Лечение рака при помощи tg02

Изобретение относиться к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациента со злокачественным новообразованием. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена (TG02) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с лучевой терапией, где общая доза радиации, которую получает пациент, составляет от 0,01 Гр до 100 Гр. Использование изобретения позволяет повысить антипролиферативную активность за счет синергетического действия комбинации. 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 33 ил., 11 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием при помощи TG02 и второго терапевтического средства, например, TG02 и ингибитора контрольной точек иммунного ответа, TG02 и ингибитора COX-2, и TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2.

Уровень техники

TG02 представляет собой мультитаргетный ингибитор киназ на основе пиримидина, который ингибирует CDK 1, 2, 5, 7 и 9 вместе с JAK2 и FLT3. Он дозозависимым образом ингибирует нисходящие сигнальные пути CDKs, JAK2 и FLT3 в раковых клетках, при этом основными мишенями являются CDK. TG02 является антипролиферативным в широком ряде опухолевых клеточных линий, индуцируя остановку клеточного цикла G1 и апоптоз. Первичные культуры клеток-предшественников, полученные от пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML) и истинной полицитемией, очень чувствительны к TG02. Сравнение с референсными ингибиторами, которые блокируют только одну из основных мишеней TG02, демонстрируют преимущества совместного ингибирования CDK и JAK2/FLT3 в клеточных линиях, а также в первичных клетках. См. Goh et al., Leukemia 26:236-43 (2012). TG02 также известен как SB1317 и под его химическим названием: (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаен. TG02 раскрыт как Соединение 1 в US 8143255. US 9120815 раскрывает различные соли, например, TG02 цитрат, и кристаллические формы TG02. Химическая структура TG02 представляет собой:

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02. В другом аспекте злокачественное новообразование у пациента характеризуется как сверхэкспрессирующий MYC, MCL1 или оба.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, например, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3 или ингибитора cd47.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора COX, например, априкоксиба или 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, у которого есть опухоли, которые сверхэкспрессируют MYC, MCL1 или оба.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02, TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, TG02 и ингибитор COX-2, и TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и ингибитор COX-2.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены фармацевтическую композицию, включающую TG02, ингибитор COX-2, например, априкоксиб или 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновую кислоту и фармацевтически приемлемый эксципиент.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ (темозоломида) и TG02+TMZ в клетках GSC923.

Фиг. 2 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках LN18.

Фиг. 3 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках T98G.

Фиг. 4 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках U251.

Фиг. 5 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках U87.

Фиг. 6 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках LN299.

Фиг. 7 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках GSC827.

Фиг. 8 представляет гистограмму, показывающую цитотоксичность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках GSC923.

Фиг. 9 представляет гистограмму, показывающую цитотоксичность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках U251.

Фиг. 10 представляет гистограмму, показывающую отсутствие активности in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках эндотелия легочной артерии человека.

Фиг. 11 представляет гистограмму, показывающую отсутствие активности in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в астроцитах человека.

Фиг. 12 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность in vitro TG02 и TG02+TMZ в клетках GSC923.

Фиг. 13 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность in vitro TMZ и TG02+TMZ в клетках GSC923.

Фиг. 14 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность in vitro TG02 и TG02+TMZ в клетках U251.

Фиг. 15 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность in vitro TMZ и TG02+TMZ в клетках U251.

Фиг. 16 схематически иллюстрирует введение TG02 и TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.

Фиг. 17 представляет линейный график, показывающий процент выживаемости после введения TG02, TMZ и TG02+TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.

Фиг. 18 представляет линейный график, показывающий опухолевую нагрузку после введения TG02, TMZ и TG02+TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.

Фиг. 19 является иллюстрацией, показывающей эффект TG02 на уровни белка MYC в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HCC).

Фиг. 20 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую эффект TG02 на уровни белка MYC в клетках HCC.

Фиг. 21 является иллюстрацией, показывающей эффект TG02 на уровни белка MYC в опухолевых клетках HCC.

Фиг. 22 представляет линейный график, показывающий активность in vivo TG02 и TG02+ сорафениб в ортотопической модели HepG2 HCC ксенотрансплантатов.

Фиг. 23 представляет гистограмму, показывающую экспрессию PD-L1 после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.

Фиг. 24 представляет гистограмму, показывающую экспрессию CD47 после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.

Фиг. 25 представляет гистограмму, показывающую экспрессию BCL-xL после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.

Фиг. 26 представляет гистограмму, показывающую экспрессию MYC после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.

Фиг. 27 представляет линейный график, показывающий эффективность TG02 в комбинации с анти-PD-1 в мышиной сингенной ортотопической модели глиобластомы GL261.

Фиг. 28 является иллюстрацией, показывающей, что опухолевые клетки BT245, на которые воздействует TG02, демонстрируют ингибирование экспрессии MYC и MCL-1.

Фиг. 29 представляет гистограмму, показывающую площадь под кривой (AUC) для TG02-индуцированного ингибирования в клетках глиобластомы (GBM).

Фиг. 30 представляет диаграмму рассеяния, показывающую, что высокая экспрессия MYC коррелирует с низкой AUC в клетках GBM.

Фиг. 31 представляет серию из шести линейных графиков, показывающих активность TG02 в комбинации с облучением в клеточных линиях глиобластомы.

Фиг. 32 представляет гистограмму, показывающую активность TG02 на 26 полученных от пациентов линиях стволовых клеток GBM.

Фиг. 33 является иллюстрацией, показывающей уровень экспрессии CDK9, MYC и Mcl-1 в полученных от пациентов линиях стволовых клеток GBM после лечения при помощи TG02.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствуют в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствуют в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором контрольных точек иммунного ответа.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствует в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором контрольных точек иммунного ответа.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, и инструкции по введению TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа пациенту больному раком. В другом варианте осуществления набор дополнительно включает ингибитор COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02 и ингибитор COX-2 и инструкции по введению TG02 и ингибитора COX-2 пациенту больному раком.

В другом варианте осуществления набор упакован таким образом, чтобы облегчить его использование для осуществления способов по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления набор включает TG02 (или композицию, включающую TG02), упакованный в контейнер, такой как герметичная бутыль или сосуд, с этикеткой, прикрепленной к контейнеру или включенной в набор, которая описывает применение TG02 или композиции для осуществления способа по настоящему раскрытию. В одном из вариантов осуществления TG02 упакован в виде единичной лекарственной формы. Набор может дополнительно включать устройство, подходящее для введения композиции в соответствии с предполагаемым путем введения.

В настоящем изобретении представлены различные терапевтические способы, наборы и композиции, относящиеся к лечению рака. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой солидную опухоль. В другом варианте осуществления рак представляет собой гематологическое злокачественное заболевание. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака надпочечников, ацинарно-клеточной карциномы, акустической невриномы, акральной лентигинозной меланомы, акроспиромы, острого эозинофильного лейкоза, острого эритроидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого мегакарибластного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, аденокарциномы, аденокистозной карциномы, аденомы, аденоматоидной одонтогенной опухоли, аденосквамозной карциномы, новообразования жировой ткани, адренокортикальной карциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, агрессивного NK-клеточного лейкоза, СПИД-ассоциированной лимфомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, альвеолярной саркомы мягких тканей, амелобластической фибромы, анапластической крупноклеточной лимфомы, анапластического рака щитовидной железы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, ангиомиолипомы, ангиосаркомы, астроцитомы, атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы, базально-клеточной карциномы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, бластомы, рака кости, опухоли Бреннера, опухоли Брауна, лимфомы Беркитта, рака молочной железы, рака головного мозга, карциномы, карциномы in situ, карциносаркомы, опухоли хряща, цементомы, миелоидной саркомы, хондромы, хордомы, хориокарциномы, папилломы хориоидного сплетения, светлоклеточной саркомы почек, краниофарингиомы, кожной Т-клеточной лимфомы, рака шейки матки, колоректального рака, болезни Дегоса, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли, дисгерминомы, эмбриональной карциномы, новообразования эндокринных желез, опухоли эндодермального синуса; Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией; рака пищевода, включенного плода, фибромы, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярного рака щитовидной железы, ганглионевромы, рака желудочно-кишечного тракта, эмбрионально-клеточной опухоли, гестационной хориокарциномы, гигантоклеточной фибробластомы, гигантоклеточной опухоли кости, глиальной опухоли, глиобластомы, глиомы, церебрального глиоматоза, глюкагономы, гонадобластомы, гранулезоклеточной опухоли, гинандробластомы, рака желчного пузыря, рака желудка, волосистоклеточного лейкоза, гемангиобластомы, рака головы и шеи, гемангиоперицитомы, гематологического злокачественного заболевания, гепатобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, не-ходжкинской лимфомы, инвазивной лобулярной карциномы, рака кишечника, рака почек, рака гортани, злокачественного лентиго, смертельной срединной карциномы, лейкоза, опухоли из клеток Лейдига, липосаркомы, рака легкого, лимфангиомы, лимфангиосаркомы, лимфоэпителиомы, лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, MALT лимфомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, злокачественной тритон-опухоли, лимфомы из клеток мантийной зоны, B-клеточной лимфомы из клеток краевой зоны, тучноклеточного лейкоза, медиастинальной эмбрионально-клеточной опухоли, медуллярной карциномы молочной железы, медуллярного рака щитовидной железы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, рака из клеток Меркеля, мезотелиомы, метастатической уротелиальной карциномы, смешанной опухоли Мюллера, муцинозной опухоли, множественной миеломы, новообразования мышечной ткани, фунгоидного микоза, миксоидной липосаркомы, миксомы, миксосаркомы, нозофарингеальной карциномы, нейриномы, нейробластомы, нейрофибромы, нейромы, нодулярной меланомы, окулярного рака, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы, онкоцитомы, менингиомы волокон зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, остеосаркомы, рака яичников, опухоли Панкоста, папиллярного рака щитовидной железы, параганглиомы, пинеалобластомы, пинеоцитомы, питуицитомы, аденомы гипофиза, опухоли гипофиза, плазмоцитомы, полиэмбриомы, Т-лимфобластной лимфомы из клеток-предшественников, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной эффузионной лимфомы, первичного перитонеального рака, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, псевдомиксомы брюшины, почечно-клеточной карциномы, медуллярной карциномы почки, ретинобластомы, рабдомиомы, рабдомиосаркомы, трансформации Рихтера, рака прямой кишки, саркомы, шванноматоза, семиномы, опухоли из клеток Сертоли, опухоли стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточного рака, рака кожи, мелко-сине-круглоклеточных опухолей, мелкоклеточного рака, саркомы мягких тканей, соматостатиномы, эпителиомы мошонки, опухоли спинного мозга, лимфомы маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточной карциномы, синовиальной саркомы, синдрома Сезари, рака тонкой кишки, плоскоклеточной карциномы, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, тестикулярного рака, текомы, рака щитовидной железы, переходно-клеточного рака, рака горла, рака мочеточника, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, увеальной меланомы, рака матки, бородавчатой карциномы, глиомы зрительного пути, рака вульвы, рака влагалища, макроглобулинемии Вальденстрема, опухоли Уортина и опухоли Вильмса.

В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода, аденокарциномы желудка, аденокарциномы толстой кишки, гепатоцеллюлярной карциномы, холангиокарциномы желчевыделительной системы, аденокарциномы желчного пузыря, аденокарциномы поджелудочной железы, протоковой карциномы in situ молочной железы, аденокарциномы молочной железы, аденокарциномы легких, плоскоклеточного рака легких, переходно-клеточного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака шейки матки, аденокарциномы шейки матки, эндометриального рака, плоскоклеточного рака полового члена и плоскоклеточного рака кожи.

В другом варианте осуществления предраковая опухоль выбрана из группы, состоящей из лейкоплакии головы и шеи, пищевода Барретта, метаплазии желудка, аденомы толстой кишки, хронического гепатита, гиперплазии желчных протоков, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, атипичной аденоматозной гиперплазии легких, дисплазии мочевого пузыря, интраэпителиальной цервикальной неоплазии, интраэпителиальной неоплазии полового члена и актинического кератоза кожи.

В другом варианте осуществления у пациента есть опухоли, которые сверхэкспрессируют MYC, MCL1 или оба. Опухоли могут быть определены как сверхэкспрессирующие MYC, MCL1 или оба способами, известными в данной области.

В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.

В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из глиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи, колоректальной карциномы и трижды негативного рака молочной железы.

В другом варианте осуществления рак стал резистентным к традиционным методам лечения рака. Термин "традиционные методы лечения рака" в контексте настоящей заявки относится к любым противораковым лекарственным средствам или биологическим препаратам или комбинациям противораковых лекарственных средств и/или биологических препаратов, которые были протестированы и/или одобрены для терапевтического применения для людей Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Европейским агентством по лекарственным средствам или аналогичным регулирующим органом.

В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение ингибитором контрольных точек иммунного ответа без TG02. Например, предшествующая терапия иммунных контрольных точек может представлять собой анти-PD-1 терапию.

В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение ингибитором COX-2 без TG02.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены фармацевтическую композицию, содержащую TG02, ингибитор COX-2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02, где фенотипический статус пациента представляет собой сверхэкспрессию MYC, сверхэкспрессию MCL1 или сверхэкспрессию MYC и MCL1. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и второго терапевтического средства, где второе терапевтическое средство не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и третьего терапевтического средства, где третье терапевтическое средство не является ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора COX-2 и третьего терапевтического средства, где третье терапевтическое средство не является ингибитором контрольных точек иммунного ответа.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и четвертого терапевтического средства, где четвертое терапевтическое средство не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены индивидуально подобранную терапию для больных раком и охватывает выбор вариантов лечения с наивысшей вероятностью успешного исхода для отдельных больных раком пациентов. В другом аспекте настоящее раскрытие относится к использованию анализа(ов) для прогнозирования результата лечения, например, вероятности благоприятных ответов или успеха лечения у пациентов больных раком.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы выбора пациента, например, человека для лечения рака при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2, включающие получение биологического образца, например, клеток крови от пациента, исследование биологического образца от пациента на присутствие биомаркера, например, сверхэкспрессии MYC, сверхэкспрессии MCL1 или обеих, и выбора пациента для лечения, если биологический образец содержит этот биомаркер. В другом варианте осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 пациенту, если биологический образец содержит биомаркер. Примеры биомаркеров рака представлены в Таблице 1. В другом варианте осуществления рак представляет собой солидную опухоль. В другом варианте осуществления рак представляет собой гематологическое злокачественное заболевание. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы прогнозирования результатов лечения у больного раком пациента, включающие получение биологического образца от пациента, исследование биологического образца от пациента на присутствие биомаркера, например, сверхэкспрессии MYC, сверхэкспрессии MCL1 или обоих, где обнаружение биомаркера указывает, что пациент будет благоприятно реагировать на введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2. Благоприятные ответы включают, но не ограничиваются этим, уменьшение размера опухоли и увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы лечения рака, включающие введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 пациенту, например, человеку больному раком, у которого клетки содержат биомаркер. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MYC. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MCL1. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MYC и сверхэкспрессию MCL1.

В другом варианте осуществления способ лечения пациента со злокачественным новообразованием, включает получение биологического образца от пациента, определение, содержит или нет биологический образец биомаркер, например, сверхэкспрессию MYC, сверхэкспрессию MCL1 или обоих, и введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2, если биологический образец содержит биомаркер. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MYC. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MCL1. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MYC и MCL1.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способ лечения больного злокачественным новообразованием индивида, при этом способ включает получение биологического образца от индивида, определение уровня экспрессии MYC, MCL1 или обоих в биологическом образце; и введение субъекту терапевтически эффективного количества TG02 и второго терапевтического средства, например, темозоломида, карфилзомиба, сорафениба, бортезомиба, доксорубицина, цисплатина, леналидомида, дексаметазона или Ara-C, если биологический образец показывает сверхэкспрессию MYC, MCL1 или обе.

В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение только ингибитором контрольных точек иммунного ответа. Например, предшествующая терапия иммунных контрольных точек может представлять собой анти-PD-1 терапию.

В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение только ингибитором COX-2.

I. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа представляют собой терапии, которые блокируют ингибиторные контрольные точки иммунной системы. Контрольные точки иммунного ответа могут быть стимулирующими или ингибирующими. Блокада ингибирующей иммунной контрольной точки активирует функцию иммунной системы и может быть использована для иммунотерапии рака. Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012). Опухолевые клетки отключают активированные Т-клетки, когда они присоединяются к специфическим Т-клеточным рецепторам. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа препятствуют присоединению опухолевых клеток к T-клеткам, то приводит к тому, что Т-клетки остаются активированными. Фактически, скоординированное действие клеточных и растворимых компонентов противостоит патогенам и вызываемым раком поражениям. Модуляция путей иммунной системы может включать изменение экспрессии или функциональной активности по меньшей мере одного компонента пути для последующей модуляции ответа иммунной системой. США 2015/0250853. Примеры ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1, ингибиторы CTLA-4, ингибиторы LAG3, ингибиторы TIM3, ингибиторы cd47 и ингибиторы B7-H1. Таким образом, В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа выбран из группы, состоящей из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3 и ингибитора cd47.

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор запрограммированной гибели клеток (PD-1). PD-1 представляет собой коингибирующий Т-клеточный рецептор, который играет ключевую роль в способности опухолевых клеток уклоняться от иммунной системы хозяина. Блокада взаимодействий между PD-1 и PD-L1, лигандом PD-1, усиливает иммунную функцию и опосредует противоопухолевую активность. Примеры ингибиторов PD-1 включают антитела, которые специфически связываются с PD-1. Конкретные анти-PD-1 антитела включают, но не ограничиваются этим, ниволумаб, пембролизумаб, STI-1014 и пидилизумаб. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований анти-PD-1 антител см. США 2013/0309250, США 6808710, США 7595048, США 8008449, США 8728474, США 8779105, США 8952136, США 8900587, США 9073994, США 9084776 и Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-L1 (также известен как B7-H1 или CD274). Примеры ингибиторов PD-L1 включают антитела, которые специфически связываются с PD-L1. Конкретные анти-PD-L1 антитела включают, но не ограничиваются этим, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и BMS-936559. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований см. в США 8217149, США 2014/0341917, США 2013/0071403, WO 2015036499 и Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор CTLA-4. CTLA-4, также известный как антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов, является белковым рецептором, который негативно регулирует иммунную систему. CTLA-4 характеризуется как "тормоз", который связывает костимуляторные молекулы на антигенпрезентирующих клетках, что предотвращает взаимодействие с CD28 на Т-клетках, а также генерирует явно ингибирующий сигнал, который ограничивает активацию Т-клеток. Примеры ингибиторов CTLA-4 включают антитела, которые специфически связываются с CTLA-4. Конкретные анти-CTLA-4 антитела включают, но не ограничиваются этим, ипилимумаб и тремелимумаб. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований см. в США 6984720, США 6207156 и Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор LAG3. LAG3, ген активации лимфоцитов-3, представляет собой отрицательный костимулирующий рецептор, который модулирует гомеостаз, пролиферацию и активацию Т-клеток. Кроме того, сообщалось о том, что LAG3 участвует в супрессивной функции регуляторных Т-клеток (Tregs). Большая часть молекул LAG3 удерживается в клетке близко к центру организации микротрубочек и индуцируется только после активации антигенспецифических Т-клеток. США 2014/0286935. Примеры ингибиторов LAG3 включают антитела, которые специфически связываются с LAG3. Конкретные анти-LAG3 антитела включают, но не ограничиваются этим, GSK2831781. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и исследований см. в США 2011/0150892, США 2014/0093511, США 20150259420 и Huang et al., Immunity 21:503-13 (2004).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор TIM3. TIM3, домен Т-клеточный иммуноглобулин и муцина 3, представляет собой рецептор иммунной контрольной точки, который функционирует как ограничивающий продолжительность и величину T_H1 и T_C1 Т-клеточных ответов. Путь TIM3 считается мишенью для противораковой иммунотерапии из-за его экспрессии на дисфункциональных CD8⁺ T-клетках и Tregs, которые являются двумя подтвержденными популяциями иммунных клеток, которые создают иммуносупрессию в опухолевой ткани. Anderson, Cancer Immunology Research 2:393-98 (2014). Примеры ингибиторов TIM3 включают антитела, которые специфически связываются с TIM3. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и исследований ингибиторов TIM3 см. в США 20150225457, США 20130022623, США 8522156, Ngiow et al., Cancer Res 71: 6567-71 (2011), Ngiow, et al., Cancer Res 71:3540-51 (2011), и Anderson, Cancer Immunology Res 2:393-98 (2014).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор cd47. См. Unanue, E.R., PNAS 110:10886-87 (2013).

Термин "антитело" предусматривает включение интактных моноклональных антител, поликлональных антител, мультиспецифических антител, образованных из по меньшей мере двух интактных антител, и фрагментов антитела, при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность. В другом варианте осуществления "антитело" предусматривает включение растворимыз рецепторов, которые не содержат Fc часть антитела. В одном из вариантов осуществления антитела представляют собой гуманизированные моноклональные антитела и их фрагменты, полученные методами рекомбинантной генной инженерии.

Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включает полипептиды, которые связываются с PD-1 рецепторами на T-клетках и блокируют их, на вызывая передачу сигнала ингибитора. Такие пептиды включают B7-DC полипептиды, B7-H1 полипептиды, B7-1 полипептиды и B7-2 полипептиды и их растворимые фрагменты, как раскрыто в патенте США 8114845.

Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включает соединения с пептидными фрагментами, которые ингибируют передачу сигнала PD-1. Примеры таких соединений раскрыты в патенте США 8907053, и они имеют структуру:

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где соединение включает по меньшей мере 5 аминокислот, полезных в качестве терапевтических средств, способных ингибировать PD-1 сигнальный путь.

Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы некоторых метаболических ферментов, таких как индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), которая экспрессируется инфильтрирующими миелоидными клетками и опухолевыми клетками. Фермент IDO ингибирует иммунные ответы путем истощения аминокислот, которые необходимы для анаболических функций в Т-клетках, или путем синтеза определенных природных лигандов для цитозольных рецепторов, которые способны изменять функции лимфоцитов. Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012); Löb, Cancer Immunol Immunother 58:153-57 (2009). Конкретные IDO блокирующие агенты включают, но не ограничиваются этим, лево-1-метилтриптофан (L-1MT) и 1-метил-триптофан (1MT). Qian et al., Cancer Res 69:5498-504 (2009); и Löb et al., Cancer Immunol Immunother 58:153-7 (2009).

В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, STI-1110, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, STI-1014, ипилимумаб, тремелимумаб, GSK2831781, BMS-936559 или MED14736.

II. Ингибиторы COX-2

Циклооксигеназа-2 (COX-2) представляет собой фермент, который способствует воспалению и играет роль в прогрессировании опухоли. Ингибиторы COX-2 включают неселективные ингибиторы, такие как аспирин, ибупрофен, сулиндаксульфон, сулиндаксульфид, диклофенак, набуметон, напроксен, индометацин и пироксикам, селективные ингибиторы, такие как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, ANS-398, Cay10404, SC-236 и DUP697, и преимущественные ингибиторы, такие как мелоксикам и нимесулид. Другие ингибиторы COX-2 включают априкоксиб, тилмакоксиб и цимикоксиб. Любой ингибитор COX-2 предусматривается для использования в терапевтических способах по настоящему изоретению. См. Sobolewski et al., "The Role of Cyclooxygenase-2 in Cell Proliferation and Cell Death in Human Malignancies," International Journal of Cell Biology, vol. 2010, Article ID 215158, 21 pages, 2010. doi:10.1155/2010/215158.

В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 представляет собой априкоксиб. См. Kirane et al., Clin. Cancer Res. 18:5031-5042 (2012).

В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 выбран из группы, состоящей из:

8-(этил-D5)-6-(трифторметокси)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

6-хлор-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

8-хлор-6-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

6,8-дибром-5,7-(диметил-D6)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

8-(1-метилгексил-D15)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

6-хлор-8-(1-метилгексил-D15)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

8-(гексил-D13)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

7,8-(диметил-D6)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты; и

6-хлор-8-(гексил-D13)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.

См. US 2015/0133538.

В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 представляет собой 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновую кислоту.

III. Необязательные терапевтические средства

В некоторых терапевтических способах настоящего раскрытия второе терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02, третье терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02 и ингибитором контрольных точек иммунного ответа или в комбинации с TG02 и ингибитором COX-2, или четвертое терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02, ингибитором контрольных точек иммунного ответа и ингибитором COX-2. Второе, третье и четвертое терапевтические средства, используемые в терапевтических способах настоящего раскрытия, указаны как "необязательные терапевтические средства". Такие необязательные терапевтические средства, полезные в лечении раковых пациентов, известны в данной области. В одном из вариантов осуществления необязательное терапевтическое средство в комбинации с TG02 представляет собой противораковое средство, которое не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.

Необязательные терапевтические средства вводят в таком количестве, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Эффективный диапазон доз для каждого необязательного терапевтического средства известен в данной области, и необязательное терапевтическое средство вводят нуждающемуся индивидууму в таких установленных пределах.

TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить совместно в виде единичной стандартной дозы или раздельно в виде нескольких доз и в любом порядке, например, когда TG02 вводят перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ингибитором COX-2 и/или необязательным терапевтическим средством, или наоборот. Пациенту можно вводить одну или несколько доз TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.

В одном из вариантов осуществления необязательное терапевтическое средство представляет собой эпигенетическое лекарственное средство. Как используется в настоящей заявке, термин "эпигенетическое лекарственное средство" относится к терапевтическому средству, которое направленно действует на эпигенетический регулятор. Примеры эпигенетических регуляторов включают гистонлизинметилтрансферазы, гистонаргининметилтрансферазы, гистондеметилазы, гистондеацетилазы, гистонацетилазы и ДНК-метилтрансферазы. Ингибиторы гистондеацетилазы включают, но не ограничиваются этим, вориностат.

В другом варианте осуществления необязательное терапевтическое средство представляет собой хемотерапевтическое средство или другое антипролиферативное средство, которое можно вводить в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, для лечения рака. Примеры терапий и противораковых средств, которые можно использовать в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию (например, гамма-излучение, нейтронную терапию, электронную радиотерапию, протонную терапию, брахитерапию и системные радиоактивные изотопы), эндокринную терапию, модификатор биологического ответа (например, интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухоли (TNF), гипертермию и криотерапию, средство для ослабления любого неблагоприятного эффекта (например, противорвотное средство) и любое другое одобренное химиотерапевтическое средство.

Неограничивающие примеры антипролиферативных соединений включают ингибитор ароматазы; антиэстроген; антиандроген; агонист гонадорелина; ингибитор топоизомеразы I; ингибитор топоизомеразы II; активный агент, действующий на микротрубочки; алкилирующий агент, например, темозоломид; ретиноид, каротеноид или токоферол; ингибитор циклооксигеназы; ингибитор MMP; ингибитор mTOR; антиметаболит; соединение платины; ингибитор метионинаминопептидазы; бисфосфонат; антипролиферативное антитело; ингибитор гепараназы; ингибитор онкогенных изоформ Ras; ингибитор теломеразы; ингибитор протеасомы; соединение, применяемое в лечении гематологических злокачественных опухолей; ингибитор Flt-3; ингибитор Hsp90; ингибитор кинезинового моторного белка; ингибитор MEK; противоопухолевый антибиотик; нитрозомочевину; соединение, направленно воздействующее/снижающее активность протеин- или липидкиназы, соединение, направленно воздействующее/снижающее активность протеин- или липидфосфатазы, или любое дополнительное антиангиогенное соединение.

Неограничивающие примеры ингибиторов ароматазы включают стероиды, такие как атаместан, экземестан и формастан, и нестероидные средства, такие как аминоглутетимид, роглитимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол.

Неограничивающие антиэстрогены включают тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифен гидрохлорид. Антиандрогены включают, но не ограничиваются этим, бикалутамид. Агонисты гонадорелина включают, но не ограничиваются этим, абареликс, гозерелин и гозерелинацетат.

Неограничивающие примеры ингибиторов топоизомеразы I включают топотекан, галимкан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются этим, антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин; антрахиноны, такие как митоксантрон и лосоксантрон; и подофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.

Активные агенты, действующие на микротрубочки, включают стабилизирующие микротрубочки соединения, дестабилизирующие микротрубочки соединения и ингибиторы полимеризации микротубулина, включая, но не ограничиваясь этим, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, винбластинсульфат, винкристин и винкристинсульфат и винорелбин; дискодермолиды; кохицин и эпотилоны, и их производные.

Неограничивающие примеры алкилирующих агентов включают циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевины, такие как кармустин и ломустин.

Неограничивающие примеры ингибиторов металлопротеиназы матрикса ("MMP ингибиторы") включают пептидомиметические и пептидомиметические ингибиторы коллагена, тетрациклиновые производные, батимастат, маримастат, приномастат, метастат, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B и AAJ996.

Неограничивающие примеры ингибиторов mTOR включают соединения, которые ингибируют мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус, эверолимус, CCI-779 и ABT578.

Неограничивающие примеры антиметаболитов включают 5-фторурацил (5-FU), капецитабин, гемцитабин, ДНК деметилирующие соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед.

Неограничивающие примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, цисплатин и оксалиплатин.

Неограничивающие примеры ингибиторов метионинаминопептидазы включают бенгамид или его производное и PPI-2458.

Неограничивающие примеры бисфосфонатов включают этидроновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту.

Неограничивающие примеры ингибиторов гепараназы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют деградацию гепаринсульфата, такие как PI-88 и OGT2115.

Неограничивающие примеры соединений, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras, включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как L-744832, DK8G557, типифарниб и лонафарниб.

Неограничивающие примеры ингибиторов теломеразы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, такие как соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, такие как теломестатин.

Неограничивающие примеры ингибиторов протеасомы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность протеасомы, включая, но не ограничиваясь этим, бортезомиб. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеасомы представляет собой карфилзомиб.

Неограничивающие примеры ингибиторов FMS-подобной тирозинкиназы, которые являются соединениями, направленно воздействующими, снижающими или ингибирующими активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), включают интерферон, Ι-β-D-арабинофуранозилцитозин (ara-c) и бисульфан; и ингибиторы ALK, которые являются соединениями, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.

Неограничивающие примеры ингибиторов Flt-3 включают PKC412, мидостаурин, стауроспориновое производное, SU11248 и MLN518.

Неограничивающие примеры ингибиторов HSP90 включают соединения, направленно воздействующие, снижающие или ингибирующие внутреннюю АТФазную активность HSP90; или разрушающие, таргетирующие, снижающие или ингибирующие белки-клиенты HSP90 через убиквитин-протеасомный путь. Соединения, направленно воздействующие, снижающие или ингибирующие внутреннюю АТФазную активность HSP90, главным образом представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность HSP90, такие как 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), гелданамициновое производное; другие связанные с гелданамицином соединения; радикикол и ингибиторы HDAC.

Неограничивающие примеры ингибиторов протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторов липидкиназы, включают a) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такое как соединение, которое направленно воздействует, уменьшает или ингибирует активность PDGFR, такое как производные N-фенил-2-пиримидин-амина, такое как иматиниб, SUlOl, SU6668 и GFB-111; b) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); c) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR), такое как соединение, которое направленно воздействует, уменьшает или ингибирует активность IGF-IR; d) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность ингибиторов Trk семейства рецепторных тирозинкиназ, или ингибиторы эфрина B4; e) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность семейства Axl рецепторных тирозинкиназ; f) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторной тирозинкиназы Ret; g) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность Kit/SCFR рецепторных тирозинкиназ, такое как иматиниб; h) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторных тирозинкиназ c-Kit, такое как иматиниб; i) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность членов c-Abl семейства, продуктов слияния их генов (например, Bcr-Abl киназы) и мутантов, такое как производное N-фенил-2-пиримидин-амина, такое как иматиниб или нилотиниб; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; или дазатиниб; j) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность членов семейства протеинкиназ C (PKC) и Raf серин/треонинкиназ, членов семейства MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt и Ras/MAPK и/или членов семейства циклин-зависимых киназ (CDK), такое как производное стауроспорина, раскрытое в патенте США №5093330, такое как мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин; илмофозин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновое соединение; ингибитор фарнезилтрансферазы; PD184352 или QAN697 или AT7519; k) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность протеинтирозинкиназы, такое как иматинибмезилат или тирфостин, такое как Тирфостин A23/RG-50810; AG 99; Тирфостин AG 213; Тирфостин AG 1748; Тирфостин AG 490; Тирфостин B44; Тирфостин B44 (+) энантиомер; Тирфостин AG 555; AG 494; Тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}-бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); l) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность семейства тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такое как CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; трастузумаб, цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, антитела El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 и E7.6.3 и 7H-пирроло-[2,3-d]пиримидиновые производные; и m) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецептора c-Met.

Неограничивающие примеры соединений, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы, включают ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2A или CDC25, такие как окадаиковая кислота или ее производное.

Следующие антиангиогенные соединения включают соединения, имеющие иной механизм их действия, не связанный с ингибированием протеин- или липидкиназы, например, талидомид и TNP-470.

Дополнительные неограничивающие примеры химиотерапевтических соединений, одно или несколько из которых можно использовать в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, включают следующие: авастин, даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин, PKC412, 6-меркаптопурин (6-MP), флударабина фосфат, октреотид, SOM230, FTY720, 6-тиогуанин, кладрибин, 6-меркаптопурин, пентостатин, гидроксимочевина, производные 2-гидрокси-1H-изоиндол-1,3-диона, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин сукцинат, ангиостатин, эндостатин, амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, бевацизумаб, rhuMAb, rhuFab, макугон; ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, VEGFR-2 IgGI антитело, RPI 4610, бевацизумаб, порфимер натрия, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-а-эпигидрокотизол, кортексолон, 17a-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон, дексаметазон, флуоцинолон, растительный алкалоид, гормональное соединение и/или антагонист, модификатор биологического ответа, такой как лимфокин или интерферон, антисмысловой олигонуклеотид или олигонуклеотидное производное, короткая шпилечная РНК и короткая интерферирующая РНК.

Множество различных подходящих необязательных терапевтических, например, противораковых средств предназначены для применения в терапевтических способах, представленных в настоящей заявке. Действительно, способы, представленные в настоящей заявке, могут включать, но не ограничиваются этим, введение различных необязательных терапевтических средств, таких как: агенты, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, антисмысловые, рибозимы, короткая интерферирующая РНК); полипептиды (например, ферменты и антитела); биологические миметики (например, госсипол или BH3 миметики); агенты, которые связываются (например, путем олигомеризации или комплексообразования) с белком Bcl-2 семейства, таким как Bax; алкалоиды; алкилирующие агенты; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные или поликлональные антитела (например, антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами, дефенсинами), токсины; радионуклиды; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны (например, IFN-α) и интерлейкины (например, IL-2)); средства адоптивной иммунотерапии; гематопоэтические факторы роста; агенты, которые индуцируют дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота); реагенты для генной терапии (например, реагенты для антисмысловой терапии и нуклеотиды); опухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы протеосомы: модуляторы NF-КB; анти-CDK соединения; ингибиторы HDAC; и т.п. Специалистам в данной области известны другие многочисленные примеры необязательных терапевтических средств, таких как химиотерапевтические соединения и противораковые терапии, подходящие для совместного введения с раскрываемыми соединениями.

В некоторых вариантах осуществления противораковые средства включают средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз. Средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз, включают, например, средства, которые взаимодействуют с ДНК или модифицируют ДНК, например, путем интеркалирования, поперечной сшивки, алкилирования, или иным образом повреждая или химически модифицируя ДНК. Средства, которые индуцируют апоптоз, включают, но не ограничиваются этим, облучение (например, рентгеновские лучи, гамма-лучи, УФ); факторы, связанные с фактором некроза опухоли (TNF) (например, рецепторные белки семейства TNF, лиганды семейства TNF, TRAIL, антитела к TRAIL-R1 или TRAIL-R2); ингибиторы киназ (например, ингибитор киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Дополнительные противораковые средства включают: ингибитор киназы рецептора васкулярного фактора роста (VGFR), ингибитор киназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), ингибитор киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и ингибиторы киназы Bcr-Abl (такие как ГЛИВЕК)); антисмысловые молекулы; антитела (например, ГЕРЦЕПТИН, РИТУКСАН, ЗЕВАЛИН и АВАСТИН); антиэстрогены (например, ралоксифен и тамоксифен); антиандрогены (например, флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглутамид, кетоконазол и кортикостероиды); ингибиторы циклооксигеназы 2 (COX-2) (например, целекоксиб, мелоксикам, NS-398 и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID)); противовоспалительные лекарственные средства (например, бутазолидин, ДЕКАДРОН, ДЕЛЬТАСОН, дексаметазон, дексаметазон интенсол, ДЕКСОНА, ГЕКСАДРОЛ, гидроксихлорохин, МЕТИКОРТЕН, ОРАДЕКСОН, ОРАЗОН, оксифенбутазон, ПЕДИАПРЕД, фенилбутазон, ПЛАКВЕНИЛ, преднизолон, преднизон, ПРЕЛОН и ТАНДЕАРИЛ); и противораковые химиотерапевтические средства (например, иринотекан (CAMPTOSAR), CPT-11, флударабин (FLUDARA), дакарбазин (DTIC), дексаметазон, митоксантрон, MYLOTARG, VP-16, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, 5-FU, доксорубицин, гемцитабин, бортезомиб, гефинитиб, бевацизумаб, ТАКСОТЕР или ТАКСОЛ); клеточные сигнальные молекулы; церамиды и цитокины; стауроспорин и т.п.

В других вариантах осуществления терапевтические способы, представленные в настоящей заявке, включают введение больному раком терапевтически эффективного количества TG02 и по меньшей мере одного дополнительного анти-гиперпролиферативного или противоопухолевого средства, выбранного из алкилирующих агентов, антиметаболитов и натуральных продуктов (например, трав и других соединений растительного и/или животного происхождения).

Алкилирующие агенты, подходящие для применения в способах по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: 1) азотистый иприт (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (L-сарколизин); и хлорамбуцил); 2) этиленимины и метилмеламины (например, гексаметилмеламин и тиотепа); 3) алкилсульфонаты (например, бусульфан); 4) нитрозомочевины (например, кармустин (BCNU); ломустин (CCNU); семистин (метил-CCNU); и стрептозоцин (стрептозотоцин)); и 5) триазены (например, дакарбазин (DTIC; диметилтриазеноимид-азолкарбоксамид).

В некоторых вариантах осуществления антиметаболиты, подходящие для применения в способах по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: 1) аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат (аметоптерин)); 2) пиримидиновые аналоги (например, фторурацил (5-фторурацил; 5-FU), флоксуридин (фтордеоксиуридин, FudR) и цитарабин (цитозин-арабинозид)); и 3) пуриновые аналоги (например, меркаптопурин (6-меркаптопурин; 6-MP), тиогуанин (6-тиогуанин; TG) и пентостатин (2'-дезоксикоформицин)).

В других вариантах осуществления хемотерапевтические средства, подходящие для применения в способах настоящего раскрытия, включают, но не ограничиваются этим: 1) алкалоиды барвинка (например, винбластин (VLB), винкристин); 2) эпиподофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид); 3) антибиотики (например, дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин (дауномицин, рубидомицин), доксорубицин, блеомицин, плекамицин (митрамицин) и митомицин (митомицин С)); 4) ферменты (например, L-аспарагиназа); 5) модификаторы биологического ответа (например, интерферон-альфа); 6) платиновые координационные комплексы (например, цисплатин (cis-DDP) и карбоплатин); 7) антрацендионы (например, митоксантрон); 8) замещенные мочевины (например, гидроксимочевина); 9) метилгидразиновые производные (например, прокарбазин (N-метилгидразин; MIH)); 10) адренокортикальные супрессанты (например, митотан (o,p'-DDD) и аминоглутетимид); 11) адренокортикостероиды (например, преднизон); 12) прогестины (например, гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон ацетат и мегестролацетат); 13) эстрогены (например, диэтилстилбестрол и этинилэстрадиол); 14) антиэстрогены (например, тамоксифен); 15) андрогены (например, тестостеронпропионат и флуоксиместерон); 16) антиандрогены (например, флутамид): и 17) аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (например, лейпролид).

Любое онколитическое средство, которое обычно используют в контексте терапии рака, находит применение в терапевтических способах настоящего раскрытия. Например, Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) придерживается фармакологического справочника онколитических средств, одобренных для применения в Соединенных Штатах. Международные партнерские агентства FDA поддерживают аналогичные фармакологические справочники. Специалистам в данной области техники будет понятно, что «инструкции по медицинскому применению препарата», требуемые для всех одобренных в США химиотерапевтических средств, описывают утвержденные показания, информацию о дозировках, данные о токсичности и тому подобное для приведенных в качестве примера средств.

Противораковое средства дополнительно включают соединения, которые были идентифицированы как обладающие противораковой активностью. Примеры включают, но не ограничиваются этим, 3-AP, 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, аланозин, AMG 706, антитело G250, антинеопластоны, AP23573, апазиквон, APC8015, атипримод, АТН-161, атрацентен, азацитидин, BB-10901, BCX-1777, бевацизумаб, BG00001, бикалутамид, BMS 247550, бортезомиб, бриостатин-1, бусерелин, калцитриол, CCI-779, CDB-2914, цефиксим, цетуксимаб, CG0070, циленгитид, клофарабин, комбретастатин А4 фосфат, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, куркумин, децитабин, DENSPM, доксеркальциферол, E7070, E7389, эктеинасцидин 743, эфапроксирал, эфлорнитин, EKB-569, энзастаурин, эрлотиниб, экзисулинд, фенретинид, флавопиридол, флударабин, флутамид, фотемустин, FR901228, G17DT, галиксимаб, гефинитиб, генистеин, глуфосфамид, ГТИ-2040, гистрелин, HKI-272, гомогаррингтонин, HSPPC-96, hu14.18-интерлейкин-2 белок слияния, HuMax-CD4, илопрост, имиквимод, инфликсимаб, интерлейкин-12, IPI-504, ирофулвен, иксабепилон, лапатиниб, леналидомид, лестартиниб, лейпролид, иммунотоксин LMB-9, лонафарниб, луниликсимаб, мафосфамид, MB07133, MDX-010, MLN2704, моноклональное антитело 3F8, моноклональное антитело J591, мотексафин, MS-275, MVA-MUC1-IL2, нилутамид, нитрокамптотецин, нолатрексед дигидрохлорид, нолвадекс, NS-9, O6-бензилгуанин, облимренсен натрия, ONYX-015, ореговомаб, OSI-774, панитумумаб, параплатин, PD-0325901, пеметрексед, PHY906, пиоглитазон, пирфенидон, пиксантрон, PS-341, PSC 833, PXD101, пиразолоакридин, R115777, RAD001, ранпирназа, аналог ребеккамицина, белок rhuАнгиостатин, rhuMab 2C4, розиглитазон, рубитекан, S-1, S-8184, сатраплатин, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, сорафениб, SR31747A, ST1571, SU011248, субероиланилид гидроксасаминовой кислоты, сурамин, талабостат, талампанел, тариквидар, темсиролимус, иммунотоксин TGFa-PE38, талидомид, тималфазин, типифарниб, тирапазамин, TLK286, трабектедин, триметрексат глюкуронат, TroVax, UCN-1, вальпроевая кислота, винфлунин, VNP40101M, волоциксимаб, вориностат, VX-680, ZD1839, ZD6474, зилейтон и зосуквидар тригидрохлорид.

Более подробное описание противораковых средств и других необязательных терапевтических средств специалисты в данной области могут найти в любом из большого количества справочников, включая, но не ограничиваясь этим, Physician's Desk Reference и в Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002.

В некоторых вариантах осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают введение TG02 больному раком в комбинации с лучевой терапией. Способы, представленные в настоящей заявке, не ограничиваются типами, количествами или системами доставки и введения, используемыми для доставки терапевтической дозы облучения пациенту. Например, пациент может получать фотонную лучевую терапию, лучевую терапию пучком частиц, другие виды лучевой терапии и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления пациента подвергают облучению с использованием линейного ускорителя. В других вариантах осуществления облучение осуществляют с использованием гамма-ножа.

Источник излучения может быть внешним или внутренним для пациента. Внешняя лучевая терапия является наиболее распространенной и включает направление луча излучения высокой энергии на участок опухоли через кожу с использованием, например, линейного ускорителя. В то время как луч излучения локализуется на участке опухоли, практически невозможно избежать воздействия на нормальную здоровую ткань. Однако внешнее излучение обычно хорошо переносится пациентами. Внутренняя лучевая терапия включает внедрение источника излучения, такого как шарики, проволоки, гранулы, капсулы, частицы и т.п., внутри тела на участке опухоли или вблизи него, включая использование систем доставки, которые конкретно нацелены на раковые клетки (например, используя частицы, прикрепленные к лигандам, связывающим раковые клетки). Такие имплантаты можно удалить после лечения или оставить в организме инактивированными. Типы внутренней лучевой терапии включают, но не ограничиваются этим, брахитерапию, интерстициальное облучение, внутриполостное облучение, радиоиммунотерапию и подобные.

Пациент необязательно может получать радиосенсибилизаторы (например, метронидазол, мезинидазол, внутриартериальный Budr, внутривенный йоддезоксиуридин (IudR), нитроимидазол, 5-замещенные-4-нитроимидазолы, 2H-изоиндолдионы, [[(2-бромэтил)-амино]метил]-нитро-1H-имидазол-1-этанол, нитроанилиновые производные, ДНК-аффинные гипоксия-селективные цитотоксины, галогенированный ДНК-лиганд, 1,2,4-бензотриазин оксиды, производные 2-нитроимидазола, фторсодержащие производные нитроазола, бензамид, никотинамид, акридиновый интеркалятор, производное 5-тиотретразола, 3-нитро-1,2,4-триазол, производное 4,5-динитроимидазола, гидроксилированные тексафрины, цисплатин, митомицин, тирипазамин, нитрозомочевину, меркаптопурин, метотрексат, фторурацил, блеомицин, винкристин, карбоплатин, эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, виндезин, этопозид, паклитаксел, тепло (гипертермия) и подобные), радиопротекторы (например, цистеамин, аминоалкилдигидрофосфоротиоат, амифостин (WR 2721), IL-1, IL-6 и подобные). Радиосенсибилизаторы усиливают гибель опухолевых клеток. Радиопротекторы защищают здоровую ткань от вредного воздействия радиации.

Любой тип облучения можно применять для пациента, если доза облучения переносится пациентом без неприемлемых отрицательных побочных эффектов. Подходящие типы радиотерапии включают, например, ионизирующую (электромагнитную) радиотерапию (например, рентгеновские лучи или гамма-лучи) или лучевую терапию пучком частиц (например, излучение с высокой линейной энергией). Ионизирующее излучение определяется как излучение, содержащее частицы или фотоны, которые обладают достаточной энергией для получения ионизации, то есть увеличение или потерю электронов (как описано, например, в патенте США 5770581, включенном в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте). Эффекты облучения могут, по меньшей мере частично, контролироваться клиницистом. В одном из вариантов осуществления дозу облучения фракционируют для максимального воздействия на клетку-мишень и снижения токсичности.

В одном из вариантов осуществления суммарная доза облучения, вводимая пациенту, составляет от около 0,01 Грей (Гр) до около 100 Гр. В другом варианте осуществления курс лечения включает введение от около 10 Гр до около 65 Гр (например, около 15 Гр, 20 Гр, 25 Гр, 30 Гр, 35 Гр, 40 Гр, 45 Гр, 50 Гр, 55 Гр или 60 Гр). Хотя в некоторых вариантах осуществления полную дозу облучения можно вводить в течение одного дня, идеально, когда общую дозу фракционируют и вводят в течение нескольких дней. Оптимально, радиотерапию проводят курсом по меньшей мере около 3 дней, например, по меньшей мере 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 или 56 дней (около 1-8 недель). Следовательно, суточная доза облучения будет включать приблизительно 1-5 Гр (например, около 1 Гр, 1,5 Гр, 1,8 Гр, 2 Гр, 2,5 Гр, 2,8 Гр, 3 Гр, 3,2 Гр, 3,5 Гр, 3,8 Гр, 4 Гр, 4,2 Гр или 4,5 Гр) или 1-2 Гр (например, 1,5-2 Гр). Суточная доза облучения должна быть достаточной для индукции разрушения клеток-мишеней. Если распределить на определенный период, В одном из вариантов осуществления облучение не вводят каждый день, тем самым позволяя животному отдыхать, реализовать эффекты терапии. Например, желательно использовать лучевую терапию в течение 5 последовательных дней и не вводить в течение 2 дней в течение каждой недели лечения, давая, таким образом, 2 дня отдыха в неделю. Однако облучение можно вводить 1 день/неделя, 2 дня/неделя, 3 дня/неделя, 4 дня/неделя, 5 дней/неделя, 6 дней/неделя или все 7 дней/неделя, в зависимости от чувствительности животного и любых потенциальных побочных эффектов. Лучевую терапию можно начинать в любое время периода лечения. В одном из вариантов осуществления облучение начинают на 1 или 2 неделе и вводят в течение оставшегося времени терапевтического периода. Например, облучение вводят в недели 1-6 или в недели 2-6 терапевтического периода, включающего 6 недель для лечения, например, солидной опухоли. Альтернативно, облучение вводят в недели 1-5 или недели 2-5 терапевтического периода, включающего 5 недель. Однако эти иллюстративные графики введения радиотерапии не предназначены для ограничения способов, представленных в настоящей заявке.

IV. Терапевтические способы

В терапевтических способах, представленных в настоящей заявке, TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое, например, противораковое средство можно вводить больному раком при одном или нескольких из следующих условий: с разной периодичностью, с разной длительностью, в разных концентрациях, разными путями введения и т.д.

В некоторых вариантах осуществления TG02 вводят до ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, например, за 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 или 18 часов, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1, 2, 3 или 4 недель до введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.

В некоторых вариантах осуществления TG02 вводят после ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, например, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 или 18 часов, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1, 2, 3 или 4 недель после введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.

В некоторых вариантах осуществления TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят одновременно, но по разным схемам введения, например, TG02 вводят ежедневно, в то время как ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели. В других вариантах осуществления TG02 вводят один раз в день, в то время как ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели.

Терапевтические способы, представленные в настоящей заявке, включают введение TG02 больному раком в количестве, которое эффективно для достижения целевого назначения. Несмотря на то, что индивидуальные потребности различаются, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств каждого компонента входит в компетенцию специалиста в данной области. Как правило, TG02 можно вводить в количестве от около 1 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 1 мг/кг до около 100 мг/кг или от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг. Дозировка композиции могут быть любой, включая, но не ограничиваясь этим, 30-600 мг/день. Конкретные дозы включают 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500 и 600 мг/день. В одном из вариантов осуществления TG02 вводят один раз в день в течение 3-7 последовательных дней до введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления вводят 250 мг/день TG02. В другом варианте осуществления 250 мг/день TG02 вводят два раза в неделю. В другом варианте осуществления введение TG02 продолжают в день введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа и продолжают в течение дополнительных дней до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока введение TG02 больше не будет полезным. Эти дозы являются примерными для среднего случая, но могут быть отдельные случаи, в которых заслуживают внимания более высокие или более низкие дозы, и таковые входят в объем настоящего раскрытия. На практике лечащий врач определяет фактический режим дозирования, наиболее подходящий для отдельного пациента, который может варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответа конкретного пациента.

Стандартная доза для перорального приема TG02 может включать от около 0,01 до около 1000 мг, например, от около 10 до около 500 мг TG02. В одном из вариантов осуществления стандартная доза для перорального приема TG02 составляет 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг или 300 мг. Стандартную дозу можно вводить один или несколько раз ежедневно, например, в виде одной или нескольких таблеток или капсул.

В дополнение к введению TG02 как отдельного химического вещества, его можно вводить как часть фармацевтического препарата или композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат или композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления один или несколько носителей, эксципиентов и вспомогательных веществ облегчают переработку TG02 в препарат или композицию, которые можно использовать фармацевтически. Препараты, в частности те препараты, которые можно вводить перорально или местно и которые можно использовать для одного типа введения, такие как таблетки, драже, пастилки и капсулы с медленным высвобождением, ополаскиватели и средства для полоскания рта, гели, жидкие суспензии, ополаскиватели для волос, гели для волос, шампуни, а также препараты, которые можно вводить ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения путем внутривенной инфузии, инъекции, для местного или перорального введения содержат от около 0,01 до 99 процентов, В одном из вариантов осуществления от около 0,25 до 75 процентов активного соединения(соединений), вместе с одним или несколькими из носителей, эксципиентов и/или вспомогательных веществ.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, можно вводить любому пациенту, который может испытывать положительные эффекты TG02. Главными среди таких пациентов являются млекопитающие, например, люди, хотя способы и композиции, представленные в настоящей заявке, не должны этим ограничиваться. Другие пациенты включают ветеринарных животных (коров, овец, свиней, лошадей, собак, кошек и подобных).

Фармацевтические препараты, представленные в настоящей заявке, получают при помощи обычных процессов смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения можно получить путем комбинирования активных соединений с твердыми эксципиентами, измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно или необходимо, для получения таблеток или драже.

Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители такие как сахариды, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. Если требуется, можно добавить вещества для улучшения распадаемости таблеток, такие как вышеуказанные крахмалы, а также карбоксиметил-крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества могут представлять собой подходящие регулирующие текучесть и смазывающие вещества. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. На сердцевину драже наносят подходящие покрытия, которые, если требуется, устойчивы к желудочному соку. Для этой цели можно использовать концентрированные сахаридные растворы, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к желудочному соку, используют растворы подходящих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красящие вещества или пигменты можно добавить к покрытиям таблеток или драже, например, для идентификации или для характеристики комбинаций доз активных веществ.

Другие фармацевтические препараты, которые можно использовать перорально, включают твердые капсулы, полученные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, полученные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения, В одном из вариантов осуществления, растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

Возможные фармацевтические препараты, которые можно использовать ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или нескольких активных соединений с основой для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, можно также использовать желатиновые ректальные капсулы, которые состоят из комбинации активных соединений с основой. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Подходящие лекарственные формы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, водорастворимые соли и щелочные растворы. Кроме того, можно вводить суспензии активных соединений в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например, кунжутное масло или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или полиэтиленгликоль-400. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, включая, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать стабилизаторы.

Настоящее раскрытие охватывает использование сольватов TG02. Сольваты, как правило, не оказывают существенного влияния на физиологическую активность или токсичность соединения и как таковые могут функционировать как фармакологические эквиваленты. Термин "сольват", как он используется в настоящей заявке, включает комбинацию, физическую ассоциацию и/или сольватацию TG02 с молекулой растворителя, такую как, например, дисольват, моносольват или гемисольват, где отношение молекулы растворителя к TG02 составляет около 2:1, около 1:1 или около 1:2, соответственно. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Таким образом, "сольват" охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. TG02 может присутствовать в виде сольватированных форм с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, метанол, этанол и подобные, и предполагается, что настоящее раскрытие включает как сольватированные, так и несольватированные формы TG02. Один тип сольвата представляет собой гидрат. "Гидрат" относится к определенной подгруппе сольватов, где молекула растворителя представляет собой воду. Сольваты, как правило, могут функционировать как фармакологические эквиваленты. Получение сольватов известно в данной области техники. См., например, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), который описывает получение сольватов флуконазола с этилацетатом и с водой. Аналогичное получение сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. описано E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1): Article 12 (2004) и A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Типичный, неограничивающий, способ получения сольвата включает растворение TG02 в желаемом растворителе (органическом, воде или их смеси) при температурах выше 20°C до около 25°C, затем охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, и выделение кристаллов известными способами, например фильтрацией. Аналитические методы, такие как инфракрасная спектроскопия, можно использовать для подтверждения присутствия растворителя в кристалле сольвата.

Терапевтически эффективные количества TG02 и/или ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, сформулированных в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, вводят пациенту, нуждающемуся в этом. Показано ли такое лечение, зависит от конкретного случая, и это определяют на основании медицинской оценки (диагноза), которая учитывает признаки, симптомы и/или нарушения функций, которые присутствуют, риски развития определенных признаков, симптомов и/или нарушения функций и другие факторы.

TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить любым подходящим путем, например, путем перорального, буккального, ингаляционного, сублингвального, ректального, вагинального, внутрикожного или интратекального через поясничную пункцию, трансуретрального, назального, чрескожного, то есть трансдермального или парентерального (включая внутривенную, внутримышечную, подкожную, внутрикоронарную, внутрикожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутрисуставную, интратекальную, ретробульбарную, внутрилегочную инъекцию и/или хирургическую имплантацию на конкретном участке) введения. Парентеральное введение можно осуществить с использованием иглы и шприца или с использованием техники высокого давления.

Фармацевтические композиции включают такие, в которых TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят в эффективном количестве для достижения намеченной цели. Конкретную композицию, путь введение и дозировку определяет лечащий врач с учетом диагностированного состояния или заболевания. Количество и интервал дозирования можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, достаточного для поддержания терапевтического эффекта.

Токсичность и терапевтическую эффективность TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства можно определить с использованием стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения максимально переносимой дозы (MTD) соединения, которую определяют как самую высокую дозу, которая не вызывает токсичности у пациента. Соотношение доз между максимальной переносимой дозой и терапевтическим эффектом (например, ингибирование роста опухоли) представляет собой терапевтический индекс. Доза может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Определение терапевтически эффективного количества входит в компетентность специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в настоящей заявке.

Терапевтически эффективное количество TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, необходимое для использования в терапии, варьируется в зависимости от природы состояния, подлежащего лечению, продолжительности времени, в течение которого желательна активность, и возраста и состояния пациента, и в конечном счете определяется лечащим врачом. Например, дозируемые количества и интервалы можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней в плазме TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, которые достаточны для поддержания желаемых терапевтических эффектов. Желаемую дозу удобно вводить в виде разовой дозы или в виде нескольких доз, вводимых с подходящими интервалами, например, в виде одной, двух, трех, четырех или больше дробных доз в день. Часто желательно или требуется несколько доз. Например, TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа можно вводить с частотой: одна доза в день; четыре дозы, доставляемые в виде одной дозы в день с четырехдневными интервалами (q4d×4); четыре дозы, доставляемые в виде одной дозы в день с трехдневными интервалами (q3d×4); одна доза в день с пятидневными интервалами (qd×5); одна доза в неделю в течение трех недель (qwk3); пять ежедневных доз, с двухдневным перерывом, а затем снова пять ежедневных доз (5/2/5); или любой режим дозирования, определенный как подходящий в конкретных обстоятельствах.

Ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят в терапевтически эффективных количествах. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой моноклональное антитело, 1-20 мг/кг вводят в виде внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. Например, можно вводить 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1100 мг, 1200 мг, 1300 мг, 1400 мг, 1500 мг, 1600 мг, 1700 мг, 1800 мг, 1900 мг и 2000 мг антитела.

Например, когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-1 антитело ниволумаб, 3 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые две недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-1 антитело пембролизумаб, 2 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые две или три недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-L1 антитело авелумаб, 10 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 2 недели. Disis et al., J. Clin Oncol. 33 (2015) (suppl; abstr 5509). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-L1 антитело MPDL3280A, 20 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 3 недели. Herbst et al., Nature 515:563-80 (2014). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-CTLA-4 антитело ипилумумаб, 3 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 90 минут каждые 3 недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-CTLA-4 антитело тремелимумаб, 15 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 12 недель. Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014); Drugs R D, 10:123-32 (2010). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-LAG3 антитело GSK2831781, от 1,5 до 5 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 120 минут каждые 2-4 недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-TIM3 антитело, 1-5 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые 2-4 недели. Когда ингибитор пути индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) представляет собой ингибитор индоксимод в комбинации с темозоломидом, используют 18,5 мг/кг/доза BID с повышением до 27,7 мг/кг/доза BID индоксимода с 200 мг/м² каждые 5 дней темозоломида.

Ингибитор COX-2 также вводят в терапевтически эффективных количествах, например, от около 1 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 1 мг/кг до около 100 мг/кг или от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг. Стандартная доза для перорального приема ингибитора COX-2 может включать от около 0,01 до около 1000 мг, например, от около 1 до около 250 мг ингибитора COX-2. В одном из вариантов осуществления стандартная доза для перорального приема ингибитора COX-2 составляет 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг или 250 мг. Стандартную дозу можно вводить один или несколько раз ежедневно, например, в виде одной или нескольких таблеток или капсул.

В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой антитело, и 1-20 мг/кг вводят путем внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. В другом варианте осуществления 50-2000 мг антитела вводят путем внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. В другом варианте осуществления TG02 вводят до введения антитела. В другом варианте осуществления TG02 вводят за 3-7 дней до дня введения антитела. В другом варианте осуществления TG02 также вводят в день введения антитела и в последующие дни после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока введение TG02 больше не будет эффективным.

В одном из вариантов осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 2 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и 30-600 мг TG02, вводимого в течение 3-7 дней до введения пембролизумаба, в день введения пембролизумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.

В другом варианте осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и 30-600 мг TG02, вводимого перорально в течение 3-7 дней до введения ниволумаба, в день введения ниволумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.

В другом варианте осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и 30-600 мг TG02, вводимого перорально два раза в неделю до введения ниволумаба, в день введения ниволумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.

В другом варианте осуществления лечение больного раком ингибитором контрольных точек иммунного ответа и TG02 индуцирует антипролиферативный ответ быстрее, чем когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят отдельно.

В другом варианте осуществления лечение больного раком ингибитором COX-2 и TG02 индуцирует антипролиферативный ответ быстрее, чем когда ингибитор COX-2 вводят отдельно.

V. Биомаркеры

Термин "биомаркер", как он используется в настоящей заявке, относится к любому биологическому соединению, такому как ген, белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которое можно определить и/или количественно охарактеризовать у больного раком in vivo или в биологическом образеце, полученном от больного раком. Биомаркер может представлять собой полную интактную молекулу или ее часть или фрагмент. В одном из вариантов осуществления измеряют уровень экспрессии биомаркера. Уровень экспрессии биомаркера можно измерить, например, путем определения уровня белка или РНК, например, мРНК, биомаркера. В некоторых вариантах осуществления части или фрагменты биомаркеров можно определить или измерить, например, при помощи антитела или другого специфического связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления измеряемый аспект биомаркера ассоциирован с данным состоянием пациента, таким как конкретная стадия рака. Для биомаркеров, которые определяют на уровне белка или РНК, такие измеряемые аспекты могут включать, например, присутствие, отсутствие или концентрацию, т.е. уровень экспрессии, биомаркера у больного раком или в биологическом образце, полученном от больного раком. Для биомаркеров, которые определяют на уровне нуклеиновой кислоты, такие измеряемые аспекты могут включать, например, аллельные варианты биомаркера или тип, скорость и/или степень мутации биомаркера, также называемые в настоящей заявке как мутационный статус.

Для биомаркеров, которые определяют на уровне экспрессии белка или РНК, уровень экспрессии, измеренный между разными фенотипическими статусами, может считаться разным, например, если средний или медианный уровень экспрессии биомаркера в разных группах рассчитан как статистически значимый. Обычные критерии определения статистической значимости включают, среди прочего, t-критерий, ANOVA, Kruskal-Wallis, Wilcoxon, Mann-Whitney, Анализ Значимости Микромассивов, отношение шансов и т.д. Биомаркеры, отдельно или в комбинации, обеспечивают оценку относительной вероятности принадлежности индивида к тому или иному фенотипическому статусу. Поэтому они являются полезными, среди прочего, как маркеры заболевания и как индикаторы того, что конкретные схемы терапевтического лечения скорее всего приведут к благоприятным для пациента результатам.

Биомаркеры включают, но не ограничиваются этим, гены, перечисленные в Таблице 1. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом биомаркера является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом биомаркера является его мутационный статус.

Таблица 1
Ген	Синоним гена	Описание гена
A2M	CPAMD5, FWP007, S863-7	Альфа-2-макроглобулин
ABCB1	ABC20, CD243, CLCS, GP170, MDR1, P-gp, PGY1	АТФ-связывающая кассета, подсемейство B (MDR/TAP), член 1
ABCC1	GS-X, MRP, MRP1	АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 1
ABCC2	CMOAT, cMRP, DJS, MRP2	АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 2
ABCC3	cMOAT2, EST90757, MLP2, MOAT-D, MRP3	АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 3
ABCC5	EST277145, MOAT-C, MRP5, SMRP	АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 5
ABCC6	ARA, EST349056, MLP1, MRP6, PXE, URG7	АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 6
ABCG2	ABCP, BCRP, CD338, EST157481, MXR	АТФ-связывающая кассета, подсемейство G (WHITE), член 2 (группа крови Джуниор)
ABL1	ABL, c-ABL, JTK7, p150	ABL протоонкоген 1, нерецепторная тирозинкиназа
ABL2	ABLL, ARG	ABL протоонкоген 2, нерецепторная тирозинкиназа
ACAP1	CENTB1, KIAA0050	ArfGAP с суперспиралью, анкириновый повтор и PH домены 1
ACLY	ACL, ATPCL, CLATP	АТФ цитратлиаза
ACPP	ACP-3, ACP3	Кислая фосфатаза, простата
ACVR1B	ActRIB, ACVRLK4, ALK4, SKR2	Рецептор активина А, тип IB
ACVR2A	ACTRII, ACVR2	Рецептор активина А, тип IIA
ACVR2B	ActR-IIB	Рецептор активина А, тип IIB
ADAM9	CORD9, KIAA0021, MCMP, MDC9, Mltng	ADAM металлопептидаза домен 9
ADAMTS1	C3-C5, KIAA1346, METH1	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина типа 1, 1
ADAMTS14		Металлопептидаза ADAM с мотивом тромбоспондина 1 типа, 14
ADAMTS18	ADAMTS21	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 18
ADAMTS20	GON-1	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 20
ADAMTS3	ADAMTS-4, KIAA0366	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 3
ADAMTS4	ADAMTS-2, ADMP-1, KIAA0688	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 4
ADAMTS5	ADAMTS11, ADMP-2	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 5
ADAMTS6	ADAM-TS6	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 6
ADAMTS8	ADAM-TS8, FLJ41712, METH2	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 8
ADAMTS9	KIAA1312	ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 9
ADM	AM	Адреномедуллин
ADRA1B		Адренорецептор альфа 1B
AFP	FETA, HPAFP	Альфа-фетопротеин
AGER	RAGE	Специфический рецептор конечных продуктов гликозилирования
AHR	bHLHe76	Арил-углеводородный рецептор
AHSG	A2HS, FETUA, HSGA	Альфа-2-HS-гликопротеин
AKAP12	AKAP250, SSeCKS	A киназа (PRKA) якорный белок 12
AKR1B1	ALDR1, AR	Семейство альдокеторедуктазы 1, член B1 (альдозоредуктаза)
AKT1	AKT, PKB, PRKBA, RAC	гомолог 1 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt
AKT2		гомолог 2 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt
AKT3	PKBG, PRKBG, RAC-gamma	гомолог 3 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt
ALB		Альбумин
ALCAM	CD166, MEMD	Молекула адгезии активированных лейкоцитов
ALDOA		Альдолаза A, фруктозобисфосфат
ALDOB		Альдолаза B, фруктозобисфосфат
ALDOC		Альдолаза C, фруктозобисфосфат
ALPL	HOPS, TNSALP	Щелочная фосфатаза, печень/кость/почки
ALPP		Щелочная фосфатаза, плацентарная
ANG	RNASE5	Ангиогенин, рибонуклеаза, семейство РНКаз А, 5
ANGPT1	Ang1, KIAA0003	Ангиопоэтин 1
ANGPT2	Ang2	Ангиопоэтин 2
ANXA1	ANX1, LPC1	Аннексин A1
ANXA11	ANX11	Аннексин A11
ANXA2	ANX2, ANX2L4, CAL1H, LIP2, LPC2D	Аннексин A2
ANXA4	ANX4	Аннексин A4
ANXA7	ANX7	Аннексин A7
AOC3	HPAO, VAP-1, VAP1	Содержащая медь аминоксидаза 3
AP2B1	ADTB2, CLAPB1	Связанный с адаптером белковый комплекс 2, субъединица бета 1
APAF1	APAF-1, CED4	Фактор активации апоптотической пептидазы 1
APEX1	APE, APE-1, APEN, APEX, APX, HAP1, REF-1, REF1	APEX нуклеаза (мультифункциональный фермент репарации ДНК) 1
APOA1		Аполипопротеин A-I
APOA2		Аполипопротеин A-II
APOC1		Аполипопротеин C-I
APOC3		Аполипопротеин C-III
APOD		Аполипопротеин D
APOE	AD2	Аполипопротеин E
APPBP2	Hs.84084, KIAA0228, PAT1	Бета-амилоидный предшественник (цитоплазматический концевой сегмент)-связывающий белок 2
AR	AIS, DHTR, HUMARA, NR3C4, SBMA, SMAX1	Андрогенный рецептор
AREG	AREGB, SDGF	Амфирегулин
ARG2		Аргиназа 2
ARNT	bHLHe2, HIF-1beta	Ядерный транслокатор арил-углеводородного рецептора
ASPH	BAH, CASQ2BP1, HAAH, JCTN	Аспаррагин-бета-гидроксилаза
ATM	ATA, ATC, ATD, ATDC, TEL1, TELO1	ATM серин/треонинкиназа
ATOH1	bHLHa14, HATH1, MATH-1, Math1	Атональный гомолог 1 (Дрозофила)
ATP7B	WND	АТФаза, Cu++ -транспортирующая, бета-полипептид,
AURKA	AIK, ARK1, AurA, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7	Аврора-киназа A
AURKB	Aik2, AIM-1, ARK2, AurB, IPL1, PPP1R48, STK12, STK5	Аврора-киназа B
AZGP1	ZA2G, ZAG	Альфа-2-гликопротеин 1, цинк-связывающий
B2M		Бета-2-микроглобулин
BAD	BBC2, BCL2L8	BCL2-ассоциированный агонист гибели клеток
BAG1		Атаноген, ассоциированный c BCL2
BAI1		Ингибитор ангиогенеза 1, специфический для головного мозга
BAX	BCL2L4	BCL2-ассоциированный Х протеин
BCL11A	BCL11A-L, BCL11A-S, BCL11A-XL, CTIP1, EVI9, HBFQTL5, ZNF856	B-клеточный CLL/лимфома 11A (цинковый палец)
BCL2	Bcl-2, PPP1R50	B-клеточный CLL/лимфома 2
BCL2A1	ACC-1, ACC-2, BCL2L5, BFL1, GRS, HBPA1	BCL2-родственный белок A1
BCL2L1	Bcl-X, bcl-xL, bcl-xS, BCL2L, BCLX, PPP1R52	BCL2-подобный белок 1
BCL2L2	BCL-W, KIAA0271, PPP1R51	BCL2-подобный белок 2
BCL2L2-PABPN1		BCL2L2-PABPN1 с "прочитанным" терминатором
BCL3	BCL4, D19S37	B-клеточный CLL/лимфома 3
BCL6	BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51	B-клеточный CLL/лимфома 6
BDNF		Нейротрофический фактор головного мозга
BIRC2	API1, c-IAP1, cIAP1, hiap-2, MIHB, RNF48	Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 2
BIRC3	API2, c-IAP2, cIAP2, hiap-1, MALT2, MIHC, RNF49	Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 3
BIRC5	API4, EPR-1, survivin	Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 5
BIRC6	BRUCE	Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 6
BLK	MGC10442	BLK протоонкоген, тирозинкиназа семейства Src
BLMH	BH	Блеомицингидролаза
BMI1	PCGF4, RNF51	BMI1 протоонкоген, ring finger белок группы polycomb
BMP2	BMP2A	Костный морфогенетический белок 2
BMP4	BMP2B	Костный морфогенетический белок 4
BNIP3	Nip3	BCL2/аденовирус E1B 19 кДа-взаимодействующий белок 3
BNIP3L	BNIP3a, Nix	BCL2/аденовирус E1B 19 кДа-взаимодействующий белок 3- подобный
BRCA1	BRCC1, PPP1R53, RNF53	Рак молочной железы 1, ранний
BRCA2	BRCC2, FACD, FAD, FAD1, FANCD, FANCD1	Рак молочной железы 2, ранний
BRMS1	DKFZP564A063	Супрессор метастазов рака молочной железы 1
BTG2	MGC126063, MGC126064, PC3, TIS21	BTG семейство, член 2
C18orf8	HsT2591, MIC-1, MIC1	Хромосома 18, открытая рамка считывания 8
C1QBP	gC1Q-R, gC1qR, HABP1, p32, SF2p32	Компонент комплемента 1, подкомпонент q-связывающий белок
C6		Компонент комплемента 6
C7		Компонент комплемента 7
CA8	CALS, CARP	Карбоангидраза VIII
CALCA	CALC1	Альфа-кальцитонин-родственный полипептид
CALM1	CALML2, CAMI, DD132, PHKD	Кальмодулин 1 (киназа фосфорилазы, дельта)
CALM2	CAMII, PHKD	Кальмодулин 2 (киназа фосфорилазы, дельта)
CALM3	PHKD	Кальмодулин 3 (киназа фосфорилазы, дельта)
CALR	cC1qR, CRT, FLJ26680, RO, SSA	Кальретикулин
CANX	CNX, IP90, P90	Кальнексин
CAPN6	CalpM, CANPX, CAPNX	Кальпаин 6
CASC3	BTZ, MLN51	Предрасположенность к раку кандидат 3
CASP1	ICE, IL1BC	Каспаза 1, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP10	MCH4	Каспаза 10, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP2	ICH1, MGC2181, NEDD2, PPP1R57	Каспаза 2, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP3	apopain, CPP32, CPP32B, Yama	Каспаза 3, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP4	ICE(rel)II, ICH-2, TX	Каспаза 4, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP5	ICE(rel)III	Каспаза 5, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP6	MCH2	Каспаза 6, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP7	CMH-1, ICE-LAP3, MCH3	Каспаза 7, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP8	Casp-8, FLICE, MACH, MCH5	Каспаза 8, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CASP9	APAF-3, ICE-LAP6, MCH6, PPP1R56	Каспаза 9, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза
CAT		Каталаза
CAV1	CAV	Кавеолин 1, белок кавеол, 22кДа
CBL	c-Cbl, CBL2, RNF55	Cbl протоонкоген, E3 убиквитинпротеинлигаза
CCKBR		Холецистокининовый B рецептор
CCL11	eotaxin, MGC22554, SCYA11	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 11
CCL13	CKb10, MCP-4, MGC17134, NCC-1, SCYA13, SCYL1	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 13
CCL14	CKb1, HCC-1, HCC-3, MCIF, NCC-2, SCYA14, SCYL2	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 14
CCL16	CKb12, HCC-4, LCC-1, LEC, LMC, Mtn-1, NCC-4, SCYA16, SCYL4	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 16
CCL18	AMAC-1, CKb7, DC-CK1, DCCK1, MIP-4, PARC, SCYA18	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 18 (легочный и регулируемый активацией)
CCL19	CKb11, ELC, exodus-3, MIP-3b, SCYA19	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 19
CCL2	GDCF-2, HC11, MCAF, MCP-1, MCP1, MGC9434, SCYA2, SMC-CF	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 2
CCL21	6Ckine, CKb9, ECL, exodus-2, SCYA21, SLC, TCA4	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 21
CCL23	Ckb-8, CKb8, MIP-3, MPIF-1, SCYA23	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 23
CCL3	G0S19-1, LD78ALPHA, MIP-1-alpha, SCYA3	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 3
CCL4	Act-2, AT744.1, LAG1, MIP-1-beta, SCYA4	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 4
CCL5	D17S136E, MGC17164, RANTES, SCYA5, SISd, TCP228	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 5
CCL7	FIC, MARC, MCP-3, MCP3, NC28, SCYA6, SCYA7	Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 7
CCL8	HC14, MCP-2, SCYA8	Хемокин (C-C мотив) лиганд 8
CCNA1	CT146	Циклин A1
CCNA2	CCN1, CCNA	Циклин A2
CCNB1	CCNB	Циклин B1
CCNB2	HsT17299	Циклин B2
CCND1	BCL1, D11S287E, PRAD1, U21B31	Циклин D1
CCND2		Циклин D2
CCNE1	CCNE	Циклин E1
CCNE2	CYCE2	Циклин E2
CCNG1	CCNG	Циклин G1
CCNG2		Циклин G2
CCNH	CycH, p34, p37	Циклин H
CCR10	GPR2	Хемокиновый (C-C мотив) рецептор 10
CCR7	BLR2, CD197, CDw197, CMKBR7, EBI1	Хемокиновый (C-C мотив) рецептор 7
CD14		Молекула CD14
CD27	S152, TNFRSF7, Tp55	Молекула CD27
CD36	FAT, GP3B, GP4, GPIV, SCARB3	Молекула CD36 (тромбоспондиновый рецептор)
CD38		Молекула CD38
CD40	Bp50, p50, TNFRSF5	Молекула CD40, суперсемейство рецепторов TNF, член 5
CD40LG	CD154, CD40L, gp39, hCD40L, HIGM1, IMD3, TNFSF5, TRAP	CD40 лиганд
CD44	CD44R, CSPG8, HCELL, IN, MC56, MDU2, MDU3, MIC4, Pgp1	Молекула CD44 (индейская группа крови)
CD46	MCP, MGC26544, MIC10, TLX, TRA2.10	Молекула CD46, регуляторный белок комплемента
CD52	CDW52	Молекула CD52
CD59	16.3A5, EJ16, EJ30, EL32, G344, MIC11, MIN1, MIN2, MIN3, MSK21, p18-20	Молекула CD59, регуляторный белок комплемента
CD70	CD27L, CD27LG, TNFSF7	Молекула CD70
CD74	DHLAG	Молекула CD74, главный комплекс гистосовместимости, класс II инвариантная цепь
CD82	IA4, KAI1, R2, ST6, TSPAN27	Молекула CD82
CD9	BA2, MIC3, MRP-1, P24, TSPAN29	Молекула CD9
CDC16	ANAPC6, APC6, CUT9	Цикл клеточного деления 16
CDC20	CDC20A, p55CDC	Цикл клеточного деления 20
CDC25A		Цикл клеточного деления 25A
CDC25B		Цикл клеточного деления 25B
CDC25C	CDC25, PPP1R60	Цикл клеточного деления 25C
CDC34	E2-CDC34, UBC3, UBE2R1	Цикл клеточного деления 34
CDC37	P50CDC37	Цикл клеточного деления 37
CDC6	CDC18L	Цикл клеточного деления 6
CDH1	CD324, UVO, uvomorulin	Кадгерин 1, тип 1, E-кадгерин (эпителиальный)
CDH17	cadherin, HPT-1	Кадгерин 17, LI кадгерин (печень-кишечник)
CDH5	7B4, CD144	Кадгерин 5, тип 2 (сосудистый эндотелий)
CDK1	CDC2, CDC28A	Циклин-зависимая киназа 1
CDK2		Циклин-зависимая киназа 2
CDK4	PSK-J3	Циклин-зависимая киназа 4
CDK6	PLSTIRE	Циклин-зависимая киназа 6
CDK7	CAK, CAK1, CDKN7, MO15, STK1	Циклин-зависимая киназа 7
CDKN1A	CAP20, CDKN1, CIP1, P21, p21CIP1, p21Cip1/Waf1, SDI1, WAF1	Ингибитор циклин-зависимой киназы 1A (p21, Cip1)
CDKN1C	BWCR, BWS, KIP2, P57	Ингибитор циклин-зависимой киназы 1C (p57, Kip2)
CDKN2A	ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4a, MLM, MTS1, p14, p14ARF, p16, p16INK4a, p19, p19Arf	Ингибитор циклин-зависимой киназы 2A
CEACAM5	CD66e, CEA	Карциноэмбриональная антигенсвязывающая молекула клеточной адгезии 5
CEACAM6	CD66c, NCA	Карциноэмбриональная антигенсвязывающая молекула клеточной адгезии 6 (неспецифический перекрестно- реагирующий антиген)
CENPF	hcp-1	Центромерный белок F, 350/400кДа
CFHR1	CFHL, CFHL1, CFHL1P, CFHR1P, FHR1, H36-1, H36-2, HFL1, HFL2	Комплемент фактора H-связанного белка-1
CFLAR	c-FLIP, CASH, CASP8AP1, Casper, CLARP, FLAME, FLIP, I-FLICE, MRIT	CASP8 и FADD-подобный регулятор апоптоза
CFTR	ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, dJ760C5.1, MRP7, TNR-CFTR	Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (АТФ-связывающая кассета подсемейство C, член 7)
CGA	FSHA, GPHa, GPHA1, HCG, LHA, TSHA	Гликопротеиновые гормоны, альфа- полипептид
CGB	CGB3	Хорионический гонадотропин, бета-полипептид
CGB5	HCG	Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 5
CGB7	CG-beta-a	Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 7
CGB8		Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 8
CHD7	CRG, FLJ20357, FLJ20361, KIAA1416	Хромодомен хеликазы ДНК-связывающего белка 7
CHEK1	CHK1	Киназа 1 контрольной точки
CHEK2	bA444G7, CDS1, CHK2, HuCds1, PP1425, RAD53	Киназа 2 контрольной точки
CHFR	FLJ10796, RNF196	Контрольная точка с доменами forkhead и ring finger, E3 убиквитинпротеинлигаза
CHGA		Хроматогранин A (паратиреоидный секреторный белок 1)
CHI3L1	GP39, YKL40	Хитиназа 3-подобный белок 1 (хрящевой гликопротеин-39)
CHP2		Кальциневрин-подобный EF-hand белок 2
CIB2	DFNB48, KIP2, USH1J	Член семейства кальций- и интегрин-связывающих белков 2
CKB	CKBB	Креатинкиназа, головной мозг
CKS1B	CKS1, ckshs1	Регуляторная субъединица 1B протеинкиназы CDC28
CKS2		Регуляторная субъединица 2 протеинкиназы CDC28
CLDN3	C7orf1, CPE-R2, CPETR2, HRVP1, RVP1	Клаудин 3
CLDN4	CPE-R, CPETR, CPETR1, hCPE-R, WBSCR8	Клаудин 4
CLDN7	CEPTRL2, CPETRL2, Hs.84359	Клаудин 7
CLEC3B	TN, TNA	Семейство 3 лектиновых доменов С-типа, член B
CLIC1	NCC27, p64CLCP	Хлоридный внутриклеточный канал 1
CLIP1	CLIP, CLIP-170, CLIP170, CYLN1, RSN	Линкерный белок 1, содержащий CAP-GLY-домен
CLSTN1	CDHR12, CSTN1, KIAA0911	Калсинтенин 1
CLU	APOJ, CLI, CLU1, CLU2, KUB1, SGP-2, SP-40, TRPM-2	Кластерин
CNN1	Sm-Calp, SMCC	Кальпонин 1, основной белок, гладкомышечный
CNTF	HCNTF	Цилиарный нейротрофический фактор
COL11A1	CO11A1, COLL6, STL2	Коллаген, тип XI, альфа 1
COL17A1	BP180, BPAG2	Коллаген, тип XVII, альфа 1
COL18A1	KNO, KNO1, KS	Коллаген, тип XVIII, альфа 1
COL1A1	OI4	Коллаген, тип I, альфа 1
COL1A2	OI4	Коллаген, тип I, альфа 2
COL4A2	DKFZp686I14213, FLJ22259	Коллаген, тип IV, альфа 2
COL4A3		Коллаген, тип IV, альфа 3 (антиген Гудпасчера)
COL4A4	CA44	Коллаген, тип IV, альфа 4
COL4A5	ASLN, ATS	Коллаген, тип IV, альфа 5
COL6A1		Коллаген, тип VI, альфа 1
COX17		COX17 шаперон, доставляющий медь к цитохром-c-оксидазе
CP		Церулоплазмин (ферроксидаза)
CRABP1	CRABP, CRABP-I, CRABPI, RBP5	Клеточный белок 1, связывающий ретиноевую кислоту
CRADD	RAIDD	CASP2 и RIPK1 домен-содержащий адаптер с доменом смерти
CREBBP	CBP, KAT3A, RSTS, RTS	CREB связывающий белок
CRP	PTX1	Родственный пентраксину С-реактивный белок
CRYAB	CRYA2, HSPB5	Кристаллин, альфа B
CSE1L	CAS, CSE1, XPO2	CSE1 1-подобный белок сегрегации хромосом (дрожжи)
CSF1	M-CSF, MCSF, MGC31930	Колониестимулирующий фактор 1 (макрофагальный)
CSF1R	C-FMS, CD115, CSFR, FMS	Рецептор колониестимулирующего фактора 1
CSF2	GM-CSF, GMCSF	Колониестимулирующий фактор 2 (гранулоцитарно-макрофагальный)
CSF2RA	CD116, CSF2R	Рецептор колониестимулирующего фактора 2, альфа, низкоаффинный (гранулоцитарно-макрофагальный)
CSF3	C17orf33, G-CSF, GCSF, MGC45931	Колониестимулирующий фактор 3 (гранулоцитарный)
CSN1S1	CASA, CSN1	Казеин альфа s1
CSNK1E	CKIE, CKIepsilon, HCKIE	Казеинкиназа 1, эпсилон
CSNK2A1		Казеинкиназа 2, альфа 1 полипептид
CSNK2A2	CSNK2A1	Казеинкиназа 2, первичный альфа- полипептид
CSNK2B		Казеинкиназа 2, бета-полипептид
CST3		Цистатин C
CST6		Цистатин E/M
CSTA	STF1, STFA	Цистатин A (стефин A)
CSTB	CST6, EPM1, PME, STFB	Цистатин B (стефин B)
CTAG1A	ESO1, LAGE2A	Раково-тестикулярный антиген 1A
CTAG1B	CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE2A, LAGE2B, NY-ESO-1	Раково-тестикулярный антиген 1B
CTAG2	CAMEL, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE-1a, LAGE-1b, LAGE1, MGC138724, MGC3803	Раково-тестикулярный антиген 2
CTGF	CCN2, IGFBP8	Фактор роста соединительной ткани
CTNNB1	armadillo, beta-catenin, CTNNB	Катенин (кадгерин-связанный белок), бета 1, 88кДа
CTNNBL1	C20orf33, FLJ21108, NAP, NYD-SP19, P14, P14L	Катенин, бета подобный 1
CTSB		Катепсин B
CTSD	CLN10, CPSD	Катепсин D
CTSH	ACC-4, ACC-5, CPSB	Катепсин H
CTSL	CTSL1, FLJ31037	Катепсин L
CUL2		Куллин 2
CUL5	VACM-1	Куллин 5
CXCL1	FSP, GRO1, GROa, MGSA, MGSA-a, NAP-3, SCYB1	Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 1 (активность, стимулирующая рост меланомы, альфа)
CXCL10	C7, crg-2, gIP-10, IFI10, INP10, IP-10, mob-1, SCYB10	Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 10
CXCL13	ANGIE, ANGIE2, BCA-1, BLC, BLR1L, SCYB13	Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 13
CXCL2	CINC-2a, GRO2, GROb, MGSA-b, MIP-2a, SCYB2	Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 2
CXCL5	ENA-78, SCYB5	Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 5
CXCL8	3-10C, AMCF-I, b-ENAP, GCP-1, GCP1, IL-8, IL8, K60, LECT, LUCT, LYNAP, MDNCF, MONAP, NAF, NAP-1, NAP1, SCYB8, TSG-1	Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 8
CXCL9	CMK, crg-10, Humig, MIG, SCYB9	Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 9
CXCR1	CD181, CDw128a, CKR-1, CMKAR1, IL8RA	Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 1
CXCR2	CD182, CMKAR2, IL8RB	Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 2
CXCR4	CD184, D2S201E, fusin, HM89, HSY3RR, LESTR, NPY3R, NPYR, NPYY3R	Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 4
CYB5R3	DIA1	Цитохром b5 редуктаза 3
CYP19A1	ARO, ARO1, ароматаза, CPV1, CYAR, CYP19, P-450AROM	Цитохром P450, семейство 19, подсемейство A, полипептид 1
CYP1A2	CP12, P3-450	Цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 2
CYP2C19	CPCJ, CYP2C, P450IIC19	Цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 19
CYP2E1	CYP2E	Цитохром P450, семейство 2, подсемейство E, полипептид 1
CYP3A4	CYP3A3	Цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4
CYP3A5	CP35, P450PCN3, PCN3	Цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 5
DAD1	OST2	Защищающий от гибели клеток 1
DAPK1	DAPK	Связанная со смертью протеинкиназа 1
DAXX	DAP6	Белок, связанный с доменом смерти
DBI	ACBD1, ACBP	Диазепам-связывающий ингибитор (модулятор рецептора GABA, ацил-CoA связывающий белок)
DCC	IGDCC1, NTN1R1	DCC рецептор нетрина 1
DCDC1		белок 1, содержащий домен даблкортина
DCN	DSPG2, SLRR1B	Декорин
DDB2	DDBB, FLJ34321, UV-DDB2	Специфический к повреждению ДНК-связывающий белок 2, 48кДа
DDIT3	CHOP, CHOP10, GADD153	Индуцируемый повреждением ДНК транскрипт 3
DEFA1	DEF1, DEFA2, HNP-1, MRS	Дефензин, альфа 1
DEFA1B		Дефензин, альфа 1B
DEFA3	DEF3, HNP-3	Дефензин, альфа 3, нейтрофил-специфический
DEK	D6S231E	Протоонкоген DEK
DES	CMD1I, CSM1, CSM2	Десмин
DHFR		Дигидрофолатредуктаза
DIAPH3	AN, AUNA1, DRF3, FLJ34705, NSDAN	Диафановый формин 3
DLC1	ARHGAP7, DLC-1, HP, p122-RhoGAP, STARD12	Белок, активирующий DLC1 Rho ГТФазу
DNAJC2	MPHOSPH11, MPP11, ZRF1, ZUO1, zuotin	DnaJ (Hsp40) гомолог, подсемейство C, член 2
DST	BP240, BPA, BPAG1, CATX-15, FLJ13425, FLJ21489, FLJ30627, FLJ32235, KIAA0728, MACF2	Дистонин
DUSP1	CL100, HVH1, MKP-1, PTPN10	Фосфатаза 1 с двойной специфичностью
DUSP14	MKP-L, MKP6	Фосфатаза 14 с двойной специфичностью
DUSP4	HVH2, MKP-2, TYP	Фосфатаза 4 с двойной специфичностью
DVL3	KIAA0208	Белок 3 с разной полярностью сегментов
DYNLL1	DLC1, DLC8, DNCL1, hdlc1, LC8, PIN	Динеин, легкая цепь, LC8-тип 1
DYRK2		Регулируемая фосфорилированием по тирозину(Y) киназа 2 с двойной специфичностью
E2F1	RBBP3, RBP3	Фактор транскрипции E2F 1
E2F3		Фактор транскрипции E2F 3
E2F5		Фактор транскрипции E2F 5, p130-связывающий
EBAG9	EB9, RCAS1	Сайт связывания эстрогенового рецептора-ассоциированный, антиген, 9
EDN1	ET1	Эндотелин 1
EEF2	EEF-2, EF2	Фактор 2 элонгации трансляции у эукариот
EFNA1	ECKLG, EPLG1, LERK1, TNFAIP4	Эфрин-A1
EFNA2	ELF-1, EPLG6, LERK6	Эфрин-A2
EFNA5	AF1, EPLG7, LERK7	Эфрин-A5
EFNB1	CFNS, Elk-L, EPLG2, LERK2	Эфрин-B1
EFNB2	EPLG5, Htk-L, HTKL, LERK5, MGC126226, MGC126227, MGC126228	Эфрин-B2
EFNB3	EPLG8, LERK-8	Эфрин-B3
EGF		Эпидермальный фактор роста
EGFR	ERBB, ERBB1	Рецептор эпидермального фактора роста
EGR1	AT225, G0S30, KROX-24, NGFI-A, TIS8, ZIF-268, ZNF225	Ранний ростовый ответ 1
EI24	EPG4, PIG8, TP53I8	Этопозид-индуцированный белок 2.4
EIF3H	eIF3-gamma, eIF3-p40, eIF3h, EIF3S3	Фактор 3 инициации трансляции у эукариот, субъединица H
EIF4E	EIF4E1, EIF4EL1, EIF4F	Фактор 4E инициации трансляции у эукариот
EIF4EBP1	4E-BP1, PHAS-I	Фактор 4E инициации трансляции у эукариот связывающий белок 1
EIF4G1	EIF4F, EIF4G, p220, PARK18	Фактор 4 гамма инициации трансляции у эукариот, 1
EIF4H	KIAA0038, WBSCR1, WSCR1	Фактор 4H инициации трансляции у эукариот
EIF5A	EIF-5A, EIF5A1, MGC104255, MGC99547	Фактор 5A инициации трансляции у эукариот
ELANE	ELA2, HLE, HNE, NE	Эластаза, экспрессируемая нейтрофилами
ELK3	ERP, NET, SAP2	ELK3, содержащий ETS-домен белок (SRF вспомогательный белок 2)
ENC1	ENC-1, KLHL37, NRPB, PIG10, TP53I10	Эктодермальный-невральный кортикальный слой 1 (с BTB доменом)
ENG	CD105, END, HHT1, ORW, ORW1	Эндоглин
ENO1	ENO1L1, MBP-1, MPB1, PPH	Энолаза 1, (альфа)
ENO2		Энолаза 2 (гамма, нейрональная)
ENPP2	ATX, PD-IAЛЬФA, PDNP2	Эктонуклеотид-пирофосфатаза/ фосфодиэстераза 2
EPAS1	bHLHe73, HIF2A, HLF, MOP2, PASD2	Эндотелиальный PAS-домен, белок 1
EPCAM	17-1A, 323/A3, CD326, CO-17A, EGP-2, EGP34, EGP40, Ep-CAM, ESA, GA733-2, HEA125, KS1/4, KSA, Ly74, M4S1, MH99, MIC18, MK-1, MOC31, TACST-1, TACSTD1, TROP1	Молекула клеточной адгезии эпителия
EPHA1	EPH, EPHT, EPHT1	EPH рецептор A1
EPHA2	ECK	EPH рецептор A2
EPHA3	ETK, ETK1, HEK, HEK4, TYRO4	EPH рецептор A3
EPHA4	Hek8, TYRO1	EPH рецептор A4
EPHA7	Hek11	EPH рецептор A7
EPHA8	EEK, Hek3	EPH рецептор A8
EPHB2	DRT, EPHT3, ERK, Hek5, Tyro5	EPH рецептор B2
EPHB3	ETK2, Hek2, Tyro6	EPH рецептор B3
EPHB4	HTK, Tyro11	EPH рецептор B4
EPHX1	EPHX	Эпоксидгидролаза 1, микросомальная (ксенобиотик)
EPO	EP	Эритропоэтин
EPOR		Рецептор эритропоэтина
ERBB2	CD340, HER-2, HER2, NEU, NGL	Гомолог 2 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2
ERBB3	HER3, LCCS2	Гомолог 3 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2
ERBB4	ALS19	Гомолог 4 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2
ERCC1	RAD10	Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 1
ERCC2	EM9, MAG, MGC102762, MGC126218, MGC126219, TFIIH, XPD	Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 2
ERCC3	BTF2, GTF2H, RAD25, TFIIH, XPB	Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 3
ERCC4	FANCQ, RAD1, XPF	Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 4
ERCC5	ERCM2, XPGC	Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 5
ERCC6	ARMD5, CKN2, CSB, RAD26	Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 6
ESR1	Era, ESR, NR3A1	Эстрогеновый рецептор 1
ESR2	Erb, NR3A2	Эстрогеновый рецептор 2 (ER бета)
ETHE1	HSCO, YF13H12	Этилмалоновая энцефалопатия 1
ETV4	E1A-F, E1AF, PEA3	Ets вариант 4
ETV5	ERM	Ets вариант 5
EXT1	LGCR, LGS, ttv	Экзостозингликозилтрансфераза 1
EZH2	ENX-1, EZH1, KMT6, KMT6A	Энхансер репрессивного комплекса polycomb zeste 2, 2 субъединица
EZR	VIL2	Эзрин
F13A1	F13A	Фактор коагуляции XIII, полипептид A1
F13B	FXIIIB	Фактор коагуляции XIII, полипептид B
F2		Фактор коагуляции II (тромбин)
F3	CD142	Фактор коагуляции III (тромбопластин, тканевый фактор)
FABP1	L-FABP	Связывающий жирные кислоты белок 1, печень
FABP2	I-FABP	Связывающий жирные кислоты белок 2, кишечник
FABP4	A-FABP, aP2	Связывающий жирные кислоты белок 4, адипоцит
FABP5	E-FABP, KFABP, PA-FABP	Связывающий жирные кислоты белок 5 (псориаз-ассоциированный)
FADD	GIG3, MORT1	Fas (TNFRSF6)-ассоциированный через домен смерти
FAF1	CGI-03, hFAF1, HFAF1s, UBXD12, UBXN3A	Fas (TNFRSF6)-ассоциированный фактор 1
FAM129A	C1orf24, GIG39, NIBAN	Семейство со сходством последовательностей 129, член A
FAP	DPPIV	Белок активации фибробластов, альфа
FAS	APO-1, APT1, CD95, FAS1, TNFRSF6	Fas клеточно-поверхностный рецептор апоптоза
FASLG	APT1LG1, CD178, FasL, TNFSF6	Fas лиганд (суперсемейство TNF, член 6)
FASN	FAS, SDR27X1	Синтаза жирных кислот
FBXO6	FBG2, FBS2, FBX6, Fbx6b	F-box белок 6
FCER2	CD23, CD23A, CLEC4J, FCE2	Fc фрагмент IgE, низкоаффинный II, рецептор для (CD23)
FEN1	FEN-1, MF1, RAD2	Flap структура-специфическая эндонуклеаза 1
FES	FPS	FES протоонкоген, тирозинкиназа
FGA		Фибриноген альфа цепь
FGB		Фибриноген бета цепь
FGF1	AFGF, ECGF, ECGF-beta, ECGFA, ECGFB, FGF-альфа, FGFA, GLIO703, HBGF1	Фактор роста фибробластов 1 (кислотный)
FGF17	FGF-13	Фактор роста фибробластов 17
FGF18	FGF-18, ZFGF5	Фактор роста фибробластов 18
FGF19		Фактор роста фибробластов 19
FGF2	FGFB	Фактор роста фибробластов 2 (основный)
FGF23		Фактор роста фибробластов 23
FGF3	HBGF-3, INT2	Фактор роста фибробластов 3
FGF4	HBGF-4, HST, HST-1, HSTF1, K-FGF, KFGF	Фактор роста фибробластов 4
FGF6		Фактор роста фибробластов 6
FGF7	KGF	Фактор роста фибробластов 7
FGF8	AIGF	Фактор роста фибробластов 8 (андроген-индуцируемый)
FGF9		Фактор роста фибробластов 9
FGFR1	BFGFR, CD331, CEK, FLG, FLT2, H2, H3, H4, H5, KAL2, N-SAM	Рецептор фактора роста фибробластов 1
FGFR2	BEK, CD332, CEK3, CFD1, ECT1, JWS, K-SAM, KGFR, TK14, TK25	Рецептор фактора роста фибробластов 2
FGFR3	ACH, CD333, CEK2, JTK4	Рецептор фактора роста фибробластов 3
FGFR4	CD334, JTK2	Рецептор фактора роста фибробластов 4
FGG		Фибриноген гамма цепь
FHIT	AP3Aase, FRA3B	Ломкая гистидиновая триада
FIGF	VEGF-D, VEGFD	C-fos-индуцируемый фактор роста (сосудистый эндотелиальный фактор роста D)
FKBP5	FKBP51, FKBP54, P54, PPIase, Ptg-10	FK506 связывающий белок 5
FKBP8	FKBP38, FKBPr38	FK506 связывающий белок 8, 38кДа
FLT1	FLT, VEGFR1	Fms-подобная тирозинкиназа 1
FLT4	PCL, VEGFR3	Fms-подобная тирозинкиназа 4
FMO5		Флавин-содержащая монооксигеназа 5
FN1	CIG, FINC, GFND2, LETS, MSF	Фибронектин 1
FOLH1	FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA	Фолатгидролаза (простата-специфический мембранный антиген) 1
FOS	AP-1, c-fos	Гомолог вирусного онкогена мышиной остеосаркомы FBJ
FOSL1	fra-1	FOS-подобный антиген 1
FOXJ1	FKHL13, HFH-4, HFH4	Белок Forkhead box J1
FOXM1	FKHL16, HFH-11, HNF-3, INS-1, MPHOSPH2, MPP2, TGT3, trident	Белок Forkhead box M1
FOXO1	FKH1, FKHR, FOXO1A	Белок Forkhead box O1
FOXO3	AF6q21, FKHRL1, FOXO2, FOXO3A	Белок Forkhead box O3
FOXQ1	HFH1	Белок Forkhead box Q1
FSCN1	FLJ38511, p55, SNL	Актин-связывающий белок фасцин 1
FSHB		Фолликулостимулирующий гормон, бета-полипептид
FST	FS	Фоллистатин
FTH1	FHC, FTH, FTHL6, PIG15, PLIF	Ферритин, полипептид тяжелой цепи 1
FTL	MGC71996, NBIA3	Ферритин, полипептид легкой цепи
FZD1	DKFZp564G072	Рецептор 1 класса Frizzled
FZD2		Рецептор 2 класса Frizzled
G6PD	G6PD1	Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа
GADD45A	DDIT1, GADD45	Блокировка роста и повреждение ДНК-индуцируемый, альфа
GADD45G	CR6, DDIT2, GADD45gamma, GRP17	Блокировка роста и повреждение ДНК-индуцируемый, гамма
GAS1		Ген блокировки роста 1
GAST	GAS	Гастрин
GATA3	HDR	GATA-связывающий белок 3
GCLM	GLCLR	Глутаматцистеинлигаза, модуляторная субъединица
GDF15	MIC-1, MIC1, NAG-1, PDF, PLAB, PTGFB	Фактор роста и дифференцировки 15
GDNF	ATF1, ATF2, HFB1-GDNF	Глиальный нейротрофический фактор
GH1	GH, GH-N, GHN, hGH-N	Гормон роста 1
GH2	GH-V, GH2, GHL, GHV, hGH-V	Гормон роста 2
GJA1	CX43, GJAL, ODD, ODDD, ODOD, SDTY3	Белок межклеточных щелевых контактов, альфа 1, 43кДа
GJB5	CX31.1	Белок межклеточных щелевых контактов, бета 5, 31,1кДа
GLO1	GLOD1	Глиоксалаза I
GMNN	Gem	Геминин, ингибитор ДНК репликации
GNAS	GNAS1, GNASXL, GPSA, NESP, NESP55, SCG6	локус GNAS комплекса
GPA33	A33	Гликопротеин A33 (трансмембранный)
GPC3	DGSX, OCI-5, SDYS, SGB, SGBS, SGBS1	Глипикан 3
GPI	AMF, NLK	Глюкоза-6-фосфатизомераза
GPX1		Глутатионпероксидаза 1
GPX2	GSHPX-GI	Глутатионпероксидаза 2 (желудочно-кишечная)
GRB10		Связанный с рецептором фактора роста белок 10
GRB2	NCKAP2	Связанный с рецептором фактора роста белок 2
GRB7		Связанный с рецептором фактора роста белок 7
GSK3A		Киназа 3 альфа гликогенсинтазы
GSN	DKFZp313L0718	Гелсолин
GSR		Глутатионредуктаза
GSTM1	GST1, H-B, MU	мю-1 глутатион S-трансфераза
GSTM3	GST5	Мю-3 глутатион S-трансфераза (головной мозг)
GSTP1	FAEES3, GST3, GSTP	пи-1 глутатион S-трансфераза
HDAC10	DKFZP761B039	Гистондеацетилаза 10
HDAC2	RPD3, YAF1	Гистондеацетилаза 2
HDAC5	FLJ90614, KIAA0600, NY-CO-9	Гистондеацетилаза 5
HGF	DFNB39, F-TCF, HGFB, HPTA, SF	Фактор роста гепатоцитов (гепапоетин A; рассеивающий фактор)
HGFAC	HGFA, HGFAP	HGF активатор
HIF1A	bHLHe78, HIF-1альфа, HIF1, MOP1, PASD8	Индуцируемый гипоксией фактор 1, альфа субъединица (основной спираль-петля-спираль транскрипционный фактор)
HIP1R	FLJ14000, HIP12, HIP3, ILWEQ, KIAA0655	Связанный с гентингтин- взаимодействующим белком 1
HIST1H2AC	H2AFL	Гистон кластер 1, H2ac
HK1		Гексокиназа 1
HK2		Гексокиназа 2
HLA-G		Главный комплекс гистосовместимости, класс I, G
HMGA1	HMGIY	Высокоподвижная группа AT-хук 1
HMGA2	BABL, HMGIC, LIPO	Высокоподвижная групп AT-хук 2
HMOX1	bK286B10, HO-1	Гемоксигеназа (дециклирующая) 1
HОКСА5	HOX1, HOX1C	Гомеобокс A5
HОКСА9	HOX1, HOX1G	Гомеобокс A9
HP		Гаптоглобин
HPGD	SDR36C1	Гидроксипростагландин дегидрогеназа 15-(NAD)
HPN	TMPRSS1	Гепсин
HRAS	HRAS1	Гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Harvey
HSF1	HSTF1	Фактор транскрипции 1 белков теплового шока
HSP90AA1	FLJ31884, Hsp89, Hsp90, HSP90N, HSPC1, HSPCA	Белок теплового шока 90кДа альфа (цитозольный), класс A член 1
HSP90AB1	HSPC2, HSPCB	Белок теплового шока 90кДа альфа (цитозольный), класс B член 1
HSP90B1	GP96, GRP94, TRA1	Белок теплового шока 90кДа бета (Grp94), член 1
HSPA1A	HSP70-1, HSPA1	Белок теплового шока 1A 70кДа
HSPA1B	HSP70-2	Белок теплового шока 1B 70кДа
HSPA1L	HSP70-HOM, hum70t	Белок теплового шока 1-подобный 70кДа
HSPA2		Белок теплового шока 2 70кДа
HSPA4	HS24/P52, HSPH2	Белок теплового шока 4 70кДа
HSPA8	HSC70, HSC71, HSP73, HSPA10	Белок теплового шока 8 70кДа
HSPB1	Hs.76067, Hsp25, HSP27, HSP28	Белок теплового шока 1 27кДа
HSPD1	GROEL, HSP60, SPG13	Белок теплового шока 1 (шаперонин)
HSPE1	CPN10, GROES	Белок теплового шока 1 10кДа
HSPH1	HSP105A, HSP105B, KIAA0201, NY-CO-25	Белок теплового шока 1 105кДа/110кДа
IBSP	BSP, BSP-II, SP-II	Интегрин-связывающий сиалопротеин
ICAM1	BB2, CD54	Молекула межклеточной адгезии 1
ID1	bHLHb24, dJ857M17.1.2	Ингибитор ДНК-связывающего 1, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка
ID2	bHLHb26, GIG8	Ингибитор ДНК-связывающего 2, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка
ID3	bHLHb25, HEIR-1	Ингибитор ДНК-связывающего 3, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка
IDO1	IDO, INDO	Индоламин 2,3-диоксигеназа 1
IFNA1	IFL, IFN, IFN-АЛЬФА, IFN-альфаD, IFNA13, IFNA@	Интерферон, альфа 1
IFNA13		Интерферон, альфа 13
IFNAR1	IFNAR, IFRC	Рецептор 1 интерферона (альфа, бета и омега)
IFNAR2	IFNABR	Рецептор 2 интерферона (альфа, бета и омега)
IFNB1	IFB, IFF, IFNB	Интерферон, бета 1, фибробластный
IFNG		Интерферон, гамма
IGF1	IGF-I, IGF1A, IGFI	Инсулиноподобный фактор роста 1 (соматомедин C)
IGF1R	CD221, IGFIR, IGFR, JTK13, MGC18216	Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1
IGF2	C11orf43, FLJ44734, IGF-II	Инсулиноподобный фактор роста 2
IGF2R	CD222, CIMPR, M6P-R, MPR1, MPRI	Рецептор инсулиноподобного фактора роста 2
IGFBP2	IBP2	Инсулиноподобный фактор роста- связывающий белок 2, 36кДа
IGFBP3	BP-53, IBP3	Инсулиноподобный фактор роста-связывающий белок 3
IL10	CSIF, IL-10, IL10A, TGIF	Интерлейкин 10
IL11	AGIF, IL-11	Интерлейкин 11
IL12A	CLMF, IL-12A, NFSK, NKSF1, p35	Интерлейкин 12A
IL13	ALRH, BHR1, IL-13, MGC116786, MGC116788, MGC116789, P600	Интерлейкин 13
IL13RA2	CD213a2, CT19, IL-13R, IL13BP	Рецептор интерлейкина 13, альфа 2
IL15	IL-15, MGC9721	Интерлейкин 15
IL16	FLJ16806, FLJ42735, HsT19289, IL-16, LCF, prIL-16	Интерлейкин 16
IL17A	CTLA8, IL-17, IL-17A, IL17	Интерлейкин 17A
IL17B	IL-17B, IL-20, MGC138900, MGC138901, NIRF, ZCYTO7	Интерлейкин 17B
IL18	IGIF, IL-18, IL-1g, IL1F4	Интерлейкин 18
IL1A	IL-1A, IL1, IL1-АЛЬФА, IL1F1	Интерлейкин 1, альфа
IL1B	IL-1B, IL1-BETA, IL1F2	Интерлейкин 1, бета
IL1R1	CD121A, D2S1473, IL1R, IL1RA	Рецептор интерлейкина 1, тип I
IL1R2	CD121b, IL1RB	Рецептор интерлейкина 1, тип II
IL1RN	ICIL-1RA, IL-1RN, IL1F3, IL1RA, IRAP, MGC10430	Антагонист рецептора интерлейкина 1
IL2	IL-2, TCGF	Интерлейкин 2
IL24	C49A, FISP, IL-24, IL10B, mda-7, Mob-5, ST16	Интерлейкин 24
IL2RA	CD25, IDDM10, IL2R	Рецептор интерлейкина 2, альфа
IL2RB	CD122, IL15RB	Рецептор интерлейкина 2, бета
IL2RG	CD132, CIDX, IMD4, SCIDX1	Рецептор интерлейкина 2, гамма
IL4	BCGF-1, BCGF1, BSF1, IL-4, MGC79402	Интерлейкин 4
IL4R	CD124	Рецептор интерлейкина 4
IL5	EDF, IL-5, TRF	Интерлейкин 5
IL6	BSF2, HGF, HSF, IFNB2, IL-6	Интерлейкин 6
IL6R	CD126	Рецептор интерлейкина 6
IL6ST	CD130, GP130	Трансдуктор сигнала интерлейкина 6
IL7	IL-7	Интерлейкин 7
IL9	HP40, IL-9, P40	Интерлейкин 9
ILF3	DRBP76, MPHOSPH4, MPP4, NF90, NFAR-1	Интерлейкинусиливающий связывающий фактор 3, 90кДа
ILK		Интегрин-связанная киназа
INHBA		Ингибин, бета A
INHBB		Ингибин, бета B
INS	IDDM1, IDDM2	Инсулин
IRF1	MAR	Регуляторный фактор интерферонов 1
IRF4	LSIRF, MUM1	Регуляторный фактор интерферонов 4
ITGA1	CD49a, VLA1	Интегрин, альфа 1
ITGA2	CD49B	Интегрин, альфа 2 (CD49B, альфа 2 субъединица VLA-2 рецептора)
ITGA2B	CD41, CD41B, GP2B, PPP1R93	Интегрин, альфа 2b (тромбоцитарный гликопротеин IIb IIb/IIIa комплекса, антиген CD41)
ITGA3	CD49c, GAP-B3, MSK18, VCA-2, VLA3a	Интегрин, альфа 3 (антиген CD49C, альфа 3 субъединица VLA-3 рецептора)
ITGA4	CD49D	Интегрин, альфа 4 (антиген CD49D, альфа 4 субъединица VLA-4 рецептора)
ITGA5	CD49e, FNRA	Интегрин, альфа 5 (фибронектиновый рецептор, альфа полипептид)
ITGA6	CD49f	Интегрин, альфа 6
ITGAM	CD11B, CR3A, MAC-1	Интегрин, альфа M (субъединица рецептора комплемента3)
ITGAV	CD51, MSK8, VNRA, VTNR	Интегрин, альфа V
ITGB1	CD29, FNRB, GPIIA, MDF2, MSK12	Интегрин, бета 1 (фибронектиновый рецептор, бета-полипептид, антиген CD29 включает MDF2, MSK12)
ITGB3	CD61, GP3A, GPIIIa	Интегрин, бета 3 (тромбоцитарный гликопротеин IIIa, антиген CD61)
ITGB4	CD104	Интегрин, бета 4
ITGB5		Интегрин, бета 5
ITGB6		Интегрин, бета 6
ITGB8		Интегрин, бета 8
ITIH4	H4P, IHRP, ITIHL1	Семейство генов тяжелых цепей ингибиторов интер-альфа-трипсина, член 4
JKAMP	C14orf100, CDA06, HSPC213, HSPC327, JAMP	JNK1/MAPK8-ассоциированный мембранный белок
JTB	hJT	Точечный разрыв при транслокации
JUN	AP-1, c-Jun	Jun протоонкоген
JUND	AP-1	Jun D протоонкоген
JUP	CTNNG, DP3, DPIII, PDGB, PKGB	Плакоглобин области межклеточных контактов
KAT2B	GCN5, GCN5L, P/CAF, PCAF	K(лизин) ацетилтрансфераза 2B
KDR	CD309, FLK1, VEGFR, VEGFR2	Рецептор, содержащий домен вставки киназы (рецепторная тирозинкиназа типа III)
KIF2A	HK2, KIF2	Член 2A тяжелой цепи кинезина
KIF2C	CT139, KNSL6, MCAK	Член 2C семейства кинезинов
KISS1		KiSS-1 супрессор метастазов
KIT	C-Набор, CD117, PBT, SCFR	V-kit Hardy-Zuckerman 4 гомолог вирусного онкогена саркомы кошек
KITLG	FPH2, Набор l, KL-1, MGF, SCF, SF	Лиганд KIT
KLF4	EZF, GKLF	Kruppel-подобный фактор 4 (кишка)
KLF5	BTEB2, CKLF, IKLF	Kruppel-подобный фактор 5 (кишечный)
KLK10	NES1, PRSSL1	Калликреин-связанная пептидаза 10
KLK11	PRSS20, TLSP	Калликреин-связанная пептидаза 11
KLK13	KLK-L4	Калликреин-связанная пептидаза 13
KLK14	KLK-L6	Калликреин-связанная пептидаза 14
KLK15	ACO, HSRNASPH, prostinogen	Калликреин-связанная пептидаза 15
KLK2		Калликреин-связанная пептидаза 2
KLK3	APS, PSA	Калликреин-связанная пептидаза 3
KLK4	EMSP, EMSP1, KLK-L1, PRSS17, PSTS	Калликреин-связанная пептидаза 4
KLK5	KLK-L2, SCTE	Калликреин-связанная пептидаза 5
KLK6	Bssp, Klk7, neurosin, PRSS18, PRSS9	Калликреин-связанная пептидаза 6
KLK7	PRSS6, SCCE	Калликреин-связанная пептидаза 7
KLK8	HNP, neuropsin, ovasin, PRSS19, TADG14	Калликреин-связанная пептидаза 8
KLRK1	CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D	Лектиноподобный рецептор киллерных клеток, подсемейство K, член 1
KRAS	KRAS1, KRAS2	Гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Kirsten
KRT13	CK13, K13, MGC161462, MGC3781	Кератин 13
KRT14	EBS3, EBS4	Кератин 14
KRT15	CK15, K15, K1CO	Кератин 15
KRT17	PCHC1	Кератин 17
KRT18		Кератин 18
KRT19	CK19, K19, K1CS, MGC15366	Кератин 19
KRT4	CK4, CYK4, K4	Кератин 4
KRT8	CARD2, CK8, CYK8, K2C8, K8, KO	Кератин 8
LALBA	LYZL7	Лактальбумин, альфа-
LAMB1	CLM	Ламинин, бета 1
LAMC1	LAMB2	Ламинин, гамма 1 (прежнее название LAMB2)
LCN1	MGC71975, PMFA, TLC, TP, VEGP	Липокалин 1
LDHA		Лактатдегидрогеназа A
LEP	OB, OBS	Лептин
LGALS3	GALIG, LGALS2, MAC-2	Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, 3
LGALS3BP	90K, BTBD17B, CyCAP, gp90, M2BP, MAC-2-BP, TANGO10B	Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, связывающий белок 3
LGALS4	GAL4	Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, 4
LGI1	EPITEMPIN, EPT, ETL1, IB1099	Богатый лейцином, инактивированный в глиоме 1
LGMN	LGMN1, PRSC1	Легумаин
LHB	CGB4, hLHB, LSH-B	Лютеинизирующий гормон бета-полипептид
LHX1	LIM-1, LIM1	LIM гомеобокс 1
LIF	CDF, DIA, HILDA	Лейкоз-ингибирующий фактор
LIG4		Лигаза IV, ДНК, АТФ-зависимая
LIMK1	LIMK	LIM-домен киназа 1
LMNA	CMD1A, HGPS, LGMD1B, LMN1, LMNL1, PRO1	Ламин A/C
LRP1B	LRP-DIT, LRPDIT	Рецептор липопротеинов низкой плотности белок 1B
LRP6	ADCAD2	Рецептор липопротеинов низкой плотности белок 6
LTA	LT, TNFB, TNFSF1	Лимфотоксин альфа
LTA4H		Лейкотриен A4 гидролаза
LTB	p33, TNFC, TNFSF3	Лимфотоксин бета (суперсемейство TNF, член 3)
LTBR	D12S370, TNF-R-III, TNFCR, TNFR-RP, TNFR2-RP, TNFRSF3	Рецептор лимфотоксина бета (суперсемейство TNFR, член 3)
LTF	HLF2	Лактотрансферрин
MAD2L1	HSMAD2, MAD2	MAD2 дефицит митотического блока-подобный 1 (дрожжи)
MAD2L2	MAD2B, POLZ2, REV7	MAD2 дефицит митотического блока-подобный 2 (дрожжи)
MAGEA3	CT1.3, HIP8, HYPD, MAGE3, MGC14613	Семейство меланомных антигенов A, 3
MAGEA4	CT1.4, MAGE-41, MAGE-X2, MAGE4, MAGE4A, MAGE4B, MGC21336	Семейство меланомных антигенов A, 4
MAGEA6	CT1.6, MAGE6	Семейство меланомных антигенов A, 6
MAGEB5	CT3.3, MAGE-B5	Семейство меланомных антигенов B, 5
MAGEB6	CT3.4, FLJ40242, MAGE-B6, MAGEB6A	Семейство меланомных антигенов B, 6
MAGEC1	CT7, CT7.1, MAGE-C1, MGC39366	Семейство меланомных антигенов C, 1
MAGEC2	CT10, MAGE-C2, MAGEE1	Семейство меланомных антигенов C, 2
MAGEC3	CT7.2, HCA2, MAGE-C3	Семейство меланомных антигенов C, 3
MAGED1	DLXIN-1, NRAGE	Семейство меланомных антигенов D, 1
MAGED2	11B6, BCG1, HCA10, JCL-1, MAGE-D2, MAGED, MGC8386	Семейство меланомных антигенов D, 2
MAGI1	AIP3, BAIAP1, BAP1, MAGI-1, TNRC19, WWP3	Связанная с мембраной гуанилаткиназа, содержащая WW и PDZ домен, 1
MAP2K1	MAPKK1, MEK1, PRKMK1	Киназа 1 митоген-активируемой протеинкиназы
MAP2K2	MEK2, PRKMK2	Киназа 2 митоген-активируемой протеинкиназы
MAP2K4	JNKK1, MEK4, MKK4, PRKMK4, SERK1	Киназа 4 митоген-активируемой протеинкиназы
MAPK1	ERK, ERK2, MAPK2, p41mapk, PRKM1, PRKM2	Митоген-активируемая протеинкиназа 1
MAPK14	CSBP1, CSBP2, CSPB1, Mxi2, p38, PRKM14, PRKM15	Митоген-активируемая протеинкиназа 14
MAPK3	ERK1, p44erk1, p44mapk, PRKM3	Митоген-активируемая протеинкиназа 3
MAPK7	BMK1, ERK5, PRKM7	Митоген-активируемая протеинкиназа 7
MAPK8	JNK, JNK1, PRKM8, SAPK1	Митоген-активируемая протеинкиназа 8
MAPKAPK2		Митоген-активируемая протеинкиназа-активируемая протеинкиназа-2
MBD1	CXXC3, PCM1	Метил-CpG-связывающий домен белка 1
MBD2		Метил-CpG-связывающий домен белка 2
MBD4	MED1	Метил-CpG-связывающий домен белка 4
MCL1	BCL2L3, Mcl-1	Миелоидный лейкоз 1
MCM2	BM28, CCNL1, cdc19, CDCL1, D3S3194, KIAA0030	Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 2
MCM3		Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 3
MCM5	CDC46	Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 5
MCM7	CDC47, MCM2, PPP1R104	Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 7
MDH1		Малатдегидрогеназа 1, NAD (растворимая)
MDK	FLJ27379, MK, NEGF2	Мидкин (фактор, промотирующий рост нейритов 2)
MDM2	HDM2, MGC5370	MDM2 протоонкоген, E3 убиквитинпротеинлигаза
MECP2	MRX16, MRX79, RTT	Метил CpG-связывающий белок 2
MED1	CRSP1, CRSP200, DRIP230, PBP, PPARBP, PPARGBP, RB18A, TRAP220, TRIP2	Субъединица 1 медиаторного комплекса
MET	HGFR, RCCP2	MET протоонкоген, рецепторная тирозинкиназа
MFGE8	BA46, EDIL1, hP47, HsT19888, MFG-E8, OAcGD3S, SED1, SPAG10	Белок жировых глобул молока-EGF фактора 8
MGMT		O-6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза
MIA	CD-RAP	Меланома-ингибирующая активность
MIF	GIF, GLIF	Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (гликозилирование-ингибирующий фактор)
MKI67	MIB-, PPP1R105	Маркер пролиферации Ki-67
MLH1	COCA2, FCC2, HNPCC, HNPCC2	MutL гомолог 1
MLLT11	AF1Q	Миелоидный/лимфоидный или лейкоз смешанного происхождения (trithorax гомолог, Дрозофила); с транслокацией, 11
MME	CALLA, CD10, NEP	Металлоэндопептидаза мембран
MMP1	CLG	Матриксная металлопептидаза 1 (интерстициальная коллагеназа)
MMP10	STMY2	Матриксная металлопептидаза 10 (стромелизин 2)
MMP11	STMY3	Матриксная металлопептидаза 11 (стромелизин 3)
MMP12	HME	Матриксная металлопептидаза 12 (макрофагальная эластаза)
MMP13	CLG3	Матриксная металлопептидаза 13 (коллагеназа 3)
MMP14	MT1-MMP	Матриксная металлопептидаза 14 (вставленная в мембрану)
MMP15	MT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2	Матриксная металлопептидаза 15 (вставленная в мембрану)
MMP16	C8orf57, DKFZp761D112, MT3-MMP	Матриксная металлопептидаза 16 (вставленная в мембрану)
MMP2	CLG4, CLG4A, TBE-1	Матриксная металлопептидаза 2 (желатиназа A, 72кДа желатиназа, 72 кДа типа IV коллагеназа)
MMP3	STMY, STMY1	Матриксная металлопептидаза 3 (стромелизин 1, прожелатиназа)
MMP7	MPSL1, PUMP-1	Матриксная металлопептидаза 7 (матрилизин, маточный)
MMP8	CLG1	Матриксная металлопептидаза 8 (коллагеназа нейтрофилов)
MMP9	CLG4B	Матриксная металлопептидаза 9 (желатиназа B, 92кДа желатиназа, 92 кДа типа IV коллагеназа)
MPO		Миелопероксидаза
MRE11A	ATLD, MRE11	MRE11 рекомбинация в мейозе 11 гомолог A (S. cerevisiae)
MSH6	GTBP	MutS гомолог 6
MSLN	CAK1, MPF	Мезотелин
MSMB	IGBF, MSP, MSPB, PN44, PRPS, PSP, PSP-94, PSP57, PSP94	Микросеминопротеин, бета -
MSR1	CD204, SCARA1	Фагоцитарный рецептор 1 макрофагов
MT1A	MT1, MT1S	Металлотионеин 1A
MT1G	MT1, MT1K	Металлотионеин 1G
MTA1		Метастаз-ассоциированный 1
MUC1	ADMCKD, ADMCKD1, CD227, MCD, MCKD, MCKD1, PEM, PUM	Муцин 1, ассоциированный с клеточной поверхностью
MUTYH	MYH	MutY гомолог
MVP	LRP, VAULT1	Белок большого сводчатого образования
MXI1	bHLHc11, MAD2, MXD2, MXI	MAX интерактор 1, димеризированный белок
MYBL2	B-MYB, BMYB	Гомолог вирусного онкогена птичьего миелобластоза V-myb- подобный 2
MYC	bHLHe39, c-Myc, MYCC	Гомолог вирусного онкогена птичьего миелоцитоматоза V-myc
MYOCD	MYCD	Миокардин
MYOD1	bHLHc1, MYF3, MYOD, PUM	Миогенная дифференциация 1
MYOG	bHLHc3, MYF4	Миогенин (миогенный фактор 4)
NAGA	D22S674	N-ацетилгалактозаминидаза, альфа-
NAIP	BIRC1, NLRB1	NLR семейства, ингибиторный белок апоптоза
NAMPT	PBEF, PBEF1	Никотинамид фосфорибозилтрансфераза
NAT2	AAC2	N-ацетилтрансфераза 2 (ариламин N-ацетилтрансфераза)
NCAM1	CD56, NCAM	Молекула адгезии нервных клеток 1
NCOA3	ACTR, AIB1, bHLHe42, CAGH16, KAT13B, p/CIP, RAC3, SRC-3, SRC3, TNRC16, TRAM-1	Коактиватор ядерного рецептора 3
NDRG1	CAP43, DRG1, NDR1, RTP, TDD5	N-myc регулированный по ходу транскрипции 1
NEDD8	Nedd-8	Экспрессируемый нервными клетками-предшественниками, даун-регулируемый в процессе развития 8
NEO1	HsT17534, IGDCC2, NGN, NTN1R2	Неогенин 1
NFKB1	KBF1, NF-kappaB, NF-kB1, NFkappaB, NFKB-p50, p105, p50	Ядерный фактор гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках 1
NFKB2	LYT-10, NF-kB2, p105, p52	Ядерный фактор гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках 2 (p49/p100)
NFKBIA	IkappaBalpha, IKBA, MAD-3, NFKBI	Ингибитор ядерного фактора гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках, альфа
NFKBIE	IKBE	Ингибитор ядерного фактора гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках ингибитор, эпсилон
NGF	NGFB	Фактор роста нервов (бета-полипептид)
NGFR	CD271, p75NTR, TNFRSF16	Рецептор фактора роста нервов
NKX3-1	BAPX2, NKX3.1, NKX3A	NK3 гомеобокс 1
NME1	NDPKA, NM23, NM23-H1	NME/NM23 нуклеозиддифосфаткиназа 1
NME2	NDPKB, NM23-H2	NME/NM23 нуклеозиддифосфаткиназа 2
NOS1	nNOS, NOS	Синтаза оксида азота 1 (нейрональная)
NOS2	HEP-NOS, iNOS, NOS, NOS2A	Синтаза оксида азота 2, индуцибельная
NOS3	ECNOS, eNOS	Синтаза оксида азота 3 (эндотелиальные клетки)
NOTCH1	TAN1	Notch 1
NOTCH2		Notch 2
NOTCH3	CADASIL, CASIL	Notch 3
NQO1	DHQU, DIA4, DTD, NMOR1, QR1	NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1
NR0B1	AHC, AHCH, DAX1, DSS, NR0B1	Подсемейство ядерных рецепторов 0, группа B, член 1
NRG1	GGF, HGL, HRG, NDF, NRG1-IT2	Нейрегулин 1
NRG2	Don-1, HRG2, NTAK	Нейрегулин 2
NRG3		Нейрегулин 3
NRP1	CD304, NRP, VEGF165R	Нейропилин 1
NRP2	VEGF165R2	Нейропилин 2
NTF3	NGF2	Нейротрофин 3
NTF4	GLC1O, NT-4/5, NTF5	Нейротрофин 4
NTHL1	NTH1, OCTS3	Nth эндонуклеаза III-подобный 1 (E. coli)
NTN1	NTN1L	Нетрин 1
NTRK1	MTC, TRK, TRKA	Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 1
NTRK2	TRKB	Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 2
NTRK3	TRKC	Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 3
NUDT1	MTH1	Nudix (нуклеозиддифосфат-связанный фрагмент X)-типа мотив 1
NUMB	C14orf41	Numb гомолог (Дрозофила)
OGG1	HMMH, HOGG1, MUTM, OGH1	8-оксогуанин ДНК гликозилаза
OR51E2	PSGR	Рецептор обоняния, семейство 51, подсемейство E, член 2
ORM1		Орозомукоид 1
OSM	MGC20461	Онкостатин M
PAGE4	CT16.7, GAGEC1, PAGE-4	Семейство P антигенов, член 4 (простата-ассоциированный)
PAPPA	ASBABP2, DIPLA1, IGFBP-4ase, PAPA, PAPP-A, PAPPA1	Ассоциированный с беременностью плазменный белок A, паппализин 1
PARP1	ADPRT, PARP, PPOL	Поли (АДФ-рибоза) полимераза 1
PARVB	CGI-56	Парвин, бета
PAX5	BSAP	Парный бокс 5
PAX8		Парный бокс 8
PCNA		Ядерный антиген пролиферирующих клеток
PDGFA	PDGF-A, PDGF1	Тромбоцитарный фактор роста альфа-полипептид
PDGFB	SIS, SSV	Тромбоцитарный фактор роста бета-полипептид
PDGFRA	CD140a, PDGFR2	Рецептор тромбоцитарного фактора роста, альфа полипептид
PDGFRB	CD140b, JTK12, PDGFR, PDGFR1	Рецептор тромбоцитарного фактора роста, бета-полипептид
PDZD4	FLJ34125, KIAA1444, LU1, PDZK4, PDZRN4L	PDZ домен-содержащий 4
PF4	CXCL4, SCYB4	Тромбоцитарный фактор 4
PGC		Прогастриксин (пепсиноген C)
PGF	D12S1900, PGFL, PLGF, PlGF-2, SHGC-10760	Плацентарный фактор роста
PGR	NR3C3, PR	Рецептор прогестерона
PHF20	C20orf104, dJ1121G12.1, TDRD20A	PHD белок “цинковый палец” 20
PIGR		Полимерный иммуноглобулиновый рецептор
PIK3CA	PI3K	Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа
PIK3R1	GRB1, p85, p85-АЛЬФА	Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 1 (альфа)
PIK3R2	p85, P85B	Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета)
PIK3R3	p55	Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 3 (гамма)
PIM1	PIM	Pim-1 протоонкоген, серин/треонинкиназа
PIM2		Pim-2 протоонкоген, серин/треонинкиназа
PIM3		Pim-3 протоонкоген, серин/треонинкиназа
PIN1	dod	Пептидилпролил цис/транс изомераза, NIMA-взаимодействующая 1
PIP4K2B	PIP5K2B, PIP5KIIB, PIP5KIIbeta	Фосфатидилинозит-5-фосфат 4-киназа, тип II, бета
PKM	OIP3, PK3, PKM2, THBP1	Пируваткиназа, мышечная
PLAT		Активатор плазминогена, тканевый
PLAU	UPA, URK	Активатор плазминогена, урокиназа
PLAUR	CD87, UPAR, URKR	Активатор плазминогена, рецептор урокиназы
PLG		Плазминоген
PLK1	PLK	Polo-подобная киназа 1
PLP1	GPM6C, PLP, SPG2	Протеолипидный белок 1
PMEPA1	STAG1, TMEPAI	Трансмембранный белок простаты, андроген-индуцированный 1
PML	MYL, RNF71, TRIM19	Промиелоцитарный лейкоз
PMP22	GAS-3, HNPP, Sp110	Периферический миелиновый белок 22
PNMT	PENT	Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза
POMC	ACTH, CLIP, LPH, MSH, NPP, POC	Проопиомеланокортин
PON1	ESA, PON	Параоксоназа 1
POSTN	OSF-2, periostin, PN	Периостин, остеобласт-специфический фактор
POU2F2	OCT2, OTF2	POU класс 2 гомеобокс 2
PPA2	FLJ20459	Пирофосфатаза (неорганическая) 2
PPARG	NR1C3, PPARG1, PPARG2, PPARgamma	Активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма
PPARGC1A	PGC1, PGC1A, PPARGC1	Активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма, коактиватор 1 альфа
PPM1D	PP2C-DELTA, Wip1	Протеинфосфатаза, Mg2+/Mn2+ зависимая, 1D
PPP1R15A	GADD34	Протеинфосфатаза 1, регуляторная субъединица 15A
PPY	PNP	панкреатический полипептид
PRDM13		PR домен-содержащий 13
PRDM16	KIAA1675, MEL1, MGC166915, PFM13	PR домен-содержащий 16
PRDX2	MGC4104, NKEFB, PRP, PRX2, PRXII, TDPX1, TSA	Пероксиредоксин 2
PRDX4	AOE37-2	Пероксиредоксин 4
PRKCA	PKCA	Протеинкиназа C, альфа
PRKCB	PKCB, PRKCB1, PRKCB2	Протеинкиназа C, бета
PRKCE		Протеинкиназа C, эпсилон
PRKCH	PKC-L, PKCL, PRKCL	Протеинкиназа C, эта
PRKCI	DXS1179E, PKCI	Протеинкиназа C, йота
PRKCQ		Протеинкиназа C, тета
PRKDC	DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, p350, XRCC7	Протеинкиназа, ДНК-активируемая, каталитический полипептид
PRL		Пролактин
PROC		Белок C (инактиватор факторов коагуляции Va и VIIIa)
PRSS1	TRY1	Протеаза, серин, 1 (трипсин 1)
PSCA		Антиген стволовых клеток предстательной железы
PSMD4	AF, AF-1, Rpn10, S5A	Протеасома (просома, мультикаталитическая протеаза) 26S субъединица, не-АТФаза, 4
PTCH1	BCNS, NBCCS, PTCH	Patched 1
PTCH2		Patched 2
PTGS1	COX1, PGHS-1, PTGHS	Простагландин-эндопероксидсинтаза 1 (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)
PTGS2	COX2	Простагландин-эндопероксидсинтаза 2 (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)
PTH	PTH1	Паратиреоидный гормон
PTHLH	HHM, PLP, PTHR, PTHRP	Паратиреоидный гормон-подобный гормон
PTK2	FADK, FAK, FAK1, PPP1R71	Протеинтирозинкиназа 2
PTN	HBGF8, HBNF, NEGF1	Плейотрофин
PTPRO	GLEPP1, NPHS6, PTP-oc, PTP-U2, PTPU2	Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, O
PTTG1	EAP1, HPTTG, PTTG, securin, TUTR1	Опухоль гипофиза-трансформирующий 1
PURA	PUR-ALPHA, PUR1, PUR ALPHA	Богатый пурином элемент- связывающий белок A
PZP	CPAMD6	Белок зоны беременности
RAB11FIP3	eferin, KIAA0665, Rab11-FIP3	Белок 3 RAB11 семейства взаимодействующих белков (класс II)
RAB18		RAB18, член семейства RAS онкогенов
RAB25	CATX-8	RAB25, член семейства RAS онкогенов
RAC1	p21-Rac1, Rac-1, TC-25	Ras-зависимый субстрат 1 бутулинического токсина C3 (rho семейство, небольшой GTP- связывающий белок Rac1)
RAD23A	HHR23A, MGC111083	RAD23 гомолог A (S. cerevisiae)
RAD23B	HHR23B, HR23B, P58	RAD23 гомолог B (S. cerevisiae)
RAD51	BRCC5, HsRad51, HsT16930, RAD51A, RECA	RAD51 рекомбиназа
RAD51D	HsTRAD, R51H3, RAD51L3, Trad	RAD51 паралог D
RAD52		RAD52 гомолог (S. cerevisiae)
RAD54B	RDH54	RAD54 гомолог B (S. cerevisiae)
RAF1	c-Raf, CRAF, Raf-1	Raf-1 протоонкоген, серин/треонинкиназа
RARA	NR1B1, RAR	Рецептор ретиноевой кислоты, альфа
RARB	HAP, NR1B2, RRB2	Рецептор ретиноевой кислоты, бета
RARG	NR1B3, RARC	Рецептор ретиноевой кислоты, гамма
RASA1	CM-AVM, GAP, p120GAP, p120RASGAP, RASA	Активатор RAS p21 белка (ГТФаза- активирующий белок) 1
RB1	OSRC, PPP1R130, RB	Ретинобластома 1
RBBP4	lin-53, NURF55, RbAp48	Ретинобластома-связывающий белок 4
RBL1	cp107, p107, PRB1	Ретинобластома-подобный 1
RBL2	p130, Rb2	Ретинобластома-подобный 2
RBM6	3G2, DEF-3, DEF3, g16, NY-LU-12	РНК-связывающий мотив белок 6
RBP4		Ретинол-связывающий белок 4, плазма
REL	c-Rel, I-Rel	Гомолог онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза
RELA	NFKB3, p65	Гомолог A онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза
RELB	REL-B	Гомолог B онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза
RET	CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, PTC, RET51	Ret протоонкоген
RHOA	ARH12, ARHA, Rho12, RhoA, RHOH12	Семейство Ras гомологов, член A
RHOB	ARH6, ARHB, MST081, RhoB, RHOH6	Семейство Ras гомологов, член B
RHOC	ARH9, ARHC, RhoC	Семейство Ras гомологов, член C
RPA2		Белок репликации A2, 32кДа
RPL27	L27	Рибосомальный белок L27
RPS3	FLJ26283, FLJ27450, MGC87870, S3	Рибосомальный белок S3
RPS6KA1	HU-1, RSK, RSK1	Киназа рибосомального белка S6, 90кДа, полипептид 1
RPS6KA3	CLS, HU-3, MRX19, RSK, RSK2	Киназа рибосомального белка S6, 90кДа, полипептид 3
RXRA	NR2B1	Ретиноидный X рецептор, альфа
RXRB	H-2RIIBP, NR2B2, RCoR-1	Ретиноидный X рецептор, бета
RXRG	NR2B3	Ретиноидный X рецептор, гамма
S100A1	S100-альфа, S100A	S100 кальций-связывающий белок A1
S100A2	CAN19, S100L	S100 кальций-связывающий белок A2
S100A4	18A2, 42A, CAPL, FSP1, MTS1, P9KA, PEL98	S100 кальций-связывающий белок A4
S100A6	2A9, CABP, CACY, PRA	S100 кальций-связывающий белок A6
S100A7	PSOR1, S100A7c	S100 кальций-связывающий белок A7
S100A8	60B8AG, CAGA, CFAG, CGLA, MRP8, P8	S100 кальций-связывающий белок A8
S100A9	60B8AG, CAGB, CFAG, CGLB, LIAG, MAC387, MIF, MRP14, NIF, P14	S100 кальций-связывающий белок A9
S100B	S100beta	S100 кальций-связывающий белок B
S1PR1	CD363, D1S3362, edg-1, EDG1	Сфингозин-1-фосфатный рецептор 1
SAA1	PIG4, SAA, TP53I4	Сывороточный амилоид A1
SAA2		Сывороточный амилоид A2
SART1	Ara1, SNRNP110, Snu66	Антиген плоскоклеточного рака, распознаваемый T-клетками
SCGB1A1	CC10, CC16, CCSP, UGB	Секретоглобин, семейство 1A, член 1 (утероглобин)
SCGB1D2	LIPB, LPHB	Секретоглобин, семейство 1D, член 2
SCGB2A1	LPHC, MGB2, MGC71973, UGB3	Секретоглобин, семейство 2A, член 1
SCGB2A2	MGB1, MGC71974, UGB2	Секретоглобин, семейство 2A, член 2
SDC1	CD138, SDC, SYND1, syndecan	Синдекан 1
SELE	CD62E, ELAM, ELAM1, ESEL	Селектин E
SELL	CD62L, hLHRc, LAM-1, LAM1, Leu-8, LNHR, LSEL, Lyam-1, LYAM1, PLNHR	Селектин L
SELP	CD62, CD62P, GMP140, GRMP, PADGEM, PSEL	Селектин P (гранулярный мембранный белок 140кДа, антиген CD62)
SEMA3B	LUCA-1, SemA, sema5, SEMAA, semaV	Sema домен, иммуноглобулин домен (Ig), короткий основной домен, секретированный, (семафорин) 3B
2-Sep	DIFF6, hNedd5, KIAA0158, NEDD5, Pnutl3	Септин 2
SERPINA1	A1A, A1AT, AAT, alpha-1-antitrypsin, alpha 1AT, PI, PI1	Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 1
SERPINA3	AACT, ACT, alpha-1- antichymotrypsin	Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 3
SERPINA5	PAI3, PCI, PLANH3, PROCI	Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 5
SERPINB2	HsT1201, PAI2, PLANH2	Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 2
SERPINB3	HsT1196, SCC, SCCA1, T4-A	Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 3
SERPINB4	LEUPIN, PI11, SCCA-2, SCCA1, SCCA2	Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 4
SERPINE1	PAI, PAI1, PLANH1	Ингибитор серпинпепдидазы, клад E (нексин, ингибитор активатора плазминогена тип 1), член 1
SERPINF1	EPC-1, PEDF, PIG35	Ингибитор серпинпепдидазы, клад F (альфа-2 антиплазмин, фактор пигментного эпителия), член 1
SFN	YWHAS	Стратифин
SHBG	ABP, MGC126834, MGC138391, TEBG	Половой гормон-связывающий глобулин
SIRT2	SIR2L	Сиртуин 2
SKP2	FBL1, FBXL1, p45	S-фаза киназа-ассоциированный белок 2, E3 убиквитинпротеинлигаза
SLC19A1	FOLT	Семейство транспортеров растворенных веществ 19 (транспортер фолатов), член 1
SLC2A1	DYT18, GLUT, GLUT1, HTLVR	Семейство транспортеров растворенных веществ 2 (глюкозный транспортер), член 1
SLC3A2	4F2, 4F2HC, 4T2HC, CD98, CD98HC, MDU1, NACAE	Семейство транспортеров растворенных веществ 3 (тяжелая цепь транспортера аминокислот), член 2
SLPI	ALK1, ALP, BLPI, HUSI, HUSI-I, WAP4, WFDC4	Секреторный ингибитор пептидазы лейкоцитов
SMAD1	JV4-1, MADH1, MADR1	Член 1 SMAD семейства
SMAD2	JV18-1, MADH2, MADR2	Член 2 SMAD семейства
SMAD3	HsT17436, JV15-2, MADH3	Член 3 SMAD семейства
SMAD4	DPC4, MADH4	Член 4 SMAD семейства
SMYD3	KMT3E, ZMYND1, ZNFN3A1	SET и MYND домен-содержащий 3
SOD1	ALS, ALS1, IPOA	Супероксиддисмутаза 1, растворимая
SOD2		Супероксиддисмутаза 2, митохондриальная
SOX1		SRY (определяющая пол область Y)-бокс 1
SOX9	CMD1, CMPD1, SRA1	SRY (определяющая пол область Y)-бокс 9
SP1		Sp1 транскрипционный фактор
SPARC	ON	Секретируемый белок, кислотный, богатый цистеином (остеонектин)
SPARCL1	MAST9	SPARC-подобный 1 (хевин)
SPINK1	PCTT, PSTI, Spink3, TATI	Ингибитор серинпептидазы, Kazal типа 1
SPINT1	HAI, MANSC2	Ингибитор серинпептидазы, Kunitz типа 1
SPINT2	HAI-2, Kop	Ингибитор серинпептидазы, Kunitz типа, 2
SPP1	BNSP, BSPI, ETA-1, OPN	Секретируемый фосфопротеин 1
SPRR1B	GADD33, SPRR1	Небольшой богатый пролином белок 1B
SPRR3		Небольшой богатый пролином белок 3
SPRY1	hSPRY1	Sprouty гомолог 1, антагонист FGF сигнала (Дрозофила)
SRC	ASV, c-src, SRC1	SRC протоонкоген, нерецепторная тирозинкиназа
SRD5A1		Стероид-5-альфа-редуктаза, альфа полипептид 1 (3-оксо-5 альфа-стероид дельта 4-дегидрогеназа альфа 1)
SRD5A2		Стероид-5-альфа-редуктаза, альфа полипептид 2 (3-оксо-5 альфа-стероид дельта 4-дегидрогеназа альфа 2)
SST	SMST	Соматостатин
SSX2	CT5.2a, HD21, HOM-MEL-40, MGC119055, MGC15364, MGC3884, SSX	Синовиальная саркома, X точечный разрыв 2
SSX2B	CT5.2b	Синовиальная саркома, X точечный разрыв 2B
ST14	HAI, MT-SP1, PRSS14, SNC19, TMPRSS14	Супирессия онкогенности 14 (карцинома толстой кишки)
STARD3	es64, MLN64	StAR-родственный домен белка-переносчика липидов (START)- содержащий 3
STAT4		Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 4
STAT5A	MGF, STAT5	Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 5A
STEAP1	PRSS24, STEAP	Шестой трансмембранный эпителиальный антиген предстательной железы 1
STMN1	C1orf215, FLJ32206, Lag, LAP18, OP18, PP17, PP19, PR22, SMN	Статмин 1
STRAP	MAWD, pt-wd, UNRIP	Серин/треонинкиназный рецептор- ассоциированный белок
STT3A	ITM1, MGC9042, STT3-A, TMC	STT3A, субъединица олигосахарилтрансферазного комплекса (каталитическая)
SULT1E1	EST, STE	Семейство сульфотрансфераз 1E, эстроген-предпочтительное, член 1
TAGLN	DKFZp686P11128, SM22, SMCC, TAGLN1, WS3-10	Трансгелин
TDRD6	bA446F17.4, CT41.2, NY-CO-45, SPATA36	Tudor домен-содержащий 6
TEK	CD202b, TIE-2, TIE2, VMCM, VMCM1	TEK тирозинкиназа, эндотелиальная
TERT	EST2, hEST2, TCS1, TP2, TRT	Теломераза обратная транскриптаза
TF	PRO1557, PRO2086	Трансферрин
TFAP2B	AP2-B	Фактор транскрипции AP-2 бета (активирующий энхансер-связывающий белок 2 бета)
TFDP1	Dp-1, DP1, DRTF1	Фактор транскрипции Dp-1
TFDP2	Dp-2	Фактор транскрипции Dp-2 (E2F партнер димеризации 2)
TFF1	BCEI, D21S21, HP1.A, HPS2, pNR-2, pS2	Фактор “трилистника” 1
TFF2	SML1	Фактор “трилистника” 2
TFF3	HITF, ITF	Фактор “трилистника” 3 (кишечный)
TFRC	CD71, p90, TFR1	Рецептор трансферрина
TG	AITD3, TGN	Тироглобулин
TGFA		Трансформирующий фактор роста, альфа
TGFB1	CED, DPD1, TGFB, TGFbeta	Трансформирующий фактор роста, бета 1
TGFB2		Трансформирующий фактор роста, бета 2
TGFB3	ARVD, ARVD1	Трансформирующий фактор роста, бета 3
TGFBR3	betaglycan, BGCAN	Трансформирующий фактор роста, бета рецептор III
TGM4	TGP	Трансглутаминаза 4
TGM7	TGMZ	Трансглутаминаза 7
THBS1	THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1	Тромбоспондин 1
THBS2	TSP2	Тромбоспондин 2
THBS4		Тромбоспондин 4
THPO	MGDF, MPLLG, TPO	Тромбопоетин
THRA	AR7, EAR-7.1/EAR-7.2, ERBA, ERBA1, NR1A1, THRA1, THRA2, THRA3	Рецептор тиреоидного гормона, альфа
THRB	ERBA-BETA, ERBA2, GRTH, NR1A2, PRTH, THR1, THRB1, THRB2	Рецептор тиреоидного гормона, бета
TIE1	JTK14, TIE	Тирозинкиназ с иммуноглобулин-подобным и EGF-подобным доменами 1
TIMP1	CLGI, EPO, TIMP	TIMP ингибитор металлопептидазы 1
TIMP2	CSC-21K	TIMP ингибитор металлопептидазы 2
TIMP3	SFD	TIMP ингибитор металлопептидазы 3
TK1		Тимидинкиназа 1, растворимая
TMF1	ARA160, TMF	Содержащий TATA-элемент модуляторный фактор 1
TMPRSS2	PRSS10	Трансмембранная протеаза, серин 2
TMPRSS3	DFNB10, DFNB8	Трансмембранная протеаза, серин 3
TNC	DFNA56, HXB, MGC167029, TN	Тенасцин C
TNF	DIF, TNF-альфа, TNFA, TNFSF2	Фактор некроза опухоли
TNFAIP2	B94, EXOC3L3	Фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 2
TNFAIP3	A20, OTUD7C	Фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3
TNFRSF10A	Apo2, CD261, DR4, TRAILR-1	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10a
TNFRSF10B	CD262, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2A, TRICKB	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10b
TNFRSF10C	CD263, DcR1, LIT, TRAILR3, TRID	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10c, рецептор-ловушка без внутриклеточного домена
TNFRSF10D	CD264, DcR2, TRAILR4, TRUNDD	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10d, рецептор-ловушка с усеченным доменом смерти
TNFRSF11B	OCIF, OPG, TR1	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 11b
TNFRSF12A	CD266, FN14, TweakR	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 12A
TNFRSF14	ATAR, CD270, HVEA, HVEM, LIGHTR, TR2	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 14
TNFRSF1A	CD120a, TNF-R, TNF-R-I, TNF-R55, TNFAR, TNFR1, TNFR60	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 1A
TNFRSF1B	CD120b, p75, TNF-R-II, TNF-R75, TNFBR, TNFR2, TNFR80	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 1B
TNFRSF4	ACT35, CD134, OX40, TXGP1L	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 4
TNFRSF8	CD30, D1S166E, KI-1	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 8
TNFRSF9	4-1BB, CD137, ILA	Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 9
TNFSF10	Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL	Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 10
TNFSF11	CD254, ODF, OPGL, RANKL, TRANCE	Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 11
TNFSF13	APRIL, CD256	Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 13
TNFSF13B	BAFF, BLYS, CD257, TALL-1, TALL1, THANK, TNFSF20	Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 13b
TNFSF4	CD252, gp34, OX-40L, TXGP1	Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 4
TNFSF8	CD153, CD30LG	Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 8
TNK2	ACK, ACK1, p21cdc42Hs	Тирозинкиназа, не-рецепторная, 2
TOP2A	TOP2	Топоизомераза (ДНК) II альфа 170кДа
TP53	LFS1, p53	Опухолевый белок p53
TP53BP2	53BP2, ASPP2, PPP1R13A	Опухолевый белок p53-связывающий белок 2
TPD52	D52, hD52, N8L	Опухолевый белок D52
TPI1		Триозафосфатизомераза 1
TPM1	C15orf13, CMH3	Тропомиозин 1 (альфа)
TPM2	AMCD1, DA1, NEM4	Тропомиозин 2 (бета)
TPX2	C20orf1, C20orf2, DIL-2, p100	TPX2, ассоциированный с микротрубочками
TRAF1	EBI6	TNF рецептор-ассоциированный фактор 1
TRAF2	TRAP3	TNF рецептор-ассоциированный фактор 2
TRAF4	CART1, MLN62, RNF83	TNF рецептор-ассоциированный фактор 4
TRIM25	EFP, RNF147, ZNF147	Трехкомпонентный мотив- содержащий 25
TRIP4	HsT17391, ZC2HC5	Рецептор тиреоидного гормона интерактор 4
TRO	KIAA1114, MAGE-D3, MAGED3	Трофинин
TSG101	TSG10, VPS23	Предрасположенность к опухоли 101
TSPAN8	CO-029, TM4SF3	Тетраспанин 8
TSPO	BZRP, DBI, IBP, MBR, mDRC, PBR, pk18, PKBS	Транслокаторный белок (18кДа)
TTR	CTS, CTS1, HsT2651, PALB	Транстиретин
TUSC2	C3orf11, FUS1, PAP, PDAP2	Супрессор опухоли, кандидат 2
TWIST1	ACS3, bHLHa38, BPES2, BPES3, CRS, CRS1, H-twist, SCS, TWIST	Twist семейство bHLH факторов транскрипции 1
TXLNA	DKFZp451J0118	Таксилин альфа
TYMP	ECGF1, MNGIE	Тимидинфосфорилаза
TYMS	HsT422, TMS, TS, Tsase	Тимидилатсинтетаза
TYRO3	Brt, Dtk, RSE, Sky, Tif	TYRO3 протеинтирозинкиназа
UBA1	A1S9T, CFAP124, GXP1, POC20, UBE1, UBE1X	Убиквитин-подобный модификатор-активирующий фермент 1
UBE2C	UBCH10	Убиквитин-конъюгирующий фермент E2C
UBE2I	UBC9	Убиквитин-конъюгирующий фермент E2I
UBE2N	MGC8489, UBC13, UbcH-ben	Убиквитин-конъюгирующий фермент E2N
UGT1A10	UGT1J	UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A10
UGT1A3	UGT1C	UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A3
UGT1A4	HUG-BR2, UGT1D	UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A4
UGT1A8	UGT1H	UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A8
UGT1A9	HLUGP4, LUGP4, UGT1AI	UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A9
USH1C	AIE-75, DFNB18, harmonin, NY-CO-37, NY-CO-38, PDZ-73, PDZ73, PDZD7C	Синдром Ушера 1C (аутосомальный рецессивный, тяжелый)
VAMP3	CEB	Везикулярный мембранный белок 3
VCAM1	CD106	Молекула адгезии клеток сосудов 1
VEGFA	VEGF, VEGF-A, VPF	Сосудистый эндотелиальный фактор роста A
VEGFB	VEGFL, VRF	Сосудистый эндотелиальный фактор роста B
VEGFC	VRP	Сосудистый эндотелиальный фактор роста C
VHL	VHL1	Супрессор опухоли Гиппеля-Линдау, E3 убиквитинпротеинлигаза
VIL1	D2S1471, VIL	Виллин 1
VIP		Вазоактивный интестинальный пептид
VTN	VN	Витронектин
VWF	F8VWF	Фактор фон-Виллебранда
WEE1		WEE1 киназа контрольной точки G2
WFDC2	dJ461P17.6, EDDM4, HE4, WAP5	WAP коровый домен, стабилизированный четырьмя дисульфидными связями, 2
WISP1	CCN4	WNT1 индуцибельный сигнальный белок 1 пути
WNT1	INT1	Семейство MMTV сайта интеграции Wingless-типа, член 1
WNT2	INT1L1, IRP	Семейство MMTV сайта интеграции Wingless-типа, член 2
WRN	RECQ3, RECQL2	Синдром Вернера, RecQ геликаза-подобный
WT1	AWT1, GUD, WAGR, WIT-2	Опухоль Вильмса 1
XBP1	XBP2	X-бокс связывающий белок 1
XIAP	API3, BIRC4, hILP	X-связанный ингибитор апоптоза
XPA	XP1, XPAC	Пигментная ксеродерма, комплементирующая группа A
XPC	RAD4, XPCC	Пигментная ксеродерма, комплементирующая группа C
XRCC2		Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 2
XRCC3		Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 3
XRCC4		Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 4
XRCC5	KARP-1, KU80, Ku86, KUB2	Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 5 (восстановление двухнитиевого разрыва)
XRCC6	D22S671, D22S731, G22P1, KU70, ML8	Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 6
YBX1	BP-8, CSDA2, CSDB, DBPB, MDR-NF1, NSEP-1, NSEP1, YB-1, YB1	Y бокс-связывающий белок 1
YWHAB	YWHAA	Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, бета
YWHAE	FLJ45465	Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, эпсилон
YWHAH	YWHA1	Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, эта
ZBTB16	PLZF, ZNF145	Цинковый палец и BTB домен- содержащий 16
ZMAT3	FLJ12296, MGC10613, PAG608, WIG-1, WIG1	Цинковый палец, matrin-типа 3

В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой MYC. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом MYC является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой сверхэкспрессию MYC.

Таким образом, в некоторых аспектах настоящего раскрытия, биомаркер представляет собой MYC, который дифференцированно присутствует у индивида одного фенотипического статуса, например, у пациента, имеющего рак, например, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), глиобластомы (GBM), рак легких, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, меланому или колоректальный рак, по сравнению с другим фенотипическим статусом, например, со здоровым незаболевшим субъектом или с пациентом, имеющим рак без сверхэкспрессии MYC.

Биомаркерные стандарты могут заранее определяться, определяться одновременно или определяться после получения биологического образца от индивида. Биомаркерные стандарты для использования со способами, описанными в настоящей заявке, могут, например, включать данные из образцов от субъектов без рака; данные из образцов от субъектов с раком, например, GBM, который не является прогрессирующим, рецидивирующим и/или метастатическим раком; и данные из образцов от субъектов с раком, например, GBM, который является прогрессирующим, рецидивирующим и/или метастатическим раком. Можно осуществить сравнения, чтобы установить предопределенные пороговые биомаркерные стандарты для разных классов субъектов, например, болеющих vs. неболеющих субъектов. Стандарты могут быть выработаны в этом же анализе, или это могут быть известные стандарты из предыдущего анализа.

В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой MCL1. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом MCL1 является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой сверхэкспрессию MCL1.

Биомаркер дифференцированно присутствует между группами с разным фенотипическим статусом, если средние или медианные уровни экспрессии или мутации биомаркера рассчитаны как разные, т.е. выше или ниже, между этими группами. Таким образом, биомаркеры указывают на принадлежность индивида, например, больного раком, к тому или иному фенотипическому статусу.

Таким образом, в некоторых аспектах настоящего раскрытия, биомаркер представляет собой MCL1, который дифференцированно присутствует, т.е. сверхэкспрессируется у индивида одного фенотипического статуса, например, у пациента, имеющего рак, например, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), глиобластомы (GBM), рак легких, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, меланому, колоректальный рак, медуллобластому или обычные опухоли головного мозга, по сравнению с другим фенотипическим статусом, например, неболеющим пациентом или имеющим рак без сверхэкспрессии MCL1.

Помимо отдельных биологических соединений, например, MYC или MCL1, термин "биомаркер" в контексте настоящей заявки предусматривает включение групп, серий или последовательностей из множества биологических соединений. Например, комбинация MYC и MCL1 может включать биомаркер. Термин "биомаркер" может включать одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, пятнадцать, двадцать двадцать пять, тридцать или больше биологических соединений.

Определение уровня экспрессии или мутационного статуса биомаркера у пациента можно осуществить с использованием любого из множества способов, известных из уровня техники. Любой способ, известный из уровня техники для количественного определения специфических белков и/или детекции экспрессии MYC и/или MCL1 или уровней экспрессии или мутации любого другого биомаркера у пациента или в биологическом образце, можно использовать в способах по настоящему изобретению. Примеры включают, но не ограничиваются этим, ПЦР (полимеразная цепная реакция) или ОТ-ПЦР, Нозерн-блот, Вестерн-блот, ELISA (твердофазный иммуно-ферментный анализ), RIA (радиоиммуноанализ), анализ экспрессии РНК с использованием генных чипов, иммуногистохимию или иммунофлуоресценцию. См., например, Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998). Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы, в которых определяют экспрессию (транскрипцию) РНК биомаркеров. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают способы, в которых определяют экспрессию белка в биологическом образеце. См., например, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988), и Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995). Для нозерн-блоттинга или ОТ-ПЦР анализа из образца опухолевой ткани выделяют РНК с использованием методов в отсутствие РНКазы. Такие методы хорошо известны из уровня техники.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биологический образец получают от пациента и клетки в биопсии анализируют для определения статуса экспрессии или мутационного статуса биомаркера.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения используют ПЭТ-изображение для определения экспрессии биомаркера.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения осуществляют нозерн-блот анализ транскрипции биомаркера в образце опухолевых клеток. Нозерн-анализ представляет собой стандартный способ детекции и/или количественного определения уровней мРНК в образце. Сначала РНК выделяют из образца, который анализируют методом Нозерн-блоттинга. В этом анализе образцы РНК сначала разделяют по размеру при помощи электрофореза в агарозном геле в денатурирующих условиях. РНК затем переносят на мембрану, подвергают сшивке и гибридизации с меченым зондом. Как правило, нозерн гибридизация включает полимеризацию меченной радиоактивным изотопом или не-изотопно меченной ДНК in vitro или образование олигонуклеотидов в виде гибридизационных зондов. Как правило, мембрану, удерживающую РНК образец, предварительно гибридизуют или блокируют до гибридизации с зондом, чтобы предотвратить покрытие мембраны зондом и, таким образом, уменьшить неспецифический фоновый сигнал. После гибридизации, как правило, негибридизованный зонд удаляют путем промывки с несколькими заменами буфера. Жесткость условий промывки и гибридизации может рассчитать, выбрать и осуществить любой средний специалист в данной области. Детекцию осуществляют с использованием обнаруживаемо-меченных зондов и подходящего способа детекции. Радиоактивно меченные и не-радиоактивно меченные зонды и их использование хорошо известны из уровня техники. Присутствие и/или относительные уровни экспрессии биомаркера, который анализируют, можно определить количественно с использованием, например, денситометри.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения статус экспрессии и/или мутационный статус биомаркера определяют с использованием ОТ-ПЦР. ОТ-ПЦР обеспечивает возможность детекции развития ПЦР амплификации целевого гена в режиме реального времени. Конструирование праймеров и зондов, необходимых для определения статуса экспрессии и/или мутационного статуса биомаркера по настоящему изобретению, сможет осуществить средний специалист в данной области на основании своих профессиональных знаний. ОТ-ПЦР можно использовать для определения уровня РНК, кодирующей биомаркер по настоящему изобретению в образце опухолевой ткани. В одном из вариантов осуществления настоящего изобртения РНК выделяют из биологического образца, в условиях отсутствия РНКазы, затем преобразовывают в ДНК путем обработки обратной транскриптазой. Способы преобразования РНК в ДНК при помощи обратной транскриптазы хорошо известны из уровня техники. Описание ПЦР представлено в следующих ссылочных документах: Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258,017; EP 237,362; EP 201,184; Патенты США №№.4683202; 4582788; 4683194.

ОТ-ПЦР зонды зависят от 5'-3' нуклеазной активности ДНК полимеразы, используемой для ПЦР для гидролиза олигонуклеотида, который гибридизуется с целевым ампликоном (биомаркерный ген). ОТ-ПЦР зонды представляют собой олигонуклеотиды, которые содержат флуоресцентнный репортерный краситель, присоединенный к 5' концу, и гасящий фрагмент, связанный с 3' концом (или наоборот). Эти зонды сконструированы для гибридизации с внутренней областью ПЦР продукта. В негибридизованном состоянии близость флуорофора и гасящих молекул препятствует детекции флуоресцентного сигнала от зонда. При ПЦР амплификации, когда полимераза реплицирует матрицу, на которой связан ОТ-ПЦР зонд, 5'-3' нуклеазная активность полимеразы расщепляет зонд. Это отделяет флуоресцентные и гасящие красители, и FRET больше не происходит. Таким образом, флуоресценция увеличивается в каждом цикле пропорционально количеству расщепления зонда. Сигнал флуоресценции, исходящий из реакции, можно измерить или отслеживать в течение некоторого времени с использованием оборудования, которое коммерчески доступно, рутинными и традиционными методами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию белков, кодируемых биомаркерами, определяют при помощи вестерн-блот анализа. Вестерн-блоттинг (также известный как иммуноблоттинг) представляет собой способ определения белка в данном образце тканевого гомогената или экстракта. В этом методе используют гель-электрофорез для разделения денатурированных белков по массе. Белки затем переносят из геля на мембрану (например, нитроцеллюлозную или из поливинилиденфторида (PVDF)), где осуществляют их детекцию с использованием первичного антитела, которое специфически связывается с белком. Связанное антитело затем можно определить при помощи вторичного антитела, которое конъюгировано с детектируемой меткой (например, биотин, пероксидаза хрена или щелочная фосфатаза). Детекция сигнала вторичной метки указывает на присутствие белка.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию белка, кодируемого биомаркером, определяют при помощи твердофазного имменоферментного анализа (ELISA). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения "сэндвич-метод" ELISA включает покрытие планшета иммобилизованным антителом; добавление образца, в котором любой присутствующий антиген связывается с иммобилизованным антителом; добавление детекторного антитела, которое также связывается с антигеном; добавление связанного с ферментом вторичного антитела, которое связывается с детекторным антителом; и добавление субстрата, который преобразуется ферментом на вторичном антителе в детектируемую форму. Детекция сигнала от вторичного антитела указывает на присутствие биомаркерного антигенного белка.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию биомаркера оценивают с испоьзованием генного чипа или микрочипа. Такие методы хорошо известны средним специалистам в данной области.

VI. Определения

В настоящем изобретении представлены различные терапевтические способы, наборы и фармацевтические композиции, включающие TG02. Термин "TG02" в контексте настоящей заявки относится к (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаену в любой кристаллической или аморфной форме в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В одном из вариантов осуществления TG02 относится к свободному основанию (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. В другом варианте осуществления TG02 относится к фармацевтически приемлемой соли (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. Фармацевтически приемлемую соль TG02 можно получить в процессе конечного выделения и очистки TG02 или отдельно путем взаимодействия TG02 с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как азотная, борная, хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Неограничивающие примеры солей TG02 включают, но не ограничиваются этим, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, 2-гидроксиэтансульфонат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицеролсульфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, сукцинат, фумарат, малеат, аскорбат, изетионат, салицилат, метансульфонат, мезитиленсульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3 фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, этандисульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.

В другом варианте осуществления TG02 относится к цитратной соли (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. Она указана как TG02 цитрат или (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаен - лимонная кислота.

Термин "биологический образец" в контексте настоящей заявки относится к любой ткани или жидкости от пациента, которая является подходящей для детекци биомаркера, такого как статус экспрессии MYC и/или MCL1. Примеры полезных биологических образцов включают, но не ограничиваются этим, полученные путем биопсии образцы ткани и/или клетки, например, солидной опухоли, лимфатической железы, воспаленной ткани, ткани и/или клеток, вовлеченных в состояние или заболевание, крови, плазмы, серозной жидкости, слюны, мочи, лимфы, цереброспинальной жидкости и т.п. Другие подходящие биологические образцы будут хорошо известны специалистам в соответствующих областях. Биологический образец можно анализировать на экспрессию и/или мутацию биомаркера с использованием любого метода, известного в данной области, и его можно получить с использованием методов, которые должны быть хорошо известны клиницистам. В одном из вариантов осуществления изобретения биологический образец включает клетки крови.

Указание диапазонов значений просто предназначено для использования в качестве сокращенного метода индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в диапазон, если не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было индивидуально указано в настоящем описании. Использование любых примеров или выражений, например, «такой как», приведенных в настоящей заявке, предназначено для лучшей иллюстрации раскрытия и не является ограничением объема раскрытия, если не заявлено иное. Никакие фразы в настоящем описании не должны быть истолкованы как указание любого не заявленного элемента как существенного для осуществления на практике настоящего изобретения.

Термин "около" в контексте настоящей заявки включает указанное число ±10%. Таким образом, "около 10" означает от 9 до 11.

Как используется в настоящей заявке, термины "лечить", "лечение", "лечащий" и т.п. относятся к устранению, уменьшению тяжестви или облегчению заболевания или состояния и/или симптомов, связанных с ним. Хотя это не исключено, лечение заболевания или состояния не требует полного устранения заболевания, состояния или симптомов, связанных с ним. Однако В одном из вариантов осуществления введение TG02 и/или ингибитора иммунных контрольных точек и/или ингибитора СОХ-2 приводит к полной ремиссии рака.

Термин "терапевтически эффективное количество", как он используется в настоящей заявке, относится к такому количеству терапевтического средства, которое достаточно для улучшения одного или нескольких симптомов расстройства или предотвращения развития расстройства или которое вызывает регрессию расстройства. Например, в отношении лечения рака, В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество будет относиться к количеству терапевтического средства, которое вызывает терапевтический ответ, например, нормализацию анализа крови, снижение скорости роста опухоли, уменьшение массы опухоли, уменьшении числа метастазов, увеличение времени до прогрессирования опухоли и/или увеличении времени выживания пациентов на по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 35%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 45%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 55%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 65%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 100% или больше.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый наполнитель" охватывает любой из стандартных фармацевтических носителей, растворителей, поверхностно-активных веществ или наполнителей. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают водные носители и не-водные носители. Стандартные фармацевтические носители и их композиции описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995.

Термин "контейнер" означает любую закрываемую емкость и поэтому является подходящим для хранения, транспортирования, распределения фармацевтического продукта и/или обращения с ним.

Термин "инструкция по применению" означает информацию, прилагаемую к фармацевтическому продукту, содержащую описание, как вводить продукт, вместе с данными по безопасности и эффективности, которые необходимы, чтобы позволить лечащему врачу, фармацевту и пациенту принять обоснованное решение относительно использования продукта. Содержащуюся в упаковке инструкцию обычно рассматривают как "этикетку" для фармацевтического продукта.

"Параллельное введение", "вводимые в комбинации", "одновременное введение" и аналогичные фразы означают, что одновременно два или более средства вводят одновременно субъекту, принимающему лечение. Под "параллельно" подразумевается, что каждое средство вводят либо одновременно, либо последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Однако, если они не вводятся одновременно, подразумевается, что они вводятся субъекту последовательно и достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект, и могут действовать сообща. Например, TG02 можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разных точках времени с ингибитором контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитором COX-2 и/или необязательным терапевтическим средством. TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить раздельно, в любой подходящей форме и любым подходящим путем. Когда TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят не одновременно, должно быть понятно, что их можно вводить в любом порядке пациенту, нуждающемуся в этом. Например, TG02 можно вводить до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до), одновременно с, или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 субъекту, нуждающемуся в этом. В различных вариантах осуществления TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 вводят с интервалом 1 минута, с интервалом 10 минут, с интервалом 30 минут, с интервалом меньше чем 1 час, с интервалом 1 час, с интервалом 1 час - 2 часа, с интервалом 2 часа - 3 часа, с интервалом 3 часа - 4 часа, с интервалом 4 часа - 5 часов, с интервалом 5 часов - 6 часов, с интервалом 6 часов - 7 часов, с интервалом 7 часов - 8 часов, с интервалом 8 часов - 9 часов, с интервалом 9 часов - 10 часов, с интервалом 10 часов - 11 часов, с интервалом 11 часов - 12 часов, с интервалом не больше чем 24 часа apart или с интервалом не больше чем 48 часов. В одном из вариантов осуществления компоненты комбинированной терапии вводят с интервалом от около 1 минуты до около 24 часов. В одном из вариантов осуществления TG02 вводят за 3-7 дней до дня введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 также вводят в день введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа и продолжают введение до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Это исследование осуществляют для сравнения выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости с использованием пембролизумаба (p) или ниволумаба (n) с p или n в комбинации с TG02 для участников с раком, которые не принимали лечение или у которых было прогрессирование после предшествующей терапии и которые были выбраны как имеющие статус сверхэкспрессии MYC и/или MCL1. Участников будут рандомизировать в группы приема либо стандартной анти-PD-1 терапии плюс плацебо, либо стандартной анти-PD-1 терапии плюс TG02.

Первичные критерии эффективности: Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и/или общая выживаемость (OS)

Вторичные критерии эффективности: общая частота ответа (ORR) и/или продолжительность ответа

Право на участие

Возраст, подходящий для участия в исследовании: Обычно - 18 лет и старше. Для пациентов с медуллобластомой - 6 месяцев или старше

Пол, подходящий для участия в исследовании: оба

Критерии включения:

Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака, который не лечится локальной терапией

Должны дать согласие на сравнительные исследования; должны обеспечить недавно полученный образец ткани/биопсии (или образец, полученный в течение 60 дней после согласия)

Радиографически измеряемое заболевание

Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная бъединенная онколоническая группа) 0 или 1

Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1

Критерии исключения:

Химиотерапия, лучевая терапия или биологическая терапия в течение четырех недель до первой дозы исследуемого лекарственного средства, или не восстановились от AEs в результате противораковой терапии, введенной больше чем за четыре недели до начала исследования

Участвует или участвовал в исследовании экспериментального препарата или использует экспериментальное устройство в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лекарственного средства

Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локализованной противоопухолевой терапии

Хроническая системная терапия стероидами в течение двух недель до запланированной даты первой дозы рандомизированного лечения, или любая другая форма лечения иммунодепрессантами

Известная история любого другого, кроме текущего, злокачественного новообразования, за исключением адекватно пролеченной карциномы базально- или плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, рака молочной железы или других злокачественных опухолей in situ

Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит

Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденная история аутоиммунного заболевания или синдрома, требующих системного лечения стероидами или иммунодепрессантами

Предшествующее лечение любым другим средством против запрограммированной клеточной гибели (PD)

Активная инфекция, требующая системной терапии

Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

Активный Гепатит B или Гепатит C

Регулярно использует (включая использование в рекреационных целях) запрещенные лекарственные средства или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления запрещенными веществами (включая алкоголь)

Беременная или кормящая женщина, или предполагающая беременность и роды, в течение планируемого срока исследования.

Протоколы:

Первая группа пациентов получает 2-10 мг/кг пембролизумаб (или эквивалент базовой дозы), вводимый путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и TG02, вводимый перорально при 100, 200 или 300 мг один раз ежедневно до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет приносить пользу. Введение TG02 начинают за 3-7 дней до начала лечения пембролизумабом, продолжают в день введения пембролизумаба и продолжают до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 2-10 мг/кг пембролизумаба (или эквивалент базовой дозы), вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели.

Вторая группа пациентов получает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого в течение 60 минут путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и TG02, вводимый перорально при 100, 200 или 300 мг один раз ежедневно. Введение TG02 начинают за 3-7 дней до начала лечения ниволумабом, продолжают в день введения ниволумаба и продолжают до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 3 мг/кг ниволумаба, вводимого в течение 60 минут путем внутривенной инфузии каждые 2 недели.

Результаты:

TG02 в комбинации с пембролизумабом или ниволумабом приводит к лучшей противоопухолевой клинической активности по сравнению с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа отдельно у пациентов, у которых опухоли сверхэкспрессируют MYC и/или MCL1. Получают неожиданные объективные ответы, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитела) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.

ПРИМЕР 2

Фаза 2 открытого исследования, оценивающего комбинацию иммунотерапии, блокирующей контрольные точки, и TG02 у пациентов, имеющих рецидив или резистентных к стандартой анти-PD-1 терапи (p) или (n).

Первичная конечная точка: ORR

Вторичные конечные точки: PFS, OS, продолжительность ответа, безопасность

Критерии включения:

Гистологически подтвержденный диагноз рака, который не лечится локальной терапией

Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная объединенная онколоническая группа) 0 или 1

По меньшей мере одно измеряемое поражение

Адекватная функция органов

Предшествующая терапия с использованием анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела

Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1

Критерии исключения:

Химиотерапия, таргетная низкомолекулкулярная терапия, радиотерапия или биологическая терапия рака (включая моноклональные антитела) в течение 4 недель до первой дозы испытываемого лечения, или не восстановился (<= Степень 1 или базовый уровень) от нежелательных явлений из-за ранее вводимого средства.

Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локализованной противоопухолевой терапии.

Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

Документально подтвержденная история клинически тяжелого аутоиммунного заболевания или синдрома, требующих системного лечения стероидами или иммунодепрессантами.

Принимает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 1 недели до первой дозы исследуемого лечения.

Принимал живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы испытываемого лечения.

История или подтверждение активного пневмонита.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительный.

Активный гепатит B или C.

Беременная или кормящая женщина или предполагающая забеременеть или рожать детей в течение планируемого срока исследования вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.

Протокол дозирования:

Комбинации TG02 + Ингибитор контрольных точек Дозы & Схемы введения
	Каждые 2 недели	Каждые 3 недели	Каждые 4 недели
Пембролизумаб 2 мг/кг	X	X
Пембролизумаб 10 мг/кг	X	X
Пембролизумаб 200 мг	X	X
Пембролизумаб 300 мг	X	X
Ниволумаб 3 мг/кг	X	X	X
Ниволумаб 1 мг/кг	X	X	X
Пидилизумаб 3 мг/кг	X	X	X
Пидилизумаб 1,5 мг/кг	X	X	X
STI-110 2 мг/кг	X	X	X
STI-110 2 мг/кг	X	X	X
Дурвалумаб 10 мг/кг	X	X
Дурвалумаб 2 мг/кг	X	X
Дурвалумаб 15, г/кг		X	X
Авелумаб 1200 мг	X	X	X
Авелумаб 10 мг/кг	X	X	X
Авелумаб 5 мг/кг	X	X	X
Атезолизумаб 1200 мг		X
STI-1014 10 мг/кг	X	X	X
STI-1014 15 мг/кг	X	X	X

*TG02 вводят еженедельно (50-400 мг), начиная по меньшей мере за 5 дней до начала лечения ингибитором контрольных точек терапии и продолжая до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или решения исследователя

Результаты

Комбинирование TG02 с по меньшей мере одним ингибитором контрольных точек у пациентов с опухолями, сверхэкспрессирующими MYC и/или MCL1, задает обратный ход иммунной эфазии и индуцирует клинически релевантные ответы у пациентов, ранее не отвечавших на терапию ингибитором контрольных точек или не получавшим от нее пользы, или у de novo раковых пациентов. Получают неожиданные объективные ответы, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитело) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и по меньшей мере один ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и по меньшей мере один ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.

ПРИМЕР 3

Фаза 2 плацебо-контролируемого рандомизированного исследования пембролизумаб + TG02 vs. пембролизумаб + плацебо у участников с ранее леченным местно распространенным неоперабельным или метастатическим колоректальным раком, демонстрирующим статус сверхэкспрессии MYC и/или MCL1.

Первичная конечная точка: PFS

Вторичная конечная точка: ORR, продолжительность ответа

Критерии включения:

Гистологически подтвержденный местно распространенная неоперабельная или метастатическая колоректальная карцинома высокой степени

Ранее леченная с использованием по меньшей мере двух линий одобренной стандартной терапии, которые должны включать фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан, бевацизумаб и цетуксимаб или панитумумаб

Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная объединенная онколоническая группа) 0 или 1

Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1

Ожидаемая продолжительность жизни больше 3 месяцев

По меньшей мере одно измеряемое поражение

Участники женского пола с потенциалом деторождения должны быть готовы использовать 2 метода контрацепции или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении исследования вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.

Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии, вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.

Адекватная функция органов

Критерии исключения:

Участвует в это время в другом исследовании и принимает испытываемое лечение, участвовал в исследовании экспериментального препарата и получал испытываемое лечение в течение 4 недель до первой дозы лекарственного средства в этом исследовании или использовал экспериментальное устройство в течение 4 недель до первой дозы лекарственного средства в этом исследовании

Активное аутоиммунное заболевание, для которого потребовалось системное лечение в последние 2 года

Диагноз иммунодефицита, или принимает системнную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения

Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит

Предшествующее лечение с использованием моноклонального антитела(mAb), химиотерапии, таргетной низкомолекулкулярной терапии или лучевой терапии в течение 2 недель до дня 1 исследования, или не восстановился (т.е. ≤ Степень 1 или на базовом уровне) от нежелательных явлений из-за ранее вводимого средства

Предшествующая терапия с использованием средства против запрограммированной клеточной гибели (PD)-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2, или участник ранее участвовал в клиническом испытании пембролизумаба (MK-3475) Merck

Известное дополнительное злокачественное заболевание, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением адекватно пролеченной карциномы базальноклеточной карциномы кожи или плоскоклеточной карциномы кожи, которая подвергалась потенциально радикалному лечению, или рака шейки матки in situ

Принимал живую вакцину в течение 30 дней до запланированного начала исследуемого лечения

Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

Известный активный гепатит B или C

Известная история или любое подтверждение интерстициального легочного заболевания или активного неинфекционного пневмонита

Активная инфекция, требующая системн терапи

Известные психиатрические расстройства или злоупотребление запрещенными веществами, которые могут помешать соблюдению требований испытания

Беременная или кормящая женщина или предполагающая забеременеть или рожать детей в течение планируемого срока исследования, начиная со скринингового визита вплоть до 120 дней после последней дозы испытываемого лечения

Протокол дозирования:

Пациенты получают 2-10 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и TG02, вводимого перорально при 1, 2 или 3 мг/кг за 3-7 дней до введения пембролизумаба, в день введения пембролизумаба и непрерывно после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока это больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 2 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели.

Результаты:

При использовании для пациентов с опухолями, сверхэкспрессирующими MYC и/или MCL1, TG02 в комбинации с пембролизумабом обеспечивает более высокую клиническую активность, чем пембролизумаб отдельно у этих же пациентов. Получают неожиданные объективные ответы у пациентов, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитело) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и пембролизумаб, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и пембролизумаб, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.

ПРИМЕР 4

TG02 в комбинации с карфилзомибом у пациентов с карфилзомиб (CFZ)-резистентной множественной миеломой (MM)

Способы

Фаза 1b открытого исследования, включающего MM пациентов, которые ранее получали ≥2 линии терапии. Первичной целью было определение максимально переносимой дозы (MTD) TG02 в комбинации с карфилзомибом (TG02/CFZ). Вторичные цели включали оценку противоопухолевой активности и безопасности. TG02 вводили один раз в день в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18 28-дневного режима (BIW). Начальная доза TG02 была 150 мг. Дозу TG02 наращивали с 50 мг приращениями до 300 мг. CFZ дозировали в соответствии с инструкцией по применению препарата. Ответы оценивали с использованием стандартных критериев.

Результаты

Четырнадцать пациентов были отобраны для повышения дозы, и 10 пациентов были отобраны для расширения MTD когорты. Пациентов предварительно интенсивно лечили: в среднем 6 предыдущих лечений [мин. 3; макс. 15], и 92% пациентов получали CFZ в предыдущем режиме. Наилучшим ответом на предыдущую терапию было прогрессирующее заболевание у 46% пациентов. MTD составляла 250 мг TG02 в комбинации с CFZ. Наблюдали два случая дозо-ограничивающей токсичности (включая Степень (Gr) 4 сепсиса и Gr 4 нейтропения), оба в 300 мг когорте. Наиболее типичными связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями (AEs) были диарея (Gr 1-2: 71% Gr 3: 17%), тошнота (Gr 1-2: 79%), рвота (Gr 1-2: 50%), слабость (Gr 1-2: 38%, Gr 3: 4%), анорексия (Gr 1: 21%), анемия (Gr 1-2: 4%, Gr 3: 17%) и тромбоцитопения (Gr 3: 8%, Gr 4: 13%). Шесть пациентов(25%) прекратили лечение из-за AE. Серьезные AE были у 50% пациентов; только остая почечная недостаточность и фебрильная нейтропения были у >1 пациента (8% каждая). Тяжесть AE была такой же, как при отдельном введении TG02. Случаев диареи было больше при TG02/CFZ введении (88% vs 67%), но число случаев других AE было таким же, как при отдельном введении TG02. Четырнадцать пациентов, которым вводили TG02 при MTD, оценивали на их ответ. Общая частота ответа (≥PR) составила 27%; уровень клинической пользы (≥MR) составил 45% (1 очень хороший частичный ответ, 2 частичный ответ и 2 минимальный ответ). Все отвечающие на лечение (MR или лучше) были CFZ-резистентыми в предыдущем режиме лечения. Продолжительное стабильное заболевание наблюдали у 27% пациентов.

Заключение

Профиль безопасности TG02 BIW/CFZ был таким же, как для TG02 отдельно. Наиболее типичными AE, связанными с лекарственным средством, были диарея, тошнота и рвота; AE 4 степени были нечастыми. Объективные ответы наблюдали у CFZ-резистентных пациентов.

ПРИМЕР 5

Активность TG02 в клетках глиомы и модели аллотрасплантата

Несколько стандартных клеточных линий мультиформной глиобластомы (GBM) и одну стволовую клеточную линию, экспрессирующую O⁶-метилгуанин ДНК метилтрансферазу (МГМТ), обрабатывали TG02, темозоломидом (TMZ) или комбинацией TG02 и TMZ в 72-часовом анализе клеточной пролиферации. См. Фиг. 1-3. TG02, TMZ и комбинацию TG02+TMZ также испытывали в клеточных линиях без MGMT экспрессии. См. Фиг. 4-7. Клетки высевали в 12-луночные планшеты и обрабатывали при помощи 50 нМ TG02, 100 мкМ TMZ или TG02+TMZ в течение 72 часов. Жизнеспособность клеток определяли путем подсчета клеток.

Цитотоксический эффект TG02, TMZ и комбинации TG02 и TMZ исследовали при помощи анализа колониеобразования в GSC923 и U251 клетках. См. Фиг. 8 и 9.

Клетки эндотелия легочной артерии и человеческие астроциты испытывали с 50 нМ TG02, 100 мкМ TMZ или TG02+TMZ в течение 72 часов. Клетки затем переносили в нормальную среду и культивировали tit в течение 7 дней. Жизнеспособность клеток определяли путем подсчета клеток. См. Фиг. 10 и 11.

GSC923 (Фиг. 12 и 13) и U251 (Фиг. 14 и 15) клетки обрабатывали различными концентрациями TG02, TMZ и TG02+ TMZ в течение 72 часов и жизнеспособность клеток исследовали путем подсчета клеток. Синергический эффект TG02+TMZ определяли по показателю аддитивности (CI). CI значения рассчитывали с использованием программы COMPUSYN, и они показаны в Таблице 2 для GSC923 клеток и в Таблице 3 для U251 клеток. CI < 1 означает синергический эффект, CI=1 означает аддитивный эффект, и CI > 1 означает антагонистический эффект двух используемых в комбинации соединений.

Таблица 2
Фракция пораженных клеток(Fa)	CI значение
0,25	0,077
0,5	0,136
0,75	0,242
0,90	0,430

Таблица 3
Фракция пораженных клеток(Fa)	CI значени
0,25	0,029
0,5	0,104
0,75	0,376
0,90	1,333

Фиг. 16 представляет схематическую иллюстрацию введения лекарственного средства мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261. Клетки мышиной глиомы GL261 вводили путем стереотаксической инъекции в полосатое тело самкам C57BL/6 мышей альбиносов (n=5-7 на когорту), затем вводили носитель, TG02, TMZ и TG02+TMZ комбинированное лечение. Наблюдали среднюю общую выживаемость 24, 24,5, 27,5 и 32 дня, соответственно. См. Фиг. 17. Результат анализировали с использованием логрангового критерия в программе GraphPad Prism (хи-квадрат = 9,063, df=1, P значение = 0,0026 **). Опухолевую нагрузку определяли методом биолюминесцентной визуализации (BLI) с использованием PerkinElmer IVIS® Spectrum. Интенсивность BLI рассчитывали и нормализовали к исходной интенсивности в день 5. См. Фиг. 18.

ПРИМЕР 6

Активность TG02 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) и модели ксенотрансплантата

Исследовали влияние TG02 на экспрессию MYC в HCC клеточных линиях. Пять HCC клеточных линий с разными уровнями MYC экспрессии обрабатывали при помощи 0,5 мкМ TG02 в течение 24 часов и экспрессию MYC оценивали методом вестерн-блоттинга. См. Фиг. 19. Уровни MYC экспрессии уменьшались при TG02 обработке в HepG2, SNU398 и HUH-1 клеточных линиях, но не в JHH-5 линии. Hep3B клетки не экспрессировали MYC.

Восемь HCC клеточных линий либо с высокой, либо с низкой экспрессией MYC затем обрабатывали при помощи TG02 in vitro. TG02 обработка приводила к ингибированию клеточной пролиферации во всех испытываемых HCC клеточных линиях. TG02 является селективно более эффективным в клеточных линиях с высокими уровнями MYC экспрессии по сравнению с клетками с низкими уровнями MYC экспрессии, при средних IC₅₀ значениях 84 нМ и 524 нМ, соответственно. См. Фиг. 20.

Ингибирование MYC экспрессии также измеряли in vivo. Ксенотрансплантаты HepG2 гепатоцеллюлярной карциномы выращивали ортотопически у Balb/c бестимусных мышей. TG02 или носитель вводили перорально каждый при 50 мг/кг 5 мышам; опухоли собирали через 8 часов после обработки и уровни экспрессии MYC белка измеряли методом вестерн-блоттинга. MYC экспрессию наблюдали в каждой из контрольных опухолей. В группе TG02 обработки уровни экспрессии MYC уменьшались у 4 из 5 животных, с существенным истощением MYC у двух животных и частичным уменьшением у двух других животных. См. Фиг. 21.

Терапевтическую эффективность TG02 как отдельного средства или в комбинации с сорафенибом в лечении с использованием модели ксенотрансплантата ортотопического HepG2 рака печени человека оценивали у BALB/c бестимусных мышей. В день 19 после инокуляции мышей рандомизировали в группы лечения в соответствии с базовыми уровнями AFP в сыворотке, на основании которых прослеживают объем опухоли в печени. TG02 вводили перорально два раза в неделю при 50 мг/кг и дозу уменьшали до 40 мг/кг. Сорафениб вводили перорально ежедневно при 15 мг/кг. TG02 как отдельное средство имел незначительный эффект на объем опухоли. TG02 в комбинации с сорафенибом приводил к существенной пртивоопухолевой активности. См. Фиг. 22.

ПРИМЕР 7

TG02-опосредованное ингибирование CDK9

Использовали Tet-off трансгенную мышиную модель MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза (MYC T-ALL), который сверхэеспрессирует и является зависимым от MYC, для введения TG02 при 100 или 500 мкМ.

MYC представляет собой транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию множества генных продуктов, вовлеченных в клеточную пролиферацию, рост, дифференциацию и апоптоз. MYC ген генетически активируется и сверхэкспрессируется во многих типах рака человека, и эта сверхэкспрессия причинно связана с онкогенезом, стимулированием злокачественного роста и иммунной эфазией. См., например, Álvarez-Fernández et al., Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 19:2677-2687 (2013); Carter et al., Blood 105:4043-4050 (2005); Casey et al., Science 352:227-231 (2016); Hannah, A.L., Curr. Mol. Med. 5:625-642 (2005); и Parcells et al., Stem Cells Dayt. Ohio 24:1174-1184 (2006).

Как показано на Фиг. 23-26, когда MYC был "включен", PD-L1 экспрессировался, как было пределено при помощи ОТ-ПЦР (t=0 час.). Но когда MYC был "отключен", как CD47, так и PD-L1 экспрессия существенно снижалась зависимым от времени образом. TG02 приводил к время- и дозо-зависимой даунрегуляции экспрессии как PD-L1, так и CD47 мРНК в MYC T-ALL клетках (Фиг. 23 и 24, соответственно), и экспрессии как BCL-xL, так и MYC подавлялась (Фиг. 25 и 26, соответственно). Пониженная экспрессия CD47 и PD-L1 на опухолевых клетках может приводить к уменьшенной иммунной эфазии и повышенной гибели опухолевых клеток.

ПРИМЕР 8

TG02 в комбинации с анти-PD-1

Комбинацию TG02 и PD-1 mAb (анти-PD-1) испытывали в модели ортотопической GL261 глиомы. GL261 аллотрансплантаты устанавливали в течение 3 дней и мышей затем рандомизировали в 6 когорт лечения (n=8) на основании определенных биолюминесцентным методом объемов опухолей.

Мышей обрабатывали носителем, TG02 отдельно (20 или 40 мг/кг), PD-1 mAb отдельно (500 мкг) и комбинацией TG02 и анти-PD-1. Среднее время выживания мышей составляло 27,5, 26,5, 33, 32, 78 и >95 дней, соответственно (Фиг. 27).

Получали существенную пользу для выживания мышей, которых обрабатывали TG02 отдельно при 40 мг/кг (0,009), PD-1 mAb отдельно (0,003), TG02 20 мг/кг+PD-1 mAb (0,0001) и TG02 40 мг/кг+PD-1 mAb (0,0001), по сравнению с группой обработки носителем.

ПРИМЕР 9

TG02 индуцирует клеточную гибель и показывает синергизм с облучение в MYC-управляемой глиобластоме

Взаимосвязь между TG02 противоопухолевой активностью и MYC экспрессией исследовали в панели полученных от пациентов GBM клеточных линий (PDCL). TG02 ингибировал шесть из двенадцати PDCL при IC₅₀ меньше чем 0,2 мкМ. См. Таблицу 4.

Таблица 4
Полученные от пациентов GBM линии	TG02 IC50 (мкМ)
BT245	0,066
BT360	0,073
BT145	0,052
BT224	0,109
BT187	0,176
BT164	0,178
BT228	0,267
BT286	0,371
BT182	0,416
BT359	0,624
BT139	57,88
BT181	~4828

Даунрегуляцию MYC и Mcl-1 наблюдали в MYC-амплифицированной BT245 клеточной линии уже через 6 часов, тогда как полную даунрегуляцию наблюдали через 24 часа, что совпадало с существенным увеличением апоптоза (Фиг. 28). AUC TG02-индуцируемого ингибирования жизнеспособности клеток рассчитывали в этой панели клеточных линий для соотнесения с уровнями экспрессии MYC (Фиг. 29). TG02 был более сильным ингибитором PDCL, демонстрирующих высокую экспрессию MYC (Фиг. 30). Чувствительность in vitro (AUC) отрицательно коррелировала с MYC экспрессией в GBM клетках (P значение=0,02)

ПРИМЕР 10

Облучение является эффективным лечением для глиобластомы. Но резистентность опухоли и рецидив развиваются у всех пациентов.

Панель из GBM PDCLs, см. Пример 9, была выбрана для оценки комбинации TG02 и лучевой терапии для лечения глиобластомы (Фиг. 31). Клетки обрабатывали сначала при помощи TG02 при увеличивающихся концентрациях. В течение 30 минут клетки подвергали увеличивающимся дозам облучения и клеточную пролиферацию измеряли через 72 часа после обработки. TG02 отдельно имел антипролиферативную активность в этих клеточных линиях. Добавление TG02 синергически усиливало эффекты облучения. Комбинация TG02 и облучения превышает предсказанную Блиссом модель (изменение больше чем 10% от предсказанной Блиссом модели), демонстрируя синергизм между TG02 и облучением во многих PDCL.

ПРИМЕР 11

Активность TG02 коррелирует с экспрессией MYC в клеточных линиях глиобластомы

Действие TG02 на пролиферацию GBM стволовых клеток оценивали в панели из 26 полученных от пациентов GBM стволовых клеточных линий (Фиг. 32). TG02 был эффективным в этой панели, с достижением IC₅₀ меньше чем 250 нМ в шестнадцати клеточных линиях.

Уровень экспрессии CDK9 и маркеров на пути ниже, включая MYC и Mcl-1, измеряли определения, существует ли корреляция между экспрессией белка и IC₅₀ значениями в этой GBM панели. Было обнаружено, что экспрессия MYC коррелирует с большей чувствительностью к TG02 лечению (Фиг. 33).

Имея теперь полное описание способов, соединений и композиций, представленных в настоящей заявке, специалистам в данной области будет понятно, что это же можно осуществить в пределах широкого и эквивалентного диапазона условий, способов составления композиций и других параметров без изменения объема способов, соединений и композиций, представленных в настоящей заявке, или любого варианта их осуществления. Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые ссылаются в настоящей заявке, все включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

1. Способ лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаен или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с лучевой терапией, где общая доза радиации, которую получает пациент, составляет от 0,01 Гр до 100 Гр.

2. Способ по п.1, где пациент за курс лечения получает 15 Гр, 20 Гр, 25 Гр, 30 Гр, 35 Гр, 40 Гр, 45 Гр, 50 Гр, 55 Гр или 60 Гр.

3. Способ по п.1 или 2, где злокачественным новообразованием является солидная опухоль.

4. Способ по любому из пп.1-3, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака надпочечников, ацинарно-клеточной карциномы, акустической невриномы, акральной лентигинозной меланомы, акроспиромы, острого эозинофильного лейкоза, острого эритроидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого мегакарибластного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, аденокарциномы, аденокистозной карциномы, аденомы, аденоматоидной одонтогенной опухоли, аденосквамозной карциномы, новообразования жировой ткани, адренокортикальной карциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, агрессивного NK-клеточного лейкоза, СПИД-ассоциированной лимфомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, альвеолярной саркомы мягких тканей, амелобластической фибромы, анапластической крупноклеточной лимфомы, анапластического рака щитовидной железы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, ангиомиолипомы, ангиосаркомы, астроцитомы, атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы, базальноклеточной карциномы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, бластомы, рака кости, опухоли Бреннера, опухоли Брауна, лимфомы Беркитта, рака молочной железы, рака головного мозга, карциномы, карциномы in situ, карциносаркомы, опухоли хряща, цементомы, миелоидной саркомы, хондромы, хордомы, хориокарциномы, папилломы хориоидного сплетения, светлоклеточной саркомы почек, краниофарингиомы, кожной Т-клеточной лимфомы, рака шейки матки, колоректального рака, болезни Дегоса, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли, дисгерминомы, эмбриональной карциномы, новообразования эндокринных желез, опухоли эндодермального синуса; Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией; рака пищевода, включенного плода, фибромы, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярного рака щитовидной железы, ганглионевромы, рака желудочно-кишечного тракта, эмбрионально-клеточной опухоли, гестационной хориокарциномы, гигантоклеточной фибробластомы, гигантоклеточной опухоли кости, глиальной опухоли, глиобластомы, глиомы, церебрального глиоматоза, глюкагономы, гонадобластомы, гранулезоклеточной опухоли, гинандробластомы, рака желчного пузыря, рака желудка, волосистоклеточного лейкоза, гемангиобластомы, рака головы и шеи, гемангиоперицитомы, гематологического злокачественного заболевания, гепатобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, не-ходжкинской лимфомы, инвазивной лобулярной карциномы, рака кишечника, рака почек, рака гортани, злокачественного лентиго, смертельной срединной карциномы, лейкоза, опухоли из клеток Лейдига, липосаркомы, рака легкого, лимфангиомы, лимфангиосаркомы, лимфоэпителиомы, лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, MALT лимфомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, злокачественной тритон-опухоли, лимфомы из клеток мантийной зоны, B-клеточной лимфомы из клеток краевой зоны, тучноклеточного лейкоза, медиастинальной эмбрионально-клеточной опухоли, медуллярной карциномы молочной железы, медуллярного рака щитовидной железы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, рака из клеток Меркеля, мезотелиомы, метастатической уротелиальной карциномы, смешанной опухоли Мюллера, муцинозной опухоли, множественной миеломы, новообразования мышечной ткани, фунгоидного микоза, миксоидной липосаркомы, миксомы, миксосаркомы, нозофарингеальной карциномы, нейриномы, нейробластомы, нейрофибромы, нейромы, нодулярной меланомы, окулярного рака, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы, онкоцитомы, менингиомы волокон зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, остеосаркомы, рака яичников, опухоли Панкоста, папиллярного рака щитовидной железы, параганглиомы, пинеалобластомы, пинеоцитомы, питуицитомы, аденомы гипофиза, опухоли гипофиза, плазмоцитомы, полиэмбриомы, Т-лимфобластной лимфомы из клеток-предшественников, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной эффузионной лимфомы, первичного перитонеального рака, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, псевдомиксомы брюшины, почечно-клеточной карциномы, медуллярной карциномы почки, ретинобластомы, рабдомиомы, рабдомиосаркомы, трансформации Рихтера, рака прямой кишки, саркомы, шванноматоза, семиномы, опухоли из клеток Сертоли, опухоли стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточного рака, рака кожи, мелко-сине-круглоклеточных опухолей, мелкоклеточного рака, саркомы мягких тканей, соматостатиномы, эпителиомы мошонки, опухоли спинного мозга, лимфомы маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточной карциномы, синовиальной саркомы, синдрома Сезари, рака тонкой кишки, плоскоклеточной карциномы, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, тестикулярного рака, текомы, рака щитовидной железы, переходно-клеточного рака, рака горла, рака мочеточника, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, увеальной меланомы, рака матки, бородавчатой карциномы, глиомы зрительного пути, рака вульвы, рака влагалища, макроглобулинемии Вальденстрема, опухоли Уортина и опухоли Вильмса.

5. Способ по п.4, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.

6. Способ по п.4, где злокачественное новообразование является множественной миеломой.

7. Способ по п.4, где злокачественное новообразование является глиобластомой.

8. Способ по п.4, где злокачественным новообразованием является глиома.

9. Способ по любому из пп.1-8, где злокачественное новообразование является резистентным к лечению лекарственным средством или комбинацией лекарственных средств, которые были одобрены для терапевтического применения человеком.

10. Способ по любому из пп.1-9, включающий введение цитратной соли (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена пациенту.