Циклическое соединение

Изобретение относится к этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилату или его оптическому изомеру, обладающему превосходным действием, ингибирующим передачу сигнала Toll-подобным рецептором 4 (TLR4). 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к новому циклическому соединению, обладающему действием, ингибирующим передачу сигнала Toll-подобным рецептором 4 (TLR4), которое может быть полезным в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства от заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания и/или воспалительные заболевания или индуцированная химиотерапией периферическая невропатия (CIPN), индуцированная химиотерапией невропатическая боль (CINP), печеночная недостаточность и ишемически-реперфузионное повреждение (IRI), и к его применению.

[0002]

Предпосылки создания изобретения

TLR4 изначально был открыт как рецептор, который распознает липополисахарид грамотрицательных бактерий и активирует врожденную иммунную систему. Однако в последние годы выяснилось, что он распознает не только врожденный иммунный ответ, ответственный за такую защиту от инфекции, но также различные эндогенные лиганды, продуцируемые при вышеуказанных различных заболеваниях, и активируют различные клетки, которые играют центральную роль в этих заболеваниях. Кроме того, сообщалось, что экспрессия TLR4 повышается в очагах поражения различных заболеваний, а развитие и прогрессирование патологии в модели болезни животного, такого как мышь с TLR4-ʺнокаутомʺ и мутантная мышь, заметно подавляется. Следовательно, предполагается, что TLR4 играет важную роль в аутоиммунном заболевании и/или воспалительных заболеваниях или заболеваниях, таких как кардиологические заболевания, заболевания почек, болезни печени, заболевания центральной нервной системы, инфекционные заболевания, злокачественная опухоль, сепсис и септический шок.

В дополнение к этим заболеваниям, также сообщалось о связи с ишемически-реперфузионным повреждением (IRI), вызванным возобновлением кровотока к органу или ткани в ишемическом состоянии, например, как во время трансплантации органа. Уровень белка группы с высокой подвижностью 1 (HMGB-1), который является одним из эндогенных лигандов TLR4, повышается в трансплантированных органах и, кроме того, трансплантированные органы, полученные от доноров, имеющих генетически гипофункциональный TLR4, резистентны к дисфункции, связанной с IRI. Такие известные данные показывают, что сигналы TLR4, вызванные HMGB-1, играют важную роль в IRI (непатентный документ 1, непатентный документ 2).

[0003]

Исходя из вышеизложенного, ожидают, что ингибитор передачи сигнала TLR4 (также называемый ʺTLR4 ингибиторʺ) является профилактическим или терапевтическим лекарственным средством от заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания и/или воспалительные заболевания или кардиологические заболевания, заболевания почек, болезни печени, заболевания центральной нервной системы, инфекционные болезни, злокачественная опухоль, сепсис и септический шок.

[0004]

Патентный документ 1 раскрывает следующее соединение:

[0005]

[0006]

[где каждый символ такой, как описан в документе] в качестве ингибитора передачи сигнала TLR4.

[0007]

Патентный документ 2 раскрывает следующее соединение:

[0008]

[0009]

[где каждый символ такой, как описан в документе] в качестве ингибитора передачи сигнала TLR4.

[0010]

Патентные документы 3 и 4 раскрывают следующее соединение:

[0011]

[0012]

[где каждый символ такой, как описан в документах] в качестве ингибитора передачи сигнала TLR4.

Кроме того, заявителем сообщалось о следующем соединении в качестве ингибитора передачи сигнала TLR4:

[0013]

[0014]

[где каждый символ такой, как описан в документе] в патентном документе 5, а также о следующем соединении:

[0015]

[0016]

[где каждый символ такой, как описан в документе] в патентном документе 6.

[Перечень документов]

[Непатентные документы]

[0017]

Непатентный документ 1: Liver Transpl. 2008 Oct, 14(10), 1517-25

Непатентный документ 2: J. Hepatol. 2010 Jul 53(1), 67-72

[Патентные документы]

[0018]

Патентный документ 1: WO99/46242

Патентный документ 2: WO2001/010826

Патентный документ 3: WO2007/032362

Патентный документ 4: JP-A-2008-260760

Патентный документ 5: US-B-заявка 15/148210

Патентный документ 6: Международная патентная заявка № PCT/JP2016/63628

Сущность изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

[0019]

Настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения, обладающего превосходным ингибирующим действием на передачу сигнала TLR4, которое может быть полезным в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства от заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания и/или воспалительные заболевания или индуцированная химиотерапией периферическая невропатия (CIPN), индуцированная химиотерапией невропатическая боль (CINP), печеночная недостаточность и ишемически-реперфузионное повреждение (IRI).

Способы решения задач

[0020]

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить вышеуказанные задачи и обнаружили, что этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат (здесь и далее иногда также называемый сокращенно ʺсоединение по настоящему изобретениюʺ) или его оптический изомер обладает превосходным ингибирующим действием на передачу сигнала TLR4, что привело к созданию настоящего изобретения.

[0021]

Поэтому настоящее изобретение обеспечивает следующее.

[0022]

[1] Этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат или его оптический изомер.

[2] цис-Этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат или его оптический изомер.

[3] Этил (3S,6R)-6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат.

[4] Лекарственное средство, включающее соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [3].

[5] Лекарственное средство по вышеуказанному пункту [4], которое представляет собой ингибитор Toll-подобного рецептора 4.

[6] Лекарственное средство по вышеуказанному пункту [4], которое представляет собой профилактическое или терапевтическое средство от аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания.

[7] Лекарственное средство по вышеуказанному пункту [4], которое представляет собой профилактическое или терапевтическое средство от индуцированной химиотерапией периферической невропатии (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической боли (CINP), печеночной недостаточности и/или ишемически-реперфузионного повреждения (IRI).

[8] Соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [3], которое используют для профилактики или лечения аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания.

[9] Соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [3], которое используют для профилактики или лечения индуцированной химиотерапией периферической невропатии (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической боли (CINP), печеночной недостаточности и/или ишемически-реперфузионного повреждения (IRI).

[10] Способ ингибирования Toll-подобного рецептора 4 у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [3].

[11] Способ профилактики или лечения аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [3].

[12] Способ профилактики или лечения индуцированной химиотерапией периферической невропатии (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической боли (CINP), печеночной недостаточности и/или ишемически-реперфузионного повреждения (IRI) у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [3].

[13] Применение соединения по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [3] для получения профилактического или терапевтического средства от аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания.

[14] Применение соединения по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [3] для получения профилактического или терапевтического средства от индуцированной химиотерапией периферической невропатии (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической боли (CINP), печеночной недостаточности и/или ишемически-реперфузионного повреждения (IRI).

Эффект изобретения

[0023]

Соединение по настоящему изобретению обладает действием, ингибирующим передачу сигнала Toll-подобным рецептором 4 (TLR4), и может быть полезным в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства от заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания и/или воспалительные заболевания или индуцированная химиотерапией периферическая невропатия (CIPN), индуцированная химиотерапией невропатическая боль (CINP), печеночная недостаточность и ишемически-реперфузионное повреждение (IRI).

[0024]

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение подробно объяснено далее.

[0025]

Соединение по настоящему изобретению представляет собой этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат.

Хотя соединение по настоящему изобретению может представлять собой диастереомерную смесь, предпочтительным является цис-этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат, и более предпочтительным является этил (3S,6R)-6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат.

[0026]

Способ получения

Соединение по настоящему изобретению можно получить, например, способом, описанным в Примере.

[0027]

Когда соединение по настоящему изобретению содержит оптические изомеры, они также включены в качестве соединения по настоящему изобретению, и каждый из них можно получить в виде отдельного продукта способом синтеза или методом разделения (например, концентрированием, экстракцией растворителем, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и т.д.), известным per se. Например, разделенный оптический изомер также включен в соединение по настоящему изобретению.

[0028]

Оптический изомер можно получить хорошо известным способом. Если точнее, оптический изомер получают с использованием оптически активного синтетического промежуточного соединения или путем оптического разделения рацемата конечного продукта в соответствии с традиционным способом.

В качестве метода оптического разделения используют хорошо известный метод, например, фракционную перекристаллизацию, хиральную колонку и диастереомерный метод.

[0029]

Соединение по настоящему изобретению может представлять собой кристалл.

Кристалл соединения по настоящему изобретению можно получить кристаллизацией соединения по настоящему изобретению с применением хорошо известного метода кристаллизации.

Примеры метода кристаллизации включают метод кристаллизации из раствора, метод кристаллизации из пара и метод кристаллизации из расплавленной формы.

[0030]

Кристалл соединения по настоящему изобретению обладает высокой чистотой, высоким качеством и низкой гигроскопичностью, не изменяет природные свойства даже после длительного хранения в обычных условиях и обладает чрезвычайно высокой стабильностью. Кроме того, можно ожидать, что он также будет иметь превосходные биологические свойства (например, фармакокинетику (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция), проявление эффективности и т.д.), и может быть полезным в качестве лекарственного средства.

[0031]

Пролекарство соединения по настоящему изобретению означает соединение, которое преобразуется в соединение по настоящему изобретению путем реакции под действием фермента, желудочной кислоты и т.п. в физиологических условиях в живом организме, то есть, соединение, которое преобразуется в соединение по настоящему изобретению путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.п.; соединение, которое преобразуется в соединение по настоящему изобретению путем гидролиза и т.п. под воздействием желудочной кислоты и подобного. Примеры пролекарства для соединения по настоящему изобретению включают соединение, которое получают, подвергая гидрокси группу в соединении по настоящему изобретению ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, которое получают, подвергая гидрокси группу в соединении по настоящему изобретению ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию и т.п.). Эти соединения можно получить из соединения по настоящему изобретению в соответствии с хорошо известным способом.

Пролекарство соединения по настоящему изобретению также может представлять собой пролекарство, которое преобразуется в соединение по настоящему изобретению в физиологических условиях, как описано в ʺIYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)ʺ, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).

[0032]

Соединение по настоящему изобретению может быть в форме гидрата, в негидратированной форме, в форме сольвата или в несольватированной форме.

Соединение по настоящему изобретению также охватывает соединение, меченное изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.д.) и т.п.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению также включает форму с преобразованием в дейтерий, в которой ¹H преобразуется в ²H(D).

Соединение по настоящему изобретению может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или сокристаллическую соль. В настоящей заявке сокристалл или сокристаллическая соль означает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более конкретных веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, при этом каждое имеет разные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, удельную теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и так далее). Сокристалл и сокристаллическую соль можно получить хорошо известным методом сокристаллизации.

Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в качестве ПЭТ-трейсера.

[0033]

Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибирующим действием на передачу сигнала TLR4, оно также может быть полезным в качестве безопасного лекарственного средства, основанного на этом действии.

Поэтому вещество, ингибирующее передачу сигнала TLR4, в настоящем изобретении можно использовать для млекопитающего (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, крупного рогатого скота, овцы, обезьяны, человека и т.д.) в качестве профилактического или терапевтического средства от заболеваний, таких как аутоиммунное заболевание и/или воспалительное заболевание или инфекционное заболевание, болезнь сердца, заболевание центральной нервной системы, гипофункция иммунной системы и т.п., например, сепсис, включая тяжелый сепсис, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, экзотоксический шок, синдром системной воспалительной реакции (SIRS), синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS), ожог, травма, послеоперационные осложнения, сердечная недостаточность, шок, гипотония, ревматоидный артрит, остеоартрит, гастрит, язвенный колит, пептическая язва, вызванная стрессом язвенная болезнь желудка, болезнь Крона, аутоиммунное заболевание, отторжение после трансплантации органа, ишемически-реперфузионное повреждение (IRI), печеночная недостаточность (острая печеночная недостаточность (ALI), ACLF), острая коронарная микрососудистая эмболия, шоковая эмболизация сосудов (диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC) и т.п.), ишемическое церебральное расстройство, атеросклероз, злокачественная анемия, анемия Фанкони, серповидноклеточная анемия, панкреатит, нефротический синдром, острая и хроническая ренопатия, нефрит, почечная недостаточность, инсулинозависимый диабет, инсулиннезависимый диабет, печеночная порфирия, алкоголизм, болезнь Паркинсона, хронический лейкоз, острый лейкоз, опухоль, миелома, респираторный дистресс-синдром у младенцев и взрослых, хронические обструктивные заболевания легких, деменция, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, нейромиелит зрительного нерва, дефицит витамина Е, старение, солнечный ожог, мышечная дистрофия, миокардит, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, осложнения инфаркта миокарда, остеопороз, пневмония, гепатит, псориаз, боль, катаракта, инфекции гриппа, малярия, инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), радиационное расстройство, ожог, гиперкальциемия, анкилозирующий спондилит, остеопения, болезнь Педжета, остеомаляция, перелом кости, острый бактериальный менингит, инфекционное заболевание, вызванное Helicobacter pylori; инфекционное заболевание, вызванное инвазивным стафилококком; туберкулез, системные грибковые инфекционные заболевания, инфекционное заболевание, вызванное вирусом простого герпеса; вирусная инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы; вирус папилломы человека, острый вирусный энцефалит, энцефалит, менингит; иммунная дисфункция, связанная с инфекциями; бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит, рефлюкс-эзофагит, лихорадка, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, диабетические осложнения, диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, подагра, атония желудка, геморрой, системная красная волчанка, повреждение спинного мозга, бессонница, шизофрения, эпилепсия, цирроз печени, печеночная недостаточность, нестабильная стенокардия, порок сердца, тромбоцитопения или гипотензия при диализе, острый ишемический инсульт, острый церебральный тромбоз, метастазирование рака, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, колоректальный рак, рак желудка, рак яичников, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, злокачественная меланома, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, побочные эффекты от введения противораковых средств и иммунодепрессантов, хронические обструктивные заболевания легких, муковисцидоз, фиброз легких, аутоиммунная гемолитическая анемия, менингит, воспалительные заболевания легких (например, силикоз, легочный саркоидоз, туберкулез легких), эндометриоз, кахексия (например, кахексия вследствие инфекции, раковая кахексия; кахексия, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита), раковая боль, болезнь Аддисона; острая боль, вызванная воспалением; боль, связанная с хроническим воспалением; послеоперационная боль (боль от пореза, глубокая боль, висцеральная боль, хроническая боль после операции и подобные), мышечная боль (мышечная боль, связанная с хронической болью, "застывшее" плечо и подобные), артралгия, зубная боль, боль в височно-нижнечелюстном суставе, головная боль (мигрень, кататоническая головная боль; головная боль, связанная с лихорадкой; головная боль, связанная с гипертензией), висцеральная боль (сердечная боль, стенокардия, боль в животе, почечная боль, боль в мочевых путях, боль в мочевом пузыре), акушерская и гинекологическая боль (болезненная овуляция, дисменорея, родовая боль), невропатическая боль (грыжа межпозвонкового диска, корешковая боль, невралгия после опоясывающего герпеса, невралгия тройничного нерва, люмбаго и т.п.), периферическая невропатия (CIPN), обусловленная противоопухолевыми препаратами (таксановое противораковое средство (например, паклитаксел (таксол), доцетаксел), противораковое средство из алкалоида барвинка (например, винкристин, винбластин)), препарат платины (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), молекулярно-таргетный препарат (например, бортезомиб) и т.п.) и связанные с ними неврологические симптомы (индуцированная химиотерапией невропатическая боль (CINP) (парестезия, такая как онемение и/или боль (например, мышечная боль, невралгия))), рефлекторная симпатическая атрофия, комплексный локальный болевой синдром, абсцессы гипофиза, тиреоидит, перитонит, узловатая эритема), аллергический конъюнктивит, поллиноз, аллергия на металлы, экссудативный отит среднего уха, болезнь Меньера, контактный дерматит, анафилаксия, крапивница, миастения, синдром Шегрена, Базедова болезнь, аномалия лейкоцитов, нарушение стромы почечных канальцев (включая фиброзную патологию), острый коронарный синдром, атеросклеротическая аневризма аорты, анафилаксия сердца, тромбоз глубоких вен, глазные заболевания (например, птеригиум, весенний катар, сухость глаз и подобные), пищевая аллергия, NUD (не язвенная диспепсия), желудочная MALT-лимфома, язва, вызванная нестероидными противовоспалительными средствами, повышенная кислотность, повышенная кислотность и язва вследствие послеоперационного стресса, ожирение, отеки, гранулематоз, атопический миелит, рак нервных волокон, гиперчувствительность слизистой оболочки носа, остеоартрит, склеродермия и т.п. Вещество, ингибирующее передачу сигнала TLR4 по настоящему изобретению, также можно использовать для повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения.

[0034]

В настоящей заявке вышеуказанная ʺпрофилактикаʺ заболевания означает, например, введение лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению, пациентам, у которых ожидается высокий риск возникновения заболевания из-за некоторого фактора, относящегося к заболеванию, но заболевание еще не проявилось, или пациентам, у которых обнаружено заболевание, но нет субъективного симптома, или введение лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению, пациентам, которые опасаются рецидива заболевания после лечения заболевания.

[0035]

Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, можно использовать отдельно, или смешивая его с фармакологически приемлемым носителем в соответствии с хорошо известным способом (например, способом, описанным в Японской фармакопее и т.д.) в качестве способа получения фармацевтического препарата. Лекарственное средство, включающее соединение по настоящему изобретению, можно безопасно вводить в форме, например, таблетки (включая покрытую сахаром таблетку; таблетку, покрытую пленочной оболочкой; сублингвальную таблетку, таблетку для рассасывания, буккальную и подобные), пилюли, порошка, гранулы, капсулы (в том числе мягкой капсулы, микрокапсулы), троше, сиропа, жидкости (включая раствор для консервации органов, перфузионную жидкость), эмульсии, суспензии, препарата с контролируемым высвобождением (например, препарата с немедленным высвобождением, препарата с замедленным высвобождением, микрокапсулы с замедленным высвобождением), аэрозоля, пленки (например, растворяющейся во рту пленки, мукозально-адгезивной пленки), инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции), капельной инфузии, препарата трансдермального абсорбционного типа, крема, мази, лосьона, адгезивного препарата, суппозитория (например, ректального суппозитория, вагинального суппозитория), гранул, назального препарата, легочного препарата (ингалятора), глазных капель и т.п., перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрь органа, интраназально, внутрикожно, путем закапывания, интрацеребрально, интраректально, интравагинально, внутрибрюшинно и внутрь опухоли, вблизи опухоли, поражения и подобных).

Содержание соединения по настоящему изобретению в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет около 0,01 до 100% масс. в расчете на общую массу лекарственного средства. При этом доза варьируется в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания и подобных факторов, например, для перорального введения лекарственного средства пациенту (масса тела около 60 кг) с индуцированной химиотерапией периферической невропатией (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической болью (CINP) или печеночной недостаточностью и/или ишемически-реперфузионным повреждением (IRI) доза составляет около 0,01 мг/кг массы тела - около 500 мг/кг массы тела, предпочтительно около 0,1 мг/кг массы тела - около 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно около 1 мг/кг массы тела - около 30 мг/кг массы тела, в расчете на активный ингредиент (соединение по настоящему изобретению), в день, которую вводят в виде одной или нескольких дробных доз в день.

В качестве примеров фармакологически приемлемого носителя, который можно использовать для получения лекарственного средства по настоящему изобретению, можно указать различные органические или неорганические вещества-носители, которые обычно используют в качестве фармацевтических веществ, например, эксципиент, смазывающее вещество, связующее и разрыхлитель для твердых препаратов; или растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, изотонический агент, буферный агент и успокаивающее средство для жидких препаратов. Кроме того, когда это необходимо, обычные добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбирующий агент и смачивающий агент, также можно использовать соответствующим образом в соответствующем количестве.

Доза лекарственного средства по настоящему изобретению в виде препарата с замедленным высвобождением варьируется в зависимости от вида и содержания соединения по настоящему изобретению, лекарственной формы, периода замедленного высвобождения лекарственного средства, животного, которому осуществляют введение (например, млекопитающее, такое как мышь, крыса, хомяк, морская свинка, кролик, кошка, собака, бык, лошадь, свинья, овца, обезьяна, человек и т.д.) и цели введения. Например, для применения путем парентерального введения необходимо высвобождение из вводимого препарата от около 0,1 до около 100 мг соединения по настоящему изобретению в течение 1 недели.

[0036]

Примеры эксципиента включают лактозу, белый сахар, D-маннит, крахмал, кукрузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту и подобные.

Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и подобные.

Примеры связующего агента включают кристаллическую целлюлозу, белый сахар, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и подобные.

Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлозу и подобные.

Примеры растворителя включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукрузное масло, оливковое масло и подобные.

Примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и подобные.

Примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, натрийлаурилсульфат, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид и глицеринмоностеарат; гидрофильные полимеры, такие как поли(виниловый спирт), поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; и подобные.

[0037]

Примеры изотонического агента включают глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и подобные.

Примеры буферного агента включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и подобные.

Примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт и подобные.

Примеры консерванта включают парагидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и подобные.

Примеры антиоксиданта включают сульфиты, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и подобные.

[0038]

Для профилактики или лечения различных заболеваний, соединение по настоящему изобретению также можно использовать вместе с другими лекарственными средствами. Далее, лекарственное средство для применения, когда соединение по настоящему изобретению используют вместе с другим лекарственным средством, называют ʺкомбинированным средством по настоящему изобретениюʺ.

[0039]

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами. Примеры такого сопутствующего лекарственного средства включают антимикробные лекарственные средства, противогрибковые лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероидные лекарственные средства, антикоагулянты, антитромбоцитарные лекарственные средства, тромболитические лекарственные средства, иммуномодуляторы, антипротозойные лекарственные средства, противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства, седативные средства, анестетики, антинаркотические средства, противоязвенные лекарственные средства, терапевтические лекарственные средства для лечения гиперлипидемии, терапевтические лекарственные средства для лечения атеросклероза; лекарственные средства, повышающие уровень HDL; лекарственные средства, стабилизирующие нестабильные бляшки; лекарственные средства для защиты миокарда, терапевтические лекарственные средства для лечения гипотиреоза, терапевтические лекарственные средства для лечения нефротического синдрома, терапевтические лекарственные средства для лечения хронической почечной недостаточности, диуретики, антигипертензивные средства, терапевтические лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности, миорелаксанты, противоэпилептические лекарственные средства, кардиотонические лекарственные средства, вазодилататоры, сосудосуживающие средства, терапевтические лекарственные средства для лечения аритмии, терапевтические лекарственные средства для лечения диабета, вазопрессоры, транквилизаторы, антипсихотические лекарственные средства, терапевтические лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, антипаркинсонические лекарственные средства, терапевтические лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза, нейротрофические факторы, антидепрессанты, терапевтические лекарственные средства для лечения шизофрении, противораковые средства, витамины, производные витаминов, терапевтические лекарственные средства для лечения артрита, противоревматические лекарственные средства, противоаллергические лекарственные средства, противоастматические лекарственные средства, терапевтические лекарственные средства для лечения атопического дерматита, терапевтические лекарственные средства для лечения аллергического ринита, терапевтические лекарственные средства для лечения поллакиурии или анишурии, протеолитические лекарственные средства, ингибиторы протеазы, лекарственные средства против SIDS, лекарственные средства против сепсиса, лекарственные средства против септического шока, антагонисты эндотоксина или антитела, ингибиторы сигнальной трансдукции, супрессоры действия медиаторов воспаления, антитела для подавления действия медиаторов воспаления, супрессоры продукции медиаторов воспаления, супрессоры действия противовоспалительного медиатора, антитела против подавления действия противовоспалительного медиатора, супрессоры продукции противовоспалительных медиаторов, α1 адренергические агонисты, противорвотные средства, ингибиторы повышения уровня метгемоглобина и подобные. Среди них предпочтительными являются противораковые средства, антибиотики, противогрибковые лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероидные лекарственные средства, антикоагулянты, противорвотные средства, ингибиторы повышения уровня метгемоглобина и подобные. В частности, можно указать следующие.

[0040]

(1) Антимикробные лекарственные средства

(i) Сульфа-препараты

Сульфаметизол, сульфисоксазол, сульфамонометоксин, суфаметизол, салазосульфапиридин, сульфадиазин серебра и подобные.

(ii) Хинолиновые антимикробные лекарственные средства

Налидиксовая кислота, тригидрат пипемидовой кислоты, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тозилат тозуфлоксацина, гидрохлорид ципрофлоксацина, гидрохлорид ломефлоксацина, спарфлоксацин, флероксацин и подобные.

(iii) Противотуберкулезные лекарственные средства

Изониазид, этамбутол (этамбутол гидрохлорид), п-амисалициловая кислота (кальций п-амисалицилат), пиразинамид, этионамид, протионамид, рифампицин, стрептомицин сульфат, канамицин сульфат, циклосерин и подобные.

(iv) Терапевтические лекарственные средства для лечения заболевания, вызванного кислотоустойчивыми бактериями

Диаминодифенилсульфон, рифампицин и подобные.

(v) Противовирусные лекарственные средства

Идоксуридин, ацикловир, видарабин, ганцикловир и подобные.

(vi) Анти-ВИЧ лекарственные средства

Зидовудин, диданозин, зальцитабин, индинавирсульфатэтанолат, ритонавир и подобные.

(vii) Противоспирохетозные средства

(viii) Антибиотики

Тетрациклин гидрохлорид, ампициллин, пиперациллин, гентамицин, дибекацин, канендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрациклин, окситетрациклин, ролитетрациклин, доксициклин, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефаклор, цефалексин, цефроксадин, цефадроксил, цефамандол, цефуроксим, цефотиам, цефотиам гексетил, цефуроксим аксетил, цефдинир, цефдиторен пивоксил, цефтазидим, цефпирамид, цефсулодин, цефменоксим, цефподоксим проксетил, цефпиром, цефозопран, цефепим, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефокситин, цефбуперазон, латамоксиф, флумоксиф, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксалактам, тиенамицин, сульфазецин, азтреонам или его соль, гризеофульвин, ланкацидины [Journal of Antibiotics (J. Antibiotics), 38, 877-885 (1985)] и подобные.

[0041]

(2) Противогрибковые лекарственные средства

(i) Полиеновые антибиотики (например, амфотерицин В, нистатин, трихомицин).

(ii) Гризеофульвин, пирролнитрин и подобные.

(iii) Цитозиновые антиметаболиты (например, флуцитозин).

(iv) Производные имидазола (например, эконазол, клотримазол, миконазол нитрат, бифоназол, кроконазол).

(v) Производные триазола (например, флуконазол, итраконазол, азольное соединение [2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-3(2H,4H)-1,2,4-триазолон]).

(vi) Производные тиокарбаматов (например, толнафтат).

(vii) Производные эхинокандина (например, каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин)и подобные.

[0042]

(3) Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Ацетаминофен, фенацетин, этензамид, сульфирин, антипирин, мигренин, аспирин, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, диклофенак натрия, локсопрофен натрия, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флотафенин, эпиризол, тиарамид гидрохлорид, залтопрофен, габексат мезилат, камостат мезилат, улинастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, натрий ауротиомалат, гиалуронат натрия, салицилат натрия, гидрохлорид морфина, салициловая кислота, атропин, скополамин, морфин, петидин, леворфанол, оксиморфон, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб или его соль и подобные.

[0043]

(4) Стероидные лекарственные средства

Дексаметазон, гексестрол, метимазол, бетаметазон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, предонизолон, метилпреднизолон, кортизон ацетат, гидрокортизон, фторметолон, беклометазон дипропионат, эстриол и подобные.

[0044]

(5) Антикоагулянты

Гепарин натрий, цитрат натрия, активированный белок С, ингибитор пути тканевого фактора, антитромбин III, дальтепарин натрий, варфарин калий, аргатробан, габексат, цитрат натрия и подобные.

[0045]

(6) Антитромбоцитарные лекарственные средства

Натрий озагрел, этиликосапентат, берапрост натрий, алпростадил, тиклопидин гидрохлорид, пентоксифиллин, дипиридамол и подобные.

[0046]

(7) Тромболитические лекарственные средства

Тисокиназа, урокиназа, стрептокиназа и подобные.

[0047]

(8) Иммуномодуляторы

Циклоспорин, такролимус, гусперимус, азатиоприн, антилимфоцитарная сыворотка, сухой сульфированный иммуноглобулин, эритропоэтин, колониестимулирующий фактор, интерлейкин, интерферон и подобные.

[0048]

(9) Антипротозойные лекарственные средства

Метронидазол, тинидазол, диэтилкарбамазин цитрат, гидрохлорид хинина, сульфат хинина и подобные.

[0049]

(10) Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства

Эфедрин гидрохлорид, носкапин гидрохлорид, кодеин фосфат, дигидрокодеин фосфат, изопротеренол гидрохлорид, метилэфедрин гидрохлорид, аллокламид, хлофедианол, пикоперидамин, клоперастин, протокилол, изопротеренол, сальбутамол, тербуталин, оксипетебанол, морфина гидрохлорид, декстропеторфан гидробромид, оксикодона гидрохлорид, димеморфан фосфат, типепидин хибензат, пентоксиверин цитрат, клофеданол гидрохлорид, бензонатат, гвайфенезин, бромгексин гидрохлорид, амброксол гидрохлорид, ацетилцистеин, этилцистеин гидрохлорид, карбоцистеин и подобные.

[0050]

(11) Седативные средства

Хлорпромазин гидрохлорид, атропина сульфат, фенобарбитал, барбитал, амобарбитал, пентобарбитал, тиопентал натрия, тиамилал натрия, нитразепам, эстазолам, флуразепам, галоксазолам, триазолам, флунитразепам, галоксазолам, триазолам, флунитразепам, бромовалерилмочевина, хлоралгидрат, триклофос натрий и подобные.

[0051]

(12) Анестетики

(12-1) Местные анестетики

Кокаина гидрохлорид, прокаина гидрохлорид, лидокаин, дибукаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, мепивакаина гидрохлорид, бупивакаина гидрохлорид, оксибупрокаина гидрохлорид, этиламинобензоат, оксетазаин и подобные.

(12-2) Общие анестетики

(i) Ингаляционные анестетики (например, эфир, галотан, закись азота, изофлуран, энфлуран),

(ii) Внутривенные анестетики (например, кетамин гидрохлорид, дроперидол, тиопентал натрий, тиамилал натрий, пентобарбитал) и подобные.

[0052]

(13) Антинаркотические средства

Леваллорфан, налорфин, налоксон или его соль и подобные.

[0053]

(14) Противоязвенные лекарственные средства

Метоклопрамид, гистидина гидрохлорид, лансопразол, метоклопрамид, пирензепин, циметидин, ранитидин, фамотидин, урогастрин, оксетазин, проглюмид, омепразол, сукральфат, сульпирид, цетраксат, гефарнат, альдиокса, тепренон, простагландин и подобные.

[0054]

(15) Терапевтические лекарственные средства для лечения гиперлипидемии

Ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, флувастатин, церивастатин, аторвастатин и подобные), фибратные лекарственные средства (например, симфибрат, клофибрат алюминия, клинофибрат, фенофибрат и подобные), лекарственные средства для адсорбции желчных кислот (например, колестирамин и подобные), препараты никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол, токоферол никотинат и подобные), пробукол и его производное, производные полиненасыщенных жирных кислот (например, этиликосапентат, полиенфосфатидилхолин, мелинамид и подобные), фитостеролы (например, гамма-оризанол, сойстерол и подобные), эластаза, декстрансульфат натрия, ингибитор сквален-синтазы, ингибитор сквален-эпоксидазы, ингибитор CETP, этил 2-хлор-3-[4-(2-метил-2-фенилпропокси)фенил]пропионат [Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 (1990)]; лекарственное средство, повышающее уровень рецепторов ЛПВП; ингибиторы абсорбции холестерина (Эзетимиб и подобные), ингибитор MTP, ингибитор транспорта желчных кислот в кишечнике, SCAP лиганды, FXR лиганды и подобные.

[0055]

(16) Терапевтические лекарственные средства для лечения атеросклероза

Ингибитор MMP, ингибитор химазы, ингибитор ACAT (Авасимиб, Эфлусимиб и тому подобное), apoAI Milano и его аналоги, ингибитор фагоцитарного рецептора, ингибитор 15-липоксигеназы, ингибитор фосфолипазы А2, активатор ABCA1, лиганд LXR, ингибитор сфингомиелиназы, активатор параоксоназы, агонист рецептора эстрогена и подобные.

[0056]

(17) Лекарственные средства, повышающие уровень HDL

Ингибитор сквален-синтазы, ингибитор CETP, активатор LPL и подобные.

[0057]

(18) Лекарственные средства, стабилизирующие нестабильные бляшки

Ингибитор MMP, ингибитор химазы, ингибитор АСАТ, средство, уменьшающее богатые липидами бляшки и подобные.

[0058]

(19) Лекарственные средства для защиты миокарда

Пероральный препарат для сердца ATP-K, антагонист эндотелина, антагонист уротензина и подобные.

[0059]

(20) Терапевтические лекарственные средства для лечения гипотиреоза

Сухой тироид (тиреоид), левотироксин натрий (тиреодин S), лиотиронин натрий (тиронин, тиромин) и подобные.

[0060]

(21) Терапевтические лекарственные средства для лечения нефротического синдрома

Предонизолон (предонин), предонизолон натрия сукцинат (водорастворимый предонин), метилпреднизолон натрия сукцинат (солу-медрол), бетаметазон (риндерон) и подобные.

[0061]

(22) Терапевтические лекарственные средства для лечения хронической почечной недостаточности

Диуретики [например, фуросемид (лазикс), буметанид (лунеторон), азосемид (диарт)], депрессоры [например, ингибитор ACE, эналаприла малеат (renivace), антагонист кальциевых каналов (манидипин), блокаторы α-рецепторов, антагонист АII (кандесартан)] и подобные.

[0062]

(23) Диуретики

Тиазидные диуретики (бензилгидрохлоротиазид, циклопентиазид, этиазид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, пенфлутиазид, политиазид, трихлорметиазид и подобные), петлевые диуретики (хлорталидон, клофенамид, индапамид, мефрузид, метикран, сотолазон, трибамид, квинетазон, метолазон, фуросемид и подобные), калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен и подобные).

[0063]

(24) Терапевтические лекарственные средства для лечения гипертензии

(Ингибиторы, действующие на симпатическую нервную систему)

Стимуляторы α₂ (например, клонидин, гуанабенз, гуанфацин, метилдопа и подобные), ганглионарные блокаторы (например, гексаметоний, триметафан и подобные), пресинаптические блокаторы (например, альсероксилон, диметиламинорезерпинат, ресциннамин, резерпин, сиросингопин и подобные), блокаторы нейронов (например, бетанидин, гуанетидин и подобные), α₁ блокаторы (например, буназозин, доксазозин, празозин, теразозин, урапидил и подобные), β блокаторы (например, пропранолол, надолол, тимолол, нипрадилол, бунитролол, инденолол, пенбутолол, картеолол, карведилол, пиндолол, ацебутолол, атенолол, бисопролол, метопролол, лабеталол, амосулалол, аротинолол и подобные) и подобные.

(ii) Вазодилататоры

Антагонисты кальциевых каналов (например, манидипин, никардипин, нилвадипин, нисолдипин, нитрендипин, бенидипин, амлодипин, аранидипин и подобные), производные фталазина (например, будралазин, кадралазин, экаразин, гидралазин, тодралазин и подобные) и подобные.

(iii) Ингибиторы ACE

Алаприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, лизиноприл, темокаприл, трандолаприл, квинаприл, имидаприл, беназеприл, перендоприл и подобные.

(iv) Антагонисты AII

Лозартан, кандесартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, форасартан и подобные.

(v) Диуретики (например, вышеупомянутые диуретики и подобные)

[0064]

(25) Терапевтические лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности

Кардиотонические лекарственные средства (например, дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, просцилларидин и подобные), α, β стимуляторы (например, адреналин, норэпинефрин, изопротеренол, дофамин, докарпамин, добутамин, денопамин и подобные), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, амринон, милринон, олпринон гидрохлорид и подобные), сенсибилизаторы кальциевых каналов (например, пимобендан и подобные), нитратные лекарственные средства (например, нитроглицерин, изосорбид динитрат и подобные), ингибиторы ACE (например, вышеупомянутые ингибиторы ACE и подобные), диуретики (например, вышеупомянутые диуретики и подобные), карперитид, убидекаренон, веснаринон, аминофиллин и подобные.

[0065]

(26) Миорелаксанты

Придинол, тубокурарин, панкуроний, толперизон гидрохлорид, хлорфенезин карбамат, баклофен, хлормезанон, мефенезин, хлорзоксазон, эперизон, тизанидин и подобные.

[0066]

(27) Противоэпилептические средства

Фенитоин, этосуксимид, ацетазоламид, хлордиазепоксид, триметадион, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, сультиам, натрий вальпроат, клоназепам, диазепам, нитразепам и подобные.

[0067]

(28) Кардиотонические лекарственные средства

Аминофиллин, этилэфрин, дофамин, добутамин, денопамин, аминофиллин, амринон, пимобендан, убидекаренон, дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, G-строфантин и подобные.

[0068]

(29) Вазодилататоры

Оксифедрин, дилтиазем, толазолин, гексобендин, баметан, клонидин, метилдопа, гуанабенз и подобные.

[0069]

(30) Сосудосуживающие средства

Дофамин, добутамин, денопамин и подобные.

[0070]

(31) Терапевтические лекарственные средства для лечения аритмии

(i) Блокаторы натриевых каналов (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин, цибензолин, лидокаин, дифенилгидантоин, мексилетин, пропафенон, флекаинид, пилсикаинид, фенитоин и подобные),

(ii) β-блокаторы (например, пропранолол, алпренолол, буфетолол, окспренолол, атенолол, ацебутолол, метопролол, бисопролол, пиндолол, картолол, аротинолол и подобные),

(iii) Блокаторы калиевых каналов (например, амиодарон и подобные),

(iv) Блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем и подобные) и подобные.

[0071]

(32) Вазопрессоры

Дофамин, добутамин, денопамин, дигитоксин, дигоксин, метилдигоксин, ланатозид С, G-строфантин и подобные.

[0072]

(33) Терапевтические лекарственные средства для лечения диабета

Сульфонилмочевины (например, толбутамид, хлорпропамид, гликлопирамид, ацетогексамид, толазамид, глибенкламид, глибузол и подобные), бигуаниды (например, метформин гидрохлорид, буформин гидрохлорид и подобные), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза и подобные), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон, росиглитазон, троглитазон и подобные), инсулин, глюкагон, лекарственное средство для лечения диабетических осложнений (например, эпалрестат и подобные), ингибиторы DPP4 (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, линаглиптин и подобные) и подобные.

[0073]

(34) Транквилизаторы

Диазепам, лоразепам, оксазепам, хлордиазепоксид, медазепам, оксазолам, клоксазолам, клотиазепам, бромазепам, этизолам, флудиазепам, гидроксизин и подобные.

[0074]

(35) Антипсихотические лекарственные средства

Хлорпромазин гидрохлорид, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиоридазин гидрохлорид, перфеназин малеат, флуфеназин энантат, прохлорперазин малеат, левомепромазин малеат, прометазин гидрохлорид, галоперидол, бромперидол, спиперон, резерпин, клокапрамин гидрохлорид, сульпирид, зотепин и подобные.

[0075]

(36) Терапевтические лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера

(i) Ингибиторы холинэстеразы, такие как донепезил, ривастигмин и галантамин,

(ii) усилители церебральной функции, такие как идебенон, мемантин и винпоцетин.

[0076]

(37) Антипаркинсонические лекарственные средства

L-допа, депренил, карбидопа+леводопа, перголид, ропинирол, каберголин, прамипексол, энтакапон, лазабемид и подобные.

[0077]

(38) Терапевтические лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза

Рилузол, мекасермин, габапентин и подобные.

[0078]

(39) Антидепрессанты

Имипрамин, кломипрамин, ноксиптилин, фенелзин, амитриптилин гидрохлорид, нортриптилин гидрохлорид, амоксапин, миансерин гидрохлорид, мапротилин гидрохлорид, сульпирид, флувоксамин малеат, тразодон гидрохлорид и подобные.

[0079]

(40) Терапевтические лекарственные средства для лечения шизофрении

Оланзапин, рисперидон, кветиапин, илоперидон и подобные.

[0080]

(41) Противораковые средства

6-O-(N-хлорацетилкарбамоил)фумагилол, блеомицин, метотрексат, актиномицин D, митомицин C, даунорубицин, адриамицин, неокарзиностатин, цитозина арабинозид, фторурацил, тетрагидрофурил-5-фторурацил, пицибанил, лентинан, левамизол, бестатин, азимексон, глицирризин, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, блеомицин гидрохлорид, пепломицин сульфат, винкристин сульфат, винбластин сульфат, иринотекан гидрохлорид, циклофосфамид, мелфалан, бусульфан, тиотепа, прокарбазин гидрохлорид, цисплатин, азатиоприн, меркаптопурин, тегафур, кармофур, цитарабин, метилтестостерон, тестостерон пропионат, тестостерон энантат, мепитиостан, фосфестрол, хлормадинон ацетат, лейпрорелин ацетат, бусерелин ацетат, паклитаксел, доцетаксел, оксалиплатин, винкристин, винбластин, карбоплатин, бортезомиб и подобные.

[0081]

(42) Витамины

(i) Витамин A: витамин A₁, витамин A₂ и ретинол пальмитат.

(ii) Витамин D: витамин D₁, D₂, D₃, D₄ и D_5.

(iii) Витамин E: α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол, dl-α-токоферол никотинат.

(iv) Витамин K: витамин K₁, K₂, K₃ и K_4.

(v) Фолиевая кислота (витамин M).

(vi) Витамин B: витамин B₁, витамин B₂, витамин B₃, витамин B₅, витамин B₆ и витамин B_12.

(vii) Биотин (витамин H) и подобные.

[0082]

(43) Производные витаминов

Различные производные витаминов, например, аскорбиновая кислота, 5,6-транс-холекальциферол, 2,5-гидроксихолекальциферол, производные витамина D3, такие как 1-α-гидроксихолекальциферол, производные витамина D2, такие как 5,6-транс-эргокальциферол и подобные.

[0083]

(44) Противоаллергические лекарственные средства

Дифенгидрамин, хлорфенирамин, трипеленнамин, клемизол, дифенилпиралин, метоксифенамин, хромогликат натрия, транлиласт, репиринаст, амлексанокс, ибудиласт, кетотифен, терфенадин, меквитазин, азеластин, эпинастин, озагрела гидрохлорид, пранлукаст гидрат, сератродаст и подобные.

[0084]

(45) Противоастматические лекарственные средства

Изопреналин гидрохлорид, сальбутамол сульфат, прокатерол гидрохлорид, тербуталин сульфат, триметохинол гидрохлорид, тулобутерол гидрохлорид, орципреналин сульфат, фенотерол гидробромид, эфедрин гидрохлорид, ипратропий бромид, окситропий бромид, флутропий бромид, теофиллин, аминофиллин, натрий хромогликат, транлиласт, репиринаст, ибудиласт, кетотифен, терфенадин, меквитазин, азеластин, эпинастин, озагрел гидрохлорид, пранлукаст гидрат, сератродаст, дексаметазон, предонизолон, гидрокортизон, беклометазон дипропионат и подобные.

[0085]

(46) Терапевтические лекарственные средства для лечения атопического дерматита

Натрий хромогликат и подобные.

[0086]

(47) Терапевтические лекарственные средства для лечения аллергического ринита

Натрий хромогликат, хлорфенирамина малеат, алимемазина тартрат, клемастин фумарат, гомохлорциклизин гидрохлорид, терфенадин, меквитазин и подобные.

[0087]

(48) Терапевтические лекарственные средства для лечения поллакиурии или анишурии

Флавоксат гидрохлорид и подобные.

[0088]

(49) Антисептические лекарственные средства

Пептидные соединения, такие как rBPI-21 (бактерицидный белок, повышающий проницаемость), BI-51017 (антитромбин III), SC-59735 (rTFPI), r-PAF ацетилгидролаза, LY-203638 (r-активированный белок C), антитело против TNF-α, антитело против CD14, CytoFab и щелочная фосфатаза (инактиватор LPS), непептидные соединения, такие как JTE-607, эриторан, S-5920, FR-167653, ONO-1714, ONO-5046 (сивелестат), GW-273629, RWJ-67657, GR-270773, NOX-100, GR-270773, NOX-100 и INO-1001 и подобные.

[0089]

(50) Средства, улучшающие прогноз после коронарного шунтирования

Эриторан и подобные.

[0090]

(51) Противорвотные средства

Производное фенотиазина, антагонист 5-HT3 рецептора и подобные.

[0091]

(52) Ингибиторы образования метгемоглобина

Метиленовый синий, аскорбиновая кислота и подобные.

[0092]

(53) Анти-цитокиновые лекарственные средства

(I) Белковые препараты

(i) Ингибиторы TNF

Этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб, PASSTNF-α, растворимый рецептор к TNF-α; белок, связывающий TNF-α; антитело против TNF-α и подобные.

(ii) Ингибиторы интерлейкина-1

Анакинра (антагонисты рецептора интерлейкина-1), растворимый рецептор интерлейкина-1 и подобные.

(iii) Ингибиторы интерлейкина-6

Тоцилизумаб (антитело против рецептора интерлейкина-6), антитело против интерлейкина-6 и подобные.

(iv) Препараты Интерлейкина-10

Интерлейкин-10 и подобные.

(v) Ингибиторы интерлейкина-12/23

Устекинумаб, бриакинумаб (антитело против интерлейкина-12/23) и подобные.

(vi) Ингибиторы интерлейкина-17

Секукинумаб, икзекизумаб, бродалумаб и подобные.

(II) Небелковые лекарственные средства

(i) Ингибиторы MAPK

БМС-582949 и тому подобное.

(ii) Генные модуляторы

Ингибиторы молекул, вовлеченных сигнальную трансдукцию, таких как NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2 и AP-1.

(iii) Ингибиторы продукции цитокинов

Игуратимод, тетомиласт и подобные.

(iv) Ингибиторы TNF-α-превращающего фермента

(v) Ингибиторы интерлейкин-1β-превращающего фермента

VX-765 и подобные.

(vi) Антагонисты интерлейкина-6

HMPL-004 и подобные.

(vii) Ингибиторы интерлейкина-8

Антагонист IL-8, антагонист CXCR1 и CXCR2, цефалексин и подобные.

(viii) Антагонисты хемокинов

Антагонисты CCR9 (CCX-282, CCX-025), антагонист MCP-1 и подобные.

(ix) Антагонисты рецептора интерлейкина-2

Денилейкин, дифтитокс и подобные.

(x) Терапевтические вакцины

TNF-α вакцина и подобные.

(xi) Препараты генной терапии

Препараты генной терапии, направленные на усиление экспрессии генов, обладающих противовоспалительным действием, например, интерлейкин-4, интерлейкин-10, растворимый рецептор интерлейкина-1 и растворимый рецептор TNF-α.

(xii) Антисмысловые соединения

ISIS-104838 и подобные.

[0093]

(54) Ингибиторы интегринов

Натализумаб, ведолизумаб, AJM300, TRK-170, E-6007 и подобные.

[0094]

Антидепрессанты (например, амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, нортриптилин, дулоксетин, милнаципран, флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам и подобные).

Противосудорожные препараты (например, карбамазепин, прегабалин, габапентин, ламотригин, фенитоин, вальпроевая кислота и подобные).

Наркотические средства (например, морфин, оксикодон, фентанил, метадон, кодеин, трамадол и подобные).

[0095]

(55) Другие

Гидроксикам, диацереин, мегестрол ацетат, ницерголин, простагландины и подобные.

[0096]

Для совместного использования, время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство не ограничиваются, и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту одновременно или можно вводить в разное время. Дозировку сопутствующего лекарственного средства можно определить в соответствии с клинически используемой дозой и можно соответствующим образом выбрать в зависимости от субъекта, которому вводят средство, пути введения, заболевания, комбинации и тому подобного.

Форма введения в случае совместного введения конкретно не ограничивается, и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство нужно комбинировать только при введении. Примеры такого режима введения включают следующие:

(1) введение отдельного препарата, полученного одновременной обработкой соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения, (3) введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения с временными интервалами, (4) одновременное введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, различными путями введения, (5) введение двух видов препаратов соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были получены отдельно, разными путями введения с временными интервалами (например, введение по порядку соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства или в обратном порядке) и т.п.

Соотношение компонентов смеси соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве по настоящему изобретению можно подходящим образом выбрать на основании субъекта введения, пути введения, заболевания и подобных факторов.

Например, хотя содержание соединения по настоящему изобретению в комбинированном средстве по настоящему изобретению варьируется в зависимости от формы препарата, оно обычно составляет около 0,01-100 масс.%, предпочтительно около 0,1-50 масс.%, более предпочтительно около 0,5-20 масс.%, в расчете на общую массу препарата.

[0097]

Содержание сопутствующего лекарственного средства в комбинированном средстве по настоящему изобретению варьируется в зависимости от формы препарата и обычно составляет от около 0,01 до 100 масс.%, предпочтительно от около 0,1 до 50 масс.%, более предпочтительно от около 0,5 до 20 масс.%, в расчете на общую массу препарата.

Хотя содержание добавки, такой как носитель, в комбинированном средстве по настоящему изобретению варьируется в зависимости от формы препарата, оно обычно составляет около 1-99,99 масс.%, предпочтительно около 10-90 масс.%, в расчете на общую массу препарата.

Когда соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство получают отдельно, можно использовать одинаковое содержание.

[0098]

Хотя доза варьируется в зависимости от вида соединения по настоящему изобретению, пути введения, симптома, возраста пациента и подобного, например, для перорального введения лекарственного средства пациенту (масса тела около 60 кг) с индуцированной химиотерапией периферической невропатией (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической болью (CINP) или печеночной недостаточностью и/или ишемически-реперфузионным повреждением (IRI), доза составляет около 0,1 мг/кг массы тела - около 30 мг/кг массы тела, предпочтительно около 1 мг/кг массы тела - 20 мг/кг массы тела, в расчете на соединение по настоящему изобретению, в день, которую вводят в виде одной или нескольких дробных доз в день.

Доза лекарственного средства по настоящему изобретению в виде препарата с замедленным высвобождением варьируется в зависимости от вида и содержания соединения по настоящему изобретению, лекарственной формы, периода замедленного высвобождения лекарственного средства, животного, которому вводят средство (например, млекопитающее, такое как мышь, крыса, хомяк, морская свинка, кролик, кошка, собака, бык, лошадь, свинья, овца, обезьяна и человек), и цели введения. Например, для применения путем парентерального введения необходимо, чтобы от около 0,1 до около 100 мг соединения по настоящему изобретению высвобождалось из вводимого препарата в течение 1 недели.

[0099]

Можно использовать любое количество сопутствующего лекарственного средства, при условии, что побочные эффекты не вызывают проблем. Суточная доза, что касается сопутствующего лекарственного средства, варьируется в зависимости от тяжести, возраста, пола, массы тела, разницы в чувствительности у субъектов, периода введения, интервала и природы, распределения фармацевтических препаратов, типа фармацевтического препарата, типа активного ингредиента и т.п. и конкретно не ограничивается, и количество лекарственного средства составляет, в случае перорального введения, например, обычно около 0,001-2000 мг, предпочтительно около 0,01-500 мг, более предпочтительно около 0,1-100 мг, на 1 кг массы тела млекопитающего, и ее, как правило, вводят в виде одной и вплоть до четырех дробных доз в день.

Когда вводят комбинированное средство по настоящему изобретению, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить одновременно или можно вводить с временными интервалами. Когда вводят с временными интервалами, интервал варьируется в зависимости от активного ингредиента, лекарственной формы и способа введения, и, например, когда сопутствующее лекарственное средство вводят первым, включен способ, в котором соединение по настоящему изобретению вводят в пределах времени от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно от 15 минут до 1 часа, после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда соединение по настоящему изобретению вводят первым, включен способ, в котором сопутствующее лекарственное средство вводят в пределах времени от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно от 10 минут до 6 часов, более предпочтительно от 15 минут до 1 часа после введения соединения по настоящему изобретению.

[Пример]

[0100]

Настоящее изобретение подробно поясняется ниже со ссылкой на Примеры, Экспериментальные примеры и Примеры составов, которые не должны рассматриваться как ограничивающие, и изобретение может быть изменено в рамках объема настоящего изобретения.

В следующих Примерах ʺкомнатная температураʺ обычно означает от около 10°C до около 35°C. Соотношения, указанные для смешанных растворителей, представляют собой объемные соотношения, если не указано иное. % Означает масс.%, если не указано иное.

В ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) ʺC18ʺ означает использование октадецил-связанного силикагеля. Соотношения элюирующих растворителей представляют собой объемные соотношения, если не указано иное.

В Примерах используют следующие сокращения.

МС: масс-спектр

[M+H]⁺, [M-H]^-: пик молекулярного иона

N: N

CDCl₃: дейтерохлороформ

DMSO-d₆: дейтеродиметилсульфоксид

¹H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс

ЖХ/МС: жидкостный хроматограф/масс-спектрометр

ESI: электрораспылительная ионизация

APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении

THF: тетрагидрофуран

DMF: N,N-диметилформамид

mCPBA: мета-хлорпербензойная кислота

DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен

трет-BuOK: трет-бутоксид калия

DIEA: N-этил-N-(1-метилэтил)пропан-2-амин

[0101]

¹H ЯМР измеряли при помощи ЯМР с Фурье-преобразованием. Для анализа использовали ACD/SpecManager (торговое наименование) и т.п. Очень широкие протонные пики гидроксигруппы, аминогруппы и т.п. не описаны.

МС измеряли при помощи ЖХ/МС. В качестве способа ионизации использовали ESI способ или APCI способ. Данные указывают те, которые были обнаружены. Обычно, наблюдают пик молекулярного иона. Однако, когда соединение имеет трет-бутоксикарбонильную группу, пик, свободный от трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутильной группы, можно наблюдать в виде фрагментарного иона. Когда соединение имеет гидроксильную группу, то пик, свободный от H₂O, можно наблюдать в виде фрагментарного иона. В случае соли обычно наблюдают пик молекулярного иона или пик фрагментарного иона свободной формы.

Единица концентрации образца (c) в оптическом вращении ([α]_D) представляет собой г/100 мл.

В качестве значений элементного анализа (Анал.) описаны рассчитанные значения (Рассчитано) и измеренные значения (Найдено).

[0102]

Пример 1

[0103]

[0104]

(Стадия A)

К раствору 1-(бромметил)-2-хлор-4-фторбензола (16,3 г) в ацетонитриле (150 мл) добавляли тиоацетат калия (8,35 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением S-(2-хлор-4-фторбензил)этантиоата (15,6 г) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 2,35 (3H, с), 4,17 (2H, с), 7,20 (1H, тд, J=8,6, 2,6 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,9, 2,6 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,7, 6,2 Гц).

[0105]

(Стадия B)

Смесь диэтилкарбоната (189 г), трет-BuOK (216 г), THF (900 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником, в это время добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она (100 г) в THF (300 мл) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 часов. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом. Полученное твердое вещество растворяли в воде (100 мл), добавляли при охлаждении льдом к смеси воды (50 мл) и уксусной кислоты (50 мл) и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Экстракт промывали водой (дважды), водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением этил 8-гидрокси-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-7-карбоксилата (101 г) в виде бледно-оранжевого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1,13-1,21 (3H, м), 1,76 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,33-2,42 (4H, м), 3,86-3,99 (6H, м), 12,14 (1H, с).

[0106]

(Стадия C)

К смеси этил 8-гидрокси-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-7-карбоксилата (115 г), DIEA (106 мл) и толуола (1008 мл) добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (124 мл) при -78°C и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После перемешивания около половины количества органического растворителя выпаривали при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением этил 8-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-7-карбоксилата (181 г).

MS: [M+H]⁺361,0.

[0107]

(Стадия D)

К смеси этил 8-(((трифторметил)сульфонил)окси)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-7-карбоксилата (10,0 г), S-(2-хлор-4-фторбензил)этантиоата (6,68 г) и метанола (100 мл) добавляли карбонат калия (2,69 г) в атмосфере азота при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (400 мл) и полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат/гексан=1/4 с получением этил 8-((2-хлор-4-фторбензил)сульфанил)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-7-карбоксилата (7,76 г) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,83 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,60 (2H, с), 2,67-2,83 (2H, м), 3,93-4,08 (4H, м), 4,12 (2H, с), 4,18 (2H, кв., J=7,1 Гц), 6,95 (1H, тд, J=8,1, 2,6 Гц), 7,11 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,7, 6,0 Гц).

[0108]

(Стадия E)

К раствору этил 8-((2-хлор-4-фторбензил)сульфанил)-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-7-карбоксилата (7,76 г) в THF (80 мл) добавляли 6N раствор хлористоводородной кислоты (66,9 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (300 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали смесью этилацетат/гексан=1/4. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле и сушили над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 2-((2-хлор-4-фторбензил)сульфанил)-5-оксоциклогекс-1-ен-1-карбоксилата (6,38 г) в виде белого твердого вещества.

MS: [M-H]^-340,9.

[0109]

(Стадия F)

К смеси этил 2-((2-хлор-4-фторбензил)сульфанил)-5-оксоциклогекс-1-ен-1-карбоксилата (30,0 г) и толуола (300 мл) добавляли DBU (1,31 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли 0,1N раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфанил)-3-оксоциклогекс-1-ен-1-карбоксилата (25,9 г) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,31 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,08-2,20 (1H, м), 2,23-2,37 (1H, м), 2,38-2,51 (1H, м), 2,91 (1H, ддд, J=17,4, 13,8, 5,1 Гц), 3,99 (2H, с), 4,03 (1H, т, J=3,2 Гц), 4,27 (2H, кв., J=7,2 Гц), 6,60 (1H, с), 6,99 (1H, тд, J=8,3, 2,6 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц).

[0110]

(Стадия G)

К смеси этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфанил)-3-оксоциклогекс-1-ен-1-карбоксилата (7,0 г), хлорида церия (III) (6,04 г) и этанола (100 мл) добавляли при охлаждении льдом боргидрид натрия (0,77 г) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой при той же температуре и экстрагировали три раза этилацетатом. Экстракт объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением цис-этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфанил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилата (7,1 г) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,77-1,95 (3H, м), 1,98-2,07 (1H, м), 3,74 (1H, шир.с), 3,95 (2H, с), 4,20 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,25-4,37 (1H, м), 6,79 (1H, шир.с), 6,92-7,01 (1H, м), 7,12 (1H, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 7,43 (1H, дд, J=8,7, 6,0 Гц).

[0111]

(Стадия H)

К смеси цис-этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфанил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилата (3,03 г), ацетонитрила (24 мл) и DMF (6 мл) добавляли mCPBA (4,84 г, 72%) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали дважды насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и полученное твердое вещество промывали смесью гексан/этилацетат=1/1 с получением цис-этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилата (2,12 г) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,33 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,74-2,05 (3H, м), 2,06-2,23 (1H, м), 2,41-2,56 (1H, м), 4,18-4,46 (4H, м), 4,61 (2H, с), 7,05 (1H, тд, J=8,1, 2,6 Гц), 7,21 (1H, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 7,25 (1H, с), 7,59 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц).

[0112]

(Стадия I)

цис-Этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат (2,14 г) фракционировали при помощи ВЭЖХ (колонка: CHIRALPAK IC, 50 мм в.д. × 500 ммл, подвижная фаза: гексан/этилацетат=50/50, скорость потока: 80 мл/мин, температура колонки: 30°C). Фракцию первого пика концентрировали и перекристаллизировали из смеси этилацетат/гексан с получением этил (3S,6R)-6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилата (0,73 г) в виде белого твердого вещества. Абсолютную стерическую конфигурацию определяли с помощью рентгеноструктурного анализа.

Оптическая чистота >99,9%эи (условия анализа колонка: CHIRALPAK IC, 4,6 мм в.д. × 250 ммл, подвижная фаза: гексан/этилацетат=30/70, скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 30°C); [α]_D²⁵+43,2 (c 0,312, CH₃OH);

т.пл. 155-156°C;

Анал. рассчитано для C₁₆H₁₈ClFO₅S: C, 51,00; H, 4,81. Найдено: C, 50,95; H, 5,04.

[0113]

Экспериментальный Пример 1 Супрессивный эффект на продукцию NO

Супрессивную активность в отношении TLR4 измеряли с использованием линии мышиных макрофагов RAW264.7 и по степени ингибирования испытуемым соединением (соединение примера 1) NO, продуцируемого добавлением липополисахарида (LPS). Клетки получали при концентрации 2×10⁶ клеток/мл в среде RPMI-1640 (без фенолового красного), дополненной 10% инактивированной фетальной сывороткой теленка, и высевали в 384-луночный планшет при концентрации 6×10⁴ клеток/30 мкл на лунку. Клетки культурировали при в течение ночи при 37°C в атмосфере 5% CO₂/95% воздуха. Испытываемое соединение, растворенное в DMSO, разбавляли 200-кратно средой RPMI-1640 до концентрации соединения 500 нМ. Полученное испытываемое соединение (10 мкл) добавляли к клеткам (конечная концентрация 10 нМ), и LPS (Sigma Ltd.) и мышиный интерферон гамма (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) соответственно добавляли по 10 мкл до конечных концентраций 1,25 нг/мл и 0,2 нг/мл. После дальнейшего культурирования в течение ночи измеряли концентрацию нитрит-иона (стабильного метаболита NO) в культуральном супернатанте и использовали в качестве показателя продукции NO. Концентрацию нитрит-иона определяли количественно, добавляя 10 мкл раствора 20 мкг/мл 2,3-диаминонафталина (DAN) в 0,2 N HCl к культуральному супернатанту (20 мкл), инкубируя смесь при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляя 0,5 N раствор NaOH (10 мкл) и измеряя значение флуоресценции 460 нм (длина волны возбуждения 355 нм) при помощи планшет-ридера EnVision (PerkinElmer). Степень ингибирования продукции NO (%) рассчитывали с использованием значения без добавления стимулятора в качестве контроля как 100% ингибирование, а значения без добавления соединения в качестве контроля как ингибирование 0%. Результаты этого показаны в Таблице 1.

[0114]

Таблица 1
Соединение	Супрессивный эффект на продукцию NO при 10 мM (% ингибирования)
соединение Примера 1	98

[0115]

Экспериментальный Пример 2 Испытание на безопасность

Безопасность соединения по настоящему изобретению можно подтвердить, например, следующим способом. Три дозы соединения вводили внутривенно по отдельности двум крысам-самцам и двум крысам-самкам каждой группы в хвостовую вену (скорость введения: 1 мл/мин) и исследовали продолжительность жизни или гибель животных, общее состояние и массу тела животных. Период наблюдения составлял одну неделю после введения, и контрольной группе аналогичным образом вводили среду.

[0116]

Пример состава 1 (получение капсулы)

1)	Соединение Примера 1:	30 мг
2)	Тонкодисперсный порошок целлюлозы:	10 мг
3)	Лактоза:	19 мг
4)	Стеарат магния:	1 мг
Итого		60 мг

1), 2), 3) и 4) смешивали и заполняли смесью желатиновую капсулу.

[0117]

Пример состава 2 (получение таблетки)

1)	Соединение Примера 1:
2)	Лактоза:
3)	Кукрузный крахмал:
4)	Кальций карбоксиметилцеллюлоза:
5)	Стеарат магния:
1000 таблеток всего

Общее количество 1), 2) и 3) и 4) (30 г) смешивали с водой, сушили в вакууме и просеивали. Просеянный порошок смешивали с 4) (14 г) и 5) (1 г) и смесь штамповали на машине для таблетирования, в результате получали 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения Примера 1 на таблетку.

[Промышленная применимость]

[0118]

Соединение по настоящему изобретению обладает действием, ингибирующим передачу сигнала Toll-подобным рецептором 4 (TLR4), и может быть полезным в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства от заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания и/или воспалительные заболевания или индуцированная химиотерапией периферическая невропатия (CIPN), индуцированная химиотерапией невропатическая боль (CINP), печеночная недостаточность и ишемически-реперфузионное повреждение (IRI).

[0119]

Настоящая заявка основана на заявке на патент № 2016-176545, поданной в Японии (дата подачи: 9 сентября 2016 г.), содержание которой полностью включено в настоящую заявку.

1. Этил 6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат или его оптический изомер.

2. Этил (3S,6R)-6-((2-хлор-4-фторбензил)сульфонил)-3-гидроксициклогекс-1-ен-1-карбоксилат.

3. Лекарственное средство, включающее соединение по пункту 1 или 2, для профилактического или терапевтического лечения аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания.

4. Лекарственное средство по пункту 3, которое представляет собой ингибитор Toll-подобного рецептора 4.

5. Лекарственное средство по пункту 3, где указанное аутоиммунное заболевание и/или воспалительное заболевание выбрано из индуцированной химиотерапией периферической невропатии (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической боли (CINP), печеночной недостаточности и/или ишемически-реперфузионного повреждения (IRI).

6. Соединение по пункту 1 или 2, которое используют для профилактики или лечения аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания.

7. Соединение по пункту 1 или 2, которое используют для профилактики или лечения индуцированной химиотерапией периферической невропатии (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической боли (CINP), печеночной недостаточности и/или ишемически-реперфузионного повреждения (IRI).

8. Способ ингибирования Toll-подобного рецептора 4 у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по пункту 1 или 2.

9. Способ профилактики или лечения аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по пункту 1 или 2.

10. Способ профилактики или лечения индуцированной химиотерапией периферической невропатии (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической боли (CINP), печеночной недостаточности и/или ишемически-реперфузионного повреждения (IRI) у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по пункту 1 или 2.

11. Применение соединения по пункту 1 или 2 для получения профилактического или терапевтического средства от аутоиммунного заболевания и/или воспалительного заболевания.

12. Применение соединения по пункту 1 или 2 для получения профилактического или терапевтического средства от индуцированной химиотерапией периферической невропатии (CIPN), индуцированной химиотерапией невропатической боли (CINP), печеночной недостаточности и/или ишемически-реперфузионного повреждения (IRI).