или его соль, где: X¹ представляет собой N или CR¹; R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора, хлора, метокси, дифторметокси и трифторметила; R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, циано, -С(O)ОС₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси или фенила; R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, фенила, бензила, -(СН₂)С₃-С₁₀циклоалкила, -СН(СН₃)фенила, -СН₂С(O)ОС₁-С₆алкила и -СН(СН₃)С(O)ОС₁-С₆алкила, где указанные бензил и фенил необязательно замещены 1-3 независимыми R⁸; R⁴ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или С₂-С₆алкенил; или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁸; каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила и C₁-С₆алкокси; n равняется 0 или 1; р равняется 0, 1 или 2; и q равняется 0, 1 или 2; а также к способам их применения. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 9 табл., 8 пр.

Настоящее изобретение относится к гербицидно-активным пиридино-/пиримидинопиридиновым производным, а также к способам и промежуточным соединениям, применяемым для получения таких производных. Настоящее изобретение дополнительно распространяется на гербицидные композиции, содержащие такие производные, а также на применение таких соединений и композиций в контроле роста нежелательных растений, в частности, на применение в контроле сорняков в культурах полезных растений.

Определенные пиридопиридиновые и пиримидинопиридиновые производные известны из JP 2014-208631, где указано, что они обладают активностью в качестве инсектицидных средств и, в частности, акарицидных средств.

Настоящее изобретение основано на открытии того, что пиридинопиридиновые и пиримидинопиридиновые производные формулы (I), определенной в данном документе, проявляют на удивление хорошую гербицидную активность. Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения предусматривается применение соединения формулы (I):

или его соли, где

X¹ представляет собой N или CR¹;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, C₁-С₆алкокси, -С(O)ОС₁-С₆алкила, -S(O)_рС₁-С₆алкила, NR⁶R⁷, C₁-С₆галогеналкокси и C₁-С₆галогеналкила;

R² выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₆циклоалкила, -C(O)OC₁-С₆алкила, -S(O)_р(С₁-С₆алкила), C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси и фенила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₂-С₆галогеналкенила, С₁-С₆алкоксиС₁-С₃алкил-, C₁-С₆галогеналкил- и -(CR^aR^b)_qR⁵;

R^a представляет собой водород или C₁-С₂алкил;

R^b представляет собой водород или C₁-С₂алкил;

R⁴ представляет собой водород, C₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₂-С₆галогеналкенил, С₁-С₆алкоксиС₁-С₃алкил-, C₁-С₆галогеналкил- и -(CR^aR^b)_qR⁵;

R⁵ представляет собой -С(O)ОС₁-С₆алкил, -С₃-С₁₀циклоалкил, -арил или -гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 независимыми R⁸;

или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или частично ненасыщенную 4-6-членную кольцевую систему, необязательно содержащую 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из S, О и N, где указанное кольцо необязательно замещено 1-3 R⁸;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила и -С(O)ОС₁-С₆алкила;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси-, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси-, циано и S(O)_р(С₁-С₆алкила);

n равняется 0 или 1;

р равняется 0, 1 или 2; и

q равняется 0, 1 или 2, в качестве гербицида.

Определенные соединения формулы (I) являются новыми. Таким образом, во втором аспекте настоящего изобретения предусматривается соединение формулы (I):

или его соль, где

X¹ представляет собой N или CR¹;

R² выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, C₁-С₆алкила, С₁-С₆галогеналкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₃-С₆циклоалкила, -C(O)OC₁-С₆алкила, -S(O)_р(С₁-С₆алкила), C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкокси и фенила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₂-С₆галогеналкенила, C₁-С₆алкоксиС₁-С₃алкил-, C₁-С₆галогеналкил- и -(CR^aR^b)_qR⁵;

R^a представляет собой водород или C₁-С₂алкил;

R^b представляет собой водород или C₁-С₂алкил;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₂-С₆галогеналкенила, С₁-С₆алкоксиС₁-С₃алкил-, C₁-С₆галогеналкил- и -(CR^aR^b)_qR⁵;

R⁵ представляет собой -С(O)ОС₁-С₆алкил, -С₃-С₁₀циклоалкил, -арил и -гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 независимыми R⁸;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С₁-С₆алкила;

n равняется 0 или 1;

р равняется 0, 1 или 2; и

q равняется 0, 1 или 2;

при условии, что

(a) R³ и R⁴ одновременно не представляют собой Н, если R² представляет собой метил, n равняется 0, и X представляет собой N или CR¹, если R¹ представляет собой метокси, Н, фтор, циано или метил; и

(b) соединение формулы (I) не является (i) 2-хлор-6-(3-пиридил)пиридин-3-амином, (ii) 2-фтор-6-(3-пиридил)пиридин-3-амином, (iii) 2-(дифторметил)-6-(3-пиридил)пиридин-3-амином или (iv) трет-бутил-N-[2-метил-6-(3-пиридил)-3-пиридил]карбаматом.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде различных геометрических изомеров или в различных таутомерных формах. Настоящее изобретение охватывает применение всех таковых изомеров и таутомеров и их смесей во всех соотношениях, а также изотопных форм, таких как дейтерированные соединения.

Допускается, что соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических центров, что, таким образом, может привести к образованию оптических изомеров и диастереомеров. Несмотря на то, что настоящее изобретение представлено без учета стереохимии, оно охватывает применение всех таких оптических изомеров и диастереомеров, а также рацемических и разделенных, энантиомерно чистых R- и S-стереоизомеров, а также других смесей R- и S-стереоизомеров и их агрохимически приемлемых солей.

Каждый алкильный фрагмент либо сам по себе, либо как часть большей группы (такой как алкокси, алкилтио, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил и т.д.) может быть прямоцепочечным или разветвленным. Как правило, алкил представляет собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил или н-гексил. Алкильные группы обычно представляют собой C₁-С₆алкильные группы (за исключением случаев, когда уже определены более узко), но предпочтительно представляют собой С₁-С₄алкильные или C₁-С₃алкильные группы и более предпочтительно представляют собой C₁-С₂алкильные группы (такие как метил).

Алкенильные и алкинильные фрагменты могут находиться в форме прямых или разветвленных цепей, и алкенильные фрагменты, если необходимо, могут находиться либо в (E)-, либо в (Z)-конфигурации. Алкенильные и алкинильные фрагменты могут содержать одну или несколько двойных и/или тройных связей в любой комбинации; но предпочтительно они содержат только одну двойную связь (для алкенила) или только одну тройную связь (для алкинила).

Алкенильные или алкинильные фрагменты, как правило, представляют собой С₂-С₄алкенил или С₂-С₄алкинил, более конкретно этенил (винил), проп-2-енил, проп-3-енил (аллил), этинил, проп-3-инил (пропаргил) или проп-1-инил. Термин циклоалкил предпочтительно относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу или циклогексилу.

В контексте настоящего описания термин "арил" предпочтительно означает фенил.

Гетероарильные группы и гетероарильные кольца (либо сами по себе, либо как часть большей группы, такой как гетероарилалкил-) представляют собой кольцевые системы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, и могут находиться в моно- или бициклической форме. Одинарные кольца предпочтительно будут содержать 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Как правило термин "гетероарил", используемый в контексте настоящего изобретения, включает фурильные, тиенильные, пирролильные, пиразолильные, имидазолильные, триазолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, оксадиазолильные, пиридильные, пиримидинильные, пиридазинильные, пиразинильные и триазинильные кольца, которые могут быть замещены или могут не быть замещены, как описано в данном документе.

Галоген (или галогенид) охватывает фтор, хлор, бром или йод. То же самое, соответственно, применимо к галогену в контексте других определений, таких как галогеналкил или галогенфенил.

Галогеналкильными группами с длиной цепи от 1 до 6 атомов углерода являются, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, пентафторэтил, 1,1-дифтор-2,2,2-трихлорэтил, 2,2,3,3-тетрафторэтил и 2,2,2-трихлорэтил, гептафтор-н-пропил и перфтор-н-гексил.

Алкоксигруппы предпочтительно характеризуются длиной цепи от 1 до 6 атомов углерода. Алкокси представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси или изомер пентилокси или гексилокси, предпочтительно метокси и этокси. Также следует понимать, что два алкокси-заместителя могут присутствовать на одном и том же атоме углерода.

Галогеналкокси представляет собой, например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2-дифторэтокси или 2,2,2-трихлорэтокси, предпочтительно дифторметокси, 2-хлорэтокси или трифторметокси.

С₁-С₆алкил-S- (алкилтио) представляет собой, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио или трет-бутилтио, предпочтительно метилтио или этилтио.

С₁-С₆алкил-S(O)- (алкилсульфинил) представляет собой, например, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил или трет-бутилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил или этилсульфинил.

С₁-С₆алкил-S(O)₂- (алкилсульфонил) представляет собой, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил или трет-бутилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил.

Соединения формулы (I) могут образовывать агрономически приемлемые соли с аминами (например аммиаком, диметиламином и триэтиламином), основаниями щелочных металлов и щелочно-земельных металлов или четвертичными аммониевыми основаниями, и/или могут применяться в качестве таковых. Среди гидроксидов, оксидов, алкоксидов и гидрокарбонатов, и карбонатов щелочных металлов и щелочноземельных металлов, применяемых в солеобразовании, особое внимание следует уделить гидроксидам, алкоксидам, оксидам и карбонатам лития, натрия, калия, магния и кальция, но особенно гидроксидам, алкоксидам, оксидам и карбонатам натрия, магния и кальция. Также можно применять соответствующую триметилсульфониевую соль.

Соединения формулы (I) также могут образовывать (и/или применяться в качестве таковых) агрономически приемлемые соли с различными органическими и/или неорганическими кислотами, например, уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, хлористоводородной, бромистоводородной, фосфорной, азотной, серной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, камфорсульфоновой и подобными известными приемлемыми кислотами, если соединение формулы (I) содержит основную функциональную группу.

При необходимости, соединения формулы (I) также могут находиться в форме/применяться в качестве N-оксида.

Соединения формулы (I) также могут находиться в форме/применяться в качестве гидратов, которые могут быть образованы в ходе солеобразования.

Предпочтительные значения X¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, n, р и q изложены ниже, и соединение формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением может содержать любую комбинацию указанных значений. Специалисту в данной области техники будет понятно, что значения для любой указанной группы вариантов осуществления можно комбинировать со значениями для любой другой группы вариантов осуществления, если такие комбинации не являются взаимно исключающими.

В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой N.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения X¹ представляет собой CR¹, и R¹ предпочтительно выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора, хлора, метокси, дифторметокси и трифторметила. Еще более предпочтительно R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора, хлора, метокси и трифторметила.

Предпочтительно R² представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, циано, -С(O)ОС₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси или фенил. Более предпочтительно R² представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, циано, -С(O)ОСН₃, метокси или фенил. Еще более предпочтительно R² представляет собой C₁-С₆алкил или C₁-С₆галогеналкил. Еще более предпочтительно R² представляет собой метил или трифторметил.

Как указано выше, каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₂-С₆галогеналкенила, C₁-С₆алкоксиС₁-С₃алкил-, C₁-С₆галогеналкил- и -(CR^aR^b)_qR⁵.

В одной группе вариантов осуществления, если R³ или R⁴ представляет собой -(CR^aR^b)_qR⁵, то предпочтительно, чтобы R⁵ представлял собой фенильное или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное, как описано в данном документе. Более предпочтительно R⁵ представляет собой фенильное, фурильное, тиенильное, пирролильное, пиразолильное, имидазолильное, триазолильное, оксазолильное, изоксазолильное, тиазолильное, изотиазолильное, оксадиазолильное, пиридильное, пиримидинильное, пиридазинильное, пиразинильное или триазинильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁸, определенными в данном документе. Еще более предпочтительно R⁵ представляет собой фенильное, пиридильное, пиримидинильное, пиридазинильное, пиразинильное или триазинильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁸. В одной группе вариантов осуществления R⁵ представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁸, в частности, где q равняется 0 или 1.

В предпочтительных вариантах осуществления R³ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, (CR^aR^b)_qR⁵ (в частности, где R⁵ является таковым, как указано ниже как предпочтительный). Более предпочтительно R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, фенила, бензила, -(СН₂)С₃-С₁₀циклоалкила, -СН(СН₃)фенила, СН₂С(O)ОС₁-С₆алкила и -СН(СН₃)С(O)ОС₁-С₆алкила, где указанные бензил и фенил необязательно замещены одним или несколькими (предпочтительно от одного до трех, например, одним, двумя или тремя) независимыми R⁸. Еще более предпочтительно R³ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, -аллила, -бут-2-инила, -СН₂СО₂СН₃, -СН(СН₃)С(O)ОСН₃, -(СН₂)-cPr, фенила, бензила и -СН(СН₃)фенила, где бензил и фенил необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CF₃, F, Cl и МеО-.

Предпочтительно R⁴ представляет собой водород.

Предпочтительно R⁵ представляет собой С₃-С₆циклоалкильную, фенильную или 5-10-членную гетероарильную кольцевую систему, необязательно замещенную, как описано в данном документе. Более предпочтительно R⁵ представляет собой фенильную, фурильную, тиенильную, пирролильную, пиразолильную, имидазолильную, триазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, оксадиазолильную, пиридильную, пиримидинильную, пиридазинильную, пиразинильную, пиразолопиридинильную или триазинильную кольцевую систему, необязательно замещенную 1-3 R⁸, определенными в данном документе. В одной группе вариантов осуществления R⁵ представляет собой фенильное, пиридильное, пиримидинильное, пиридазинильное, пиразинильное или триазинильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁸, более предпочтительно R⁵ представляет собой фенильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁸, в частности, где q равняется 0 или 1. В дополнительной группе вариантов осуществления R⁵ представляет собой фенильную, тиазолильную, пиразолильную, оксазолильную или пиразолопиридинильную кольцевую систему, необязательно замещенную 1-3 R⁸.

В одном конкретном варианте осуществления как R⁶, так и R⁷ представляет собой водород. В другом варианте осуществления R⁶ представляет собой водород, и R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил (например, метил или этил). В другом варианте осуществления как R⁶, так и R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил.

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или частично ненасыщенную 4-, 5- или 6-членную кольцевую систему, предпочтительно 5-или 6-членную, более предпочтительно 6-членную, необязательно содержащую 1 или 2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из S, О и N, где указанное кольцо необязательно замещено 1-3 независимыми R⁸. Примеры таких кольцевых систем включают пирролинильные, пирролидинильные, пиразолинильные, пиразолидинильные, имидазолинильные, имидазолидинильные, триазолильные, пиперидильные, морфолинильные, тиоморфолинильные и пиперазинильные кольца. Предпочтительно в таких вариантах осуществления R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо.

Как указано выше, каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆алкила и C₁-С₆алкокси-, С₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси-, циано и S(O)_р(С₁-С₆алкила). Предпочтительно каждый R⁸ независимо представляет собой галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил или C₁-С₆алкокси. Более предпочтительно каждый R⁸ независимо представляет собой фтор, хлор, метил, трифторметил или метокси.

В таблице 1 ниже представлено 65 конкретных примеров гербицидных соединений формулы (I) для применения в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со следующими схемами, на которых заместители X¹, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^a, R^b, n, р и q имеют (если явно не указано иное) определения, описанные в данном документе выше, с применением методик, известных специалисту в области органической химии. Общие способы получения соединений формулы (I) описаны ниже. Исходные материалы, применяемые для получения соединений по настоящему изобретению, можно приобрести у обычных коммерческих поставщиков или можно получить с помощью известных способов. Исходные материалы, а также промежуточные продукты можно очищать перед использованием на следующей стадии с помощью известных из уровня техники методик, таких как хроматография, кристаллизация, перегонка и фильтрация.

Во всем тексте используются следующие типичные сокращения:

Ас = ацетил

каж. = кажущийся

BINAP = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

Br. или br = широкий

^tBu = трет-бутил

t-BuOH = трет-бутанол

d = дуплет

dd = двойной дуплет

Dba = дибензилиденацетон

DCM = дихлорметан

DMF = N,N-диметилформамид

DMSO = диметилсульфоксид

DPPA = дифенилфосфорилазид

Et₃N = триэтиламин

Et₂O = диэтиловый эфир

EtOAc = этилацетат

EtOH = этанол

m = мультиплет

mCPBA = мета-хлорпербензойная кислота

Me = метил

MeOH = метанол

Ms = мезилат

Ph = фенил

q = квартет

к.т. = комнатная температура

s = синглет

t = триплет

Tf = трифлат

TFA = трифторуксусная кислота

THF = тетрагидрофуран

TMS = тетраметилсилан

tr = время удерживания

Способы получения соединений формулы (I) (которые могут находиться в форме их агрохимически приемлемой соли), описываются далее и составляют дополнительные аспекты настоящего изобретения.

Соединение формулы I (где либо R³ и/или R⁴ не представляет/не представляют собой водород) может быть получено из соединения формулы Ia посредством осуществления реакции алкилирования с соединением формулы А (где LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Br, I или ОМ) в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие основания включают гидрид натрия (см., например, С. Kremoser et al, Bioorg. Med. Chem. Lett (2010) 4911). Подходящие растворители включают тетрагидрофуран или DMF. Соединения формулы А являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы Ic (соединение формулы I, где n равняется 1) может быть получено из соединения формулы I (где n равняется 0) посредством осуществления реакции с подходящим окислителем в подходящем растворителе. Подходящие окислители могут включать 3-хлорпербензойную кислоту (см., например, UCB Pharma WO 2012032334). Подходящие растворители могут включать DCM.

Соединение формулы Ia (т.е. соединение формулы I, где R⁴ представляет собой водород) может быть получено из соединения формулы Т посредством осуществления реакции снятия защитной группы с применением подходящего реагента в подходящем растворителе. Подходящие реагенты могут включать трифторуксусную кислоту. Подходящие растворители могут включать DCM.

Соединение формулы Т может быть получено из соединения формулы X посредством осуществления реакции с соединением формулы Y (где LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Br, I или ОМ) в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие основания могут включать гидрид натрия. Подходящие растворители могут включать DMF или THF. Соединения формулы Y являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы X может быть получено из соединения формулы K посредством осуществления реакции Курциуса в присутствии подходящего реагент и в присутствии трет-бутанола и в подходящем растворителе. Подходящие реагенты могут включать DPPA. Подходящие растворители могут включать толуол.

В альтернативном подходе соединение формулы X может быть получено из соединения формулы Z (где Y₁ представляет собой подходящий галоген, такой как Cl, Br или I, или подходящий псевдогалоген, такой как OTf) с соединением формулы Е (где Q представляет собой подходящую группу для сочетания, такую как -В(ОН)₂, или -B(OR)₂, или -SnR₃) в присутствии подходящего катализатора, необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы могут включать Pd(PPh₃)₄ (см., например, Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO 2011087776), Pd₂Cl₂(PPh₃)₂ (см., например, Abbott Laboratories US 2012245124) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (см., например, Dow Agro Sciences US 2013005574). Подходящие основания могут включать K₂CO₃ или CsF. Подходящие растворители могут включать диметиловый эфир этиленгликоля, ацетонитрил, DMF, этанол, 1,4-диоксан и/или воду. Соединения формулы Е являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы Z может быть получено из соединения формулы N посредством осуществления реакции Курциуса в присутствии подходящего реагент и в присутствии трет-бутанола и в подходящем растворителе. Подходящие реагенты могут включать DPPA. Подходящие растворители могут включать толуол.

В альтернативном подходе соединение формулы I может быть получено из соединения формулы В (где Y₂ представляет собой подходящий галоген, такой как Cl, Br или I, или подходящий псевдогалоген, такой как OTf) посредством осуществления реакции с соединением формулы С, необязательно в присутствии подходящего катализатора, необязательно в присутствии подходящего лиганда и необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие системы катализатор/лиганд включают Pd₂dba₃/BINAP (см., например, Y-Q. Long et al, Org. and Biomol. Chem. (2012) 1239). Подходящие основания включают NaO^tBu. Подходящие растворители включают толуол или тетрагидрофуран. Соединения формулы С являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы В может быть получено из соединения формулы D (где Y₁ представляет собой подходящий галоген, такой как Cl, Br или I, или подходящий псевдогалоген, такой как OTf) посредством осуществления реакции кросс-сочетания с соединением формулы Е (где Q представляет собой подходящую группу для сочетания, такую как -В(ОН)₂, или -B(OR)₂, или -SnR₃) в присутствии подходящего катализатора, необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы могут включать Pd(PPh₃)₄ (см., например, Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO 2011087776), Pd₂Cl₂(PPh₃)₂ (см., например, Abbott Laboratories US 2012245124) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (см., например, Dow Agro Sciences US 2013005574). Подходящие основания могут включать K₂CO₃ или CsF. Подходящие растворители могут включать диметиловый эфир этиленгликоля, ацетонитрил, DMF, этанол, 1,4-диоксан и/или воду. Соединения формулы D и формулы Е являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

В дополнительном альтернативном подходе соединение формулы I может быть получено из соединения формулы F (где Y₁ представляет собой подходящий галоген, такой как Cl, Br или I, или подходящий псевдогалоген, такой как OTf) посредством осуществления реакции кросс-сочетания с соединением формулы Е (где Q представляет собой подходящую группу для сочетания, такую как -В(ОН)₂, или -B(OR)₂, или -SnR₃) в присутствии подходящего катализатора, необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы могут включать Pd(PPh₃)₄ (см., например, Vertex Pharmaceuticals Ltd. WO 2011087776 или S.M. Bromidge et al, J. Med. Chem. (2000) 1123), Pd₂Cl₂(PPh₃)₂ (см., например, Abbott Laboratories US 2012245124), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (см., например, Dow Agro Sciences US 2013005574). Подходящие основания могут включать K₂CO₃ или CsF. Подходящие растворители могут включать диметиловый эфир этиленгликоля, ацетонитрил, DMF, этанол, 1,4-диоксан и/или воду. Соединения формулы Е являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы F может быть получено из соединения формулы G (где Y² представляет собой подходящий галоген, такой как Br или I, или подходящий псевдогалоген, такой как OTf) посредством осуществления реакции с соединением формулы С, необязательно в присутствии подходящего катализатора, и необязательно в присутствии подходящего основания, и в подходящем растворителе. Подходящие системы катализатор/лиганд включают Pd₂dba₃/BINAP (см., например, Y-Q. Long et al, Org. and Biomol. Chem. (2012) 1239). Подходящие основания включают NaO^tBu. Подходящие растворители включают соединения на основе толуола или тетрагидрофурана формулы С и формулы G, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы Ia, где R³ не представляет собой водород, может быть получено из соединения формулы Ib посредством осуществления реакции восстановительного аминирования с соединением соединения формулы Н в присутствии подходящего восстановителя и в подходящем растворителе. Подходящие восстановители включают трис(ацетокси)борогидрид натрия (см., например, С. Kremoser et al, Bioorg. Med. Chem. Lett (2010) 4911), борогидрид натрия (см., например, F. Hoffmann-La Roche WO 2007/090752) или цианоборгидрид натрия (см., например, S.R. Katamreddy et al, J. Med. Chem. (2012), 10972). Подходящие растворители включают этанол или метанол. Соединения формулы Н являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы Ib может быть получено из соединения формулы J посредством осуществления реакции восстановления, необязательно в присутствии подходящего катализатора и/или с применением подходящего восстановителя в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы включают палладий на древесном угле (см., например, Z. Gao et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013) 6269), никель Ренея (см., например, Millenium Pharmaceuticals Ltd WO 2010/065134). Подходящие восстановители включают газообразный водород, Fe/HCl (см., например, A. Gangee et al, J. Med. Chem. (1998) 4533), SnCl₂ (см., например, Pharmacia and Upjohn Company WO 2004/099201). Подходящие растворители включают этанол, метанол, этилацетат или воду.

В альтернативном подходе соединение формулы Ib может быть получено из соединения формулы K посредством осуществления реакции перегруппировки Курциуса с применением подходящего реагента в подходящем растворителе. Подходящие реагенты включают DPPA (см., например, Takeda Pharmaceutical Company Ltd WO 2008/156757), и подходящие растворители включают DMF или толуол.

Соединение формулы J может быть получено из соединения формулы L (где Y¹ представляет собой подходящий галоген, такой как Cl, Br или I, или подходящий псевдогалоген, такой как OTf) посредством осуществления реакции кросс-сочетания с соединением формулы Е (где Q представляет собой подходящую группу для сочетания, такую как -В(ОН)₂, или -B(OR)₂, или -SnR₃) в присутствии подходящего катализатора, необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы могут включать Pd(PPh₃)₄ (см., например, А.P. Johnson et al, ACS Med. Chem. Lett. (2011) 729) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (см., например, Laboratorios Almirall, WO 2009021696). Подходящие основания могут включать K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄ или CsF. Подходящие растворители могут включать диметиловый эфир этиленгликоля, ацетонитрил, DMF, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и/или воду. Соединения формулы L и формулы Е являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы K может быть получено из соединения формулы М (где R^z = C₁-₆алкил) посредством осуществления реакции гидролиза в присутствии подходящего реагента в подходящем растворителе. Подходящие реагенты включают NaOH (см., например, F. Giordanetto et al, Bioorg. Med. Chem. Lett (2014), 2963), LiOH (см., например, AstraZeneca AB, WO 2006/073361) или KOH (см., например, Kowa Co. Ltd ЕР 1627875). Подходящие растворители включают Н₂О, THF, МеОН или EtOH или их смеси.

В альтернативном подходе соединение формулы K может быть получено из соединения формулы N (где Y¹ представляет собой подходящий галоген, такой как Cl, Br или I, или подходящий псевдогалоген, такой как OTf) посредством осуществления реакции кросс-сочетания с соединением формулы Е (где Q представляет собой подходящую группу для сочетания, такую как -В(ОН)₂, или -B(OR)₂, или -SnR₃) в присутствии подходящего катализатора, необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы могут включать Pd(PPh₃)₄ (см., например, Pfizer Limited WO 2009/153720) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (см., например, AstraZeneca АВ, WO 2009/075160). Подходящие основания могут включать K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄ или CsF. Подходящие растворители могут включать диметиловый эфир этиленгликоля, ацетонитрил, DMF, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и/или воду. Соединения формулы Е являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы М может быть получено из соединения формулы О, где Y₁ представляет собой подходящий галоген (такой как Cl, Br или I) или подходящий псевдогалоген (такой как OTf), посредством осуществления реакции кросс-сочетания с соединением формулы Е (где Q представляет собой подходящую группу для сочетания, такую как -В(ОН)₂, или -B(OR)₂, или -SnR₃) в присутствии подходящего катализатора, необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы могут включать Pd(PPh₃)₄ (см., например, Pfizer Limited WO 2009/153720) или [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (см., например, Cytokinetics Incorporated WO 2008/016643). Подходящие основания могут включать K₂CO₃, Na₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄ или CsF. Подходящие растворители могут включать диметиловый эфир этиленгликоля, ацетонитрил, DMF, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и/или воду. Соединения формулы Е являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы О (где Y¹ = подходящий галоген, такой как Br или Cl) может быть получено из соединения формулы Р посредством осуществления реакции галогенирования с применением подходящего реагента, необязательно в подходящем растворителе. Подходящие реагенты могут включать POCl₃ (см., например, Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. US 2011/152273). Подходящие растворители могут включать DCM или DCE.

Соединение формулы Р может быть получено из соединения формулы Q посредством осуществления реакции окисления с применением подходящего окисляющего реагента в подходящем растворителе. Подходящие окислители могут включать 3-хлорпербензойную кислоту (см., например, Trius Therapeutics Inc. US 2012/023875) или комплекс пероксигидрата мочевины/трифторуксусный ангидрид (см. Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. US 2011/152273). Подходящие растворители включают соединения на основе DCM или ацетонитрила формулы Q, которые являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

В еще одном дополнительном альтернативном подходе соединение формулы М может быть получено из соединения формулы U посредством осуществления реакции восстановления с применением подходящего восстановителя, необязательно в подходящем растворителе. Подходящие восстановители включают хлорид индия/аммония (см., например, J.S. Yadav et al, Tet. Lett (2000), 2663) или хлорид цинка/аммония. Подходящие растворители могут включать МеОН, THF или воду, или их комбинации.

Соединение формулы U может быть получено из соединения формулы Р посредством осуществления реакции кросс-сочетания с соединением формулы V (где Y³ представляет собой подходящий галоген, такой как Cl, Br или I, или подходящий псевдогалоген, такой как OTf) в присутствии подходящего катализатора, необязательно в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Подходящие катализаторы включают Pd(ОАс)₂/тетрафторборонат три(трет-бутил)фосфония (см., например, F. Glorius et al, JACS (2013) 12204). Подходящее основание представляет собой K₂CO₃. Подходящий растворитель представляет собой толуол. Соединения формулы V являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединение формулы N может быть получено из соединения формулы О, где R^z представляет собой C_1-6алкил, посредством осуществления реакции гидролиза сложного эфира в присутствии подходящего реагента в подходящем растворителе. Подходящие реагенты могут включать NaOH (см., например, R. Skerlj et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2011), 6950), LiOH (см., например, Glaxo Group Ltd. WO 2005/075464) или гидроксид тетра(н-бутил)аммония (см., например, Neurogen Corporation WO 2004/043925). Подходящие растворители могут включать H₂O, THF, МеОН, EtOH или их комбинации.

В еще одном дополнительном альтернативном подходе соединения формулы М могут быть получены из соединений формулы W посредством осуществления реакции с соединениями формулы X в присутствии ацетата аммония (см., например, F. Hoffmann-La Roche WO 2008/034579). Соединения формулы X являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

Соединения формулы W могут быть получены из соединений формулы Y посредством осуществления реакции с диметилацеталем диметилформамида (см., например, F. Hoffmann-La Roche WO 2008/034579). Соединения формулы Y являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью способов, широко известных в литературе.

В еще одном дополнительном альтернативном подходе соединения формулы Id (соединения формулы I, где R⁴=СН₃) могут быть получены из соединений формулы Ia (соединений формулы I, где R⁴=Н) посредством осуществления реакции с формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты, также известной как реакция Эшвайлера-Кларка (см., например, М.R. Ranga Prabath et al, Angew. Chem. Int. Ed. (2015), 8060).

Соединения формулы (I), описанные в данном документе, можно применять в качестве гербицидов сами по себе, но обычно их составляют в гербицидные композиции с применением вспомогательных средств для составления, таких как носители, растворители и поверхностно-активные вещества (SFA). Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает гербицидную композицию, содержащую гербицидное соединение, описанное в данном документе, и приемлемое с точки зрения сельского хозяйства вспомогательное средство для составления. Композиция может быть представлена в форме концентратов, которые разбавляют перед применением, хотя также можно получать готовые к применению композиции. Конечное разбавление обычно выполняют с помощью воды, но его также можно выполнять с использованием вместо воды или помимо воды, например, жидких удобрений, питательных микроэлементов, биологических организмов, масла или растворителей.

Такие гербицидные композиции, как правило, содержат от 0,1 до 99% по весу, в частности, от 0,1 до 95% по весу соединений формулы (I) и от 1 до 99,9% по весу вспомогательного средства для составления, которое предпочтительно включает от 0 до 25% по весу поверхностно-активного вещества.

Композиции можно выбирать из множества типов составов, многие из которых известны из Руководства по разработке и применению спецификаций FAO в отношении препаратов для защиты растений (Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products), 5-е издание, 1999 г. Таковые включают распыляемые порошки (DP), растворимые порошки (SP), водорастворимые гранулы (SG), диспергируемые в воде гранулы (WG), смачиваемые порошки (WP), гранулы (GR) (с медленным или быстрым высвобождением), растворимые концентраты (SL), смешиваемые с маслом жидкости (OL), жидкости, применяемые в сверхнизком объеме (UL), эмульгируемые концентраты (ЕС), диспергируемые концентраты (DC), эмульсии (как "масло в воде" (EW), так и "вода в масле" (ЕО)), микроэмульсии (ME), суспензионные концентраты (SC), аэрозоли, капсульные суспензии (CS) и составы для обработки семян. Выбранный тип состава в любом случае будет зависеть от конкретного предусмотренного назначения, а также физических, химических и биологических свойств соединения формулы (I).

Распыляемые порошки (DP) можно получать посредством смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями (например, природными глинами, каолином, пирофиллитом, бентонитом, глиноземом, монтмориллонитом, кизельгуром, мелом, диатомовыми землями, фосфатами кальция, карбонатами кальция и магния, серой, известью, тонкодисперсными порошками, тальком и другими органическими и неорганическими твердыми носителями) и механического измельчения смеси в мелкий порошок.

Растворимые порошки (SP) можно получать посредством смешивания соединения формулы (I) с одной или несколькими водорастворимыми неорганическими солями (такими как бикарбонат натрия, карбонат натрия или сульфат магния) или с одним или несколькими водорастворимыми органическими твердыми веществами (такими как полисахарид) и необязательно с одним или несколькими смачивающими средствами, одним или несколькими диспергирующими средствами или смесью указанных средств для улучшения диспергируемости/растворимости в воде. Затем смесь измельчают до мелкодисперсного порошка. Подобные композиции можно также гранулировать с образованием водорастворимых гранул (SG).

Смачиваемые порошки (WP) можно получать посредством смешивания соединения формулы (I) с одним или несколькими твердыми разбавителями или носителями, одним или несколькими смачивающими средствами и предпочтительно одним или несколькими диспергирующими средствами, а также необязательно с одним или несколькими суспендирующими средствами для облегчения диспергирования в жидкостях. Затем смесь измельчают до мелкодисперсного порошка. Подобные композиции также можно гранулировать с образованием диспергируемых в воде гранул (WG).

Гранулы (GR) могут быть образованы либо посредством гранулирования смеси соединения формулы (I) и одного или нескольких порошкообразных твердых разбавителей или носителей, либо из предварительно образованных пустых гранул посредством абсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем средстве) в пористом гранулированном материале (таком как пемза, аттапульгитовые глины, фуллерова земля, кизельгур, диатомовые земли или измельченные кукурузные початки) или посредством адсорбции соединения формулы (I) (или его раствора в подходящем средстве) на твердом зернистом материале (таком как пески, силикаты, минеральные карбонаты, сульфаты или фосфаты) и высушивания в случае необходимости. Средства, которые обычно применяют для облегчения абсорбции или адсорбции, включают растворители (такие как алифатические и ароматические нефтяные растворители, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры) и средства, способствующие прилипанию (такие как поливинилацетаты, поливиниловые спирты, декстрины, сахара и растительные масла). В гранулы также можно включать одну или несколько других добавок (например, эмульгирующее средство, смачивающее средство или диспергирующее средство).

Диспергируемые концентраты (DC) можно получать посредством растворения соединения формулы (I) в воде или органическом растворителе, таком как кетон, спирт или гликолевый эфир. Данные растворы могут содержать поверхностно-активное вещество (например, для улучшения разбавления водой или предотвращения кристаллизации в резервуаре опрыскивателя).

Эмульгируемые концентраты (ЕС) или эмульсии типа "масло в воде" (EW) можно получать посредством растворения соединения формулы (I) в органическом растворителе (необязательно содержащем одно или несколько смачивающих средств, одно или несколько эмульгирующих средств или смесь указанных средств). Подходящие органические растворители для применения в ЕС включают ароматические углеводороды (такие как алкилбензолы или алкилнафталины, например, SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 и SOLVESSO 200; причем SOLVESSO является зарегистрированной торговой маркой), кетоны (такие как циклогексанон или метилциклогексанон) и спирты (такие как бензиловый спирт, фурфуриловый спирт или бутанол), N-алкилпирролидоны (такие как N-метилпирролидон или N-октилпирролидон), диметиламиды жирных кислот (такие как диметиламид C₈-С₁₀жирной кислоты) и хлорированные углеводороды. ЕС-продукт может самопроизвольно образовывать эмульсию при добавлении в воду с получением эмульсии, обладающей достаточной стабильностью, что позволяет наносить ее распылением с помощью подходящего оборудования.

Получение EW включает получение соединения формулы (I) либо в виде жидкости (если оно не является жидкостью при комнатной температуре, его можно расплавить при допустимой температуре, как правило, ниже 70°С), либо в растворе (посредством растворения его в соответствующем растворителе), а затем эмульгирование полученной жидкости или раствора в воде, содержащей одно или несколько SFA, с большим сдвиговым усилием с получением эмульсии. Подходящие растворители для применения в EW включают растительные масла, хлорированные углеводороды (такие как хлорбензолы), ароматические растворители (такие как алкилбензолы или алкилнафталины) и другие соответствующие органические растворители, которые характеризуются низкой растворимостью в воде.

Микроэмульсии (ME) можно получать посредством смешивания воды со смесью одного или нескольких растворителей с одним или несколькими SFA с самопроизвольным образованием термодинамически стабильного изотропного жидкого состава. Соединение формулы (I) изначально присутствует либо в воде, либо в смеси растворитель/SFA. Подходящие растворители для применения в ME включают растворители, описанные в данном документе выше для применения в ЕС или в EW. ME может представлять собой систему либо типа "масло в воде", либо типа "вода в масле" (при этом система может быть определена посредством измерений электрической проводимости) и может быть подходящей для смешивания водорастворимых и маслорастворимых пестицидов в этом же составе. ME является подходящей для разбавления в воде, при этом она либо остается в виде микроэмульсии, либо образует обычную эмульсию типа "масло в воде".

Суспензионные концентраты (SC) могут содержать водные или неводные суспензии мелкоизмельченных нерастворимых твердых частиц соединения формулы (I). SC можно получать посредством размалывания в шаровой или бисерной мельнице твердого соединения формулы (I) в подходящей среде, необязательно с одним или несколькими диспергирующими средствами, с получением тонкодисперсной суспензии соединения. В композицию можно включать одно или несколько смачивающих средств, а также можно включать суспендирующее средство для снижения скорости оседания частиц. В качестве альтернативы, соединение формулы (I) можно подвергать сухому помолу и добавлять в воду, содержащую средства, описанные в данном документе выше, с получением требуемого конечного продукта.

Аэрозольные составы содержат соединение формулы (I) и подходящий газ-вытеснитель (например, н-бутан). Соединение формулы (I) также можно растворять или диспергировать в подходящей среде (например, в воде или в смешивающейся с водой жидкости, такой как н-пропанол) с получением композиций для применения в не находящихся под давлением насосах для опрыскивания с ручным управлением.

Капсульные суспензии (CS) можно получать аналогично получению составов EW, но с дополнительной стадией полимеризации с получением водной дисперсии капель масла, в которой каждая капля масла инкапсулируется полимерной оболочкой и содержит соединение формулы (I) и необязательно его носитель или разбавитель. Полимерную оболочку можно получать либо с помощью осуществления реакции межфазной поликонденсации, либо с помощью процедуры коацервации. Композиции могут обеспечивать контролируемое высвобождение соединения формулы (I), и их можно применять для обработки семян. Соединение формулы (I) также может быть составлено в биоразлагаемую полимерную матрицу для обеспечения медленного контролируемого высвобождения соединения.

Композиция может включать одну или несколько добавок для улучшения биологического действия композиции, например, посредством улучшения смачивания, удержания на поверхностях или распределения по поверхностям; устойчивости к смыванию дождем с обработанных поверхностей или же поглощения или подвижности соединения формулы (I). Такие добавки включают поверхностно-активные вещества (SFA), добавки для опрыскивания на основе масел, например, определенные минеральные масла или природные растительные масла (такие как соевое и рапсовое масло), и их смеси с другими биоусиливающими вспомогательными средствами (ингредиентами, которые могут способствовать действию соединения формулы (I) или модифицировать его).

Смачивающие средства, диспергирующие средства и эмульгирующие средства могут представлять собой SFA катионного, анионного, амфотерного или неионного типа.

Подходящие SFA катионного типа включают четвертичные соединения аммония (например, бромид цетилтриметиламмония), имидазолины и соли аминов.

Подходящие анионные SFA включают соли щелочных металлов жирных кислот, соли алифатических сложных моноэфиров серной кислоты (например, лаурилсульфат натрия), соли сульфонированных ароматических соединений (например, додецилбензолсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат кальция, бутилнафталин сульфонат и смеси диизопропил- и триизопропилнафталинсульфонатов натрия), эфирсульфаты, эфирсульфаты спиртов (например, лаурет-3-сульфат натрия), эфиркарбоксилаты (например, лаурет-3-карбоксилат натрия), сложные эфиры фосфорной кислоты (продукты реакции между одним или несколькими жирными спиртами и фосфорной кислотой (преимущественно сложные моноэфиры) или пентаоксидом фосфора (преимущественно сложные диэфиры), например, при реакции между лауриловым спиртом и тетрафосфорной кислотой; дополнительно эти продукты могут быть этоксилированы), сульфосукцинаматы, парафин- или олефинсульфонаты, таураты и лигносульфонаты.

Подходящие SFA амфотерного типа включают бетаины, пропионаты и глицинаты.

Подходящие SFA неионного типа включают продукты конденсации алкиленоксидов, таких как этиленоксид, пропиленоксид, бутиленоксид или их смеси, с жирными спиртами (такими как олеиловый спирт или цетиловый спирт) или с алкилфенолами (такими как октилфенол, нонилфенол или октилкрезол); неполные сложные эфиры, полученные из длинноцепочечных жирных кислот или ангидридов гексита; продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом; блок-сополимеры (содержащие этиленоксид и пропиленоксид); алканоламиды; сложные эфиры с простой структурой (например, сложные эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля); аминоксиды (например, лаурилдиметиламиноксид) и лецитины.

Подходящие суспендирующие средства включают гидрофильные коллоиды (такие как полисахариды, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза натрия) и набухающие глины (такие как бентонит или аттапульгит).

Гербицидные композиции, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный пестицид. Например, соединения формулы (I) также можно применять в комбинации с другими гербицидами или регуляторами роста растений. В предпочтительном варианте осуществления дополнительным пестицидом является гербицид или антидот гербицида. Примерами таких смесей, в которых 'I' представляет соединение формулы (I), являются I + ацетохлор, I + ацифлуорфен, I + ацифлуорфен-натрий, I + аклонифен, I + акролеин, I + алахлор, I + аллоксидим, I + аметрин, I + амикарбазон, I + амидосульфурон, I + аминопиралид, I + амитрол, I + анилофос, I + асулам, I + атразин, I + азафенидин, I + азимсульфурон, I + ВСРС, I + бефлубутамид, I + беназолин, I + бенкарбазон, I + бенфлуралин, I + бенфуресат, I + бенсульфурон, I + бенсульфурон-метил, I + бенсулид, I + бентазон, I + бензфендизон, I + бензобициклон, I + бензофенап, I + бициклопирон, I + бифенокс, I + биланафос, I + биспирибак, I + биспирибак-натрий, I + бура, I + бромацил, I + бромобутид, I + бромоксинил, I + бутахлор, I + бутамифос, I + бутралин, I + бутроксидим, I + бутилат, I + какодиловая кислота, I + хлорат кальция, I + кафенстрол, I + карбетамид, I + карфентразон, I + карфентразон-этил, I + хлорфлуренол, I + хлорфлуренол-метил, I + хлоридазон, I + хлоримурон, I + хлоримурон-этил, I + хлоруксусная кислота, I + хлоротолурон, I + хлорпрофам, I + хлорсульфурон, I + хлортал, I + хлортал-диметил, I + цинидон-этил, I + цинметилин, I + циносульфурон, I + цисанилид, I + клетодим, I + клодинафоп, I + клодинафоп-пропаргил, I + кломазон, I + кломепроп, I + клопиралид, I + клорансулам, I + клорансулам-метил, I + цианазин, I + циклоат, I + циклосульфамурон, I + циклоксидим, I + цигалофоп, I + цигалофоп-бутил, I + 2,4-D, I + даймурон, I + далапон, I + дазомет, I + 2,4-DB, I + I + десмедифам, I + дикамба, I + дихлобенил, I + дихлорпроп, I + дихлорпроп-Р, I + диклофоп, I + диклофоп-метил, I + диклосулам, I + дифензокват, I + дифензокват метилсульфат, I + дифлуфеникан, I + дифлуфензопир, I + димефурон, I + димепиперат, I + диметахлор, I + диметаметрин, I + диметенамид, I + диметенамид-Р, I + диметипин, I + диметиларсиновая кислота, I + динитрамин, I + динотерб, I + дифенамид, I + дипропетрин, I + дикват, I + дикват дибромид, I + дитиопир, I + диурон, I + эндотал, I + ЕРТС, I + эспрокарб, I + эталфлуралин, I + этаметсульфурон, I + этаметсульфурон-метил, I + этефон, I + этофумезат, I + этоксифен, I + этоксисульфурон, I + этобензанид, I + феноксапроп-Р, I + феноксапроп-Р-этил, I + фентразамид, I + сульфат железа, I + флампроп-М, I + флазасульфурон, I + флорасулам, I + флуазифоп, I + флуазифоп-бутил, I + флуазифоп-Р, I + флуазифоп-Р-бутил, I + флуазолат, I + флукарбазон, I + флукарбазон-натрий, I + флуцетосульфурон, I + флухлоралин, I + флуфенацет, I + флуфенпир, I + флуфенпир-этил, I + флуметралин, I + флуметсулам, I + флумиклорак, I + флумиклорак-пентил, I + флумиоксазин, I + флумипропин, I + флуометурон, I + флуорогликофен, I + флуорогликофен-этил, I + флуоксапроп, I + флупоксам, I + флупропацил, I + флупропанат, I + флупирсульфурон, I + флупирсульфурон-метил-натрий, I + флуренол, I + флуридон, I + флурохлоридон, I + флуроксипир, I + флуртамон, I + флутиацет, I + флутиацет-метил, I + фомесафен, I + форамсульфурон, I + фосамин, I + глуфосинат, I + глуфосинат-аммоний, I + глифосат, I + галоксифен, I + галосульфурон, I + галосульфурон-метил, I + галоксифоп, I + галоксифоп-Р, I + гексазинон, I + имазаметабенз, I + имазаметабенз-метил, I + имазамокс, I + имазапик, I + имазапир, I + имазаквин, I + имазетапир, I + имазосульфурон, I + инданофан, I + индазифлам, I + йодметан, I + йодосульфурон, I + йодосульфурон-метил-натрий, I + иоксинил, I + изопротурон, I + изоурон, I + изоксабен, I + изоксахлортол, I + изоксафлутол, I + изоксапирифоп, I + карбутилат, I + лактофен, I + ленацил, I + линурон, I + мекопроп, I + мекопроп-Р, I + мефенацет, I + мефлуидид, I + мезосульфурон, I + мезосульфурон-метил, I + мезотрион, I + метам, I + метамифоп, I + метамитрон, I + метазахлор, I + метабензтиазурон, I + метазол, I + метиларсиновая кислота, I + метилдимрон, I + метилизотиоцианат, I + метолахлор, I + S-метолахлор, I + метосулам, I + метоксурон, I + метрибузин, I + метсульфурон, I + метсульфурон-метил, I + молинат, I + монолинурон, I + напроанилид, I + напропамид, I + напталам, I + небурон, I + никосульфурон, I + н-метилглифосат, I + нонановая кислота, I + норфлуразон, I + олеиновая кислота (жирные кислоты), I + орбенкарб, I + ортосульфамурон, I + оризалин, I + оксадиаргил, I + оксадиазон, I + оксасульфурон, I + оксазикломефон, I + оксифлуорфен, I + паракват, I + паракват дихлорид, I + пебулат, I + пендиметалин, I + пеноксулам, I + пентахлорфенол, I + пентанохлор, I + пентоксазон, I + петоксамид, I + фенмедифам, I + пиклорам, I + пиколинафен, I + пиноксаден, I + пиперофос, I + претилахлор, I + примисульфурон, I + примисульфурон-метил, I + продиамин, I + профоксидим, I + прогексадион-кальций, I + прометон, I + прометрин, I + пропахлор, I + пропанил, I + пропаквизафоп, I + пропазин, I + профам, I + пропизохлор, I + пропоксикарбазон, I + пропоксикарбазон-натрий, I + пропизамид, I + просульфокарб, I + просульфурон, I + пираклонил, I + пирафлуфен, I + пирафлуфен-этил, I + пирасульфотол, I + пиразолинат, I + пиразосульфурон, I + пиразосульфурон-этил, I + пиразоксифен, I + пирибензоксим, I + пирибутикарб, I + пиридафол, I + пиридат, I + пирифталид, I + пириминобак, I + пириминобак-метил, I + пиримисульфан, I + пиритиобак, I + пиритиобак-натрий, I + пироксасульфон, I + пироксулам, I + квинклорак, I + квинмерак, I + квинокламин, I + квизалофоп, I + квизалофоп-Р, I + римсульфурон, I + сафлуфенацил, I + сетоксидим, I + сидурон, I + симазин, I + симетрин, I + хлорат натрия, I + сулькотрион, I + сульфентразон, I + сульфометурон, I + сульфометурон-метил, I + сульфосат, I + сульфосульфурон, I + серная кислота, I + тебутиурон, I + тефурилтрион, I + темботрион, I + тепралоксидим, I + тербацил, I + тербуметон, I + тербутилазин, I + тербутрин, I + тенилхлор, I + тиазопир, I + тифенсульфурон, I + тиенкарбазон, I + тифенсульфурон-метил, I + тиобенкарб, I + топрамезон, I + тралкоксидим, I + триаллат, I + триасульфурон, I + триазифлам, I + трибенурон, I + трибенурон-метил, I + триклопир, I + триэтазин, I + трифлоксисульфурон, I + трифлоксисульфурон-натрий, I + трифлуралин, I + трифлусульфурон, I + трифлусульфурон-метил, I + тригидрокситриазин, I + тринексапак-этил, I + тритосульфурон, I + сложный этиловый эфир [3-[2-хлор-4-фтор-5-(1-метил-6-трифторметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил)фенокси]-2-пиридилокси]уксусной кислоты (CAS RN 353292-31-6). Соединения формулы (I) и/или композиции по настоящему изобретению также можно объединять с гербицидными соединениями, раскрытыми в WO 06/024820 и/или WO 07/096576.

Смешиваемые компоненты соединения формулы (I) могут также находиться в форме сложных эфиров или солей, упоминаемых, например, в The Pesticide Manual, Sixteenth Edition, British Crop Protection Council, 2012.

Соединение формулы (I) также можно применять в смесях с другими агрохимическими средствами, такими как фунгициды, нематоциды или инсектициды, примеры которых приведены в The Pesticide Manual (выше).

Соотношение в смеси соединения формулы (I) и смешиваемого компонента предпочтительно составляет от 1: 100 до 1000:1.

Смеси преимущественно можно применять в упомянутых выше составах (в случае чего "активный ингредиент" относится к соответствующей смеси соединения формулы I со смешиваемым компонентом).

Соединения формулы (I), описанные в данном документе, можно также применять в комбинации с одним или несколькими антидотами. Аналогично, смеси соединения формулы (I), описанные в данном документе, с одним или несколькими дополнительными гербицидами также можно применять в комбинации с одним или несколькими антидотами. Антидотами могут быть AD 67 (MON 4660), беноксакор, клоквинтосет-мексил, ципросульфамид (CAS RN 221667-31-8), дихлормид, фенхлоразол-этил, фенклорим, флуксофеним, фурилазол и соответствующий R-изомер, изоксадифен-этил, мефенпир-диэтил, оксабетринил, N-изопропил-4-(2-метоксибензоилсульфамоил)бензамид (CAS RN 221668-34-4). Другие возможные варианты включают соединения-антидоты, раскрытые, например, в ЕР 0365484, например, N-(2-метоксибензоил)-4-[(метиламинокарбонил)амино]бензолсульфонамид. Особенно предпочтительными являются смеси соединения формулы I с ципросульфамидом, изоксадифен-этилом, клоквинтосет-мексилом и/или N-(2-метоксибензоил)-4-[(метил-аминокарбонил)амино]бензолсульфонамидом.

Антидоты соединения формулы (I) могут также находиться в форме сложных эфиров или солей, упоминаемых, например, в The Pesticide Manual (выше). Ссылка на клоквинтосет-мексил также относится к его соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа, аммония, четвертичного аммония, сульфония или фосфония, как раскрыто в WO 02/34048, а ссылка на фенхлоразол-этил также относится к фенхлоразолу и т.д.

Предпочтительно соотношение в смеси соединения формулы (I) и антидота составляет от 100:1 до 1:10, в частности, от 20:1 до 1:1.

Смеси преимущественно можно применять в вышеупомянутых составах (в случае чего выражение "активный ингредиент" относится к соответствующей смеси соединения формулы (I) с антидотом).

Как описано выше, соединения формулы (I) и/или композиции, содержащие такие соединения, можно применять в способах контроля роста нежелательных растений и, в частности, в контроле роста нежелательных растений в культурах полезных растений. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ избирательного контроля сорняков в месте произрастания культурных растений и сорняков, где способ предусматривает применение по отношению к месту произрастания достаточного для контроля сорняка количества соединения формулы (I) или композиции, описанной в данном документе. "Контроль" означает уничтожение, сокращение или замедление роста или предупреждение или сокращение прорастания. Обычно растениями, подлежащими контролю, являются нежелательные растения (сорняки). "Место произрастания" означает территорию, на которой растения произрастают или будут произрастать.

Нормы применения соединений формулы (I) могут варьировать в широких пределах и зависят от характера почвы, способа применения (до или после появления всходов; протравливание семян; внесение в борозду для семян; применение при беспахотной обработке и т.д.), культурного растения, сорняка(сорняков), который(которые) подлежит(подлежат) контролю, преобладающих климатических условий и других факторов, определяемых способом применения, временем применения и целевой сельскохозяйственной культурой. Соединения формулы I согласно настоящему изобретению обычно применяют при норме от 10 до 2000 г/га, в частности, от 50 до 1000 г/га.

Применение обычно осуществляют посредством распыления композиции, как правило, с помощью установленного на тракторе опрыскивателя для больших территорий, но также можно применять другие способы, такие как опыление (для порошков), капельный полив или орошение.

Полезные растения, по отношению к которым можно применять композицию согласно настоящему изобретению, включают сельскохозяйственные культуры, такие как зерновые, например, ячмень и пшеница, хлопчатник, масличный рапс, подсолнечник, маис, рис, соя, сахарная свекла, сахарный тростник и дерновой покров.

Культурные растения могут также включать деревья, такие как плодовые деревья, пальмовые деревья, кокосовые пальмы или другие орехи. Также включены вьющиеся растения, такие как виноград, плодовые кустарники, плодовые растения и овощи.

Следует понимать, что сельскохозяйственные культуры также включают те сельскохозяйственные культуры, которым придали выносливость к гербицидам или классам гербицидов (например, ALS-, GS-, EPSPS-, РРО-, АССаза- и HPPD-ингибиторы) с помощью традиционных способов селекции или с помощью генетической инженерии. Примером сельскохозяйственной культуры, которой придали выносливость к имидазолинонам, например, имазамоксу, с помощью традиционных способов селекции, является сурепица (канола) Clearfield®. Примеры сельскохозяйственных культур, которым придали выносливость к гербицидам с помощью способов генетической инженерии, включают, например, устойчивые к глифосату и глуфосинату сорта маиса, коммерчески доступные под торговыми названиями RoundupReady® и LibertyLink®, а также культурное растение, которое сконструировано для сверхэкспрессии гомогентизатсоланезилтрансферазы, как изложено, например, в WO 2010/029311.

Под сельскохозяйственными культурами также следует понимать те, которым с помощью способов генетической инженерии была придана устойчивость к вредным насекомым, например, Bt-маис (устойчивый к мотыльку кукурузному), Bt-хлопчатник (устойчивый к долгоносику хлопковому), а также разновидности Bt-картофеля (устойчивые к колорадскому жуку). Примерами Bt-маиса являются гибриды маиса Bt 176 NK® (Syngenta Seeds). Токсин Bt представляет собой белок, который в природе образуют почвенные бактерии Bacillus thuringiensis. Примеры токсинов или трансгенных растений, способных синтезировать такие токсины, описаны в ЕР-А-451878, ЕР-А-374753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 и ЕР-А-427529. Примерами трансгенных растений, содержащих один или несколько генов, кодирующих устойчивость к насекомым, и экспрессирующих один или несколько токсинов, являются KnockOut® (маис), Yield Gard® (маис), NuCOTIN33B® (хлопчатник), Bollgard® (хлопчатник), NewLeaf® (разновидности картофеля), NatureGard® и Protexcta®. Растительные культуры или их семенной материал могут быть устойчивыми к гербицидам и в то же время устойчивыми к поеданию насекомыми (трансгенные объекты с "пакетированными" генами). Например, семя может обладать способностью экспрессировать инсектицидный белок Cry3, в то же время будучи выносливым к глифосату.

Также следует понимать, что сельскохозяйственные культуры включают те, которые получены традиционными способами селекции или генетической инженерии и обладают так называемыми привнесенными признаками (например, улучшенной стабильностью при хранении, более высокой питательной ценностью и улучшенным вкусом).

Другие полезные растения включают газонную траву, например, на гольф-площадках, лужайках, в парках и на обочинах дороги или коммерчески выращиваемую для газона, и декоративные растения, такие как цветы или кустарники.

Композиции можно применять для контроля нежелательных растений (обобщенно "сорняков"). Сорняки, подлежащие контролю, включают как однодольные (например, травянистые) виды, например, Agrostis, Alopecurus, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Lolium, Monochoria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria и Sorghum; так и двудольные виды, например, Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Chenopodium, Chrysanthemum, Conyza, Galium, Ipomoea, Kochia, Nasturtium, Polygonum, Sida, Sinapis, Solanum, Stellaria, Veronica, Viola и Xanthium. Сорняки также могут включать растения, которые можно считать культурными растениями, но которые произрастают за пределами посевной площади ("беглецы"), или которые произрастают из семян, оставшихся от предыдущего посева другой сельскохозяйственной культуры ("растения-самосевы"). Такие растения-самосевы или беглецы могут быть выносливыми в отношении некоторых других гербицидов.

Предпочтительно сорняки, подлежащие контролю и/или подавлению роста, включают однодольные сорняки, более предпочтительно травянистые однодольные сорняки, в частности, сорняки следующих родов: Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Cyperus (род осок), Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Fimbristylis (род осок), Juncus (род тростников), Leptochloa, Lolium, Monochoria, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus (род осок), Setaria и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис); в частности, Alopecurus myosuroides (ALOMY, русское название "лисохвост мышехвостниковидный"), Apera spica-venti, Avena fatua (AVEFA, русское название "дикие виды овса"), Avena ludoviciana, Avena sterilis, Avena sativa (русское название "виды овса" (самосевные)), Brachiaria decumbens, Brachiaria plantaginea, Brachiaria platyphylla (BRAPP), Bromus tectorum, Digitaria horizontalis, Digitaria insularis, Digitaria sanguinalis (DIGSA), Echinochloa crus-galli (русское название "ежовник обыкновенный", ECHCG), Echinochloa oryzoides, Echinochloa colona или colonum, Eleusine indica, Eriochloa villosa (русское название "шерстняк мохнатый"), Leptochloa chinensis, Leptochloa panicoides, Lolium perenne (LOLPE, русское название "плевел пастбищный"), Lolium multiflorum (LOLMU, русское название "плевел итальянский"), Lolium persicum (русское название "плевел персидский"), Lolium rigidum, Panicum dichotomiflorum (PANDI), Panicum miliaceum (русское название "дикое просо обыкновенное"), Phalaris minor, Phalaris paradoxa, Poa annua (POAAN, русское название "мятлик однолетний"), Scirpus maritimus, Scirpus juncoides, Setaria viridis (SETVI, русское название "щетинник зеленый"), Setaria faberi (SETFA, русское название "лисохвост высокий"), Setaria glauca, Setaria lutescens (русское название "щетинник желтый"), Sorghum bicolor, и/или Sorghum halepense (русское название "джонсонова трава"), и/или Sorghum vulgare; и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис).

В одном варианте осуществления травянистые однодольные сорняки, подлежащие контролю, включают сорняки рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис); в частности, сорняки рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Lolium, Panicum, Phalaris, Poa, Rottboellia, Setaria, и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис).

В дополнительном варианте осуществления травянистые однодольные сорняки являются "вегетирующими в теплый сезон" (вегетирующими в теплом климате) травянистыми сорняками; в случае чего они предпочтительно включают (например, представляют собой) сорняки рода Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Leptochloa, Ottochloa, Panicum, Pennisetum, Phalaris, Rottboellia, Setaria и/или Sorghum, и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис). Более предпочтительно, травянистые однодольные сорняки, например, подлежащие контролю и/или подавлению роста, являются "вегетирующими в теплый сезон" (вегетирующими в теплом климате) травянистыми сорняками, включающими (например, представляющими собой) сорняки рода Brachiaria, Cenchrus, Digitaria, Echinochloa, Eleusine, Eriochloa, Panicum, Setaria и/или Sorghum; и/или сорняки, представляющие собой самосевную кукурузу (самосевный маис).

В другом конкретном варианте осуществления травянистые однодольные сорняки представляют собой "вегетирующие в холодный сезон" (вегетирующие в холодном климате) травянистые сорняки; в случае чего они, как правило, включают сорняки рода Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Bromus, Lolium и/или Poa.

Различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения далее будут более подробно проиллюстрированы в качестве примера. Следует понимать, что можно осуществлять модификацию некоторых подробностей без отступления от объема настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

[Pd(IPr*)(cin)Cl] означает катализатор, представленный ниже - см. Chem. Eur. J. 2012, 18, 4517.

Палладацикл Xantphos 4-го поколения означает катализатор, представленный ниже - см. Org. Lett. 2014,16, 4296 и WO 13184198.

Палладацикл Xantphos 3-го поколения означает катализатор, представленный ниже - см. Chem. Sci. 2014, 5, 2383 и WO 13184198.

Палладацикл RuPhos первого поколения означает катализатор, представленный ниже - J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6686.

Пример P1. Синтез 6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А33)

Стадия 1. Синтез этил-1-оксидо-2-(трифторметил)пиридин-1-ий-3-карбоксилата

К перемешиваемой суспензии свежеизмельченного аддитивного соединения пероксигидрата мочевины (0,099 г, 1,05 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли этил-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилат (0,1 г, 0,46 ммоль) с последующим медленным добавлением (за примерно 5 минут) раствора трифторуксусного ангидрида (0,13 мл, 0,91 ммоль) в DCM (5 мл). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до температуры окружающей среды и перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь промывали 2 М водн. раствором карбоната натрия (5 мл) и 2 М водн. раствором метабисульфита натрия (2×10 мл) и растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением требуемого продукта (76 мг, 73%) в виде густого бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 8,28 (1Н, d), 7,44 (1Н, dd), 7,21 (1Н, d), 4,43 (2Н, q), 1,44 (3Н, t)

Стадия 2. Синтез этил-6-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата

Смесь этил-1-оксидо-2-(трифторметил)пиридин-1-ий-3-карбоксилата (0,2 г, 0,85 ммоль) и POCl₃ (2 мл, 21,24 ммоль) нагревали до 80°С в течение 6 часов и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакцию гасили 2 М водн. раствором Na₂CO₃ и затем экстрагировали с помощью Et₂O (3×15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над Na₂SO₄ и предварительно абсорбировали на силикагеле для очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением требуемого продукта (0,14 г, 61%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 8,09 (d, 1H), 7,60 (d, 1Н), 4,43 (q, 2Н), 1,43 (t, 3Н).

Стадия 3. Синтез 6-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты

К раствору этил-6-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоксилата (190 мг, 0,75 ммоль) в THF (4 мл) и Н₂О (2 мл) добавляли LiOH.H₂O (72 мг, 1,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и медленно добавляли 2 н. HCl с достижением рН 3-4, затем экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄ и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением требуемого продукта (170 мг, колич.) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 8,12 (1Н, d), 7,62 (1Н, d)

Стадия 4. Синтез трет-бутил-N-[6-хлор-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамата

К перемешиваемому раствору 6-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-карбоновой кислоты (3,0 г, 13,3 ммоль) в трет-бутаноле (25 мл) добавляли триэтиламин (17,29 ммоль) и дифенилфосфорилазид (DPPA) (17,29 ммоль). Данную реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. и затем обеспечивали ее охлаждение до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали водой (х2), затем солевым раствором (x1), высушивали над MgSO₄ и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан, от 5 до 50%, в качестве элюента с получением требуемого продукта (3,24 г, 82%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,64 (d, 1Н), 7,48 (d, 1H), 6,89 (br,s 1H), 1,52 (s, 9H)

Стадия 5. Синтез трет-бутил-N-[6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамата

К перемешиваемой суспензии (5-фтор-3-пиридил)бороновой кислоты (1,7 г, 1 ммоль), палладацикла Xantphos 4-го поколения (0,2 г, 0,21 ммоль) и трет-бутил-N-[6-хлор-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамата (2,50 г, 8,4 ммоль) в смеси этанола (6,8 мл) и толуола (25 мл) добавляли K₂CO₃ (8,4 мл 2 М раствора в воде, 17 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до сухого состояния.

Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан, от 5 до 100%, в качестве элюента с получением требуемого соединения (2,57 г, 85%).

1Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 9,02 (dd, 1Н), 8,79 (d, 1Н), 8,52 (d, 1Н), 8,12 (m, 1Н), 7,94 (d, 1Н), 7,01 (br.s, 1Н), 1,56 (s, 9Н)

Стадия 6. Синтез 6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А33)

Добавляли трифторуксусную кислоту (1,4 мл, 18 ммоль) к трет-бутил-N-[6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамату (685 мг, 1,92 ммоль) в DCM (7 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч., после чего обеспечивали ее охлаждение до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли между 2 М NaOH (так, что рН водного раствора составлял выше 12) и DCM. Водный слой дважды экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄ и в сухом виде загружали на целит. При очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 0 до 30% EtOAc в изогексане в качестве элюента получали требуемое соединение (472 мг, 96%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 8,93 (m, 1Н), 8,45 (d, 1H), 8,12-8,00 (m, 1H), 7,75 (d 1H), 7,21 (d, 1H), 4,38 (br.s, 2H)

Пример P2. Синтез 6-пиримидин-5-ил-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение A35)

Стадия 1. Синтез трет-бутил-N-[6-пиримидин-5-ил-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамата

К перемешиваемой суспензии трет-бутил-N-[6-хлор-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамата (2,0 г, 6,74 ммоль), пиримидин-5-илбороновой кислоты (1,25 г, 10,1 ммоль) и [Pd(IPr*)(cin)Cl) (0,395 г, 0,34 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли K₂CO₃ (2,07 г, 14,8 ммоль). Затем данную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь адсорбировали непосредственно на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан, от 5 до 100%, в качестве элюента с получением требуемого продукта (1,98 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 9,33 (s, 2Н), 9,27 (s, 1Н), 8,81 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,02 (br.s, 1H), 1,54 (s, 9Н)

Стадия 2. Синтез 6-пиримидин-5-ил-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А35)

К раствору трет-бутил-N-[6-пиримидин-5-ил-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамата (750 мг, 2,20 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли порциями TFA (1,70 мл, 22,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли порциями насыщенный раствор бикарбоната натрия до прекращения выделения пузырьков газа. Два слоя разделяли и водный слой снова экстрагировали с помощью DCM (x2). Органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 0 до 10% МеОН в DCM в качестве элюента с получением требуемого продукта (404 мг, 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 9,28 (s, 2Н), 9,21 (s, 1H), 7,74 (d, 1Н), 7,23 (d, 1H), 4,43 (br.s, 2Н)

Пример Р3. Синтез 6-(5-фтор-3-пиридил)-N-фенил-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А32)

Стадия 1. Синтез 6-(5-фтор-3-пиридил)-N-фенил-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А32)

В сосуд для микроволнового реактора добавляли бромбензол (0,39 ммоль, 0,061 г), 6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амин (0,1 г, 0,39 ммоль), палладацикл Xantphos 3-го поколения (0,031 ммоль, 0,033 г), карбонат цезия (0,19 г, 0,58 ммоль) и толуол (2 мл). Сосуд закрывали и нагревали с помощью микроволнового излучения в течение 40 минут при 130°С. Смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматография на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением требуемого продукта (18 мг, 14%) в виде желтой смолы.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 8,95 (s, 1Н), 8,47 (d, 1Н), 8,09 (m, 1H), 7,76 (d, 1Н), 7,67 (d, 1H), 7,44-7,36 (m, 2Н), 7,22-7,16 (m, 3Н), 6,32 (br.s, 1Н)

Пример Р4. Синтез 6-(5-фтор-3-пиридил)-N-метил-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А34)

Стадия 1. Синтез трет-бутил-N-[6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)-3-пиридил]-N-метилкарбамата

Раствор трет-бутил-N-[6-пиримидин-5-ил-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамата (422 мг, 1,240 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4,2 мл) охлаждали до 5°С (ледяная баня) в атмосфере азота. Добавляли одной порцией гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (1,49 ммоль, 0,060 г). Обеспечивали нагревание данной смеси до комнатной температуры и перемешивание в течение 1 часа, затем добавляли йодметан (1,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь осторожно разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (х3). Органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали с получением желтой смолы. Неочищенный продукт адсорбировали непосредственно на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 5 до 100% EtOAc в изогексане в качестве элюента с получением требуемого продукта (354 мг, 81%) в виде оранжевой смолы.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃, основной ротамер) δ 9,07 (s, 1Н), 8,57 (d, 1Н), 8,20 (br.d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 3,22 (s, 3Н), 1,33 (s, 9Н)

Стадия 2. Синтез 6-(5-фтор-3-пиридил)-N-метил-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А34)

К раствору трет-бутил-N-метил-N-[6-пиримидин-5-ил-2-(трифторметил)-3-пиридил]карбамата (453 мг, 1,28 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли порциями TFA (0,27 мл, 6,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и добавляли порциями насыщенный раствора бикарбоната натрия (выделения пузырьков газа не наблюдали). Два слоя разделяли и водный слой снова экстрагировали с помощью DCM (х2). Органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента от 0 до 10% МеОН в DCM в качестве элюента с получением требуемого продукта (317 мг, 98%) в виде желтого порошка.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 8,93 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 4,72 (br.s, 1H), 2,98 (кажущийся. d, 3H)

Пример Р5. Синтез 3-амино-6-(5-фтор-3-пиридил)пиридин-2-карбонитрила (соединение А9)

Стадия 1. Синтез 3-амино-6-(5-фтор-3-пиридил)пиридин-2-карбонитрила (соединение А9)

Нагревали смесь 3-амино-6-хлорпиридин-2-карбонитрила (330 мг, 2,15 ммоль), 5-фторпиридин-3-бороновой кислоты (394 мг, 2,69 ммоль), карбоната калия (633 мг, 4,73 ммоль) и [Pd(IPr*)(cin)Cl) (126 мг, 0,11 ммоль) в EtOH (9,9 мл) при 80°С в течение 1 часа в атмосфере N₂ и затем обеспечивали ее охлаждение до комнатной температуры. Смесь фильтровали через целит и концентрировали in vacuo. Полученную смолу оранжево-коричневого цвета адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением требуемого продукта (80 мг, 17%) в виде коричневой смолы.

¹Н ЯМР (400 МГу, CD₃OD) δ 8,95 (d, 1Н), 8,43 (d, 1H), 8,18-8,09 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,35 (d, 1Н)

Пример Р6. Синтез 4-[6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)-3-пиридил]морфолина (соединение А39)

Стадия 1. Синтез 3-хлор-6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридина

Смесь 3,6-дихлор-2-(трифторметил)пиридина (200 мг, 0,94 ммоль) и (5-фтор-3-пиридил)бороновой кислоты (144 мг, 1,02 ммоль) в этаноле (0,54 мл), толуоле (2 мл) и Н₂О (0,93 мл) барботировали с помощью N₂ в течение 30 минут. Добавляли K₂CO₃ (256 мг, 1,85 ммоль) и палладацикл Xantphos G4 (22 мг, 0,023 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере N₂ в течение 2 часов. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т., разбавляли с помощью Н₂О (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄ и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении с получением желтого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением требуемого продукта (0,192 г, 75%) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при отстаивании.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,03 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 1Н).

Стадия 2. Синтез 4-[6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)-3-пиридил]морфолина (соединение А39)

В сосуд для микроволнового реактора загружали 3-хлор-6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридин (150 мг, 0,542 ммоль), палладацикл RuPhos первого поколения (11 мг, 0,014 ммоль), RuPhos (7 мг, 0,014 ммоль), NaO^tBu (65 мг, 0,65 ммоль), морфолин (0,06 мл, 0,65 ммоль) и THF (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа и обеспечивали ее охлаждение до к.т. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM (20 мл) и промывали водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали с помощью DCM (2×20 мл), объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄ и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением требуемого продукта (117 мг, 66%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,00 (s, 1Н), 8,51 (d, 1H), 8,16-8,11 (m, 1H), 7,93 (d, 1Н), 7,74 (d, 1Н), 3,92-3,86 (m, 4Н), 3,07-3,00 (m, 4Н).

Пример Р7. Синтез N-(циклобутилметил)-6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А51)

Стадия 1. Синтез N-(циклобутилметил)-6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А51)

К перемешиваемому раствору 6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (130 мг, 0,50 ммоль) и циклобутанового альдегида (73 мг, 0,85 ммоль) в EtOAc (1,6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,12 мл, 1,5 ммоль), после чего добавляли порциями триацетоксиборогидрид натрия (210 мг, 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов, затем гасили с помощью 2 н. NaOH (3 мл), тщательно перемешивали в течение 5 минут и экстрагировали с помощью EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические экстракты выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением требуемого продукта (102 мг, 63%) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГу, CDCl₃) δ 8,92 (s, 1Н), 8,42 (d, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,54 (br s, 1H), 3,23 (dd, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H).

Пример P8. Синтез 6-(5-фтор-3-пиридил)-N,N-диметил-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А38).

Стадия 1. Синтез 6-(5-фтор-3-пиридил)-N,N-диметил-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (соединение А38).

К перемешиваемому раствору 6-(5-фтор-3-пиридил)-2-(трифторметил)пиридин-3-амина (300 мг, 1,17 ммоль) муравьиной кислоте (4,5 мл) при 0°С добавляли формальдегид (37% раствор в воде) (3,75 мл, 50,4 ммоль) и обеспечивали нагревание смеси до к.т. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов и затем обеспечивали ее охлаждение до к.т. Реакционную смесь разбавляли водой (40 мл), затем подщелачивали путем осторожного добавления разб. водн. NaOH. Затем эмульсию экстрагировали с помощью Et2O (3×50 мл) и объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄ и выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении. Неочищенный продукт желтого цвета очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с применением градиента EtOAc/изогексан в качестве элюента с получением требуемого продукта (249 мг, 75%) в виде очень бледного желтого масла, которое кристаллизовалось со временем.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,97 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,12 (dt, 1H), 7,85 (d, 1Н), 7,61 (d, 1H,), 2,90 (s, 6H).

Дополнительные примеры настоящего изобретения были проведены аналогичным образом с применением способов, описанных выше в примерах Р1-Р8 по отношению к соединениям А33, А35, А32, А34, А9, А39, А51 и А38. В таблице 2 ниже показана структура таких соединений и данные физической характеристики, полученные с применением одного или нескольких из способов А-С, указанных ниже.

Физические характеристики

Соединения по настоящему изобретению характеризовали с применением одного или нескольких из следующих способов.

ЯМР

ЯМР-спектры, приведенные в данном документе, записывали либо на 400 МГц Bruker AVANCE III HD, оснащенном зондом Bruker SMART, либо на 500 МГц Bruker AVANCE III, оснащенном зондом Bruker Prodigy. Химические сдвиги выражали в ppm для слабопольного сдвига от TMS, либо с TMS, либо с сигналами остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Следующие мультиплетности применяют для описания пиков: s = синглет, d = дуплет, t = триплет, dd = двойной дуплет, m = мультиплет. Дополнительно используют br. для описания широкого сигнала и используют каж. для описания кажущейся мультиплетности.

LCMS

Данные LCMS, приведенные в данном документе, состоят из молекулярного иона [МН+] и времени удерживания (tr) пика, записанного на хроматограмме. Для получения данных LCMS применяли следующие приборы, способы и условия:

Способ А

Оборудование: Waters Acquity UPLC-MS с применением Sample Organizer с Sample Manager FTN, H-Class QSM, Column Manager, 2 x Column Manager Aux, фотодиодной матрицей (диапазон длин волн (нм): 210-400, ELSD и SQD 2, оснащенный колонкой Waters HSS Т3 С18 (длина колонки 30 мм, внутренний диаметр колонки 2,1 мм, размер частиц 1,8 микрон).

Способ ионизации: положительное и отрицательное электрораспыление: напряжение на капилляре (кВ) 3,00, напряжение на конусе (В) 30,00, температура источника (°С) 500, скорость поток газа в конусе (л/ч.) 10, скорость потока газа десольватации (л/ч.) 1000. Диапазон масс (Да): положительный 95-800, отрицательный 115-800.

Анализ проводили с применением времени хроматографирования, составляющего две минуты, в соответствии со следующей таблицей градиента при 40°С.

Растворитель А: Н₂О с 0,05% TFA

Растворитель В: CH₃CN с 0,05% TFA

Способ В (2-минутный способ)

Оборудование: либо (а) система Waters Acquity UPLC с одиночным квадрупольным MS-детектором Waters SQD2, детектором на фотодиодной матрице (длина волны поглощения: 254 нм, 10 ед./сек., константа времени: 0,2000 сек.), детектор заряженного аэрозоля (Corona) и блок автоматического дозатора Waters СТС 2770 (объем вводимой пробы: 2 микролитра, 1 мин. промывание уплотнителя); либо (b) система Waters Acquity UPLC с одиночным квадрупольным MS-детектором Waters QDa, детектором на фотодиодной матрице (длина волны поглощения: 254 нм, 10 ед./сек., константа времени: 0,2000 сек.), детектор заряженного аэрозоля (Corona) и блок автоматического дозатора Waters СТС 2770 (объем вводимой пробы: 2 микролитра, 1 мин. промывание уплотнителя).

Способ LC

Колонка Phenomenex 'Kinetex С18 100А' (50 мм × 4,6 мм, размер частиц 2,6 микрон),

Скорость потока: 2 мл/мин. при 313 K (40 град. Цельсия),

Градиент (растворитель А: Н₂О с 0,1% муравьиной кислотой; растворитель В: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой).

Способ С (1-минутный способ)

Способ LC

Колонка Phenomenex 'Kinetex C18 100A' (50 мм × 4,6 мм, размер частиц 2,6 микрон),

Скорость потока: 2 мл/мин. при 313 K (40 град. Цельсия),

Анализ проводили с применением времени хроматографирования, составляющего одну минуту, в соответствии со следующей таблицей градиента при 40°С.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

В1 Довсходовая гербицидная активность

Семена сортов следующих тестируемых видов высеивали в стандартную почву в горшках: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Lolium perenne (LOLPE), Zea Mays (ZEAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) и Setaria faberi (SETFA). После культивирования в течение одного дня (до появления всходов) при контролируемых условиях в теплице (24/16°С, 14-часовой световой период день/ночь, 65% влажность) растения опрыскивали водным раствором для опрыскивания, полученным из состава технического активного ингредиента в растворе ацетон/вода (50:50), содержащем 0,5% Tween 20 (полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, CAS RN CAS 9005-64-5). Затем тестируемые растения выращивали в теплице при контролируемых условиях (24/16°С, 14-часовой световой период день/ночь, 65% влажность) и поливали дважды в день. Через 13 дней проводили оценку результатов тестирования (5 = повреждение всего растения; 0 = отсутствие повреждения у растения). Результаты представлены в таблицах В1а и B1b.

Таблицы B1a и B1b Контроль некоторых видов сорняков с помощью соединения формулы (I) после довсходового применения

В2 Послевсходовая гербицидная активность

Семена сортов следующих тестируемых видов высеивали в стандартную почву в горшках: Triticum aestivium (TRZAW), Avena fatua (AVEFA), Alopecurus myosuroides (ALOMY), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Lolium perenne (LOLPE), Zea Mays (ZEAMX), Abutilon theophrasti (ABUTH), Amaranthus retroflexus (AMARE) и Setaria faberi (SETFA). После культивирования в течение 8 дней (после появления всходов) при контролируемых условиях в теплице (24/16°С, 14-часовой световой период день/ночь, 65% влажность) растения опрыскивали водным раствором для опрыскивания, полученным из состава технического активного ингредиента в растворе ацетон/вода (50:50), содержащем 0,5% Tween 20 (полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, CAS RN 9005-64-5). Затем тестируемые растения выращивали в теплице при контролируемых условиях (24/16°С, 14-часовой световой период день/ночь, 65% влажность) и поливали дважды в день. Через 13 дней проводили оценку результатов тестирования (5 = повреждение всего растения; 0 = отсутствие повреждения у растения отсутствует). Результаты представлены в таблицах В2а и B2b.

Таблицы В2а и B2b Контроль некоторых видов сорняков с помощью соединения формулы (I) после послевсходового применения

1. Применение соединения формулы (I)

или его соли, где:

X¹ представляет собой N или CR¹;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора, хлора, метокси, дифторметокси и трифторметила;

R² выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, циано, -С(O)ОС₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси или фенила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила и (CR^aR^b)_qR⁵;

R^a представляет собой водород или С₁-С₂алкил;

R^b представляет собой водород или С₁-С₂алкил;

R⁴ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или С₂-С₆алкенил;

R⁵ представляет собой -С(O)ОС₁-С₆алкил, -С₃-С₁₀циклоалкил, фенил или 5-10-членную гетероарильную кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фурила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, пиразолопиридинила и триазинильной кольцевой системы, где указанные фенил и гетероарильная кольцевая система необязательно замещены 1-3 независимыми R⁸;

или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 R⁸;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆алогеналкила и C₁-С₆алкокси;

n равняется 0 или 1;

р равняется 0, 1 или 2; и

q равняется 0, 1 или 2;

в качестве гербицида,

при условии, что:

(a) R³ и R⁴ одновременно не представляют собой Н, если R² представляет собой метил, n равняется 0, и X¹ представляет собой N или CR¹, если R¹представляет собой метокси, Н, фтор или циано; и

2. Соединение формулы (I)

или его соль, где:

X¹ представляет собой N или CR¹;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, циано, фтора, хлора, метокси, дифторметокси и трифторметила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, фенила, бензила, -(СН₂)С₃-С₁₀циклоалкила, -СН(СН₃)фенила, -СН₂С(O)ОС₁-С₆алкила и -СН(СН₃)С(O)ОС₁-С₆алкила, где указанные бензил и фенил необязательно замещены 1-3 независимыми R⁸;

R⁴ представляет собой водород, C₁-С₆алкил или С₂-С₆алкенил;

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила и C₁-С₆алкокси;

n равняется 0 или 1;

р равняется 0, 1 или 2; и

q равняется 0, 1 или 2;

при условии, что:

(c) R³ и R⁴ одновременно не представляют собой Н, если R² представляет собой метил, n равняется 0, и X¹ представляет собой N или CR¹, если R¹представляет собой Н, метокси, фтор или циано; и

(d) соединение формулы (I) не является (i) 2-хлор-6-(3-пиридил)пиридин-3-амином, (ii) 2-фтор-6-(3-пиридил)пиридин-3-амином, (iii) 2-(дифторметил)-6-(3-пиридил)пиридин-3-амином, (iv) трет-бутил-N-[2-метил-6-(3-пиридил)-3-пиридил]карбаматом, или (v) [3-амино-6-(3-пиридил)-2-пиридил]азиновой кислотой.

3. Соединение формулы (I) по п. 2, где X¹ представляет собой N.

4. Соединение формулы (I) по п. 2 или 3, где R² представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, циано, -С(O)ОСН₃, метокси или фенил.

5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 2-4, где R⁴ представляет собой водород.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп. 2-5, где R³ и R⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидильное, морфолинильное, тиоморфолинильное или пиперазинильное кольцо, где указанное кольцо необязательно замещено 1-3 независимыми R⁸.

7. Способ контроля сорняков в месте произрастания, предусматривающий применение по отношению к месту произрастания достаточного для контроля сорняков количества соединения формулы (I) по любому из пп. 1-6.

8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 2-6 в качестве гербицида.

Изобретение относится к способу получения тиазольного производного, представленного формулой (I), включающему:(i) способ получения соединения, представленного формулой (C), включающий (i) стадию реакции соединения, представленного формулой (A), и соединения, представленного формулой (B) при температуре между 10°C и 70°C в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ароматических углеводородов, галогенированных углеводородов, полярных растворителей, простых эфиров, сложных эфиров, спиртов и воды, используемых отдельно или в виде их смеси: ;(ii) стадию получения соединения, представленного формулой (D), обработкой соединения, представленного формулой (C), кислотой: , и(iii) стадию получения соединения, представленного формулой (I), реакцией соединения, представленного формулой (D), и соединения, представленного формулой (E): Технический результат: разработан новый промышленный способ получения соединения, представленного формулой (I), которое обладает антагонистическим действием относительно аденозинового A2A рецептора и является пригодным в качестве терапевтического агента, например, для болезни Паркинсона, расстройства сна, устойчивости к опиоидам в качестве анальгетиков, мигрени, двигательного расстройства, депрессии, тревожного расстройства и подобных.

Содержащее заместитель, представляющий собой бутан, в гетероциклическом кольце производное пиридона для лечения фиброза и воспалительных заболеваний // 2738844

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) X представляет собой O; R2 представляет собой F, Cl, Br, I, OH, COOH или C1-6алкил; R3 представляет собой H; R4 представляет собой F, Cl, Br, I или C1-6алкил; кольцо A выбрано из фенила, тиенила, тиазолила и бензотиенила; m и n представляют собой 1; p представляет собой 0 или 1.

Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения // 2738833

Изобретение относится к соединению, имеющему химическую структуру: PTM-L-CLM, где L ковалентно связана с указанным PTM и указанным CLM и представлена в виде формулы –(A’)q-, PTM представляет собой низкомолекулярный нацеленный на белок фрагмент, который специфически связывается с внутриклеточным целевым белком или внутриклеточным целевым полипептидом в достаточной степени для осуществления убиквитинирования внутриклеточного целевого белка или внутриклеточного целевого полипептида при соединении с CLM; CLM представляет собой фрагмент, связывающий цереблон убиквитин-лигазу Е3, который имеет химическую структуру, представленную формулой: Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Новый ингибитор циклинзависимой киназы cdk9 // 2738654

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гдe Y выбран из группы, состоящей из p-фторбензоила, транс-4-аминоциклогексила, в котором N необязательно замещен посредством R3, и транс-4-аминоциклогексилметила; Z выбран из группы, состоящей из NH, S и O; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R2 выбран из группы, состоящей из водорода, C3-C6 циклоалкила, 4-тетрагидропиранила, необязательно замещенного посредством R4, и фенила, необязательно замещенного посредством R4; R3 выбран из группы, состоящей из C2-C6 алканоила и C1-C3 алкокси (C1-C3) алкила; R4 выбран из группы, состоящей из циано и галогена.

Гидроксиалкилтиадиазольные производные // 2737892

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его гидрату, где R представляет собой (C1-C3) алкил, и A представляет собой следующие формулы: или при условии, что в общую формулу (I) включены таутомеры с водородом в различных положениях имидазольного кольца.

Замещенные производные пиримидинилокси-пиридина в качестве гербицидов // 2735278

Изобретение относится к соединению формулы 1 и его N-оксидам, где Q выбирают из Q-18, Q-20, Q-27, Q-52, где r равно 1, Z представляет собой O, каждый R1 независимо представляет собой галоген, C1-C4 алкил, C1-C4 галогеналкил, или фенил, R2 представляет собой галоген, каждый R3 независимо представляет собой C1-C4 алкил, m равно 0 или 1.

Гетероарильные соединения и их применение // 2734822

Изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I-b кольцо А и В представляют собой фенил; R1 представляет собой реакционноспособную группу -L-Y, где R1 присоединен к кольцу А в положении, отличном от атома, смежного к атому, присоединенному к W1, L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения, W1 и W2 каждый представляет собой -NR2-; R2 представляет собой водород, С1-6 алифатическую группу или -C(O)R; m и р независимо равны 0-4; Ry представляет собой галоген; Rx независимо выбран из -R, -OR, -O(CH2)qOR или галогена, где q равно 1, 2, 3 или 4; и Rv независимо выбран из -R, галогена, -OR, -O(CH2)qOR, -CN, -NO2, -SO2R, -SO2N(R)2, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2, где q равно 1-4.

Гетероциклические вещества - агонисты gpr119 // 2734500

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их применению для лечения заболеваний и состояний, опосредованных GPR119. В общей формуле (I) каждый из Х1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо представляет собой N, S или СН; и Х4 и Х5 объединяются с формированием пятичленного кольца, содержащего атом N, R1 и R2 представляют собой Н, значения А и В указаны в формуле изобретения.

Необязательно конденсированные гетероциклилзамещенные производные пиримидина, пригодные для лечения воспалительных, метаболических, онкологических и аутоиммунных заболеваний // 2734261

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, где Y представляет собой NR; R представляет собой водород или С1-4алкил; R1 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой галоген; или R и R2 объединены с образованием конденсированного 5-членного гетероарильного кольца, содержащего 1 гетероатом азота; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкокси, замещенного галогеном, и оксо; R4a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, -CN, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного -C(=O)NR8R9, С1-6алкила, замещенного галогеном, C1-С6алкокси, C1-С6алкокси, замещенного галогеном, и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома азота; R4b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, оксо, -ОН, С1-4алкила, замещенного галогеном, С1-4алкила, С1-4алкокси и С1-4алкокси, замещенного галогеном; R5 представляет собой -(CR8R9)p-CR13R14R15; n, m и р представляют собой целые числа, независимо выбранные из группы, состоящей из 0, 1 и 2; R6a выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкила, замещенного гидроксилом; R6b представляет собой водород; каждый R7 независимо представляет собой водород или С1-6алкил; R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила и С1-6алкила, замещенного гидроксилом, группой ди-С1-6алкиламино, -СООН, NH2, С1-6алкокси или галогеном; R13 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, -ОН, -CN, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила, замещенного гидроксилом, галогеном, С1-6алкокси или -NR8SO2R7, С1-6алкокси, -(CR8R9)p-C(=O)OR7, -(CR8R9)p-SO2R7 и -(CR8R9)p-C(=O)NR8R9; R14 и R15 объединены с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С3-8циклоалкила, замещенного или незамещенного С3-7гетероалициклила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и необязательно окисленной серы, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где, когда кольцевая система является замещенной, заместитель присутствует один или два раза и представляет собой -(CH2)q(R5a), где R5a независимо выбран из группы, состоящей из -CH2COOR20, -COOR20, -CH2CONR21R22, -CN, -CH2-CN, C1-6алкила, -С(=O)-С1-6алкила, -OR20, -ОН, -COR20, морфолинила, -С(=O)-морфолинила, -ОСН2-тетрагидрофурила, пиперазинонила, пиперидинил-СONR21R22, -CONR21R22, -СН2-триазолила, -CF3, имидазолил-2,4-диона, метилзамещенного имидазолил-2,4-диона, тетразолила, СН2-тетразолила, пипередил-CH2OR20, возможно метилзамещенного пирролидонила, -NR21SO2R20, -CH2OR20, -SO3R20, -SO2R20, -СН2-SO2R20, -CH2C(CH3)2(OR20), -CH2CH(CH3)(OR20), -CH(OR20)CH3, -SO2NR21R22, -CH2-SO2NR21R22, -NR21SO2R20, возможно метилзамещенного С3-6циклоалкила и галогена, и q представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2; R20, R21 и R22 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, С1-6алкила, замещенного одним-тремя галогенами или С1-6алкокси, -CN, и С3-6циклоалкила; В представляет собой кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из фенила, нафтила и 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома азота; С представляет собой кольцевую систему, выбранную из С3-5гетероалициклила, содержащего гетероатом азота и необязательно содержащего дополнительный гетероатом азота или кислорода, и 5-членного гетероарила, содержащего гетероатом азота и необязательно содержащего 1-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода; где В присоединен к атому углерода, смежному с атомом N кольцевой системы С.

Новые соединения // 2734256

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают ингибирующей активностью в отношении убиктивин-С-терминальной гидролазы 30.

Агонисты мускариновых рецепторов // 2737158

Данное изобретение относится к соединениям формулы (1a) или его фармацевтически приемлемой соли, где q равно 1; r равно 1 или 2; s равно 0 или 1, причем сумма r и s равна 1 или 2; Q представляет собой CR1R2NR5R6, NR5R6, OR7, SR7; R1 выбран из водорода или C1-6 алкильной группы; R2 выбран из водорода или C1-6 алкильной группы; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой водород или C1-6 алкильную группу; R5 выбран из OR7; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из O, N и S и их окисленных форм; и группы W или CH2W, где W представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O и N; R6 выбран из COR7; COOR7; CH2COR7; CH2COOR7; C1-6 неароматической углеводородной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один или два, но не все атомы углерода углеводородной группы необязательно могут быть заменены гетероатомом O; или C3-6 циклоалкильной группы; и R7 выбран из водорода, C1-6 алкильной группы, которая необязательно замещена от одного до шести атомами фтора и в которой один атом углерода необязательно может быть заменен гетероатомом N; и в случае, когда Q представляет собой группу OR7 или SR7, R7 выбран из группы W или (C1-4 алкил)W, где W представляет собой фенил; а пунктирная линия, которая показывает необязательную вторую углерод-углеродную связь, отсутствует.