Тетрагидро-1н-пиридо[3,4-b]индольные антиэстрогенные лекарственные средства

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где X является -O-; Y является или ; каждый R¹ и R² является водородом; каждый R³ и R⁴ независимо выбран из водорода и галогена, и, когда один из R³ или R⁴ является галогеном, другой из R³ или R⁴ является водородом; R⁵ является C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом; R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом; и каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода и C₁-C₆алкила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы I и способу лечения нарушения, опосредованного эстрогеновым рецептором, включающему введение соединения формулы I. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для лечения некоторых раковых заболеваний, например, таких как рак молочной железы, рак яичника и др. 3 н. и 44 з.п. ф-лы, 11 ил., 4 табл., 21 пр.

I

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств и, в частности, к новым соединениям тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола и их применениям в медицине, в том числе в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов, и при заболеваниях, при которых эффективно применение антиэстрогенного лекарственного средства, а также к их солям (в том числе фармацевтически приемлемым солям), пролекарствам и производным, и их композициям.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Модуляторы эстрогеновых рецепторов являются классом соединений, которые действуют на эстрогеновый рецептор. Такие соединения могут быть чистыми агонистами (имитирующими эстроген), чистыми антагонистами или смешанными агонистами-антагонистами (иногда называемыми селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов (SERM или СМЭР)). Например, эстрадиол является чистым агонистом, фулвестрант - полным антагонистом, и тамоксифен и ралоксифен - SERM.

[0003] Большая часть раковых опухолей молочной железы экспрессирует эстрогеновые рецепторы (ЭР), при этом их рост вызван воздействием эстрогена на его рецепторы, прежде всего ЭР альфа. Этот тип рака лечат антагонистом эстрогеновых рецепторов, который конкурирует с эстрогеном за связывание с рецептором, но не активирует его, предотвращая вызываемый эстрогенами рост. Частичные антиэстрогены, такие как ралоксифен и тамоксифен, сохраняют некоторые эстрогеноподобные эффекты, включая эстрогеноподобную стимуляцию гиперплазии матки, а также, в некоторых случаях, эстрогеноподобное действие во время прогрессирования рака молочной железы, которое стимулирует рост опухоли. Напротив, фулвестрант, полный антиэстроген, не оказывает эстрогеноподобного воздействия на матку и эффективен при опухолях, резистентных к тамоксифену. Недавнее исследование также позволяет предположить, что фулвестрант существенно превосходит ингибитор ароматазы анастрозол при лечении метастатического рака молочной железы (Robertson et al. J Clin Oncol (2009) 27 (27):4530-5).

[0004] Эстрадиол - природный женский эстрогенный гормон. Ралоксифен был раскрыт Eli Lilly в 1981 году (патенты США 4,418,068; 5,478,847; 5,393,763 и 5,457,117) для профилактики рака молочной железы и лечения остеопороза. Фулвестрант был раскрыт Imperial Chemical Industries (ICI) в 1983 году (патент США 4,659,516, срок действия истек в 2007 году с продлением срока действия патента; патенты США 6,774,122 и 7,456,160). Тамоксифен также был раскрыт ICI в патенте '516. Тамоксифен был разработан для лечения рака молочной железы исходя из сильного антагонизма в отношении действия эстрогенов на ткань молочной железы (Jordan, J. Cell. Biochem. 51 (1995)).

[0005] Степень антиэстрогенности часто определяют при воздействии на незрелых самок (предпочтительно подвергнутых овариэктомии) грызунов тестируемых доз соединения в отсутствие (агонистический режим) и в присутствии (антагонистический режим) эстрогена. Тамоксифен и другие частичные антиэстрогены стимулируют увеличение массы матки в агонистическом режиме и только частично блокируют вызванное эстрогеном увеличение массы матки в антагонистическом режиме. Фулвестрант и другие полные антиэстрогены не стимулируют увеличение массы матки в агонистическом режиме и полностью блокируют вызванное эстрогеном увеличение массы в антагонистическом режиме. Индукция эстроген-регулируемой экспрессии щелочной фосфатазы в клетках рака матки человека, растущих в культуре, может использоваться для дифференцирования частичной и полной антиэстрогенности и хорошо коррелирует с анализом увеличения массы на грызунах. См. патент США 9,018,244.

[0006] Тамоксифен и фулвестрант ингибируют пролиферацию культивируемых клеток рака молочной железы человека, вызванную эстрогеном. Однако фулвестрант в более полной степени ингибирует пролиферацию при стимуляции факторами роста, в особенности семейства инсулина/инсулиноподобного фактора роста. Таким образом, ингибирование вызванной фактором роста пролиферации клеток рака молочной железы и вляние на массу матки обеспечивает два анализа, которые могут позволить дифференцировать полные и частичные антиэстрогены.

[0007] Соединения, которые вызывают деградацию эстрогеновых рецепторов, иногда называют "SERD" (селективными дегрейдерами эстрогеновых рецепторов). Тогда как связывание тамоксифена стабилизирует эстрогеновый рецептор, фулвестрант и химически родственные антиэстрогены, такие как ICI-164384 и RU 58668, вызывают деградацию эстрогенового рецептора. Способность вызывать деградацию рецептора является фактором, который отличает характер действия тамоксифена и фулвестранта и может быть желательным в случае лекарственного средства для лечения рака молочной железы.

[0008] Фулвестрант включает в качестве ядра 17-бета-эстрадиол. Эстрадиольное ядро блокирует абсорбцию при приеме внутрь, а длинная гибкая алифатическая боковая цепь приводит к низкой растворимости лекарственного средства. В совокупности эти аспекты обеспечивают низкую биодоступность фулвестранта при приеме внутрь, это лекарственное средство нужно вводить путем инъекции. Две внутримышечных депо-инъекции по 5 мл, по одной инъекции в каждую ягодицу, медицинский работник должен вводить ежемесячно. Кроме того, неясно, обеспечивают ли эти две инъекции достаточную экспозицию лекарственного средства для оптимального действия. Лекарственное средство, по-видимому, не действует на женщин в пременапаузе.

[0009] Некоторые соединения, такие как GW-5638 (Wu et al., Mol Cell, 18, 413 (2005)), разрушают рецептор, но являются частичными эстрогенами, а не полными антиэстрогенами. Таким образом, способность расщеплять эстрогеновый рецептор не гарантирует полной антиэстрогенности.

[0010] В 1990 году семейство высокоаффинных бензопирановых антиэстрогенов было открыто Kapil с сотрудниками (Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33(12):3222-9; Sharma et al. (1990) J Med Chem, 33(12):3216-22). Это исследование привело к открытию потенциального лекарственного средства аколбифена.

[0011] В июне 2011 года Aragon Pharmaceuticals подала заявку на патент PCT/US2011/039669 (опубликованную 15 декабря 2011 года как WO2011/156518), которая испрашивала приоритет предварительной заявки на патент США 61/353,531, озаглавленной "Модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применения (Estrogen Receptor Modulators and Uses Thereof)". Aragon раскрыла дополнительные производные бензопирана и по меньшей мере 71 аналог аколбифена для лечения тамоксифен-резистентного рака молочной железы. Патентные публикации, права на которые принадлежат Aragon, также включают патенты США 8,455,534 и 8,299,112. Aragon была приобретена Johnson & Johnson в 2013 году для их линии антиандрогенных препаратов для лечения предстательной железы, и Aragon продолжила свои исследования антиэстрогенных средств под названием Seragon Pharmaceuticals, Inc. В настоящее время Seragon проводит клинические исследования SERD ARN-810 у женщин в постменопаузе с локально распространенным или метастатическим эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы. Патентные публикации Seragon в этой области включают патенты США 9,078,871; 8,853,423; и 8,703,810; а также US 2015/0005286 и WO 2014/205136, поданные Govek, et al., и WO 2014/205138, поданную Kahraman et al. Seragon была приобретена Genentech в 2014 году.

[0012] Kushner с соавт. в заявках WO 2013/090921 и US2013/0178445, поданных 17 декабря 2012 года, права на которые закреплены за Olema Pharmaceuticals, описывают OP-1038 (3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-{2-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]этокси}фенил)-2H-хромен-7-ол) и OP-1074 ((2S)-3-(4-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-{2-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]этокси}фенил)-2H-хромен-7-ол), а также фармацевтические композиции и способы применения. Дополнительные патентные публикации Olema в области антиэстрогенных соединений включают WO 2014/203129 и WO 2014/203132.

[0013] AstraZeneca в настоящее время разрабатывает AZD9496, новый пероральный селективный даунрегулятор эстрогеновых рецепторов (SERD) для больных с эстроген-рецептор-положительным (ЭР+) раком молочной железы. См. WO 2014/191726. Структура AZD9496 представлена ниже:

[0014] Дополнительные соединения индола, бензопирана и 2H-хромена раскрыты в WO 2012/084711; WO 2002/013802; WO 2002/004418; WO 2002/003992; WO 2002/003991; WO 2002/003990; WO 2002/003989; WO 2002/003988; WO 2002/003986; WO 2002/003977; WO 2002/003976; WO 2002/003975; WO 2006/078834; US 6821989; US 2002/0128276; US 6777424; US 2002/0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002/0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001/0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999/024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497 и US 5880137.

[0015] Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении новых антиэстрогенных соединений с выгодными свойствами для лечения заболеваний, которые опосредованы или на которые влияет эстрогеновый рецептор, а также их фармацевтических композиций и применений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] В настоящем изобретении предложены определенные соединения тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола Формулы I, обладающие выгодными свойствами для лечения заболеваний у реципиента, как правило, человека, которые модулирует или на которые влияет эстрогеновый рецептор. Такие соединения тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола обладают значимым ингибирующим действием в отношении эстрогеновых рецепторов при наномолярной концентрации и оказывают минимальное остаточное эстрогенное действие.

[0017] В частности, в настоящем изобретении предложены два определенных соединения, Соединение B ((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1-(4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол) и Соединение C ((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)азети-дин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол), структуры которых неожиданно отличаются от предыдущих соединений, описанных в уровне техники в качестве пригодных антагонистов эстрогеновых рецепторов, и, фактически, содержат определенные структурные особенности, которые в уровне техники положительно указаны как нежелательные. В частности, Соединения B и C, в отличие от AZD9496, описанного выше, не имеют дифторфенильного мостика, как представлено ниже.

[0018] В настоящем описании раскрыты такие Соединения B и C и различные способы и композиции, связанные с ними. Кроме того, в настоящем описании представлены некоторые удивительные и неожиданные признаки таких соединений, даже при сравнении со структурно подобными средствами. Соединения B и C охвачены Формулой I, представленной в настоящем изобретении:

где:

X является -CH₂- или -O-;

Y является

каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена;

R⁵ является водородом, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом, C₂-C₆алкенилом, C₀-C₄(C₃-C₆циклоалкилом) или C₁-C₆гетероалкилом;

R⁶ является водородом, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом или C₀-C₄(C₃-C₆циклоалкилом);

каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила;

или их фармацевтически приемлемая соль или композиция.

Соединения B и C, как описано в настоящей заявке, имеют особенно заметные структурные аспекты и, кроме того, отличаются неожиданными и желательными функциональными признаками, даже по отношению к другим соединениям, имеющим структуры в рамках Формулы I.

[0019] Как с очевидно из структур Соединений B и C, каждый из R¹, R², R³ и R⁴ является H. В дополнение к описанию особой значимости Соединений B и C, в настоящем описании в частном и более общем смысле предложены соединения Формулы I, где каждый из R¹, R², R³ и R⁴ является H.

[0020] Конкретные соединения в рамках Формулы I, примеры которых представлены в настоящей заявке, включают Соединение A, которое является (1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(3-фтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индолом, Соединение B, которое является (1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1-(4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индолом, Соединение C, которое является (1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индолом, и Соединение D, которое является (1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азети-дин-1-ил)этокси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индолом.

[0021] Структуры Соединения A, Соединения B, Соединения C и Соединения D представлены ниже.

[0022] В каждом из этих соединений, группы и связаны с тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индольным ядром через фенильный или фторзамещенный фенильный мостик. Следует отметить, что только одно из этих соединений, Соединение D, включает дифторзамещение такого типа, которое является важным согласно описанию AstraZeneca. Соединение D было описано Goodacre, et al. в публикации заявки PCT WO 2016/097072 и иначе указано в настоящем описании как "Соединение Goodacre 102". Каждое, по меньшей мере, из Соединений A-C, таким образом, имеет структуру, которая определенно не содержит группу, которая согласно раскрытию уровня техники является важной для антагонистов эстрогеновых рецепторов.

[0023] В настоящем описании указано, что каждое из Соединений A-D обладает некоторыми обеспечивающими преимущества антиэстрогенными активностями. Например, тогда как AZD9496 является мощным ингибитором E2-индуцированной транскрипции в клетках молочной железы с IC₅₀=1,3 нМ и E2-стимулируемой пролиферации в клетках молочной железы с IC₅₀=0,2 нМ, AZD9496 обладает приблизительно в 10 раз более высокой эстрогеноподобной активностью как в качестве агониста, так и антагониста щелочной фосфатазы (AP) по сравнению с Соединениями A-D. Обеспечивающие преимущества активности Соединения A, Соединения B, Соединения C и Соединения D представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Соединение	ERE-Luc IC50 (нМ)	Пролиферация MCF-7 IC50 (нМ)	AP агонистическая акт. (% от E2)	AP антагонистическая акт. (% от E2)
A	2,96	7,58	3,96	3,15
B	4,35	4,53	2,18	1,96
C	10,7	14,5	3,1	2,5
D	10,0	8,4	3,37	4,07
AZD9496	0,2	1,3	35	33

[0024] Соединения B и C показывают сопоставимую активность с фулвестрантом, вводимым внутримышечно антиэстрогеном, который, как было показано, превосходил другие гормональные терапии для лечения метастатического рака молочной железы человека в качестве терапии первого ряда. Соединения B и C обладают активностью, подобной активности фулвестранта, при блокировании направленной эстрогенами экспрессии генов и пролиферации клеток рака молочной железы человека. Активность Соединений B и C, таким образом, превосходит AZD9496. См. Фиг. 2A.

[0025] В настоящем описании представлены примеры множества дополнительных желательных и представляющих интерес активностей для Соединения B. Например, Соединение B ингибировало E2-индуцированную транскрипцию в клетках молочной железы с IC₅₀=4,35 нМ. Соединение B также демонстрировало ингибирование E2-стимулируемой пролиферации в клетках молочной железы с IC₅₀=4,53 нМ. При инкубировании клеток ECC-1 с Соединением B, клетки имели только 2,18% активности AP, которую клетки имели бы, если активность AP была нормализована по воздействию, которое 500 пМ 17β-эстрадиола оказывает на клетки ECC-1. При совместной обработке клеток ECC-1 Соединением B и 500 пМ 17β-эстрадиола, клетки ECC-1 демонстрировали только 1,96% активности, которую дает 17β-эстрадиол.

[0026] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут быть получены, при необходимости, в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, ротамера, N-оксида или X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и/или R⁸ замещенного производного, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для лечения нарушения, которое модулирует или на которое воздействует эстрогеновый рецептор, в том числе нарушений, поддающихся лечению антиэстрогенным средством.

[0027] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее Формулу I(a):

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0028] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее Формулу I(b):

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0029] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее Формулу I(c):

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0030] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее Формулу I(d):

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0031] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут быть получены в таком виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, ротамера или N-оксида, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для лечения нарушения, которое модулирует или на которое воздействует эстрогеновый рецептор, у человека или другого нуждающегося в этом реципиента. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I представлено в виде пролекарства.

[0032] В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I имеет по меньшей мере одно изотопное замещение и, в частности, например, по меньшей мере одно замещение водорода дейтерием. В одном варианте осуществления дейтерий может быть связан в положении разрыва связи в процессе метаболизма (кинетический изотопный эффект α-дейтерия) или рядом или вблизи от участка разрыва связи (кинетический изотопный эффект β-дейтерия).

[0033] Примеры нарушений, которые можно лечить соединениями, описанными в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемыми солями, пролекарствами и т.д., или их композициями, включают, без ограничения перечисленными, локальный, распространенный или метастатический рак молочной железы, который является положительным на экспрессию эстрогеновых рецепторов, прогестероновых рецепторов или обоих. Соединения могут быть введены до хирургической операции или после хирургической операции с целью уменьшения риска рецидива или для лечения оставшейся опухоли. Соединения, описанные в настоящей заявке, могут применяться в качестве вспомогательной терапии после или вместо химиотерапии, радиации или хирургии. Также они могут применяться для профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском эстроген-модулируемой опухоли или для лечения других онкологических заболеваний и заболеваний, связанных с патологическим разрастанием восприимчивой к эстрогенам ткани, таких как заболевания женских половых путей, в том числе рака яичника, эндометрия и влагалища, и эндометриоза.

[0034] В некоторых вариантах осуществления рак, такой как рак молочной железы, присутствует у женщины в постменопаузе, которая имела рецидив или прогрессирование после терапии. В других вариантах осуществления рак, такой как рак молочной железы у женщины в постменопаузе, прогрессировал в присутствии эндокринной терапии. В других вариантах осуществления рак, в том числе у женщины в постменопаузе, ранее прогрессировал в присутствии терапии ингибитором ароматазы, таким как аминоглутетимид, тестолактон, анастрозол, летрозол, эксеместан, ворозол, форместан, фадрозол, 4-гидроксиандростендион, 1,4,6-андростатриен-3,17-дион или 4-андростен-3,6,17-трион. В некоторых вариантах осуществления ингибитором ароматазы является анастрозол, летрозол или эксеместан.

[0035] В некоторых вариантах осуществления соединение настоящего изобретения применяется для лечения эстроген или прогестерон-рецептор-отрицательного рака молочной железы.

[0036] Соединения, предложенные в настоящей заявке, могут применяться в качестве первичного лечения эстроген-модулируемой опухоли, например, у больных, которые ранее не получали гормональной терапии для лечения распространенного рака молочной железы, отдельно или в комбинации с одним или более другими противоопухолевыми средствами, в том числе направленными терапиями, например, направленной терапией, такой как ингибитор mTOR, такой как эверолимус или рапамицин, ингибитор CDK4/6, такой как палбоциклиб (PD-0332991) (Pfizer), абемациклиб (LY2835219) (Lilly) или LEE001 (Novartis), герцептин, антитело к или ингибитор PD-1, PD-L1 или CTLA-4, или ингибитор или антитело к EGFR, PGFR или IGFR. Введение в комбинации можно выполнять с помощью любой методики, известной специалистам в данной области, включая, например, отдельное, последовательное, параллельное или попеременное введение.

[0037] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, также могут применяться в качестве вспомогательной терапии после хирургической операции с целью предотвращения рецидива. Такое вспомогательное применение часто производят в течение нескольких лет, например, до 5 лет, или 10 лет после завершения операции и/или связанной химиотерапии и лучевой терапии.

[0038] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, могут применяться для профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском и могут применяться в течение любого необходимого периода времени, в том числе неопределенно долго. Например, пациент, как правило, женщина с генетической предрасположенностью к раку молочной железы, или пациент, у которого была обнаружена мутация в BRCA1 или BRCA2 или другом гене, которая определяет предрасположенность пациента к раку молочной железы, может согласиться применить такое профилактическое лечение вместо мастэктомии или другого вмешательства. Соединения, описанные в настоящей заявке, также могут применяться в качестве неоадъювантов, для уменьшения крупных опухолей перед хирургическим удалением, что позволяет провести минимально инвазивную операцию на груди и снизить риск рецидива.

[0039] Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM) также могут применяться для гормональной терапии у женщин в постменопаузе, в особенности для лечения или предотвращения остеопороза. В некоторых вариантах осуществления соединение настоящего изобретения применяется для лечения остеопении, остеопороза или связанного костного нарушения, необязательно в комбинации с эстрогеном, SERM или частичным антиэстрогеном, таким образом, что антиэстроген предотвращает неблагоприятное воздействие полного или частичного эстрогена на матку и другие ткани.

[0040] Другие цели и преимущества станут очевидными специалистам в данной области при рассмотрении следующего подробного описания. Все вариации и модификации раскрытого изобретения считаются включенными в объем настоящего изобретения.

[0041] Настоящее изобретение включает, по меньшей мере, следующие признаки:

(a) соединение Формулы I, как описано в настоящей заявке, и его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, пролекарство, стереоизомер, таутомер, ротамер или N-оксид (каждый из которых, а также все их подроды и виды считаются индивидуально и конкретно описанными);

(b) соединение Формулы I, как описано в настоящей заявке, и его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, пролекарство, стереоизомер, таутомер, ротамер или N-оксид для применения в лечении или предотвращении нарушений, которые модулирует или на которые воздействует эстрогеновый рецептор, у человека или другого нуждающегося в этом реципиента, и других нарушений, описанных далее в настоящей заявке;

(c) применение соединения Формулы I и его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, ротамера или N-оксида в производстве лекарственного средства для применения в лечении или предотвращении нарушения, которое модулирует или на которое воздействует эстрогеновый рецептор, у человека или другого нуждающегося в этом реципиента, и других нарушений, описанных далее в настоящей заявке;

(d) способ производства лекарственного средства, предназначенного для терапевтического применения с целью лечения или предотвращения нарушений, которые модулирует или на которые воздействует эстрогеновый рецептор, у человека или другого нуждающегося в этом реципиента, и других нарушений, описанных далее в настоящей заявке, отличающийся тем, что соединение Формулы I, как описано в настоящей заявке, применяется в указанном производстве;

(e) фармацевтическая композиция(и), содержащая эффективное для лечения реципиента количество соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, ротамера или N-оксида в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;

(f) соединение Формулы I, как описано в настоящей заявке, в по существу чистой форме, в том числе по существу не содержащей других химических веществ (например, по меньшей мере на 90 или 95%);

(g) способы производства соединений Формулы I и их солей, композиций, лекарственных форм; и

(h) способы изготовления терапевтических продуктов, которые содержат эффективное количество соединения Формулы I, как описано в настоящей заявке.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0042] Фиг. 1A является диаграммой концентрации свободного лекарственного средства у мышей BALB/c при дозе 5 мг/кг Соединения B и Соединения Goodacre 107. На оси X представлено время в часах, а на оси Y представлена концентрация в пг/мл.

[0043] Фиг. 1B является диаграммой концентрации свободного лекарственного средства у мышей BALB/c при дозе 5 мг/кг Соединения C и Соединения Goodacre 102. На оси X представлено время в часах, а на оси Y представлена концентрация в пг/мл.

[0044] Фиг. 2 является диаграммой величины экспрессии эстрогенового рецептора α (ЭР-α) в % по сравнению с концентрацией представленного соединения, измеренной логарифмически.

[0045] Фиг. 3 является диаграммой величины люциферазной активности в % по сравнению с концентрацией представленного соединения, измеренной логарифмически.

[0046] Фиг. 4 является диаграммой величины пролиферации клеток в % по сравнению с концентрацией представленного соединения, измеренной логарифмически.

[0047] Фиг. 5A является диаграммой, на которой измерено изменение размера ксенотрансплантатной опухоли в % у мышей через 49 дней.

[0048] Фиг. 5B является каскадной диаграммой, на которой измерено изменение размера ксенотрансплантатной опухоли в % у мышей через 49 дней.

[0049] Фиг. 6A является диаграммой реакции на эстроген в % для соединений, представленных в качестве агонистов, без присутствия эстрогена, по сравнению с концентрацией представленного соединения, измеренной логарифмически.

[0050] Фиг. 6B является диаграммой реакции на эстроген в % для соединений, представленных в качестве антагонистов, в присутствии эстрогена, по сравнению с концентрацией представленного соединения, измеренной логарифмически.

[0051] На Фиг. 6C представлены описания соединений, исследованных на Фиг. 6A-6B.

[0052] Фиг. 7 является результатом анализа на деградацию эстрогена, в котором измеряют способность определенных соединений вызывать деградацию эстрогенового рецептора в клетках MCF-7.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0053] Попытки разработать способы лечения таких нарушений, как рак молочной железы, сосредоточены на взаимодействиях с эстрогеновыми рецепторами, чтобы, в конечном счете, инактивировать рецептор либо посредством конкурентого связывания, либо в результате деградации рецептора. Соединения, которые конкурируют с эстрогеном за связывание с рецептором и ингибируют активность рецептора, известны как "антиэстрогены".

[0054] Последние разработки антиэстрогенов компанией AstraZeneca сосредоточились на соединении AZD9496, которое недавно включили в клинические исследования. См. публикацию заявки PCT WO 2014/191726.

[0055] AZD9496 включает дифторфенильный мостик, который отличает его от других антиэстрогенов, разрабатываемых в то время. Тем не менее, AstraZeneca удалось продемонстрировать, что данный дифторфенильный мостик был необходим для увеличения активности в целом (например, при оценке с помощью одного или более из увеличенного связывания с выделенным рецептором, увеличенной деградации эстрогенового рецептора, более эффективного ингибирования индуцированной эстрогенами экспрессии гена рецептора прогестерона и/или увеличенного ингибирования пролиферации клеток рака молочной железы человека). Активность соединений с дифторфенильным мостиком, как было обнаружено, в 5-10 раз превышала активность аналогичных соединений, которые не имели дифторфенильного мостика. См. публикацию заявки PCT WO 2014/191726, Таблица A (страница 29). В частности, AstraZeneca утверждала, что соединение AZD9496 (Пример 1) имеет улучшенные значения IC₅₀ связывания ЭР и IC₅₀ даунрегуляции ЭР, чем Пример 2, представленный ниже, который не имеет дифторфенильного мостика.

Пример WO 2014/191726	Значение IC50 связывания ЭР	Значение IC50 даунрегуляции ЭР
1	<0,64	0,14
2	1	0,85

[0056] Кроме того, опубликованное исследование De Savi и соавт. подтверждает значимость дифторфенильного мостика в соединениях AstraZeneca. См. De Savi, et al. "Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist", J. Med. Chem., 58(20):8128-8140 (2015) (далее "De Savi"). В данной публикации авторы сравнивали соединение 30b (соответствующее AZD9496) с различными соединениями, в том числе соединением 29b (соответствующим Примеру 2 из WO 2014/191726), для оценки связывания ЭР, даунрегуляции ЭР, агонизма ПР, антагонизма ПР и антипролиферации MCF7. См. De Savi, выше, страницу 8130, Таблицу 1. В данной публикации De Savi были представлены данные, показывающие, что присутствие замещения фтором на фенильном мостике было необходимо для активности в данных анализах, как показано в выдержке из Таблицы 1, предоставленной ниже:

Тестируемое соединение	pIC50 связывания ЭР	pIC50 даунрегляции ЭР	pIC50 агонизма ЭР	pIC50 антагонизма ЭР	pIC50 анти-пролиферации MCF
29b	9 (±0,11)	9,07 (±0,08)	<5,5	8,46 (±0,12)	9,49 (±0,15)
30b	9,17 (±0,07)	9,86 (±0,03)	<5,5	9,55 (±0,06)	10,4 (±0,05)

[0057] Таким образом, поскольку эти два соединения (AZD9496 и Пример 2 из WO 2014/191726) структурно идентичны друг другу за исключением дифторзамещения, описание, представленное AstraZeneca, четко указывает на то, что дифторзамещение необходимо для общей эффективности и/или активности.

[0058] С учетом этих результатов, при последующей разработке антиэстрогенов в соединения стремились включать такие же или сходные дифторфенильные линкеры. Например, заявка на патент, поданная Genentech и направленная на структурно подобные соединения, была опубликована 23 июня 2016 года. См. публикацию заявки PCT WO 2016/097072. Хотя родовые структуры, описанные в указанном документе, являются широкими, почти все описанные соединения включают такую же дифторфенильную группу, как и Соединения 102 и 107 (также называемые "Соединением Goodacre 102" и "Соединением Goodacre 107", соответственно, ниже). См. публикацию заявки PCT WO 2016/097072, Таблицы 1 и 2 на странице 33, и следующее Соединение Goodacre 102 также указано как "Соединение D" выше.

[0059] В настоящем описании также раскрыты некоторые обеспечивающие преимущества антиэстрогенные активности Соединений B и C. Обеспечивающие преимущества активности Соединения B и Соединения C по сравнению с фулвестрантом, AZD9496 и Соединениями Goodacre 102 и 107 представлены в Таблице 2 и Таблице 3.

[0060] Как видно из Таблицы 2, Соединения B и C показывают улучшенную AP антагонистическую активность (т.е. являются более полными антиэстрогенами) по сравнению с AZD9496 и с Соединением Goodacre 102. Следует отметить, что Соединение Goodacre 102, структура которого включает дифторзамещение, являющееся, согласно описанию AstraZeneca, важным для активности, показывает худшую агонистическую и антагонистическую активность в отношении AP.

[0061] Что еще более важно, Соединения B и C, которые не имеют дифторфенильного мостика, демонстрируют более высокую свободную фракцию в плазме мыши и человека, чем Соединения Goodacre 102 и 107, структурно подобные соединения, которые содержат дифторфенильный мостик. При доставке каждого из этих соединений мышам через зонд, и с учетом свободной фракции, Соединения B и Соединения C имели существенно более высокую экспозицию лекарственного средства при пероральном введении, чем эквивалентная доза Соединений 107 и 102 (Фиг. 1A-1B). Соединение B и Соединение C имели подобную активность при связывании с выделенным эстрогеновым рецептором альфа (Таблица 3), при деградации эстрогенового рецептора альфа (Фиг. 2) и при блокировании направленной эстрогенами экспрессии генов в клетках рака молочной железы (Фиг. 3) и пролиферации (Фиг. 4) по сравнению с Соединениями Goodacre 102 и 107. В совокупности, наблюдения эквивалентной или превосходящей активности Соединений B и C, в сочетании с наблюдениями превосходящей экспозиции несвязанного лекарственного средства при идентичной дозе, указывают, что Соединения B и C, по-видимому, будут более эффективными, чем Соединения Goodacre 102 и 107 на единицу пероральной дозы, при блокировании направленных эстрогеновыми рецепторами патологических состояний, таких как вызванный эстрогенами рак молочной железы.

[0062] Таким образом, настоящее изобретение основано на открытии, что определенные тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индольные соединения Формулы I (в форме смеси стереоизомеров, а также чистых энантиомеров) обладают выгодными свойствами для лечения заболеваний, которые модулирует или на которые воздействует эстрогеновый рецептор.

[0063] В частности, в настоящем изобретении предложены два определенных соединения, Соединение B ((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1-(4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол) и Соединение C ((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)азети-дин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол), структуры которых неожиданно отличаются от предыдущих соединений, описанных в уровне техники в качестве полезных антагонистов эстрогеновых рецепторов, и фактически содержат определенные структурные признаки, которые согласно сведениям из уровня техники положительно указаны как нежелательные. В частности, Соединения B и C, в отличие от AZD9496 и Соединений Goodacre 102 и 107, описанных выше, не имеют дифторфенильного мостика, как представлено ниже.

[0064] В настоящем описании раскрыты указанные Соединения B и C, а также различные способы и композиции, связанные с ними. Кроме того, в настоящем описании представлены некоторые удивительные и неожиданные признаки таких соединений, даже в сравнении со структурно подобными средствами.

[0065] В частности, было обнаружено, что соединения, которые не имеют дифторзамещенного фенильного мостика, который представлен в заявках на патент, заявленных AstraZeneca (публикация заявки PCT WO 2014/191726) и Genentech (публикация заявки PCT WO 2016/097072), являются мощными блокаторами направленной эстрогенами индукции генов и направленной эстрогенами пролиферации рака молочной железы человека, как представлено выше в Таблице 1, а также на Фиг. 5A-5B.

[0066] Как отмечали другие, особенно в области антагонистов эстрогеновых рецепторов, фрагменты, которые, как было обнаружено, усиливают антагонистическую активность отдельных SERM, не должны быть обязательно взаимозаменяемыми между структурно различными ядрами соединений. Например, как было отмечено Blizzard, et al., было установлено, что использование определенной боковой цепи, которая, как обнаружили, повышала активность на их платформе, не влияла на эффективность других антагонистов эстрогеновых рецепторов. См. Blizzard, et al., "Estrogen receptor ligands. Part 14: Application of novel antagonist side chains to existing platforms", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15:5124-5128 (2005).

[0067] В настоящем описании также продемонстрировано, что соединения настоящего изобретения действуют как полные антиэстрогены (например, в том аспекте, что они полностью блокируют способность эстрогена регулировать экспрессию целевых генов и клеточные ответы во всех типах клеток, в том числе в клетках матки). Специалистам в данной области известны анализы, которые обычно применяют для того, чтобы продемонстрировать или оценить степень антиэстрогенной активности. Например, известный анализ увеличения массы матки у грызунов (см., например, Wakeling et al., 1991, A Potent Specific Pure Antiestrogen with Clinical Potential, Cancer Research 51, 3867-3873) обычно используют для оценки степени антиэстрогенной активности. Кроме того, индукция активности гена щелочной фосфатазы в клетках матки человека, растущих в культуре, хорошо коррелирует с анализом увеличения массы матки у грызунов и может использоваться в качестве анализа in vitro для дифференцирования частичных и полных антиэстрогенов. См. патент США 9,018,244. Специалистам в данной области также известно, что полная антиэстрогенная активность, как правило, считается желательной в соединениях, применяемых в качестве активных фармацевтических ингредиентов в фармацевтических продуктах. Например, фулвестрант, который в настоящее время выпускают под торговым наименованием Фазлодекс® для лечения гормон-рецептор-положительного метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии, заявлен как чистый антиэстроген, не имеющий характерных эстрогеноподобных свойств согласно, по меньшей мере частично, его результатам в анализе увеличения массы матки у грызунов (см., например, Wakeling et al., 1991, A Potent Specific Pure Antiestrogen with Clinical Potential, Cancer Research 51, 3867-3873).

[0068] В отличие от этого, тем не менее, согласно имеющимся сведениям многие другие соединения обладают антиэстрогенными свойствами или активностью, в том числе описанные AstraZeneca, как обсуждалось выше, а эндоксифен, активный метаболит известного лекарственного средства для лечения рака молочной железы, тамоксифена, проявляет только неполную антиэстрогенную активность в стандартных анализах.

[0069] Кроме того, Соединения B и C показывают более высокую потенциальную применимость при лечении направленных эстрогеновым рецептором патологий у человека, таких как рак молочной железы, поскольку они сопоставимы по активности и функции с фулвестрантом, который, как было показано, превосходил другие гормональные терапии для лечения метастатического рака молочной железы человека в качестве терапии первого ряда. См. публикацию заявки PCT WO2016/097072, страницу 19, строки 6-9 (в которой указано, что фулвестрант применяется для лечения рака молочной железы у женщин с прогрессирующим, несмотря на терапию тамоксифеном, заболеванием). Фулвестрант является селективным дегрейдером эстрогеновых рецепторов (SERD) и чистым антиэстрогеном, не имеющим характерных эстрогеноподобных свойств. Соединения B и C, аналогичным образом, относятся к классу SERD (Фиг. 1A-1B) и являются чистыми антагонистами (Фиг. 6A-6B). Кроме того, Соединения B и C подобно фулвестранту обладают способностью вызывать блокирование направленной эстрогенами экспрессии генов и пролиферации клеток рака молочной железы человека (Фиг. 3 и 4). Соединения B и C являются исключительно активными при уменьшении ксенотрансплантатов рака молочной железы человека в низкой дозе 10 мг/кг (Фиг. 5А и 5B). Таким образом, соединения B и C демонстрируют применимость в качестве антиэстрогенов для лечения или предотвращения рецидива или возникновения рака молочной железы.

[0070] Как указано в настоящей заявке, предложенные соединения демонстрируют полную антиэстрогенную активность в соответствующих анализах, что подтверждает их применимость при лечении рака молочной железы и, в особенности, метастатического рака молочной железы. На Фиг. 6A-6B представлен один пример такого отличия при сравнении примера соединения настоящего изобретения, Соединения B, с фулвестрантом, эндоксифеном, AZD9496 и ARN-810 (все соединения представлены на Фиг. 6C).

[0071] Соединения могут быть предоставлены, при необходимости, в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера, таутомера, ротамера, N-оксида и/или замещенного производного, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для лечения нарушения, которое модулирует или на которое воздействует эстрогеновый рецептор, в том числе поддающегося лечению антиэстрогенным средством.

[0072] В частности, в настоящем изобретении предложены два определенных соединения, Соединение B ((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1-(4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол) и Соединение C ((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)азети-дин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол), структуры которых неожиданно отличаются от предыдущих соединений, описанных в уровне техники в качестве полезных антагонистов эстрогеновых рецепторов, и фактически содержат определенные структурные признаки, которые согласно сведениям, известным из уровня техники, положительно указаны как нежелательные.

[0073] В частности, Соединения B и C не имеют дифторфенильного мостика, который присутствует в наиболее активных соединениях, представленных AstraZeneca и Genentech. Кроме того, как отмечено выше, Соединения B и C содержат определенный незамещенный фенильный мостик, который, согласно AstraZeneca, являлся нежелательным вследствие низкой активности по сравнению с соединениями, которые содержат дифторфенильный мостик.

[0074] Было обнаружено, что Соединения B и C, тем не менее, показывают сопоставимую активность с фулвестрантом, внутримышечно вводимым антиэстрогеном, который, как было показано, превосходил другие гормональные терапии для лечения метастатического рака молочной железы человека в качестве терапии первого ряда. Соединения B и C подобно фулвестранту обладают способностью блокировать направленную эстрогенами экспрессию генов и пролиферацию клеток рака молочной железы человека в отличие от AZD9496. См. Фиг. 2 и 4.

[0075] В настоящем описании представлены примеры множества дополнительных желательных и представляющих интерес активностей для Соединения B. Например, Соединение B ингибировало E2-индуцированную транскрипцию в клетках молочной железы с IC₅₀=4,35 нМ. Соединение B также демонстрировало ингибирование E2-стимулируемой пролиферации в клетках молочной железы с IC₅₀=4,53 нМ. При инкубировании клеток ECC-1 с Соединением B, клетки имели только 2,18% активности AP, которую клетки имели бы, если активность AP была нормализована по воздействию, которое 500 пМ 17β-эстрадиола оказывает на клетки ECC-1. При совместной обработке клеток ECC-1 Соединением B и 500 пМ 17β-эстрадиола, клетки ECC-1 демонстрировали только 1,96% активности, которую дает 17β-эстрадиол.

[0076] Как отмечено выше, Соединения B и C включены в рамки Формулы I:

где:

X является -CH₂- или -O-;

Y является

каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена;

R⁵ является водородом, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом, C₂-C₆алкенилом, C₀-C₄(C₃-C₆циклоалкилом) или C₁-C₆гетероалкилом;

R⁶ является водородом, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом или C₀-C₄(C₃-C₆циклоалкилом);

каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила;

или соответствующей фармацевтически приемлемой соли или композиции.

[0077] В настоящем описании определены различные полезные подструктуры в рамках Формулы I. Например, в некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или фтора. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ является водородом. Как отмечено выше для Соединений B и C, каждый R¹, R², R³ и R⁴ является водородом.

[0078] В некоторых вариантах осуществления R¹ является водородом. В некоторых вариантах осуществления R² является водородом. В некоторых вариантах осуществления R³ является водородом. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является водородом.

[0079] В некоторых вариантах осуществления R¹ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R² является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R³ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R¹ является фтором. В некоторых вариантах осуществления R² является фтором. В некоторых вариантах осуществления R³ является фтором. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является фтором.

[0080] В некоторых вариантах осуществления Формулы I, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I, R⁶ является

[0081] В некоторых вариантах осуществления Формулы I, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I, R⁷ является метилом.

[0082] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее Формулу I(a):

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0083] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(a) каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или фтора. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода.

[0084] В других вариантах осуществления R¹ является водородом. В других вариантах осуществления R² является водородом. В других вариантах осуществления R³ является водородом. В других вариантах осуществления R⁴ является водородом.

[0085] В других вариантах осуществления R¹ является галогеном. В других вариантах осуществления R² является галогеном. В других вариантах осуществления R³ является галогеном. В других вариантах осуществления R⁴ является галогеном. В других вариантах осуществления R¹ является фтором. В других вариантах осуществления R² является фтором. В других вариантах осуществления R³ является фтором. В других вариантах осуществления R⁴ является фтором. В некоторых вариантах осуществления только один из R¹, R², R³ и R⁴ является галогеном (например, фтором).

[0086] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(a), R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(a), R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(a), R⁶ является

[0087] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(a), R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(a), R⁷ является метилом.

[0088] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее Формулу I(b):

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0089] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(b) каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или фтора. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода.

[0090] В некоторых вариантах осуществления R¹ является водородом. В некоторых вариантах осуществления R² является водородом. В некоторых вариантах осуществления R³ является водородом. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является водородом.

[0091] В некоторых вариантах осуществления R¹ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R² является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R³ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R¹ является фтором. В некоторых вариантах осуществления R² является фтором. В некоторых вариантах осуществления R³ является фтором. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является фтором. В некоторых вариантах осуществления только один из R¹, R², R³ и R⁴ является галогеном (например, фтором).

[0092] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(b), R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(b), R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(b), R⁶ является

[0093] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(b), R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(b), R⁷ является метилом.

[0094] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее Формулу I(c):

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0095] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(c) каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или фтора. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода.

[0096] В некоторых вариантах осуществления R¹ является водородом. В некоторых вариантах осуществления R² является водородом. В некоторых вариантах осуществления R³ является водородом. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является водородом.

[0097] В некоторых вариантах осуществления R¹ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R² является галогеном. В других вариантах осуществления R³ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R¹ является фтором. В некоторых вариантах осуществления R² является фтором. В некоторых вариантах осуществления R³ является фтором. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является фтором. В некоторых вариантах осуществления только один из R¹, R², R³ и R⁴ является галогеном (например, фтором).

[0098] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(c), R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(c), R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(c), R⁶ является

[0099] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(c), R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(c), R⁷ является метилом.

[00100] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее Формулу I(d):

где:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00101] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(d) каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или фтора. В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода.

[00102] В некоторых вариантах осуществления R¹ является водородом. В некоторых вариантах осуществления R² является водородом. В некоторых вариантах осуществления R³ является водородом. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является водородом.

[00103] В некоторых вариантах осуществления R¹ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R² является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R³ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является галогеном. В некоторых вариантах осуществления R¹ является фтором. В некоторых вариантах осуществления R² является фтором. В некоторых вариантах осуществления R³ является фтором. В некоторых вариантах осуществления R⁴ является фтором. В некоторых вариантах осуществления только один из R¹, R², R³ и R⁴ является галогеном (например, фтором).

[00104] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(d), R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(d), R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(d), R⁶ является

[00105] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(d), R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(d), R⁷ является метилом.

[00106] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение формул I(e)-I(l):

Таблица 2

где каждый из X, Y, R⁶, R⁷ и R⁸ является таким, как определено выше и описано в настоящей заявке.

[00107] В некоторых вариантах осуществления Формул I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k) и I(l) галоген является фтором.

[00108] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы I(j):

где:

R⁴ является галогеном, и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00109] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j), R⁴ является фтором.

[00110] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j), R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j), R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j), R⁶ является

[00111] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j), R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j), R⁷ является метилом.

[00112] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы I(j)-1:

где:

R⁴ является галогеном, и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00113] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-1, R⁴ является фтором.

[00114] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-1, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-1, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-1, R⁶ является

[00115] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-1, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-1, R⁷ является метилом.

[00116] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы I(j)-2:

где:

R⁴ является галогеном, и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00117] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-2, R⁴ является фтором.

[00118] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-2, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-2, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-2, R⁶ является

[00119] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-2, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-2, R⁷ является метилом.

[00120] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение формулы I(j)-3:

где:

R⁴ является галогеном, и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00121] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-3, R⁴ является фтором.

[00122] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-3, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-3, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-3, R⁶ является

[00123] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-3, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-3, R⁷ является метилом.

[00124] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее формулу I(j)-4:

где:

R⁴ является галогеном, и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00125] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-4, R⁴ является фтором.

[00126] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-4, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-4, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-4, R⁶ является

[00127] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-4, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(j)-4, R⁷ является метилом.

[00128] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее формулу I(l):

где:

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00129] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l), R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l), R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l), R⁶ является

[00130] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l), R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l), R⁷ является метилом.

[00131] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее формулу I(l)-1:

где:

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00132] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-1, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-1, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-1, R⁶ является

[00133] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-1, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-1, R⁷ является метилом.

[00134] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее формулу I(l)-2:

где:

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00135] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-2, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-2, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-2, R⁶ является

[00136] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-2, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-2, R⁷ является метилом.

[00137] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее формулу I(l)-3:

где:

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00138] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-3, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-3, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-3, R⁶ является

[00139] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-3, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-3, R⁷ является метилом.

[00140] В некоторых вариантах осуществления раскрыто соединение, имеющее формулу I(l)-4:

где:

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00141] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-4, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-4, R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-4, R⁶ является

[00142] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-4, R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(l)-4, R⁷ является метилом.

[00143] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение Формулы I(m):

где:

R⁶, R⁷ и Y являются такими, как определено выше.

[00144] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(m), R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(m), R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(m), R⁶ является

[00145] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(m), R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(m), R⁷ является метилом.

[00146] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение Формулы I(n):

где:

R⁶, R⁷ и Y являются такими, как определено выше.

[00147] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(n), R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(n), R⁶ является C₁-C₄галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(n), R⁶ является

[00148] В некоторых вариантах осуществления Формулы I(n), R⁷ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления Формулы I(n), R⁷ является метилом.

[00149] В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке (например, Формулы I, I(a), I(b), I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(j)-1, I(j)-2, I(j)-3, I(j)-4, I(k), I(l), I(l)-1, I(l)-2, I(l)-3, I(l)-4, I(m) и I(n)), R⁵ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является C₁-C₅алкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является C₁-C₄алкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является C₁-C₃алкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является C₁-C₂алкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, пентила, изопентила, неопентила или гексила. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является метилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является этилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является пропилом.

[00150] В некоторых вариантах осуществления любой из Формул описанных в настоящей заявке, R⁵ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является -CH₂F. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является -CHF₂. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁵ является -CF₃.

[00151] В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ выбран из водорода, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила или C₀-C₄(C₃-C₆циклоалкила). В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ является C₁-C₅алкилом или галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ является C₁-C₄алкилом или галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ является C₁-C₃алкилом или галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ является C₁-C₂алкилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ выбран из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, втор-бутила, пентила, изопентила, неопентила или гексила. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ является метилом или галогенметилом. В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁶ является этилом или галогенэтилом.

[00152] В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила (который может быть в любом подварианте осуществления, как описано выше для R⁵ или R⁶). В некоторых вариантах осуществления любой из Формул, описанных в настоящей заявке, R⁷ является метилом, и R⁸ является водородом.

[00153] Кроме того, в настоящем описании представлено Соединение B ((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1-(4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол):

[00154] Кроме того, в настоящем описании представлено Соединение C ((1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол):

Терминология

[00155] Предыдущее общее описание и последующее подробное описание являются иллюстративными и пояснительными и не ограничивают изобретение. Другие признаки и преимущества любого одного или более вариантов осуществления будут очевидны из следующего подробного описания и из формулы изобретения.

[00156] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно известно специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. В случае конфликта настоящее описание, включая определения, будет иметь преимущественную силу. Хотя способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, могут использоваться при практическом применении или тестировании вариантов осуществления настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Кроме того, материалы, способы и примеры являются иллюстративными и не должны быть ограничивающими.

[00157] Когда количество, концентрация или другое значение или параметр приведены как диапазон, предпочтительный диапазон или список верхних предпочтительных значений и/или нижних предпочтительных значений, это следует понимать как конкретное раскрытие всех диапазонов, сформированных из любой пары любого верхнего предела диапазона или предпочтительного значения и любого нижнего предела диапазона или предпочтительного значения, независимо от того, раскрыты ли диапазоны отдельно. В случаях, когда в настоящей заявке указан диапазон числовых значений, то, если не указано иное, предполагается, что такой диапазон включает соответствующие конечные точки и все целые числа и доли внутри диапазона.

[00158] При использовании в настоящей заявке предполагается, что термины "включают", "включающий", "содержит", "содержащий", "имеет", "имеющий" или любая другая вариация охватывают неисключительное включение. Например, процесс, способ, изделие или устройство, которые включают перечень элементов, не должны быть обязательно ограничены только такими элементами, но могут включать другие элементы, перечисленные в неявной форме или характерные для такого процесса, способа, изделия или устройства. Кроме того, если явно не указано обратное, "или" относится к включительному или, а не к исключительному или. Например, условие A или B удовлетворяет любое из следующего: A верно (или присутствует), а B ложно (или не присутствует), A ложно (или не присутствует), и B верно (или присутствует), и A и B верны (или присутствуют).

[00159] Соединения, описанные в настоящей заявке, могут включать один или более центров асимметрии и, таким образом, могут существовать в различных изомерных формах, например, энантиомерах и/или диастереомерах. Например, соединения, описанные в настоящей заявке, могут находиться в форме отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера, или могут находиться в форме смеси стереоизомеров, в том числе рацемических смесей и смесей, обогащенных одним или более стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей с помощью способов, известных специалистам в данной области, в том числе хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и образования и кристаллизации хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены с помощью асимметричных синтезов. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Если не указано иное, изобретение охватывает соединения, описанные в настоящей заявке в виде отдельных изомеров, по существу не содержащих других изомеров, и, в альтернативе, в виде смеси разных изомеров.

[00160] Когда указан диапазон значений, он должен охватывать каждое значение и поддиапазон в диапазоне. Например, предполагается, что "C_1-6 алкил" охватывает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5 и C_5-6 алкил.

[00162] "Алкил" относится к радикалу нормальной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, которая в одном варианте осуществления содержит от 1 до 6 атомов углерода ("C_1-6алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1-5 атомов углерода ("C_1-5алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1-4 атома углерода ("C_1-4алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1-3 атома углерода ("C_1-3алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1-2 атома углерода ("C_1-2алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода ("C₁алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 2-6 атомов углерода ("C_2-6алкил"). Примеры C_1-6 алкильных групп включают метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), н-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), н-пентил (C₅), амил (C₅), неопентил (C₅), 3-метил-2-бутанил (C₅), третичный амил (C₅) и н-гексил (C₆). Если не определено иное, в каждом случае алкильная группа независимо необязательно замещена, т.е. не замещена ("незамещенный алкил") или замещена ("замещенный алкил") одним или более заместителями; например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа является незамещенным C_1-6 алкилом (например, -CH₃). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа является замещенным C_1-6 алкилом.

[00163] "Алкенил" относится к радикалу нормальной или разветвленной углеводородной группы, которая в одном варианте осуществления содержит от 2 до 6 атомов углерода, одну или более углерод-углеродных двойных связей и не содержит тройных связей ("C_2-6алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2-5 атомов углерода ("C_2-5алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2-4 атома углерода ("C_2-4алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2-3 атома углерода ("C_2-3алкенил"). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода ("C₂ алкенил"). Одна или более углерод-углеродных двойных связей могут быть внутренними (такими как в 2-бутениле) или концевыми (такими как в 1-бутениле). Примеры C_2-4 алкенильных групп включают этенил (C₂), 1-пропенил (C₃), 2-пропенил (C₃), 1-бутенил (C₄), 2-бутенил (C₄), бутадиенил (C₄) и т.п. Примеры C_2-6 алкенильных групп включают вышеуказанные C_2-4 алкенильные группы, а также пентенил (C₅), пентадиенил (C₅), гексенил (C₆) и т.п. Если не определено иное, в каждом случае алкенильная группа независимо необязательно замещена, т.е. не замещена ("незамещенный алкенил") или замещена ("замещенный алкенил") одним или более заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа является незамещенным C_2-6 алкенилом. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа является замещенным C_2-6 алкенилом.

[00164] "Карбоциклил", "циклоалкил" или "карбоциклический" относятся к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в кольце ("C_3-8карбоциклил") и ноль гетероатомов в неароматической кольцевой системе. Примеры C_3-6 карбоциклильных групп включают, без ограничения, циклопропил (C₃), циклопропенил (C₃), циклобутил (C₄), циклобутенил (C₄), циклопентил (C₅), циклопентенил (C₅), циклогексил (C₆), циклогексенил (C₆), циклогексадиенил (C₆) и т.п. Примеры C_3-8 карбоциклильных групп включают, без ограничения, вышеуказанные C_3-6 карбоциклильные группы, а также циклогептил (C₇), циклогептенил (C₇), циклогептадиенил (C₇), циклогептатриенил (C₇), циклооктил (C₈), циклооктенил (C₈), бицикло[2.2.1]гептанил (C₇), бицикло[2.2.2]октанил (C₈) и т.п. Как проиллюстрировано в предыдущих примерах, в некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа является либо моноциклической ("моноциклический карбоциклил") или содержит конденсированную, мостиковую или спирокольцевую систему, такую как бициклическая система ("бициклический карбоциклил"), и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Если не определено иное, в каждом случае карбоциклильная группа независимо необязательно замещена, т.е. не замещена ("незамещенный карбоциклил") или замещена ("замещенный карбоциклил") одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа является незамещенным C_3-8 карбоциклилом. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа является замещенным C_3-8 карбоциклилом.

[00165] "Галоген" относится к фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br) или иоду (иод, -I).

[00166] "Галогеналкил" является замещенной C₁-C₆алкильной группой, как определено в настоящей заявке, в которой один или более атомов водорода C₁-C₆алкильной группы независимо замещены галогеном, например, фтором, бромом, хлором или иодом. В некоторых вариантах осуществления алкильная часть содержит 1-6 атомов углерода ("C₁-C₆алкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная часть содержит 1-4 атома углерода ("C₁-C₄галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная часть содержит 1-3 атома углерода ("C₁-C₃галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная часть содержит 1-2 атома углерода ("C₁-C₂галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления алкильная часть содержит 1 атом углерода ("C₁галогеналкил"). В некоторых вариантах осуществления все атомы водорода заменены фтором. Примеры галогеналкильных групп включают CH₂F, CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, -CH₂CF₃ и т.п.

[00167] "Гетеро", при использовании для описания соединения или группы, присутствующей на соединении, означает, что один или более атомов углерода в соединении или группе были заменены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применен к любой из гидрокарбильных групп, описанных выше, такой как алкил, например, гетероалкил и т.п., содержащий от 1 до 3, и обычно один гетероатом.

[00168] "Гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклический" относятся к радикалу 3-6-членной неароматической кольцевой системы, содержащей атомы углерода в кольце и 1-2 гетероатома в кольце, где каждый гетероатом независимо выбран из азота, кислорода и серы ("3-6 членный гетероциклил"). В гетероциклильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, в зависимости от валентности. Гетероциклильная группа может быть моноциклической ("моноциклический гетероциклил") или конденсированной, мостиковой или спирокольцевой системой и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. "Гетероциклил" также включает кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, как определено выше, сконденсировано с одной или более карбоциклильными группами, где точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо на гетероциклильном кольце. Если не определено иное, в каждом случае гетероциклил независимо не замещен ("незамещенный гетероциклил") или замещен ("замещенный гетероциклил") одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа является незамещенным 3-6 членным гетероциклилом. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа является замещенным 3-6 членным гетероциклилом. В одном варианте осуществления гетероциклильная группа является замещенным 4-членным гетероциклилом. В одном варианте осуществления гетероциклильная группа является замещенным азетидином.

[00169] Алкильные, алкенильные, карбоциклильные, гетероалкильные и гетероциклильные группы, как определено в настоящей заявке, являются необязательно замещенными (например, "замещенным" или "незамещенным" алкилом, "замещенным" или "незамещенным" алкенилом, "замещенным" или "незамещенным" карбоциклилом, "замещенным" или "незамещенным" гетероалкилом). Как правило, термин "замещенный", независимо от того, предшествует ли ему термин "необязательно", или нет, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий на группе (например, атоме углерода или азота), заменен допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении дает стабильное соединение, например соединение, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация, элиминирование, или другой реакции. Если не указано иное, "замещенная" группа имеет заместитель в одном или более замещаемых положениях группы, и, в случае замещения больше чем одного положения в любой данной структуре, заместитель является одним и тем же или отличается в каждом положении. Предполагается, что термин "замещенный" включает замещение всеми допустимыми заместителями органических соединений, любым из заместителей, описанных в настоящей заявке, которые приводят к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении рассматриваются любые возможные комбинации, которые приводят к получению стабильного соединения. В рамках настоящего изобретения гетероатомы, такие как азот, может иметь водородные заместители и/или любой подходящий заместитель, как описано в настоящей заявке, которые соответствуют валентности гетероатомов и приводят к образованию стабильной молекулы. Примеры заместителей атома углерода и азота включают, без ограничения перечисленными, галоген, гидроксил, амино, циано, -COOH, -CONH₂, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкенил, C₁-C₆алкокси, C₂-C₆ацил, сложный C₁-C₆алкилэфир, (моно- и ди-C₁-C₆алкиламино)C₀-C₂алкил-, C₁-C₄галогеналкил и C₁-C₄галогеналкокси.

[00170] "Средство" или "противоопухолевое средство" при использовании в настоящем описании относятся к химиотерапевтическим средствам, таргетным терапиям и гормональным терапиям. Подходящими примерами противоопухолевых средств являются, например, химиотерапевтическое средство гемцитабин, средства таргетной терапии палбоциклиб и эверолимус, а также гормональные терапии для лечения рака молочной железы, такие как тамоксифен, фулвестрант, стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы.

Чистота и стереохимия соединений

[00171] При использовании в настоящем описании термины "энантиомерно чистый" или "чистый энантиомер" обозначают, что соединение содержит по меньшей мере 95% по весу одного энантиомера. В альтернативных вариантах осуществления, при наличии соответствующего указания, термин может относиться по меньшей мере к 96% по весу, по меньшей мере к 97% по весу, по меньшей мере к 98% по весу, по меньшей мере к 98,5% по весу, по меньшей мере к 99% по весу, по меньшей мере к 99,2% по весу, по меньшей мере к 99,5% по весу, по меньшей мере к 99,6% по весу, по меньшей мере к 99,7% по весу, по меньшей мере к 99,8% по весу или по меньшей мере к 99,9% по весу энантиомера. Весовые значения основаны на общем весе всех энантиомеров или стереоизомеров соединения.

[00172] При использовании в настоящем описании, и если не указано иное, термин "энантиомерно чистое (1R,3R) соединение" относится по меньшей мере к 95% по весу (1R,3R) соединения и не более чем приблизительно к 5% по весу (1S,3R), (1R,3S) и (1S,3S) соединений. В альтернативных вариантах осуществления, при наличии соответствующего указания, термин может относиться по меньшей мере к приблизительно 99% по весу (1R,3R) соединения и не более чем приблизительно к 1% по весу (1S,3R), (1R,3S) и (1S,3S) соединений или по меньшей мере приблизительно к 99,9% по весу (1R,3R)-соединения или не более чем приблизительно к 0,1% по весу (1S,3R), (1R,3S) и (1S,3S) соединений. В некоторых вариантах осуществления весовые значения основаны на общем весе соединения.

[00173] При использовании в настоящем описании термины "диастереомерно чистый" или "чистый диастереомер" обозначают, что содержание в соединении конкретного диастереомера составляет приблизительно 95% или более по весу. В альтернативных вариантах осуществления термин может относиться больше чем к 96% по весу, больше чем к 97% по весу, больше чем к 98% по весу, больше чем к 98,5% по весу, больше чем к 99% по весу, больше чем к 99,2% по весу, больше чем к 99,5% по весу, больше чем к 99,6% по весу, больше чем к 99,7% по весу, больше чем к 99,8% по весу или больше чем к 99,9% по весу диастереомера. Весовые значения основаны на общем весе всех стереоизомеров соединения.

[00174] В одном варианте осуществления соединения обычно предоставлены в любой степени чистоты. В другом варианте осуществления соединения согласно Формулам являются по существу чистыми. При использовании термина "по существу чистый" подразумевается, что соединения Формулы I являются чистыми по меньшей мере на приблизительно 80% по весу. В другом варианте осуществления соединения Формулы I являются чистыми по меньшей мере на приблизительно 85% по весу, тогда как в другом варианте осуществления они являются чистыми по меньшей мере на приблизительно 90% по весу. В другом варианте осуществления термин "по существу чистый" означает, что соединения Формулы I являются чистыми по меньшей мере на приблизительно 95% по весу. В другом варианте осуществления они являются чистыми по меньшей мере на приблизительно 97% по весу, а в другом варианте осуществления они являются чистыми по меньшей мере на приблизительно 98%, и в еще одном другом варианте осуществления они являются чистыми по меньшей мере на приблизительно 99% по весу. Если не указано иное, термин по существу чистый означает по меньшей мере приблизительно 90% по весу. Соединения Формулы I включают соответствующие стереоизомеры, в том числе, без ограничения перечисленными, энантиомеры, диастереомеры и их рацемические смеси, если химическая структура не соответствует определенной стереоконфигурации. В данном случае соответствующий энантиомер, диастереомер или рацемическая смесь могут применяться в альтернативном варианте осуществления.

[00175] В частности, следует отметить, что атомы углерода в 1-ом и 3-ем положениях тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индольного ядра соединений Формулы I, связанные с фенильной группой; и группами R⁷ и R⁸, соответственно, являются хиральными углеродами; таким образом, соединения могут существовать в R или в S конфигурации в этих положениях. Настоящее описание включает все возможные стереоизомеры в 1-м и 3-м положениях тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола или их смесь в любом отношении, в том числе рацемическую смесь. В одном варианте осуществления атомы углерода в 1-ом и 3-ем положениях тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола, связанные с фенильной группой; и группами R⁷ и R⁸, соответственно, имеют (1R,3R) конфигурацию. В другом варианте осуществления атомы углерода в 1-ом и 3-ем положениях тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола, связанные с фенильной группой; и группами R⁷ и R⁸, соответственно, имеют (1S,3S) конфигурацию. В другом варианте осуществления атомы углерода в 1-ом и 3-ем положениях тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола, связанные с фенильной группой; и группами R⁷ и R⁸, соответственно, имеют (1R,3S) конфигурацию. В другом варианте осуществления атомы углерода в 1-ом и 3-ем положениях тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола, связанные с фенильной группой; и группами R⁷ и R⁸, соответственно, имеют (1S,3R) конфигурацию.

[00176] Соединения согласно настоящему описанию включают диастереомерно или энантиомерно чистые соединения Формулы I. Такие диастереомерно или энантиомерно чистые соединения Формулы I, предложенные в настоящей заявке, могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области. Например, они могут быть получены с помощью хирального или асимметричного синтеза из подходящего оптически чистого предшественника или получены из рацемата или смеси энантиомеров или диастереомеров с помощью любой стандартной методики, например, хроматографического разделения при использовании хиральной колонки, ТСХ, или путем получения диастереоизомеров, их разделения и регенерации требуемого энантиомера или диастереомера. См., например, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron, 2725 (1977); E.L. Eliel Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и S.H. Wilen Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E.L. Eliel ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972, Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Manda (1994 John Wiley & Sons, Inc.), а также Stereoselective Synthesis A Practical Approach, Mihaly Nogradi (1995 VCH Publishers, Inc., NY, NY.

[00177] В некоторых вариантах осуществления диастереомерно чистое соединение Формулы I может быть получено в реакции рацемата или смеси диастереомеров с подходящей оптически активной кислотой или основанием. Подходящие кислоты или основания включают описанные в Bighley et al., 1995, Salt Forms of Drugs and Adsorption, in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 13, Swarbrick & Boylan, eds., Marcel Dekker, New York; ten Hoeve & H. Wynberg, 1985, Journal of Organic Chemistry 50:4508-4514; Dale & Mosher, 1973, J. Am. Chem. Soc. 95:512; и CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation, содержание которых настоящим полностью включено посредством отсылки.

[00178] Энантиомерно или диастереомерно чистые соединения также могут быть выделены из кристаллизованного диастереомера или из маточного раствора, в зависимости от растворимости конкретного используемого кислотного разделяющего агента и конкретного используемого энантиомерного или диастереомерного амина. Идентичность и оптическую чистоту конкретного соединения, выделенного таким способом, можно определить с помощью поляриметрии или других аналитических методов, известных в уровне техники. Затем диастереоизомеры могут быть разделены, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации, после чего требуемый энантиомер или диастереомер выделяют при обработке соответствующим основанием или кислотой. Другой энантиомер или диастереомер может быть получен из рацемата или смеси диастереомеров аналогичным образом или выделен из растворов, оставшихся после первого разделения.

[00179] В некоторых вариантах осуществления энантиомерно или диастереомерно чистое соединение может быть выделено из рацемического соединения или смеси диастереомеров с помощью хиральной хроматографии. Доступны различные хиральные колонки и элюенты, предназначенные для применения при разделении энантиомеров или диастереомеров, и подходящие условия для разделения могут быть эмпирически определены с помощью методов, известных специалисту в данной области. Примеры хиральных колонок, доступных для применения при разделении энантиомеров, предложенных в настоящей заявке, включают, без ограничения перечисленными, CHIRALPAK® IA-3, CHIRALPACK® IC, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL®, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ и CHIRALCEL® OK.

Изотопное замещение

[00180] Настоящее изобретение включает соединения Формулы I и применение соединений с требуемыми изотопными замещениями атомов, на уровне, превышающем распространенность изотопа в природе, т.е. обогащенных. Изотопы представляют собой атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа, т.е. одинаковое количество протонов, но разное количество нейтронов. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода, например, дейтерий (²H) и тритий (³H), могут использоваться в любых положениях в описанных структурах. Альтернативно или дополнительно могут использоваться изотопы углерода, например, ¹³C и ¹⁴C. Предпочтительным изотопным замещением является замещение водорода дейтерием в одном или более положениях молекулы с целью повышения эффективности лекарственного средства. Дейтерий может быть связан в месте разрыва связи в ходе метаболизма (кинетический изотопный эффект α-дейтерия) или рядом или вблизи от участка разрыва связи (кинетический изотопный эффект β-дейтерия).

[00181] Замещение изотопами, такими как дейтерий, может предоставить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся следствием более высокой метаболической стабильности, такие как, например, увеличенный период полувыведения in vivo или уменьшение дозирования. Замещение водорода дейтерием в участке метаболического расщепления может снизить скорость или устранить метаболизм по такой связи. В любом положении соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может быть любым изотопом водорода, в том числе протием (¹H), дейтерием (²H) и тритием (³H). Таким образом, в настоящем описании ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если из контекста прямо не следует иное.

[00182] Термин "изотопно-меченый" аналог относится к аналогу, который является "дейтерированным аналогом", "¹³C-меченым аналогом" или "дейтерированным/¹³C-меченым аналогом". Термин "дейтерированный аналог" означает соединение, описанное в настоящей заявке, в котором H-изотоп, т.е. водород/протий (¹H), заменен H-изотопом, т.е. дейтерием (²H). Замещение дейтерием может быть частичным или полным. Частичное замещение дейтерием означает, что по меньшей мере один водород замещен по меньшей мере одним дейтерием. В некоторых вариантах осуществления изотоп на 90, 95 или 99% или более обогащен изотопом в любом представляющем интерес положении. В некоторых вариантах осуществления дейтерий на 90, 95 или 99% обогащен в требуемом положении. В некоторых вариантах осуществления дейтерий вместо водорода присутствует в одном или более положениях Формулы I.

Соединения Формулы I

[00183] В одном варианте осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из:

или их фармацевтически приемлемой соли.

[00184] В одном варианте осуществления соединение Формулы I предоставлено в виде пролекарства, например, метилдигидрофосфата, см. US 2012/0238755.

[00185] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00186] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00187] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00188] Соединения настоящего изобретения обеспечивают неожиданные преимущества по сравнению с соединениями, описанными AstraZeneca (публикация заявки PCT WO 2014/191726) и Genentech (публикация заявки PCT WO 2016/097072), в том аспекте, что они не имеют дифторфенильного мостика, присутствующего почти во всех соединениях, описанных AstraZeneca и Genetech, но при этом все же обеспечивают повышенную биологическую активность в качестве ингибиторов эстрогеновых рецепторов по сравнению с соединениями, описанными AstraZeneca или Genentech, как обсуждалось выше и дополнительно проиллюстрировано в Примерах ниже.

Фармацевтические композиции

[00189] "Дозированная лекарственная форма" означает вводимую единицу активного вещества. Неограничивающие примеры дозированных лекарственных форм включают таблетки, капсулы, растворы для инъекций, суспензии, жидкости, жидкости для внутривенного введения, эмульсии, кремы, мази, суппозитории, ингаляционные формы, трансдермальные формы и т.п.

[00190] "Фармацевтические композиции" являются композициями, содержащими по меньшей мере одно активное вещество, такое как соединение или соль одного из активных соединений, раскрытых в настоящей заявке, и по меньшей мере одно другое вещество, такое как носитель. Фармацевтические композиции необязательно содержат больше одного активного вещества. "Фармацевтические комбинации" или "комбинированная терапия" относятся к введению по меньшей мере двух активных веществ, а в одном варианте осуществления трех или четырех, или больше активных веществ, которые могут быть объединены в одной лекарственной форме или предоставлены вместе в отдельных лекарственных формах, необязательно с инструкциями, что активные вещества следует применять совместно для лечения нарушения, как описано в настоящей заявке.

[00191] Соединения согласно изобретению можно вводить в эффективном количестве в фармацевтической композиции и дозированной лекарственной форме, подходящей для пероральной доставки пациенту, как правило, человеку, при любом из состояний, описанных в настоящей заявке. В альтернативе соединения могут быть доставлены в носителе, подходящем для наружного, трансдермального (в том числе с помощью пластыря), внутривенного, внутриартериального, вагинального, ректального, буккального, подъязычного, парентерального, внутриаортального, подкожного или другого требуемого пути доставки, включая любой способ контролируемой доставки, например, при использовании расщепляемых полимеров, или с помощью нано или микрочастиц, липосом, многослойных таблеток или других структурных конфигураций, которые замедляют доставку.

[00192] В одном аспекте активное соединение согласно изобретению может применяться для предотвращения нарушения, модулируемого посредством эстрогенового рецептора, которое включает введение пациенту, нуждающемуся в таком предотвращении, профилактически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции.

[00193] "Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения согласно изобретению, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли обладают низкой токсичностью и могут быть солями присоединения неорганических или органических кислот и солями присоединения оснований. В частности, такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные либо при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; либо при координационном связывании с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п. Соли также включают, только в качестве примера, натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и т.п.; и в том случае, когда соединение содержит основную функциональность, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п. Противоион или анионный противоион могут использоваться в четвертичном амине для поддержания электронной нейтральности. Примеры противоионов включают галоген-ионы (например, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃^-, ClO₄^-, OH^- H₂PO₄^-, HSO₄^-, сульфонат-ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфор-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, нафталин-1-сульфоновую кислоту-5-сульфонат и т.п.) и карбоксилат-ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и т.п.).

[00194] "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или другому носителю, в котором вводят соединение согласно изобретению.

[00195] "Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" означает вспомогательное вещество, которое может применяться при изготовлении фармацевтической композиции/комбинации, которая является в целом безопасной, в достаточной степени нетоксичной и не является ни биологически, ни иным образом нежелательной. "Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" при использовании в настоящем заявке включает как одно, так и больше одного такого вспомогательного вещества.

[00196] "Пролекарство" при использовании в настоящем описании означает соединение, которое при введении реципиенту in vivo превращается в исходное лекарственное средство. При использовании в настоящем описании термин "исходное лекарственное средство" означает любое из описанных в настоящий момент химических соединений, которые могут применяться для лечения любого из нарушений, описанных в настоящей заявке, или для контроля или облегчения первопричины или симптомов, связанных с любым физиологическим или патологическим нарушением, описанным в настоящей заявке, у реципиента, как правило, человека. Пролекарства могут применяться для обеспечения любого требуемого действия, в том числе для улучшения свойств исходного лекарственного средства или для улучшения фармацевтических или фармакокинетических свойств исходного средства. Существуют стратегии получения пролекарств, которые обеспечивают выбор при модуляции условий in vivo образования исходного лекарственного средства, при этом все такие стратегии считаются включенными в настоящую заявку. Неограничивающие примеры стратегий получения пролекарств включают ковалентное присоединение удаляемых групп или удаляемых частей групп.

[00197] "Сольват" относится к формам соединения, которые связаны с растворителем или водой (также называется "гидратом"), обычно в реакции сольволиза. Такая физическая ассоциация может включать образование водородных связей. Обычные растворители включают воду, этанол, уксусную кислоту и т.п. Соединения согласно изобретению могут быть получены, например, в кристаллической или жидкой форме и могут быть сольватированными или гидратированными. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и дополнительно включают стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты. В некоторых случаях сольват можно будет выделить, например, если одна или более молекул растворителя будут включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" охватывает как сольваты в растворенной фазе, так и сольваты, которые можно выделить. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.

[00198] "Реципиент" или "субъект", для которого предусмотрено введение, включает любого реципиента, который отвечает на антиэстрогенную терапию или терапию, которая модулирует активность эстрогеновых рецепторов, и, как правило, является человеком (т.е. женщиной или мужчиной любой возрастной группы, например, педиатрическим субъектом (например, грудным, ребенком, подростком)) или взрослым субъектом (например, молодым взрослым, взрослым среднего возраста или пожилым)). В альтернативном варианте осуществления реципиент является не относящимся к человеку животным, например, млекопитающим, таким как приматы (например, яванские макаки, макаки-резусы), рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, кошки и/или собаки.

[00199] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция является таблеткой, пилюлей, капсулой, жидкостью, суспензией, гелем, дисперсией, суспензией, раствором, эмульсией, мазью или лосьоном.

[00200] Эффективные количества соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и т.д. в композиции, как правило, будет определять врач с учетом соответствующих обстоятельств, включающих подвергаемое лечению заболевание, выбранный путь введения, вводимое соединение или соль, возраст, вес и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.

[00201] В случае приема внутрь подходящей является любая доза, которая обеспечивает требуемый результат. В одном примере подходящие суточные дозы составляют приблизительно 0,1-4000 мг, как правило от 5 мг до 1 грамма, обычно от 10 мг до 500 мг, при этом их вводят перорально, один раз в день, два раза в день или три раза в день, непрерывно (каждый день) или периодически (например, 3-5 дней в неделю). Например, в случае применения для лечения какого-либо нарушения, описанного в настоящей заявке, дозу соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера, ротамера или таутомера предоставляют в количестве по меньшей мере приблизительно 0,1, 0,5, 1, 5, 25, 50, 75, l00, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, l000, 1200, 1500 или 2000 мг в день. В одном варианте осуществления дозу соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера, ротамера или таутомера предоставляют в количестве по меньшей мере приблизительно 10, 50, 100, 200, 250, 1000 или до приблизительно 2000 мг в день. В альтернативе неограничивающие дозы могут изменяться от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, пролекарства, стереоизомера или таутомера, предложенных в настоящей заявке, причем типичные дозы составляют от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг и, в особенности, от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг/кг.

[00202] Далее в настоящей заявке описаны различные неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых композиций, которые включают соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и т.д. в фармацевтически приемлемом носителе. Лекарственная форма включает действующее вещество либо в весовом отношении, либо в весовом количестве. Следует понимать, если не указано обратное, что весовое количество и весовые отношения основаны на молекулярной массе соединения Формулы I, даже если лекарственная форма содержит его солевую форму.

[00203] Композиции для перорального введения могут находиться в форме нефасованных жидких растворов или суспензий, или нефасованных порошков. Как правило, композиции представлены в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин "стандартные лекарственные формы" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз для людей и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит заданное количество активного материала соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, вычисленное таким образом, чтобы оказывать требуемое терапевтическое воздействие, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом. Типичные стандартные лекарственные формы включают предварительно заполненные, предварительно дозированные ампулы или шприцы с жидкими композициями, или таблетки, пилюли, капсулы и т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут присутствовать в качестве минорного компонента (в качестве неограничивающего примера, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50% по весу или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40% по весу), и остальную часть составляют различные разбавители или носители и технологические добавки, полезные для формирования требуемой лекарственной формы.

[00204] Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящий водный или неводный разбавитель с буферными веществами, суспендирующими и диспергирующими веществами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих компонентов, или соединения аналогичного характера: связующее вещество, такое как микрокристаллическую целлюлозу, трагакант или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактозу; разрыхлитель, такой как альгиновую кислоту, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахарозу или сахарин; или ароматизатор, такой как перечную мяту, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.

[00205] Композиции для инъекций, состоящие из соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемых солей, рассматриваются в рамках настоящего описания. В таких растворах для инъекций используются носители для инъекций, известные в уровне техники, такие как стерильный раствор хлорида натрия для инъекций или фосфатно-солевые буферные носители и т.п.

[00206] Уровни дозы растворов для инъекций, состоящих из соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, предоставляют в любой требуемой дозировке, например, от приблизительно 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час, все в течение от приблизительно 1 до приблизительно 120 часов и, в особенности, 24-96 часов. В одном варианте осуществления насыщающий болюс от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или более, состоящий из соединений Формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, также можно вводить для достижения соответствующих стационарных уровней. Максимальная суммарная доза, как ожидают, не будет превышать приблизительно 2-5 г/день для пациента массой 40-80 кг.

[00207] Трансдермальные дозы обычно подбирают так, чтобы обеспечить подобные или более низкие уровни в крови, чем при использовании доз для инъекций. Трансдермальные композиции, как правило, изготавливают в форме мази или крема для наружного применения, содержащих соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, например, в количестве в пределах от приблизительно 0,01 до приблизительно 20% по весу, в другом варианте осуществления от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% по весу, в еще одном другом варианте осуществления от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% по весу и в другом варианте осуществления от приблизительно 0,5 до приблизительно 15% по весу. При изготовлении в форме мази, соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как правило, объединяют или с подходящей полимерной композицией для доставки или с парафиновой или смешивающейся с водой основой для мази. В альтернативе соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль могут включать в крем, например, с основой для крема в форме эмульсии масло в воде. Такие трансдермальные композиции известны в уровне техники и обычно включают дополнительные компоненты для усиления проникновения через кожу или повышения стабильности действующих веществ в композиции. Все такие известные трансдермальные композиции и компоненты включены в объем настоящей заявки.

[00208] Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль могут вводить с помощью трансдермального устройства. Трансдермальное введение может быть выполнено при использовании пластыря резервуарного типа или по типу пористой мембраны, или в виде твердой матрицы.

[00209] Вышеописанные компоненты композиций для приема внутрь, для инъекций или наружного применения являются лишь репрезентативными. Другие материалы, а также способы обработки и т.п. представлены в Части 8 справочника Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, который включен в настоящую заявку посредством отсылки.

[00210] Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль также могут вводить в формах с замедленным высвобождением или с помощью систем доставки лекарственных средств с замедленным высвобождением. Описание репрезентативных материалов для замедленного высвобождения можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences.

[00211] В некоторых вариантах осуществления композиция включает воду. В другом варианте осуществления композиция включает производное циклодекстрина. В некоторых вариантах осуществления композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления композиция включает гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде). В более конкретном варианте осуществления композиция включает Captisol®.

[00212] Следующие примеры изготовления лекарственных форм иллюстрируют неограничивающие репрезентативные фармацевтические композиции, которые могут быть изготовлены в соответствии с настоящим описанием исключительно в рамках иллюстрации. Настоящее изобретение прямо не ограничивается следующими фармацевтическими композициями. Хотя примеры в лекарственных формах в настоящей заявке относятся к соединениям Формулы I, необходимо понимать, что фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, пролекарство, стереоизомер, таутомер, ротамер, N-оксид и/или соль, сольват, гидрат, пролекарство, стереоизомер, таутомер, ротамер, N-оксид замещенного производного и/или замещенное производное могут применяться вместо них. Таким образом, например, если соединение Формулы I присутствует в лекарственной форме в виде соли, весовое отношение должно быть основано на весе соединения Формулы I, присутствующего в лекарственной форме, без учета веса, относящегося к соответствующей соли.

Лекарственная форма 1 - Таблетки

[00213] Соединение Формулы I может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим веществом в приблизительном весовом отношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в таблетки массой 240-270 мг (80-90 мг соединения Формулы I в таблетке) в таблеточном прессе.

Лекарственная форма 2 - Капсулы

[00214] Соединение Формулы I может быть смешано в виде сухого порошка с разбавителем крахмалом в приблизительном весовом отношении 1:1. Смесью заполняют 250 мг капсулы (125 мг соединения Формулы I в капсуле).

Лекарственная форма 3 - Жидкость

[00215] Соединение Формулы I (125 мг) может быть смешано с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг), и полученная смесь может быть перемешана, пропущена через сито 10 меш U.S., и затем смешана с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем достаточный объем воды может быть добавлен до получения общего объема 5 мл.

Лекарственная форма 4 - Таблетки

[00216] Соединение Формулы I может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим веществом в приблизительном весовом отношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в таблетки массой 450-900 мг (150-300 мг соединения Формулы I) в таблеточном прессе. В других вариантах осуществления в таблетке для приема внутрь содержится от 10 до 500 мг соединения Формулы I.

Лекарственная форма 5 - Раствор для инъекций

[00217] Соединение Формулы I может быть растворено или суспендировано в стерильной забуференной солевой водной среде для инъекций до концентрации приблизительно 5 или 10, или 15, или 20, или 30 или 50 мг/мл.

Лекарственная форма 6 - Таблетки

[00218] Соединение Формулы I может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим веществом в приблизительном весовом отношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в таблетки массой 90-150 мг (30-50 мг соединения Формулы I в таблетке) в таблеточном прессе.

Лекарственная форма 7 - Таблетки

[00219] Соединение Формулы I может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим веществом в приблизительном весовом отношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в таблетки массой 30-90 мг (10-30 мг соединения Формулы I в таблетке) в таблеточном прессе.

Лекарственная форма 8 - Таблетки

[00220] Соединение Формулы I может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим веществом в приблизительном весовом отношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в таблетки массой 0,3-30 мг (0,1-10 мг соединения Формулы I в таблетке) в таблеточном прессе.

Лекарственная форма 9 - Таблетки

[00221] Соединение Формулы I может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим веществом в приблизительном весовом отношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в таблетки массой 150-240 мг (50-80 мг соединения Формулы I в таблетке) в таблеточном прессе.

Лекарственная форма 10 - Таблетки

[00222] Соединение Формулы I может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим веществом в приблизительном весовом отношении 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляют в качестве смазывающего вещества. Смесь формуют в таблетки (5-1000 мг соединения Формулы I в таблетке) в таблеточном прессе.

Способы применения в лекарственной терапии

[00223] Соединение Формулы I, описанное в настоящей заявке, или его соль или производное, как описано в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемая композиция обладают антиэстрогенной активностью, полезной для лечения любого нарушения, модулируемого, опосредованного или подвергаемого воздействию эстрогенового рецептора или, как иначе описано в настоящей заявке. Неограничивающими примерами нарушений являются эстроген- и/или прогестерон-отрицательный или положительный рак молочной железы, рак яичника, эндометрия, влагалища, эндометриоз, рак легкого, рак костей, толстой и прямой кишки, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак матки и дисфункция эстрогенового рецептора-α, ассоциированная с раком. Они могут применяться при лечении раковых опухолей легкого и бронхов, которые экспрессируют эстрогеновые рецепторы.

[00224] Соединения, описанные в настоящей заявке, также могут применяться в качестве вспомогательной терапии или комбинированной терапии с другим активным веществом. Например, терапевтически эффективное количество соединения может применяться в комбинации с другим противоопухолевым средством, в особенности в случае эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы, а в некоторых вариантах осуществления в случае эстроген-рецептор-отрицательного рака молочной железы.

[00225] В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли применяются в комбинации или попеременно с другим противоопухолевым средством для лечения рака, как более подробно описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли применяются в комбинации или попеременно с эстрогеном или частичным антагонистом эстрогеновых рецепторов для лечения постменопаузального нарушения.

[00226] В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения локального, распространенного или метастатического рака молочной железы, который является положительным на экспрессию эстрогеновых рецепторов, прогестероновых рецепторов или обоих (рецептор-положительный распространенный рак молочной железы). В альтернативном варианте осуществления соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль применяют для лечения эстроген- или прогестерон-рецептор-отрицательного рака молочной железы. Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль может применяться в качестве начального лечения распространенного рака молочной железы у больных, которые ранее не получали гормональную терапию для лечения распространенного рака молочной железы, либо отдельно, либо в комбинации с одним или более другими противоопухолевыми средствами, или иным образом, известным специалистам в данной области. Оно также может применяться для терапии второго ряда, для лечения после неудачного применения предшествующей антигормональной терапии, либо отдельно, либо в комбинации с другим противоопухолевым средством, например, таргетной терапией, такой как ингибитор mTOR, такой как эверолимус, или ингибитор CDK4/6, такой как палбоциклиб, абемациклиб или рибоциклиб.

[00227] Соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли также могут применяться в качестве вспомогательной терапии после или вместо химиотерапии, радиации или хирургии. Такое вспомогательное применение часто используют в течение нескольких лет, возможно до 5 лет или больше, после того как применение химиотерапии или других терапий было завершено, но оптимально могут продолжать еще в течение нескольких лет.

[00228] Соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли также могут применяться для профилактики рака молочной железы у женщин с высоким риском и могут применяться в течение любого требуемого периода времени, в том числе неограниченно. Например, пациент, как правило, женщина с генетической предрасположенностью к раку молочной железы, или пациент, у которого была обнаружена мутация в гене BRACA1 или BRACA2 или других генах, которая определяет предрасположенность пациента к раку молочной железы, может согласиться применить такое профилактическое лечение вместо мастэктомии или другого вмешательства. Соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящей заявке, также могут применяться в качестве неоадъювантов, для уменьшения крупных опухолей перед хирургическим удалением, что позволяет провести минимально инвазивную операцию на груди и снизить риск рецидива.

[00229] Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), такие как тамоксифен, ралоксифен, лазофоксифен и базедоксифен, также находят применение в качестве гормонозаместительной терапии для предотвращения остеопороза и других нарушений, таких как приливы и т.д. у женщин в постменопаузе, применение, которое зависит от их частичного эстрогеноподобного действия, например, в отношении костных тканей. Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящей заявке, могут применяться в комбинации с эстрогеном или селективным модулятором эстрогеновых рецепторов для блокирования нежелательной эстрогеновой активности такой терапии. Полный антиэстроген вводят в количестве, обеспечивающем предотвращение нежелательного действия эстрогена или модулятора эстрогеновых рецепторов на матку и молочную железу с сохранением благоприятного воздействия эстрогена на костную ткань и вазомоторные симптомы.

[00230] Соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для лечения рака и, в особенности, рака молочной железы в комбинации или в сочетании с Герцептином, Тайкербом, ингибитором CDK4/6, таким как палбоциклиб (ранее известный как PD-0332991), абемациклиб, рибоциклиб, ингибитором mTOR, таким как эверолимус (Novartis), и другими аналогами рапамицина, такими как рапамицин и темсиролимус, ингибитором MLN0128 TORC1/2 (Millennium), ингибитором рецепторов семейства EGFR, таким как трастузумаб, пертузумаб, адо-трастузумаб эмтанзин, эрлотиниб, гефитиниб, нератиниб и подобные соединения, ингибитором PI3 киназы, таким как перифозин, CAL101, BEZ235, XL147, XL765, GDC-0941 и IPI-145, ингибитором гистондеацетилазы, таким как вориностат, ромидепсин, панобиностат, вальпроевая кислота, этиностат и белиностат.

[00231] В некоторых вариантах осуществления соединения любой из Формул, описанных в настоящей заявке, могут применяться в комбинации с направленными противоопухолевыми иммунными терапиями, включающими ингибиторы PD-1, такие как ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб или BMS 936559, и/или ингибиторы PD-L1, такие как атезолизумаб, авелумаб или дурвалумаб.

[00232] В другом способе аспекта лечения, в настоящей заявке предложен способ лечения млекопитающего, восприимчивого к или страдающего заболеванием, на которое воздействует эстрогеновый рецептор, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

[00233] Принимая во внимание центральную роль ЭР-α в развитии и прогрессировании рака молочной железы, соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут применяться при лечении рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другими средствами, которые могут модулировать другие важные пути при раке молочной железы, в том числе, без ограничения, средствами, которые направленно воздействуют на IGFlR, EGFR, erB-B2 и 3, PI3K/AKT/mTOR ось, HSP90, PARP или гистондеацетилазы.

[00234] Принимая во внимание центральную роль ЭР-α в развитии и прогрессировании рака молочной железы, соединения, раскрытые в настоящей заявке, могут применяться при лечении рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другими средствами, применяемыми для лечения рака молочной железы, включающими, без ограничения перечисленными, ингибиторы ароматазы, антрациклины, платины, алкилирующие средства, являющиеся производными азотистого иприта, и таксаны. Примеры средств, применяемых для лечения рака молочной железы, включают, без ограничения перечисленными, паклитаксел, анастрозол, эксеместан, циклофосфамид, эпирубицин, фулвестрант, летрозол, гемцитабин, трастузумаб, пэгфилграстим, филграстим, тамоксифен, доцетаксел, торемифен, винорелбин, капецитабин, иксабепилон, а также другие средства, описанные в настоящей заявке.

[00235] Как правило, ЭР-ассоциированные заболевания или состояния включают дисфункцию ЭР-α, ассоциированную с раком (раком кости, раком молочной железы, раком легкого, раком толстой и прямой кишки, раком эндометрия, раком предстательной железы, раком яичника и матки), нарушениями центральной нервной системы (ЦНС) (алкоголизмом, мигренью), сердечно-сосудистыми системными нарушениями (аневризмой аорты, риском инфаркта миокарда, склерозом аортального клапана, сердечно-сосудистым заболеванием, заболеванием коронарных артерий, артериальной гипертензией), гемологическими системными нарушениями (тромбозом глубоких вен), иммунными и воспалительными заболеваниями (болезнью Грейвса, артритом, рассеянным склерозом, циррозом), восприимчивостью к инфекции (гепатитом B, хроническим заболеванием печени), нарушениями обмена веществ (нарушенной плотностью кости, холестазом, гипоспадией, ожирением, остеоартритом, остеопенией, остеопорозом), неврологическими нарушениями (болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, мигренью, вертиго), психиатрическими нарушениями (анорексией, синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), деменцией, большим депрессивным расстройством, психозом) и репродуктивными нарушениями (возрастом менархе, эндометриозом, бесплодием).

[00236] В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, применяются в лечении эстроген-рецептор-зависимого или эстроген-рецептор-опосредованного заболевания или состояния у млекопитающего.

[00237] В некоторых вариантах осуществления эстроген-рецептор-зависимое или эстроген-рецептор-опосредованное заболевание или состояние выбрано из рака, нарушений центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистых системных нарушений, гемологических системных нарушений, иммунных и воспалительных заболеваний, восприимчивости к инфекции, нарушений обмена веществ, неврологических нарушений, психиатрических нарушений и репродуктивных нарушений.

[00238] В некоторых вариантах осуществления эстроген-рецептор-зависимое или эстроген-рецептор-опосредованное заболевание или состояние выбрано из рака кости, рака молочной железы, рака легкого, рака толстой и прямой кишки, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичника, рака матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, риска инфаркта миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, артериальной гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, рассеянного склероза, цирроза, гепатита B, хронического заболевания печени, нарушения плотности кости, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, вертиго, анорексии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), деменции, большого депрессивного расстройства, психоза, возраста менархе, эндометриоза и бесплодия.

[00239] В некоторых вариантах осуществления рак является эстрогенчувствительным раком или эстроген-рецептор-зависимым раком, который устойчив к антигормональному лечению. В некоторых вариантах осуществления антигормональное лечение включает лечение по меньшей мере одним средством, выбранным из тамоксифена, фулвестранта, стероидных ингибиторов ароматазы и нестероидных ингибиторов ароматазы.

[00240] В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, применяются для лечения гормон-рецептор-положительного метастатического рака молочной железы у женщины в постменопаузе с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии.

[00241] В некоторых вариантах осуществления способы лечения соединениями, описанными в настоящей заявке, включают схему лечения, которая включает применение лучевой терапии у млекопитающего.

[00242] В некоторых вариантах осуществления способы лечения соединениями, описанными в настоящей заявке, включают введение соединения до или после хирургии.

[00243] В некоторых вариантах осуществления способы лечения соединениями, описанными в настоящей заявке, включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоопухолевого средства.

[00244] В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, применяются для лечения рака у млекопитающего, где млекопитающее ранее не получало химиотерапии.

[00245] В некоторых вариантах осуществления соединения, раскрытые в настоящей заявке, применяются для лечения рака у млекопитающего, где млекопитающее подвергают лечению рака с применением по меньшей мере одного противоопухолевого средства.

[00246] В одном варианте осуществления рак является гормонально-рефрактерным раком.

[00247] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение Формулы I:

где:

X является -CH₂- или -O-;

Y является

каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена;

R⁵ является водородом, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом, C₂-C₆алкенилом, C₀-C₄(C₃-C₆циклоалкилом) или C₁-C₆гетероалкилом;

R⁶ является водородом, C₁-C₆алкилом, C₁-C₆галогеналкилом или C₀-C₄(C₃-C₆циклоалкилом);

каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00248] В некоторых вариантах осуществления X является -O-. В некоторых вариантах осуществления, где X является -CH₂-.

[00249] В некоторых вариантах осуществления Y является В некоторых вариантах осуществления Y является

[00250] В некоторых вариантах осуществления X является -O-, а Y является В некоторых вариантах осуществления X является -O-, а Y является

[00251] В некоторых вариантах осуществления R⁵ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является пропилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из группы, состоящей из -CH₂F, CHF₂ или CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является CH₂F.

[00252] В некоторых вариантах осуществления R⁶ является водородом, C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂.

[00253] В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁷ является метилом, и R⁸ является водородом.

[00254] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение Формулы I(a):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00255] В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом. В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом или фтором.

[00256] В некоторых вариантах осуществления R⁵ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является пропилом.

[00257] В некоторых вариантах осуществления R⁶ является водородом, C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂.

[00258] В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁷ является метилом, и R⁸ является водородом.

[00259] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение Формулы I(b):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00260] В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом. В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом или фтором.

[00261] В некоторых вариантах осуществления R⁵ является C₁-C₆алкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является пропилом.

[00262] В некоторых вариантах осуществления R⁶ является водородом, C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂.

[00263] В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁷ является метилом, и R⁸ является водородом.

[00264] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение Формулы I(c):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00265] В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом. В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом или фтором.

[00266] В некоторых вариантах осуществления R⁵ является C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ являются C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из группы, состоящей из -CH₂F, CHF₂ или CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является CH₂F.

[00267] В некоторых вариантах осуществления R⁶ является водородом, C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂.

[00268] В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁷ является метилом, и R⁸ является водородом.

[00269] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение Формулы I(d):

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00270] В некоторых вариантах осуществления каждый R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбран из водорода или галогена. В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом. В некоторых вариантах осуществления R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом или фтором.

[00271] В некоторых вариантах осуществления R⁵ является C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁵ выбран из группы, состоящей из -CH₂F, CHF₂ или CF₃. В некоторых вариантах осуществления R⁵ является CH₂F.

[00272] В некоторых вариантах осуществления R⁶ является водородом, C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом. В некоторых вариантах осуществления R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂.

[00273] В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода или C₁-C₆алкила. В некоторых вариантах осуществления R⁷ является метилом, и R⁸ является водородом.

[00274] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение, которое имеет следующую химическую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00275] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение, которое имеет следующую химическую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00276] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение, которое имеет следующую химическую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00277] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение, которое имеет следующую химическую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль.

[00278] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение любой из Формул, описанных в настоящей заявке, и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления носитель подходит для пероральной доставки.

[00279] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения нарушения, опосредованного эстрогеновым рецептором, у пациента, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества любой из Формул, описанных в настоящей заявке, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах осуществления нарушением является рак молочной железы.

[00280] В некоторых вариантах осуществления нарушение выбрано из группы, состоящей из рака яичника, рака эндометрия, рака влагалища, рака легкого, рака кости, рака матки и эндометриоза.

[00281] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение соединения согласно настоящему изобретению в комбинации или попеременно с другим противоопухолевым средством для лечения рака.

[00282] В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение соединения в комбинации или попеременно с эстрогеном или частичным антагонистом эстрогеновых рецепторов для лечения постменопаузального нарушения. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.

[00283] При использовании в настоящем описании термин "комбинация" означает одновременное или последовательное введение двух или больше терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления соединение любой из Формул, описанных в настоящей заявке, могут вводить до, во время или после введения дополнительного терапевтического средства, например, эстрогена или частичного антагониста эстрогеновых рецепторов.

[00284] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение любой из Формул, описанных в настоящей заявке, для применения в терапевтическом лечении.

[00285] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение любой из Формул, описанных в настоящей заявке, для применения в лечении нарушения, выбранного из группы, состоящей из рака яичника, рака эндометрия, рака влагалища, рака легкого, рака кости, рака матки и эндометриоза. В некоторых таких вариантах осуществления нарушением является рак молочной железы.

[00286] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение любой из Формул, описанных в настоящей заявке, для применения в комбинации с эстрогеном или частичным антагонистом эстрогеновых рецепторов для лечения постменопаузального нарушения.

[00287] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение любой из Формул, описанных в настоящей заявке, для применения в производстве лекарственного средства для лечения нарушения, выбранного из группы, состоящей из рака яичника, рака эндометрия, рака влагалища, рака легкого, рака кости, рака матки и эндометриоза. В некоторых таких вариантах осуществления нарушением является рак молочной железы.

[00288] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложено соединение любой из Формул, описанных в настоящей заявке, для применения в производстве лекарственного средства для лечения нарушения, выбранного из группы, состоящей из рака яичника, рака эндометрия, рака влагалища, рака легкого, рака кости, рака матки и эндометриоза, где лекарственное средство изготовлено в форме, предназначенной для применения в комбинации с эстрогеном или частичным антагонистом эстрогеновых рецепторов для лечения постменопаузального нарушения.

Получение соединений

[00289] Соединения, предложенные в настоящей заявке, могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с применением следующих общих способов и методик. См., например, Схемы синтеза ниже. Необходимо понимать, что в тех случаях, когда приведены типичные или предпочтительные условия процесса (т.е. температура реакции, время, молярные отношения реагентов, растворителей, давление и т.д.), также могут использоваться другие условия процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителя, при этом такие условия могут быть определены специалистом в данной области с помощью стандартных методов оптимизации.

[00290] Кроме того, как будет очевидно специалисту в данной области, стандартные защитные группы могут потребоваться для предохранения некоторых функциональных групп от нежелательных реакций. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия введения и снятия защиты известны в уровне техники. Например, многочисленные защитные группы, а также их введение и удаление описаны в справочнике T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, и в источниках, цитируемых в нем.

[00291] Соединения, предложенные в настоящей заявке, могут быть выделены и очищены с помощью известных стандартных методик. Такие методики включают (без ограничения перечисленными), перекристаллизацию, колоночную хроматографию или ВЭЖХ. Следующие схемы приведены с деталями по поводу получения репрезентативных соединений Формулы I, которые были перечислены в настоящей заявке. Соединения, предложенные в настоящей заявке, могут быть получены из известных или доступных в продаже исходных материалов и реагентов специалистом в области органического синтеза.

[00292] Следующие неограничивающие Схемы и Примеры получения репрезентативных соединений представляют собой примеры способов, применяемых для получения соединения Формулы I. Общие процессы получения соединений настоящего изобретения представлены в качестве дополнительных вариантов осуществления изобретения и проиллюстрированы на следующих Схемах. На Схемах, если не указано обратное, X, Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено выше.

[00293] В Примерах ниже могут использоваться следующие сокращения: водн. (водный); ACN (ацетонитрил); CSA (камфорсульфоновая кислота); д (день или дни); ДХМ (дихлорметан); ДЭА (диэтиламин); DHP (дигидропиран); ДМФА (N,N-диметилформамид); DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин); DMAP (4-диметиламинопиридин); ДМСО (диметилсульфоксид); ЭА (этилацетат); эи (энантиомерный избыток); экв. (эквивалент); этанол (EtOH); ч (час или часы); Hex (гексаны); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); ИПС (изопропиловый спирт); KHMDS (бис(триметилсилил)амид калия); LAH (алюмогидрид лития); ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия); LDA (диизопропиламид лития); LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития); MeOH (метанол); мин (минута или минуты); ЯМР (ядерный магнитный резонанс); Pd/C (палладий на угле); PPh₃O (трифенилфосфиноксид); Pt/C (платина на угле); кд (круглодонный); Rf (фактор удерживания); кт или КТ (комнатная температура); ИМ (исходный материал); ТЭА (триэтиламин); ТГФ (тетрагидрофуран); ТГП (тетрагидропиран); ТСХ (тонкослойная хроматография); TsOH (п-толуолсульфоновая кислота или тозиловая кислота); и УФ (ультрафиолет).

[00294] Дополнительные варианты осуществления в объеме, представленном в настоящей заявке, изложены неограничивающим образом в другом месте в настоящей заявке и в примерах ниже. Следует понимать, что данные примеры представлены исключительно в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом.

[00295] Следующие неограничивающие Схемы и примеры иллюстрируют настоящее описание:

СХЕМА A

[00296] Как представлено на Схеме A, ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений Формулы I могут быть синтезированы из легкодоступных замещенных азетидинов A-1 и A-4.

[00297] Соединение A-2 может быть получено путем прямого алкилирования A-1 или его O-защищенного аналога при использовании подходящего замещенного алкилирующего агента, содержащего такую группу, как LCH₂R⁵, при условиях алкилирования амина, где L является уходящей группой, такой как галоген (например, Br, Cl, I), или другой уходящей группой, такой как OTs, OBs, ONs, OMs, трифлат, нонафлат, трезилат и т.п. Соединение A-2 также может быть получено при восстановительном аминировании A-1 с использованием HC(O)R⁵ в присутствии водорода и катализатора гидрирования, такого как Pt, Pd и т.п., или в присутствии слабой кислоты, такой как AcOH, и восстановителя, такого как NaHB(OAc)₃ и т.п. В альтернативе A-2 получают в реакции XC(O)R⁵, где X является уходящей группой, с A-4 при условиях образования амида с получением амидокетона A-5, с последующим восстановлением полученного амидокетона A-5 при использовании восстановителей, известных в уровне техники, таких как LAH и т.п. Нуклеофильное ароматическое замещение соединением A-2 галогена на замещенном бензальдегиде A-3 либо при арильном нуклеофильном замещении (в случае фторзамещенного A-3), либо при условиях сочетания Ульмана (в случае иодзамещенного A-3), при условиях, известных в уровне техники, приводит к важному промежуточному соединению A-7, в котором X является O. Аналогичным образом, соответствующее промежуточное соединение A-7, в котором X является S, может быть получено при получении галогенидов из азетидина A-1 в условиях реакции нуклеофильного замещения при использовании, например, соляной кислоты или бромоводородной кислоты, или иодоводородной кислоты, с получением соответствующего хлорида, бромида или иодида, соответственно, или в реакции азетидина A-1 с неорганическим галогенангидридом, таким как SOCl₂, PCl₅, PCl₃, POCl₃ и т.п., с получением соответствующего хлорида. Полученный продукт реагирует с сульфидом, таким как гидросульфид натрия или тиоацетат натрия и т.п., с получением соответствующего тиола или сложного тиоэфира. Тиол или сложный тиоэфир реагирует с подходящим замещенным алкилирующим агентом, содержащим группу, такую как LCH₂R⁵, при условиях алкилирования амина, где L является уходящей группой, такой как галогенид (например, Br, Cl, I), или другой уходящей группой, такой как OTs, OBs, ONs, OMs, трифлат, нонафлат, трезилат и т.п., и полученный продукт реагирует с A-3, с получением соединения A-7, в котором X является S.

[00298] Для получения соединений, в которых X является CH₂, амидокетон A-5 может реагировать со сложным эфиром A-6 через соль фосфония A-6 в реакции Виттига при условиях образования алкенов Виттига, с получением алкена A-6.1.

[00299] Восстановление полученного алкена с последующим восстановлением амида и сложноэфирных групп в восстанавливающих условиях, известных в уровне техники, дает бензиловый спирт A-6.2.

[00300] Окисление бензилового спирта при использовании окислителей, известных в уровне техники, таких как хромит меди; ДМСО; реактив Коллинза; реактив Кори; дихромат пиридиния; дихромат натрия в воде; и т.п. или ДМСО, дициклогексилкарбодиимид и безводная фосфорная кислота в условиях окисления Моффета или безводная фосфорная кислота и оксалилхлорид в условиях окисления Сверна и т.п., дает альдегид A-7, в котором X является CH₂.

[00301] Как представлено на Схеме B, ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений Формулы I могут быть синтезированы из легкодоступного замещенного фенола B-1. В Стадии 1 соединение B-2 может быть получено путем прямого алкилирования B-1 при использовании подходящего замещенного алкилирующего агента, содержащего группу, такую как LG₁CH₂CH₂OH, в условиях алкилирования фенола, где LG₁ является уходящей группой, такой как галогенид (например, Br, Cl, I), или другой уходящей группой, такой как OTs, OBs, ONs, OMs, трифлат, нонафлат, трезилат и т.п. В одном варианте осуществления условия алкилирования фенола включают использование основание и органического растворителя, необязательно при повышенной температуре. В одном варианте осуществления основанием является карбонат цезия. В одном варианте осуществления органическим растворителем является N,N-диметилформамид. В Стадии 2 спиртовая группа B-2 может быть превращена в уходящую группу LG₂ при использовании условий, известных специалисту в данной области. Уходящая группа LG₂ может быть галогенидом (например, Br, Cl, I) или другой уходящей группой, такой как OTs, OBs, ONs, OMs, трифлат, нонафлат, трезилат и т.п. В одном варианте осуществления B-2 обрабатывают метансульфонилхлоридом; основанием, таким как триэтиламин; в органическом растворителе, таком как дихлорметан, при пониженной температуре приблизительно 0°C. В Стадии 3 амин B-4 обрабатывают B-3, основанием и органическим растворителем при повышенной температуре, с получением амина B-5 в соответствии с условиями, известными специалистам в данной области. В одном варианте осуществления основанием является карбонат калия. В одном варианте осуществления органическим растворителем является ацетонитрил. В одном варианте осуществления амин B-4 находится в форме соли. В одном варианте осуществления B-4 является гидрохлоридной солью. В Стадии 4 соединение B-5 формилируют в соответствии с условиями, известными специалистам в данной области. В одном варианте осуществления B-5 обрабатывают основанием и тетраметилэтилендиамином при пониженной температуре, затем N,N-диметилформамидом при комнатной температуре, с получением B-6. В одном варианте осуществления основанием является н-бутиллитий. В одном варианте осуществления пониженная температура составляет приблизительно -78°C. См., WO 2005/080380.

[00302] Как представлено на Схеме C, ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений Формулы I могут быть синтезированы из легкодоступного кетона C-1. В Стадии 1 C-1 обрабатывают амином, таким как (R)-(+)-1-фенилэтиламин; в органическом растворителе, таком как дихлорметан, и восстановителем, таким как триацетоксиборогидрид натрия, необязательно при пониженной температуре, с получением амина C-2. В Стадии 2 с амина C-2 снимают защиту согласно способам, известным специалистам в данной области. В Стадии 2 C-2 обрабатывают катализатором, таким как 20% Pd(OH)₂ на угле, увлажненным водой; в органическом растворителе, таком как метанол, и газообразным водородом под давлением приблизительно 50 фунтов на кв. дюйм (0,345 МПа), с получением индола C-3.

[00303] Как также показано на Схеме C, ключевые промежуточные соединения для синтеза соединений Формулы I могут быть синтезированы из легкодоступного спирта C-4. В Стадии 3 спиртовая группа C-4 может быть превращена в уходящую группу LG₃ при использовании условий, известных специалисту в данной области. Уходящая группа LG₃ может быть галогенидом (например, Br, Cl, I) или другой уходящей группой, такой как OTs, OBs, ONs, OMs, трифлат, нонафлат, трезилат и т.п. В одном варианте осуществления C-4 обрабатывают трифторметансульфоновым ангидридом; основанием, таким как 2,6-лутидин; органическим растворителем, таким как дихлорметан, при пониженной температуре приблизительно 0°C. В Стадии 4 амин C-3 обрабатывают C5, основанием и органическим растворителем согласно способам, известным специалисту в данной области. В одном варианте осуществления C-3 обрабатывают C-5, основанием, таким как диизопропилэтиламин, и органическими растворителями, такими как дихлорметан и 1,4-диоксаны, при повышенной температуре приблизительно 90°C, с получением C-6.

[00304] Как представлено на Схеме D, соединения Формулы I могут быть синтезированы из амина C-6 и альдегида, такого как D-1, при использовании условий реакции Пикте-Шпенглера, известных специалистам в данной области. Например, амин C-6 обрабатывают альдегидом D-1 в безводном растворителе, таком как толуол; кислотой, такой как ледяная уксусная кислота; молекулярными ситами, в атмосфере азота в темноте, при повышенной температуре приблизительно 80°C, с получением соединения Формулы I.

Раздел 1: Получение альдегидов

Пример 1. Получение 2,6-дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)бензальдегида

Стадия 1. Получение 2-(3,5-дифторфенокси)этанола

[00305] Суспензию 3,5-дифторфенола (5,07 г, 39,0 ммоль, 1,0 экв.), 2-бромэтанола (4,14 мл, 58,5 ммоль, 1,5 экв.) и карбоната цезия (19,05 г, 58,5 ммоль, 1,5 экв.) в ДМФА (100 мл) нагревали до 90°C в течение 12 ч. ТСХ (10% ЭА/Hex) показала, что реакция прошла почти полностью. Реакцию разбавляли ЭА (200 мл) и промывали водой (3×100 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением продукта (4,86 г, 71,6%).

[00306] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 6,46-6,40 (м, 3H), 4,05 (т, J=4,2 Гц, 2H), 3,99-3,94 (м, 2H), 1,94 (т, J=6,0 Гц, 1H).

Стадия 2. Получение 2-(3,5-дифторфенокси)этилметансульфоната

[00307] Мезилхлорид (0,77 мл, 9,9 ммоль, 1,0 экв.) в течение 10 мин добавляли к раствору 2-(3,5-дифторфенокси)этанола (1,66 г, 9,5 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (1,80 мл, 12,9 ммоль, 1,4 экв.) в ДХМ (120 мл) при 0°C. Реакцию перемешивали при 0°C в течение 1 ч. ТСХ (5% MeOH/ДХМ) показала, что реакция прошла полностью. К реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток использовали непосредственно без очистки.

[00308] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 6,50-6,43 (м, 3H), 4,56 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,22 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,08 (с, 3H).

Стадия 3. Получение 1-(2-(3,5-дифторфенокси)этил)-3-(фторметил)азетидина

[00309] Суспензию 2-(3,5-дифторфенокси)этилметансульфоната (2,20 г, 8,7 ммоль, 1,0 экв.), карбоната калия (2,65 г, 19,2 ммоль, 2,2 экв.), гидрохлорида 3-(фторметил)азетидина (1,11 г, 8,8 ммоль, 1,0 экв.) в CH₃CN нагревали при 82°C с энергичным перемешиванием в течение ночи. ТСХ (5% MeOH/ДХМ) показала новое пятно и пятно, которое имело такой же Rf, как и мезилат. ЖХМС показала присутствие нужной массы. Твердое вещество отфильтровывали и выпаривали фильтрат с получением полутвердого вещества, которое растворяли в ДХМ и наносили на колонку с силикагелем (25 г картридж, 50-100% ЭА/Hex), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (1,65 г, 77,1%).

[00310] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 6,45-6,37 (м, 3H), 4,50 (дд, J=47,7, 5,4 Гц, 2H), 3,92 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,48 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,14 (т, J=4,2 Гц, 2H), 2,93-2,80 (м, 3H).

Стадия 4. Получение 2,6-дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)бензальдегида

[00311] Раствор 1-(2-(3,5-дифторфенокси)этил)-3-(фторметил)азетидина (0,60 г, 2,4 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°C под атмосферой азота. К смеси добавляли тетраметилэтилендиамин (3,0 мл, 20,0 ммоль, 8,2 экв.) и н-бутиллитий (1,70 мл, 2,5 ммоль, 1,0 экв.) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли N,N-диметилформамид (6,0 мл, 3,0 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали реакцию при КТ в течение 60 мин. ЖХМС показала присутствие нужной массы, и ТСХ (5% MeOH/ДХМ) показала присутствие бледного пятна, которое имело такой же Rf, как и исходный материал. Реакцию останавливали водой при 0°C и экстрагировали ЭА (80 мл). Органический слой промывали водой (3×50 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до светло-желтого остатка. Остаток растворяли в ДХМ и наносили на колонку с силикагелем (25 г картридж, 0-5% MeOH/ДХМ), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого вязкого масла. Общая информация по этой методике содержится в WO 2005/080380 на стр. 44; (PCT/US2005/000024 стр. 44).

[00312] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 10,19 (с, 1H), 6,48 (д, J=10,5 Гц, 2H), 4,50 (дд, J=47,7, 5,4 Гц, 2H), 3,98 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,48 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,15 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,91-2,80 (м, 3H).

Пример 2. Получение 4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)бензальдегида

Стадия 1. Получение 2-(4-формилфенокси)этилметансульфоната

[00313] Мезилхлорид (0,50 мл, 6,5 ммоль, 1,1 экв.) добавляли к раствору 4-(2-гидроксиэтокси)бензальдегида (1,01 г, 6,1 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламина (1,1 мл, 7,9 ммоль, 1,3 экв.) в ДХМ (20 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут, ТСХ (5% MeOH/ДХМ) показала, что реакция прошла полностью. К реакции добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток использовали непосредственно без очистки.

[00314] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 9,91 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,60 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,34 (т, J=4,5 Гц, 2H), 3,10 (с, 3H).

Стадия 2. Получение 4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)бензальдегида

[00315] Суспензию 2-(4-формилфенокси)этилметансульфоната (1,46 г, 6,0 ммоль, 1,0 экв.), карбоната калия (1,90 г, 13,7 ммоль, 2,4 экв.), гидрохлорида 3-(фторметил)азетидина (0,73 г, 5,8 ммоль, 1,0 экв.) в CH₃CN нагревали при 82°C с энергичным перемешиванием в течение ночи. ТСХ (5% MeOH/ДХМ) показала присутствие основного нового пятна и бледного нового пятна, менее полярного, чем продукт. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и выпаривали в вакууме. Остаток разбавляли ЭА (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желтого остатка, который растворяли в ДХМ и наносили на колонку с силикагелем (25 г картридж, 0-5% MeOH/ДХМ), получив указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (0,45 г, 32,4%). Ранние фракции давали регенерированный исходный мезилат (0,35 г).

[00316] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 9,88 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,51 (дд, J=47,4, 5,7 Гц, 2H), 4,05 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,50 (т, J=7,4 Гц, 2H), 3,17 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,89-2,85 (м, 3H).

Пример 3. Получение 4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)бензальдегида

Стадия 1: Получение 1-пропионилазетидин-3-она

[00317] Соединение гидрохлорид 3-азетидинона (10000 г, 93,0 ммоль, 1,0 экв.), безводный 1,2-дихлорэтан (200 мл) и диизопропилэтиламин (38,9 мл, 223 ммоль, 2,4 экв.) добавляли в круглодонную колбу (500 мл) с получением светло-желтой суспензии. Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 ч и затем охлаждали до -10°C (сухой лед/MeOH) в течение 10 мин. К охлажденной суспензии по каплям добавляли пропионилхлорид (9,8 мл, 112 ммоль, 1,2 экв.) с получением оранжевого раствора. Реакцию извлекали из бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли с получением полутвердого вещества. Полутвердое вещество суспендировали в ЭА (300 мл) и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали ЭА (2×100 мл). Анализ ТСХ (10% MeOH/ДХМ, окрашивание KMnO₄/нагрев) показал присутствие трех пятен, Rf: 0,2, 0,5, 0,7. ТСХ (50% ЭА/Hex, окрашивание KMnO₄/нагрев) показала присутствие двух пятен: Rf: 1, 0.3. Фильтрат выпаривали, адсорбировали на силикагеле (25 г) и хроматографировали через силикагель (100 г картридж) ДХМ (5 минут), затем 0-10% MeOH в течение 15 мин. Продукт рано выходил из колонки в ДХМ и продолжал элюироваться с колонки до 10% MeOH. ТСХ в обеих системах растворителей проводили для определения присутствия пропионилхлорида в ранних фракциях. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (11,610 г, 98,2%).

[00318] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 4,80 (д, J=5,6 Гц, 4H), 2,29 (к, J=7,5 Гц, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Стадия 2. Получение 1-пропилазетидин-3-ола

[00319] Алюмогидрид лития (10,397 г, 273,9 ммоль, 3,0 экв.) суспендировали в ТГФ (200 мл) и охлаждали в ледяной бане. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 1-пропионилазетидин-3-она (11,610 г, 91,3 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) через выравнивающую давление капельную воронку в течение 30 мин. Капельную воронку удаляли. Затем колбу снабжали холодильником и нагревали реакцию с дефлегмацией в масляной бане при 75°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали в ледяной бане в течение 20 мин и добавляли декагидрат сульфата натрия (глауберову соль, 25 г) небольшими порциями в течение 20 мин. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой Celite^® (2 см) и твердую фазу промывали ЭА (2×250 мл). Прозрачный раствор выпаривали до бледно-желтой жидкости (9,580 г, 91,1%). ЯМР показала присутствие ТГФ и ЭА. Этот материал использовали без дополнительной очистки при получении соединений в примерах ниже.

[00320] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 4,39 (п, J=6 Гц, 1H), 3,62-3,56 (м, 2H), 2,90-2,85 (м, 2H), 2,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,34 (г, J=7,2 Гц, 2H), 0,87 (т, J=7,8 Гц, 3H).

Стадия 3. Получение 4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)бензальдегида

[00321] 4-Фторбензальдегид (15,00 г, 120,9 ммоль, 0,9 экв.), 1-пропилазетидин-3-ол (15.00 г, 130,2 ммоль, 1,0 экв.), карбонат цезия (88,40 г, 271,3 ммоль, 2,1 экв.) и N,N-диметилформамид (284 мл) смешивали при помощи тефлонового перемешивающего элемента в круглодонной колбе объемом 500 мл. Колбу закрывали и нагревали в термостате при 95°C в течение 6 ч. Реакцию анализировали с помощью ЖХМС, показавшей, что альдегид прореагировал полностью. Суспензию фильтровали через воронку со стеклянным фильтром и твердую фазу промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат выпаривали до оранжевой суспензии. Суспензию смешивали с водой (200 мл) и этилацетатом (200 мл) и промывали органический слой водой (3×200 мл), рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и выпаривали до оранжевой жидкости (21,74 г, 76,1%). Материал использовали без дополнительной очистки.

[00322] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 9,87 (с, 1H), 7,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,86 (п, J=5,7 Гц, 1H), 3,85-3,80 (м, 2H), 3,13-3,08 (м, 2H), 2,48 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,46-1,34 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 4: Получение 3-фтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)бензальдегида

[00323] Раствор 3-фтор-4-иодбензальдегида (0,800 г, 3,2 ммоль, 1,0 экв.), 95,0% 1-пропилазетидин-3-ола (1,261 г, 10,4 ммоль, 3,3 экв.) в бутиронитриле (1 мл), 1,10-фенантролин (0,058 г, 0,3 ммоль, 0,1 экв.) и карбонат цезия (2,294 г, 7,0 ммоль, 2,2 экв.) добавляли в стеклянный сосуд для реакций под давлением объемом 48 мл. Смесь дегазировали и вводили аргон (3 раза), затем добавляли иодид меди (I) (0,616 г, 3,2 ммоль, 1,0 экв.). Смесь дегазировали и вводили аргон еще 3 раза. Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 40 ч. ТСХ (20% ЭА/Hex) показала, что исходный материал все еще присутствовал. ТСХ (5% MeOH/ДХМ) показала, что присутствовало новое пятно, менее полярное, чем исходный альдегид. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЭА и обрабатывали смесь ультразвуком. Смесь фильтровали через слой Celite^®. Полученный темно-коричневый остаток очищали на колонке с силикагелем (12 г, 0-10% MeOH/ДХМ) с получением темного масла, которое содержало неочищенный продукт. Материал растворяли в ацетонитриле и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (10-90% ацетонитрил/H₂O, 20 мин), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (0,073 г, 9,6%).

[00324] ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ: 9,85 (с, 1H), 7,64-7,58 (м, 2H), 6,83 (т, J=7,9 Гц, 1H), 4,90 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,90-3,85 (м, 2H), 3,18-3,13 (м, 2H), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,45-1,37 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3H).

ЖХМС: [M+1]⁺ 238,5.

Раздел 2: Получение соединений Формулы I

Пример 5. Получение (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пропан-2-амина:

[00325] Индол-3-ацетон (25,0 г, 144 ммоль, 1,0 экв.) добавляли к раствору (R)-(+)-1-фенилэтиламина (23,0 мл, 181 ммоль, 1,3 экв.) в дихлорметане (600 мл) под N₂ при 25°C и смесь оставляли с перемешиванием на 1 ч. Реакцию охлаждали до 0-5°C и триацетоксиборогидрид натрия (100 г, 472 ммоль, 3,3 экв.) добавляли в течение 30 минут через воронку для добавления порошка в охлаждаемый льдом раствор. Оранжевый раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°C и затем оставляли нагреваться до КТ. Реакцию перемешивали при КТ в течение 19 ч. В это время ESI+ показала отсутствие исходного индола. Насыщенный раствор (100 мл) NaHCO₃ добавляли порциями по 5 мл в течение 15 мин при 10°C с энергичным перемешиванием. Раствор перемешивали в течение 15 мин и добавляли нас. раствор Na₂CO₃ (200 мл) в течение 15 минут. Твердый K₂CO₃ (9 г) добавляли порциями по 3 г, при этом водный слой имел pH 12, и образование пузырьков прекращалось. Слои фильтровали и разделяли. Красный органический слой промывали нас. водн. раствором NaHCO₃ (2×100 мл). Водные слои объединяли и экстрагировали ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением неочищенного продукта (49 г). ТСХ (90:10 ДХМ:MeOH) показала четыре пятна (Rf=0,63, 0,50, 0,16, 0,26), два из которых были разделенными диастереомерными основными продуктами (Rf=0,16 и 0,26). Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флеш-хроматографии (330 г картридж, 0-100% ЭА:Hex). Фракции, содержащие R,R-диастереомер, объединяли и очищали повторно при использовании таких же условий флеш-хроматографии с получением 24 г продукта (~82% эи). Предыдущее успешное разделение было выполнено при отношении силикагеля:неочищенного продукта 40:1, поэтому смесь делили на 3 части и разделяли на 3×330 г картриджах с силикагелем (0-40% ЭА/Hex в течение 20 мин, изократический 40% ЭА/Hex 40 минут). Все фракции, содержащие требуемый продукт, являлись >99% диастереомерно чистыми. Чистые фракции выпаривали и объединяли с получением (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)-пропан-2-амина в виде оранжевого полутвердого вещества (11,91 г, 29,6%).

[00326] ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) R,R-диастереомер: δ 0,96 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,68 (к, J=7,2 Гц, 1H), 2,97 (м, 2H) 4,00 (к, J=6,3 Гц, 1H), 7,43-6,97 (м, 10H), 7,96 (уш с, 1H), R,S-диастереомер: δ 1,11 (д, J=5,7 Гц, 3H), 1,30 (д, J=5,4 Гц, 3H) 2,80 (м, 3H), 3,92 (к, J=6,9 Гц, 1H), 6,93-7,40 (м, 10H), 8,13 (уш с, 1H); ароматическую область было сложно отличить от R,R-диастереомера из-за недостаточной чистоты.

[00327] ЖХМС: ES⁺ [M+H]⁺ 279,0.

Пример 6. Получение (2R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина

[00328] Соединение (R)-1-(1H-индол-3-ил)-N-((R)-1-фенилэтил)пропан-2-амин (11,91 г, 42,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в метаноле (250 мл) и добавляли в 2 л колбу для аппарата Parr, и барботировали раствор N₂ в течение 10 мин. Добавляли 20% Pd(OH)₂ на угле, увлажненный водой (10,71 г, 76,3 ммоль, 1,8 экв.), после чего вводили в колбу водород под давлением 50 фунтов на кв. дюйм (0,345 МПа) и встряхивали в аппарате Parr в течение 22 ч, анализ ЖХМС показал, что реакция прошла полностью. Суспензию фильтровали через Celite® и выпаривали для удаления MeOH. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ и промывали насыщенным раствором Na₂CO₃ (50 мл), и водный слой экстрагировали ДХМ (2×50 мл). Органические слои объединяли, сушили и выпаривали с получением (2R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина в виде светло-коричневого твердого вещества, которое не требовало дополнительной очистки (6,68 г, 89,6%).

[00329] ¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,17 (д, J=6,6 Гц, 3H), 2,66 (дд, J=8,4, 14,7 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=5,4, 14,1 Гц, 1H), 3,27 (секстет, J=1,5 Гц, 1H), 7,05-7,22 (м, 3H), 7,37 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,00 (уш с, 1H).

[00330] ЖХМС: ES⁺ [M+H]⁺ 174,9.

Пример 7. Получение 2-фтор-2-метилпропанола

[00331] Метил-2-фтор-2-метилпропионат (5,01 г, 40,5 ммоль, 1.0 экв.) по каплям в течение 15 мин добавляли к перемешиваемой суспензии алюмогидрида лития (2,50 г, 65,9 ммоль, 1,6 экв.) в безводном диэтиловом эфире (100 мл), охлаждаемом в ледяной бане. Через 2 часа по каплям последовательно добавляли 2,0 мл воды, 2,0 мл 15% в/об NaOH и 5,0 мл воды. Через 15 мин белую суспензию разбавляли ДХМ, свободно фильтровали через Celite® и твердую фазу промывали ДХМ. Фильтрат выпаривали (200 мбар, 25°C) с получением 2-фтор-2-метилпропанола в виде бесцветного масла (2,09 г, 56,1%).

[00332] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,34 (д, J=21,3 Гц, 6H), 1,95 (уш т, 1H), 3,56 (дд, J=6,6, 20,7 Гц, 2H).

Пример 8. Получение 2-фтор-2-метилпропил-трифторметансульфоната

[00333] Трифторметансульфоновый ангидрид (5,0 мл, 29,7 ммоль, 1,3 экв.) по каплям добавляли к охлажденному до 0°C раствору 2-фтор-2-метилпропанола (2,090 г, 22,7 ммоль, 1,0 экв.) и 2,6 лутидина (3,40 мл, 29,4 ммоль, 1,3 экв.) в ДХМ (25 мл) в течение 30 минут. Через 2 часа красный раствор стал светло-коричневым. ТСХ (20:80 ЭА:Hex, окрашивание KMnO₄) показала, что исходный материал не присутствовал. Реакционную смесь промывали 1М раствором HCl (2×20 мл) и нас. раствором NaHCO₃ (2×20 мл). Водные слои снова экстрагировали ДХМ (20 мл). Объединенные органические слои сушили Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении (150 мбар, 25°C) с получением 2-фтор-2-метилпропил-трифторметансульфоната в виде красного масла (4,39 г, 86,3%).

[00334] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,46 (д, J=20,4 Гц, 6H), 4,41 (д, J=18,6 Гц, 2H). ¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ -147,1, -74,5.

Пример 9. Получение (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина:

[00335] Соединение 2-фтор-2-метилпропил-трифторметансульфонат (9,587 г, 42,8 ммоль, 1,1 экв.) (раствор в ДХМ, 16% по весу ДХМ, 11,4384 г) добавляли к раствору (2R)-1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (6,680 г, 38,3 ммоль, 1,0 экв.), безводных 1,4-диоксанов (60000 мл, 701,4 ммоль, 18,3 экв.) и недавно перегнанного диизопропилэтиламина (8500 мл, 48,8 ммоль, 1,3 экв.). Темно-коричневый раствор нагревали при 90°C в течение 3 часов. Через 3 ч ЖХМС показала, что все еще присутствовало небольшое количество исходного индоламина. ТСХ (10% MeOH/ДХМ) показала, что трифлат (Rf=0,54) полностью прореагировал. ЯМР непрореагировавшего ИМ трифлата (286-30) показала, что трифлат не разложился в течение ночи, поэтому добавляли еще 0,1 экв. (0,9883 г, 13% по весу ДХМ, 0,8563 г ИМ трифлата) и реакцию нагревали в течение 2 ч при 90°C. ЖХМС показала, что реакция прошла полностью, и ТСХ (10% MeOH/ДХМ) показала одно пятно (Rf=0,24) (ТСХ с 50% ЭА/Hex, 1 размытое пятно Rf<=0,12, другое пятно с Rf=0). Добавляли EtOAc (50 мл) и раствор промывали NaHCO₃ (2×50 мл), и объединенный водный слой промывали EtOAc (50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (коричневое масло, 14,8 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (240 г картридж, 0-100% ЭА/Hex). Требуемый продукт элюировали в виде удлиненного размытого пика. Чистые фракции выпаривали с получением (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (4,211 г, 17,0 ммоль) в виде темно-желтого масла.

[00336] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,10 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,34 (дд, J=3,0, 21,9 Гц, 6H), 2,68-2,95 (м, 4H), 3,02 (секстет, J=6,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,26-7,11 (м, 2H), 7,36 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,18 (уш с, 1H). ¹⁹F-ЯМР (282 МГц, CDCl₃) δ -144,2. m/z: ES⁺ [M+H]⁺ 249,0.

Пример 10. Общая методика получения тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индолов

[00337] 4-(2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этокси)бенз-альдегид (0,087 г, 0,4 ммоль, 1,3 экв.) добавляли к раствору (R)-N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (0,070 г, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) в безводном толуоле (1,50 мл) и ледяной уксусной кислоте (0,100 мл, 1,7 ммоль, 6,2 экв.). Добавляли молекулярные сита и перемешивали раствор под N₂ в темноте при 80°C в течение 8 часов. Реакционный раствор разбавляли ДХМ, фильтровали и промывали насыщенным раствором Na₂CO₃. Водный слой экстрагировали ДХМ и сушили объединенные органические слои над Na₂SO₄. Раствор фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в ацетонитриле (2 мл) и фильтровали через фильтрующую насадку на шприц перед очисткой с помощью препаративной ЖХ (40% ACN:H₂O в течение 18 мин, затем изократический 90% ACN в течение 7 мин). Чистые фракции выпаривали и сушили с получением (1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола в виде белого порошка (32 мг, 24,3%).

Выходы:

Название соединения	Выход, %
(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(3-фтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол	15,4%
(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1-(4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол	21,5%
(1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол	11,1%
(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол	24,3%

Аналитические данные:

(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(3-фтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,90 (т, J=7,8 Гц, 3H), 1,10 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,27-1,52 (м, 8H), 2,45-2,73 (м, 6H), 3,08 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,29 (м, 1H), 3,78 (к, J=7,5 Гц, 2H), 4,66 (п, J=6,0 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 6,58 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,30 (м, 4H), 7,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,08 (уш с, 1H). m/z: ES⁺ [M+H]⁺ 468,3.

(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1-(4-((1-пропилазети-дин-3-ил)окси)фенил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,09 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,26-1,50 (м, 8H), 2,45-2,77 (м, 6H), 3,01 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,34 (м, 1H), 3,77 (м, 2H), 4,60 (п, J=5,7 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 6,64 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,10-7,21 (м, 5H), 7,54 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,19 (уш с, 1H). m/z: ES⁺ [M+H]⁺ 450,2.

(1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,10 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,17 (д, J=10,5 Гц, 3H), 1,24 (д, J=10,5 Гц, 3H), 2,38 (дд, J=14,7, 25,8 Гц, 1H), 2,60 (дд, J=3,9, 15,3 Гц, 1H), 2,80-2,917 (м, 4H), 3,07-3,16 (м, 3H), 3,48 (т, J=8,1 Гц, 2H), 3,67 (м, 1H), 3,90 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,50 (дд, J=5,7, 41,7 Гц, 2H), 5,19 (с, 1H), 6,39 (д, J=10,5 Гц, 2H), 7,09 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,50 (м, 2H). m/z: ES⁺ [M+H]⁺ 503,8.

(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 1,08 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,29 (д, J=21,0 Гц, 3H), 1,43 (д, J=21,6 Гц, 3H), 2,51-2,89 (м, 7H), 3,14 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,38 (м, 1H), 3,48 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,92 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,50 (дд, J=5,7, 47,4 Гц, 2H), 4,99 (с, 1H), 6,79 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,08-7,28 (м, 5H), 7,54 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,72 (уш с, 1H). m/z: ES⁺ [M+H]⁺ 467,9.

Пример 11: получение 3-(4-бром-3,5-дифторфенокси)-1-пропилазетидина

[00338] К раствору в тетрагидрофуране (10 мл) 1-пропилазетидин-3-ола (1,479 г, 12,8 ммоль, 1,0 экв.), 4-бром-3,5-дифторфенола (3,220 г, 15,4 ммоль, 1,2 экв.) добавляли трифенилфосфин (4,042 г, 15,4 ммоль, 1,2 экв.) и диизопропил-азодикарбоксилат (3,034 мл, 15,4 ммоль, 1,2 экв.) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Анализ ТСХ (5% MeOH/ДХМ) показал, что исходный фенол все еще присутствовал с сильным поглощением в УФ-области. Смесь перемешивали при комнатной темп. еще в течение 12 ч. Смесь выпаривали и растворяли в ДХМ и наносили на колонку с силикагелем (40 г, 0-5% MeOH/ДХМ). Фракции 7-13 собирали и выпаривали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. ¹H-ЯМР показала присутствие продукта наряду с трифенилфосфиноксидом. Остаток растворяли в ЭА (100 мл) и добавляли 4Н HCl в диоксане (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали с получением масла. Это масло охлаждали в бане со смесью льда и воды и добавляли диэтиловый эфир (100 мл), при этом образовывалось белое твердое вещество. Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество добавляли к насыщ. раствору бикарбоната натрия и ЭА и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего разделяли слои. Органический слой промывали рассолом, сушили над безв. сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

[00339] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 6,40 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,74-4,67 (м, 1H), 3,78 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,07 (дт, J=7,4, 3,0 Гц, 2H), 2,46 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,45-1,33 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 12: Получение 2,6-дифтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)бензальдегида

[00340] Раствор 3-(3,5-дифторфенокси)-1-пропилазетидина (0,689 г, 3,0 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°C под атмосферой азота. Тетраметилэтилендиамин (3,451 мл, 23,1 ммоль, 7,6 экв.) и н-бутиллитий (2000 мл, 3,0 ммоль, 1,0 экв.) последовательно добавляли шприцем. Смесь оставляли с перемешиванием при -78°C на 30 мин. Затем добавляли безводный N,N-диметилформамид (7000 мл, 3,5 ммоль, 1,2 экв.) и смесь перемешивали при ее нагревании до комнатной температуры в течение 60 мин. ЖХМС показала присутствие требуемой массы, и ТСХ (5% MeOH/ДХМ) показала, что реакция прошла полностью. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и останавливали реакцию водой. Полученную смесь экстрагировали ЭА (80 мл). Фазы разделяли и промывали органический слой водой (3×50 мл), рассолом, сушили над безв. сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Светло-желтый остаток (половину) растворяли в ДХМ и наносили на пластину с силикагелем (20×20×2 мм, 5% MeOH/ДХМ), получив указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (0,22 г, 28,4%). Вторую половину растворяли в метаноле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, получив указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла (161 мг).

[00341] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃), δ 10,19 (с, 1H), 6,36 (д, J=9,9 Гц, 2H), 4,82-4,76 (м, 1H), 3,79 (дт, J=7,4, 2,4 Гц, 2H), 3,11 (дт, J=7,4, 2,4 Гц, 2H), 2,48 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,46-1,34 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 13: Получение (1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола

[00342] См. Пример 10 выше, по поводу общего способа сочетания 2,6-дифтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)бензальде-гида для получения тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола, показанного выше. (1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол (0,030 г, 0,1 ммоль) являлся белым твердым веществом.

[00343] ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,17 (д, J=11,7 Гц, 3H), 1,25 (д, J=11,7 Гц, 3H), 1,39 (секстет, J=7,5 Гц, 2H), 2,39 (дд, J=15,3 Гц, 25,2 Гц, 1H), 2,46 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,61 (дд, J=3,9 Гц, 15 Гц, 1H), 2,86 (дд, J=14,7 Гц, 19,5 Гц, 1H), 3,06 (м, 3H), 3,67 (секстет, J=6,3 Гц, 1H), 3,77 (дт, J=6,0 Гц, 6,3 Гц, 2H), 4,70 (п, J=5,7 Гц, 1H), 5,20 (с, 1H), 6,27 (д, J=9,9 Гц, 2H), 7,06-7,14 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,517 (д, J=9 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H).

Название соединения	Выход, %
(1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-((1-пропилазетидин-3-ил)окси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол	15,3%

Демонстрация активности соединений настоящего изобретения с применением чувствительных анализов эстрогенности in vitro

Пример 12

[00344] Репрезентативные соединения тестировали на их ингибирующую активность в отношении эстрогена согласно способам анализа, описанным в Hodges-Gallagher, L., Valentine, C.V., El Bader, S. and Kushner, P.J. (2007) "Histone Deacetylase Inhibitors Enhance the Efficacy of Hormonal Therapy Agents on Breast Cancer Cells and Blocks Anti-estrogen-Driven Uterine Cell Proliferation", Breast Cancer Res Treat, Nov; 105(3):297-309. В частности, клетки MCF-7 транзиентно трансфицировали эстроген-чувствительным репортерным геном, ERE-tk109-Luc. Трансфицированные клетки обрабатывали антиэстрогенами в безгормонной среде в присутствии 100 пМ 17β-эстрадиола (E2) в течение 22 часов. Люциферазную активность нормализовали по активности одного E2 и вычисляли значения IC₅₀ при использовании метода наименьших квадратов.

[00345] Репрезентативный результат ингибирования E2-индуцированной транскрипции в клетках молочной железы (нМ) показан ниже в форме таблицы:

Соединение	IC50
A	2,96
B	4,35
C	10,7
D	10,0
AZD9496	0,2
Лазофоксифен	4,6
Фулвестрант	1,4

Пример 13

[00346] Пролиферацию клеток рака молочной железы MCF-7 измеряли при использовании Cyquant, флуоресцентного ДНК-связывающего красителя (Thermo Fisher Scientific). Клетки MCF-7 обрабатывали антиэстрогенами в трех повторностях, в безгормонной среде в течение 5-7 дней в присутствии 100 пМ E2. Флуоресцентную активность нормализовали по активности одного E2 и вычисляли значения IC₅₀ при использовании метода наименьших квадратов.

[00347] Репрезентативный результат ингибирования E2-стимулированной пролиферации в клетках молочной железы (нМ) показан ниже в форме таблицы:

Соединение	IC50
A	7,58
B	4,53
C	1,3
D	8,4
AZD9496	1,3
Лазофоксифен	11
Фулвестрант	2,1

Пример 14

[00348] Способ выполнения анализа щелочной фосфатазы (AP). Клетки ECC-1 трипсинизировали и ресуспендировали в безгормонной среде, и сеяли при плотности 15000 клеток в лунке в 96-луночный планшет, по меньшей мере на 4 часа. Клетки обрабатывали антиэстрогенами в течение 3 дней, после чего планшеты замораживали при -80°C. Размороженные планшеты инкубировали с хромогенным субстратом AP, п-нитрофенилфосфатом (Thermo Fisher Scientific), в течение 40 минут при 40°C и считывали оптическое поглощение при 405 нм. Активность AP нормализовали по активности одного E2. Данный анализ, как было показано, коррелирует с исследованиями in vivo, в которых сравнивали влажный вес матки у подвергнутых овариэктомии крыс после обработки различными антиэстрогенами. Репрезентативный результат индукции активности AP в клетках матки (% E2) показан ниже в форме таблицы:

Соединение	% E2
A	3,96
B	2,18
C	3,1
D	3,37
AZD9496	35
Лазофоксифен	86
Фулвестрант	-0,13

Пример 15

[00349] Активность AP анализировали, как в Примере 13, однако клетки обрабатывали совместно с 500 пМ E2. Репрезентативный результат ингибирования активности AP в клетках матки (% E2), наблюдаемый со 100 нМ антиэстрогена, показан ниже в форме таблицы:

Соединение	% E2
A	3,15
B	1,96
C	2,5
D	4,07
AZD9496	33
Лазофоксифен	83
Фулвестрант	-2,2

Пример 16 - Обнаружение деградации ЭР

[00350] Клетки MCF-7 обрабатывали 100 нМ антиэстрогена в течение 24 часов в бессывороточной среде и белковые экстракты подвергали иммуноблоттингу с антителом D12 к ЭРα и β-актину (Santa Cruz Biotechnology). Числа под блотами указывают оптическую плотность полос ЭРα для каждой обработки в сравнении со средой в процентах, после нормализации по β-актину.

[00351] Соединение B вызывает деградацию эстрогенового рецептора в клетках MCF-7. См. Фиг. 7.

[00352] Вестерн-блоты на клетках выполняли путем обработки клеток, как описано выше, в 96-луночных планшетах в течение 24 часов и иммуноокрашивания антителом MA5-14501 к ЭРα при использовании набора Colorimetric In-Cell ELISA (Thermo Fisher Scientific) согласно инструкциям производителя. Значения IC₅₀ вычисляли при использовании метода наименьших квадратов. Планки погрешностей соответствуют среднеквадратическому отклонению для лунок в тройной повторности.

[00353] Соединение B вызывает деградацию эстрогенового рецептора в клетках MCF-7. См. Фиг. 2.

Пример 17 - Исследование с ксенотрансплантатами

[00354] Исследования с ксенотрансплантатами проводили в Центре доклинических исследований лекарственных средств в Калифорнийском университете, Сан-Франциско, в соответствии с рекомендациями Институционального комитета по уходу за животными и их использованию (IACUC). Клетки клона 18 (MCF7/HeR2/neu), выращивали в культуре и имплантировали бестимусным nu/nu мышам после овариоэктомии. Для стимуляции роста опухоли вместе с клетками имплантировали гранулы 0,36 мг эстрадиола с высвобождением в течение 90 дней (Innovative Research, Saratoga, FL). Когда опухоли достигали 150-250 кубических миллиметров, гранулы меняли на гранулы 0,18 мг эстрадиола с высвобождением в течение 90 дней и делили на группы по шесть мышей в каждой группе лечения. Одна из таких групп получала только среду (0,5% CMC+8% ДМСО), и Соединение B и Соединение C получали 2 группы, в которых вводили 10 или 100 мг/кг соединения. Соединения вводили внутрь через зонд, два раза в день, за исключением одного раза в день по выходным/праздникам в течение первого 21 дня, и один раз в день после дня 21. Опухоли и массу тела измеряли два раза в неделю.

[00355] Соединение B уменьшает размер опухолей MCF-7 (HER2/neu) уже в дозах 10 мг/кг. См. Фиг. 5A-B.

Пример 18 - Фармакокинетика

[00356] Фармакокинетику исследовали на самках мышей BALB/c. В каждой группе исследования трем самкам мышей BALB/c давали 5 мг/кг соединения в среде 0,5% CMC через желудочный зонд. Концентрацию соединений в плазме мышей и концентрацию их метаболитов определяли в каждой точке времени с помощью ЖХ-МС/МС. Концентрации корректировали по свободной фракции лекарственного средства в плазме мыши (метод приведен ниже). Площадь под кривой вычисляли при использовании правила трапеций для периода 0-24 часа.

[00357] Метод обнаружения свободной фракции лекарственного средства в плазме: Соединения исследовали на связывание с плазмой человека и мыши (Bioreclamation, IVT) при использовании аппарата для быстрого равновесного диализа (Thermo Fisher Scientific), после чего соединения обнаруживали с помощью ЖХ-МС/МС. Процент несвязанного лекарственного средства равен концентрации соединения в камере буфера, деленной на концентрацию в камере фракции ткани ×100.

[00358] Соединение B обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь и периодом полувыведения у голых мышей BALB/c. Соединение B также демонстрирует улучшенную экспозицию лекарственного средства за 24 часа по сравнению с другими соединениями. См. Фиг. 1A-B.

Пример 19 - Связывание ЭР-α

[00359] Соединения исследовали на их способность вытеснять флуоресцентно-меченый индикаторный лиганд ЭРα с помощью переноса энергии флуоресценции с временным разрешением при использовании услуги скрининга LanthaScreen на основе конкурентного анализа связывания (Thermo Fisher Scientific).

[00360] В частности, Соединения B и C показывают сопоставимую активность с фулвестрантом, Соединением Goodacre 102 и Соединением Goodacre 107. Соединения B и C обладают активностью, подобной фулвестранту, при блокировании направленной эстрогеном экспрессии генов и пролиферации рака молочной железы человека. См. Фиг. 2.

1. Соединение Формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль,

где X является -O-;

Y является или

каждый R¹ и R² является водородом;

каждый R³ и R⁴ независимо выбран из водорода и галогена и, когда один из R³ или R⁴ является галогеном, другой из R³ или R⁴ является водородом;

R⁵ является C₁-C₆алкилом или C₁-C₆галогеналкилом;

R⁶ является C₁-C₆галогеналкилом; и

каждый R⁷ и R⁸ независимо выбран из водорода и C₁-C₆алкила.

2. Соединение по п.1, где Y является

3. Соединение по п.1, где Y является

4. Соединение по п.2, где R⁵ является C₁-C₆алкилом.

5. Соединение по п.4, где R⁵ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила.

6. Соединение по п.5, где R⁵ является пропилом.

7. Соединение по п.3, где R⁵ является C₁-C₆галогеналкилом.

8. Соединение по п.7, где R⁵ выбран из группы, состоящей из -CH₂F, -CHF₂ или CF₃.

9. Соединение по п.8, где R⁵ является -CH₂F.

10. Соединение по п.1, где R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂.

11. Соединение по п.1, где R⁷ является метилом и R⁸ является водородом.

12. Соединение по п.1, где соединение является соединением Формулы I(a)

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.12, где каждый R¹, R², R³ и R⁴ является водородом.

14. Соединение по п.13, где R⁵ является C₁-C₆алкилом.

15. Соединение по п.14, где R⁵ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила.

16. Соединение по п.15, где R⁵ является пропилом.

17. Соединение по п.12, где R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂.

18. Соединение по п.12, где R⁷ является метилом и R⁸ является водородом.

19. Соединение по п.1, где соединение является соединением Формулы I(c)

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.19, где каждый R¹, R², R³ и R⁴ является водородом.

21. Соединение по п.20, где R⁵ является C₁-C₆галогеналкилом.

22. Соединение по п.21, где R⁵ выбран из группы, состоящей из -CH₂F, -CHF₂ или CF₃.

23. Соединение по п.22, где R⁵ является -CH₂F.

24. Соединение по п.19, где R⁶ является -CH₂CF(CH₃)₂.

25. Соединение по п.19, где R⁷ является метилом и R⁸ является водородом.

26. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

28. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

29. Фармацевтическая композиция, обладающая антиэстрогенной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-28 и фармацевтически приемлемый носитель.

30. Композиция по п.29, где носитель подходит для пероральной доставки.

31. Способ лечения нарушения, опосредованного эстрогеновым рецептором, у пациента, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-28, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.

32. Способ по п.31, где нарушение выбрано из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака влагалища, рака легкого, рака кости, рака матки и эндометриоза.

33. Способ по п.32, где нарушением является рак молочной железы.

34. Способ по любому из пп.31-33, дополнительно включающий введение соединения в комбинации или попеременно с другим противоопухолевым средством для лечения рака.

35. Способ по п.34, где противоопухолевое средство выбрано из ингибитора mTOR, ингибитора CDK4/6, ингибитора PI3 киназы, ингибитора ароматазы, антитела к или ингибитора PD-1, PD-L1 или CTLA-4, или антитела к или ингибитора EGFR, PGFR или IGFR.

36. Способ по п.35, где противоопухолевое средство представляет собой ингибитор mTOR.

37. Способ по п.36, где ингибитор mTOR выбран из эверолимуса и рапамицина.

38. Способ по п.35, где противоопухолевое средство представляет собой ингибитор CDK4/6.

39. Способ по п.38, где ингибитор CDK4/6 выбран из палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба.

40. Способ по п.35, где противоопухолевое средство представляет собой антитело к или ингибитор PD-1, PD-L1 или CTLA-4.

41. Способ по п.35, где противоопухолевое средство представляет собой антитело к или ингибитор EGFR, PGFR или IGFR.

42. Способ по п.35, где противоопухолевое средство выбрано из трастузумаба, пертузумаба, адо-трастузумаба, трастузумаб эмтанзина, эрлотиниба, гефитиниба и нератиниба.

43. Способ по п.35, где противоопухолевое средство представляет собой ингибитор PI3 киназы.

44. Способ по п.43, где ингибитор PI3 киназы выбран из перифозина, CAL101, BEZ235, XL147, XL765, GDC-0941 и IPI-145.

45. Способ по п.35, где противоопухолевое средство представляет собой ингибитор ароматазы.

46. Способ по п.45, где ингибитор ароматазы выбран из анастрозола, летрозола и эксеместана.

47. Способ по любому из пп.31-46, где пациентом является человек.