреваться до 2°С в течение 1,5 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили добавлением насыщенного раствора NH₄Cl (2 мл), разбавляли этилацетатом, промывали Н₂О и насыщенным солевым раствором. Сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : ацетон) с получением указанного в заголовке соединения (519,6 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ИЭР МС m/z=371,17 [М+Н]⁺.

Пример 102, стадия с:

В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляли соединение со стадии b (0,1 г, 1,0 экв., 0,27 ммоль), DME (6 мл) - ТГФ (1 мл), НМРА (0,28 мл, 1,62 ммоль) и охлаждали до -40°С. Реакционную смесь обрабатывали KHMDS (мл, 0,5 М в толуоле, 1,08 ммоль) и перемешивали в течение 100 минут. Затем к реакционной смеси через канюлю добавляли трисилазид (570 мг, 1,84 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывали АсОН (0,28 мл, 4,86 ммоль) и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 100 минут. Затем реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, Н₂О и насыщенным солевым раствором. Сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, гексаны : ацетон) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (чистота ~60%). ИЭР МС m/z=412,17 [М+Н]⁺.

Пример 102, стадия d:

К смеси соединения со стадии с (62 мг, чистота ~60%) и H₂O (1 капля) в ТГФ (0,9 мл) добавляли PPh₃ (200 мг, 0,76 ммоль), нагревали при 60°С в течение 2 часов и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, ДХМ:МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде бесцветного твердого вещества. ИЭР МС m/z=386,19 [M+H]⁺.

Пример 103:

Пример 103 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлор-6-фторбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 387,1 [М+Н]⁺.

Пример 104:

Пример 104 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлор-5-фторбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 387,1 [М+Н]⁺.

Пример 105:

Пример 105 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлор-4-фторбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 387,1 [М+Н]⁺.

Пример 106:

Пример 106 получали таким же способом, как пример 99, в котором 2-хлор-5-метилбензо[d]оксазол использовали вместо 2,6-дихлорбензо[d]оксазола. ИЭР-МС m/z: 383,1 [M+H]⁺.

Пример 107:

Пример 107 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-(метилсульфонил)пиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 475,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,41 (с, 3Н), 5,23 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,26-7,42 (м, 2Н), 7,43-7,59 (м, 6Н), 7,70 (тд, J=7,7, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,49 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 9,19 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н).

Пример 108:

Пример 108 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-(диметиламино)пиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 440,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,02 (с, 6Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,23-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,62-7,79 (м, 2Н), 8,16 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 9,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 109:

Пример 109 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-хлор-5-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 461,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,97 (с, 3Н), 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,61-7,79 (м, 2Н), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 9,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 110:

Пример 110 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-фтор-6-метилпиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 429,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,50 (с, 3Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,59 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J=8,6, 3,9 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 111:

Пример 111 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 481,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,15 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,75 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 4Н), 5,10-5,19 (м, 1Н), 7,08-7,73 (м, 14Н), 7,82 (с, 1Н), 8,99-9,09 (м, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 112:

Пример 112 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фтор-4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,11 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,75 (дд, J=6,0, 3,3 Гц, 4Н), 5,10-5,17 (м, 1Н), 7,12-7,40 (м, 4Н), 7,41-7,73 (м, 8Н), 9,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 113:

Пример 113 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метил-4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 440,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,33 (с, 3Н), 2,81-2,99 (м, 4Н), 3,71-3,84 (м, 4Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,39 (м, 3Н), 7,43-7,57 (м, 5Н), 7,59-7,73 (м, 3Н), 9,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H).

Пример 114:

Пример 114 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-морфолинопиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,2 [М+Н]⁺. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,31 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 5,17 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,21-7,87 (м, 11Н), 8,41 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 9,13 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 115:

Пример 115 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,52-3,60 (м, 4Н), 3,70 (дд, J=5,8, 3,8 Гц, 4Н), 5,13 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,22-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,57 (м, 5Н), 7,66 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,44-8,58 (м, 1Н), 8,98 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 116:

Пример 116 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(циклогексиламино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 493,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,48-1,05 (м, 5Н), 1,60 (д, J=12,5 Гц, 1Н), 1,84-1,65 (м, 2Н), 1,92 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 3,20 (м, 1H), 5,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,72-6,50 (м, 2Н), 7,38-7,22 (м, 3Н), 7,56-7,41 (м, 7Н), 7,66 (м, 1Н), 8,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,95 (с, 1Н).

Пример 117:

Пример 117 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-((2-метоксиэтил)амино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 469,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,27 (д, J=6,8 Гц, 5Н), 3,49 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 5,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,34 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 6,75-6,60 (м, 1Н), 7,40-7,20 (м, 3Н), 7,58-7,40 (м, 7Н), 7,66 (ддд, J=8,6, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,83 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).

Пример 118:

Пример 118 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 483,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,98 (с, 3Н), 3,25 (с, 3Н), 3,64-3,43 (м, 4Н), 5,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,89-6,63 (м, 2Н), 7,39-7,20 (м, 3Н), 7,56-7,39 (м, 5Н), 7,72-7,55 (м, 3Н), 8,86 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1H).

Пример 119:

Пример 119 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-фтор-2-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 499,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,75-2,97 (м, 4Н), 3,56-3,84 (м, 4Н), 5,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,41 (м, 5Н), 7,42-7,57 (м, 6Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1Н), 9,17 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 120:

Пример 120 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,07-3,20 (м, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 7,24-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,35 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,16 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).

Пример 121:

Пример 121 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(метилсульфонил)-2-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 559,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,86-3,07 (м, 4Н), 3,27 (с, 3Н), 3,72 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,71 (м, 8Н), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 9,31 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 122:

Пример 122 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-хлор-4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 515,5[М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,72 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,99-7,16 (м, 2Н), 7,19-7,60 (м, 8Н), 7,58-7,79 (м, 2Н), 9,01 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 123:

Пример 123 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолино-4-(трифторметил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 549,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,97 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,13-7,82 (м, 11H), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 124:

Пример 124 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 481,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,22-3,24 (м, 4Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 5,12-5,14 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06-7,08 (м, 2Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,49 (м, 5Н), 7,51-7,77 (м, 1Н), 8,93-8,95 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 124а:

Пример 124а выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IC2*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ИЭР-МС m/z: 481,2 [М+Н]⁺.

Пример 124b:

Пример 124b выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IC2*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ИЭР-МС m/z: 481,2 [М+Н]⁺.

Пример 125:

Пример 125 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 481,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,90 (дд, J=5,7, 3,4 Гц, 4Н), 3,71 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,18 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,08-7,24 (м, 2Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 6Н), 7,61-7,83 (м, 2Н), 9,10 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 125а:

Пример 125а выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IC*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ИЭР-МС m/z: 481,3[М+Н]⁺.

Пример 125b:

Пример 125b выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IC2*25 см, 5 мкм, Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ИЭР-МС m/z: 481,3 [М+Н]⁺.

Пример 126:

Пример 126 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-фтор-4-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,90 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,69 (тд, J=4,2, 2,0 Гц, 4Н), 5,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,92-7,03 (м, 2Н), 7,24-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,59 (м, 5Н), 7,63-7,74 (м, 2Н), 9,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).

Пример 126а:

Пример 126а выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IB-3 100*3 мм, 3 мкм. ИЭР-МС m/z: 499,2 [М+Н]⁺.

Пример 126b:

Пример 126b выделяли из рацемического примера 7, используя колонку Chiralpak IB-3 100*3 мм, 3 мкм. ИЭР-МС m/z: 499,2 [М+Н]⁺.

Пример 127:

Пример 127, стадия а:

Раствор соединения 2-хлор-4-фторбензойной кислоты (5,2 г, 30 ммоль), CuI (570 мг, 3 ммоль), K₂CO₃ (1,8 г, 90 ммоль) и морфолина (10 мл) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение 2 часов при 90°C. Смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN:H₂O) с получением 4-фтор-2-морфолинобензойной кислоты в виде белого твердого вещества (900 мг, 13%). ИЭР-МС m/z: 226,0 [М+Н]⁺.

Пример 127, стадия b:

Пример 127 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-фтор-2-морфолинобензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 499,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,92 (д, J=4,6 Гц, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 5,17 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,91-7,06 (м, 2Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,62 (м, 5Н), 7,63-7,77 (м, 2Н), 9,13 (д, J=8,8 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).

Пример 128:

Пример 128, стадия а:

Раствор 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты (300 мг, 1,34 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. К смеси добавляли воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 с получением 2-хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоты в виде грязновато-белого твердого вещества (200 мг, 54%). ИЭР-МС m/z: 275,1 [М+Н]⁺.

Пример 128, стадия b:

Пример 128 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 548,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,97-2,99 (м, 4Н), 3,74 (с, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 5Н), 7,51-7,53 (м, 3Н), 7,54-7,60 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 9,17-9,19 (м, 1Н),9,44 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 129:

Пример 129 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолино-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 547,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,96-2,98 (м, 4Н), 3,73 (с, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,59-6,60 (м, 1Н), 7,26-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,48 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 6Н), 7,58-7,59 (м, 2Н), 7,60-7,69 (м, 1Н), 7,77-7,80 (м, 2Н), 8,64 (с, 1H), 9,12-9,14 (м, 1H), 9,44 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 130:

Пример 130 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолино-6-(трифторметил)никотиновую кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 550,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,18-3,22 (м, 4Н), 3,66-3,72 (м, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,48 (м, 6Н), 7,50-7,70 (м, 1H), 8,18-8,20 (м, 1Н), 9,33-9,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).

Пример 131:

Пример 131 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-циано-2-морфолинобензойную кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 506,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,92-2,94 (м, 4Н), 3,71-3,75 (м, 4Н), 5,17-5,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 7,35-7,48 (м, 7Н), 7,50-7,59 (м, 1Н), 7,65-7,69 (м, 1Н), 9,29-9,31 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1H).

Пример 132:

Пример 132, стадия а:

Раствор 3-хлорпиколиновой кислоты (1 г, 6,37 ммоль) и H₂SO₄ (1 мл) в EtOH (20 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением этил-3-хлорпиколината в виде желтого маслянистого вещества (0,85 г, 72%). ИЭР-МС m/z: 186,0 [М+Н]⁺.

Пример 132, стадия b:

Раствор этил-3-хлорпиколината (400 мг, 2,16 ммоль) в морфолине (неразбавленном) (2 мл) перемешивали в течение ночи при 120°C. Смесь концентрировали под вакуумом и очищали неочищенный продукт препаративной ТСХ (РЕ/EtOAc=2/1) с получением этил-3-морфолинопиколината в виде желтого твердого вещества (0,17 г, 35%). ИЭР-МС m/z: 237,1 [М+Н]⁺.

Пример 132, стадия с:

Раствор этил-3-морфолинопиколината (0,17 г, 0,72 ммоль) и NH₂NH₂.H₂O (1 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением 3-морфолинопиколиногидразида в виде желтого маслянистого вещества (0,11 г, 80%). ИЭР-МС m/z: 223,1 [М+Н]⁺.

Пример 132, стадия d:

Пример 132 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-морфолинопиколиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 482,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,87-3,08 (м, 4Н), 3,71 (дд, J=5,7, 3,2 Гц, 4Н), 5,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,43-7,61 (м, 6Н), 7,62-7,75 (м, 2Н), 8,35 (дд, J=4,5, 1,3 Гц, 1Н), 9,21 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 133:

Пример 133, стадия а:

Раствор 4-хлорникотиновой кислоты (1,00 г, 6,0 ммоль), морфолина (1,26 г, 14,0 ммоль) и K₂CO₃ (1,33 г, 9,6 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали в течение 12 часов при 120°C. Смесь разбавляли EtOH и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали и осаждали продукт, добавляя MeCN (20 мл), с получением 1,06 г (71%) в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 208,9 [М+Н]⁺.

Пример 133, стадия b:

Пример 133 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-морфолиноникотинат калия использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,03 (с, 4Н), 3,69 (с, 4Н), 5,15 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,29 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,39-7,62 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,56 (с, 1H), 9,18 (д, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 134:

Пример 134 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(пиперидин-1-ил)никотинат калия, который получали аналогично 4-морфолиноникотинату калия из примера 133, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 480,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,57 (с, 4Н), 3,15 (с, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 7,15 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,19-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,62-7,71 (м, 1H), 8,35 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,52 (с, 1Н), 9,21 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 135:

Пример 135, стадия а:

Раствор 3-хлор-5-фторпиколиновой кислоты (500 мг, 2,85 ммоль), H₂SO₄ (1 мл) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Затем к смеси добавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением этил-3-хлор-5-фторпиколината в виде грязновато-белого твердого вещества (400 мг, 69%). ИЭР-МС m/z: 203,9 [М+Н]⁺.

Пример 135, стадия b:

Раствор этил-3-хлор-5-фторпиколината (100 мг, 0,49 ммоль), морфолина (43 мг, 0,49 ммоль), K₂CO₃ (135 мг, 0,98 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением этил-3-хлор-5-морфолинопиколината в виде грязновато-белого твердого вещества (120 мг, 91%). ИЭР-МС m/z: 270,9 [М+Н]⁺.

Пример 135, стадия с:

Раствор этил-3-хлор-5-морфолинопиколината (120 мг, 0,44 ммоль), гидразингидрата (1 мл) в EtOH (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 1 часа. Раствор концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением 3-хлор-5-морфолинопиколиногидразида в виде грязновато-белого твердого вещества (100 мг, 89%). ИЭР-МС m/z: 279,0 [М+Н]⁺.

Пример 135, стадия d:

Пример 135 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-хлор-5-морфолинопиколиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 516,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,28-3,38 (м, 4Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 5,15-5,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 6Н), 7,66-7,69 (м, 1H), 8,40-8,41 (м, 1Н), 9,15-9,17 (м, 1Н), 10,99 (с, 1H).

Пример 136:

Пример 136, стадия а:

Раствор 3,5-дифторпиколиновой кислоты (3,3 г, 20,75 ммоль), H₂SO₄ (5 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°C. Затем растворитель удаляли. Остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои концентрировали с получением этил-3,5-дифторпиколината в виде бледно-желтого твердого вещества (3,44 г, 88%). ИЭР-МС m/z: 188,0 [М+Н]⁺.

Пример 136, стадия b:

Раствор этил-3,5-дифторпиколината (3,1 г, 16,6 ммоль), морфолина (1,44 г, 16,6 ммоль) и K₂CO₃ (6,87 г, 49,8 ммоль) в ДМФА (4 мл) и ДМСО (6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением смеси этил-5-фтор-3-морфолинопиколината и изомера этил-3-фтор-5-морфолинопиколината в виде бледно-желтого твердого вещества (3,37 г). ИЭР-МС m/z: 255,2 [М+Н]⁺.

Пример 136, стадия с:

Раствор смеси изомеров со стадии b (3,37 г, 13,3 ммоль) и NaOH (796 мг, 19,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) и H₂O (15 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. pH раствора доводили до 2-3 с помощью HCl и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением 817 мг требуемого соединения, 5-фтор-3-морфолинопиколиновой кислоты, в виде белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 227,0 [М+Н]⁺.

Пример 136, стадия d:

Раствор 5-фтор-3-морфолинопиколиновой кислоты (817 мг, 3,62 ммоль) и NH₂NHBoc (956 мг, 7,24 моль), DIPEA (934 мг, 7,24 моль) и HATU (1,44 г, 3,80 моль) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение получаса при комнатной температуре. Смесь разбавляли H₂O (×3), экстрагировали EtOAc и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением трет-бутил-2-(5-фтор-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде необходимого количества белого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 341,2 [М+Н]⁺.

Пример 136, стадия е:

К раствору трет-бутил-2-(5-фтор-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в EA (10 мл) добавляли HCl (3 мл, конц.). Затем смесь перемешивали в течение получаса при комнатной температуре. Растворитель удаляли, а остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением 5-фтор-3-морфолинопиколиногидразида в виде бледно-желтого твердого вещества (293 мг). ИЭР-МС m/z: 241,0 [М+Н]⁺.

Пример 136, стадия f:

Указанное выше соединение, (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[e][1,4]диазепин-2-он (А), получали несколькими способами, включая способы, описанные авторами Sherrill и Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), Rittle и Evans (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 521-522), и способ, описанный ниже.

Неразбавленный (R)-3-хлор-1-фенилпропан-1-ол (12,6 г, 73,8 ммоль) растворяли в морфолине (60 мл) и нагревали смесь до 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (Na₂SO₄), концентрировали и отсасывали под высоким вакуумом в течение 3 часов. Полученное вещество, (R)-3-морфолино-1-фенилпропан-1-ол (14,0 г, 86%), использовали напрямую, без дополнительной очистки.

Пример 136, стадия g:

Твердый п-нитрофенилхлорформиат (6,4 г, 41,1 ммоль) добавляли к ДХМ раствору (200 мл) (R)-3-морфолино-1-фенилпропан-1-ола (7,0 г, 31,6 ммоль) и i-Pr₂NEt (8,3 мл, 47,4 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ДХМ и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением требуемого вещества, (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-(4-нитрофенил)карбоната (10,2 г, 84%) в виде желтого смолистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Пример 136, стадия h:

Неразбавленный i-Pr₂NEt (4,1 мл, 23,2 ммоль) добавляли к ДМФА раствору (140 мл) (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-(4-нитрофенил)карбоната (6,9 г, 17,9 ммоль) и рацемического амина (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (4,5 г, 17,9 ммоль) и нагревали смесь до 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0-100% EtOAc/гексаны) с получением (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (3,92 г, выход 44%, первое и менее полярное пятно) и (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((R)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (3,56 г, выход 40%, второе и более полярное пятно) в виде светло-желтых твердых веществ. ESI MS m/z=499,2395 [М+Н]⁺ для (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата и m/z=499,2379 [М+Н]⁺ для (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((R)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата.

Пример 136, стадия i:

Неразбавленный (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1H-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамат (4,4 г, 8,8 ммоль) растворяли в 33% HBr в АсОН (30 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Через 2 часа смесь становилась гетерогенной, и раствор охлаждали на ледяной бане и доводили до pH~8, по каплям добавляя насыщенный водный раствор NaHCO₃. По истечении ночи белое твердое вещество выпадало в осадок, его отфильтровывали, промывали холодной водой, холодным МеОН и сушили под высоким вакуумом с получением чистого (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) (2,81 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=252,1529 [М+Н]⁺. э.и. %=98,4% (время удерживания 9,39 мин., способ А); [б]_D=-195,56 (с=0,19, МеОН).

Пример 136, стадия j:

Соединение (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((R)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамат (2,0 г, 4,0 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл), а затем медленно добавляли 25 масс. % NaOMe в МеОН (2,2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и подтверждали с помощью ¹Н ЯМР, что соотношение диастереомеров близко к 1:1. Разбавляли EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и выпаривали. Остаток очищали на колонке Combiflash, элюируя 0-10% МеОН/ДХМ, с получением (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (0,90 г, выход 45%) и вновь образованного (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((R)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамата (0,84 г, выход 42%). (R)-3-морфолино-1-фенилпропил-((S)-2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)карбамат повторно подвергали стадии i из примера 136 с получением требуемого (S)-3-амино-5-фенил-1,3 -дигидро-2Н-бензо[е][1,4] диазепин-2-она.

Пример 136, стадия k:

CDI (196 мг, 1,2 ммоль) добавляли к раствору (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) (276 мг, 1,1 ммоль) в MeCN (3 мл) и ДМФА (0,6 мл), а затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли соединение со стадии е (293 мг, 1,2 ммоль) и затем перемешивали в течение 48 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением (S)-2-(5-фтор-3-морфолинопиколиноил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (371 мг). ИЭР-МС m/z: 518,3 [М+Н]⁺.

Пример 136, стадия l:

К раствору (S)-2-(5-фтор-3-морфолинопиколиноил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида (371 мг, 0,72 ммоль), DMAP (20 мг) и TEA (181 мг, 1,78 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли TsCl (204 мг, 1,07 ммоль). Смесь перемешивали 1 час, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением (S)-3-((5-(5-фтор-3-морфолинопиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она в виде белого твердого вещества (122 мг, 34%). ИЭР-МС m/z: 500,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,07 (с, 1Н), 2,85-3,07 (м, 4Н), 3,61-3,78 (м, 4Н), 5,17 (д, 1Н), 7,06-7,81 (м, 9Н), 8,34 (д, 1H), 9,21 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Примеры 137 и 138:

Примеры 137 и 138, стадия а:

Раствор 3,5-дифторпиколиновой кислоты (1,60 г, 10,0 моль), морфолина (0,870 г, 10,0 моль) и K₂CO₃ (2,42 г, 176 моль) в ДМСО (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°C. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением смеси 3-фтор-5-морфолинопиколиновой кислоты и 5-фтор-3- морфолинопиколиновой кислоты в виде желтого твердого вещества (1,90 г, 84%). ИЭР-МС m/z: 226,1 [М+Н]⁺.

Примеры 137 и 138, стадия b:

Примеры 137 и 138 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фтор-5-морфолинопиколиновую кислоту и 5-фтор-3-морфолинопиколиновую кислоту, соответственно, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Пример 137: ИЭР-МС m/z: 500,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,32 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,76 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н) 7,61-7,17 (м, 9Н), 7,82-7,62 (м, 1Н), 8,36-8,22 (м, 1Н), 9,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н). Пример 138: ИЭР-МС m/z: 500,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,10-2,88 (м, 4Н), 3,71 (дд, J=5,9, 3,3 Гц, 4Н), 5,19 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,44-7,23 (м, 3Н), 7,76-7,44 (м, 7Н), 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1Н),, 9,25 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 139:

Пример 139 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-морфолино-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 550,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,09 (д, J=4,6 Гц, 4Н), 3,73 (д, J=4,6 Гц, 3Н), 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,44 (м, 3Н), 7,44-7,65 (м, 5Н), 7,66-7,80 (м, 1Н), 7,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,71 (с, 1Н), 9,43 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 134:

Пример 140 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-циано-3-морфолинопиколиновую кислоту, которую получали аналогично 2-хлор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойной кислоте из примера 128, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 507,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,02-3,04(м, 4Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 5,19-5,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 5Н), 7,42-7,90 (м, 1Н), 8,00-8,13 (м, 1Н), 8,47 (с, 1H), 9,42-9,44 (м, 2Н), 10,99 (с, 1H).

Пример 141:

Пример 141, стадия а:

Раствор 3-фторизоникотиновой кислоты (1,30 г, 1,0 моль), пиперидина (1,16 г, 13,3 моль) и K₂CO₃ (2,25 г, 17,6 моль) в ДМСО (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при 120°С. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,12 г, 49%). ИЭР-МС m/z: 207,1 [М+Н]⁺.

Пример 135, стадия b:

Пример 141 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 480,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,97 (с, 3Н), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,13-7,82 (м, 1H), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).

Пример 142:

Пример 142 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-морфолиноизоникотиновую кислоту, которую получали аналогично 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновой кислоте из примера 141, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,05 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 3,75 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 5,22 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,43-7,18 (м, 2Н), 7,51 (ддт, J=14,6, 9,1, 5,2 Гц, 5Н), 7,85-7,65 (м, 2Н), 8,49 (д, J=37,4 Гц, 2Н), 9,46 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,04 (с, 1Н).

Пример 143:

Пример 143 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-морфолинопиразин-2-карбоновую кислоту, которую получали аналогично 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновой кислоте из примера 141, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 483,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,27-3,33 (м, 4Н), 3,67-3,70 (м, 4Н), 5,17-5,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 5Н), 8,22-8,23 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 9,33-9,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 144:

Пример 144, стадия а:

Раствор 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (855 мг, 5 ммоль), K₂CO₃ (1,38 г, 10 ммоль) и морфолина (2 мл) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 3 часов при 130°С. Твердое вещество отфильтровывали и удаляли растворитель, а остаток промывали Et₂O (50 мл) с получением 6-метил-2-морфолиноникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (666 мг, 60%). ИЭР-МС m/z: 223,1 [М+Н]⁺.

Пример 144, стадия b:

Пример 144 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-метил-2-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 496,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,43 (с, 3Н), 3,14 (м, 4Н), 3,64-3,74 (м, 4Н), 5,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,62 (м, 5Н), 7,69 (м, 1Н), 7,86 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 11,00 (с, 1Н).

Пример 145:

Пример 145, стадия а:

Раствор 2-хлор-5-фторникотиновой кислоты (1050 мг, 6 ммоль) и морфолина (3 мл) в ДМФА (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при 120°С. Растворитель удаляли с получением 5-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (904 мг, 67%). ИЭР-МС m/z: 227,1 [М+Н]⁺.

Пример 145, стадия b:

Раствор 5-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты (904 мг, 4 ммоль) и H₂SO₄ (2 мл) в EtOH (50 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Затем смесь доводили до рН=9, экстрагировали EtOAc (3x), сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали с получением этил-5-фтор-2-морфолиноникотината в виде белого твердого вещества (762 мг, 75%). ИЭР-МС m/z: 255,1 [М+Н]⁺.

Пример 145, стадия с:

Раствор этил-5-фтор-2-морфолиноникотината (762 мг, 3 ммоль) и NH₂NH_2.H₂O (3 мл) в EtOH (10 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Растворитель удаляли и промывали остаток Et₂O (20 мл) с получением 5-фтор-2-морфолиноникотиногидразида в виде белого твердого вещества (480 мг, 67%). ИЭР-МС m/z: 241,2 [М+Н]⁺.

Пример 145, стадия d:

Пример 145 получали таким же способом, как пример 21, в котором 5-фтор-2-морфолиноникотиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 500,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,09 (м, 4Н), 3,70 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,45 (м, 3Н), 7,42-7,75 (м, 6Н), 7,94 (м, 1Н), 8,43 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 9,29 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).

Пример 146:

Пример 146 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-морфолино-5-(трифторметил)никотиновую кислоту, которую получали аналогично 3-(пиперидин-1-ил)изоникотиновой кислоте из примера 141, стадии а, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 550,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,31 (д, J=3,7 Гц, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 5,14 (д, J=6,1 Гц, 1Н), 7,19-7,39 (м, 3Н), 7,41-7,57 (м, 5Н), 7,66 (м, 1Н), 8,15 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,66 (м, 1H), 9,21 (с, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 147:

Пример 147, стадия а:

Раствор 4-фтор-2-(трифторметил)бензойной кислоты (500 мг, 2,5 моль), HATU (1,90 г, 5 ммоль), DIPEA (650 мг, 5 ммоль) и BnOH (200 мкл) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли воду, экстрагировали EtOAc с получением 300 мг (неочищенного) бензил-4-фтор-2-(трифторметил)бензоата в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Пример 147, стадия b:

Раствор бензил-4-фтор-2-(трифторметил)бензоата (300 мг, неочищенный) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. К смеси добавляли воду и экстрагировали ЕА с получением требуемого соединения, бензил-4-морфолино-2-(трифторметил)бензоата, в виде желтого маслянистого вещества (1,07 г, неочищенное). ИЭР-МС m/z: 366,2 [М+Н]⁺.

Пример 147, стадия с:

Раствор бензил-4-морфолино-2-(трифторметил)бензоата (1,07 г, неочищенный), NH₂NH_2.H₂O (10 мл) в EtOH (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Растворитель удаляли и очищали неочищенный продукт обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения, 4-морфолино-2-(трифторметил)бензогидразида, в виде белого твердого вещества (139 мг). ИЭР-МС m/z: 290,1 [М+Н]⁺.

Пример 147, стадия d:

Пример 147 получали таким же способом, как пример 21, в котором 4-морфолино-2-(трифторметил)бензогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 549,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,32-3,34 (м, 4Н), 3,65-3,82 (м, 4Н), 5,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23-7,41 (м, 5Н), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 7,75 (д, J=9,4 Гц, 1H), 9,07 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 148:

Пример 148, стадия а:

Раствор 2-хлор-3-фторбензойной кислоты (1 г, 5,75 ммоль) и H₂SO₄ (1 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением этил-2-хлор-3-фторбензоата в виде желтого маслянистого вещества (1,1 г, 95%). ИЭР-МС m/z: 202,9 [М+Н]⁺.

Пример 148, стадия b:

Раствор этил-2-хлор-3-фторбензоата (1,1 г, 5,44 ммоль) в морфолине (неразбавленном) (6 мл) перемешивали в течение ночи при 120°С. Смесь концентрировали под вакуумом и очищали неочищенный продукт препаративной ТСХ (РЕ/ЕА = 2/1) с получением этил-3-фтор-2-морфолинобензоата в виде желтого твердого вещества (0,25 г, 18%). ИЭР-МС m/z: 254,0 [М+Н]⁺.

Пример 148, стадия с:

Раствор этил-3-фтор-2-морфолинобензоата (0,25 г, 0,99 ммоль) и NH₂NH_2.H₂O (1 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением 3-фтор-2-морфолинобензогидразида в виде белого твердого вещества (0,16 г, 68%). ИЭР-МС m/z: 240,0 [М+Н]⁺.

Пример 148, стадия d:

Пример 148 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-фтор-2-морфолинобензогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 499,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,02 (м, 4Н), 3,55-3,73 (м, 4Н), 5,19 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,62 (м, 11Н), 7,62-7,74 (м, 1Н), 9,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Примеры 149 и 150:

Примеры 149 и 150 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-фтор-6-морфолиноникотиновую кислоту и 6-фтор-2-морфолиноникотиновую кислоту, которые получали аналогично 3-фтор-5-морфолинопиколиновой кислоте и 5-фтор-3-морфолинопиколиновой кислоте в примерах 137 и 138, соответственно, использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. Пример 137: ИЭР-МС m/z: 500,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,58 (д, J=4,8 Гц, 4Н), 3,69 (м, 4Н), 5,13 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,41-7,57 (м, 5Н), 7,58-7,74 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 9,02 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н). Пример 138: ИЭР-МС m/z: 500,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,09-3,23 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,70 (м, 1Н), 7,21-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,08 (м, 1H), 8,45(с, 0,35Н), 9,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,94 (с, 1Н).

Пример 151:

Пример 151, стадия а:

Раствор 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты, которую получали аналогично 5-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоте, описанной в примере 145, на стадии а (280 мг, 1,22 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата(161 мг, 1,22 ммоль), HATU (464 мг, 1,22 ммоль) и DIPEA (0,34 мл, 2,04 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/Н₂О) с получением трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (400 мг, 96%). ИЭР-МС m/z: 341,2 [М+Н]⁺.

Пример 151, стадия b:

Раствор трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата (400 мг, 1,18 ммоль) и концентрированной HCl (0,4 мл) в ЕА (2 мл) перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали, доводили до рН=7-8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида в виде бледно-желтого твердого вещества (210 мг, 75%). ИЭР-МС m/z: 241,2 [М+Н]⁺.

Пример 151, стадия с:

CDI (160 мг, 0,96 ммоль) добавляли к раствору (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) из примера 136, стадии f и/или i (242 мг, 0,96 ммоль) в MeCN (3 мл) и ДМФА (0,6 мл), и затем перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляли 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразид (210 мг, 0,88 ммоль), и затем перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением (S)-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (300 мг). ИЭР-МС m/z: 518,2 [М+Н]⁺.

Раствор (S)-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида (300 мг, 0,58 ммоль), TsCl (166 мг, 0,87 ммоль) и TEA (117 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение 1 часа, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением (S)-3-((5-(6-фтор-2-морфолинопиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она в виде белого твердого вещества (59 мг, 20%). ИЭР-МС m/z: 500,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,11-3,23 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,70 (м, 1H), 7,18-7,38 (м, 3Н), 7,41-7,59 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 9,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,96 (с, 1Н).

Пример 152:

Пример 152, стадия а:

Раствор 2-морфолино-4-(трифторметил)бензойной кислоты (1,0 г, 0,35 моль), H₂SO₄ (3 мл) в EtOH (10 мл) перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением 869 мг (неочищенного) этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 304,2 [М+Н]⁺.

Пример 152, стадия b:

Раствор соединения со стадии 1 (869 мг, 2,87 ммоль) и NH₂NH_2.H₂O (5 мл) в EtOH (15 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 13 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (651 мг, 78%). ИЭР-МС m/z: 290,1 [М+Н]⁺.

Пример 152, стадия с:

CDI (180 мг, 0,80 ммоль) добавляли к раствору (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) из примера 136, стадии f и/или i (200 мг, 0,80 ммоль) в MeCN (3 мл) и ДМФА (0,6 мл), и затем перемешивали в течение 1 часа. Добавляли соединение со стадии b (315 мг, 1,10 ммоль) и затем перемешивали в течение 72 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (283 мг, 63%). ИЭР-МС m/z: 567,3 [М+Н]⁺.

Пример 152, стадия d:

Раствор соединения со стадии с (283 мг, 0,50 ммоль), TsCl (285 мг, 0,75 ммоль) и TEA (0,5 мл) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение 16 часов, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (205 мг, 75%). ИЭР-МС m/z: 549,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,95 (дд, J=6,3, 3,0 Гц, 4Н), 3,71 (дд, J=5,7, 3,5 Гц, 4Н), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18-7,63 (м, 10Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,86-7,98 (м, 1H), 9,26 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 153:

Пример 153, стадия а:

Раствор морфолина (0,85 г, 9,8 ммоль) в ДМФА (20 мл) по каплям добавляли к метил-2,6-дихлорникотинату (2 г, 9,8 ммоль) в ДМФА (100 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3) и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА = 10:1) с получением метил-6-хлор-2-морфолиноникотината в виде светло-желтого твердого вещества (0,6 г, 24%). ИЭР-МС m/z: 257,2 [М+Н]⁺.

Пример 153, стадия b:

Раствор метил-6-хлор-2-морфолиноникотината (0,6 г, 2,34 ммоль), Zn(CN)₂ (0,54 г, 4,68 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (0,53 г, 0,46 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли ЕА и промывали водой (×2). Органический слой сушили, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА = 3:1) с получением метил-6-циано-2-морфолиноникотината. ИЭР-МС m/z: 248,2 [М+Н]⁺.

Пример 147, стадия с:

Раствор метил-6-циано-2-морфолиноникотината, LiOH (0,1 г, 2,68 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляли и очищали неочищенный продукт обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением 6-циано-2-морфолиноникотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (0,4 г). ИЭР-МС m/z: 234,2 [М+Н]⁺.

Пример 153, стадия d:

Пример 153 получали таким же способом, как пример 151, в котором 6-циано-2-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 507,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,21 (м, 4Н), 3,71 (м, 4Н), 5,19 (с, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,50 (м, 5Н), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (м, 1Н), 8,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 9,38 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н).

Пример 154:

Пример 154, стадия a:

Раствор соединения 1 (940 мг, 4 ммоль) и H₂SO₄ (2 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Затем смесь доводили до pH 8~9, экстрагировали ЕА (3×), сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (1052 мг, 100%). ИЭР-МС m/z: X [М+Н]⁺.

Пример 154, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (526 мг, 2 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (860 мг, 10 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (146 мг, 0,2 ммоль) и K₂CO₃ (550 мг, 4 ммоль) в диоксане (12 мл) нагревали до 70°С в микроволновом реакторе в течение 1,5 часа. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3x). Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде коричневого маслянистого вещества. (315 мг, 70%). ИЭР-МС m/z: 225,9 [М+Н]⁺.

Пример 154, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (315 мг,1,4 ммоль) в морфолине (10 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°С. Растворители удаляли и очищали остаток обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде коричневого маслянистого вещества. (331 мг, 86%). ИЭР-МС m/z: 277,2 [М+Н]⁺.

Пример 154, стадия d:

Пример 154 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-6-циклопропил-2-морфолиноникотинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 522,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 0,87-1,13 (м, 4Н), 2,04 (м, 1Н), 3,22 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 4,82 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,22-7,71 (м, 9Н), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н).

Пример 155:

Пример 155, стадия а:

Раствор 2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,78 ммоль), H₂SO₄ (5 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Затем к смеси добавляли Н₂О (100 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением этил-2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (950 мг, 81%). ИЭР-МС m/z: 201,9 [М+Н]⁺.

Пример 155, стадия b:

Раствор этил-2-хлор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (402 мг, 2,0 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением этил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (450 мг, 89%). ИЭР-МС m/z: 253,0 [М+Н]⁺.

Пример 155, стадия с:

Раствор этил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (400 мг, 1,58 ммоль), йодметана (1127 мг, 7,93 ммоль), t-BuONa (303 мг, 3,16 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали флэш-хроматографией с получением этил-1-метил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (320 мг, 76%). ИЭР-МС m/z: 267,0 [М+Н]⁺.

Пример 155, стадия d:

Пример 155 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-метил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 512,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,21-3,23 (д, J=6,0 Гц, 4Н), 3,67-3,70 (м, 4Н), 3,88 (s, 1H), 5,12-5,15 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 6,40-6,42 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, 3Н), 7,44-7,57 (м, 5Н), 7,65-7,68 (м, 1Н), 7,70-7,86 (м, 1Н), 9,01-9,04 (м, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 156:

Пример 151, стадия а:

Этил-2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат из примера 155, стадии b, (500 мг, 1,98 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли NaH (105 мг, 2,62 ммоль), а затем добавляли SEMCl (420 мг, 2,52 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением этил-2-хлор-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (510 мг, 67%). ИЭР-МС m/z: 383,2 [М+Н]⁺.

Пример 156, стадия b:

Раствор этил-2-хлор-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилата (510 мг, 1,33 ммоль) и NH₂NH_2.H₂O (10 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением 2-хлор-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбогидразида в виде желтого твердого вещества (300 мг, 61%). ИЭР-МС m/z: 369,2 [М+Н]⁺.

Пример 156, стадия с:

CDI (132 мг, 0,81 ммоль) добавляли к раствору (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А) из примера 136, стадии f и/или i (186 мг, 0,74 ммоль) в MeCN (3 мл) и ДМФА (0,6 мл), и затем перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли 2-хлор-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбогидразид (300 мг, 0,81 ммоль), и затем перемешивали в течение 72 часов, и затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением (S)-2-(2-морфолино-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида в виде грязновато-белого твердого вещества (300 мг, 63%). ИЭР-МС m/z: 646,4 [М+Н]⁺.

Пример 156, стадия d:

Раствор (S)-2-(2-морфолино-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-карбонил)-N-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)гидразин-1-карбоксамида (300 мг, 0,46 ммоль), TsCl (132,8 мг, 0,69 ммоль), DMAP (20 мг) и TEA (0,5 мл) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение 2 часов, а затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением (S)-3-((5-(2-морфолино-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она в виде желтого твердого вещества (200 мг, 69%). ИЭР-МС m/z: 628,4 [М+Н]⁺.

Пример 156, стадия е:

(S)-3-((5-(2-морфолино-6-оксо-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (200 мг, 0,32 ммоль) растворяли в ДХМ (8 мл) и охлаждали до 0°С, и добавляли ТФК (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ, а затем концентрировали, прием повторяли два раза. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением (S)-3-((5-(2-морфолино-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она в виде белого твердого вещества (51 мг, 32%). ИЭР-МС m/z: 498,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 3,12 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,65 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,12 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,60-7,78 (м, 2Н), 8,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H), 11,12 (с, 1Н).

Пример 157:

Пример 157 получали таким же способом, как пример 151, в котором 4-циано-2-морфолинобензойную кислоту, которую получали в примере 131, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 506,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 6 2,94-2,97 (м, 4Н), 3,67-3,74 (м, 4Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,34-7,75 (м, 11Н), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 9,31 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 158:

Пример 158, стадия а:

Раствор этил-2-хлор-5-циано-6-метилникотината (1 г, 4,5 ммоль) и K₂CO₃ (1,24 г, 9 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 3 часов при 100°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой концентрировали и очищали остаток хроматографией на силикагеле с EtOAc/РЕ с получением 970 мг требуемого соединения в виде желтого твердого вещества. ИЭР-МС m/z: 276,2 [М+Н]⁺.

Пример 158, стадия b:

Раствор соединения со стадии 1 (100 мг, 0,36 ммоль), LiOH.Н₂О (31 мг, 0,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем доводили до рН 2 с помощью 0,5 М HCl. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде розового твердого вещества (80 мг, 89%). ИЭР-МС m/z: 248,2 [М+Н]⁺.

Пример 155, стадия с:

Пример 158 получали таким же способом, как пример 151, в котором 5-циано-6-метил-2-морфолиноникотиновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 521,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,55 (с, 3Н), 3,33-3,40 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21-7,42 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 159:

Пример 159, стадия а:

Раствор 4-фтор-2-морфолинобензойной кислоты, полученной в примере 127, на стадии а (2,25 г, 10 ммоль), и H₂SO₄ (10 мл) в EtOH (50 мл) перемешивали в течение 18 часов при 80°С. Растворитель удаляли, добавляли Н₂О (100 мл) и экстрагировали ЕА (3x). Водный слой доводили до рН 9~10 и экстрагировали ЕА (3×). Органические слои объединяли и концентрировали с получением этил-4-фтор-2-морфолинобензоата в виде белого твердого вещества (1270 мг, 50%). ИЭР-МС m/z: 254,1 [М+Н]⁺.

Пример 159, стадия b:

Пример 159 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-4-фтор-2-морфолинобензоат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 499,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 2,94-3,04 (м, 4Н), 3,77-3,87 (м, 4Н), 5,30 (с, 1H), 6,82-7,02 (м, 2Н), 7,23-7,83 (м, 10H).

Пример 160:

Пример 160, стадия а:

Раствор метил-5-бром-3-фторпиколината (1,0 г, 4,29 ммоль), K₂CO₃ (1,2 г, 8,58 ммоль) в морфолине (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н₂О (150 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (950 мг, 74%). ИЭР-МС m/z: 300,9 [М+Н]⁺.

Пример 160, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (900 мг, 3,00 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (693 мг, 0,60 ммоль), Zn(CN)₂ (696 мг, 6,00 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (330 мг, 44%). ИЭР-МС m/z: 248,2 [М+Н]⁺.

Пример 160, стадия с:

Пример 160 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-циано-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 507,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,02-3,04 (м, 4Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 5,19-5,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,34-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,55(м, 5Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 9,42-9,45 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 161:

Пример 161, стадия a:

К раствору метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата (1,0 г, 5,79 ммоль) и морфолина (756 мг, 8,69 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли K₂CO₃ (2,4 г, 17,4 ммоль). Смесь нагревали до 100°C в течение 4 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Затем смесь сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (850 мг), которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-MC m/z: 224,1 [М+Н]⁺.

Пример 161, стадия b:

Пример 161 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-морфолинопиразин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 483,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,62-3,79 (м, 8Н), 5,17 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,18-7,80 (м, 9Н), 8,42 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 10,83-10,93 (м, 1H).

Пример 162:

Пример 162, стадия a:

Раствор этил-4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоксилата (0,5 г, 1,97 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=2:1) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,6 г, 100%). ИЭР-МС m/z: 306,2 [М+Н]⁺.

Пример 162, стадия b:

Раствор соединения со стадии 1 (600 мг, 1,97 ммоль), LiOH (189 мг, 7,88 ммоль) в ТГФ (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (0,45 г, 82%). ИЭР-МС m/z: 278,1 [М+Н]⁺.

Пример 162, стадия с:

Пример 162 получали таким же способом, как пример 151, в котором 4-морфолино-2-(трифторметил)пиримидин-5-карбоновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 551,6 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,50 (м, 4Н), 3,70 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,22-7,42 (м, 3H), 7,42-7,62 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 8,71 (с, 1H), 9,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1H).

Пример 163

Пример 163, стадия а:

Смесь 2-аминопиридина (940 мг, 10 ммоль) и раствора этилглиоксалата (50% раствор в толуоле) (2 мл, 10 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут. Последовательно добавляли ТГФ (20 мл) и DABCO (1,12 г, 10 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C и добавляли TMSCN (1,25 мл, 1 ммоль). Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 120°C. По завершении реакции (следили по ТСХ, 15 минут) выпаривали растворитель под вакуумом. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения (600 мг) в виде желтого маслянистого вещества. ИЭР-МС m/z: 206,0 [М+Н]⁺.

Пример 163, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (600 мг, 2,92 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,01 г, 4,39 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,85 г, 8,76 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали в течение 4 часов при 120°C. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (500 мг). ИЭР-МС m/z: 276,2 [М+Н]⁺.

Пример 163, стадия c:

Пример 163 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолиноимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 521,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 3,90 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,34 (с, 1H), 7,08 (тд, J=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,34-7,70 (м, 10H), 8,46 (дт, J=7,0, 1,2 Гц, 1H).

Пример 164:

Пример 164, стадия а:

Раствор метил-1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,0 г, 5,41 ммоль) и Pd/C (200 мг) в МеОН (60 мл) перемешивали в течение 1 часа при 25°C. Pd/C отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (800 мг, 95%).

Пример 164, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (775 мг, 5 ммоль), 1-хлор-2-(2-хлорэтокси)этана (1420 мг, 10 ммоль), KI (1660 мг, 10 ммоль) и K₂CO₃ (2070 мг, 15 ммоль) в ДМФА (60 мл) перемешивали в течение 3 часов при 120°C. Растворитель удаляли и очищали остаток обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества. (450 мг, 40%). ИЭР-МС m/z: 226,0 [М+Н]⁺.

Пример 164, стадия с:

Пример 164 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-метил-4-морфолино-1Н-пиразол-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 485,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,94 (м, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 3,86 (д, J=2,2 Гц, 3H), 5,09-5,19 (м, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3H), 7,38-7,75 (м, 7Н), 9,05 (м, 1H), 10,91 (с, 1Н).

Пример 165:

Пример 165, стадия а:

Раствор этил-4-хлорпиримидин-5-карбоксилата (0,90 г, 5,0 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=2:1) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (869 мг, 74%). ИЭР-МС m/z: 238,1 [М+Н]⁺.

Пример 165, стадия b:

Пример 165 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-морфолинопиримидин-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 483,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,69 (д, J=4,9 Гц, 4Н), 3,81 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 5,14 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,21-7,42 (м, 3H), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,61-7,75 (м, 1H), 8,75 (с, 2Н), 9,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).

Пример 166:

Пример 166 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-карбоксилат, который получали аналогично этил-2-морфолинопиримидин-5-карбоксилату в примере 165, на стадии а, использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 509,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,66 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,84 (дд, J=8,5, 4,3 Гц, 2Н), 3,16 (дд, J=13,4, 2,5 Гц, 2Н), 4,29 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 4,37-4,55 (м, 2Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24-7,40 (м, 3H), 7,43-7,58 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 9,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,82-11,07 (м, 1H).

Пример 167:

Пример 167, стадия а:

Раствор морфолина (0,79 г) в ДМФА (20 мл) по каплям добавляли к этил-2,4-дихлорпиримидин-5-карбоксилату (2 г, 9,1 ммоль) в ДМФА (100 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, РЕ:ЕА=10:1) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,0 г, 41%). ИЭР-МС m/z: 272,2 [М+Н]⁺.

Пример 167, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (0,8 г, 3,0 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (360 мг, 4,2 ммоль), Pd(DtBPF)Cl₂ (196 мг, 0,3 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,47 г, 4,5 ммоль) в диоксане (30 мл) перемешивали в течение 3 часов при 100°C в атмосфере азота. Смесь разбавляли ЕА, промывали водой (×2). Органический слой сушили, концентрировали и очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=3:1) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (420 мг, 50%). ИЭР-МС m/z: 278,2 [М+Н]⁺.

Пример 167, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (400 мг, 1,44 ммоль), LiOH (140 мг, 5,78 ммоль) в МеОН (2 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворитель удаляли, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 50%). ИЭР-МС m/z: 250,2 [М+Н]⁺.

Пример 167, стадия d:

Пример 167 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2-циклопропил-4-морфолинопиримидин-5-карбоновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 523,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,85-1,10 (м, 4Н), 2,06 (м, 1H), 3,37 (к, J=3,6 Гц, 4Н), 3,64 (м, 4Н), 5,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,41 (м, 3H), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 9,11 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).

Пример 168:

Пример 168 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-бром-3-морфолинопиколинат, полученный в примере 160, на стадии а, использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 560,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,03 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,72 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,60 (м, 8Н), 7,69 (м, 1Н), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,27 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,99 (д, J=12,7 Гц, 1H).

Пример 169:

Пример 169, стадия а:

Раствор метил-5-бром-3-морфолинопиколината, полученного в примере 160, на стадии а (753 мг, 2,5 ммоль), K₂CO₃ (1,73 г, 12,5 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (1,07 г, 12,5 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (183 мг, 0,25 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°C в микроволновом реакторе. Смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали ЕА (100 мл × 3). Органический слой сушили и концентрировали с получением 1,0 г (неочищенного) требуемого соединения, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 263,0 [М+Н]⁺.

Пример 169, стадия b:

Пример 169 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-циклопропил-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 522,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,89 (дт, J=6,8, 3,3 Гц, 2Н), 1,07 (дт, J=8,6, 3,2 Гц, 2Н), 2,04 (тт, J=8,7, 5,0 Гц, 1H), 2,98 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,70 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 5,19 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,41 (м, 4Н), 7,44-7,58 (м, 5Н), 7,69 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,8 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Примеры 170 и 171:

Примеры 170 и 171, стадия а:

Раствор 2,4,6-трифторбензойной кислоты (2,00 г, 10,1 ммоль), H₂SO₄ (3 мл, 6 ммоль) в EtOH (10 мл) перемешивали в течение 12 часов при 80°C. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением 2,34 г (неочищенного) требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: необходимый [М+Н]⁺.

Примеры 170 и 171, стадия b:

Раствор этил-2,4,6-трифторбензоата (2,34 г, 11,5 ммоль), морфолина (999 мг, 11,5 ммоль) и K₂CO₃ (2,76 г, 20,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 12 часов при 100°C. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением 2,31 г (неочищенной) смеси требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 272,1 [М+Н]⁺.

Примеры 170 и 171, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (2,31 г, 2,94 ммоль) и NaOH (500 мг) в МеОН (5 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение 5 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (1,79 г, 86%). ИЭР-МС m/z: 244,1 [М+Н]⁺.

Примеры 170 и 171, стадия d:

Примеры 170 и 171 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2,6-дифтор-4-морфолинобензойную кислоту и 2,4-дифтор-6-морфолинобензойную кислоту, соответственно, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. Пример 170: ИЭР-МС m/z: 517,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,30 (м, 4Н), 3,72 (м, 4Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 7,25-7,38 (м, 3H), 7,43-7,58 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 9,10 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н). Пример 171: ИЭР-МС m/z: 517,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,91 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,61 (к, J=3,9 Гц, 4Н), 5,16 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75-7,12 (м, 2Н), 7,21-7,42 (м, 3H), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,64-7,77 (м, 1H), 9,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 172:

Пример 172, стадия а:

Раствор этил-2-хлор-4-морфолинопиримидин-5-карбоксилата, полученного таким же способом, как описано в примере 145 (0,54 г, 2 ммоль), 1Н-пиразола (0,27 г, 4 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,30 г, 4 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой концентрировали с получением желтого твердого вещества (0,6 г, 99%). ИЭР-МС m/z: 304,1 [М+Н]⁺.

Пример 172, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (0,6 г, 1,98 ммоль), LiOH (71 мг, 2,97 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (200 мг, 37%). ИЭР-МС m/z: 276,2 [М+Н]⁺.

Пример 172, стадия с:

Пример 172 получали таким же способом, как пример 151, в котором 4-морфолино-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 549,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,53 (м, 4Н), 3,69 (м, 4Н), 5,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,55-6,67 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,46-7,55 (м, 5Н), 7,63-7,73 (м, 1H), 7,86 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,19 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 173:

Пример 173 получали таким же способом, как пример 151, в котором 4-морфолино-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пиримидин-5-карбоновую кислоту, которую получали аналогично 4-морфолино-2-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоте, описанной в примере 172, на стадии b, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 550,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,55 (м, 4Н), 3,69 (д, J=4,7 Гц, 4Н), 5,16 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,19-7,41 (м, 3H), 7,42-7,62 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,61 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н).

Пример 174:

Пример 174, стадия а:

Раствор метил-5-бром-2-хлорникотината (5,0 г, 20,0 ммоль) в морфолине (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 120°C. Смесь концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (5,4 г, 90%). ИЭР-МС m/z: 302,9 [М+Н]⁺.

Пример 174, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,3 г, 4,3 ммоль), LiOH (517 мг, 21,6 ммоль) в ТГФ/H₂O (10 мл) (1/1) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор доводили до значения рН 4 с помощью 3 н. HCl и экстрагировали ЕА. Раствор концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (1,1 г, 88%). ИЭР-МС m/z: 287,0 [М+Н]⁺.

Пример 174, стадия c:

Раствор соединения со стадии b (1,1 г, 3,83 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата (607 мг, 4,59 ммоль), HATU (1,75 г, 4,60 ммоль), DIPEA (1,48 г, 11,49 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого продукта в виде грязновато-белого твердого вещества (1,3 г, 85%). ИЭР-МС m/z: 403,2 [М+Н]⁺.

Пример 174, стадия d:

Раствор соединения со стадии с (1,3 г, 3,24 ммоль), Zn(CN)₂ (752 мг, 6,28 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (750 мг, 0,62 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 1 часа. Раствор очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением трет-бутил-2-(5-циано-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде грязновато-белого твердого вещества (1,0 г, 89%). ИЭР-МС m/z: 348,3 [М+Н]⁺.

Пример 174, стадия е:

Пример 174 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-циано-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 507,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,30-3,40 (м, 4Н), 3,65-3,67 (м, 4Н), 5,14-5,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,65-7,69 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,69-8,70 (м, 1Н), 9,22-9,24 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 175:

Пример 175, стадия а:

Метил-5-бром-2-хлорникотинат (1,2 г, 4,8 ммоль) и циклопропилтрифторборат калия (2,13 г, 14,4 ммоль) растворяли в АсОН (30 мл) и воде (30 мл). Добавляли ТФК (0,36 мл, 4,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли Mn(ОАс)₃⋅2H₂O (11,6 г, 43,2 ммоль) и нагревали смесь до 70°C в атмосфере N₂. Через 48 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор Na₂CO₃, и затем отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат экстрагировали ЕА (200 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ : ЕА = от 100:1 до 50:1) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (269 мг) и исходного вещества (696 мг). ИЭР-МС m/z: 292,0 [М+Н]⁺.

Пример 175, стадия b:

Соединение со стадии а (269 мг, 0,92 ммоль) растворяли в морфолине (3 мл) и нагревали до 100°C в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3), и объединенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением требуемого продукта в виде желтого маслянистого вещества (400 мг). ИЭР-МС m/z: 343,1 [М+Н]⁺.

Пример 175, стадия с:

Соединение со стадии b (400 мг, 1,17 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и воде (1 мл). Добавляли LiOH (56 мг, 2,34 ммоль) и нагревали смесь до 50°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 6 М раствор HCl, чтобы довести рН до 3, а затем концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (300 мг, 78%). ИЭР-МС m/z: 327,0 [М+Н]⁺.

Пример 175, стадия d:

Соединение со стадии с (300 мг, 0,92 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли BocNHNH₂ (242 мг, 1,83 ммоль). Добавляли HATU (697 мг, 1,83 ммоль) и DIPEA (0,3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (15 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали гель-хроматографией (РЕ/ЕА=3/1) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (350 мг, 86%). ИЭР-МС m/z: 441,0 [М+Н]⁺.

Пример 175, стадия е:

К перемешанному раствору соединения со стадии 4 (350 мг, 0,79 ммоль) и Zn(CN)₂ (183 мг, 1,58 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (183,28 мг, 0,158 ммоль). Смесь нагревали до 120°C в течение 1 часа в атмосфере N₂. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный раствор FeSO₄ и экстрагировали смесь ЕА (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (290 мг, 95%). ИЭР-МС m/z: 388,4 [М+Н]⁺.

Пример 175, стадия f:

Пример 175 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-циано-6-циклопропил-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 547,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,95-1,23 (м, 4Н), 2,24-2,48 (м, 1Н), 3,18-3,43 (м, 4Н), 3,64 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 5,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22-7,61 (м, 8Н), 7,68 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 176:

Пример 176 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-циано-6-этил-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилат, который получали аналогично трет-бутил-2-(5-циано-6-циклопропил-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилату, как описано в примере 175, на стадии е, использовали вместо трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 535,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,23 (м, 3H), 2,84 (м, 2Н), 3,36 (м, 4Н), 3,65 (м, 4Н), 5,12 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,20-7,39 (м, 3H), 7,40-7,59 (м, 5Н), 7,65 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).

Пример 177:

Пример 177, стадия а:

Раствор соединения этил-5-амино-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,69 г, 10 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (3,45 г, 15 ммоль) и Cs₂CO₃ (9,77 г, 30 ммоль) в DMA (30 мл) перемешивали в течение ночи при 120°C. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения, 700 мг (неочищенное). ИЭР-МС m/z: 240,1 [М+Н]⁺.

Пример 177, стадия b:

Пример 177 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-метил-5-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 485,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 3,19 (дд, J=5,7, 3,5 Гц, 4Н), 3,83 (д, J=6,5 Гц, 7Н), 5,29 (с, 1H), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,39-7,48 (м, 3H), 7,49-7,59 (м, 3H), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н).

Пример 178

Пример 178, стадия а:

Раствор 1-метил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,03 г, 6 ммоль), EtBr (3 мл) и K₂CO₃ (1,66 г, 12 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в течение 1 часа при 60°C. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3х) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества. (995 мг, 83%). ИЭР-МС m/z: 200,2 [М+Н]⁺.

Пример 178, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (995 мг, 5 ммоль) и Pd/C (200 мг) в EtOH (50 мл) перемешивали в течение 3 часов при 25°C. Pd/C отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением требуемого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. (845 мг, 100%). ИЭР-МС m/z: 170,2 [М+Н]⁺.

Пример 178, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (845 мг, 5 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (2,3 г, 10 ммоль), NaI (1,5 г, 10 ммоль) и K₂CO₃ (2,8 г, 20 ммоль) в DMA (50 мл) перемешивали в течение 3 часов при 120°C. Растворитель удаляли, а остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде коричневого маслянистого вещества. (720 мг, 60%). ИЭР-МС m/z: 240,2 [М+Н]⁺.

Пример 178, стадия d:

Пример 178 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-метил-4-морфолино-1Н-пиразол-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 485,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,84-2,93 (м, 4Н), 3,64 (м, 4Н), 3,98 (с, 3H), 5,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,24-7,62 (м, 9Н), 7,63-7,75 (м, 1Н), 9,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1H).

Пример 179:

Пример 179, стадия а:

Раствор этил-3-аминобензофуран-2-карбоксилата (1,03 г, 5 ммоль) и NaH (480 мг, 12 ммоль) в ДМФА (30 мл) перемешивали в течение 0,5 часа при 0°C. Затем к смеси добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,38 г, 6 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали ЕА (3х). Органический слой концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества. (530 мг, 40%). ИЭР-МС m/z: 276,2 [М+Н]⁺.

Пример 179, стадия b:

Пример 179 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолинобензофуран-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 521,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,32 (м, 4H), 3,74 (м, 4H), 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,75 (м, 12H), 7,86-8,00 (м, 1H), 9,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).

Пример 180:

Пример 180, стадия а:

Раствор этил-3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 2,25 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,38 г, 6 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,63 г, 5 ммоль) в DMA (30 мл) перемешивали в течение 3 часов при 80°C. Добавляли H₂O (50 мл) и экстрагировали EA (3x). Органический слой концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде светло-коричневого маслянистого вещества. (500 мг, 76%). ИЭР-МС m/z: 293,2 [M+H]⁺.

Пример 180, стадия b:

Пример 180 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолинотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 538,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,30-3,17 (м, 4H), 3,77 (д, J=6,8 Гц, 4H), 5,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,61-7,42 (м, 6Н), 7,68 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,66 (д, J=4,6 Гц, 1H), 9,40 (д, J=8,1 Гц, 1H), 11,03 (с, 1H).

Пример 181:

Пример 181, стадия а:

Раствор этил-3-амино-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (500 мг, 2,95 ммоль), Cs₂CO₃ (2,9 г, 8,87 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,37 г, 5,90 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем к смеси добавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EA (×3). Органический слой сушили и очищали флэш-хроматографией с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (610 мг, 87%). ИЭР-МС m/z: 240,0 [M+H]⁺.

Пример 181, стадия b:

Пример 181 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-метил-3-морфолино-1H-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 485,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,14-3,15 (м, 4H), 3,65-3,67 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 5,07-5,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,32-7,35 (м, 3H), 7,45-7,51 (м, 6Н), 8,04 (с, 1H), 8,90-8,93 (м, 1H), 10,86-11,07 (м, 1H).

Пример 182:

Пример 182, стадия a:

Раствор метил-3-амино-5-бромтиофен-2-карбоксилата (880 мг, 3,72 ммоль), Cs₂CO₃ (3,64 г, 11,16 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,73 г, 7,45 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Затем к смеси добавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EA (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке C18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (540 мг, 48%). ИЭР-МС m/z: 307,9 [M+H]⁺.

Пример 182, стадия b:

Пример 182 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-бром-3-морфолинотиофен-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 566,9 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,06-3,07 (м, 4H), 3,64-3,70 (м, 4H), 5,09-5,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,41-7,49 (м, 5H), 7,51-7,68 (м, 1H), 9,11-9,13 (м, 1H), 10,94-10,99 (м, 1H).

Пример 183:

Пример 183 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-цианотиофен-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 427,1 [M+H]⁺.

Пример 184:

Пример 184 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(пирролидин-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 465,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,98 (к, J=4,7, 3,1 Гц, 4H), 3,35 (к, J=4,7, 3,1 Гц, 4H), 5,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,32-6,78 (м, 2H), 7,22-7,42 (м, 3H), 7,42-7,59 (м, 5H), 7,58-7,77 (м, 3H), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).

Пример 185:

Пример 185 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фтор-5-метоксипиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 455,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,93 (с, 3H), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,39 (м, 3H), 7,40-7,58 (м, 5H), 7,60-7,72 (м, 2H), 8,32 (м, 1H), 9,26 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,00 (с, 1H).

Пример 186:

Пример 186 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 478,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,45 (с, 3H), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,40 (м, 3H), 7,41-7,59 (м, 5H), 7,63-7,73 (м, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,27 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H).

Пример 187:

Пример 187 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-метилбензо[d]тиазол-6-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 467,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,02 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,53 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,66 (ддд, J=8,4, 7,2, 1,7 Гц, 1H), 7,59-7,40 (м, 5H), 7,39-7,20 (м, 3H), 5,16 (с, 1H), 2,83 (с, 3H)

Пример 188:

Пример 188 получали таким же способом, как пример 20, в котором изомасляную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 362,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 3,02 (гепт, J=6,9 Гц, 1H), 5,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19-7,41 (м, 3H), 7,38-7,58 (м, 5H), 7,65 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,71 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H).

Пример 189:

Пример 189 получали таким же способом, как пример 20, в котором пивалевую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 376,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,29 (с, 9H), 5,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,37 (м, 3H), 7,39-7,58 (м, 5H), 7,65 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,68 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H).

Пример 190:

Пример 190 получали таким же способом, как пример 20, в котором масляную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 362,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,64 (г, J=7,4 Гц, 2H), 2,64 (т, J=7,3 Гц, 2H), 5,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19-7,58 (м, 8Н), 7,65 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).

Пример 191:

Пример 191 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-метоксиуксусную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 364,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,29 (с, 3H), 4,45 (с, 2H), 5,08 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,38 (м, 3H), 7,38-7,59 (м, 5H), 7,63-7,68 (м, 1H), 9,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).

Пример 192:

Пример 192 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4,4,4-трифторбутановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 416,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,58-2,81 (м, 2H), 2,98 (дд, J=8,7, 6,5 Гц, 2H), 5,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,38 (м, 3H), 7,38-7,60 (м, 5H), 7,63-7,68 (м, 1H), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,95 (с, 1H).

Пример 193:

Пример 193 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-цианопропановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 373,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,89 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,07 (т, J=7,2 Гц, 2H), 5,04 (с, 1H), 7,18-7,37 (м, 3H), 7,38-7,58 (м, 5H), 7,62-7,67 (м, 1H), 8,88 (д, J=4,9 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).

Пример 194:

Пример 194 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(метилсульфонил)уксусную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 412,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,13 (с, 3H), 4,89 (с, 2H), 5,09 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20-7,40 (м, 3H), 7,38-7,59 (м, 5H), 7,63-7,68 (м, 1H), 9,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H).

Пример 195:

Пример 195 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-метилциклопропан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 374,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,77-0,92 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 1,39 (с, 3H), 5,00 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,18-7,58 (м, 8Н), 7,61-7,67 (м, 1H), 8,62 (д, J=8,1 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).

Пример 196:

Пример 196 получали таким же способом, как пример 20, в котором циклобутанкарбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 374,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,79-2,12 (м, 2H), 2,13-2,39 (м, 4H), 3,58 (м, 1H), 5,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19-7,58 (м, 8Н), 7,65 (м, 1H), 8,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).

Пример 197:

Пример 197 получали таким же способом, как пример 20, в котором циклопентанкарбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 388,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,52-1,83 (м, 6Н), 1,87-2,07 (м, 2H), 3,08-3,25 (м, 1H), 5,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,19-7,37 (м, 3H), 7,38-7,58 (м, 5H), 7,65 (м, 1H), 8,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H).

Пример 198:

Пример 198 получали таким же способом, как пример 20, в котором (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 390,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,82-2,30 (м, 4H), 3,74-3,86 (м, 2H), 4,94 (м, 1H), 5,06 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,18-7,38 (м, 3H), 7,38-7,71 (м, 6Н), 8,93 (м, 1H), 10,96 (с, 1H).

Пример 199:

Пример 199 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фенилпропановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 424,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,90-3,09 (м, 4H), 5,02 (с, 1H), 7,14-7,71 (м, 14H), 8,73 (с, 1H), 10,95 (с, 1H).

Пример 200:

Пример 200 получали таким же способом, как пример 20, в котором 5-циано-6-метилпиколиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 436,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,73 (с, 3H), 5,20 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,21-7,40 (м, 3H), 7,40-7,59 (м, 5H), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,2, 1,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 201:

Получали раствор примера 7 (0,2 г, 0,48 ммоль), K₂CO₃ (0,13 г, 0,96 ммоль), MeI (68 мг, 0,48 ммоль) в ДМФА (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, разбавляли EA и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (31,2 мг, 15,2%). ИЭР-МС m/z: 428,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,44 (с, 3H), 5,23 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,36-7,62 (м, 9H), 7,77 (м, 2H), 7,83-7,96 (м, 2H), 9,22 (д, J=8,7 Гц, 1H).

Пример 202:

Пример 202 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 530,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,59 (м, 9H), 7,61-7,76 (м, 3H), 7,94-8,06 (м, 3H), 9,29 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 203:

Пример 203 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3,3,3-трифторпропановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 402,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,11 (к, J=10,7 Гц, 2H), 5,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,20-7,59 (м, 8Н), 7,65 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 9,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).

Пример 204:

Пример 204 получали таким же способом, как пример 20, в котором 1-фторциклопропан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 370,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,19-1,34 (м, 2H), 1,49-1,63 (м, 2H), 5,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23-7,39 (м, 3H), 7,42-7,62 (м, 6Н), 7,67 (м, 1H), 9,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H).

Пример 205:

Пример 205 получали таким же способом, как пример 20, в котором (S)-2,2-диметилциклопропан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 388,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,94-1,00 (м, 5H), 1,18 (с, 3H), 1,86-1,90 (м, 1H), 5,03-5,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,24-7,34 (м, 3H), 7,44-7,55 (м, 5H), 7,64-7,68 (м, 1H), 8,70-8,73 (м, 1H), 10,93 (с, 1H).

Пример 206:

Пример 206 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3,3-диметилциклобутан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 402,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,10 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,99-2,16 (м, 4H), 3,56 (м, 1H), 5,06 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22-7,38 (м, 3H), 7,41-7,58 (м, 5H), 7,66 (м, 1H), 8,75 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,95 (с, 1H).

Пример 207:

Пример 207 получали таким же способом, как пример 20, в котором (S)-тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 390,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,93-2,01 (м, 2H), 2,15-2,22 (м, 2H), 3,79-3,83 (м, 2H), 4,93-5,08 (м, 2H), 7,25-7,35 (м, 3H), 7,44-7,53 (м, 5H), 7,64-7,68 (м, 1H), 8,93-8,96 (м, 1H), 11,00 (с, 1H).

Пример 208:

Пример 208 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2,2-диметил-3-фенилпропановую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 452,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,22-1,30 (м, 6Н), 2,91 (с, 2H), 5,05 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,95-7,02 (м, 2H), 7,15-7,38 (м, 6Н), 7,42-7,60 (м, 5H), 7,67 (м, 1H), 8,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).

Пример 209:

Пример 209, стадия а:

Раствор 3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[e][1,4]диазепин-2-она из примера 91, стадии b (0,37 г, 1 ммоль), TCDI (196 мг, 1,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 0,5 часа. Добавляли 4-фторбензогидразид (169 мг, 1,1 ммоль) и затем перемешивали в течение 3 часов. Добавляли EDCI (764 мг, 4 ммоль) и затем перемешивали в течение 1 часа при 60°C. Затем смесь очищали флэш-хроматографией с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,3 г, 56%). ИЭР-МС m/z: 534,3 [M+H]⁺.

Пример 209, стадия b:

Получали раствор соединения со стадии а (0,3 г, 0,56 ммоль), K₂CO₃ (0,15 г, 1,12 ммоль), MeI (95 мг, 0,68 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, разбавляли EA и промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением продукта в виде желтого твердого вещества (0,3 г, 98%). ИЭР-МС m/z: 548,5 [M+H]⁺.

Пример 209, стадия c:

Смесь соединения со стадии b (200 мг, 0,37 ммоль) и AlCl₃ (490 мг, 3,7 ммоль) в анизоле (5 мл) нагревали до 70°C в течение 3 часов в атмосфере N₂. Растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (79,6 мг, 50,4%). ИЭР-МС m/z: 428,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,55 (с, 3H), 5,49 (с, 1H), 7,25-7,45 (м, 5H), 7,46-7,64 (м, 5H), 7,65-7,77 (м, 1H), 7,93 (м, 2H), 11,06 (с, 1H).

Пример 210:

Пример 210 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 494,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,15 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,75 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 4H), 5,10-5,19 (м, 1H), 7,08-7,73 (м, 14H), 7,82 (с, 1H), 8,99-9,09 (м, 1H), 10,99 (с, 1H).

Пример 211:

Пример 211 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-(1Н-пиразол-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 482,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,7, 1,7 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 8Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,90 (дц, J=1,6, 0,7 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,6, 0,9 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 8,68 (дд, J=2,6, 0,7 Гц, 1H), 8,86 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 9,28 (д, J=7,2 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 212:

Пример 212 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-(1Н-имидазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 462,1 [M+H]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13-7,20 (м, 1H), 7,24-7,61 (м, 8Н), 7,63-7,90 (м, 5H), 7,98-8,11 (м, 1H), 8,37 (с, 1H), 9,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H).

Пример 213:

Пример 213 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(1Н-имидазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 378,1 [M+H]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,49 (с, 6Н), 2,44 (с, 1H), 5,07 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,67 (с, 1H), 7,22-7,43 (м, 3H), 7,41-7,61 (м, 5H), 7,67 (м, 1H), 8,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,92-10,99 (с, 1H).

Пример 214:

Пример 214 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3,3-дифторциклобутан-1-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 410,1 [M+H]⁺. H-NMR-PH-ETA-A1-426-0: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,75-3,17 (м, 4H), 3,55 (дддд, J=11,1, 9,3, 5,3, 3,8 Гц, 1H), 5,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,38 (м, 3H), 7,38-7,59 (м, 5H), 7,65 (длд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,89 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,95 (с, 1H).

Пример 215:

Пример 215 получали таким же способом, как пример 20, в котором тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 390,1 [M+H]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,03-2,31 (м, 2H), 3,60 (м, 1H), 3,70-3,91 (м, 3H), 3,97 (м, 1H), 5,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,41-7,61 (м, 5H), 7,67 (м, 1H), 8,51 (с, 0,2H), 8,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Пример 216:

Пример 216 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 481,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,22-7,59 (м, 8Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 7,78-7,94 (м, 2H), 8,03 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 9,11 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 11,02 (с, 1H).

Пример 217:

Пример 217 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 477,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,30 (с, 3H), 5,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22-7,74 (м, 10H), 7,80 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,91 (т, J=1,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 9,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 218:

Пример 218 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-метил-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 477,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,67 (с, 3H), 5,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,24-7,43 (м, 3H), 7,44-7,64 (м, 5H), 7,64-7,78 (м, 1H), 7,95 (д, J=16,1 Гц, 3H), 8,31 (с, 1H), 9,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,41 (с, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 219:

Пример 219 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метокси-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 506,2 [M+H]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 2,18 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 5,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,19-7,81 (м, 13Н), 7,89 (д, J=1,4 Гц, 1H), 9,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 11,03 (с, 1H).

Пример 220:

Пример 220 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 496,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,62 (дтд, J=13,3, 9,0, 4,1 Гц, 2H), 1,91-2,09 (м, 2H), 3,51 (ддд, J=11,7, 9,5, 2,8 Гц, 2H), 3,88 (дт, J=11,4, 4,6 Гц, 2H), 4,70 (тд, J=8,9, 4,5 Гц, 1H), 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,24-7,43 (м, 3H), 7,42-7,62 (м, 5H), 7,63-7,84 (м, 3H), 9,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).

Пример 221:

Пример 221 получали таким же способом, как пример 20, в котором пирролидин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 489,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,98 (дт, J=12,8, 7,0 Гц, 1H), 2,12 (ддд, J=12,9, 8,7, 6,4 Гц, 1H), 2,99 (к, J=8,2, 6,8 Гц, 3H), 3,27 (дд, J=11,1, 7,8 Гц, 1H), 3,43 (к, J=7,7 Гц, 1H), 5,04-5,10 (м, 1H), 7,24-7,39 (м, 3H), 7,43-7,59 (м, 5H), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,34 (с, 2H), 8,80 (д, J=8,4 Гц, 1H).

Пример 222:

Пример 222 получали таким же способом, как пример 20, в котором 7-азаспиро[3.5]нонан-2-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 443,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,63 (к, J=5,1 Гц, 2H), 1,75 (дд, J=7,2, 3,9 Гц, 2H), 2,03 (ддд, J=12,6, 8,3, 2,2 Гц, 2H), 2,18-2,29 (м, 2H), 2,86 (дт, J=34,9, 5,5 Гц, 4H), 3,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,05 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,42-7,59 (м, 5H), 7,66 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,77 (д, J=8,7 Гц, 1H).

Пример 223:

Пример 223 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 403,3 [M+H]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,40 (с, 3H), 1,80 (м, 1H), 2,24 (м, 1H), 2,88 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,94-3,16 (м, 3H), 3,23 (д, J=11,2 Гц, 1H), 5,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,41-7,61 (м, 5H), 7,61-7,73 (м, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,78 (д, J=8,7 Гц, 1H), 11,10 (с, 1H).

Пример 224:

Пример 224 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 494,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,18 (с, 3H), 2,38 (д, J=5,4 Гц, 4H), 2,89 (т, J=4,6 Гц, 4H), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,06-7,22 (м, 2H), 7,23-7,41 (м, 3H), 7,41-7,59 (м, 6Н), 7,59-7,75 (м, 2H), 9,03 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,99 (с, 1H).

Пример 225:

Пример 225 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 464,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (с, 1H), 7,20-7,39 (м, 3H), 7,39-7,61 (м, 5H), 7,60-7,72 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,34-8,53 (м, 2H), 8,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 11,03 (с, 1H).

Пример 226:

Пример 226 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(пиридин-4-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 473,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21-7,37 (м, 5H), 7,38-7,58 (м, 6Н), 7,66 (тдд, J=6,8, 3,6, 1,7 Гц, 3H), 7,84 (дд, J=7,3, 1,9 Гц, 1H), 8,46-8,56 (м, 2H), 8,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,93 (с, 1H).

Пример 227:

Пример 227 получали таким же способом, как пример 20, в котором пиперидин-4-ил-L-пролин использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 472,3 [M+H]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,42 (м, 2H), 1,82 (м, 6Н), 2,09 (м, 1H), 2,62-2,79 (м, 2H), 2,85 (с, 1H), 3,00 (м, 4H), 4,06-4,16 (м, 1H), 5,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,51 (к, J=7,9, 6,9 Гц, 5H), 7,61-7,74 (м, 1H), 8,37-8,44 (с, 1H), 8,82 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,92 (с, 1H).

Пример 228:

Раствор примера 227 (188 мг, 0,4 ммоль), НСНО (0,5 мл), NaBH(OAc)₃ (212 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 50°C. Экстрагировали EA (3x), сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (10 мг, 26%). ИЭР-МС m/z: 486,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,22-1,46 (м, 2H), 1,63-1,96 (м, 8Н), 2,10 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,85 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 5,07 (м, 1H), 7,22-7,39 (м, 3H), 7,40-7,73 (м, 6H), 8,78 (м, 1H), 10,94 (с, 1H)

Пример 229:

Пример 229 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(2-метоксиэтокси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 470,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,27 (с, 3H), 3,61-3,72 (м, 2H), 4,18 (дд, J=5,6, 3,8 Гц, 2H), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (тд, J=7,5,1,0 Гц, 1H), 7,16-7,39 (м, 4H), 7,41-7,57 (м, 6Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 5,0, 1,8 Гц, 2H), 9,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).

Пример 230:

Пример 230, стадия a:

Раствор 3-амино-1-(4-метоксибензил)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[e][1,4]диазепин-2-она из примера 91, стадии b (1,0 г, 2,70 ммоль), бензальдегида (314 мг, 2,96 ммоль), молекулярных сит 4 А (10 г) и MgSO₄ (10 г) в 50 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N₂. Затем твердое вещество отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта, который напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 460,3 [М+Н]⁺.

Пример 230, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,0 г, 2,18 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли к NaHMDS (2,4 мл) в ТГФ (5 мл) при -70°С в атмосфере N₂. После перемешивания в течение 5 минут добавляли MeI (340 мг, 2,40 ммоль). Смесь перемешивали при -70°С в течение 2 часов, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили насыщенным солевым раствором и удаляли растворитель. Остаток растворяли в 2 н. HCl (10 мл) и МеОН (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут, подщелачивали 2 н. раствором NaOH и экстрагировали EtOAc. Смесь очищали на силикагелевой колонке с получением продукта в виде твердого вещества оловянного цвета (160 мг). ESI-MS m/z: 386.1 [М+Н]⁺.

Пример 230, стадия с:

К раствору соединения со стадии b (150 мг, 0,39 ммоль) и Et₃N (79 мг, 0,78 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли тиофосген (49 мг, 0,43 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 2 часов при 0°С добавляли 4-фторбензогидразид (200 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали еще один час, затем концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (70 мг). ИЭР-МС m/z: 582,4 [М+Н]⁺.

Пример 230, стадия d:

Смесь соединения со стадии с (70 мг, 0,12 ммоль) и EDCI (44 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали до 60°С в течение 1 часа. Затем смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (48 мг). ИЭР-МС m/z: 548,4 [М+Н]⁺.

Пример 230, стадия g:

Смесь соединения со стадии d (48 мг, 0,087 ммоль) и AlCl₃ (200 мг, 1,5 ммоль) в анизоле (5 мл) нагревали до 70°С в течение 5 часов в атмосфере N₂. Растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением продукта в виде желтого твердого вещества (6 мг). ИЭР-МС m/z: 428,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,25 (с, 3Н), 7,05-7,31 (м, 3Н), 7,34-7,62 (м, 8Н), 7,75-7,90 (м, 2Н), 8,23 (с, 1H), 11,02 (с, 1Н).

Пример 231:

Пример 231 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(1Н-имидазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 462,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,15 (с, 1Н), 7,16 (с, 1H), 7,24-7,28 (м, 1Н), 7,34-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,51-7,55 (м, 3Н), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,67-7,69 (м, 3Н), 7,86-7,89 (м, 2Н), 7,93-7,95 (м, 1H), 8,39 (с, 1Н), 11,03-11,04 (с, 1Н).

Пример 232:

Пример 232 получали таким же способом, как пример 20, в котором 6-(1Н-имидазол-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 463,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,23 (с, 1Н), 5,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,14-7,74 (м, 11H), 7,97-8,07 (м, 2Н), 8,36 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,89 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,28 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 233:

Пример 233 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 463,0 [М+Н]⁺. H-NMR-PH-ETA-Al-433-0: ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,86-8,04 (м, 4Н), 9,23 (с, 3Н), 11,01 (с, 1H).

Пример 234:

Пример 234 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(2-(диметиламино)этокси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 483,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,18 (с, 6Н), 2,63 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 4,13 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,07 (тд, J=7,5, 1,0 Гц, 1H), 7,16-7,59 (м, 10Н), 7,61-7,73 (м, 2Н), 8,96 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 235:

Пример 235 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-((пиридин-2-илметил)амино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 496,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,60 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,68-6,83 (м, 2Н), 7,22-7,81 (м, 14Н), 8,02 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,51-8,60 (м, 1Н), 9,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).

Пример 236:

Пример 236, стадия а:

Раствор метил-4-гидроксибензоата (1,52 г, 10 ммоль), 2-метоксиэтанола (1,52 г, 20 ммоль), DIAD (5 мл) и PPh₃ (5 мл) в ТГФ (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Его напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 211,2 [М+Н]⁺.

Пример 236, стадия b:

К реакционной смеси со стадии а добавляли NaOH (50 мл, 3,0 М) и затем перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Водные слои объединяли и доводили рН до 1-2 с помощью HCl, а затем экстрагировали ЕА (×3) и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли, концентрировали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (900 мг, 46%). ИЭР-МС m/z: 196,8 [М+Н]⁺.

Пример 236:

Пример 236 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(2-метоксиэтокси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 470,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,31 (с, 3Н), 3,58-3,73 (м, 2Н), 4,08-4,24 (м, 2Н), 5,14 (д, 1Н), 7,05-7,18 (д, 2Н), 7,18-7,38 (м, 3Н), 7,40-7,57 (м, 5Н), 7,56-7,87 (м, 3Н), 9,03 (д, 1H), 10,99 (с, 1Н).

Пример 237:

Пример 237 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 495,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,16 (с, 6Н), 2,36 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,15 (дд, J=5,6, 3,7 Гц, 4Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 238:

Пример 238 получали таким же способом, как пример 20, в котором (R)-2-(метиламино)-2-фенилуксусную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 439,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,24 (с, 3Н), 4,84 (с, 1Н), 5,03 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19-7,58 (м, 13Н), 7,65 (ддд, J=8,4, 6,9, 1,9 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,82 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н).

Пример 239:

Пример 239 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 496,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,62 (ддт, J=11,6, 7,9, 4,7 Гц, 2Н), 1,88 (дд, J=12,4, 6,4 Гц, 2Н), 3,38-3,51 (м, 2Н), 3,81 (дт, J=10,2, 4,6 Гц, 2Н), 4,71 (тт, J=7,4, 3,7 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,22-7,59 (м, 10Н), 7,60-7,74 (м, 2Н), 9,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 240:

Пример 240 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(1,1-диоксидотиоморфолино)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 529,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,31 (с, 4Н), 3,38 (д, J=4,9 Гц, 4Н), 5,17 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,19-7,39 (м, 5Н), 7,42-7,58 (м, 6Н), 7,64-7,81 (м, 2Н), 9,27 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 241:

Пример 241 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(пиперидин-1-ил)никотиновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 480,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,54 (д, J=7,4 Гц, 6Н), 3,10 (д, J=5,5 Гц, 4Н), 5,15 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,40-7,59 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,3, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,29 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,11 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 242:

Пример 242 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-морфолиноникотинат, который получали аналогично этил-3-морфолинопиколинату в примере 132, на стадии b, использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 482, 1980 [М+Н]⁺.

Пример 206:

Пример 243 получали таким же способом, как пример 161, в котором цис-2,6-диметилморфолин и этил-2-хлор-4-фторбензоат использовали вместо морфолина и метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата, соответственно. ИЭР-МС m/z: 543,3 [М+Н]⁺.

Пример 244:

Пример 244 получали таким же способом, как пример 161, в котором (1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и этил-2-хлор-4-фторбензоат использовали вместо морфолина и метил-5-хлорпиразин-2-карбоксилата, соответственно. ИЭР-МС m/z: 541,3 [М+Н]⁺.

Пример 245:

Пример 245, стадия а:

Раствор метил-2-фторникотината (1 г, 6,5 ммоль), (R)-3-метилморфолина (722 мг, 7,2 ммоль) и K₂CO₃ (1,79 г, 13,0 ммоль) в ДМСО (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органические слои объединяли, сушили, концентрировали с получением 1,2 г (неочищенного) требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 237,1 [М+Н]⁺.

Пример 245, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,2 г, 5,0 моль) и NH₂NH₂.H₂O (5 мл) в EtOH (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (1 г, 83%). ИЭР-МС m/z: 237,1 [М+Н]⁺.

Пример 245, стадия с:

Пример 245 получали таким же способом, как пример 21, в котором (R)-2-(3-метилморфолино)никотиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР-МС m/z: 496,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,00 (м, 3Н), 3,03-3,04 (м, 1Н), 3,24-3,25 (м, 1Н), 3,38-3,79 (м, 5Н), 5,15 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,33-8,41 (м, 1Н), 9,15 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 246:

Пример 246 получали таким же способом, как пример 245, в котором 3,3-дифторпиперидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 516,5 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,83 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 1,93-2,14 (м, 2Н), 3,18 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,43-3,58 (м, 2Н), 5,16 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,08 (м, 1Н), 7,22-7,61 (м, 8Н), 7,62-7,74 (м, 1H), 7,98 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 9,13 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 247:

Пример 247 получали таким же способом, как пример 245, в котором (S)-3-метоксипирролидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,5 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,84-2,01 (м, 2Н), 3,10-3,50 (м, 7Н), 3,96 (м, 1H), 5,14 (м, 1Н), 6,76 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,77 (м, 2Н), 8,26 (м, 1H), 9,01 (м, 1H), 10,95 (с, 1Н).

Пример 248:

Пример 248 получали таким же способом, как пример 245, в котором (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 494,5 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,78 (с, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 3,27-3,40 (м, 1Н), 3,70-3,83 (м, 2Н), 4,53 (с, 1H), 4,70-4,80 (м, 1H), 5,13 (м, 1Н), 6,84 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,49 (м, 5Н), 7,66 (м, 1H), 7,78 (м, 1H), 8,27 (м, 1Н), 9,03 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 249:

Пример 249 получали таким же способом, как пример 245, в котором 1,4-оксазепан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,83 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 3,53-3,64 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 5,13 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,40-7,59 (м, 5Н), 7,66 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 8,27 (м, 1Н), 9,02 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 250:

Пример 250 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали сместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=576,2 [М+Н]⁺.

Пример 251:

Пример 251 получали таким же способом, как пример 160, в котором 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=576,2 [М+Н]⁺.

Пример 252:

Пример 252 получали таким же способом, как пример 160, в котором метил-2-хлор-6-метилникотинат использовали вместо метил-5-бром-3-фторпиколината. ИЭР МС m/z=496,2 [М+Н]⁺.

Пример 253:

Пример 253 получали таким же способом, как пример 160, в котором этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо метил-5-бром-3-фторпиколината. ИЭР-МС m/z: 550,2 [М+Н]⁺.

Пример 254:

Пример 254 получали таким же способом, как пример 245, в котором 4-метоксипиперидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 510,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,53 (м, 2Н), 1,85 (с, 1Н), 2,85-2,99 (м, 2Н), 3,23 (с, 6Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (м, 1Н), 7,21-7,59 (м, 8Н), 7,67 (м, 1H), 7,90 (м, 1Н), 8,30 (м, 1H), 9,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 255:

Пример 255 получали таким же способом, как пример 245, в котором пиперидин-4-ол использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,47 (м, 2Н), 1,68-1,81 (м, 2Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 3,57-3,70 (м, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,94 (м, 1Н), 7,21-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 9,10 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 256:

Пример 256 получали таким же способом, как пример 245, в котором 4-фторпиперидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 498,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,72-1,88 (м, 4Н), 1,94 (д, J=19,8 Гц, 4Н), 3,11 (м, 4Н), 4,75 (м, 1Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,32 (м, 6Н), 7,39-7,62 (м, 10Н), 7,67 (м, 2Н), 7,94 (м, 2Н), 8,33 (м, 2Н), 9,15 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 10,97 (с, 2Н).

Пример 257:

Пример 257 получали таким же способом, как пример 245, в котором (R)-3-метоксипирролидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,94 (м, 2Н), 3,09-3,50 (м, 7Н), 3,96 (м, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,77 (м, 2Н), 8,26 (м, 1H), 9,01 (м, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 258:

Пример 258 получали таким же способом, как пример 245, в котором 3-метоксиазетидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 482,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,19 (с, 3Н), 3,73 (м, 2Н), 4,02-4,26 (м, 3Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 7,21-7,40 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,79 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 8,28 (м, 1Н), 9,09 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 259:

Пример 259 получали таким же способом, как пример 245, в котором 3,3-дифторазетидин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 488,4 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,41 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (м, 1Н), 7,21-7,78 (м, 9Н), 7,97 (м, 1Н), 8,37 (м, 1H), 9,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 260:

Пример 260 получали таким же способом, как пример 245, в котором пиперидин-4-карбонитрил использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 505,3 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,77-2,03 (м, 4Н), 3,03 (м, 3Н), 3,31 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 5,16 (с, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н), 9,21 (с, 1H), 9,80 (с, 1Н).

Пример 213:

Пример 261 получали таким же способом, как пример 245, в котором (S)-3-метилморфолин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,02 (м, 3Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,52-3,82 (м, 4Н), 5,18 (м, 1H), 7,05 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,43-7,59 (м, 5Н), 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 8,38 (м, 1Н), 9,13-9,34 (м, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 262:

Пример 262 получали таким же способом, как пример 245, в котором (R)-2-метилморфолин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,06 (д, J=6,1 Гц, 3Н), 2,53-2,62 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 3,41 (м, 2Н), 3,55-3,70 (м, 2Н), 3,76 (с, 1Н), 5,12-5,18 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,25-8,36 (м, 1Н), 9,09-9,20 (м, 1Н).

Пример 263:

Пример 263 получали таким же способом, как пример 245, в котором (S)-2-метилморфолин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 496,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,08 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 2,57 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 2,86 (м, 1H), 3,39 (м, 2Н), 3,58-3,93 (м, 3Н), 5,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,29 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,50 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 7,97 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,27-8,51 (м, 1H), 9,18 (м, 1Н), 10,83-11,23 (м, 1Н).

Пример 264:

Пример 264 получали таким же способом, как пример 245, в котором (1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 494,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,79 (с, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 3,37 (м, 1H), 3,70-3,90 (м, 2Н), 4,54 (с, 1H), 4,76 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,85 (м, 1H), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,44-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 7,80 (м, 1Н), 8,29 (м, 1Н), 9,03 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).

Пример 265:

Пример 265 получали таким же способом, как пример 245, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 508,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,72-1,79 (м, 2Н), 1,81-1,84 (м, 2Н), 3,48-3,50 (м, 2Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 5,14-5,16 (д, J-8,0, 1H), 6,94-6,98 (м, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,53 (м, 5Н), 7,54-7,55 (м, 1Н),, 65-7,69 (м, 1Н), 7,89-7,92 (м, 1H), 8,29-8,30-9,42 (м, 1Н), 9,14-9,16 (д, J=8,0,1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 266:

Пример 266 получали таким же способом, как пример 245, в котором 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 508,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,63-1,80 (м, 2Н), 1,89 (дд, J=7,4, 4,6 Гц, 2Н), 3,01 (дт, J=12,5, 2,2 Гц, 2Н), 3,28 (дд, J=11,4, 3,3 Гц, 2Н), 4,28 (дд, J=4,4, 2,3 Гц, 2Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=7,6, 4,7 Гц, 1Н), 7,32 (ддд, J=18,4, 7,4, 1,3 Гц, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,12 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 267:

Пример 267 получали таким же способом, как пример 245, в котором (3aR,6aS)-гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 508,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,90 (дк, J=7,5, 4,1 Гц, 2Н), 3,16 (ддд, J=10,8, 5,9, 3,1 Гц, 2Н), 3,37-3,60 (м, 4Н), 3,80 (дд, J=8,7, 6,2 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=7,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=18,6, 7,8 Гц, 3Н), 7,42-7,63 (м, 5Н), 7,63-7,84 (м, 2Н), 8,30 (дд, J=4,7, 1,8 Гц, 1Н), 9,07 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 268:

Пример 268 получали таким же способом, как пример 160, в котором 4-метоксипиперидин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 578,2 [М+Н]⁺.

Пример 269:

Пример 269 получали таким же способом, как пример 160, в котором 4-фторпиперидин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 566,2 [М+Н]⁺.

Пример 270:

Пример 270 получали таким же способом, как пример 245, в котором 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 519,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,68 (к, J=4,6 Гц, 2Н), 4,30 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 4,59 (д, J=2,6 Гц, 2Н), 5,13 (с, 1H), 7,12-7,74 (м, 10Н), 7,96 (с, 1H), 8,08 (дд, J=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 8,41 (дд, J=4,8, 1,9 Гц, 1Н), 9,17 (с, 1Н).

Пример 271:

Пример 271 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-метоксиазетидин а этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=550,1830 [М+Н]⁺.

Пример 272:

Пример 272, стадия а:

В высушенной в печи пробирке растворяли метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилат (0,5 г, 2,12 ммоль) в морфолине (4 мл, 46,4 ммоль) и закрывали. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, удаляя избыток морфолина. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 100%, с получением метил-2-метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (0,126 г, выход 25%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=243,1 [М+Н]⁺.

Пример 272, стадия b:

Пример 272 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=502,2 [М+Н]⁺.

Пример 273:

Пример 273 получали таким же способом, как пример 20, в котором 4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР МС m/z=463,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18-5,20 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,35 (м, 2Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,47-7,51 (м, 3Н), 7,53-7,56 (м, 1Н), 7,66-7,70 (м, 2Н), 7,71-7,99 (м, 2Н), 8,00-8,09 (м, 1Н), 9,22-9,24 (м, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 274:

Пример 274 получали таким же способом, как пример 245, в котором азетидин-3-карбонитрил использовали вместо (R)-3-метилморфолина. ИЭР-МС m/z: 477,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d₄) δ 3,69 (тт, J=8,9, 6,0 Гц, 1Н), 4,22 (ддд, J=8,4, 6,2, 1,5 Гц, 2Н), 4,35 (тд, J=8,8, 2,4 Гц, 2Н), 5,30 (с, 1H), 6,95 (дд, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 7,23-7,72 (м, 10Н), 7,98 (дд, J=7,7, 1,8 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 8,52 (с, 2Н).

Пример 275:

Пример 275 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и этил-2-хлор-6-(трифторметил)никотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 576,3 [М+Н]⁺.

Пример 276:

Пример 276 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и этил-2-хлор-6-(трифторметил)никотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 576,3 [М+Н]⁺.

Пример 277:

Пример 277 получали таким же способом, как пример 160, в котором (R)-2-метилморфолин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 564,3 [М+Н]⁺.

Пример 278:

Пример 278 получали таким же способом, как пример 160, в котором (S)-2-метилморфолин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 564,3 [М+Н]⁺.

Пример 279:

Пример 279 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан и метил-2-хлор-6-метилникотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 522,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,62-1,81 (м, 2Н), 1,90 (дд, J=7,2, 4,8 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 3,00 (дт, J=12,6, 2,0 Гц, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 4,18-4,38 (м, 2Н), 5,15 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,29 (тд, J=7,4, 1,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,44-7,58 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,6, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 9,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 280:

Пример 280 получали таким же способом, как пример 160, в котором 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан и метил-2-хлор-6-метилникотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 522,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,77 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 3,44-3,53 (д, 2Н), 3,70-3,81 (м, 2Н), 3,94-4,08 (д, 2Н), 5,15 (д, 1H), 6,83 (д, 1Н), 7,32 (д, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,79 (д, 1H), 9,10 (д, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 281:

Пример 281 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-4-цианобензойную кислоту, которую получали аналогично 4-циано-2-морфолинобензойной кислоте в примере 131, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 532,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,60-1,82 (м, 2Н), 1,95-2,11 (м, 2Н), 2,80-2,99 (м, 4Н), 4,19-4,35 (м, 2Н), 5,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26-7,74 (м, 12Н), 9,27 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1H), 11,00 (с, 1Н).

Пример 282:

Пример 282, стадия а:

Раствор этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколината (1 г, 4,0 ммоль), пиридин-4-илбороновой кислоты (583 мг, 4,7 ммоль), Pd(dppf)Cl₂. ДХМ (1,8 г, 2,2 моль) и Na₂CO₃ (848 мг, 8,0 моль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 130°С. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением этил-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (513 мг, 43%). ИЭР-МС m/z: 297,0 [М+Н]⁺.

Пример 282, стадия b:

Пример 282 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-(трифторметил)-[3,4'-бипиридин]-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 542,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,07 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,21-7,36 (м, 3Н), 7,37-7,58 (м, 6Н), 7,65 (м, 1Н), 8,31-8,38 (м, 1Н), 8,55-8,63 (м, 2Н), 9,21 (м, 1Н), 9,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,93 (с, 1Н).

Пример 283:

Пример 283 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-(1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 462,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,89 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,13-6,19 (м, 1Н), 7,24-7,78 (м, 13Н), 7,81-7,91 (м, 1Н), 7,95-8,05 (м, 1Н), 8,91 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,94 (с, 1H).

Пример 284:

Пример 284 получали таким же способом, как пример 159, в котором этил-2-(цис-2,6-диметилморфолино)-4-фторбензоат использовали вместо этил-4-фтор-2-морфолинобензоата. ИЭР-МС m/z: 527,2 [М+Н]⁺.

Пример 285:

Пример 285 получали таким же способом, как пример 151, в котором (R)-4-циано-2-(3-метилморфолино)бензойную кислоту, которую получали аналогично 4-циано-2-морфолинобензойной кислоте в примере 131, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 520,6 [М+Н]⁺.

Пример 286:

Пример 286 получали таким же способом, как пример 160, в котором (R)-3-метилморфолин и метил-2-хлор-6-метилникотинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 510,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,99-1,01 (м, 3H), 2,50-2,51 (м, 3H), 3,03-3,07 (м, 1Н), 3,22-3,26 (м, 1H), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,50-3,53 (м, 1Н), 3,57-3,69 (м, 1Н), 3,73-3,78 (м, 2Н), 5,14-5,16 (д, J=8,0, 1H), 6,89-6,91 (д, J=8,0, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,82-7,84 (м, 1Н), 9,08-9,11 (д, J=12,0, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 287:

Пример 287 получали таким же способом, как пример 20, в котором хинуклидин-4-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 390,1 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,69 (м, 6Н), 2,76-2,88 (м, 6Н), 5,03 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,19-7,37 (м, 3H), 7,38-7,59 (м, 5Н), 7,65 (м, 1H), 8,72 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,88 (с, 1Н).

Пример 288:

Пример 288 получали таким же способом, как пример 159, в котором этил-2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-4-фторбензоат использовали вместо этил-4-фтор-2-морфолинобензоата. ИЭР-МС m/z: 525,2 [М+Н]⁺.

Пример 289:

Пример 289 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4-цианобензойную кислоту, которую получали аналогично 4-циано-2-морфолинобензойной кислоте в примере 131, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 532,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,82-1,85 (м, 4Н), 3,45-3,48 (м, 2Н), 3,69-3,80 (м, 4Н), 5,15-5,17 (м, 1Н), 7,26-7,33 (м, 2Н), 4,53-4,54 (м, 1H), 7,35-7,44 (м, 3H), 7,46-7,55(м, 6Н), 7,65-7,74 (м, 2Н), 9,24-9,26 (д, J=8,0, 1H), 10,97 (с, 1H).

Пример 290:

Пример 290 получали таким же способом, как пример 162, в котором 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан использовали вместо морфолина. ИЭР-МС m/z: 551,6 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,69 (м, 4Н), 3,22 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 5,15 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,26 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,48 (м, 5Н), 7,65 (м, 1Н), 8,66 (с, 1H), 9,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).

Пример 291:

Пример 291 получали таким же способом, как пример 20, в котором 3-циано-1H-индол-6-карбоновую кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 460,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,19 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24-7,89 (м, 11Н), 7,96-8,03 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 9,16 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1H), 12,52 (с, 1Н).

Пример 292:

Пример 292 получали таким же способом, как пример 272. ИЭР-МС m/z: 489,1 [М+Н]⁺.

Пример 293:

Пример 293 получали таким же способом, как пример 282. ИЭР-МС m/z: 505,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,92 (м, 2Н), 1,10 (м, 2Н), 2,90-3,00(м, 1Н), 5,20-5,23(д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,25-7,37 (м, 3H), 7,37-7,56 (м, 5Н), 7,65 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).

Пример 294:

Пример 294 получали таким же способом, как пример 160, в котором (R)-3-метилморфолин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 564,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,80 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,71-2,83 (м, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,58-3,68 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,38 (м, 3H), 7,40-7,58 (м, 5Н), 7,61-7,75 (м, 1Н), 8,04 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,45 (с, 0,29Н), 8,72-8,78 (м, 1Н), 9,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 295:

Пример 295 получали таким же способом, как пример 160, в котором метил-2-хлор-6-метоксиникотинат использовали вместо метил-5-бром-3-фторпиколината. ИЭР-МС m/z: 512,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,11-3,27 (м, 4Н), 3,62 (с, 4Н), 3,87 (с, 3H), 5,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,40 (м, 3H), 7,40-7,58 (м, 5Н), 7,61-7,74 (м, 1Н), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,00 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,88 (с, 1Н).

Пример 296:

Пример 296 получали таким же способом, как пример 160, в котором 1-метилпиперазин-2-он и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 577,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,86 (с, 3H), 3,34 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 5,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,22-7,39 (м, 3H), 7,40-7,57 (м, 5Н), 7,61-7,71 (м, 1H), 7,93 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,66-8,78 (м, 1H), 9,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 297:

Пример 297 получали таким же способом, как пример 151. ИЭР-МС m/z: 552,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,18 (с, 6Н), 3,25 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,66 (с, 1Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 3H), 7,40-7,62 (м, 6Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,1, 1,7 Гц, 1H), 7,92 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 8,21 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1Н), 9,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1H).

Пример 298:

Пример 298, стадия а:

Раствор 1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоновой кислоты (500 мг, 3,086 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (852 мг, 6,17 mммоль) и CS₂CO₃ (3,02 г, 9,258 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 3 часов при 60°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали с получением 750 мг (неочищенного) требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 279,3 [М+Н]⁺.

Пример 298, стадия b:

Пример 298 получали таким же способом, как пример 152, в котором 2-метоксиэтил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 494,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,16 (с, 3H), 3,72 (м, 2Н), 4,85 (м, 2Н), 5,23 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,23-7,42 (м, 5Н), 7,43-7,61 (м, 3H), 7,64-7,82 (м, 3H), 9,47-9,64 (м, 1H), 11,01 (с, 1Н).

Пример 299:

Пример 299 получали таким же способом, как пример 151, в котором 3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-фторпиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-фтор-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 136, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 526,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,71 (м, 2Н), 1,92-2,11 (м, 2Н), 2,94 (м, 4Н), 4,28 (с, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 7,17-7,78 (м, 10Н), 8,30 (м, 1Н), 9,19 (д, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 300:

Пример 300, стадия а:

К перемешанному раствору метил-4-бром-2-гидроксибензоата (1,5 г, 6,49 ммоль), KI (108 мг, 0,65 ммоль) и K₂CO₃ (2,69 г, 19,47 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли 1-бром-2-метилэтан (902 мг, 6,49 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение ночи и добавляли воду (150 мл). Смесь экстрагировали ЕА (150 мл × 3), и объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄, и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (1,7 г, 90%). ИЭР-МС m/z: 289,1 [М+Н]⁺.

Пример 300, стадия b:

К перемешанному раствору соединения со стадии а (1,7 г, 5,88 ммоль) и Zn(CN)2 (1,36 г, 11,76 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (1,36 г, 1,18 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов в атмосфере N₂. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор FeSO4. Смесь экстрагировали ЕА (100 мл × 3) и промывали объединенную органическую фазу водой, насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO4, и концентрировали. Остаток очищали гель-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г, 78%). ИЭР-МС m/z: 263,0 [М+Н]⁺.

Пример 300, стадия с:

Пример 300 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-4-циано-2-(2-метоксиэтокси)бензоат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 495,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,27 (с, 3H), 3,67 (дд, J=5,5, 3,7 Гц, 2Н), 4,28 (дд, J=5,5, 3,8 Гц, 2Н), 5,17 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,18-7,59 (м, 9Н), 7,58-7,77 (м, 2Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1H).

Пример 301:

Пример 301 получали таким же способом, как пример 151, в котором (R)-5-циано-3-(3-метилморфолино)пиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 521,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,81 (д, J=6,3 Гц, 3H), 2,65-2,76 (м, 1H), 3,40-3,51 (м, 3H), 3,54-3,68 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,23-7,38 (м, 3H), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,78 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).

Пример 302:

Пример 302 получали таким же способом, как пример 136, в котором диметиламин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 508,3 [М+Н]⁺.

Пример 303:

Пример 303 получали таким же способом, как пример 136, в котором 3-аминопропаннитрил и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 533,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,85 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,74 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,61-7,78 (м, 2Н), 7,89 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,27-8,34 (м, 1Н), 9,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,00 (с, 1Н).

Пример 304:

Пример 304 получали таким же способом, как пример 151, в котором 3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-цианопиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 533,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,71 (с, 2Н), 2,07-2,11 (м, 2Н), 2,94-3,05 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 5,19-5,21 (д, J=8,0, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,44-7,55 (м, 5Н), 7,65-7,69 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,68-8,69 (д, J=4,0, 1Н), 9,40-9,42 (д, J=8,0, 1Н), 11,00 (с, 1H).

Пример 305:

Пример 305 получали таким же способом, как пример 136, в котором 2-метоксиэтан-1-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 538,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,28 (с, 3H), 3,52 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 5,20 (д, 1Н), 7,22-7,40 (м, 3H), 7,40-7,60 (м, 6Н), 7,68 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,22-8,28 (с, 1H), 9,50 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 306:

Пример 306 получали таким же способом, как пример 298, в котором 1Н-имидазол-2-карбоновую кислоту использовали вместо 1H-бензо[d]имидазол-2-карбоновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 444,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,20 (с, 3H), 3,63 (м, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,21-7,38 (м, 2Н), 7,40-7,57 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 9,29 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).

Пример 307:

Пример 307 получали таким же способом, как пример 136, в котором метиламин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 494,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,97 (с, 3H), 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,13-7,82 (м, 11Н), 8,22 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1H).

Пример 308:

Пример 308 получали таким же способом, как пример 136, в котором 2-метокси-N-метилэтан-1-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и этил-3,5-дифторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 566,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,04 (с, 6Н), 2,85 (с, 3H), 3,31 (д, J=2,2 Гц, 2Н), 4,39 (с, 1Н), 5,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20-7,42 (м, 3H), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,96-8,10 (м, 1Н), 8,36-8,47 (м, 1Н), 9,26 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1H).

Пример 309:

Пример 309, стадия а:

Раствор метил-2-бром-4-цианобензоата (480 мг, 2,0 ммоль), тиофен-3-илбороновой кислоты (307 мг, 2,4 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (146 мг, 0,2 ммоль) и K₂CO₃ (552 мг, 4,0 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н₂О (2 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Экстрагировали ЕА (3х), сушили с помощью Na₂SO₄ и фильтровали с получением требуемого соединения в виде коричневого твердого вещества (389 мг, 80%). ИЭР-МС m/z: нет сигнала.

пример 309, стадия b:

Пример 309 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-4-циано-2-(тиофен-3-ил)бензоат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 503,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,96 (м, 1Н), 6,98-7,07 (м, 1H), 7,24-7,80 (м, 1Н), 7,90-8,06 (м, 3H), 9,11 (м, 1H), 10,96 (с, 1Н).

Пример 310:

Пример 310 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 444,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,16 (с, 3H), 3,69 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20-7,39 (м, 3H), 7,41-7,59 (м, 5Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 9,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 311:

Пример 311, стадия а:

Раствор 5-бром-3-фторпиколиновой кислоты (1,0 г, 4,57 ммоль) растворяли в ДМФА (15 мл) и добавляли BocNHNH₂ (1,2 г, 9,14 ммоль). Добавляли HATU (1,8 г, 4,80 ммоль) и Et₃N (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь ЕА (25 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (1,3 г, 83%).

Пример 311, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,3 г, 3,78 ммоль), морфолина (658 мг, 7,56 ммоль) и K2CO3 (1,3 г, 9,45 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь разбавляли H2O и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали с получением 1,2 г (81%) белого продукта. ИЭР-МС m/z: 401,2 [М+Н]⁺.

Пример 311, стадия с:

К раствору соединения со стадии b (500 мг, 1,25 ммоль) и этинилтриметилсилана (368 мг, 3,75 ммоль) в i-Pr₂NH (6 мл) добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂(88 мг, 0,13 ммоль) и CuI (24 мг, 0,13 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и концентрировали, затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (451 мг, 86%). ИЭР-МС m/z: 419,4 [М+Н]⁺.

Пример 311, стадия d:

Раствор соединения со стадии с (451 мг, 1,08 ммоль) и K₂CO₃ (298 мг, 2,16 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь очищали на силикагелевой колонке (РЕ/ЕА=3:1-1:1) с получением трет-бутил-2-(5-этинил-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (348 мг, 93%). ИЭР-МС m/z: 347,3 [М+Н]⁺.

Пример 311, стадия е:

Пример 311 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-этинил-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида. ИЭР-МС m/z: 506,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,99 (д, 4Н), 3,70 (д, 4Н), 4,61 (с, 1H), 5,19 (д, 1Н), 7,16-7,39 (м, 3H), 7,39-7,60 (м, 4Н), 7,59-7,73 (м, 2Н), 8,41 (д, 1Н), 9,28 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 312:

Пример 312, стадия а:

Раствор 5-бром-3-фторпиколиновой кислоты (4,0 г, 18,26 ммоль) и H₂SO₄ (10 мл) в EtOH (25 мл) нагревали до 80°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали, разбавляли Н₂О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (4,45 г, 95%). ИЭР-МС m/z: 247,8 [М+Н]⁺.

Пример 312, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (4,45 г, 18,02 ммоль) и K₂CO₃ (7,46 мг, 54,06 ммоль) в морфолине (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали, разбавляли Н₂О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали, затем очищали на силикагелевой колонке (РЕ/ЕА=5:1) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (4,79 г, 85%). ИЭР-МС m/z: 315,2 [М+Н]⁺.

Пример 312, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (1,5 г, 3,18 ммоль), циклогексенилбороновой кислоты (481 мг, 3,82 ммоль), K₂CO₃ (878 мг, 6,36 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (367 мг, 0,318 ммоль) в ДМФА (8 мл) перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением этил-5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-морфолинопиколината в виде желтого маслянистого вещества (440 мг, 44%). ИЭР-МС m/z: 317,3 [М+Н]⁺.

Пример 312, стадия d:

Пример 312 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-(циклогекс-1-en-1-ил)-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 562,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,51-1,67 (м, 2Н), 1,67-1,84 (м, 2Н), 2,22 (с, 2Н), 2,43 (с, 2Н), 2,84-3,13 (м, 4Н), 3,70 (д, 4Н), 5,18 (д, 1H), 6,36-6,51 (м, 1H), 7,23-7,40 (м, 3H), 7,41-7,57 (м, 6Н), 7,67 (м, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 9,15 (д, 1H), 10,95 (с, 1H).

Пример 313:

Пример 313, стадия а:

Раствор этил-5-(циклогекс-1-ен-1-ил)-3-морфолинопиколината из примера 312, стадии с (460 мг, 1,45 ммоль), и Pd-C (100 мг) в 10 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере Н₂. Pd/C отфильтровывали и концентрировали фильтрат с получением этил-5-циклогексил-3-морфолинопиколината в виде желтого маслянистого вещества (500 мг). ИЭР-МС m/z: 319,3 [М+Н]⁺.

Пример 313, стадия b:

Пример 313 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-циклогексил-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 564,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,39 (м, 5Н), 1,76 (м, 5Н), 2,52-2,71 (м, 1H), 2,97 (с, 4Н), 3,69 (с, 4Н), 5,17 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=18,4, 7,8 Гц, 3H), 7,40-7,61 (м, 6Н), 7,67 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).

Пример 314:

Пример 314, стадия а:

Раствор соединения метил-5-бром-3-морфолинопиколината из примера 160, стадии а (800 мг, 2,55 ммоль), пирролидина (362 мг, 5,1 ммоль), CuI (242 мг, 1,3 ммоль), L-пролина (147 мг, 1,3 ммоль) и K₂CO₃ (704 мг, 5,1 ммоль) в ДМСО (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, а затем очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением этил-3-морфолино-5-(пирролидин-1-ил)пиколината в виде желтого маслянистого вещества (376 мг, 48%). ИЭР-МС m/z: 306,2 [М+Н]⁺.

Пример 314, стадия b:

Пример 314 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолино-5-(пирролидин-1-ил)пиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 551,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,87 -2,10 (м, 4Н), 2,79-3,14 (м, 4Н), 3,25-3,52 (м, 4Н), 3,70 (м, 4Н), 5,16 (д, 1Н), 6,52 (д, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,42-7,59 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 7,73 (д, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 315:

Пример 315 получали таким же способом, как пример 309, в котором 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он использовали вместо тиофен-3-илбороновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 528,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,47 (с, 3H), 5,12 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,34 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 4Н), 7,50 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 7,90 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=4,0 Гц, 3H), 9,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 316:

Пример 316, стадия а:

Раствор 3-бромизохинолин-4-амина (980 мг, 4,4 ммоль), Cs₂CO₃ (4,3 г, 13,2 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,5 г, 6,7 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали при 120°С в течение ночи. Затем к смеси добавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде коричневого твердого вещества (500 мг, 39%). ИЭР-МС m/z: 293,2 [М+Н]⁺.

Пример 316, стадия b:

Получали раствор соединения со стадии а (470 мг, 1,6 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (200 мг, 0,245 ммоль) и TEA (2 мл) в MeOH (10 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере СО (газ) при давлении 20 атм. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением метил-4-морфолиноизохинолин-3-карбоксилата в виде черного твердого вещества (1,0 г). ИЭР-МС m/z: 273,3 [М+Н]⁺.

Пример 316, стадия с:

Пример 316 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-4-морфолиноизохинолин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 532,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,02 (д, J=6,0 Гц, 4Н), 3,78 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 5,22 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,60 (м, 8Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,1,1,7 Гц, 1H), 7,87 (дддд, J=32,0, 8,0, 6,9, 1,2 Гц, 2Н), 8,18-8,30 (м, 1H), 8,37 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 9,21 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 317:

Пример 317, стадия а:

Раствор метил-4-амино-2-фторбензоата (1,0 г, 5,9 ммоль) и K₂CO₃ (1,6 г, 11,8 ммоль) в морфолине (4 мл) нагревали до 100°С в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (10 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (диоксид кремния, РЕ:ЕА=2:1) с получением требуемого соединения в виде розового твердого вещества (990 мг, 71%). ИЭР-МС m/z: 237,2 [М+Н]⁺.

Пример 317, стадия b:

К раствору соединения со стадии а (990 мг, 4,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,05 г, 6,3 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли 1,4-дибромбутан (898 мг, 4,2 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 24 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и экстрагировали смесь ЕА (10 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Затем смесь сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (диоксид кремния, РЕ:ЕА=5:1) с получением метил-2-морфолино-4-(пирролидин-1-ил)бензоата в виде розового твердого вещества (200 мг, 16%). ИЭР-МС m/z: 291,3 [М+Н]⁺.

Пример 317, стадия с:

Пример 317 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-морфолино-4-(пирролидин-1-ил)бензоат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 550,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,91-2,01 (м, 4Н), 2,88 (м, 4Н), 3,24-3,30 (м, 4Н), 3,68 (м, 4Н), 5,12 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,15 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,29 (м, 1Н), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,57 (м, 6Н), 7,66 (м, 1Н), 8,80 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 10,94 (с, 1Н).

Пример 318:

Пример 318, стадия а:

Раствор 6-хлор-3-фторпиколиновой кислоты (525 мг, 3,0 ммоль) и H₂SO₄ (1 мл) в EtOH (20 мл) перемешивали в течение 2 часов при 80°С. Затем смесь доводили до РН 8~9, экстрагировали ЕА (3х), сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (610 мг, 100%). ИЭР-МС m/z: 204,2 [М+Н]⁺.

Пример 318, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (406 мг, 2,0 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (860 мг, 10,0 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (146 мг, 0,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (978 мг, 3,0 ммоль) в диоксане (20 мл) нагревали до 120°С в течение 2 часов. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3х) с получением требуемого неочищенного соединения в виде коричневого маслянистого вещества. (1 г). ИЭР-МС m/z: 209,9 [М+Н]⁺.

Пример 318, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (1 г, неочищенное) в морфолине (30 мл) перемешивали в течение 3 часов при 110°С. Растворители удаляли и экстрагировали ЕА (3х) с получением требуемого неочищенного этил-6-циклопропил-3-морфолинопиколината в виде коричневого маслянистого вещества. (1,2 г). ИЭР-МС m/z: 277,3 [М+Н]⁺.

Пример 318, стадия d:

Пример 318 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-6-циклопропил-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 522,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 1,01 (д, J=5,8 Гц, 4Н), 2,14 (м, 1Н), 3,08 (м, 4Н), 3,86 (м, 4Н), 5,39 (с, 1H), 7,26-7,79 (м, 11Н).

Пример 319:

Пример 319 получали таким же способом, как пример 309, в котором фуран-3-илбороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-илбороновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 487,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,09 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,37-6,60 (м, 1H), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 7,88-8,02 (м, 3Н), 8,08 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,19 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,98 (с, 1Н).

Пример 320:

Пример 320 получали таким же способом, как пример 309, в котором (3,5-диметилизоксазол-4-ил)бороновую кислоту использовали вместо тиофен-3-илбороновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 516,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,91 (д, J=3,2 Гц, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 5,08 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,22-7,37 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,60-7,71 (м, 1Н), 7,98 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,02-8,15 (м, 2Н), 9,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).

Пример 321:

Пример 321 получали таким же способом, как пример 169, в котором метил-3-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-5-бромпиколинат, полученный аналогично метил-5-бром-3-морфолинопиколинату в примере 160, использовали вместо метил-5-бром-3-морфолинопиколината. ИЭР-МС m/z: 548,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,18 (с, 2Н), 1,6 (с, 2Н), 2,15 (д, 1H), 4,25-5,15 (м, 3Н), 7,14-8,27 (м, 11Н), 9,15 (д, 1Н), 11,15 (д, 1Н).

Пример 322:

Пример 322 получали таким же способом, как пример 316, в котором 2-бромхинолин-3-амин использовали вместо 3-бромизохинолин-4-амина. ИЭР-МС m/z: 532,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,94-3,12 (м, 4Н), 3,74 (м, 4Н), 5,22 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,66 (м, 3Н), 7,97 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 9,33 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,89 (с, 1Н).

Пример 323:

Пример 323, стадия а:

К раствору метил-5-бром-3-морфолинотиофен-2-карбоксилата, полученного в примере 182, на стадии а (900 мг, 2,9 ммоль), в ТГФ/Н₂О (10 мл/3 мл) добавляли NaOH (1,18 мг, 29,4 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (400 мг, 47%). ИЭР-МС m/z: 291,8 [М+Н]⁺.

Пример 323, стадия b:

К раствору соединения со стадии а (400 мг, 1,37 ммоль) и BocNHNH₂ (362,1 мг, 2,74 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (1,04 г, 2,74 ммоль) и DIPEA (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (5 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=10/1) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (230 мг, 41%). ИЭР-МС m/z: 408,1 [М+Н]⁺.

Пример 323, стадия с:

В атмосфере N₂ соединение со стадии b (230 мг, 0,57 ммоль) растворяли в ДМФА (4 мл) и добавляли Pd(РР₃)₄ (131 мг, 0,11 ммоль) и Zn(CN)₂ (131 мг, 1,13 ммоль). Смесь нагревали до 120°С в течение 2 часов. Добавляли раствор FeSO4 (20 мл) и экстрагировали смесь ЕА (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали водой, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5/1) с получением трет-бутил-2-(5-циано-3-морфолинотиофен-2-карбонил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (128 мг, 64%). ИЭР-МС m/z: 353,1 [М+Н]⁺.

Пример 323, стадия d:

Пример 323 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-циано-3-морфолинотиофен-2-карбонил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида. ИЭР-МС m/z: 512,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,02-3,12 (м, 4Н), 3,61-3,71 (м, 4Н), 5,13 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,21-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,60 (м, 5Н), 7,67 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1H), 9,36 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,99 (с, 1Н).

Пример 324:

Пример 324, стадия а:

Раствор 6-хлор-3-фторпиколиновой кислоты (1,40 г, 8 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата (1,32 г, 10 ммоль), DIPEA (3 мл) и HATU (3,80 г, 10 ммоль) в ДМФА (50 мл) перемешивали в течение 0,5 часа при 25°С. Затем гасили с помощью Н₂О, экстрагировали ЕА (3х), сушили Na₂SO₄, фильтровали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (1,74 г, 75%). ИЭР-МС m/z: 600,9 [2M+Na]⁺.

Пример 324, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (725 мг, 2,5 ммоль), Zn(CN)₂ (580 мг, 5 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (580 мг, 0,5 ммоль) в DMA (20 мл) нагревали до 140°С в течение 1 часа в микроволновом реакторе. Смесь отфильтровывали, экстрагировали ЕА (3х), удаляли растворители и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества. (224 мг, 32%). ИЭР-МС m/z: 302,9 [М+Н]⁺.

Пример 324, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (224 мг, 0,8 ммоль) в морфолине (10 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Растворители удаляли и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением трет-бутил-2-(6-циано-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. (208 мг, 75%). ИЭР-МС m/z: 348,3 [М+Н]⁺.

Пример 324, стадия d:

Пример 324 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(6-циано-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида. ИЭР-МС m/z: 507,3 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,08 (м, 4Н), 3,70 (м, 4Н), 5,18 (с, 1H), 7,20-7,58 (м, 8Н), 7,67 (м, 2Н), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 9,34-9,42 (м, 1H), 10,90 (с, 1H).

Пример 325:

Пример 325 получали таким же способом, как пример 151, в котором 5-циано-3-морфолинопиколиновую кислоту, полученную в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 507,2 [М+Н]⁺.

Пример 326:

Пример 326 получали таким же способом, как пример 151, в котором (R)-5-циано-3-(2-метилморфолино)пиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 521,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,08 (д, 3Н), δ 2,54-2,62 (д, 1H), 2,83 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 3,57-3,74 (м, 2Н), 3,74-3,89 (м, 1Н), 5,21 (д, 1Н), 7,25-7,42 (м, 3Н), 7,43-7,59 (м, 5Н), 7,69 (м, 1Н), 8,13 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 9,43 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 327:

Пример 327 получали таким же способом, как пример 160, в котором 1-метилпиперазин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 563,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,19 (с, 3Н), 2,49-2,50 (м, 4Н), 3,05 (с, 4Н), 5,19-5,21 (д, J=8,0, 1Н), 7,28-7,37 (м, 8Н), 7,44-7,54 (м, 1Н), 7,66-7,85 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,35-9,37 (д, J=8,0, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 328:

Пример 328 получали таким же способом, как пример 160, в котором пиперидин-4-ол и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР-МС m/z: 564,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,54-1,61 (м, 2Н), 1,79-1,82 (м, 2Н), 2,82-2,87 (м, 2Н), 3,21-3,24 (м, 2Н), 3,60-3,65 (м, 1Н), 4,66-4,67 (д, J=4,0, 1Н), 5,19-5,21 (д, J=4,0, 1Н),7,26-7,30 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 5Н),7,65-7,66 (м, 1Н), 7,67-7,69 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,31-9,33(д, J=8,0, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 329:

Пример 329 получали таким же способом, как пример 151, в котором (S)-5-циано-3-(2-метилморфолино)пиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 521,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,08 (д, 3Н), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,71-2,93 (м, 1Н), 3,19 (м, 2Н), 3,61-3,91 (м, 3Н), 5,22 (д, 1H), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,43-7,61 (м, 5Н), 7,69 (м, 1H), 8,13 (д, 1Н), 8,72 (д, 1Н), 9,43 (д, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 330:

Пример 330, стадия а:

К перемешанному раствору этил-2-амино-5-метилтиофен-3-карбоксилата (2,0 г, 10,8 ммоль) в DMA (20 мл) добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (5,42 г, 27,5 ммоль), Cs₂CO₃ (11,4 г, 35 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи при 80°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в воду и экстрагировали ЕА (3*100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=4/1) с получением этил-5-метил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества (700 мг, 28%). ИЭР-МС m/z: 256,2 [М+Н]⁺.

Пример 330, стадия b:

Пример 330 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-метил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 501,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,38 (3Н, д), 2,97 (4Н, дд), 3,32 (4Н, м), 5,12 (1Н, д), 6,90 (1Н, д), 7,44 (9Н, м), 8,96 (1Н, д), 10,96 (1Н, с).

Пример 331:

Пример 331, стадия а:

Раствор соединения этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколината (3,8 г, 15 ммоль) и PMBNH₂ (4,94 г, 36 моль) в ДМСО (50 мл) перемешивали в течение 18 часов при 110°С. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (1,4 г, 27%).

Пример 331, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,06 г, 3 ммоль) и ТФК (5 мл) в ДХМ (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (585 мг, 83%). ИЭР-МС m/z: 235,2 [М+Н]⁺.

Пример 331, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (421 мг, 1,8 ммоль), TMSCN (1,78 г, 18 ммоль) и (CH₂O)_n (540 мг, 18 ммоль) в MeCN (15 мл) перемешивали в течение 18 часов при 90°С.

Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением этил-3-((цианометил)амино)-5-(трифторметил)пиколината в виде коричневого маслянистого вещества. (328 мг, 67%). ИЭР-МС m/z: 274,2 [М+Н]⁺.

Пример 331d:

Пример 331 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-((цианометил)амино)-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 519,4 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 4,76 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 7,19-7,61 (м, 8Н), 7,63-7,83 (м, 2Н), 8,03 (м, 1Н), 8,46 (м, 1Н), 9,56 (с, 1Н), 10,96 (с, 1H).

Пример 332:

Пример 332, стадия а:

Раствор трет-бутил-2-(5-бром-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата, полученного в примере 311, на стадии b (2,0 г, 6,0 ммоль), растворяли в ДМСО (20 мл), затем добавляли (1,04 г, 12,0 ммоль) и K₂СО₃ (2,48 г, 18,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли Н₂О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2).

Органические слои объединяли и концентрировали, затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде светло-серого твердого вещества (1,96 г, 82%). ИЭР-МС m/z: 401,1 [М+Н]⁺.

Пример 332, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (700 мг, 1,8 ммоль) растворяли в 1-метилпирролидин-2-оне (6 мл), затем добавляли NaSCH₃ (245 мг, 3,5 ммоль) и K₂СО₃ (725 мг, 5,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества (515 мг, 80%). ИЭР-МС m/z: 369,1 [М+Н]⁺.

Пример 332, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (495 мг, 1,4 ммоль) и оксона (1,22 г, 2,0 ммоль) в МеОН (3 мл), ацетоне (3 мл) и Н₂О (3 мл) перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали с получением 254 мг (47%) трет-бутил-2-(5-(метилсульфонил)-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого продукта. ИЭР-МС m/z: 401,2 [М+Н]⁺.

Пример 332:

Пример 332 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(5-(метилсульфонил)-3-морфолинопиколиноил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиногидразида. ИЭР-МС m/z: 560,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,09 (с, 4Н), 3,39 (с, 3Н), 3,75 (с, 4Н), 5,22 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,33-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,63-7,75 (м, 1Н), 7,98 (д, 1H), 8,76 (д, 1H), 9,44 (д, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 333:

Пример 333 получали таким же способом, как пример 151, в котором 3-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-5-цианопиколиновую кислоту, которую получали аналогично 5-циано-3-морфолинопиколиновой кислоте в примере 140, использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР-МС m/z: 533,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,86 (с, 4Н), 3,49 (м, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,84-3,97 (д, 2Н), 5,21 (д, 1H), 7,23-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 9,39 (д, 1H), 11,00 (с, 1Н).

Пример 334:

Пример 334 получали таким же способом, как пример 272, в котором метил-4-бром-1,2,5-тиадиазол-3-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 560,5 [М+Н]⁺.

Пример 335:

Пример 335, стадия а:

Раствор этил-5-амино-2-метилтиазол-4-карбоксилата (1,7 г, 9,0 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (1,2 г, 9,0 ммоль) и Cs₂CO₃ (4,4 г, 13,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали до 50°С в течение 7 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением этил-5-((2-метоксиэтил)амино)-2-метилтиазол-4-карбоксилата в виде оранжевого маслянистого вещества (850 мг, 3,48 ммоль, 39%). ИЭР-МС m/z: 245,2 [М+Н]⁺.

Пример 335, стадия b:

Пример 335 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-((2-метоксиэтил)амино)-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР-МС m/z: 490,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,52 (с, 3Н), 3,27 (с, 3Н), 3,38 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 5,11 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,84 (м, 1Н), 7,22-7,37 (м, 3Н), 7,40-7,58 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,89 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н).

Пример 336:

Пример 336, стадия а:

В высушенной в печи пробирке метил-5-бромтиазол-4-карбоксилат (200 мг, 0,90 ммоль) растворяли в MeCN (2,4 мл). В пробирку последовательно добавляли морфолин (87 мкл, 0,99 ммоль) и DBU (0,2 мл, 1,35 ммоль). Пробирку закрывали и нагревали до 80°С в течение 5 часов. Охлаждали пробирку до комнатной температуры и гасили водой. Экстрагировали водный слой (3х) с помощью EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (гексан/EtOAc: от 0% до 80%) с получением метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (120 мг, 58%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=229,1 [М+Н]⁺.

Пример 336, стадия b:

Пример 336 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=488,1537 [М+Н]⁺.

Пример 337:

Пример 337 получали таким же способом, как пример 272, в котором этил-5-бромоксазол-4-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=486,2 [М+Н]⁺.

Пример 338:

Пример 338, стадия а:

В высушенной в печи пробирке метил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат, полученный в примере 336 (247 мг, 1,08 ммоль), растворяли в MeCN (5,4 мл). В пробирку одной порцией добавляли NBS (208 мг, 1,17 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуры до расходования исходного материала. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле (гексан/EtOAc: от 0% до 80%) с получением метил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (256 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=309,0 [М+Н]⁺.

Пример 338, стадия b:

В пробирку добавляли метил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат (212 мг, 0,69 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (65 мг, 0,76 ммоль), K₂СО₃ (286 мг, 2,07 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (40 мг, 0,04 ммоль). Пробирку закрывали и вакуумировали азотом. В пробирку через шприц добавляли толуол (2,9 мл) и воду (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре 20 часов. Охлаждали пробирку до комнатной температуры и гасили водой. Экстрагировали водный слой (3х) с помощью EtOAc. Органический слой сушили с помощью NaSO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 100%, с получением метил-2-циклопропил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (76 мг, 41%) в виде твердого вещества.

Пример 338, стадия с:

Пример 338 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-циклопропил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=528,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,72-1,00 (м, 2Н), 1,08 (м, 2Н), 2,33 (м, 1Н), 2,82-3,16 (м, 4Н), 3,54-3,90 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 9,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Пример 339:

Пример 339 получали таким же способом, как пример 272, в котором этил-5-бром-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 556,1 [М+Н]⁺.

Пример 340:

Пример 340 получали таким же способом, как пример 338, в котором фенилбороновую кислоту использовали вместо циклопропилбороновой кислоты. ИЭР МС m/z=564,1823 [М+Н]⁺.

Пример 341:

Пример 341, стадия а:

В высушенную в печи пробирку добавляли метил-2-бром-5-хлортиазол-4-карбоксилат (200 мг, 0,78 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (90 мг, 0,08 ммоль). Пробирку закрывали и вакуумировали, и заполняли азотом (3х). В закрытую пробирку последовательно добавляли ТГФ (3,9 мл) и пиридин-2-илцинка (II) бромид (1,9 мл, 0,94 ммоль). Пробирку нагревали до 65°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли остывать, а затем разбавляли водой и EtOAc. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 100%, с получением метил-5-хлор-2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксилата (106 мг, выход 53%) в виде твердого вещества. ИЭР МС m/z=255,0 [М+Н]⁺.

Пример 341, стадия b:

Пример 341 получали таким же способом, как пример 272, в котором метил-5-хлор-2-(пиридин-2-ил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=565,3 [М+Н]⁺.

Пример 342:

Пример 342, стадия а:

В пробирку добавляли метил-2-бром-5-хлортиазол-4-карбоксилат (200 мг, 0,78 ммоль), (2-метоксифенил)бороновую кислоту (142 мг, 0,94 ммоль), Pd(Ph₃P)₄ (90 мг, 0,08 ммоль) и K₂СО₃ (323 мг, 2,34 ммоль). Пробирку закрывали и вакуумировали азотом (3х). В закрытую пробирку добавляли толуол (3,2 мл) и воду (650 мкл). Пробирку нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением метил-5-хлор-2-(2-метоксифенил)тиазол-4-карбоксилата (150 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=284,0 [М+Н]⁺.

Пример 342, стадия b:

Пример 342 получали таким же способом, как пример 272, в котором метил-5-хлор-2-(2-метоксифенил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил-2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=594,3 [М+Н]⁺.

Пример 343:

Пример 343 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=417,1 [М+Н]⁺.

Пример 344:

Пример 344, стадия а:

В высушенной в печи пробирке этил-2-метилтиазол-4-карбоксилат (1,0 г, 5,84 ммоль) растворяли в ДМФА (29 мл) с доступом воздуха с получением желтого раствора. К раствору добавляли 1,3,5-трихлор-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион (1,1 г, 4,67 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 20%, с получением этил-5-хлор-2-метилтиазол-4-карбоксилата (257 мг, выход 21%) в виде маслянистого вещества. ИЭР МС m/z=206,0 [М+Н]⁺.

Пример 344:

Пример 344 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-хлор-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=451,1 [М+Н]⁺.

Пример 345:

Пример 345, стадия а:

В высушенной в печи пробирке метил-5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилат (600 мг, 2,54 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (587 мг, 2,80 ммоль), K₃РО₄⋅Н₂О (1,5 г, 6,61 ммоль) и SPhos Pd G3 (66 мг, 0,08 ммоль) растворяли в ДМФА (4,4 мл) и воде (436 мкл) в атмосфере азота с получением желтой суспензии.

Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Органический слой сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 40%, с получением метил-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилтиазол-4-карбоксилата (170 мг, выход 28%) в виде белого твердого вещества.

Пример 345, стадия b:

Пример 345 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=499,2 [М+Н]⁺.

Пример 346:

В круглодонной колбе (S)-3-((5-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилтиазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (пример 345) (23 мг, 0,05 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) с получением прозрачного раствора. К реакционной смеси одной порцией добавляли палладий на углероде (5 мг, 0,05 ммоль). Колбу закрывали и вакуумировали с помощью водородного баллона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ЕtOАс и концентрировали с получением (S)-3-((5-(2-метил-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (17 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=501,2 [М+Н]⁺.

Пример 347:

Пример 347 получали таким же способом, как пример 345, в котором метил-5-бромтиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил 5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=485,1 [М+Н]⁺.

Пример 348:

Пример 348, стадия а:

В высушенной в печи круглодонной колбе йодид калия (706 мг, 4,25 ммоль), карбонат калия (588 мг, 4,25 ммоль) и метил-3-аминофуран-2-карбоксилат (300 мг, 2,13 ммоль) растворяли в DMA (6,0 мл) в атмосфере азота с получением прозрачной суспензии. Колбу закрывали и через шприц добавляли к реакционной смеси 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (542 мг, 2,34 ммоль). Колбу нагревали до 120°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали колбу до комнатной температуры и разбавляли смесь водой. Водный слой экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 100%, с получением метил-3-морфолинофуран-2-карбоксилата (257 мг, выход 57%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=212,1 [М+Н]⁺.

Пример 348, стадия b:

Пример 348 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-3-морфолинофуран-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=471,2 [М+Н]⁺.

Пример 349:

Пример 349, стадия а:

В круглодонной колбе, оснащенной холодильником, 1-фенил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту (1 г, 5,31 ммоль) растворяли в метаноле (13 мл). Колбу охлаждали до 0°С и по каплям добавляли SOCl₂ (1,2 мл, 16,47 ммоль). Колбу нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали колбу до комнатной температуры и гасили смесь водой. Водный слой подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (0,93 г, выход 87%) выделяли в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=203,1 [М+Н]⁺.

Пример 349, стадия b:

Пример 349 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=462,2 [М+Н]⁺.

Пример 350:

Пример 350, стадия а:

В кругло донной колбе, оснащенной холодильником, 1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту (0,25 г, 1,33 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл). Колбу охлаждали до 0°С и по каплям добавляли в колбу триметилсилилдиазометан (2,7 мл, 5,32 ммоль, 2 М). Колбу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение двух часов. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в EtOAc и воде. Водный слой экстрагировали EtOAc (3x). Органический слой сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (136 мг, выход 51%) в виде белого твердого вещества. ИЭР МС m/z=203,1 [М+Н]⁺.

Пример 350, стадия b:

Пример 350 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-фенил-1H-пиразол-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоат. ИЭР МС m/z=462,2 [М+Н]⁺.

Пример 351:

Пример 351 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=488,2 [М+Н]⁺.

Пример 352:

Пример 352 получали таким же способом, как пример 20, в котором 2-йодбензойную кислоту использовали вместо 5-хлорфуран-2-карбоновой кислоты. ИЭР МС m/z=522,0 [М+Н]⁺.

Пример 353:

Пример 353 получали таким же способом, как пример 345, в котором 3-((5-(2-йодфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он использовали вместо метил 5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=478,2 [М+Н]⁺.

Пример 354:

Пример 354 получали таким же способом, как пример 346, в котором 3-((5-(2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он использовали вместо (S)-3-((5-(5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метилтиазол-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино)-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она. ИЭР МС m/z=480,3 [М+Н]⁺.

Пример 355:

Пример 355, стадия а:

К раствору 2-амино-3-фторбензонитрила (25 г, 0,18 моль) в ТГФ (400 мл) по каплям добавляли PhMgBr (120 мл, 3 М) при 0°С в атмосфере N₂ в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли HCl/H₂O (400 мл, 6 М) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. ЖХМС показала, что реакция завершена. Органический слой удаляли, а оставшуюся фазу экстрагировали ЕА (×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1/0-10/1) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (31,5 г, 78%). ИЭР-МС m/z: 216,0 [М+Н]⁺.

Пример 355, стадия b:

3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он получали таким же способом, который использовали для получения (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она в примере 1, в котором (2-амино-3-фторфенил)(фенил)метанон использовали вместо 2-бензоиланилина. ИЭР-МС m/z: 270,1 [М+Н]⁺.

Пример 355, стадия с:

Пример 355 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он и 2-морфолинобензогидразид использовали вместо (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она и тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида, соответственно. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,83-2,93 (м, 4Н), 3,69 (дд, J=5,4, 3,4 Гц, 4Н), 5,15-5,24 (м, 1Н), 7,11-7,18 (м, 3Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,40-7,72 (м, 8Н), 9,02 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 10,92 (т, J=13,9 Гц, 1H).

Пример 355 (300 мг, 0,60 ммоль) очищали хиральным разделением с получением продукта 355а в виде светло-желтого твердого вещества (102 мг, 33%) и 355b в виде светло-желтого твердого вещества (103 мг, 35%).

Пример 355a:

ИЭР-МС m/z: 499,0 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,88 (дд, J=5,6, 3,5 Гц, 4Н), 3,70 (дд, J=5,6, 3,5 Гц, 4Н), 5,25 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,07-7,24 (м, 3Н), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,41-7,72 (м, 8Н), 9,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 355b:

ИЭР-МС m/z: 499,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,83-2,93 (м, 4Н), 3,65-3,75 (м, 4Н), 5,25 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,07-7,24 (м, 3Н), 7,30-7,37 (м, 1H), 7,41-7,72 (м, 8Н), 9,13 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,96 (с, 1Н).

Пример 356:

Пример 355 получали таким же способом, как пример 355, в котором 4-морфолинобензогидразид использовали вместо 2-морфолинобензогидразида. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,23 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,74 (дд, J=6,1, 3,6 Гц, 4Н), 5,21 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,01-7,13 (м, 2Н), 7,18 (дд, J=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,32 (тд, J=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,40-7,72 (м, 8Н), 8,96 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,93 (с, 1Н).

Примеры 357 и 358:

Примеры 357 и 358 получали таким же способом, как пример 355, в котором 2-морфолиноникотиногидразид использовали вместо 2-морфолинобензогидразида, с последующим хиральным разделением.

Пример 357: ИЭР-МС m/z: 500,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,15 (д, J=5,0 Гц, 4Н), 3,68 (д, J=4,9 Гц, 4Н), 5,25 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,99-7,09 (м, 1Н), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,40 (м, 1Н), 7,48-7,65 (м, 6Н), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 9,19 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н). Пример 358: ИЭР-МС m/z: 500,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,14 (с, 4Н), 3,69 (д, J=6,5 Гц, 4Н), 5,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,98-7,09 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (к, J=7,2 Гц, 1Н), 7,45-7,65 (м, 6Н), 7,97 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=5,3 Гц, 1H), 9,20 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Примеры 359 и 360:

Примеры 359 и 360 получали таким же способом, как пример 355, в котором 3-морфолино-5-(трифторметил)пиколиногидразид использовали вместо 2-морфолинобензогидразида, с последующим хиральным разделением.

Пример 359: ИЭР-МС m/z: 568,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,07 (дд, J=5,7, 3,2 Гц, 4Н), 3,61-3,77 (м, 4Н), 5,30 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,41-7,75 (м, 6Н), 7,89 (с, 1Н), 8,69 (с, 1H), 9,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,90 (с, 1Н).

Пример 360: ИЭР-МС m/z: 568,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,02-3,12 (м, 4Н), 3,72 (дд, J=5,9, 3,2 Гц, 4Н), 5,29 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,41-7,70 (м, 6Н), 7,89 (с, 1H), 8,69 (с, 1Н), 9,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,92 (с, 1Н).

Пример 361:

Пример 361 получали таким же способом, как пример 325, за исключением того, что (S)-3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он использовали вместо (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-она (А). (S)-3-амино-9-фтор-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он получали так же, как (S)-3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (А). ИЭР-МС m/z: 525,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,03 (с, 4Н), 3,72-3,80 (м, 4Н), 5,23-5,31 (м, 1Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 1Н), 7,45-7,66 (м, 6Н), 8,13-8,14 (м, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 9,41-9,49 (м, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 362:

Пример 355 получали таким же способом, как пример 355, в котором 2-амино-3-хлорбензонитрил использовали вместо 2-амино-3-фторбензонитрила. ИЭР-МС m/z: 499,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,83-2,93 (м, 4Н), 3,62-3,77 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 7,07-7,22 (м, 2Н), 7,33 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 7,41-7,61 (м, 6Н), 7,67 (дд, J=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,85 (к, J=4,2 Гц, 1H), 9,13 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,64 (с, 1Н).

Пример 363:

Пример 363 получали таким же способом, как пример 86, в котором 4-фторбензоилизотиоцианат использовали вместо бензоилизотиоцианата. ИЭР-МС m/z: 413,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,15-7,72 (м, 12Н), 7,79-7,93 (м, 2Н), 10,97 (с, 1Н), 12,26 (с, 1Н).

Пример 364:

Пример 364, стадия а:

Раствор 1-(2-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-3-ил)тиомочевины из примера 90, стадии а (1,2 г, 3,9 моль) и MeI (577 мг, 4,1 ммоль) в МеОН (20 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь концентрировали с получением 1,4 г (неочищенного) требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 325,0 [М+Н]⁺.

Пример 364, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (150 мг, 0,463 ммоль), 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензогидразида (103 мг, 0,51 ммоль) в пиридине (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа на масляной бане. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (27 мг, 13%). ИЭР-МС m/z: 461,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,55 (м, 1Н), 7,22-7,58 (м, 9Н), 7,57-7,82 (м, 2Н), 7,90 (м, 4Н), 8,51 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,97 (с, 1H), 12,40 (с, 1H).

Пример 365:

Пример 365 получали таким же способом, как пример 364, в котором 4-цианобензогидразид использовали вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензогидразида. ИЭР-МС m/z: 420,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,37 (м, 3Н), 7,38-7,55 (м, 5Н), 7,66 (м, 2Н), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,93-8,08 (м, 2Н), 10,97 (с, 1H), 12,66 (с, 1Н).

Пример 366:

Пример 366 получали таким же способом, как пример 364, в котором изоникотиногидразид использовали вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензогидразида. ИЭР-МС m/z: 396,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,23 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,54 (м, 8Н), 7,57-7,84 (м, 4Н), 8,51-8,69 (м, 2Н), 10,98 (д, J=11,8 Гц, 1H), 12,62 (с, 1Н).

Пример 367:

Пример 367 получали таким же способом, как пример 364, в котором 2-морфолинобензогидразид использовали вместо 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензогидразида. ИЭР-МС m/z: 480,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,77 (м, 4Н), 3,62 (с, 4Н), 5,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,10 (с, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,46 (м, 5Н), 7,59-7,68 (м, 2Н), 10,89 (с, 1Н), 12,80 (с, 1Н).

Пример 368:

Пример 368 получали таким же способом, как пример 84, в котором 4-(2-азидоацетил)бензонитрил использовали вместо 2-азидо-1-фенилэтанона. ИЭР-МС m/z:

410,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,20 (с, 1Н), 7,25-7,28 (м, 1Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,43-7,49 (м, 6Н), 7,51-7,55 (м, 3Н), 7,64-7,86 (м, 2Н), 9,00 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н).

Пример 369:

Пример 369 получали таким же способом, как пример 84, в котором 2-азидо-1-(4-фторфенил)этан-1-он использовали вместо 2-азидо-1-фенилэтанона. ИЭР-МС m/z: 413,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17-5,19 (д, J=8,0, 1Н), 7,10-7,14 (м, 1Н), 7,19-7,26 (м, 3Н), 7,27-7,36 (м, 3Н), 7,44-7,49 (м, 2Н), 7,51-7,57 (м, 7Н), 7,65-7,69 (м, 1H), 8,70-8,73 (м, 1Н), 10,95 (с, 1H).

Пример 370:

Пример 370 получали таким же способом, как пример 84, в котором 2-азидо-1-(4-бромфенил)этан-1-он использовали вместо 2-азидо-1-фенилэтанона. ИЭР-МС m/z: 475,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17-5,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (м, 2Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,44-7,49 (м, 7Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 1H), 8,75-8,77 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н).

Пример 371:

Пример 371 получали таким же способом, как пример 95, в котором 2-хлор-5-фенилпиримидин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 406,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (м, 2Н), 7,47 (м, 10Н), 7,62-7,77 (м, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,20 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1H), 10,95 (с, 1Н).

Пример 372:

Пример 372 получали таким же способом, как пример 86, в котором циклопропанкарбонилизотиоцианат использовали вместо бензоилизотиоцианата. ИЭР-МС m/z: 359,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,77 (д, J=35,3 Гц, 4Н), 1,77 (м, 1Н), 5,03 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,19-7,37 (м, 3Н), 7,39-7,55 (м, 5Н), 7,63 (м, 1H), 8,19 (с, 1Н), 10,86 (с, 1Н).

Пример 373:

Пример 373 получали таким же способом, как пример 95, в котором 2-хлор-5-(4-фторфенил)пиразин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 424,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,52 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (м, 3Н), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,42-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,90-8,03 (м, 2Н), 8,30-8,46 (м, 2Н), 8,48-8,58 (м, 1H), 10,76-11,18 (м, 1Н).

Пример 374:

Пример 374 получали таким же способом, как пример 95, в котором 3-хлор-6-(4-фторфенил)пиридазин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 424,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,64 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 5Н), 7,41-7,61 (м, 6Н), 7,68 (м, 1Н), 7,94-8,18 (м, 3Н), 8,79 (с, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 375:

Пример 375 получали таким же способом, как пример 95, в котором 3-хлор-6-(пиридин-4-ил)пиридазин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 407,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,24-7,43 (м, 4Н), 7,43-7,62 (м, 5Н), 7,69 (м, 1H), 7,93-8,02 (м, 2Н), 8,06 (д, J=9,4 Гц, 1H), 8,38 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,62-8,72 (м, 2Н), 10,93 (с, 1H).

Пример 376:

Пример 376 получали таким же способом, как пример 95, в котором 3-хлор-6-(4-метоксифенил)пиридазин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 436,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,79 (с, 3Н), 5,68 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,96-7,07 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,43-7,53 (м, 4Н), 7,67 (м, 1H), 7,83-7,95 (м, 3Н), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н).

Пример 377:

Пример 377 получали таким же способом, как пример 95, в котором 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)бензонитрил использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 431,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,74 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,27-7,43 (м, 4Н), 7,44-7,59 (м, 5Н), 7,66-7,75 (м, 1Н), 7,92-8,01 (м, 2Н), 8,03-8,12 (м, 1Н), 8,16-8,26 (м, 2Н), 8,37 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).

Пример 378:

Пример 378 получали таким же способом, как пример 95, в котором 4-(2-(6-хлорпиридазин-3-ил)фенил)морфолин использовали вместо 3-хлор-6-фенилпиридазина. ИЭР-МС m/z: 491,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,66-2,84 (м, 4Н), 3,49-3,66 (м, 4Н), 5,70 (м, 1Н), 7,07-7,19 (м, 2Н), 7,19-7,31 (м, 2Н), 7,35 (м, 3Н), 7,43-7,57 (м, 6Н), 7,67 (м, 1H), 7,96 (м, 1Н), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 10,68 (с, 1Н).

Пример 379:

Пример 379, стадия а:

Раствор анилина (4,65 г, 50 ммоль) в ДХЭ (100 мл) перемешивали в течение 10 минут при °С. Затем медленно добавляли BCl₃ (55 мл, 55 ммоль, 1M в ДХМ), затем перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Добавляли 2-фторбензонитрил (12 г, 100 ммоль) и AlCl₃ (7,38 г, 55 ммоль) и нагревали смесь до 80°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и концентрировали фильтрат под вакуумом, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (3×100 мл). Органическую фазу концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР-МС m/z: 215,1 [М+Н]⁺.

Пример 379, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (8,79 г, 41,8 ммоль) в HCl (60 мл) перемешивали в течение 40 минут при 0°С. Раствор нагревали до 80°С в течение часа. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (2,3 г, 27%). ИЭР-МС m/z: 216,1 [М+Н]⁺.

Пример 379, стадия с:

Раствор (COCl)₂ (1,85 г, 14,2 ммоль) по каплям добавляли к 2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-2-(бензилоксикарбониламино)уксусной кислоте, полученной в примере 1, на стадии а (3,6 г, 11 ммоль), и ДМФА (0,5 мл) в ТГФ (100 мл) при 0°С и перемешивали в течение 1 часа, затем к смеси добавляли (2-аминофенил)(2-фторфенил)метанон (1,08 г, 5,0 ммоль) и NMM (1,01 г, 10,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Фильтровали и добавляли NH₃.H₂O (7 н.) в МеОН (50 мл) и перемешивали в течение 2 часов, экстрагировали ЕА (100 мл × 3), промывали водным раствором NaOH (1 н., 200 мл), сушили (Na₂SO₄), концентрировали и растворяли в НОАс (50 мл), затем добавляли NH₄OAC (4,37 г, 31,0 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Растворители удаляли и доводили рН до 9~10, промывали Et₂O (50 мл) с получением требуемого соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (940 мг, 47%). ИЭР-МС m/z: 404,1 [М+Н]⁺.

Пример 379, стадия d:

Соединение со стадии с (940 мг, 2,3 ммоль) растворяли в HBr/НОАс (3 мл) и перемешивали в течение 30 минут при 70°С. Реакционную смесь охлаждали при 0°С и добавляли Et₂O (30 мл), фильтровали с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (142 мг, 23%). ИЭР-МС m/z: 270,1 [М+Н]⁺.

Пример 379, стадия е:

Раствор соединения со стадии d (142 мг, 0,53 ммоль), TEA (1 мл) и TCDI (140 мг, 0,79 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Затем к смеси добавляли 4-фторбензогидразид (120 мг, 0,78 ммоль) и EDCI (764 мг, 4 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при 60°С. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли H₂O (60 мл). Твердое вещество собирали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (21 мг, 9%). ИЭР-МС m/z: 432,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,17 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,15-7,48 (м, 7Н), 7,50-7,71 (м, 3Н), 7,80-7,94 (м, 2Н), 9,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,08 (с, 1Н).

Пример 380:

Пример 380 получали таким же способом, как пример 379, в котором 3-фторбензонитрил использовали вместо 2-фторбензонитрила. ИЭР-МС m/z: 432,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,22-7,48 (м, 8Н), 7,49-7,58 (м, 1Н), 7,70 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,81-7,96 (м, 2Н), 9,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,06 (с, 1Н).

Пример 381:

Пример 381 получали таким же способом, как пример 379, в котором изофталонитрил использовали вместо 2-фторбензонитрила. ИЭР-МС m/z: 439,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22-7,48 (м, 8Н), 7,49-7,58 (м, 1H), 7,70 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,81-7,96 (м, 2Н), 9,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,06 (с, 1Н).

Пример 382:

Пример 382 получали таким же способом, как пример 379, в котором 4-фторбензонитрил использовали вместо 2-фторбензонитрила. ИЭР-МС m/z: 432,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24-7,50 (м, 7Н), 7,51-7,64 (м, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,82-7,95 (м, 2Н), 9,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1H).

Пример 383:

Пример 383, стадия а:

Раствор метил-2-аминотиофен-3-карбоксилата (6,0 г, 38,4 ммоль) растворяли в DMA (40 мл), затем добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (26,5 г, 115 ммоль) и Cs₂CO₃ (37,5 г, 115,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Смесь разбавляли Н₂О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2).

Органические слои объединяли и концентрировали, затем очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде коричневой жидкости (8,0 г). ИЭР МС m/z=227,9 [М+Н]⁺.

Пример 383, стадия b:

Раствор йодозобензолдиацетата (4,83 г, 15 ммоль) добавляли к соединению со стадии а (1,14 г, 5 ммоль), TMSCF₃ (2,13 г, 15 ммоль) и KF (870 мг) в ДМСО (40 мл) и перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Затем гасили Н₂О (50 мл) и экстрагировали ДХМ (3x), сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали с получением неочищенного метил-2-морфолино-5-(трифторметил)тиофен-3-карбоксилата в виде коричневого маслянистого вещества. (5 г). ИЭР МС m/z=296,2 [М+Н]⁺.

Пример 383, стадия с:

Пример 404 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-морфолино-5-(трифторметил)тиофен-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=555,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,11-3,21 (м, 4Н), 3,67-3,77 (м, 4Н), 5,12 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20-7,38 (м, 3Н), 7,38-7,58 (м, 5Н), 7,59-7,72 (м, 2Н), 9,06 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 384:

Пример 384 стадия:

Раствор метил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилата из примера 383, стадии а (5,0 г, 22 ммоль), HBr (2 мл) и ДМСО (2 мл) в ЕА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный раствор разбавляли водой и экстрагировали ЕА (×3). Органическую фазу концентрировали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого продукта в виде коричневого твердого вещества (1,6 г, 24%). ИЭР МС m/z=306,2 [М+Н]⁺.

Пример 384, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (488 мг, 1,6 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (276 мг, 3,2 ммоль), Pd(OAc)₂ (72 мг, 0,32 ммоль), Рсу₃.HBF₄ (118 мг, 0,32 ммоль) и K₃PO₄ (680 мг, 3,2 ммоль) в Н₂О (2 мл) и толуоле (10 мл) перемешивали в течение одного часа при 100°С. Смесь концентрировали и разбавляли ЕА. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали, и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением метил-5-циклопропил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилата в виде коричневого маслянистого вещества, 660 мг. ИЭР МС m/z=268,3 [М+Н]⁺.

Пример 384, стадия с:

Пример 384 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-циклопропил-2-морфолинотиофен-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=527,2 [M+H]+. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,60-0,75 (м, 2Н), 0,84-1,02 (м, 2Н), 2,01-2,16 (ддт, J=13,3, 8,5, 4,8 Гц, 1Н), 2,93-3,02 (м, 4Н), 3,65-3,74 (м, 4Н), 5,08-5,18 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,86-6,93 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,23-7,40 (м, 3Н), 7,41-7,60 (м, 5Н), 7,62-7,74 (ддд, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,92-9,01 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,95-11,02 (с, 1Н).

Пример 385:

Пример 385, стадия а:

Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (10,0 г, 42,6 ммоль) и морфолина (4,076 г, 46,86 ммоль) растворяли в MeCN (100 мл), и затем добавляли DBU (9,712 г, 63,9 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали на силикагелевой колонке, используя РЕ:ЕА = 1:1, с получением требуемого соединения в виде желто-зеленого твердого вещества (6,17 г, 60%). ИЭР МС m/z=243,2 [М+Н]⁺.

Пример 385, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (6,17 г, 25,51 ммоль) и NBS (4,9 г, 27,55 ммоль) растворяли в MeCN (100 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 3:1, с получением этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (7,53 г, 92%). ИЭР МС m/z=320,9 [M+H]⁺.

Пример 385, стадия с:

К перемешанному раствору этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (300 мг, 0,97 ммоль) и ZnEt₂ (229 мг, 1,87 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (30 мг, 0,010 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в насыщенную ледяную воду и экстрагировали ЕА (3*100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄. Остаток очищали флэш-хроматографией (MeCN/H₂O) с получением этил-2-этил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (320 мг). ИЭР МС m/z=271,2 [M+H]⁺.

Пример 385, стадия d:

Пример 385 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-этил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=548,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ1,30 (3Н, т), 2,95 (2Н, т), 3,07 (4Н, м), 3,72 (4Н, дд), 5,15 (1Н, д), 7,34 (3 Н, м), 7,52 (5 Н, м), 7,68 (1Н, м), 9,07 (1Н, д), 10,96 (1Н, с).

Пример 386:

Пример 387:

Пример 387, стадия а:

Бромид циклобутилцинка (II) (7,6 мл, 3,8 ммоль) по каплям добавляли к раствору этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (1 г, 3,1 ммоль), и Pd(PPh₃)₄ (361 мг, 0,031 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 16 часов, нагревая до кипения с обратным холодильником. Раствор гасили водой, концентрировали, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли, сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением этил-2-циклобутил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (740 мг, 81%). ИЭР МС m/z=297,3 [М+Н]⁺.

Пример 387, стадия b:

Пример 387 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-циклобутил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=542,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,89 (м, 1Н), 1,97-2,07 (м, 1Н), 2,20-2,31 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 3,07 (м, 4Н), 3,66-3,75 (м, 4Н), 3,75-3,83 (м, 1Н), 5,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,51 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 9,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,88-11,03 (м, 1Н).

Пример 388:

Пример 388 получали таким же способом, как пример 338, в котором 3-пиридилбороновую кислоту использовали вместо циклопропилбороновой кислоты. ИЭР МС m/z=565,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,19-3,21 (м, 4Н), 3,74-3,76 (м, 4Н), 5,15-5,17 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,37 (м, 5Н), 7,45-7,57 (м, 6Н), 7,66-7,69 (м, 1Н), 8,21-8,24 (м, 1Н), 8,65-8,67 (м, 1Н), 9,06-9,77 (м, 1Н), 9,18-9,20 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 389:

Пример 389, стадия а:

Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (1,0 г, 3,10 ммоль), бромида (5-фторпиридин-2-ил)цинка (II) (1488 мг, 6,20 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (340 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при 65°С в течение 5 часов. Затем к смеси добавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 с получением этил-2-(5-фторпиридин-2-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (110 мг, 11%).

Пример 389, стадия b:

Пример 389 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(5-фторпиридин-2-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=583,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,32-3,34 (м, 4Н), 3,74-3,75 (м, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,46-7,54 (м, 5Н), 7,67-7,69 (м, 1Н), 7,93-7,94 (м, 1Н), 8,07-8,11 (м, 1Н), 8,65-8,66 (м, 1Н), 9,17-9,18 (д, J=8,0,1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 390:

Пример 390, стадия а:

Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (700 мг, 2,18 ммоль), 6-(трифторметил)пиридин-3-илбороновой кислоты (460 мг, 2,40 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (320 мг, 0,43 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,42 г, 4,37 ммоль) перемешивали в течение 2 часов при 90°С в ДМФА (30 мл). Смесь очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА = 5:1) с получением этил-5-морфолино-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (460 мг, 54%). ИЭР МС m/z=388,2 [М+Н]⁺.

Пример 390, стадия b:

Пример 390 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-морфолино-2-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=633,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,26 (д, J=4,6 Гц, 4Н), 3,77 (т, J=4,3 Гц, 4Н). 5.18 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,34 (м, J=18,2, 7,8 Гц, 3Н), 7,43-7,58 (м, 5Н), 7,63-7,75 (м, 1Н), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,45-8,53 (м, 1Н), 9,19-9,27 (м, 2Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 391:

Пример 392:

Пример 393:

Примеры 394 и 395:

Примеры 394 и 395, стадия а:

В пробирку добавляли этил-5-бром-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат (516 мг, 1,70 ммоль), K₂CO₃ (352 мг, 2,55 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (392 мг, 0,34 ммоль). Вакуумировали и заполняли N₂, и закрывали. Через шприц добавляли толуол (8 мл), этанол (8 мл) и воду (4 мл). Через шприц добавляли (Е)-2-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,432 мл, 2,036 ммоль). Нагревали пробирку до 80°С и перемешивали в течение ночи. Разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3х). Сушили, фильтровали и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-(Е)-5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (264 мг, выход 53%) в виде маслянистого вещества.

Примеры 394 и 395, стадия b:

В высушенную в печи пробирку добавляли этил-(Е)-4-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилат (264 мг, 0,894 ммоль) и ДХМ (12,8 мл). Охлаждали до -10°С. Последовательно добавляли диэтилцинк (4,5 мл, 4,47 ммоль) и дийодметан (0,721 мл, 8,94 ммоль). Оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. Добавляли диэтилцинк (4,5 мл, 4,47 ммоль) и дийодметан (0,72 мл, 8,94 ммоль) при 0°С. Оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Через ~5 дней реакционную смесь гасили 10% водным раствором НСl и экстрагировали ДХМ (3х). Сушили, фильтровали и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-4-(2-(метоксиметил)циклопропил)-2-(трифторметил)тиазол-5-карбоксилата (51 мг, выход 18%) в виде маслянистого вещества.

Примеры 394 и 395, стадия с:

Примеры 394 и 395 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-4-(2-(метоксиметил)циклопропил)-2-(трифторметил)тиазол-5 -карбоксилат превращали в соответствующий гидразид, аналогично описанию в примере 152 на стадии b, и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением с получением требуемого соединения в виде смеси транс-изомеров относительно циклопропана. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза - SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=555,1 [М+Н]⁺.

Пример 396:

Пример 397:

Пример 398:

Пример 399:

Пример 399, стадия а:

Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (1,0 г, 3,13 ммоль), 1-метил-1Н-пиразол-4-илбороновой кислоты (976 мг, 4,69 ммоль), Cs₂CO₃ (863 мг, 6,25 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (511 мг, 0,63 ммоль) растворяли в ДМФА (20 мл), затем перемешивали смесь при 90°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 1:1, с получением этил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (211 мг, 21%). ИЭР МС m/z=323,3 [М+Н]⁺.

Пример 399, стадия b:

Пример 399 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=568,5 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ3,17-3,02 (м, 4Н), 3,77-3,67 (м, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 5,16 (д, 1Н), 7,40-7,23 (м, 3Н), 7,59-7,40 (м, 5Н),7,69 (м. 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н). 9,13 (д, 1Н),10,98 (с, 1Н).

Пример 400:

Пример 400 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат превращали в соответствующий гидразид, аналогично описанию в примере 152 на стадии b, и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР МС m/z=568,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,13 (м, 4Н), 3,71 (д, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 7,28 (м. 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7.59-7,42 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 401:

Пример 401, стадия а:

NaH (360 мг, 0,015 моль) добавляли к раствору этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2 г, 0,013 моль) в MeCN (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 20 минут при 0°С. Добавляли бромэтан (1,67 г, 0,015 моль) и перемешивали смесь в течение ночи. Раствор гасили водой, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ-МеОН) с получением смеси в виде желтого маслянистого вещества (1,25 г, 53%). ИЭР МС m/z=184,3 [М+Н]⁺.

Пример 401, стадия Ь:

Раствор смеси со стадии 1 (1,25 г, 6,8 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (3,1 г, 13,6 ммоль), Cs₂CO₃ (4,44 г, 13,6 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением этил-1-этил-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде белого твердого вещества (580 мг, 34%). ИЭР МС m/z=254,3 [М+Н]⁺.

Пример 401, стадия с:

Пример 401 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-этил-3-морфолино-1H-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=499,4 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,36 (м, 3Н), 3,17 (д, J=5,3 Гц, 4Н), 3,61-3,74 (м, 4Н), 4,07 (м, 2Н), 5.07-5,14 (м, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,50 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 8,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,91 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 402:

Пример 402 получали таким же способом, как пример 401, в котором 1-бром-2-метоксиэтан использовали вместо бромэтана. ИЭР МС m/z=529,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,17 (м, 4Н), 3,25 (с, 3Н), 3,67 (м, 6Н), 4,20 (м, 2Н), 5,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,25-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,91 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 403:

Пример 403, стадия а:

Раствор 3-амино-1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1 г, 6 ммоль) и H₂SO₄ (2 мл) в EtOH (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Раствор концентрировали, доводили до рН=8 с помощью насыщенного водного раствора Na₂CO₃, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли, сушили, концентрировали с получением 1,09 г требуемого соединения (неочищенного) в виде оранжевого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР МС m/z=198,3 [М+Н]⁺.

Пример 403, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,09 г, 5,5 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (2,5 г, 11 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,6 г, 11 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Раствор разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили, концентрировали. Остаток очищали хроматографией насиликагеле (РЕ-ЕА) с получением этил-1-изопропил-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде оранжевого маслянистого вещества (1 г, 67%). ИЭР МС m/z=268,4 [М+Н]⁺.

Пример 403, стадия с:

Пример 403 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-изопропил-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=513,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,41 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 3,10-3,19 (м, 4Н), 3,67 (м, 4Н), 4,43 (м, 1Н), 5,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,25-7,37 (м, 3Н), 7,43-7,56 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,87 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 404:

Пример 404, стадия а:

К раствору этил-3-аминофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 2,42 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли NaH (387 мг, 9,68 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,67 г, 7,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением этил-3-морфолинофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (310 мг, 46%). ИЭР МС m/z=276,9 [М+Н]⁺.

Пример 404, стадия b:

Пример 404 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолинофуро[2,3-b]пиридин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=522,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,36-3,39 (м, 4Н), 3,73-3,76 (м, 4Н), 5,18-5,20 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,36-7,38 (м, 2Н), 7,40-7,43 (м, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,52-7,56 (м, 3Н), 7,67-7,71 (м, 1Н), 8,42-8,46 (м, 2Н), 9,39-9,41 (д, J=8,0, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 405:

Пример 405, стадия а:

Раствор этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385, (700 мг, 2,19 ммоль), циклогексенилбороновой кислоты (303 мг, 2,41 ммоль), K₂CO₃ (604 мг, 4,38 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (160 мг, 0,219 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл), затем смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 5:1, с получением желтого маслянистого вещества (571 мг, 81%). ИЭР МС m/z=322,6 [М+Н]⁺.

Пример 405, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (700 мг, 2,19 ммоль), циклогексенилбороновой кислоты (303 мг, 2,41 ммоль), K₂CO₃ (604 мг, 4,38 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (160 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ДМФА (5 мл), затем смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 5:1, с получением этил-2-циклогексил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (571 мг, 81%). ИЭР МС m/z=324,6 [М+Н]⁺.

Пример 405, стадия с:

Пример 405 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-циклогексил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=570,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,55-1,16 (м, 5Н), 1,90-1,63 (м, 3Н), 2,04 (д, 2Н), 3,15-3,00 (м, 4Н), 3,82-3.61 (м, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 7,43-7,23 (м, 3Н), 7,62-7,43 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 406:

Пример 406, стадия а:

Раствор соединения со стадии а (2,0 г, 6,25 ммоль), этинилтриметилсилина (1420 мг, 12,50 ммоль), Pd(PPh₃)Cl₂ (439 мг, 0,62 ммоль), PPh₃ (3,28 г, 12,50 ммоль) и TEA (5 мл) в ТГФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем к раствору добавляли CuI (2,4 г, 12,50 ммоль) и перемешивали при 65°С в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (1,25 г, 59%). ИЭР МС m/z=339,0 [М+Н]⁺.

Пример 406, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,25 г, 3,70 ммоль), LiOH (444 мг, 18,49 ммоль) в H₂O (10 мл), ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и доводили раствор до значения рН 10. Смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С 18 с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (580 мг, 66%). ИЭР МС m/z=238,9 [М+Н]⁺.

Пример 406, стадия с:

Пример 406 получали таким же способом, как пример 151, в котором 2-этинил-5-морфолинотиазол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 6-фтор-2-морфолиноникотиновой кислоты. ИЭР МС m/z=512,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,17-3,20 (м, 4Н), 3,71-3,73 (м, 4Н), 4,91 (s, 1H), 5,14-5,16 (д, J=8,0, 1H), 7,26-7,28 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 2Н), 7,45-7,48 (м, 2Н), 7,51-7,55 (м, 3Н), 7,65-7,69 (м, 1H), 9,17-9,19 (д, J=8,0, 1H), 10,97 (с, 1H).

Пример 407:

Пример 407, стадия а:

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (400 мг, 1,25 ммоль), в толуоле (10 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (905 мг, 2,5 ммоль) и Pd(PPh₃)₄(40 мг, 0,001 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часа при 110°С в атмосфере азота, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3*100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = 3/1) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (300 мг, 77%). ИЭР МС m/z=313,2 [M+H]⁺.

Пример 407, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (300 мг, 0,96 ммоль) добавляли к HCl (5 мл) в диоксане (8 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагировали ЕА (3*100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и очищали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (150 мг, 54%). ИЭР МС m/z=285,4 [М+Н]⁺.

Пример 407, стадия с:

К перемешиваемому раствору BAST (2 мл, 1,04 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли соединение со стадии b (150 мг, 0,52 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В течение этого периода добавляли дополнительное количество BAST (5 мл). Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ДХМ (3*100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА = 1/1) с получением этил-2-(1,1-дифторэтил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (160 мг, 100%). ИЭР МС m/z=307,1 [М+Н]⁺.

Пример 407, стадия d:

Пример 407 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(1,1-дифторэтил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=552,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,24 (1Н, с), 2,12 (3Н, т), 3,20 (4Н, м), 3,74 (4Н, м), 5,15 (1Н, д), 7,32 (3Н, м), 7,50 (5Н, м), 7,67 (1Н, м), 9,20 (1Н, д), 10,98 (1Н, с).

Пример 408:

Пример 408, стадия а:

Раствор 6-метоксихинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,46 ммоль) и H₂SO₄ (2 мл) в EtOH (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Затем к смеси добавляли Н₂О (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой промывали NaHCO₃, насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄ с получением этил-6-метоксихинолин-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (450 мг, 79%). ИЭР МС m/z=231,9 [М+Н]⁺.

Пример 408, стадия b:

Пример 408 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-6-метоксихинолин-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=477,1 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,91 (с, 3Н), 5,26 (с, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н), 7,37-7,39 (м, 2Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,51-7,54 (м, 4Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 7,85-7,86 (м, 1Н), 8,04-8,06 (м, 1Н), 8,56-8,57 (м, 1Н), 8,91-8,93 (м, 1Н), 9,52 (м, 1Н), 10,93-10,94 (с, 1Н).

Пример 409:

Пример 409, стадия а:

Раствор 6-бромхинолин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 2,0 ммоль), EtOH (10 мл) и H₂SO₄ (2 мл) перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Смесь разбавляли Н₂О и экстрагировали ЕА (×3), и промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органические слои объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого продукта (420 мг, 75%), который использовали без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z=280,2 [М+Н]⁺.

Пример 409, стадия b:

Раствор со стадии а (767 мг, 2,75 ммоль), трифтор(метоксиметил)бората калия (1,25 г, 8,25 ммоль), Pd(OAc)₂ (123 мг, 0,55 ммоль), RuPhos (513 мг, 1,1 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,68 г, 8,25 ммоль) растворяли в дегазированном СРМЕ (4,0 мл) и Н₂О (1,0 мл), затем смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере N₂. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА=5:1, с получением этил-6-(метоксиметил)хинолин-4-карбоксилата в виде оранжевого маслянистого вещества (206 мг, 30%). ИЭР МС m/z=245,5 [М+Н]⁺.

Пример 409, стадия с:

Пример 409 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-6-(метоксиметил)хинолин-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=491,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,33 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 5,28 (д, 1Н), 7,28-7.44 (м, 2Н), 7,44-7,60 (м, 6Н), 7,71 (м, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 9,01-9,14 (м, 2Н), 9,54 (д, 1Н), 11,06 (с, 1Н).

Пример 410:

Пример 410 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=466,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,92 (с, 3Н), 5,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J=7,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 3Н), 7,44-7,58 (м, 5Н), 7,66-7,70 (м, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,73 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,94 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 411:

Пример 411, стадия а:

Раствор метил-4-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (500 мг, 1,97 ммоль), трифтор(2-метоксиэтил)бората калия (490 мг, 1,28 ммоль), RuPhos (734 мг, 1,58 ммоль), Pd(OAc)₂ (177 мг, 0,79 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,92 г, 5,91 ммоль) в СРМЕ (8 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 5 часов при 100°С в атмосфере N₂. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (140 мг, 30%). ИЭР МС m/z=235,3 [М+Н]⁺.

Пример 411, стадия b:

Пример 411 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-4-(2-метоксиэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=494,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,15 (с, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,47 (м, 2Н), 5,16 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,43-7,63 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 8,36 (с, 1Н), 8,74 (м, 1H), 8,94-9,06 (м, 1H), 10,99 (с, 1H).

Примеры 412 и 413:

Примеры 412 и 413, стадия а:

Pd(dppf)Cl₂ (0,7 г, 2,15 ммоль) добавляли к этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинату (1,64 г, 6,47 ммоль), Cs₂CO₃ (2,7 г, 8,6 ммоль) и (Е)-3-метоксипроп-1-енилбороновой кислоте (0,5 г, 4,3 ммоль) в ДМФА (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 100°С. Раствор разбавляли ЕА, промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (0,53 г, 43%). ИЭР МС m/z=290,0 [М+Н]⁺.

Примеры 412 и 413, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (300 мг, 1,0 ммоль) и NH₂NH₂.H₂O (2 мл) в EtOH (5 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением смеси А и В в виде желтого твердого вещества (~20% олефина восстановлено в виде А) (200 мг, 70%). А ИЭР МС m/z=276,3 [М+Н]⁺. В ИЭР МС m/z=278,3 [М+Н]⁺.

Примеры 412 и 413, стадия с:

Примеры 412 и 413 получали таким же способом, как пример 152, в котором (Е)-3-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-5-(трифторметил)пиколиногидразид и 3-(3-метоксипропил)-5-(трифторметил)пиколиногидразид использовали вместо 2-морфолино-4-(трифторметил)бензогидразида. Пример 418 ИЭР МС m/z=535,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,32 (с, 3Н), 4,11 (м, 2Н), 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 7,44-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,63 (м, 4Н), 7,69 (м, 1Н), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,95-9,10 (м, 1Н), 9,50 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н). Пример 419 ИЭР МС m/z=537,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,72-1,96 (м, 2Н), 3,11-3,25 (м, 4Н), 3,33 (с, 3Н), 5,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,60 (м, 3Н), 7,68 (м, 1Н), 8,27 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,88-9,10 (м, 1H), 9,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 10,99 (с, 1Н).

Пример 414:

Пример 414, стадия а:

Соединение 3-фтор-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (2,0 г, 9,56 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл) и добавляли BocNHNH₂ (2,5 г, 19,12 ммоль), а затем добавляли DIPEA (2,5 г, 19,12 ммоль) и HATU (3,8 г, 10,04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (30 мл) и экстрагировали смесь ЕА (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (2,0 г, 65%).

Пример 414, стадия b:

Раствор трет-бутил-2-(3-фтор-5-(трифторметил)пиколиноил)гидразинкарбоксилата, полученного на стадии а (400 мг, 1,24 ммоль), и 1-метокси-2-метилпропан-2-амина (191 мг, 1,8 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 4 часов. Добавляли воду (10 мл) и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (340 мг, 68%). ИЭР МС m/z=406,6 [М+Н]⁺.

Пример 414, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (340 мг, 0,84 ммоль) и ZnBr₂ (371 мг, 1,67 ммоль) в ДХМ (10 мл) перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали, разбавляли 150 мл ЕА и промывали водой (×3). Органический слой концентрировали с получением 1,65 г продукта в виде желтого маслянистого вещества.

Его очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением 200 мг 3-((1-метокси-2-метилпропан-2-ил)амино)-5-(трифторметил)пиколиногидразида. ИЭР МС m/z=306,5 [М+Н]⁺.

Пример 414, стадия d:

Пример 414 получали таким же способом, как пример 152, в котором 3-((1-метокси-2-метилпропан-2-ил)амино)-5-(трифторметил)пиколиногидразид использовали вместо 2-морфолино-4-(трифторметил)бензогидразида. ИЭР МС m/z=566,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,29-1,47 (с, 6Н), 3,30-3,32 (с, 3Н), 3,43-3,53 (с, 2Н), 5,18-5,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27-7,42 (м, 3Н), 7,45-7,64 (м, 5Н), 7,66-7,77 (м, 2Н), 8,00-8,09 (с, 1Н), 8,23-8,33 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,48-9,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,96-11,11 (с, 1Н).

Пример 415:

Пример 415 получали таким же способом, как пример 414, в котором 1-(метоксиметил)циклопропан-1-амин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,38 (3Н, д), 2,97 (4Н, дд), 3,69 (4Н, т), 5,12 (1Н, д), 6,90 (1Н, д), 7,41 (3Н, м), 7,67 (5Н, м), 8,96 (1Н, д), 10,96(1Н, с).

Пример 416:

Пример 416 получали таким же способом, как пример 414, в котором 2-метокси-2-метилпропан-1-амин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=555,4 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,18 (с, 6Н), 3,09 (с, 2Н), 3,34 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 5,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,21-7,59 (м, 9Н), 7,60-7,85 (м, 2Н), 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 9,49 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,99 (с, 1Н).

Примеры 417 и 418:

Примеры 417 и 418 получали таким же способом, как пример 414, в котором (цис)-2-аминоциклобутанола гидрохлорид использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 и препаративной ВЭЖХ с получением 417 в виде желтого твердого вещества (14 мг) и 418 в виде желтого твердого вещества (14 мг). Пример 417 ИЭР МС m/z=550,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,60-1,82 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 2,16 (д, 2Н), 4,19 (с, 1Н), 4,46 (с, 1H), 5,22 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 7,26-7,34 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,43-7,61 (м, 5Н), 7,69 (м, 1H), 8,21-8,38 (м, 2Н), 9,49 (д, 1Н), 11,02 (с, 1Н). Пример 418 ИЭР МС m/z=550,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,72 (м, 1H), 1,91 (м, 1Н), 2,05-2,27 (м, 2Н), 4,20 (с, 1H), 4,46 (с, 1Н), 5,22 (д, 1Н), 5,51 (д, 1Н), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,34-7,43 (м, 1H), 7,43-7,62 (м, 7Н), 7,70 (м, 1Н), 8,13-8,55 (м, 2Н), 9,50 (д, 1Н), 11,00 (с, 1H).

Пример 419:

Пример 419 получали таким же способом, как пример 414, в котором (S)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,60-1,64 (м, 1Н), 1,81-1,88 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 1Н), 3,33-3,37 (м, 1H), 3,51-3,54 (м, 1H), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,75-3,80 (м, 1Н), 4,06-4,09 (м, 1Н), 5,20-5,22 (д, J=8,0, 1Н), 7,27-7,29 (м, 3Н), 7,32-7,38 (м, 5Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 7,51-7,54 (м, 1H), 7,61-7,86 (м, 1H), 8,25 (с, 1Н), 9,51-9,54 (д, J=12,0, 1H), 10,99 (с, 1Н).

Пример 420:

Пример 420 получали таким же способом, как пример 414, в котором (R)-(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,60-1,64 (м, 1Н), 1,81-1,88 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 1Н), 3,34-3,37 (м, 1Н), 3,52-3,55 (м, 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,74-3,79 (м, 1Н), 4,06-4,09 (м, 1Н), 5,20-5,22 (д, J=8,0,1Н), 7,27-7,29 (м, 3Н), 7,32-7,38 (м, 5Н), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,52-7,54 (м, 1Н), 7,61-7,86 (м, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 9,51-9,53 (д, J=8,0, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 421:

Пример 421 получали таким же способом, как пример 414, в котором фуран-2-илметанамин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=560,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 4,66-4,68 (д, J=8,0, 1Н), 5,18-5,20 (д, J=8,0, 1H), 6,40-6,42 (м, 2Н), 7,25-7,28 (м, 3Н), 7,30-7,36 (м, 5Н), 7,43-7,70 (м, 3Н), 7,99-7,02 (м, 1H), 8,30 (с, 1Н), 9,51-9,54 (д, J=12,0, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 422:

Пример 422 получали таким же способом, как пример 414, в котором (1R,2S)-2-аминоциклопентан-1-ол использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,37-1,94 (м, 5Н), 1,99-2,16 (м, 1H), 3,84-4,00 (м, 1Н), 4,06-4,18 (дт, J=7,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,94-5,03 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,16-5,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,44 (м, 3Н), 7,41-7,61 (м, 6Н), 7,63-7,75 (ддд, J=8,3, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,03-8,12 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 8,18-8,25 (м, 1H), 9,43-9,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 10,99-11,05 (с, 1Н).

Пример 423:

Пример 423 получали таким же способом, как пример 414, в котором (1S,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,40-1,70 (м, 3Н), 1,74-1,80 (с, 1Н), 1,80-1,87 (с, 1H), 2,03-2,13 (м, 1H), 3,86-3,97 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,07-4,16 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,94-5,03 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 5,16-5,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 6Н), 7,63-7,76 (ддд, J=8,6, 7,0, 1,7 Гц, 1H), 8,04-8,13 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,18-8,25 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 9,42-9,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,98-11,04 (с, 1Н).

Пример 424:

Пример 424 получали таким же способом, как пример 414, в котором 3-метилтетрагидрофуран-3-амин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=564,2 [М+Н]⁺. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,54 (с, 3Н), 2,08 (м, 1H), 2,26 (м, 1H), 3,68 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 3,82 (м, 1H), 3,94 (м, 2Н), 5,20 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,43-7,63 (м, 6Н), 7,69 (м, 1H), 8,10 (с, 1Н), 8,32 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 9,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,02 (с, 1Н).

Пример 425:

Пример 425, стадия а:

(Е)-этил-2-циано-3-этоксиакрилат (1,37 г, 8,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли к раствору 3-гидразинилпиридина дигидрохлорида (1,5 г, 8,2 ммоль) и NaOEt-EtOH (10,5 г, 32,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 90 минут при 0°С. Добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (8,1 мл, 32,4 ммоль) и нагревали раствор до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор концентрировали, доводили до рН=10-13 с помощью 1 М раствора NaOH, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества (360 мг, 19%). ИЭР МС m/z=233,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,31 (м, 3Н), 4,27 (м, 2Н), 5,80 (с, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,48 (м, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 9,07 (д, J=2,6 Гц, 1H).

Пример 425, стадия b:

NaH (88 мг, 2,21 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии а (340 мг, 1,47 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 40 минут при 0°С. Добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (674 мг, 2,93 ммоль) и затем перемешивали раствор в течение 3 часов при комнатной температуре. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили, концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением этил-3-морфолино-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (180 мг, 41%). ИЭР МС m/z=303,3 [М+Н]⁺.

Пример 425, стадия с:

Пример 425 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолино-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=548,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,25-3,34 (м, 4Н), 3,72 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26-7,44 (м, 3Н), 7,45-7,62 (м, 6Н), 7,69 (м, 1H), 8,26 (м, 1H), 8,52 (м, 1H), 8,97 (с, 1Н), 9,03-9,17 (м, 2Н), 10,99 (с, 1H).

Пример 426:

Пример 426, стадия а:

К раствору метил-1Н-индол-7-карбоксилата (1 г, 5,71 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляли NaH (274 мг, 6,86 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 45 минут добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (946 мг, 6,86 ммоль) и перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Смесь гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного метил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (680 мг, 51%). ИЭР МС m/z=233,9 [М+Н]⁺.

Пример 426, стадия b:

Пример 426 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-7-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=493,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,08 (с, 3Н), 3,37 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,54 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 5,20 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,57 (м, 9Н), 7,69 (м, J=8,4, 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (м, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 9,14 (д, J=8,6 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н).

Пример 427:

Пример 427, стадия а:

Раствор соединения этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (750 мг, 2,34 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (530 мг, 3,51 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (188 мг, 0,23 ммоль) и Cs₂CO₃ (1395 мг, 4,68 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Затем к смеси добавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали ЕА (×3). Органический слой сушили и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением этил-2-(2-фторфенил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (680 мг, 87%). ИЭР МС m/z=358,5 [М+Н]⁺.

Пример 427, стадия b:

Пример 427 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(2-фторфенил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=582,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,21-3,23 (м, 4Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 5,16-5,18 (д, J=8,0, 1Н), 7,34-7,39 (м, 11Н), 7,46-7,53 (м, 1H), 8,10-8,20 (м, 1Н), 9,16-9,18 (д, J=8,0, 1H), 10,99 (с, 1Н).

Пример 428:

Пример 428 получали таким же способом, как пример 390, в котором 4-фторфенилбороновую кислоту использовали вместо 6-(трифторметил)пиридин-3-илбороновой кислоты. ИЭР МС m/z=582,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,16-3,18 (м, 4Н), 3,73-3,75 (м, 4Н), 5,15-5,17 (д, J=8,0, 1Н), 7,34-7,38 (м, 5Н), 7,46-7,48 (м, 6Н), 7,51-7,53 (м, 1Н), 7,90-7,94 (м, 2Н),9,15-9,17 (д, J=8,0,1Н), 10,99 (с, 1Н).

Пример 429:

Пример 429 получали таким же способом, как пример 390, в котором 4-пиридилбороновую кислоту использовали вместо 6-(трифторметил)пиридин-3-илбороновой кислоты. ИЭР МС m/z=565,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,23-3,26 (м, 4Н), 3,75-3,76 (м, 4Н), 5,16-5,19 (д, J=12,0, 1Н), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,47-7,50 (м, 2Н), 7,52-7,54 (м, 5Н), 7,80 (м, 1H), 7,82 (м, 2Н), 8,70-8,72 (м, 2Н), 9,20-9,30 (м, 1H), 10,99 (с, 1Н).

Пример 430:

Пример 430, стадия а:

NaH (421 мг, 0,011 моль) добавляли к раствору этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,25 г, 0,009 моль) в ДМФА (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Добавляли бромциклобутан (2,16 г, 0,016 моль) и перемешивали смесь в течение ночи при 50°С. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества (600 мг, 33%). ИЭР МС m/z=210,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,24 (м, 3Н), 1,73 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 2,34-2,50 (м, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 4,61 (м, 1H), 5,38 (с, 2Н), 7,95 (с, 1Н).

Пример 430, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (600 мг, 2,87 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,32 г, 5,74 ммоль), CS₂CO₃ (1,87 г, 5,74 ммоль) в DMA (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением этил-1-циклобутил-3-морфолино-1Н-пиразол-4-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (590 мг, 74%). ИЭР МС m/z=280,3 [М+Н]⁺.

Пример 430, стадия с:

Пример 430 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-1-циклобутил-3-морфолино-1H-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=525,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,75 (м, 2Н), 2,28-2,37 (м, 2Н), 2,42-2,48 (м, 2Н), 3,13-3,21 (м, 4Н), 3,67 (м, 4Н), 4,79 (м, 1H), 5,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,44-7,56 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,89 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1H).

Пример 431:

Пример 431 получали таким же способом, как пример 430, в котором 2-гидразинилпиридина дигидрохлорид использовали вместо 3-гидразинилпиридина дигидрохлорида. ИЭР МС m/z=548,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,32-3,40 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,24-7,39 (м, 4Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 8,45-8,51 (м, 1H), 8,79 (с, 1Н), 9,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1H).

Пример 432:

Пример 432, стадия а:

Раствор соединения 4-йод-тетрагидро-2Н-пирана (3,18 г, 15 ммоль) добавляли к этил-3-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилату (770 мг, 5 ммоль) и Cs₂CO₃ в ДМФА (30 мл) и перемешивали в течение 18 часов при 60°С. Смесь гасили Н₂О (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x), сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением этил-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата в виде коричневого маслянистого вещества. (143 мг, 12%).

Пример 432, стадия b:

Пример 432 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=484,2 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, метанол-d4) δ 1,88-2,02 (м, 2Н), 2,14-2,35 (м, 5Н), 3,58 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 5,19-5,36 (м, 2Н), 6,63 (с, 1H), 7,25-7,62 (м, 8Н), 7,68 (м, 1H).

Пример 433:

Пример 433, стадия а:

Раствор этил-3-хлорхиноксалин-2-карбоксилата (500 мг, 2,12 ммоль) в морфолине (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2). Органический слой сушили и концентрировали с получением 450 мг (неочищенного) требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z=287,5 [М+Н]⁺.

Пример 433, стадия b:

Пример 433 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолинохиноксалин-2-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=533,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,33-3,49 (м, 4Н), 3,76 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 5,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,43 (м, 3Н), 7,44-7,63 (м, 5Н), 7,63-7,77 (м, 2Н), 7,77-7,91 (м, 2Н), 7,98-8,06 (м, 1Н), 9,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 11,02 (с, 1Н).

Пример 434:

Пример 434, стадия а:

Раствор соединения 2-хлорхинолин-3-карбоновой кислоты (414 мг, 2 ммоль) в МеОН (20 мл) и H₂SO₄ (1 мл) перемешивали в течение 2 часов при 60°С. Смесь гасили Н₂О (30 мл) при 0°С и доводили рН до 8~9, экстрагировали ЕА (3x), сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (354 мг, 80%). ИЭР МС m/z=222,2 [М+Н]⁺.

Пример 435, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,06 г, 3 ммоль) в морфолине (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Экстрагировали ЕА (3x), сушили с помощью Na₂SO₄, фильтровали с получением требуемого соединения в виде светло-желтого твердого вещества (326 мг, 75%). ИЭР МС m/z=273,3 [М+Н]⁺.

Пример 434, стадия с:

Пример 434 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-2-морфолинохинолин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=532,3 [М+Н]⁺. Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,12-3,30 (м, 4Н), 3,73 (м, 4Н), 5,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21-7,59 (м, 9Н), 7,60-7,80 (м, 3Н), 7,94 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,58 (с, 1Н), 9,24 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,98 (с, 1H).

Пример 435:

Пример 435, стадия а:

6-бромхинолин-4-карбоновую кислоту (502 мг, 2,0 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилат (528 мг, 4,0 ммоль), HATU (836 мг, 2,2 ммоль), DIPEA (774 мг, 6,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (680 мг, 93%). ИЭР МС m/z=367,9 [М+Н]⁺.

Пример 435, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (680 мг, 1,86 ммоль), Zn(CN)₂ (432 мг, 3,72 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (215 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 2 часов при 120°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением трет-бутил-2-(6-цианохинолин-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата в виде желтого маслянистого вещества (435 мг, 75%). ИЭР МС m/z=313,0 [М+Н]⁺.

Пример 435, стадия с:

Пример 435 получали таким же способом, как пример 151, в котором трет-бутил-2-(6-цианохинолин-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-2-(6-фтор-2-морфолиноникотиноил)гидразин-1-карбоксилата. ИЭР МС m/z=472,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,26-5,29 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 3Н), 7,44-7,56 (м, 5Н), 7,67-7,72 (м, 1Н), 8,01-8,03 (м, 1Н), 8,17-8,20 (м, 1Н), 8,28-8,31 (м, 1Н), 9,24-9,26 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 9,61-9,66 (м, 2Н), 11,06 (с, 1H).

Пример 436:

Пример 436 получали таким же способом, как пример 420, в котором транс-4-метокситетрагидрофуран-3-амин использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z=580,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,35 (3Н, с), 3,69 (2Н, м), 3,88 (2Н, м), 4,05 (1Н, дд), 4,33 (1Н, д), 5,20 (1Н, д), 7,32 (3Н, м), 7,51 (5Н, м), 7,67 (2Н, д), 7,80 (1Н, д), 8,35 (1Н, д), 9,58 (1Н, д), 11,02 (1Н, с).

Пример 437:

Пример 437, стадия а:

К перемешиваемому раствору этил-2-бром-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата, полученного в примере 385 (400 мг, 1,25 ммоль), в толуоле (10 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (905 мг, 2,5 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (40 мг, 0,001 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часа при 110°С в атмосфере азота, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3×100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=3/1) с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (300 мг, 77%). ИЭР МС m/z=313,2 [М+Н]⁺.

Пример 437, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (300 мг, 0,96 ммоль) добавляли к HCl (5 мл) в диоксане (8 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагировали ЕА (3×100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и очищали с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества (150 мг, 55%). ИЭР МС m/z=285,4 [М+Н]⁺.

Пример 437, стадия с:

К перемешанному раствору соединения со стадии b (200 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли MeMgCl (0,27 мл, 0,77 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа в атмосфере азота, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕА (3×60 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (ACN/Н₂О=1/5) с получением требуемого соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (175 мг, 83%). ИЭР МС m/z=301,1 [М+Н]⁺.

Пример 437, стадия d:

Пример 437 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=456,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,48 (4Н, с), 3,02 (3Н, д), 3,67 (3Н, д), 5,12 (1Н, с), 7,32 (2Н, д), 7,49 (5Н, д), 8,35 (1 Н, д).

Пример 438:

Пример 438, стадия а:

NaH (61,5 мг, 1,54 моль) добавляли к раствору этил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (250 мг, 1,28 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (353 мг, 2,56 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (260 мг, 80%). ИЭР МС m/z = 254,3 [M+H]⁺.

Пример 438, стадия b:

Пример 438 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-4-(2-метоксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 499,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,03 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 3,37 (с, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,79 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 5,09 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,24-7,32 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,43-7,58 (м, 6Н), 7,67 (м, 1Н), 8,76 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н).

Пример 439:

Пример 439, стадия а:

3-Азабицикло[3.1.0]гексан-6-ол (220 мг, 1,62 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли K₂CO₃ (289,8 мг, 2,1 ммоль). Затем добавляли CbzCl (360 мг, 2,1 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА = 10:1) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (250 мг, 66%). ИЭР МС m/z = 234,2 [М+Н]⁺.

Пример 439, стадия b:

Соединение со стадии а (250 мг, 1,07 ммоль) растворяли в ДХМ (8 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли протонную губку (689 мг, 3,21 ммоль), а затем добавляли триметилоксония тетрафторборат (238 мг, 1,6 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА. Объединенную органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА = 2:1) с получением требуемого продукта в виде желтого маслянистого вещества (121 мг, 46%) и исходного вещества (50 мг, 0,21 ммоль). ИЭР МС m/z = 248,3 [М+Н]⁺.

Пример 439, стадия с:

Соединение со стадии b (121 мг, 0,49 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли Pd/C (20 мг). Смесь три раза продували H₂, а затем перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением 6-метокси-3-азабицикло[3.1.0]гексана в виде белого твердого вещества (30 мг, 55%). По ЖХМС не наблюдали сигнала продукта.

Пример 439, стадия d:

Пример 439 получали таким же способом, как пример 414, в котором 6-метокси-3-азабицикло[3.1.0]гексан использовали вместо 1-метокси-2-метилпропан-2-амина. ИЭР МС m/z = 576,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,24 (с, 3Н), 3,26-3,31 (м, 2Н), 5,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,61 (м, 6Н), 7,68 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 9,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н).

Пример 440:

Пример 440, стадия а:

Раствор этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,55 г, 0,01 моль), 2-бром-5-(трифторметил)пиридина (2,25 г, 0,01 моль), Cs₂CO₃ (6,52 г, 0,02 моль) в ДМФА (20 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (1,95 г, 65%). ИЭР МС m/z = 301,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,31 (м, 3Н), 4,14-4,40 (м, 2Н), 5,96 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 8,36 (м, 1Н), 8,74 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 8,83 (д, J=2,8 Гц, 1Н).

Пример 440, стадия b:

NaH (360 мг, 0,015 моль) добавляли к раствору соединения со стадии а (1,95 г, 6,5 ммоль) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (1,645 г, 7,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (350 мг, 15%). ИЭР МС m/z = 371,2 [М+Н]⁺.

Пример 440, стадия с:

Пример 440 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолино-1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 616,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,39 (м, 4Н), 3,67-3,85 (м, 4Н), 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,45-7,62 (м, 5Н), 7,65-7,73 (м, 1Н), 8,01 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,41 (м, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,88-8,96 (м, 1Н), 9,10 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,01 (с, 1Н).

Пример 441:

Пример 441 получали таким же способом, как пример 435, в котором 5-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновую кислоту использовали вместо 6-бромхинолин-4-карбоновой кислоты. ИЭР МС m/z = 461,3 [М+Н⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 5,18-5,20 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,27-7,39 (м, 1Н), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,49-7,54 (м, 6Н), 7,66-7,71 (м, 1Н), 8,64-8,70 (м, 2Н), 9,01-9,11 (м, 2Н), 10,70 (с, 1Н). 5-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоновая кислота.

Примеры 442 и 443:

Примеры 442 и 443, стадия а:

2 М раствор триметилалюминия в гексанах (23 мл, 44,40 ммоль) добавляли к смеси N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (4,3 г, 44,40 ммоль) в ДХМ (30 мл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 40 минут. Добавляли раствор 3-морфолино-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (9 г, 29,60 ммоль) в ДХМ (20 мл) и перемешивали реакционную смесь при 40°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь осторожно гасили 1 н. HCl и разбавляли ДХМ. Через 30 минут перемешивания слои разделяли, и органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (9 г, 95%). ИЭР МС m/z = 320,3 [М+Н]⁺.

Примеры 442 и 443, стадия b:

Раствор (3 М) MeMgCl (10,3 мл, 31 ммоль) в гексане по каплям добавляли к соединению со стадии а (9 г, 28,20 ммоль) в ТГФ при 0°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 0°С. Смесь разбавляли ЕА и гасили насыщенным раствором NH₄Cl, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (7,2 г, 93%). ИЭР МС m/z = 275,2 [М+Н]⁺.

Примеры 442 и 443, стадия с:

HBr-АсОН добавляли к раствору соединения со стадии b (7,20 г, 26,3 ммоль) в АсОН (20 мл). Затем добавляли трибромид пиридиния (9,20 г, 28,9 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и фильтровали. Твердое вещество промывали АсОН и разделяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO₃, органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (6,1 г, 66%). ИЭР МС m/z = 355,1 [М+Н]⁺.

Примеры 442 и 443, стадия d:

Раствор соединения со стадии 3 (3 г, 8,52 ммоль), NaN₃ (0,61 г, 9,38 ммоль) в смеси ацетона/Н₂О = 2/1 (15 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь разбавляли ЕА, промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали до 10 мл в ЕА. Смесь напрямую использовали на следующей стадии. ИЭР МС m/z = 316,1 [М+Н]⁺.

Примеры 442 и 443, стадия е:

TCDI (1,97 г, 11,08 ммоль) добавляли к раствору соединения (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (2,14 г, 8,52 ммоль) в ДХМ (10 мл). Смесь перемешивали в течение 20 минут. Смесь разбавляли ДХМ, промывали насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением изотиоцианатного промежуточного соединения. Раствор соединения со стадии d в ЕА добавляли к изотиоцианату и PPh3 (2,70 г, 10,20 ммоль) в диоксане в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 90°С в течение 40 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли и очищали остаток обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества. (230 мг, 4%). ИЭР МС m/z = 583,4 [M+H]⁺.

Примеры 442 и 443, стадия f:

EDCI (260 мг, 1,37 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии е (230 мг, 0,34 ммоль) в ДМФА. Смесь перемешивали в течение 5 часов при 90°С. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (70 мг, 38%). ИЭР МС m/z = 549,4 [М+Н]⁺.

Примеры 442 и 443, стадия g:

Соединение со стадии f (70 мг, 0,13 ммоль) очищали препаративной хиральной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 442 (21 мг, 29%) в виде желтого твердого вещества и 443 (22 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества. Пример 442 ИЭР МС m/z = 549,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,94 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 5,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,42-7,60 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 2Н), 8,58-8,71 (м, 1Н), 9,20 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н). Пример 443 ИЭР МС m/z = 549,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,94 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 5,26 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,23-7,32 (м, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 8,63 (м, 1Н), 9,20 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,93 (с, 1Н).

Примеры 444 и 445:

Примеры 444 и 445, стадия а:

Раствор этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,5 5 г, 0,01 моль), 5-фтор-2-(трифторметил)пиридина (1,65 г, 0,01 моль), Cs₂CO₃ (4,89 г, 0,015 моль) в ДМФА (8 мл) перемешивали в течение 1 часа при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением смеси требуемых соединений в виде желтого твердого вещества (1,04 г, 35%). ИЭР МС m/z = 301,1 [М+Н]⁺.

Примеры 444 и 445, стадия b:

NaH (168 мг, 4,2 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии а (1,04 г, 3,5 ммоль) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (966 мг, 4,2 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь гасили водой, экстрагировали ЕА (×3).

Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением смеси требуемых соединений в виде белого твердого вещества (280 мг, 22%). ИЭР МС m/z = 371,2 [M+H]⁺.

Примеры 444 и 445, стадия с:

Примеры 444 и 445 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-3-морфолино-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилатиэтил-5-морфолино-1-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. Изомеры разделяли препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O/0,1% муравьиной кислоты). Пример 444 ИЭР МС m/z = 616,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,31 (м, 4Н), 3,74 (м, 4Н), 5,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,42 (м, 3Н), 7,51 (м, J 5Н), 7,65-7,74 (м, 1Н), 8,07 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 9,09-9,16 (м, 2Н), 9,32 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н). Пример 445 ИЭР МС m/z = 616,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,14 (м, 4Н), 3,59 (м, 4Н), 5,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,41 (м, 3Н), 7,44-7,61 (м, 5Н), 7,64-7,73 (м, 1Н), 8,11-8,20 (м, 2Н), 8,50 (м, 1Н), 9,12-9,21 (м, 2Н), 11,01 (с, 1Н).

Примеры 446 и 447:

Примеры 446 и 447, стадия а:

NaH (1,6 г, 0,04 моль) добавляли к раствору этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3,10 г, 0,02 моль) в ДМФА (25 мл) при 0°С. Затем добавляли (бромметил)циклопропан (2,68 г, 0,02 моль). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Раствор гасили водой, экстрагировали ЕА (×3), промывали насыщенным солевым раствором (×2), органический слой сушили, концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (1,81 г, 43%). ИЭР МС m/z = 209,9 [М+Н]⁺.

Примеры 446 и 447, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (1,81 г, 8,66 ммоль), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (6,0 г, 25,98 ммоль) и Cs₂CO₃ (5,64 г, 17,32 ммоль) в DMA (20 мл) перемешивали в течение 4 часов при 100°С. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА (×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (×2), сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) с получением требуемого соединения в виде грязновато-белого твердого вещества (1,08 г, 45%). ИЭР МС m/z = 280,0 [М+Н]⁺.

Примеры 446 и 447, стадия с:

Раствор соединения со стадии b (1,08 мг, 3,87 ммоль) и NH₂NH₂.H₂O (10 мл) в EtOH (20 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H₂O) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (810 мг, 79%). ИЭР МС m/z = 260,0 [М+Н]⁺.

Примеры 446 и 447, стадия d:

Раствор (Z)-3-амино-5-фенил-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2(3Н)-она (753 мг, 3,0 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1-ил)метантиона (1,6 г, 9,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали в течение 1 часа при 0°С и добавляли к полученному раствору соединение со стадии с (810 мг, 3,05 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (950 мг, 57%). ИЭР МС m/z = 559,3 [М+Н]⁺.

Примеры 446 и 447, стадия е:

EDCI (980 мг, 5,10 ммоль) добавляли к раствору соединения со стадии d (950 мг, 1,70 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Смесь разбавляли водой, экстрагировали ДХМ (×3). Органические слои объединяли и сушили, концентрировали. Затем остаток очищали препаративной ТСХ (ЕА) и препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O/0,1% муравьиной кислоты) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (500 мг, 56%). ИЭР МС m/z = 525,3 [М+Н]⁺.

Примеры 446 и 447, стадия f:

Соединение со стадии е (500 мг, 0,95 ммоль) разделяли хиральной ВЭЖХ с получением 446 в виде грязновато-белого твердого вещества (101 мг) и 447 в виде желтого твердого вещества (162 мг). Пример 446: ИЭР МС m/z = 525,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,35-0,39 (м, 2Н), 0,51-0,57 (м, 2Н), 1,24-1,28 (м, 1Н), 3,17-3,18 (м, 4Н), 3,66-3,67 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 2Н), 5,08-5,11 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 3Н), 7,44-7,54 (м, 5Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,88-8,91 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н). Пример 447: ИЭР МС m/z=525,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,36-0,38 (м, 2Н), 0,52-0,55 (м, 2Н), 1,08-1,40 (м, 1Н), 3,17-3,18 (м, 4Н), 3,66-3,68 (м, 4Н), 3,89-3,91 (м, 2Н), 5,08-5,11 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,28 (м, 3Н), 7,33-7,36 (м, 5Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,88-8,91 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,96 (с, 1Н).

Пример 448:

Пример 448 получали таким же способом, как пример 448, в котором 2,5-дифторпиридин использовали вместо 2-бром-5-(трифторметил)пиридина. ИЭР МС m/z=566,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,31 (м, 4Н), 3,73 (м, 4Н), 5,14 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,25-7,38 (м, 3Н), 7,42-7,61 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,97 (м, 1Н), 8,52 (д, J=2,9 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,06 (д, J=8,6 Гц, 1Н).

Пример 449:

Пример 449, стадия а:

Раствор этил-5-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (1,0 г, 3,73 ммоль), метилбороновой кислоты (448 мг, 7,46 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (545 мг, 0,746 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,42 г, 7,46 ммоль) растворяли в ДМФА (5,0 мл), затем перемешивали смесь при 100°С в течение двух часов. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, используя РЕ:ЕА = 5:1, с получением требуемого соединения в виде оранжевого твердого вещества (589 мг, 77%). ИЭР МС m/z = 204,5 [М+Н]⁺.

Пример 449, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (434 мг, 2,13 ммоль), ВРО (515 мг, 2,13 ммоль) и NBS (398 мг, 2,24 ммоль) растворяли в CCl₄ (6 мл) при комнатной температуре, затем смесь перемешивали при 78°С в течение одного часа. После завершения смесь гасили водой и экстрагировали ЕА (20 мл ×2), органический слой объединяли, промывали водой, насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), затем сушили безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением желтого твердого вещества (415 мг, 69%), которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z = 282,3 [М+Н]⁺.

Пример 449, стадия с:

Смесь NaH (96 мг, 3,99 ммоль) в МеОН (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 минут, затем к смеси добавляли соединение со стадии b (375 мг, 1,33 ммоль). Смесь нагревали до 50°С в течение одного часа. После завершения смесь выливали в ледяной водный раствор ледяной уксусной кислоты и экстрагировали ЕА (25 мл ×2), органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), затем сушили безводным Na₂SO₄ и концентрировали с получением метил-5-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z = 220,5 [М+Н]⁺.

Пример 449, стадия d:

Пример 449 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 480,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,38 (с, 3Н), 4,56 (с, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,69 (м, 1Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 10,90 (с, 1Н).

Пример 450, стадия а:

Раствор этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-карбоксилата (700 мг, 2,76 ммоль), 2-[(Е)-2-этоксиэтенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (545 мг, 2,75 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (197 мг, 0,27 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,7 г, 8,29 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Затем реакционную смесь разбавляли добавлением воды. Полученный раствор экстрагировали ЕА. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 с получением требуемого соединения (550 мг, 69%) в виде грязновато-белого маслянистого вещества. ИЭР МС m/z = 290,1 [М+Н]⁺.

Пример 450, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (400 мг, 1,38 ммоль), HCl-диоксана (2 мл, 4 н.) в диоксане (2 мл) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакцию гасили добавлением NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (388 мг, 107%) в виде желтого маслянистого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ИЭР МС m/z = 262,0 [М+Н]⁺.

Пример 450, стадия с:

К раствору соединения со стадии b (380 мг, 1,45 ммоль) в ТГФ (6 мл) по каплям добавляли ВН₃. ТГФ (2,9 мл, 2,9 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Затем реакцию гасили добавлением воды и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Органический слой очищали на силикагелевой колонке с получением 160 мг требуемого соединения в виде грязновато-белого маслянистого вещества. ИЭР МС m/z = 264,1 [М+Н]⁺.

Пример 450, стадия d:

Раствор соединения со стадии с (160 мг, 0,61 ммоль), NH₂NH₂.H₂O (2 мл) в EtOH (2 мл) перемешивали в течение 1 часа при 80°С. Затем реакционную смесь промывали добавлением воды и экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом с получением 3-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)пиколиногидразида (100 мг, 66%) в виде грязновато-белого маслянистого вещества. ИЭР МС m/z = 250,0 [М+Н]⁺.

Пример 450, стадия е:

Пример 450 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-(2-гидроксиэтил)-5-(трифторметил)пиколиногидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. ИЭР МС m/z = 509,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,30 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,70 (к, J=5,8, 5,8, 5,6 Гц, 2Н), 4,69 (т, J=5,3, 5,3 Гц, 1Н), 5,21 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 7,23-7,41 (м, 3Н), 7,43-7,59 (м, 5Н), 7,63-7,79 (м, 1Н), 8,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,92-9,05 (м, 1Н), 9,38-9,56 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 451:

Пример 451 получали таким же способом, как пример 339, в котором (R)-1-метоксипропан-2-амин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z = 558,2 [М+Н]⁺.

Пример 452:

Пример 452 получали таким же способом, как пример 339, в котором (S)-2-метоксипропан-1-амин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z = 558,2 [М+Н]⁺.

Пример 453:

Пример 453, стадия а:

Пример 453, стадия а, получали таким же способом, как пример 345, в котором этил-5-бром-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил 5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилата.

Пример 453, стадия b:

Пример 453, стадия b, получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 553,1 [М+Н]⁺.

Пример 454:

Пример 454, стадия а:

В высушенной в печи круглодонной колбе 2,2,3,3,3-пентафторпропанамид (2 г, 12,27 ммоль) растворяли в ТГФ (29,9 мл) в атмосфере азота с получением окрашенного раствора. К реакционной смеси добавляли реагент Лавессона (2,98 г, 7,36 ммоль). Реакционную емкость перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли этил-3-бром-2-оксопропаноат (1,92 мл, 15,33 ммоль). Колбу снова нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали водный слой EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-2-(перфторэтил)тиазол-4-карбоксилата (1,29 г, выход 38%) в виде белого твердого вещества.

Пример 454, стадия b:

Раствор этил-2-(перфторэтил)тиазол-4-карбоксилата (1,29 г, 4,69 ммоль) в ТГФ (10,7 мл) добавляли к LDA (2,93 мл, 5,86 ммоль) в ТГФ (32,0 мл) при -78°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 45 минут при той же температуре. К смеси по каплям добавляли раствор 1,2-дибромтетрахлорэтана (2,29 г, 7,03 ммоль) в ТГФ (10,7 мл) и нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом (3x). Органический слой объединяли, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-5-бром-2-(перфторэтил)тиазол-4-карбоксилата (0,894 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.

Пример 454, стадия с:

Пример 454 получали таким же способом, как пример 272, в котором этил-5-бром-2-(перфторэтил)тиазол-4-карбоксилат использовали вместо метил 2-метил-5-бромтиазол-4-карбоксилата. ИЭР-МС m/z: 606,1 [М+Н]⁺.

Пример 455:

Пример 455, стадия а:

К холодному (-78°С) раствору этил-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (0,5 г, 2,06 ммоль) в ТГФ (5,2 мл) по каплям добавляли n-BuLi (1,29 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и через шприц добавляли циклобутанон (0,15 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната. Холодную баню убирали, а реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Добавляли этилацетат и разделяли слои. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (2x). Объединенные органические слои сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-2-(1-гидроксициклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилата (427 мг, выход 66%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 455, стадия b:

Пример 455 получали таким же способом, как пример 152, в котором этил-2-(1-гидроксициклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z = 558,2 [М+Н]⁺.

Пример 456:

Пример 456 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(R)-5-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z = 584,2 [М+Н]⁺.

Пример 457:

Пример 457 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(S)-5-(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z = 584,2 [M+H]⁺.

Пример 458:

Пример 458, стадия а:

Пример 458, стадия а, получали таким же способом, как пример 454, в котором 1-фторциклобутан-1-карбоксамид использовали вместо 2,2,3,3,3-пентафторпропанамида с получением этил-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоксилата.

Пример 458, стадия b:

Этил-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоксилат (230 мг, 1,0 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и 1 М NaOH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и экстрагировали водный слой EtOAc 3x. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. 2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоновую кислоту (197 мг, выход 98%) выделяли в виде белого твердого вещества.

Раствор 2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоновой кислоты (197 мг, 0,98 ммоль) в тетрагидрофуране (11,5 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона и обрабатывали н-бутиллитием (1,29 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на 15 минут, затем снова охлаждали до -78°С. Добавляли раствор брома (55 мкл, 1,08 ммоль) в гексане (0,5 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем гасили добавлением 1 н. HCl. Смесь три раза экстрагировали метиленхлоридом и сушили объединенные органические слои над сульфатом натрия, и выпаривали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали метанолом/дихлорметаном, от 0% до 10%, с получением 5-бром-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоновой кислоты (219 мг, выход 80%) в виде белого твердого вещества.

Пример 458, стадия с:

В пробирке 5-бром-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбоновую кислоту (218 мг, 0,78 ммоль), HATU (355 мг, 0,93 ммоль) и трет-бутил-гидразинкарбоксилат (123 мг, 0,93 ммоль) растворяли в ДМФА (7,2 мл) с доступом воздуха с получением желтого раствора. К реакционной смеси одной порцией добавляли DIPEA (272 мкл, 1,56 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрировали реакционную смесь и загружали неочищенную реакционную смесь на слой силикагеля. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением трет-бутил-2-(5-бром-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата (270 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества.

Пример 458, стадия d:

В высушенной в печи пробирке трет-бутил-2-(5-бром-2-(1-фторциклобутил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилат (270 мг, 0,69 ммоль) растворяли в морфолине (1370 мкл) с доступом воздуха с получением окрашенной суспензии. К реакционной смеси добавляли K₂CO₃ (189 мг, 1,37 ммоль). Перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Фильтровали и промывали ДХМ, и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-трет-бутил-2-(2-(1-фторциклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата (198 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.

Пример 458, стадия е:

Раствор трет-бутил-2-(2-(1-фторциклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата (198 мг, 0,49 ммоль) и хлористоводородной кислоты, 37% (1,12 мл), в EtOH (11,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь доводили до рН=7-8 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃. Экстрагировали ДХМ (3×). Сушили и концентрировали органический слой. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали метанолом/дихлорметаном, от 0% до 10%, с получением 2-(1-этоксициклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбогидразида (51 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества.

Пример 458, стадия f:

Пример 458 получали таким же способом, как пример 21, в котором 2-(1-этоксициклобутил)-5-морфолинотиазол-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% i-PrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z = 586,2 [М+Н]⁺.

Пример 459:

Пример 459, стадия а:

В высушенной в печи пробирке трет-бутил-2-(5-бром-2-(2-фторпропан-2-ил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилат (166 мг, 0,43 ммоль) растворяли в морфолине (0,87 мл) с доступом воздуха с получением желтой суспензии. К реакционной смеси добавляли K₂CO₃ (120 мг, 0,87 ммоль) и оставляли перемешиваться при 90°С в течение четырех часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт помещали на силикагелевую колонку и элюировали этилацетатом/гексаном, от 0% до 50%, с получением этил-трет-бутил-2-(5-морфолино-2-(2-морфолинопропан-2-ил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилата (180 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

Пример 459, стадия b:

В пробирке трет-бутил-2-(5-морфолино-2-(2-морфолинопропан-2-ил)тиазол-4-карбонил)гидразин-1-карбоксилат (180 мг, 0,395 ммоль) растворяли в ДХМ (0,6 мл) и ТФК (0,6 мл). Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в ДХМ и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (водн.). Водный слой экстрагировали ДХМ (2×). Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. 5-морфолино-2-(2-морфолинопропан-2-ил)тиазол-4-карбогидразид (135 мг, выход 96%) использовали далее без дополнительной очистки.

Пример 459, стадия с:

Пример 459 получали таким же способом, как пример 21, в котором 5-морфолино-2-(2-морфолинопропан-2-ил)тиазол-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% i-PrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=528,2 [M-C₄H₉NO]⁺.

Пример 460:

Пример 460, стадия а, получали таким же способом, как пример 458, в котором 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоксамид использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=596,2 [М+Н]⁺.

Пример 461:

Пример 461, стадия а:

В высушенную в печи пробирку загружали метил-5-бром-3-морфолинопиколинат (340 мг, 1,13 ммоль), фторид цезия (858 мг, 5,65 ммоль) и йодид меди(I) (1402 мг, 11,29 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем через шприц добавляли NMP (20 мл). К полученной смеси добавляли (дифторметил)триметилсилан (1402 мг, 11,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и промывали EtOAc (50 мл). Фильтрат концентрировали и очищали ОФ-ВЭЖХ (30-95% MeCN:вода) с получением метил-5-(дифторметил)-3-морфолинопиколината (30 мг, выход 10%) в виде желтого маслянистого вещества. ИЭР МС m/z=273,1 [М+Н]⁺.

Пример 461, стадия b:

Пример 461 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-(дифторметил)-3-морфолинопиколинат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=596,2 [М+Н]+.

Пример 462:

Пример 462, стадия а:

В высушенную в печи пробирку добавляли 3,5-дихлорпиридазин (100 мг, 0,67 ммоль), фенилбороновую кислоту (82 мг, 0,671 ммоль), фторид калия (97 мг, 1,68 ммоль), ацетат палладия (8 мг, 0,034 ммоль) и Q-Phos (24 мг, 0,034 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем через шприц добавляли толуол (5 мл) и воду (1,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 22 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc (4 мл). Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc:гексаны) с получением 3-хлор-5-фенилпиридазина (110 мг, выход 86%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ИЭР МС m/z=191,1 [М+Н]⁺.

Пример 462, стадия b:

В высушенную в печи пробирку добавляли 3-хлор-5-фенилпиридазин (80 мг, 0,420 ммоль), 3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (158 мг, 0,629 ммоль), трет-бутоксид калия (141 мг, 1,259 ммоль), SPhos (17 мг, 0,042 ммоль) и SPhos-палладий G3 (33 мг, 0,042 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем добавляли трет-бутанол (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 90 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-10% МеОН:ДХМ) с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (25 мг, выход 15%). ИЭР МС m/z=406,1 [М+Н]⁺.

Пример 463:

Пример 463, стадия а:

В высушенную в печи пробирку добавляли 3,5-дихлорпиридазин (115 мг, 0,772 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем через шприц добавляли MeCN (5 мл). По каплям добавляли морфолин (0,22 мл, 2,57 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (60-100% MeCN:вода) с получением 4-(6-хлорпиридазин-4-ил)морфолина в виде желтого маслянистого вещества (115 мг, выход 75%). ИЭР МС m/z=200,2 [М+Н]⁺.

Пример 463, стадия b:

В высушенную в печи пробирку добавляли 4-(6-хлорпиридазин-4-ил)морфолин (120 мг, 0,601 ммоль), 3-амино-5-фенил-1,3-дигидро-2Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-он (76 мг, 0,301 ммоль), трет-бутоксид калия (101 мг, 0,902 ммоль), SPhos-палладий G3 (12 мг, 0,015 ммоль). Пробирку продували газообразным азотом, затем добавляли трет-бутанол (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и концентрировали. Остаток очищали ОФ-ВЭЖХ (30-100% МеОН:вода) с получением продукта в виде светло-коричневого твердого вещества (20 мг, выход 16%). ИЭР МС m/z=415,1 [М+Н]⁺.

Пример 464:

Пример 464 получали таким же способом, как пример 160, в котором (R)-тетрагидрофуран-3-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=550,1 [М+Н]⁺.

Пример 465:

Пример 465 получали таким же способом, как пример 430, в котором этил-5-амино-3-метилизотиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-3-амино-1-циклобутил-1Н-пиразол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=502,1 [М+Н]⁺.

Пример 466:

Пример 466 получали таким же способом, как пример 160, в котором 2-окса-5-азабицикло[4.1.0]гептан и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил 5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=562,1 [М+Н]⁺.

Пример 467:

Пример 467 получали таким же способом, как пример 160, в котором 2-(трифторметил)морфолин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=618,1 [М+Н]⁺.

Пример 468:

Пример 468 получали таким же способом, как пример 160, в котором 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=598,1 [М+Н]⁺.

Пример 469:

Пример 469 получали таким же способом, как пример 160, в котором оксетан-3-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил 5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=536,1 [М+Н]⁺.

Пример 470:

Пример 470 получали таким же способом, как пример 160, в котором (S)-тетрагидрофуран-3-амин и этил-3-хлор-5-(трифторметил)пиколинат использовали вместо морфолина и метил-5-бром-3-фторпиколината, соответственно. ИЭР МС m/z=550,1 [М+Н]⁺.

Пример 471:

Пример 471 получали таким же способом, как пример 430, в котором этил-2-аминотиофен-3-карбоксилат использовали вместо этил-3-амино-1-циклобутил-1Н-пиразол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=487,1 [М+Н]⁺.

Пример 472:

Пример 472 получали таким же способом, как пример 471, в котором 1-бром-2-метоксиэтан использовали вместо 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана. ИЭР МС m/z=475,1 [М+Н]⁺.

Пример 473:

Пример 473 получали таким же способом, как пример 339, в котором 2-метоксиэтан-1-амин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z=544,1 [М+Н]⁺.

Пример 474:

Пример 474 получали таким же способом, как пример 339, в котором (R)-тетрагидрофуран-3-амин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z=556,1 [М+Н]⁺.

Пример 475:

Пример 475 получали таким же способом, как пример 339, в котором оксетан-3-илметанамин использовали вместо морфолина. ИЭР МС m/z=556,1 [М+Н]⁺.

Пример 476:

Пример 476, стадия а:

В пробирке объемом 8 мл растворяли 4-фтор-2-гидроксибензонитрил (150 мг, 1,094 ммоль) в ацетоне (2188 мкл). К раствору добавляли этил-2-бромацетат (121 мкл, 1,094 ммоль), затем карбонат калия (151 мг, 1,094 ммоль). Пробирку закрывали электроизоляционной лентой и нагревали до 40°С в течение 12 часов. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и добавляли воду (2 мл) и EtOAc (2 мл). Органический слой отделяли, а водный слой промывали EtOAc (2×2 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (80:20 гексан/EtOAc). Требуемый продукт, этил-3-амино-6-фторбензофуран-2-карбоксилат, получали в виде белого твердого вещества (186 мг, выход 76%).

Пример 476, стадия b:

Пример 476 получали таким же способом, как пример 430, в котором этил-3-амино-6-фторбензофуран-2-карбоксилат использовали вместо этил-3-амино-1-циклобутил-1H-пиразол-4-карбоксилата. ИЭР МС m/z=539,2 [М+Н]⁺.

Пример 477:

Пример 477 получали таким же способом, как пример 476, в котором 2-фтор-6-гидроксибензонитрил использовали вместо 4-фтор-2-гидроксибензонитрила. ИЭР МС m/z=539,2 [М+Н]⁺.

Пример 478:

Пример 478 получали таким же способом, как пример 458, в котором 1-метилциклобутан-1-карбоксамид использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=556,3 [М+Н]⁺.

Пример 479:

Пример 479, стадия а:

К продутому азотом раствору метил-метил-5-бром-2-метилтиазол-4-карбоксилата (0,5 г, 2,012 ммоль), (Е)-2-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,068 мл, 5,03 ммоль) и фосфата калия (1,525 г, 7,04 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,470 г, 0,402 ммоль). После продувания в течение еще 2 минут смесь перемешивали при 66°С в течение 16 часов, после чего смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом 3×. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с получением метил-(Е)-5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-2-метилтиазол-4-карбоксилата (310,1 мг, 1,364 ммоль, выход 67,8%) (ТСХ 30% EtOAc в гексанах, rf~0,2) в виде желтоватого маслянистого вещества.

Пример 479, стадия b:

В высушенную в печи пробирку объемом 20 мл добавляли метил-(Е)-5-(3-метоксипроп-1-ен-1-ил)-2-метилтиазол-4-карбоксилат (257 мг, 1,131 ммоль), палладий на углероде (120 мг, 0,113 ммоль) и безводный МеОН (11,308 мл). Затем колбу продували водородом, а затем перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали, а неочищенный остаток фильтровали через слой силикагеля, используя 1:1 смесь EtOAc: гексаны в качестве элюента. Затем неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением метил-5-(3-метоксипропил)-2-метилтиазол-4-карбоксилата (195,1 мг, 0,851 ммоль, выход 75%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример 479, стадия с:

Пример 479 получали таким же способом, как пример 152, в котором метил-5-(3-метоксипропил)-2-метилтиазол-4-карбоксилат использовали вместо этил-2-морфолино-4-(трифторметил)бензоата. ИЭР МС m/z=489,2 [М+Н]⁺.

Примеры 480, 481, 482 и 483:

Примеры 480, 481, 482 и 483, стадия а:

Et₂Zn (1 M в гексане) (10,4 мл, 10,4 ммоль) добавляли к РН-ЕТА-А1-770-1 (0,3 г, 1,04 ммоль) при 0°С, затем добавляли CH₂I₂ (5,6 г, 20,8 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (РЕ-ЕА) и хиральной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (0,23 г, 73%). ИЭР МС m/z=304,3 [М+Н]⁺.

Примеры 480, 481, 482 и 483, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (230 мг, 0,76 ммоль) и NH₂NH₂.H₂O (2 мл) в EtOH (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали флэш-препаративной ВЭЖХ (MeCN/Н₂О) с получением требуемой смеси соединений в виде желтого маслянистого вещества (150 мг, 68%). Смесь разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ с получением А (67 мг, 45%) и В (70 мг, 47%). А: ИЭР МС m/z=290,3 [М+Н]⁺. В: ИЭР МС m/z=290,3 [М+Н]⁺.

Примеры 480, 481, 482 и 483, стадия с:

Примеры 480 и 481 (с гидразидом А со стадии b), и 482 и 483 (с гидразидом В со стадии Ь) получали таким же способом, как пример 21, в котором гидразид А и гидразид В использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Соединения 481 и 482 разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ. Соединения 483 и 484 разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ. Пример 480: ИЭР МС m/z=549,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,05 (м, 1Н), 1,19 (м, 1Н), 1,58 (м, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,23 (с, 3Н), 3,28 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 3,46 (м, 1H), 5,22 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 3Н), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,83-7,93 (м, 1Н), 8,83-9,04 (м, 1Н), 9,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1Н). Пример 481: ИЭР МС m/z=549,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,05 (м, 1Н), 1,13-1,28 (м, 1H), 1,51-1,67 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,26-3,31 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 5,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,41 (м, 3Н), 7,42-7,60 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,84-9,08 (м, 1Н), 9,44 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 11,00 (с, 1H). Пример 482: ИЭР МС m/z=549,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,05 (м, 1Н), 1,13-1,27 (м, 1Н), 1,50-1,67 (м, 1H), 2,89 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,25-3,31 (м, 1H), 3,45 (м, 1Н), 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 3Н), 7,43-7,58 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,82-7,94 (м, 1H), 8,91 (м, 1H), 9,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,01 (с, 1Н). Пример 483: ИЭР МС m/z=549,5 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,98-1,10 (м, 1H), 1,19 (м, 1H), 1,50-1,65 (м, 1H), 2,90 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 5,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,24-7,40 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 7,84-7,89 (м, 1Н), 8,91 (м, 1Н), 9,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 11,00 (с, 1Н).

Примеры 484, 485, 486 и 487:

Примеры 484, 485, 486 и 487, стадия а:

Раствор этил-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (1,3 г, 5,78 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляли к раствору LDA (5,8 мл, 11,56 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали в течение 45 минут при той же температуре. К смеси по каплям добавляли раствор 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтана (5,58 г, 17,34 ммоль) в ТГФ (5 мл) и нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Добавляли воду и экстрагировали смесь ЕА (×3). Органический слой объединяли, сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир - этилацетат) с получением требуемого соединения в виде желтого маслянистого вещества (900 мг, 51%). ИЭР МС m/z=549,5 [М+Н]⁺.

Примеры 484, 485, 486 и 487, стадия b:

Раствор соединения со стадии а (800 мг, 2,64 ммоль), 2-окса-5-азабицикло[4.1.0]гептана гидрохлорида (535 мг, 3,96 ммоль) и DIPEA (0,8 мл) в ДМСО (4 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь экстрагировали ЕА (25 мл × 2), объединяли органический слой и сушили безводным Na₂SO₄, затем концентрировали и очищали на силикагелевой колонке с получением смеси энантиомеров в идее оранжевого маслянистого вещества (443 мг, 52%). Смесь очищали хиральной препаративной ВЭЖХ с получением А (200 мг, 42%) и В (210 мг, 44%). ИЭР МС m/z=549,5 [М+Н]⁺.

Примеры 484, 485, 486 и 487, стадия с:

Примеры 484 и 485 (со сложным эфиром А со стадии b), и 486 и 487 (со сложным эфиром В со стадии b) получали таким же способом, как примеры 480, 481, 482 и 483. Пример 484: ИЭР МС m/z=568,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,81 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 3,56-3,83 (м, 3Н), 3,88 (м, 1Н), 5,15 (д, 1H), 7,13-7,41 (м, 3Н), 7,41-7,61 (м, 5Н), 7,61-7,83 (м, 1H), 9,14 (д, 1H), 10,97 (с, 1H). Пример 485: ИЭР МС m/z=568,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,82 (с, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,57-4,02 (м, 4Н), 5,15 (д, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,51 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 9,14 (д, 1Н), 10,97 (с, 1Н). Пример 486: ИЭР МС m/z=568,4 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,73-0,92 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,64 (м, 1Н), 3,67-3,82 (м, 2Н), 3,89 (м, 1Н), 5,15 (д, 1Н), 7,19-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,68 (м, 1H), 9,14 (д, 1H), 10,97 (с, 1H). Пример 487: ИЭР МС m/z=568,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,68-3,81 (м, 2Н), 3,89 (м, 1H), 5,15 (д, 1H), 7,14-7,40 (м, 3Н), 7,40-7,59 (м, 5Н), 7,68 (м, 1Н), 9,14 (д, 1H), 10,97 (с, 1Н).

Примеры 488 и 489:

Примеры 488 и 489, стадия а:

К перемешанному раствору этил-3-амино-1Н-пиразол-4-карбоксилата (4 г, 0,025 моль) в ДМФА (50 мл) добавляли Cs₂CO₃ (8,2 г, 0,025 моль) и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (10,5 г, 0,055 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, а затем концентрировали. Реакционную смесь фильтровали и выливали фильтрат в воду, и экстрагировали ЕА (3×150 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир - этилацетат) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (2,5 г, 44%). ИЭР МС m/z=238,2 [М+Н]⁺.

Примеры 488 и 489, стадия b:

К перемешанному раствору соединения со стадии 1 (2,5 г, 0,011 моль) в DMA (30 мл) добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (5,82 г, 0,025 моль) и Cs₂CO₃(5,5 г, 0,017 моль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при 100°С в течение 6 часов, а затем концентрировали. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЕА (3×150 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (петролейный эфир - этилацетат) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (700 мг, 21%). ИЭР МС m/z=308,4 [М+Н]⁺.

Примеры 488 и 489, стадия с:

К перемешиваемому раствору соединения со стадии 2 (700 мг, 3,74 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли NH₂NH₂.H₂O (4 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой хроматографией на колонке С18 (MeCN:H₂O) (MeCN/Н₂О) с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (300 мг, 27%). ИЭР МС m/z=294,1 [М+Н]⁺.

Примеры 488 и 489, стадия d:

Примеры 488 и 489 получали таким же способом, как пример 21, в котором 3-морфолино-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Примеры 488 и 489 разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ. Пример 488: ИЭР МС m/z=553,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,12-3,23 (дд, J=6,1, 3,4 Гц, 4Н), 3,61-3,82 (м, 4Н), 5,00-5,23 (м, 3Н), 7,26-7,39 (м, 3Н), 7,39-7,59 (м, 5Н), 7,64-7,76 (м, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 8,16-8,32 (с, 1Н), 8,93-9,12 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,90-11,12 (с, 1Н). Пример 489: ИЭР МС m/z=553,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,10-3,26 (дд, J=6,1, 3,4 Гц, 4Н), 3,61-3,78 (м, 4Н), 5,00-5,18 (дд, J=8,8, 3,4 Гц, 3Н), 7,13-7,38 (м, 3Н), 7,39-7,62 (м, 5Н), 7,65-7,76 (м, J=8,5, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,16-8,29 (с, 1Н), 8,95-9,10 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,83-11,10 (с, 1Н).

Пример 490:

Пример 490 получали таким же способом, как пример 458, в котором 1-(трифторметил)циклобутан-1-карбоксамид использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамид. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=610,2 [М+Н]⁺.

Пример 491:

Пример 491 получали таким же способом, как 430, в котором бромциклопентан использовали вместо бромциклобутана. ИЭР МС m/z=539,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,84-1,96 (м, 2Н), 1,96-2,10 (м, 2Н), 3,02-3,26 (м, 4Н), 3,66 (м, 4Н), 4,63 (м, 1Н), 5,10 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,23-7,39 (м, 3Н), 7,41-7,58 (м, 5Н), 7,67 (м, 1H), 8,06 (с, 1Н), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 10,96 (с, 1H).

Пример 492:

Пример 492 получали таким же способом, как 458, в котором МеОН использовали вместо EtOH на стадии е. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=572,2 [М+Н]⁺.

Пример 493:

Пример 493 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(R)-5-((5-оксопирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=569,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,33 (дд, J=16,7, 5,3 Гц, 1H), 2,69 (дд, J=16,7, 7,9 Гц, 1Н), 3,28 (дд, J=10,2, 4,5 Гц, 1Н), 3,70 (дд, J=10,1, 7,0 Гц, 1Н), 4,23 (к, J=6,1, 6,1, 6,0 Гц, 1Н), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,39 (м, 3Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,68 (ддд, J=8,4, 7,0, 1,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1Н), 9,15 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 10,95 (с, 1Н).

Пример 494:

Пример 494 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(R)-5-((2-оксопирролидин-3-ил)амино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=569,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 2,03 (дк, J=12,2, 9,6, 9,6, 9,6 Гц, 1Н), 2,62 (дт, J=12,6, 6,6, 6,6 Гц, 1Н), 3,30 (д, J=3,4 Гц, 2Н), 4,26 (т, J=9,3, 9,3 Гц, 1Н), 5,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19-7,43 (м, 3Н), 7,40-7,76 (м, 7Н), 8,21 (с, 1Н), 9,14 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 10,98 (с, 1Н).

Пример 495:

Пример 495, стадия а:

Раствор этил-5-бром-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилата (500 мг, 1,65 ммоль), LiOH (198 мг, 8,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) и H₂O (2 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь доводили до значения рН 4 с помощью 3 н. HCl и очищали флэш-хроматографией (МеCN/H₂O) с получением требуемой кислоты в виде желтого твердого вещества (410 мг, 90,3%). Полученную кислоту (410 мг, 1,49 ммоль), K₂СО₃ (411 мг, 2,98 ммоль), BnBr (507 мг, 2,98 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и очищали флэш-хроматографией (МеCN/H₂О) с получением требуемого соединения в виде желтого твердого вещества (505 мг, 92,8%). Соединение не имело сигнала на ЖХМС.

Пример 495, стадия b:

Раствор соединения со стадии 1 (580 мг, 1,59 ммоль), морфолин-3-она (481 мг, 4,76 ммоль), Pd₂(dba)₃ (164 мг, 0,15 ммоль), Xantphos (184 мг, 0,31 ммоль), Cs₂CO₃ (1,03 г, 3,18 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Раствор концентрировали и очищали с помощью ТСХ с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (140 мг, 22,81%). ИЭР МС m/z=409,1 [М+Н]⁺.

Пример 495, стадия с:

Раствор соединения со стадии 2 (140 мг, 0,36 ммоль), Pd/C (50 мг) в МеОН (10 мл) в атмосфере H₂ перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Твердое вещество отфильтровывали и концентрировали с получением 5-(3-оксоморфолино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (70 мг, 65,69%). ИЭР МС m/z=297,2 [М+Н]⁺.

Пример 495, стадия d:

Раствор соединения со стадии 3 (70 мг, 0,23 ммоль), трет-бутил-гидразинкарбоксилата (62 мг, 0,46 ммоль), HATU (131 г, 0,34 ммоль), DIPEA (0,5 мл) в ДМФА (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор очищали флэш-хроматографией (MeCN/H₂O) с получением требуемого продукта в виде желтого маслянистого вещества (50 мг, 53,02%). ИЭР МС m/z=354,9 [M-t-Bu]⁺.

Пример 495, стадия е:

Раствор соединения со стадии 4 (50 мг, 0,12 ммоль), ТФК (2 мл) в ДХМ (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор доводили до значения рН 10 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃ и очищали флэш-хроматографией (MeCN/H₂O) с получением 5-(3-оксоморфолино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбогидразида в виде желтого твердого вещества (25 мг, 67,56%). ИЭР МС m/z=310,5 [М+Н]⁺.

Пример 495, стадия f:

Пример 495 получали таким же способом, как пример 21, в котором 5-(3-оксоморфолино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбогидразид использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=570,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 3,82-3,84 (м, 2Н), 3,99-4,03 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 5,16-5,19 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,27-7,36 (м, 3Н), 7,43-7,53 (м, 5Н), 7,64-7,67 (м, 1Н), 9,43-9,46 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 10,98 (с, 1Н).

Пример 496:

Пример 496 получали таким же способом, как пример 430, в котором 1-бром-2-метоксиэтан использовали вместо 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана. ИЭР МС m/z=513,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 1,65-1,84 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 2,40-2,48 (м, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,39 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 4,72 (м, 1Н), 5,10 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 7,24-7,31 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,57 (м, 5Н), 7,67 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,85 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 10,97 (с, 1Н).

Пример 497:

Пример 497 получали таким же способом, как 458, в котором 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамид использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=598,2 [М+Н]⁺.

Пример 498:

Пример 498 получали таким же способом, как 458, в котором 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамид и 2-метоксиэтан-1-амин использовали вместо 1-фторциклобутан-1-карбоксамида и морфолина, соответственно. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% EtOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=586,2 [М+Н]⁺.

Пример 499:

Пример 499 получали таким же способом, как пример 21, в котором этил-(R)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)амино)-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилат, который получали аналогично этил-5-морфолино-2-(трифторметил)тиазол-4-карбоксилату в примере 339, превращали в соответствующий гидразид и использовали вместо тетрагидро-2Н-пиран-4-карбогидразида. Рацемическую смесь очищали хиральным разделением. (Колонка = YMC CHIRAL целлюлоза-SB, 250*20 мм (5 мкм); подвижная фаза = 50% iPrOH/50% гексаны; скорость потока = 20 мл/мин.). ИЭР МС m/z=570,1 [М+Н]⁺.

Примеры 500-518

Следующие соединения получали в соответствии с общим способом, описанным в примерах 430, 458 и 499.

Пример 500:

Пример 501:

Пример 502:

Пример 503:

Пример 504:

Пример 505:

PCT/US2016/043320 382 WO 2017/015449

Пример 506:

Пример 507:

Пример 508:

Пример 509:

Пример 510:

Пример 511:

Пример 512:

Пример 513:

Пример 514:

Пример 515:

Пример 516:

Пример 517:

Пример 518:

АНАЛИЗЫ

Способы анализа RSV-A

Для выращивания культуры RSV «длинного» штамма генотипа А использовали клетки НЕр-2 (первоначально полученные из опухолей, выращенных в обработанных излучением и кортизоном крыс, в раннем возрасте отсаженных от матери, которым вводили инъекцию ткани эпидермоидной карциномы гортани 56-летнего мужчины, но позже было установлено, что они неотличимы от клеток HeLa в анализе ПЦР ДНК). Колбы инокулировали RSV, а маточные растворы вируса собирали, когда цитопатический эффект (СРЕ) превышал 90%. Маточные растворы вируса в среде с 25% сахарозы быстро замораживали с помощью жидкого азота для повышения стабильности вируса. Титры маточного раствора вируса количественно измеряли с помощью инфекционной дозы в тканевой культуре 50% (TCID₅₀), используя 8000 клеток на лунку и 3-кратные разбавления вируса в 96-луночном планшете, которые выращивали в течение 4 дней. Титры маточного раствора вируса также количественно измеряли с помощью анализа бляшкообразующих единиц, как описано в любом другом месте.

После испытания экстенсивного параметра проводили окончательный анализ следующим образом: Клетки НЕр-2 высевали во внутренние 60 лунок 96-луночного планшета в количестве 8000 клеток на лунку в объеме 50 мкл, используя среду для роста (DMEM без фенолового красного, 1% L-глютамина, 1% пенициллина/стрептомицина, 1% заменимых аминокислот, 10% инактивированной нагреванием FBS). В лунки добавляли 2-кратные серийные разбавления контрольных и экспериментальных соединений в двух экземплярах, в общем объеме 25 мкл. Затем в лунки добавляли маточный раствор вируса с множественностью заражения (MOI) 0,1 в объеме 25 мкл, доводя общий объем каждой лунки до 100 мкл. MOI рассчитывали, используя БОЕ/мл, или TCID₅₀ при отсутствии указанного значения. Каждый 96-луночный планшет содержал контрольный столбец из 6 лунок с клетками и вирусом, но без соединения (отрицательный контроль, максимальный CPE), колонку с клетками, но без соединения или вируса (положительный контроль, минимальный СРЕ) и колонку без клеток или вируса, или соединения (фоновый планшет/реагент контроля). В контрольные лунки с клетками, но без вируса, дополнительно вводили 25 мкл питательной среды, содержащей такое же количество сахарозы, как лунки, в которые вводили маточный раствор вируса, для соблюдения единообразия условий среды и объема. Внешние лунки планшета заполняли 125 мкл инертной среды (DMEM, 1% пенициллина/стрептомицина) для обеспечения тепловой и испарительной изоляции вокруг экспериментальных лунок. По истечении 5-дневного инкубационного периода планшеты считывали с помощью ATPlite (в каждую лунку добавляли 50 мкл), который обеспечивает количественное определение содержания АТФ (меры клеточного здоровья), присутствующего в каждой лунке. Аналитические планшеты считывали с помощью люминометра Envision. Параллельно исследовали цитотоксичность в дополнительном 96-луночном планшете, обработанном указанным образом, но с заменой 25 мкл маточного раствора вируса на 25 мкл питательной среды. Полученные данные использовали для расчета ЕС₅₀ и СС₅₀ каждого соединения (таблица 2). Диапазоны ЕС₅₀ обозначены следующим образом: А<0,4 мкМ; В 0,4-0,8 мкМ; С>0,8 мкМ, и диапазоны СС₅₀ обозначены следующим образом: А>50 мкМ; В 10-50 мкМ; С<10 мкМ.

Способы анализа RSV-B

Для выращивания культуры штамма 9320 генотипа В использовали клетки НЕр-2 (первоначально полученные из опухолей, выращенных в обработанных излучением и кортизоном крыс, в раннем возрасте отсаженных от матери, которым вводили инъекцию ткани эпидермоидной карциномы гортани 56-летнего мужчины, но позже было установлено, что они неотличимы от клеток HeLa в анализе ПЦР ДНК). Колбы инокулировали RSV-B, а маточные растворы вируса собирали, когда цитопатический эффект (СРЕ) превышал 90%. Маточные растворы вируса в среде с 25% сахарозы быстро замораживали с помощью жидкого азота для повышения стабильности вируса. Титры маточного раствора вируса количественно измеряли с помощью инфекционной дозы в тканевой культуре 50% (TCID₅₀), используя 8000 клеток на лунку и 5-кратные разбавления вируса в 96-луночном планшете, которые выращивали в течение 4 дней. Титры маточного раствора вируса также количественно измеряли с помощью анализа бляшкообразующих единиц, как описано в любом другом месте.

Анализ проводили следующим образом: Клетки А549 (первоначально полученные из культуры эксплантата карциноматозной легочной ткани 58-летнего мужчины) высевали во внутренние 60 лунок 96-луночного планшета в количестве 3000 клеток на лунку в объеме 50 мкл, используя среду для роста А549 (среда F-12K, 1% пенициллина/стрептомицина, 1% заменимых аминокислот, 10% инактивированной нагреванием FBS). В лунки добавляли 2-кратные серийные разбавления контрольных и экспериментальных соединений в двух экземплярах, в общем объеме 25 мкл. Затем в лунки добавляли маточный раствор вируса с множественностью заражения (MOI) 0,5 в объеме 25 мкл, доводя общий объем каждой лунки до 100 мкл. MOI рассчитывали, используя БОЕ/мл, или TCID50 при отсутствии указанного значения. Каждый 96-луночный планшет содержал контрольный столбец из 6 лунок с клетками и вирусом, но без соединения (отрицательный контроль, максимальный СРЕ), колонку с клетками, но без соединения или вируса (положительный контроль, минимальный СРЕ) и колонку без клеток или вируса, или соединения (фоновый планшет/реагент контроля). В контрольные лунки с клетками, но без вируса, дополнительно вводили 25 мкл питательной среды, содержащей такое же количество сахарозы, как лунки, в которые вводили маточный раствор вируса, для соблюдения единообразия условий среды и объема. Внешние лунки планшета заполняли 125 мкл инертной среды (DMEM, 1% пенициллина/стрептомицина) для обеспечения тепловой и испарительной изоляции вокруг экспериментальных лунок. Через 6 дней после инфицирования планшеты считывали с помощью кПЦР или ATPlite (в каждую лунку добавляли 50 мкл), который обеспечивает количественное определение содержания АТФ (меры клеточного здоровья), присутствующего в каждой лунке.

Аналитические планшеты, обработанные APTlite, считывали с помощью люминометра Envision. Полученные данные использовали для расчета ЕС₅₀ каждого соединения (таблица 3). Диапазоны ЕС₅₀ обозначены следующим образом: А<0,4 мкМ; В 0,4-0,8 мкМ; С>0,8 мкМ.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было конкретно представлено и описано со ссылкой на его предпочтительные варианты реализации, специалистам в данной области техники понятно, что могут быть сделаны различные изменения в его форме и деталях, без отступления от границ объема настоящего изобретения, предусмотренных прилагаемой формулой изобретения.

1. Соединение, представленное формулой (I):

,

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R₁, R₂ и R₅ представляют собой водород;

A представляет собой 5-10-членный конденсированный или неконденсированный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S;

R₃ представляет собой фенил;

R₄ представляет собой фенил или 5-10-членный конденсированный или неконденсированный гетероарил, содержащий 1-3 атома, выбранных из N, O и S, причем R₄ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, -CF₃, -OCF₃, -CN, -CH₂N(CH₃)₂, -C(O)CH₃, -NH-(C₁-C₆)алкила, -NH-(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси, -SO₂-(C₁-C₆)алкила, 6-8-членной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, 5-членного гетероарила, содержащего 2, 3 или 4 атома азота, C₁-C₈-алкила, C₃-C₈-циклоалкила, C₁-C₈-алкокси, CH₃OCH₂-, CH₃OCH₂CH₂O-, , , , , , , , , , , , , , , , и ;

n равен 0 или 1; и

R₆ представляет собой фтор или хлор.

2. Соединение по п. 1, представленное формулой (Ib):

.

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, где A выбран из одной из следующих структур с последующим удалением двух атомов водорода:

.

4. Соединение по п. 1, где R₄ выбран из одной из следующих структур с последующим удалением одного атома водорода:

,

где каждая из групп необязательно замещена, как указано в п. 1, если это возможно.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₄ необязательно замещен одним, или двумя, или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из:

галогена, -CH_3, -CF₃, -OCF₃, -CN, -CH₂N(CH₃)₂, -C(O)CH₃, -NH-(C₁-C₆)алкила, -NH-(C₁-C₆)алкил-(C₁-C₆)алкокси, -SO₂-(C₁-C₆)алкила, 6-8-членной гетероциклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, 5-членного гетероарила, содержащего 2, 3 или 4 атома азота, -C₁-C₈-алкила, -C₃-C₈-циклоалкила и -C₁-C₈-алкокси.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₄ необязательно замещен одним, или двумя, или тремя следующими заместителями:

CH₃, CN, фтор, хлор, CH₃O-, CH₃C(O)-, CH₃OCH₂-, CH₃OCH₂CH₂O-, -CF₃, CF₃O-,

7. Соединение по п. 1, представленное формулами IV-1, IV-2, IV-3, IV-4, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и n являются такими, как определено в п. 1.

8. Соединение по п. 1, представленное формулами V-1, V-2, V-3, V-4,

или его фармацевтически приемлемая соль, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ и n являются такими, как определено в п. 1.

9. Соединение, выбранное из соединений, представленных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль:

Пример	Структура	Пример	Структура
1		2
3		4
5		6
7a		7b
8		9
10a		10b
11		12
13		14
15		16
17		19
20		21
22		23
24		25
26		27
28		29
30		31
32		33
34		35
36		37
38		39
40		41
42		43
44		45
46		47
48		49
50		51
52		53
54		55
56		57
58		59
60		61
62		63
64		65
66		67
68		69
70		71
72		73
74		75
76		77
80		81
82		83
84		85
86		87
88		89
90		91
92		93
94		95
96		97
		107
108		109
110		111
112		113
114		115
116		117
118		119
120		121
122		123
124a		124b
125a		125b
126a		126b
127		128
129		130
131		132
133		134
135		136
137		138
139		140
141		142
143		144
145		146
147		148
149		150
151		152
153		154
155		156
157		158
159		160
161		162
163		164
165		166
167		168
169		170
171		172
173		174
175		176
177		178
179		180
181		182
183		184
185		186
187
195		196
197		198
199		200
201		202
		204
205		206
207		208
209		210
211		212
		214
215		216
217		218
219		220
221		222
223		224
225		226
227		228
229		230
231		232
233		234
235		236
237		238
239		240
241		242
243		244
245		246
247		248
249		250
251		252
253		254
255		256
257		258
259		260
261		262
263		264
265		266
267		268
269		270
271		272
273		274
275		276
277		278
279		280
281		282
283		284
285		286
287		288
289		290
291		292
293		294
295		296
297		298
299		300
301		302
303		304
305		306
307		308
309		310
311		312
313		314
315		316
317		318
319		320
321		322
323		324
325		326
327		328
329		330
331		332
333		334
335		336
337		338
339		340
341		342
343		344
345		346
347		348
349		350
351		352
353		354
355a		355b
356		357
358		359
360		361
362		363
364		365
366		367
368		369
370		371
372		373
374		375
376		377
378		379
380		381
382		383
384		385
386		387
388		389
390		391
392		393
394		395
396		397
398		399
400		401
402		403
404		405
406		407
408		409
410		411
412		413
414		415
416		417
418		419
420		421
422		423
424		425
426		427
428		429
430		431
432		433
434		435
436		437
438		439
440		441
442		443
444		445
446		447
448		449
450		451
452		453
454		455
456		457
458		459
460		461
462		463
464		465
466		467
468		469
470		471
472		473
474		475
476		477
478		479
480		481
482		483
484		485
486		487
488		489
490		491
492		493
494		495
496		497
498		499

.

10. Соединение по п. 9, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п. 9, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 9, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п. 9, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 9, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 9, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 9, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п. 9, представляющее собой

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции RSV, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-9 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.

19. Способ лечения или предупреждения инфекции RSV у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-9.

20. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения инфекции RSV, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 10-17 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.

21. Способ лечения или предупреждения инфекции RSV у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 10-17.