Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция
Изобретение относится к области получения карбоксилатов металлов. В частности, изобретение относится к области получения новой кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция (соли 2,3-эпокси-1,4-бутандиовой кислоты) и являться сырьем для получения L-(+)-винной кислоты. Способ получения кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция включает следующие стадии: a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция; b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализаторов эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция; c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция; d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, где стадию b) эпоксидирования проводят при значении рН не выше 3. Техническим результатом является получение кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция с содержанием D-винной кислоты (побочного продукта) 1,2% и менее, при рН среды стадии эпоксидирования не выше 3. 4 н. и 71 з.п. ф-лы, 4 табл., 5 ил.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области производства карбоксилатов металлов, в частности, к способу получения к кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Полученную кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция используют в производстве винной кислоты, поликарбоксилатов и т.д.
Уровень техники
L-(+)-винная кислота широко применяется в пищевой промышленности, медицине и фармакологии, аналитической химии, производстве гипсовых изделий и сухих строительных смесей и т.д.
Одним из способов получения L-(+)-винной кислоты является многостадийный процесс, включающий следующие стадии:
- получение малеата щелочного или щелочно-земельного металла;
- эпоксидирование малеата пероксидом водорода в присутствии катализаторов эпоксидирования - молибдатов или вольфраматов щелочных или щелочно-земельных металлов с получением эпоксисукцинатов щелочного или щелочно-земельного металла. Для облегчения выделения эпоксисукцинатов из реакционной массы в качестве щелочного и щелочно-земельного металла, как правило, используют кальций или барий, соли которых малорастворимы или нерастворимы. Предпочтительно используют нетоксичные соли, т.е. соли кальция;
- ферментативный гидролиз эпоксисукцинатов с получением солей L-(+)-винной кислоты;
- выделение винной кислоты из солей.
Из документа GB1423028 A (MITSUBISHI GAS CHEMICAL Company, INC., опубл. 28.01.1976) известен способ получения кислого дигидрата цис-2,3-эпоксисукцината кальция, заключающийся во взаимодействии кислого малеата кальция и перекиси водорода в присутствии водорастворимого катализатора эпоксидирования - одной или нескольких солей вольфрамовой и/или молибденовой кислоты. По окончании процесса эпоксидирования реакционную массу охлаждают до 25°С, цис-2,3-эпоксисукцинат кальция кристаллизуют и отфильтровывают от жидкой фазы. Недостатком данного способа является низкий выход соли, составляющий 64-75,9% и высокое содержание (более 4 мас.%). побочного продукта - D-тартрата кальция, который в ходе реакции может гидролизоваться до D-винной кислоты.
Из документа GB1534195 A (Takeda Chemical Industries, опубл. 29.11.1978) известен способ получения кристаллов эпоксисукцината кальция размером 100 мкм и менее, предпочтительно 70 мкм и менее, выбранный в качестве прототипа. Цис-2,3-эпоксисукцинат кальция получают в две стадии - первую стадию эпоксидирования с вольфраматом натрия проводят, используя кислый малеат кальция (при нейтрализации малеиновой кислоты 0,4-0,6 эквивалентами карбоната кальция, при этом отмечается, что желательно, чтобы рН был не выше 4), а вторую стадию кристаллизации цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводят при температуре не выше 70°С. Однако данный способ характеризуется недостаточно крупными кристаллами, что замедляет растворение соли из-за низкой площади поверхности, и, как следствие, увеличивает временя ферментации. Также, как будет далее проиллюстрировано в примерах, заявленный способ характеризуется образованием большого количества мелких кристаллов и гелеобразованием реакционной массы, что в конечном итоге приводит к сложному и долгому процессу фильтрации кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Таким образом, существует необходимость в разработке улучшенных способов получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, в частности, хорошо фильтрующихся суспензий цис-2,3-эпоксисукцината кальция для повышения эффективности эпоксидирования и последующей ферментации.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, позволяющего получить винную кислоту с низким содержанием побочных продуктов, в частности изомера D-винной кислоты.
Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающему следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция при значении рН не выше 3 пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция;
d) выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
Технический результат заключается в получении кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция с содержанием D-винной кислоты (побочного продукта) 1,2% и менее при рН среды стадии эпоксидирования не выше 3.
Данная техническая задача решается, и достижение технического результата обеспечивается за счет добавления соединения кальция к раствору малеиновой кислоты или малеинового ангидрида в количестве не более 0,4 моль соединения кальция на 1 моль кислоты (для обеспечения рН).
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что проведение реакции эпоксидирования при рН среды не выше 3 не только упрощает технологический процесс (сокращает время дозирования соединения кальция в раствор малеиновой кислоты или малеинового ангидрида), но и позволяет снизить содержание примеси - D-винной кислоты в цис-2,3-эпоксисукцинате кальция 4,5 до 1,2 мас.% и менее.
Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающему следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) добавление от 0,1 до 20 мас.% затравки;
d) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция второй порцией соединения кальция с одновременной кристаллизацией цис-2,3-эпоксисукцината кальция,
где затравка представляет собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°,
и где стадию эпоксидирования b) проводят при рН не выше 3.
Краткое описание фигур
На Фиг. 1 представлена ВЭЖХ хроматограмма цис-2,3-эпоксисукцината, полученного кальция по изобретению.
На Фиг. 2 представлена дифрактограмма цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по прототипу.
На Фиг. 3 представлена дифрактограмма цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.
На Фиг. 4 приведены результаты полнопрофильного уточнения дифрактограммы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению, по методу ЛеБеля.
На Фиг. 5 приведена проекция координационных полиэдров ионов кальция в кристаллической структуре цис-2,3-эпоксисукцината кальция, полученного по изобретению.
Подробное описание изобретения
Далее приводится описание различных аспектов реализации настоящего изобретения.
Одним из аспектов реализации настоящего изобретения является способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция при значении рН не выше 3 пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция;
d) выдерживание суспензии цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксукцината кальция, кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
Общая схема получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция представлена следующим образом:
Стадия а) получение кислого малеата кальция
Кислый малеат кальция получают неполной нейтрализацией малеинового ангидрида или малеиновой кислоты первой порцией соединения кальция.
В качестве соединения кальция используют карбонат, гидрокарбонат, оксид или гидроксид кальция, предпочтительно карбонат кальция. В качестве источника соединений кальция возможно использование различных природных минералов: кальцита, арагонита, ватерита, известняка, мрамора, мела, доломита, травертина и прочих. Дополнительным источником карбоната кальция может быть карбонат кальция, получающийся в качестве побочного продукта синтеза цис-эпоксисукцината натрия из цис-эпоксисукцината кальция обработкой раствором карбоната натрия или другими методами.
Вводить соединение кальция можно в любом удобном виде, в т.ч. в виде сухого порошка, в виде суспензии в воде.
В случае использования суспензии соединения кальция, мольное соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1.
Мольное соотношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида и соединения кальция меньше эквимолярного (т.е. менее 1:1) и составляет предпочтительно 1:0,4 и менее, наиболее предпочтительно 1:0,3. Данное соотношение обеспечивает оптимальный (не выше 3) рН для последующей стадии эпоксидирования. Предпочтительно количество добавляемого соединения кальция должно обеспечивать рН 2.
Предпочтительно используют исходные вещества с чистотой не менее 90%, предпочтительно не менее 95%, наиболее предпочтительно не менее 98% и выше. Реакцию можно проводить при перемешивании для упрощения отведения диоксида углерода и ускорения растворения соединения кальция в малеиновой кислоте. Реакцию проводят в течение от 10 мин до 10 ч, предпочтительно от 20 мин до 3 ч, наиболее предпочтительно от 30 мин до 2 ч.
Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 70°С, наиболее предпочтительно от 20 до 60°С.
По окончании стадии получения кислого малеата кальция реакционная масса содержит, по существу, раствор кислого малеата кальция в воде или суспензию кислого малеата кальция в водном растворе.
Стадия b) получение кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция
Кислый цис-2,3-эпоксисукцинат кальция получают взаимодействием в водном растворе кислого малеата кальция, полученного на стадии а), с пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования.
Массовая концентрация раствора или массовая доля суспензии кислого малеата кальция в воде может составлять от 1 до 99%, предпочтительно от 10 до 30%, наиболее предпочтительно от 15 до 25%.
В качестве катализатора используют любой известный из уровня техники водорастворимый катализатор эпоксидирования. В частности, используют вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот, например: вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту. Предпочтительно используют вольфрамат натрия и вольфрамат калия. Катализатор можно вносить в реакционную массу в растворенном виде, сухим или в виде суспензии. Катализатор можно вносить в систему одномоментно или порционно, скорость дозирования может быть от 0,01 до 5 г/мин.
Массовая концентрация катализатора составляет от 0,001 до 10% от массы малеинового ангидрида или малеиновой кислоты, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,5%.
Пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде. Концентрация раствора может составлять любую удобную концентрацию от 1 до 100%. Наиболее предпочтительно использовать товарные формы пероксида водорода с концентрацией от 20 до 40%. Пероксид водорода можно добавлять единовременно или порционно. Наиболее предпочтительно, с целью контроля температуры реакционной среды, добавлять пероксид водорода постепенно в течение от 5 мин до 3 ч.
В одном из вариантов осуществления изобретения реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 6 ч, наиболее предпочтительно от 2 до 4 ч.
В одном из вариантов осуществления изобретения температура реакции составляет от 40 до 100°С, предпочтительно от 50 до 80°С, наиболее предпочтительно от 55 до 65°С. Температура выше верхнего предела приводит к образованию побочной D-винной кислоты, тогда как температура ниже нижнего предела не обеспечивает достаточной скорости реакции.
Стадия с) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция
По окончании стадии эпоксидирования b) проводят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция путем добавления соединения кальция в количестве 0,6 экв. и доведения значения pH до 5-8.
Вводить соединение кальция можно в любом удобном виде, например, в виде сухого порошка, в виде суспензии в воде.
В случае использования суспензии соединения кальция, мольное соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1.
Стадия d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°.
Для получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция суспензию, полученную на стадии с), выдерживают в течение от 24 до 240 ч, предпочтительно от 32 до 120 ч, наиболее предпочтительно от 48 до 96 ч.
В одном из вариантов осуществления изобретения выдерживание проводят при температуре от 10 до 60°С, предпочтительно от 20 до 40°С.
Образовавшиеся кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция отделяют от маточного раствора любым способом, например, декантированием, фильтрованием или центрифугированием. Полученные кристаллы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению могут быть использованы как в качестве исходного компонента в органическом синтезе, так и в качестве затравки в способе получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция, как описано ниже.
Еще одним из аспектов реализации настоящего изобретения является способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализатора эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) добавление от 0,1 до 20 мас.% затравки;
d) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция второй порцией соединения кальция с одновременной кристаллизацией цис-2,3-эпоксисукцината кальция,
где затравка представляет собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°,
и где стадию эпоксидирования b) проводят при рН не выше 3.
Стадия а) и стадия b идентичны описанным выше стадиям а) и b).
Стадия с) добавление затравки
Затравку, представляющую собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°, вносят в реакционную массу, полученную на стадии b) в количестве от 0,1 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 2% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
При введении затравки в кристаллизатор, предпочтительно проводить интенсивное перемешивание для обеспечения образования достаточного количества зародышей новой кристаллической фазы. При использовании кристаллизатора с перемешивающим устройством, необходимо обеспечить достаточную скорость вращения, предпочтительно от 100 до 500 об/мин.
Стадия d) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция
После введения в реакционную массу затравки (стадия с)) проводят нейтрализацию кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция путем добавления соединения кальция в количестве 0,6 экв. и доведения значения pH до 5-8.
Вводить соединение кальция можно в любом удобном виде, например, в виде сухого порошка, в виде суспензии в воде.
В случае использования суспензии соединения кальция, мольное соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно 1:1. Наблюдается выпадение в осадок кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению.
Полученную кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцината кальция используют в биотехнологической стадии раскрытия эпоксидного цикла при получении винной кислоты. Кроме того, кристаллическая форма цис-2,3-эпоксисукцината кальция может быть использована в получении (со)полимерных карбоксилатов, в частности, 2,3-полиэпоксисукцината натрия (PESA), используемых в синтетических моющих средствах, а также в качестве ингибиторов солеотложения в технике.
В полученный продукт может быть добавлен любой антислеживающий агент в количестве от 0,01 до 10 мас.%.
Частным примером использования кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по изобретению служит, но не ограничивается: получение L-(+)-винной кислоты, как описано, например, в GB1534195 A (Takeda Chemical Industries, опубл. 29.11.1978), получение поликарбокислатов, как описано, например, в US5770711 А (KIMBERLY CLARK CO, 23.06.1998).
Осуществление изобретения
Методы исследования цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
Элементный анализ проводили при помощи анализатора элементного состава «Elementar Vario MACRO CHNS».
Порошковая рентгенография
Первичный рентгенофазовый анализ образцов проводили на рентгеновском дифрактометре XRD-7000S (Shimadzu, Япония), излучение CuKα (λ=1,5418 Ǻ).
В дальнейшем, регистрацию прецизионной дифрактограммы порошка цис-2,3-эпоксисукцината кальция выполняли на дифрактометре STOE STADI-P (управляющее ПО WinXPow), излучение Co (кобальт) Kα1, с первичным Ge (111) монохроматором, изогнутым по Иогансону, в геометрии Брегга-Брентано в режиме «на просвет» (симметричное сканирование ω - 2θ) с использованием линейного газонаполненного позиционно-чувствительного детектора.
Для регистрации дифрактограммы образец перетирали в агатовой ступке и наносили на рентгенаморфную PET-пленку, заранее смазанную тонким слоем вакуумной смазки. Толщину слоя образца подбирали эмпирически по интенсивности сигнала и соотношению «сигнал/фон». Сверху образец закрывали аналогичной майларовой пленкой и помещали в кольцевой держатель.
Инфракрасная спектроскопия (ИК)
ИК спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Varian Excalibur HE 3600 (Австралия) на приставке НПВО с кристаллом ZnSe/алмаз в области частот 400-4000 см-1.
Гранулометрический состав кристаллов
Гранулометрический состав кристаллов цис-2,3-эпоксисукцината кальция определяли на аппарате для рассева частиц HAVER EML digital plus. Для рассева использовали набор сит с диаметром ячеек: 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2; 0,1; 0,063; 0,038 мм. Время рассева - 15 минут. Массу порошка на ситах определяли гравиметрическим методом.
Высокоэффективная жидкостная хроматография
Цис-2,3-эпоксисукцинат кальция представляет собой практически нерастворимую соль (растворимость в воде составляет 1 мас.%), поэтому анализ его чистоты вызывает затруднения.
Для определения чистоты продукта были подобраны условия для перевода цис-2,3-эпоксисукцината кальция в кислую форму обработкой серной кислотой в течение 4 ч при температуре 10-20°С. Анализ методом ВЭЖХ проводился с использованием хиральной колонки SUMICHIRAL OA-5000, размер пор 5 µm, размеры колонки 4,6 мм × 50 мм, производства SCAS (Sumika Chemical Analysis Service).
Получение затравки
98 г (1 моль) малеинового ангидрида растворяли в 400 г воды в трехгорлой колбе. Затем добавляли 50 г (0,5 моль) карбоната кальция. Общее время добавления карбоната кальция составляло 10 минут. После окончания реакции в колбу добавляли 4,4 г дигидрата вольфрамата натрия, нагревали реакционную массу до 60°С и дозировали 116,2 г 35 мас.% раствора перекиси водорода через капельную воронку в течение 1 часа. По окончании дозирования всей перекиси водорода реакцию проводили в течение 1 часа. После этого охлаждали реакционную массу до 30°С и постепенно добавляли 49 г карбоната кальция, после чего реакционную массу охлаждали до 15-20°С. Полученную суспензию цис-2,3-эпоксисукцината кальция выдерживали в течение 72 ч. При этом происходило образование крупных сростков кристаллов (до 5 мм) в смеси с первоначальными мелкодисперсными кристаллами, из которой хорошо отделялась водная фаза. Смесь фильтровали и сушили на воздухе. Далее смесь кристаллов просеивали и отделяли крупные кристаллы (более 0,5 мм). Получали 100 г (41% от теоретического выхода) крупных кристаллов и 30 г (12% от теоретического выхода) мелких кристаллов. Крупные кристаллы размалывали в агатовой ступке. В дальнейшем полученную соль использовали в качестве затравки для получения новых порций соли.
Пример 1 (Сравнительный по прототипу). Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция
В круглодонной трехгорлой колбе, объемом 1 л растворяли 98 г (1 моль) малеинового ангидрида в 400 г воды. К полученному раствору малеиновой кислоты порционно добавляли 50 г (0,5 моль) сухого карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования. рН раствора кислого малеата кальция при проведении реакции эпоксидирования равен 3.
Затем в полученную массу, добавляли 4,4 г (0,013 моль) катализатора - дигидрата вольфрамата натрия. Полученную реакционную массу нагревали до 60°С, затем, в течение 1 часа через капельную воронку дозировали 116,2 г 35 мас.% (1,2 моль) раствора перекиси водорода. Во время добавления перекиси водорода осуществляли контроль температуры реакционной массы, не допуская перегрева смеси выше 65°С. После окончания дозирования всей перекиси водорода реакционную массу оставляли при температуре 60°С и перемешивании на 1 час для прохождения реакции эпоксидирования до завершения.
После окончания реакции реакционную смесь, содержащую кислый эпоксисукцинат кальция, охлаждали до 20°С и постепенно добавляли еще 50 г сухого карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончании газообразования. Далее полученную массу дополнительно охлаждали до 15-20ºС. Полученный продукт цис-2,3-эпоксисукцинат кальция образовывал плотную массу, не отделяющуюся от водной фазы. К реакционной массе добавляли 500 мл промывочной воды, при этом кристаллы равномерно распределялись по объему водной фазы. Затем отделяли кристаллическую фазу от водной при помощи вакуум-фильтрования на фильтре с размером пор 3-5 мкм с разрежением 100 мбар. Фильтрование проводили в течение не менее 60 минут из-за медленного разделения жидкой и твердой фаз. Масса после осушки составила 226,6 г (86,5%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 1, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученном по Примеру 1 цис-2,3-эпоксисукцинате кальция, представлено в Таблице 2.
Пример 2 (Сравнительный). Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Проведение реакции эпоксидирования при рН 4
Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция проводили аналогично Примеру 1, за исключением того, что на стадии нейтрализации кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция в реакционную массу подавали затравку в количестве 1% (2,6 г) от массы продукта. Масса кальция цис-2,3-эпоксисукцината после осушки составила 242,0 г (92,2%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 2 представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученной по Примеру 2 кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция, представлено в Таблице 2.
Пример 3. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Проведение реакции эпоксидирования при рН 2
Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 2 тем, что реакция эпоксидирования кислого малеата кальция проводилась при рН 2, при этом отношение количества малеиновой кислоты в растворе при получении кислого малеата кальция к количеству карбоната кальция было 1:0,4 соответственно. Масса цис-2,3-эпоксисукцината кальция после осушки составила 245,5 г (93,5%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 3, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоте в полученной по Примеру 3 кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция представлено в Таблице 2.
Пример 4. (Сравнительный) Получение кальция цис-2,3-эпоксисукцината. Проведение реакции эпоксидирования при рН 5
Способ получения цис-2,3-эпоксисукцината кальция отличается от приведенного в Примере 2 тем, что реакция эпоксидирования кислого малеата кальция проводилась при рН 5, при этом отношение количества малеиновой кислоты в растворе при получении кислого малеата кальция к количеству карбоната кальция было 1:0,6 соответственно. Масса цис-2,3-эпоксисукцината кальция после осушки составила 246,3 г (93,8%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 4, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученной по Примеру 4 кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция представлено в Таблице 2.
Пример 5. Получение цис-2,3-эпоксисукцината кальция. Проведение реакции эпоксидирования при рН 2 (масштабировании процесса)
В 50 л стеклянном реакторе, растворяли 3500,74 г (35,7 моль) малеинового ангидрида в 7142,86 г воды, в полученный раствор малеиновой кислоты добавили 69,62 г затравки. К полученной реакционной массе добавляли суспензию карбоната кальция, причем отношение количества малеиновой кислоты в растворе при получении кислого малеата кальция к количеству карбоната кальция было 1:0,4 соответственно. Затем в полученную массу, добавляли 157,31 г (0,54 моль) катализатора - дигидрата вольфрамата натрия. В полученную реакционную массу, нагретую до 60°С, в течение 3 часов через капельную воронку дозировали 4161,97 г (42,83 моль) 35 мас.% раствора перекиси водорода. Во время добавления перекиси водорода осуществлялся контроль температуры реакционной массы, не допуская перегрева смеси выше 65°С. После окончания дозирования всей перекиси водорода реакционную массу оставляли при нагревании 60°С и перемешивании на 1 час для прохождения реакции эпоксидирования до конца.
После этого при перемешивании порционно добавляли оставшуюся суспензию карбоната кальция. Контроль окончания реакции осуществляли по окончанию газообразования, выдержка при перемешивании и нагреве до 60° полученной реакционной массы составляла 30 мин.
Осушка на воздухе заняла 48 часов. Масса после осушки составила 8229,08 г (92,0%).
Гранулометрический состав продукта, полученного по Примеру 5, представлен в Таблице 1.
Содержание D-винной кислоты в полученной по Примеру 5 кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция представлено в Таблице 2.
Таблица 1 - Гранулометрический состав цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
| Размер сита, мм | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 |
| 0,7 | 1,00 | 0,00 | 0,40 | 5,73 | 0,70 |
| 0,6 | 0,19 | 0,00 | 0,05 | 1,12 | 0,15 |
| 0,5 | 0,55 | 0,54 | 0,38 | 3,46 | 0,15 |
| 0,4 | 0,76 | 1,19 | 0,51 | 2,68 | 0,26 |
| 0,3 | 3,71 | 1,90 | 1,00 | 18,32 | 0,59 |
| 0,2 | 12,64 | 2,80 | 4,48 | 22,34 | 4,41 |
| 0,1 | 65,95 | 8,89 | 41,79 | 25,91 | 28,25 |
| 0,063 | 13,99 | 27,69 | 33,48 | 18,65 | 47,87 |
| 0,038 | 1,21 | 36,38 | 15,28 | 1,68 | 13,80 |
| Дно | 0,00 | 20,61 | 2,62 | 0,11 | 3,82 |
| Сумма фракции меньше 100 мкм | 81,15 | 84,68 | 93,17 | 46,35 | 93,74 |
Таблица 2 - Содержание D-винной кислоты, полученное методом ВЭЖХ-анализа.
| Номер примера | Содержание D-винной кислоты, мас.% |
| Пример 1 | 4,16 |
| Пример 2 | 3,12 |
| Пример 3 | 1,09 |
| Пример 4 | 2,67 |
| Пример 5 | 1,06 |
Как иллюстрирует Таблица 2 для Примеров 3 и 5 проведение реакции эпоксидирования при рН 2 и при мольном соотношении количества малеиновой кислоты к количеству карбоната кальция равном 1:0,4 соответственно при всех прочих условиях неожиданно приводит к снижению содержания D-винной кислоты в целевом продукте - кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцинате кальция. Также при сравнении распределения частиц для Примеров 3 и 5 наблюдается увеличение фракции меньше 100 мкм. Такое распределение фракции способствует ускорению реакции ферментативного гидролиза цис-2,3-эпоксисукцината кальция в тартрат кальция.
Определение строения цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
По данным анализа рентгенограммы продуктов, полученных при получении затравки, и повторных рентгенограмм (порошка по Примеру 4) проводили Рентгенофазовый и рентгеноструктурный анализ.
Качественный рентгенофазовый анализ проводили с использованием БД ICDD PDF-2 (2003 г.в.) и поисковой системы Crystallographica Search-Match 3.0. Полученные результаты не позволили провести отнесение рефлексов к известным кристаллическим фазам. Профильный анализ рефлексов выполняли в ПО WinXPow. Для моделирования рефлексов использовали функцию pseudo-Voigt с постоянным по всему угловому диапазону значением параметра η. Профильный анализ проводили в диапазоне 8-52 °2θ. Для моделирования зависимости полуширин рефлексов от угла использовали функцию Кальотти с варьируемым параметром W (V и U принимали равными нулю в связи с работой в узком угловом диапазоне). Индицирование дифрактограммы проводили в ПО STOE WinXPow с использованием ПО DICVOL. Полученные параметры были дополнительно уточнены с учетом возможного сдвига нуля (линейное приближение). Полученные в результате индицирования параметры приведены в Таблице 3.
На основании полученных при индицировании данных дифрактограмма была уточнена методом ЛеБеля в ПО Jana2006. Исходное уточнение проводили для пространственной группы P2/m (максимальной симморфной для моноклинной сингонии), затем - для группы P21/n.
Таблица 3. Параметры элементарной ячейки и критерий качества индицирования
| Параметр | Значение |
| Сингония | Моноклинная |
| Центрировка | P |
| a, Å | 15.197(4) |
| b, Å | 8.912(2) |
| c, Å | 7.472(2) |
| β, ° | 103.31(2) |
| V, Å3 | 984.8(6) |
| F 52 | 41.8 |
| Рассчитанный сдвиг нуля, °2θ | -0.047(7) |
Решение кристаллической структуры осуществляли методами прямого пространства в ПО FOX (Free Object for Xtallograhy). Решение проводили методом Монте-Карло в приближении постоянной заселенности позиций и штрафа за сближение атомов на расстояние менее 0.8Å. В результате решения и уточнения структуры получили результаты, приведенные в Таблице 4. Уточнение кристаллической структуры позволило достичь высококачественного соответствия между теоретической и экспериментальной дифрактограммами. Результаты полнопрофильного уточнения приведены на Фиг.4.
Координационные полиэдры кальция представлены на Фиг.5. Ионы кальция имеют восемь лигандов каждый, с двумя мостиковыми молекулами воды. Каждый эпоксисукцинат-анион является тридентатным лигандом и соединяется только с одним ионом кальция. Следует отметить наличие в кристаллической структуре не связанной с кальцием молекулы H2O.
Таблица 4 - Результаты рентгеноструктурного анализа
| Состав | C4H12O10Ca |
| Пространственная группа | P21/n (№ 14) |
| a, Å | 15.1916(2) |
| b, Å | 8.9121(1) |
| c, Å | 7.4724(1) |
| β, ° | 103.309(1) |
| V, Å3 | 984.52(2) |
| Z | 4 |
| ρcalc, г/см3 | 1.756 |
| T | 22°C |
| Излучение | CoKα1; 1.78892 Å |
| Диапазон 2θ | 8°- 100° |
| Количество точек | 9200 |
| Количество параметров | 101 |
| Количество параметров описания профиля | 26 |
| Весовая схема | 1/σ2 |
| wRp | 7.08 |
| χ2 | 2.02 |
| RF | 4.92 |
По данным элементного анализа, кристаллы второй кристаллической модификации содержат С - 17,69% Н - 4,62%. По формуле пентагидрата цис-эпоксисукцината кальция C4H12O10Ca теоретически С 18,46%, H - 4,62%.
1. Способ получения кристаллической модификации цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализаторов эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция;
d) выдерживание цис-2,3-эпоксисукцината кальция в течение от 24 до 240 ч с получением кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, где кристаллы принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°,
где стадию b) эпоксидирования проводят при значении рН не выше 3.
2. Способ по п.1, где соединения кальция представляет собой карбонат кальция, гидрокарбонат кальция, оксид кальция или гидроксид кальция.
3. Способ по п.2, где соединение кальция представляет собой карбонат кальция.
4. Способ по п.1, где соединение кальция выбирают из природных минералов, состоящих из кальцита, арагонита, ватерита, известняка, мрамора, мела, доломита и травертина.
5. Способ по п.1, где соединение кальция добавляют в виде сухого порошка или суспензии в воде.
6. Способ по п.5, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01.
7. Способ по п.6, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 2:1 до 1:2.
8. Способ по п.7, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет 1:1.
9. Способ по п.1, где мольное отношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к соединению кальция составляет 1:0,4.
10. Способ по п.1, где на стадии а) реакцию проводят в течение от 10 мин до 10 ч.
11. Способ по п.10, где на стадии а) реакцию проводят в течение от 20 мин до 3 ч.
12. Способ по п.11, где на стадии а) реакцию проводят в течение 30 мин до 2 ч.
13. Способ по п.1, где на стадии а) температура реакции составляет от 0 до 100°С.
14. Способ по п.13, где на стадии а) температура реакции составляет от 15 до 70°С.
15. Способ по п.14, где на стадии а) температура реакции составляет от 20 до 60°С.
16. Способ по п.1, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот.
17. Способ по п.16, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту.
18. Способ по п.17, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия и вольфрамат калия.
19. Способ по п.1, где катализатор в реакционную массу добавляют в растворенном виде, сухим или в виде суспензии.
20. Способ по п.1, где массовая концентрация катализатора составляет от 0,001 до 10% от массы малеинового ангидрида или малеиновой кислоты.
21. Способ по п.20, где массовая концентрация катализатора составляет от 0,05 до 0,5% от массы малеинового ангидрида или малеиновой кислоты.
22. Способ по п.1, где пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде.
23. Способ по п.1, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч.
24. Способ по п.23, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 1 до 6 ч.
25. Способ по п.24, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 2 до 4 ч.
26. Способ по п.1, где на стадии b) температура реакции составляет от 40 до 100°С.
27. Способ по п.26, где на стадии b) температура реакции составляет от 50 до 80°С.
28. Способ по п.27, где на стадии b) температура реакции составляет от 55 до 65°С.
29. Способ по п.1, где соединение кальция добавляют в виде сухого порошка или суспензии в воде.
30. Способ по п.29, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01.
31. Способ по п.30, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 2:1 до 1:2.
32. Способ по п.31, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет 1:1.
33. Способ по п.1, где выдерживание осуществляют от 32 до 120 ч.
34. Способ по п.33, где выдерживание осуществляют от 48 до 96 ч.
35. Способ по п.1, где выдерживание осуществляют при температуре от 10 до 60°С.
36. Способ по п.35, где выдерживание осуществляют при температуре от 20 до 40°С.
37. Способ по п.1, где стадию эпоксидирования b) проводят при рН, равном 2.
38. Способ получения кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция, включающий следующие стадии:
a) неполная нейтрализация малеиновой кислоты или малеинового ангидрида первой порцией соединения кальция с получением кислого малеата кальция;
b) эпоксидирование кислого малеата кальция пероксидом водорода в присутствии катализаторов эпоксидирования с получением кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
c) добавление от 0,1 до 20 мас.% затравки от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция;
d) нейтрализация кислого цис-2,3-эпоксисукцината кальция добавлением второй порции соединения кальция,
где затравка представляет собой кристаллическую форму цис-2,3-эпоксисукцинат кальция, полученную способом по п.1, где кристаллы которого принадлежат к пространственной группе P21/n, причем параметры кристаллической решетки при 22°С составляют a=15.1916(2) Å, b=8.9121(1) Å, c=7.4724(1) Å, beta=103.309(1)°,
и где стадию эпоксидирования b) проводят при рН не выше 3.
39. Способ по п.38, где соединения кальция представляет собой карбонат кальция, гидрокарбонат кальция, оксид кальция или гидроксид кальция.
40. Способ по п.39, где соединение кальция представляет собой карбонат кальция.
41. Способ по п.38, где соединение кальция выбирают из природных минералов, состоящих из кальцита, арагонита, ватерита, известняка, мрамора, мела, доломита и травертина.
42. Способ по п.38, где соединение кальция добавляют в виде сухого порошка или суспензии в воде.
43. Способ по п.42, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01.
44. Способ по п.43, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 2:1 до 1:2.
45. Способ по п.44, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет 1:1.
46. Способ по п.38, где мольное отношение малеиновой кислоты или малеинового ангидрида к соединению кальция составляет 1:0,4.
47. Способ по п.38, где на стадии а) реакцию проводят в течение от 10 мин до 10 ч.
48. Способ по п.47, где на стадии а) реакцию проводят в течение от 20 мин до 3 ч.
49. Способ по п.48, где на стадии а) реакцию проводят в течение 30 мин до 2 ч.
50. Способ по п.38, где на стадии а) температура реакции составляет от 0 до 100°С.
51. Способ по п.50, где на стадии а) температура реакции составляет от 15 до 70°С.
52. Способ по п.51, где на стадии а) температура реакции составляет от 20 до 60°С.
53. Способ по п.38, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамовую и/или молибденовую кислоты, гетерополикислоты вольфрама и молибдена, соли вольфрамовой и молибденовой кислот.
54. Способ по п.53, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия, вольфрамат калия, молибдат натрия, фосфорвольфрамовую кислоту, фосфомолибденовую кислоту и кремнийвольфрамовую кислоту.
55. Способ по п.54, где катализатор эпоксидирования представляет собой вольфрамат натрия и вольфрамат калия.
56. Способ по п.38, где катализатор в реакционную массу добавляют в растворенном виде, сухим или в виде суспензии.
57. Способ по п.38, где массовая концентрация катализатора составляет от 0,001 до 10%.
58. Способ по п.57, где массовая концентрация катализатора составляет от 0,05 до 0,5%.
59. Способ по п.38, где пероксид водорода вводят в реакционную смесь в виде раствора в воде.
60. Способ по п.38, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 0,5 до 24 ч.
61. Способ по п.60, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 1 до 6 ч.
62. Способ по п.61, где на стадии b) реакцию проводят в течение от 2 до 4 ч.
63. Способ по п.38, где на стадии b) температура реакции составляет от 40 до 100°С.
64. Способ по п.63, где на стадии b) температура реакции составляет от 50 до 80°С.
65. Способ по п.64, где на стадии b) температура реакции составляет от 55 до 65°С.
66. Способ по п.38, где соединение кальция добавляют в виде сухого порошка или суспензии в воде.
67. Способ по п.66, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 0,01:100 до 100:0,01.
68. Способ по п.67, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет от 2:1 до 1:2.
69. Способ по п.68, где соотношение соединения кальция и воды в суспензии составляет 1:1.
70. Способ по п.38, где затравку добавляют в количестве от 0,2 до 5 мас.% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
71. Способ по п.70, где затравку добавляют в количестве от 0,5 до 2% от массы выпадающего цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
72. Способ по п.38, где соединение кальция добавляют в виде сухого порошка или суспензии в воде.
73. Способ по п.38, в котором стадию эпоксидирования b) проводят при рН, равном 2.
74. Кристаллическая форма цис-2,3-эпоксисукцината кальция, получаемая по любому из пп.1-37 или по любому из пп.38-73.
75. Способ получения L-(+)-винной кислоты, включающий стадии:
а) получение кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция по любому из пп.1-37 или по любому из пп.38-73;
b) ферментативный гидролиз полученной кристаллической формы цис-2,3-эпоксисукцината кальция.
