Оромукозные нановолоконные носители для терапевтического лечения

Настоящее изобретение относится к оромукозным нановолоконным носителям, которые являются мукоадгезивными или содержат мукоадгезивный агент для введения активных агентов, включая вещества для их получения, к способам получения. Также изобретение относится к способу лечения субъекта, в котором носитель вводят в ротовую полость субъекта, где носитель включает нановолоконный активный слой, содержащий активный агент, представляющий собой активный агент от мигрени. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 ил.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Эта заявка притязает на приоритет предварительной заявки на патент США № 62/439324, поданной 27 декабря 2016 г., и предварительной заявки на патент США № 62/287863, поданной 27 января 2016 г. Каждая из этих заявок включена в данный документ посредством ссылки во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Раскрытие настоящего изобретения относится к получению и введению активных средств с использованием нановолоконных носителей для оромукозного введения, которые являются мукоадгезивными или содержат мукоадгезивное средство.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Мигрень представляет собой синдром хронической и эпизодической головной боли, зачастую сопровождающийся тошнотой и рвотой, который затрагивает приблизительно около 15-20% населения развитых стран. Существует два основных типа мигрени, при наличии предвестника эпилептического припадка и в отсутствии такового, затрагивающих, соответственно, приблизительно 15% и 8% этого населения. В случае типа мигрени без предвестника эпилептического припадка, головная боль является односторонней, пульсирующей, и умеренной - тяжелой по интенсивности и зачастую включает тошноту и другие симптомы, длящиеся от нескольких часов до нескольких дней. В случае вида мигрени при наличии предвестника эпилептического припадка, особое состояние, предшествующее приступам эпилепсии (например, включающее визуальные, соматосенсорные, и моторные симптомы), развивается до развития приступа мигрени.

[0004] Режимы фармакологического лечения мигрени включают применение как безрецептурных (OTC) анальгетиков или отпускаемых только по рецептам анальгетиков, так и нескольких лекарственных средств, принадлежащих к группе, состоящей из эрготамина и его производных, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDs) и, главным образом, триптанов, как таковых или в комбинации. Эти активные средства (лекарственные средства) вводят, в основном, с использованием пероральных, ректальных, парентеральных (внутривенных, подкожных), ингаляционных, интраназальных, трансдермальных (включая применение ионтофоретических препаратов), и оромукозных (буккальных и сублингвальных) путей. Таким образом, по-прежнему существует терапевтическая потребность в неинвазивных лекарственных препаратах, обладающих более быстрым проявлением антимигреневого эффекта, обладающих более высокой и более безопасной эффективностью в качестве антимигреневых лекарственных средств.

[0005] Также существует потребность в данной области в повышении биодоступности введенных лекарственных средств, включающих фрагменты высокой молекулярной массы, в том числе активных средств с большими и небольшими молекулами, для усиления эффективности и снижения вредных побочных эффектов. Такой препарат мог бы обеспечить введение активных средств без угрозы отсутствия терапевтического эффекта из-за рвоты, зачастую обусловленной пероральным введением, и/или низкой эффективности, связанной с назальной или легочной абсорбцией, с коротко длящимся временным лагом и без личностного дискомфорта, связанного с ректальным введением суппозиториев, и всех сложностей, связанных с инвазивным парентеральным введением, включающих не только боль, но и, как правило, строгие требования в отношении стерильности, и также с конечной ценой лекарственных продуктов. Настоящее раскрытие направлено на решение задачи, связанной с этой и другими сопутствующими потребностями в данной области.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В одном варианте осуществления, обеспечивают полимерный раствор для получения электроспряденного активного слоя оромукозного носителя, включающий в свой состав: активный агент лекарственного препарата от мигрени, составляющий от приблизительно 3% до 5%, или от приблизительно 1% до 10%, полимерного раствора; водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер, составляющий от приблизительно 9% до 11%, или от приблизительно 5% до 15%, полимерного раствора; агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства, средство, регулирующее рН, и/или поверхностно-активное вещество; и воду, составляющую от приблизительно 80% до 85%, или от приблизительно 70% до 90%, полимерного раствора. Часто, полимер представляет собой смесь двух или более, трех или более, или четырех или более, различных полимеров. Зачастую, при включении, агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства, составляет приблизительно или менее 1%, или менее приблизительно 0,5%, полимерного раствора. Также часто, при включении, средство, регулирующее рН, составляет приблизительно или менее 2% полимерного раствора. В часто встречающихся вариантах осуществления, агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства, и/или средство, регулирующее рН, каждое независимо, представляет собой комбинацию из двух или более различных агентов. Процентные содержания дают по массе.

[0007] Также может быть обеспечен носитель для введения оромукозной дозы лечебного средства от мигрени, включающий в себя защитный слой, активный слой, и мукоадгезивный слой, где защитный слой, активный слой, и мукоадгезивные слои расположены рядом и составляют единое целое (объединены) друг с другом, и мукоадгезивные слои находятся рядом и составляют единое целое друг с другом, и, где защитный слой и активный слой состоят из нановолокон, и лекарственный препарат от мигрени присутствует в активном слое. Часто, лекарственный препарат от мигрени представляет собой триптан. Также часто, лекарственный препарат от мигрени представляет собой ризатриптан. В часто встречающихся вариантах осуществления, лекарственный препарат от мигрени представляет собой ризатриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, и донитриптан.

[0008] Часто предоставляют носитель для доставки лекарственного препарата от мигрени посредством оромукозного введения, включающий в свой состав нановолоконный активный слой, содержащий активный агент лекарственного препарата от мигрени, составляющий от приблизительно 23% до 32%, или от приблизительно 10% до 45%, нановолоконного активного слоя; водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер, составляющий от приблизительно 62% до 73%, или от приблизительно 50% до 80%, нановолоконного активного слоя; агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства, и мукоадгезивный слой. Часто, нановолоконный активный слой получают с использованием безыгольного электропрядения. Зачастую, водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер представляет собой смесь из двух или более, трех или более, или четырех или более, различных полимеров.

[0009] В некоторых вариантах осуществления, предоставляют способ получения активного слоя носителя для оромукозного введения, включающий в себя использование полимерных растворов, описываемых в данном документе, в процессе электропрядения. Наиболее часто, активный слой размещают на электроспряденном нановолоконном защитном слое.

[0010] Предоставляют способы лечения субъекта, страдающего от мигрени, включающие в себя введение носителя в ротовую полость субъекта. Введение часто включает нанесение мукоадгезивного слоя носителя на оромукозную поверхность субъекта.

[0011] Часто, агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства, выбирают из групп, состоящих из сукралозы, эритритола, изомальтитола, D-мальтитола, мактитола, D-маннита, неотама, сахарина, декстрозы, сорбита, ксилита, ребаудиозида А, тауматина, D-лимонена, цитраля, цитронеллилформиата, метилионона, ментола, тимола и эвгенола.

[0012] Также часто, средство, регулирующее рН, выбирают из групп, состоящих из гидроксида натрия (NaOH), гидроксида калия (KOH), (би)карбоната натрия, моно- или динатрийфосфата, триэтаноламина, лимонной кислоты, молочной кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, яблочной кислоты, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, масляной кислоты, гидрохлорида аргинина, и креатинина.

[0013] В часто встречающихся вариантах осуществления, поверхностно-активное вещество выбирают из групп, состоящих из анионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества, жирной кислоты или ее производного, и соли желчной кислоты.

[0014] Часто, агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства, средство, регулирующее рН, и/или поверхностно-активное вещество составляет(-ют) от приблизительно 1% до 5%, или от приблизительно 1% до 8%, полимерного раствора.

[0015] В часто встречающихся вариантах осуществления, лекарственный препарат от мигрени включает триптан. Часто, лекарственный препарат от мигрени включает ризатриптан. Также часто, лекарственный препарат от мигрени включает ризатриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, и донитриптан.

[0016] В данном документе предусматриваются в дополнение к лекарственным препаратам от мигрени или в качестве альтернативы таковых активные агенты. Способы и устройства настоящего изобретения предусматривают внедрение активного агента, имеющего различные молекулярные массы, внедряемого в нановолокна и носители, описываемые в данном документе. Активные агенты могут содержать фрагменты небольших или больших молекул. Например, в некоторых вариантах осуществления, активный агент включает в себя биополимер, такой как полипептид, белок, нуклеиновая кислота, полисахарид, пептид, карбогидрат, DNA (ДНК), RNA (РНК), или липид. В некоторых вариантах осуществления, составляющие активный агент полимеры с молекулярной массой вплоть до приблизительно 67 кДа или 70 кДа обеспечивают вместе с водорастворимыми и/или биоразлагаемыми полимерами в нановолокнах и носителях настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления, составляющие активный агент полимеры с молекулярной массой от приблизительно 269 Дальтон вплоть до приблизительно 67 кДа обеспечивают вместе с водорастворимыми и/или биоразлагаемыми полимерами в нановолокнах и носителях настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления, составляющие активный агент полимеры с молекулярной массой от приблизительно 269 Дальтон вплоть до приблизительно 627 Дальтон обеспечивают вместе с водорастворимыми и/или биоразлагаемыми полимерами в нановолокнах и носителях настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления, составляющие активный агент полимеры с молекулярной массой от приблизительно 627 Дальтон вплоть до приблизительно 4 кДа обеспечивают вместе с водорастворимыми и/или биоразлагаемыми полимерами в нановолокнах и носителях настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления, составляющие активный агент полимеры с молекулярной массой от приблизительно 3,7 кДа вплоть до приблизительно 67 кДа обеспечивают вместе с водорастворимыми и/или биоразлагаемыми полимерами в нановолокнах и носителях настоящего изобретения.

[0017] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают нановолокно и/или носитель, содержащий водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер и бычий сывороточный альбумин (BSA) или человеческий сывороточный альбумин, или их фрагмент, аналог или пептид. В некоторых вариантах осуществления, нановолокно содержит от приблизительно 5% до 20% бычьего сывороточного альбумина и от приблизительно 80% до 95% водорастворимого и/или биоразлагаемого полимера. Часто, BSA или его фрагмент, аналог или пептид является носителем лекарственного средства в случае одного или более различных дополнительных активных агентов. В часто включаемых вариантах осуществления, дополнительный активный агент представляет собой бензодиазепин, пенициллин, метотрексат, паклитаксел, или доксорубицин. Также часто, дополнительный активный агент представляет собой триптан, мезилат этексилата дабигатрана, или аналог глюкагоноподобного пептида 1. Лекарственные препараты, включающие носитель, содержащий BSA, или его фрагмент, аналог или пептид, в качестве носителя для активного фармацевтического агента (например, химиотерапевтического агента, противоревматического средства, антибиотика, и так далее) для использования в лечении или профилактике заболевания или состояния также предусмотрены. Также предоставляют способы доставки активного фармацевтического агента для лечения или профилактики заболевания или состояния (например, рака, заболевания, опосредованного ревматоидным состоянием, или инфекции), включающие в себя введение носителя, содержащего водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер и содержащего BSA, или его фрагмент, аналог или пептид, в качестве носителя для активного фармацевтического агента (такого как активные фармацевтические агенты, упомянутые в данном документе).

[0018] Также, в некоторых вариантах осуществления, обеспечивают нановолокно и/или носитель, содержащий водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер и глюкагоноподобный пептид 1 или его аналог, или его пептид или фрагмент. Часто в таких вариантах осуществления, аналог глюкагоноподобного пептида 1 представляет собой лираглутид, экзенатид, ликсизенатид, албиглутид, дулаглутид, таспоглутид, и/или семаглутид. Лекарственные препараты, включающие носитель, содержащий глюкагоноподобный пептид 1 или его аналог, пептид или фрагмент, для использования в лечении или профилактике состояния, обусловленного диабетом, также предусмотрены. Также предоставляют способы лечения или предупреждения состояния, обусловленного диабетом, включающие в себя введение носителя, содержащего водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер и глюкагоноподобный пептид 1 или его аналог (такой как аналоги, упомянутые в данном документе), или его пептид или фрагмент.

[0019] Также в некоторых вариантах осуществления, обеспечивают нановолокно и/или носитель, содержащий водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер и мезилат этексилата дабигатрана. Часто, в некоторых вариантах осуществления, активный агент внедряют в нановолокно или носитель вместе с агентом, корригирующим вкус и запах лекарственного средства, или вкусоароматическим агентом. Лекарственные препараты, включающие носитель, содержащий дабигатран или его аналог, для использования в лечении или профилактике инсульта, тромбоза глубоких вен, или эмболии сосудов легких, или другого нарушения свертываемости крови, также предусмотрены. Также предоставляют способы лечения или профилактики инсульта, тромбоза глубоких вен, эмболии сосудов легких, или другого нарушения свертываемости крови, включающие в себя введение носителя, содержащего водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер и дабигатран или его аналог.

[0020] В часто встречающихся вариантах осуществления, полимерный раствор или носитель дополнительно содержит ингибитор натриевого насоса, противосудорожное средство, антидепрессант, бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (NSAID), антагонист рецептора серотонина, ингибитор обратного захвата серотонина, ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина, анальгетик, противорвотное средство, производное алкалоидов спорыньи, антагонист нейропептида, и/или рибофлавин. Такие агенты часто обеспечивают в виде комбинации активных агентов в полимерном растворе или носителе. Часто, полимерный раствор или носитель содержит триптан и NSAID. В некоторых вариантах осуществления, полимерный раствор или носитель содержит триптан и противорвотное средство. В некоторых вариантах осуществления, полимерный раствор или носитель содержит триптан, NSAID, и противорвотное средство.

[0021] Часто, нановолокна, нановолоконного защитного слоя, состоят из нерастворимого в воде полимера.

[0022] Также часто, электроспряденный мукоадгезивный слой размещают на активном слое. Часто, нановолоконный мукоадгезивный слой в носителе включает полимер, средство, регулирующее рН, и агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства. Полимер в мукоадгезивном слое часто представляет собой комбинацию из двух или более различных полимеров.

[0023] В часто встречающихся вариантах осуществления, процесс электропрядения представляет собой процесс безыгольного электропрядения.

[0024] В часто встречающихся вариантах осуществления, водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер состоит из двух или более полимеров, выбранных из группы, состоящей из микродисперсной окисленной целлюлозы (mDOC, Loturon), полоксамеров (Pluronic), поливинилового спирта (PVA), полиэтиленоксида (PEO), полимолочной кислоты (PLLA), и поликапролактона (PCL).

[0025] Часто, мукоадгезивный слой состоит из нановолокна водорастворимого и/или биоразлагаемого полимера. Также часто, нановолокно водорастворимого и/или биоразлагаемого полимера состоит из полимера выбранного из группы, состоящей из хитозана, производных микродисперсной окисленной целлюлозы (mDOC, Loturon), Pluronic, PVA, PEO, PLLA, и PCL.

[0026] В часто встречающихся вариантах осуществления, водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер состоит из производных микродисперсной окисленной целлюлозы (mDOC, Loturon), Pluronic, PVA, PEO, PLLA, и PCL; и мукоадгезивный слой состоит из хитозана, PVA, и PEO.

[0027] В часто встречающихся вариантах осуществления, лекарственный препарат от мигрени содержит бензоат ризатриптана в количестве от приблизительно 7 мг до приблизительно 44 мг. Часто, лекарственный препарат от мигрени является включенным в общей массе активного агента от приблизительно 5 мг до 30 мг. Также часто, общая масса носителя составляет от приблизительно 23 мг до приблизительно 184 мг.

[0028] В часто встречающихся вариантах осуществления, нановолоконный активный слой дополнительно содержит нестероидное противовоспалительное лекарственное средство.

[0029] В часто встречающихся вариантах осуществления, в носителе обеспечивают нановолоконный защитный слой. Часто, нановолоконный защитный слой состоит из полимера, выбранного из группы, состоящей из: (а) нерастворимого в воде полимера или полимера, обработанного так, чтобы он стал нерастворимым в воде; и (b) двух или более веществ, взятых из гидроксипропилцеллюлозы (HPC), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), Kollicoat IR, PVA, и PEO. Также часто, защитный слой нерастворим в слюне и непроницаем для слюны и для лекарственного препарата от мигрени.

[0030] Активный слой часто растворим в ротовой полости субъекта в пределах первого периода времени, и защитный слой нерастворим в ротовой полости субъекта и непроницаем для слюны и лекарственного препарата от мигрени. Активный слой также часто солюбилизируется внутри ротовой полости субъекта в пределах второго периода времени. В часто встречающихся вариантах осуществления, защитный слой проницаем для слюны после второго периода времени. Часто, защитный слой растворим в ротовой полости субъекта после второго периода времени. Часто, лекарственный препарат от мигрени высвобождается из активного слоя в промежутке между первым и вторым периодами времени.

[0031] Для выполнения предшествующих и связанных задач, здесь описаны некоторые иллюстративные аспекты изобретения вместе с последующим описанием и приложенными чертежами. Эти аспекты показывают, однако, лишь некоторые из различных путей, где могут быть применены принципы заявленного предмета, и заявленный предмет, как предполагается, включает в себя все такие аспекты и их эквиваленты. Другие преимущества и новые отличительные признаки могут стать очевидными на основе последующего подробного описания, рассмотренного вместе с чертежами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0032] ФИГУРЫ 1А и 1В предоставляют схематические изображения носителя по раскрытию настоящего изобретения с мукоадгезивным слоем и без такового.

[0033] ФИГ. 2 отображает кривую зависимости концентрации от времени при абсорбции лекарственного средства in vitro в случае носителя по раскрытию настоящего изобретения. Показано сравнение увлажнения слоя покрытия (HPC) и простого слоя, размещенного на сублингвальной мембране. Концентрацию Ризатриптана измеряют в приемной камере диффузионной ячейки Франца (то есть, концентрацию Ризатриптана при проникновении/абсорбции через свиную сублингвальную мембрану).

[0034] ФИГ. 3 отображает кривую зависимости концентрации от времени при абсорбции лекарственного средства в случае носителя по настоящему изобретению. Предоставлено сравнение профилей проникновения/абсорбции 0,7 мг Ризатриптана, обеспечиваемых носителем относительно раствора (без носителя).

[0035] ФИГ. 4 отображает профили высвобождения 10 мг дабигатрана из микронизированного (тонкоизмельченного) кристаллического вещества, микропеллет, полученных из капсул PRADAXA® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG GMBH & CO. KG) и нановолоконного мата из поливинилового спирта при рН 6,0.

[0036] ФИГ. 5 отображает сравнение трансмукозального проникновения лираглутида in vitro из нановолокон и растворов, в пересчете на донорное количество, составляющее 1,2 мг лираглутида.

[0037] ФИГ. 6 отображает проникновение бычьего сывороточного альбумина через свиную сублингвальную мембрану in vitro.

[0038] ФИГ. 7 предоставляет кривую изменения концентрации активного агента в плазме крови.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0039] Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, упоминаемые в данном документе, включены посредством ссылки в полном их объеме, и/или указаны конкретные причины, по которым они приведены.

[0040] Если не определено иначе, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют значение, аналогичное общепринятому значению для среднего специалиста в той области, к которой относится данное раскрытие. В некоторых случаях, термины с общепринятыми значениями определены в данном документе для ясности и/или в качестве сведений справочного характера, и включение таких определений в данный документ не следует рассматривать непременно как предоставление существенного различия относительно общепринятого понимания в данной области. Если определение, приведенное в данном разделе, является противоречащим или иным образом не согласующимся с определением, изложенным в патентах, заявках, опубликованных заявках и других публикациях, которые включены в данный документ посредством ссылки, то определение, изложенное в этом разделе, имеет приоритетное значение по отношению к определение, которое включено в данный документ посредством ссылки.

[0041] В контексте данного документа, неопределенный артикль «а», «an» или выражение «еще один» означает «по меньшей мере, один» или «один или более».

[0042] В контексте данного документа, термин «и/или» может означать «и», он может означать «или», он может означать «исключающее или», он может означать «один», он может означать «некоторые, но не все», он может означать «ни тот, ни другой», и/или он может означать «оба».

[0043] Использование термина «вариант осуществления» означает, что конкретный(-ая) отличительный признак, структура, или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включен(-а), по меньшей мере, в один вариант осуществления описываемого предмета изобретения. По сути дела, появление фраз «в одном варианте осуществления» или «в некотором варианте осуществления» на всем протяжении настоящего раскрытия не обязательно относится к одному и тому же варианту осуществления. Кроме того, конкретные отличительные признаки, структуры или характеристики могут быть скомбинированы любым подходящим образом в одном или нескольких вариантах осуществления.

[0044] В контексте данного документа, «субъект» часто относится к животному, включая примата (например, человека), но не ограничиваясь этим. Термины «субъект» и «пациент» используют в данном документе взаимозаменяемо.

[0045] В контексте данного документа, «лечение» означает любой способ, где симптомы состояния, нарушения или заболевания уменьшаются по своей интенсивности или иным образом благотворно изменяются. Лечение в данном документе также охватывает любое фармацевтическое применение композиций и устройств.

[0046] В контексте данного документа, «мигрень» относится к комплексу симптомов, возникающему периодически и характеризующемуся болью в голове, головокружением, тошнотой и/или рвотой, светобоязнью, и/или мерцательным проявлением света.

[0047] В контексте данного документа, термины «лекарственное средство» и «активный агент», как подразумевается, имеют перекрывающий объем и часто используются взаимозаменяемо, и могут представлять собой органические или неорганические фрагменты, включая полимеры, такие как биополимеры, содержащие нуклеиновую кислоту и/или амино кислоту. Часто, активный агент представляет собой активный фармацевтический ингредиент (API).

[0048] «Лекарственный препарат от мигрени», например, также может быть охвачен термином «лекарственное средство» или «активный агент», где лекарственный препарат от мигрени может относится к агонисту 5-HT-рецепторов или триптану, как таковому или в комбинации с другим агонистом 5-HT-рецепторов или триптаном, или с другим лекарственным препаратом, таким как NSAID, противорвотное средство, или другой агент, как например, лекарственный препарат от мигрени на основе полипептида.

[0049] В контексте данного документа, «агонист 5-HT-рецепторов» и «триптан» часто используются взаимозаменяемо и в качестве альтернативы и, как подразумевается, имеют перекрывающий объем. Триптан относится к классу молекул триптана. Агонист 5-HT-рецепторов относится к агонистам семейства 5-HT-рецепторов, включая без ограничения, 5-HT1D/1B/1F.

[0050] В контексте данного документа, «полимерный раствор» относится к раствору для использования в процессе электропрядения, где полимерный раствор включает активный агент, такой как лекарственный препарат от мигрени.

[0051] В контексте данного документа, «носитель» или «элемент-носитель» относится к пленке из электроспряденного нановолокна, содержащей много слоев, имеющих различную функциональность и активный агент.

[0052] В контексте данного документа, «носитель лекарственного средства» относится к субстрату (например, BSA), используемому в процессе доставки лекарственного средства, который служит для улучшения селективности, эффективности, и/или безопасности введения лекарственного средства. Для ясности, «носитель лекарственного средства», как подразумевается, не имеет то же самое значение или тот же самый объем, что и «носитель» или «элемент-носитель», описываемый в данном документе, а также не изменяет значение такового. По сути, «носитель лекарственного средства» может служить в качестве активного агента или в качестве части активного агента и включенного в нановолокно или «носитель» (или «элемент-носитель») по настоящему изобретению.

[0053] В контексте данного документа, «проникновение» относится к прохождению вещества, агента или текучей среды через мембрану, слизистую оболочку, или слой. Проникновение часто называют взаимозаменяемо термином «абсорбция», поскольку он относится к прохождению активного агента через слизистую оболочку полости рта, как например, буккальную или сублингвальную слизисткую оболочку.

[0054] В контексте данного документа, «защитный слой» относится к слою, который действует в качестве барьера для прохождения слюны. Защитный слой также может называться в данном документе как «барьерный слой», «защитная сторона», «непроницаемый слой» или «непроницаемая сторона». В часто встречающихся вариантах осуществления, защитный слой присутствует на одной стороне носителя и не обхватывает носитель с противоположной стороны с активным слоем или мукоадгезивным слоем, например, для удерживания вместе слоев носителя.

[0055] Нановолоконные носители согласно раскрытию настоящего изобретения относятся, например, к категории лекарственных форм на основе оромукозной мукоадгезивной пленки, предназначенных для сублингвального и/или буккального системного введения лекарственного средства. Такие носители надежно обеспечивают трансмукозальное проникновение антимигреневых лекарственных средств, как таковых и/или в комбинации с терапевтически и химически-физически совместимыми лекарственными средствами с другим механизмом антимигреневого действия, в большой круг кровообращения человеческого субъекта для лечения мигрени и/или других типов головной боли (например, предменструальной, менструальной и прочей головной боли). Носители по настоящему изобретению можно использовать в медицинских учреждениях для людей и не для людей, например, в ветеринарных лечебницах.

[0056] Нановолоконные носители по настоящему изобретению представляют собой новый тип гибкого и легко вводимого оромукозного мукоадгезивного лекарственного препарата. Сублингвальный и/или буккальный путь введения в совокупности с нановолоконными носителями по настоящему изобретению позволяет доставлять и лекарственные вещества, плохо поддающиеся биологическому усвоению, и/или лекарственные вещества, необходимые для быстрого проявления системного фармакологического действия. Эти носители предусматривают, в некоторых приведенных в качестве примера вариантах осуществления, лечение от мигрени с использованием триптановой монотерапии или комбинированной терапии. Кроме того, носители настоящего изобретения обеспечивают совместное введение триптанов с другими подходящими активными агентами, например, противорвотными средствами, с помощью препарата на основе одного носителя (например, препарата «два в одном»).

[0057] Некоторые варианты осуществления, обеспечиваемые в данном документе, включают в себя введение антикоагулянта, такого как мезилат этекселата дабигатрана, в диапазоне низких дозировок относительно текущих дозировок, но обеспечивающих эквивалентную или повышенную биодоступность введенного активного агента (относительно биодоступного активного агента при введении с использованием допущенного к применению перорального пути).

[0058] В некоторых вариантах осуществления, предоставляют способы для лечения диабета. Часто, такие способы включают в себя введение аналога глюкагоноподобного пептида 1, такого как лираглутид, в носитель, описываемый в данном документе.

[0059] В некоторых вариантах осуществления, предоставляют способы для доставки BSA в качестве носителя для другого активного агента пациенту. Хотя BSA называют в данном документе активным агентом, это делают только с целью действенности, поскольку его введение наиболее часто обеспечивают в качестве носителя лекарственного средства для активного фармацевтического агента (API), такого как, например, бензодиазепины, пенициллины, метотрексат, паклитаксел, доксорубицин, из числа многих прочих. Часто, такие способы включают введение BSA в качестве носителя лекарственного средства в элементе-носителе, описывемом в данном документе.

[0060] Нановолоконные носители по настоящему раскрытию подходят, например, для неотложного лечения категорий пациентов, имеющих расстройства глотания (например, неконтактных, испытывающих тошноту, интубированных, или других пациентов), педиатрических пациентов, гериатрических пациентов, недееспособных в силу душевного заболевания пациентов, пациентов с проблемами, связанными с пероральным введением, такими как рвота и дисфагия, и/или ветеринарных категорий пациентов.

[0061] Предлагаемые (мукоадгезивные) носители могут быть охарактеризованы как лекарственные формы, которые могут быть прикреплены к сайту-мишени на буккальной или сублингвальной слизистой оболочке в полости рта для высвобождения лекарственного средства с целью целенаправленной доставки и системного действия. В большинстве случаев, эти носители содержат активный слой, который полностью растворяется в ротовой полости. Буккальная, и сублингвальная слизистая оболочка, хорошо снабжается сосудистой кровью и выделением лимфы и обладает потенциально слабым барьером по отношению к системному введению некоторых лекарственных средств.

[0062] Доставка лекарственного средства с использованием описываемых в настоящий момент носителей, которые являются мукоадгезивными препаратами, и не могут быть проглочены, предоставляет преимущественный путь для введения разнообразных лекарственных средств. Пленки согласно настоящему изобретению позволяют дополнительно расширять возможности, улучшать и развивать технологию электропрядения в качестве лекарственного носителя, предназначенного для системного введения активных агентов, таких как триптаны (также, как например, BSA, глюкагоноподобный пептид 1, дабигатран, и прочее) и/или для совместного введения активных агентов (например, в случае лечебного средства от мигрени и другой головной боли, и противорвотных средств, таких как ондансетрон, метоклопрамид, и прочее).

[0063] Основной класс антимигреневых лекарственных средств сегодня включает в себя селективные агонисты 5-HT1B/1D-рецепторов (например, триптаны). Триптаны имеют три основных механизма действия: 1) краниальная вазоконстрикция; 2) подавление активности периферических тригеминальных волокон; и 3) подавление трансмиссии через нейроны второго порядка тригеминоцервикального комплекса (Goadsby, Prog. Neurobiol 62:509-25, (2000)). Кроме того, ласмидитан (агонист 5-HT/1F-рецепторов, формально диптан) находится в процессе разработки и на третьей стадии клинических испытаний и является перспективным в качестве еще одного лекарственного препарата от мигрени, предусматриваемого в данном документе. Смотри Reuter et al., Ther Adv Neurol Disord 8(1):46-54 (2015).

[0064] Соединения агониста 5-HT1B/1D-рецепторов являются примерами активных агентов по настоящему изобретению, и могут быть получены известными способами, например, способами, которые раскрыты в патентах U.S. Patent №№ 5290520, 5567819, 5567824, 7279581, 7777049; EP0313397, EP0573221, UK2124210, UK2162522, WO9118897, GB2315673, WO9532197, EP497512, WO06082598, WO07054979, WO06137083; публикации патента U.S. Pat. Pub. № 20090062550; публикациях Chen et al., Tetrahedron Lett. 35:6981-4 (1994); и Street et al., J. Med. Chem. 38:1799-1810 (1995). Триптаны в качестве исходных активных соединений агониста 5-HTlD-рецепторов широко используются в лечении мигрени с 1993 года (суматриптан). В терапии на сегодняшний момент существует семь пероральных триптанов, примеры которых дополнительно включают ризатриптан (например, бензоат ризатриптана), наратриптан, золмитриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, и донитриптан, в том числе их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Эти лекарственные средства поступают в продажу под разнообразными торговыми названиями (отличающимися в зависимости от страны).

[0065] Хотя и без привлечения какой-либо конкретной теории, тем не менее, авторы заявки отмечают, что агонисты 5-HT1B/1D/1F-рецепторов (все вместе в данном документе называемые как агонисты 5-HT-рецепторов) имеют системный механизм действия. Например, агонисты 5-HT-рецепторов снижают передачу сигнала (сигнализацию) сенсорными нервами. В частности, они проявляют высокую агонистическую активность, например, в отношении подтипов серотониновых 5-HT1B- и 5-HT1D-рецепторов. Агонисты 5-HT1B-рецепторов суживают расширенные интракраниальные экстрацеребральные артерии и механически снижают давление в сосуде, уменьшая тем самым стимулирующие сигналы, передаваемые сенсорным нервам вокруг сосудов. Агонисты 5-HT1D-рецепторов также снижают высвобождение вазоактивных пептидов, которые являются мессенджерами в вазодилатации и асептическом воспалении. Агонисты 5-HT1D-рецепторов также снижают ноцицептивную нейротрансмиссию центральной нервной системы в тригеминальных сенсорных путях, снижая тем самым интенсивность импульсов, посылаемых в ганглии.

[0066] Как отмечено, значительная доля пациентов страдает от тяжелой тошноты или рвоты во время их приступа мигрени. Это в сочетании с низкой пероральной биодоступностью (15%) вследствие высокого пресистемного метаболизма, как правило, делает пероральное лечение неудовлетворительным. Смотри публикацию Dechant K.L, Clissold, S.P. Drugs 43:776-798 (1992). Во многих случаях, эффективность суматриптана снижается, и в связи с этим, доза, необходимая для обеспечения желательного действия, должна быть увеличена, что приводит к увеличению нежелательных побочных эффектов, усилению комплаентности пациента и, в итоге, повышению стоимости лечения. Смотри публикацию Ryan et al., Neurology 49:1225-1230 (1997); Tfelt-Hansen et al., Drugs 60(6):1259-1287 (2000). Назальный путь и подкожный путь имеют их собственные ограничения, включая вариабельность наступления эффекта и времени удерживания при назальном введении и проблемы, связанные с парентеральным введением, в том числе высокие цены при самостоятельном введении инъекционных препаратов.

[0067] Для повышения вероятности терапевтического успеха разработана сравнительно большая группа триптанов. Доступные на текущий момент триптаны имеют лишь незначительные фармакодинамические, и несколько большие фармакокинетические различия между собой. Первый метаанализ семи пероральных триптанов опубликован в 2001 году. Смотри публикацию Ferrari et al. Lancet 358:1668-1675 (2001); также смотри публикации Spierings, Headache 948 (2002); Pascual et al., Headache 47:1152-1168 (2007); Cameron et al., Headache 55 (Suppl. 4):221-35 (2015).

[0068] В часто встречающихся вариантах осуществления, ризатриптан (бензоат ризатриптана) обеспечивают в качестве активного агента в предлагаемом настоящим изобретением носителе для введения с использованием оромукозного сублингвального пути с помощью мукоадгезивного носителя. Часто, ризатриптан обеспечивают дозировками по 5 мг или 10 мг, или эквивалентными дозировками по 5 мг или 10 мг. Если мигрень наступает повторно, то может быть велена вторая доза, например, через 2 часа после приема первой дозы. Максимальная суточная доза зачастую не превышает 30 мг за 24-часовой период. Для пациентов, принимающих пропранолол, одна примерная первоначальная доза ризатриптана составляет 5 мг, и вплоть до приводимой в качестве примера максимальной величины, составляющей 3 дозы (15 мг) за 24 часа.

[0069] Другие активные агенты, основанные на других механизмах действия, могут приводить к синергетическому антимигреневому эффекту и могут быть заключены внутри носителей согласно настоящему изобретению. Различные агенты могут быть скомбинированы в некотором одном слое, составляющем активный слой, или в раздельных слоях, составляющих активный слой. Совместимость лекарственных средств или терапевтическая неотложность часто диктует разделение агентов в различных слоях активного слоя, что позволяет достигнуть варьируемое высвобождение по времени из носителя. Возможность производства в процессе электропрядения также может сказываться на том, комбинируют ли различные агенты в полимерном растворе для электропрядения с получением одного слоя носителя.

[0070] Кроме того, предлагаемые настоящим изобретением носители обеспечивают прямую абсорбцию веществ в большой круг кровообращения без действующего на печень эффекта первого прохождения; и, быстрое наступление достаточных системных концентраций лекарственного средства. Временной лаг, необходимый для достижения лекарственным средством своих активных мест (рецепторов) внутри тела пациента, является короче при использовании предлагаемых настоящим изобретением носителей относительно обычно применяемого перорального введения.

[0071] Упомянутые выше свойства, касающиеся доставки лекарственного средства, не могут быть использованы в достаточной мере при введении лекарственного средства оромукозально на другие части слизистой оболочки полости рта вследствие относительно высоких барьерных свойств слизистой оболочки десны или мягкого неба - в сравнении с очень проницаемой и хорошо васкуляризированной сублингвальной слизистой оболочкой. Кроме того, преимущественные свойства сублингвального (и/или буккального) пути введения не могут быть использованы в том случае, когда лекарственное средство вводится, но впоследствии вымывается слюной и проглатывается в желудок. Такой метаболический путь лекарственных средств обычно связывается с использованием быстро диспергируемых в полости рта препаратов в отсутствии достаточной мукоадгезивности.

[0072] Защитный слой, наиболее часто, является прикрепленным непосредственно к активному слою и часто является полученным электропрядением. Часто, в среде полости рта, структура защитного слоя изменяется под воздействием слюны (или, например, при заранее заданном рН, соответствующем приблизительно рН слюны) с вырабатыванием пленки или геля, которая(-ый) не позволяет осуществить доступ слюны к активному слою, или выход текучей среды из активного слоя через защитный слой. Растворимость защитного слоя может быть отрегулирована. Растворимость может находиться в диапазоне, например, от замедленной растворимости (например, создание пленочной или гелеобразной структуры из электроспряденных нановолокон под воздействием слюны) и вплоть до нерастворимых форм. Материалы, образующие защитный слой, и рН целевой среды влияют на растворимость. Защитный слой, как правило, устойчив по отношению к слюне (ограниченно или не ограниченно по времени).

[0073] В некоторых вариантах осуществления, активный слой и защитный слой получают на одной технологической стадии. В некоторых вариантах осуществления, активный слой и защитный слой получают на двух или более технологических стадиях. В некоторых вариантах осуществления, защитный слой получают с помощью наносящей покрытие или распыляющей системы и затем приводят в контакт или сцепляют с активным слоем. В некоторых вариантах осуществления, активный слой формируют на защитном слое. В некоторых вариантах осуществления, защитный слой формируют на активном слое. Один или оба слоя могут быть сформированы электропрядением, что описано в данном документе. В часто встречающихся вариантах осуществления, оба слоя получают с использованием процесса электропрядения. Основные требования к защитному слою включают обеспечение максимального градиента концентраций лекарственного средства, и достаточного периода времени для высвобождения лекарственного средства из активного слоя в слизистую оболочку прежде, чем будет допущен вход или выход слюны. В некоторых вариантах осуществления, защитный слой является растворимым во рту субъекта, но целостность слюнного барьера, покрывающего активный слой, не нарушается до тех пор, пока не разложится активный слой, и/или не будет абсорбирован активный агент. В сходных вариантах осуществления, носитель принимается внутрь (усваивается) субъектом, когда или после того, как защитный слой начинает разлагаться и затем осуществляется доступ слюны к активному слою или к участку, где присутствует активный слой до разложения активного слоя.

[0074] Хотя и без привлечения какой-либо конкретной теории, тем не менее, отметим, что агонисты 5-HT1D/1B/1F-рецепторов (все вместе в данном документе называемые как агонисты 5-HT-рецепторов) имеют системный механизм действия. Например, агонисты 5-HT-рецепторов снижают передачу сигнала (сигнализацию) сенсорными нервами. Соединения агонистов 5-HT1D/1B-рецепторов находятся в пределах объема этого раскрытия, и могут быть получены известными способами, например, способами, раскрытыми в патентах U.S. Patent №№ 5290520, 5567819, 5567824, 7279581, 7777049; EP0313397, EP0573221, UK2124210, UK2162522, WO9118897, GB2315673, WO9532197, EP497512, WO06082598, WO07054979, WO06137083; публикации патента U.S. Pat. Pub № 20090062550; публикациях Chen et al., Tetrahedron Lett. 35:6981-4 (1994); и Street et al., J. Med. Chem. 38:1799-1810 (1995). Примеры соединений агонистов 5-HT1D/1B-рецепторов, полезных в таком способе лечения и таком составе, включают суматриптан, ризатриптан (бензоат ризатриптана), наратриптан, золмитриптан, элетриптан, алмотриптан, фроватриптан, авитриптан, и донитриптан, в том числе их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Ласмидитан является примером соединения агониста 5HT1F-рецепторов, также полезного в лечении мигрени. Бензоат ризатриптана известен под химическим наименованием, N,N-диметил-5-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-этанамина бензоат. Бензоат ризатриптана представляет собой селективный агонист 5-HT-рецепторов, и поступает в продажу в качестве перорального состава для неотложного лечения мигрени.

[0075] В некоторых вариантах осуществления, используют соль сульфат ризатриптана (например, N,N-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1H-индол-3-ил]-этиламина) в качестве агониста 5-HT-рецепторов, и дозировку, обеспечиваемую в носителе, на уровне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг сульфата ризатриптана. Часто, лекарственное средство обеспечивают на уровне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мг. Также часто, лекарственное средство обеспечивают на уровне от приблизительно 1 мг до приблизительно 15 мг, или от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг. Пролонгированное высвобождение лекарственного средства из нановолоконных слоев может быть обеспечено в том случае, когда лекарственное средство обеспечивают при концентрациях на максимальном уровне суточной дозировки. Пероральное введение сульфата ризатриптана издавна предназначается для неотложного лечения мигрени с аурой или без ауры у взрослых пациентов. Рекомендованная начальная доза ризатриптана составляет 5 мг или 10 мг. Если мигрень возникает повторно, то вторая доза может быть введена через 2 часа после первой дозы. Максимальная суточная доза, как правило, не должна превышать 30 мг за 24-часовой период времени. Для пациентов, принимающих пропранолол, первоначальная доза ризатриптана составляет 5 мг, вплоть до максимальной величины, составляющей 3 дозы (15 мг) за 24 часа. Безопасность и эффективность лечения головной боли, возникающей более 4 раз за 30-дневный период, не установлена.

[0076] В общей сложности, авторы изобретения предоставляют здесь составы и носители, которые отвечают многим потребностям в данной области. В частности, описываемые в настоящей заявке носители содержат лекарственные препараты, характеризующиеся, например, применительно к мигрени, более быстрым и/или более сильным наступлением антимигреневого эффекта, чем существующие лекарственные средства или системы доставки. С помощью предлагаемых в настоящей заявке носителей и составов также обеспечивается более безопасное введение антимигреневых лекарственных средств в приемлемой дозировке, так что передозирование для преодоления проблем, связанных с низкой биодоступностью используемых в текущий момент пероральных, назальных и легочных лекарственных средств, не является обязательным. Кроме того, здесь обеспечивают носители, которые могут быть безопасно и эффективно введены субъекту, страдающему от мигрени, характеризующейся тошнотой и рвотой. С учетом этих преимуществ, улучшенная комплаентность пациента к лечению мигрени или к протоколам ведения пациента осуществима.

[0077] В часто встречающемся варианте осуществления, триптановый активный агент, внедряемый в носитель, выбирают из группы, состоящей из ризатриптана, наратриптана, золмитриптана, элетриптана, алмотриптана, фроватриптана, авитриптана и донитриптана.

[0078] Также часто, активный агент содержит фрагменты небольших или больших молекул. Например, в некоторых вариантах осуществления, активный агент представляет собой биополимер, такой как полипептид, белок, нуклеиновая кислота, полисахарид, пептид, карбогидрат, DNA (ДНК), RNA (РНК), или липид. В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают составляющие активный агент полимеры с молекулярной массой вплоть до приблизительно 67 кДа или 70 кДа. Также, в некоторых вариантах осуществления, активный агент выбирают из группы, включающей триптан, BSA, глюкагоноподобный пептид 1, или дабигатран.

Устройства-элементы

[0079] Целый ряд носителей может быть применен для доставки активного агента (например, триптана или другого агониста 5-HT-рецепторов, BSA, глюкагоноподобного пептида 1, дабигатрана и так далее) согласно описываемым в настоящей заявке способам, материалам и устройствам-элементам. Нановолоконные слои, содержащие активный агент, такой как триптан или другой агонист 5-HT-рецепторов (также, например, BSA, глюкагоноподобный пептид 1, дабигатран и так далее), носитель, буферный раствор, и/или другое биосовместимое и физиологически неактивное или активное вещество, часто составляют, по меньшей мере, часть носителей настоящего изобретения. Различные эксципиенты, включая их смеси, часто используются для обеспечения всех необходимых свойств конечному продукту, например, применяются для доставки активного агента, такого как сублингвальный триптан или другой агонист 5-HT-рецепторов (также, например, BSA, глюкагоноподобный пептид 1, дабигатран и так далее). В предлагаемых в настоящей заявке носителях, используют комплексную полимерную матрицу в качестве платформы высвобождения лекарственного средства, которая может состоять из нескольких компонентов в целях достижения отвечающих требованиям профиля доставки лекарственного средства, мукоадгезивности и растворимости, и обычно в предлагаемых в настоящей заявке носителях используют гидрофильные полимеры в качестве активного слоя (или сердцевины эксципиента).

[0080] Полимеры в большинстве случаев не используют отдельно как таковые, однако их смесь часто применяют для получения оптимальных перерабатываемости, способности к переработке электропрядением и оптимальных свойств конечного продукта. С другой точки зрения, ясно, что один эксципиент, который обладает несколькими различными и важными свойствами, зависимостями между концентрацией, растворимостью в жидкостях, ингибированием, смачиваемостью, вязкостью, проводимостью, диссоциацией, взаиморастворимостью и другими свойствами данного типа полимера, является обычным и позволяет использовать его в нескольких довольно разных функциях.

[0081] Нановолоконные слои носителей, содержащие активный агент, такой как триптан или другой агонист 5-HT-рецепторов (также, например, BSA, глюкагоноподобный пептид 1, дабигатран и так далее), эксципиенты, буферный раствор, и/или другие биосовместимые и физиологически неактивные или активные агенты, часто составляют, по меньшей мере, часть носителей (лекарственных форм, конечного продукта) настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления, препарат бензоата ризатриптана состоит из двух или более нановолоконных слоев с корректируемыми профилями высвобождения лекарственных средств. Каждый из этих слоев содержит нановолокна, имеющие средний диаметр волокна менее приблизительно 550 нм. Наиболее часто, диаметр волокна составляет менее 400 нм, или находится в диапазоне от приблизительно 50 нм до приблизительно 400 нм.

[0082] Безыгольное (также называемое как бессопловое или не использующее иглу) электропрядение, например, валковое электропрядение, применяют в часто встречающихся вариантах осуществления для получения нановолокон по настоящему изобретению. Например, оборудование для электропрядения, доступное для приобретения в Elmarco Ltd. (например, NANOSPIDER®; Liberec, Чешская Республика), часто используют для получения необходимых нановолоконных слоев. Нановолокна получают при использовании процесса электропрядения с использованием раствора полимера, взятого вместе с лекарственным средством и всеми другими компонентами. Технология NANOSPIDER® представляет собой процесс электропрядения, который является безыгольным, использует высокое напряжение, и процесс, протекающий со свободной поверхности жидкости. Смотри, например, U.S. Patent App. Pub. № 2012177767, WO2012139533 (A1), EP2565302 (B1). Технология основана на полимерном растворе или полимерном расплаве, где после прикладывания высокого напряжения, из тонкой полимерной пленки образуются конусы Тейлора, и далее получаются нановолокна. Весь процесс осуществляется при высоком напряжении, и конусы/нановолокна Тейлора формируются между собирающим и прядильным электродами. Многие типы полимеров с широким диапазоном молекулярных масс и соли или производные полимеров могут быть растворены в различных известных растворителях (в зависимости от растворимости полимера) и использованы для получения нановолокон в этом способе. Технология NANOSPIDER® последнего уровня техники использует проволочную систему с неиссякающим ходом, где проволока смачивается тонкой пленкой полимерного раствора, который равномерно доставляется на проволоку в результате особого движения прядильной головки. Здесь толщину полимерной пленки часто регулируют при помощи щели, выбираемой в соответствии с вязкостью полимерного раствора. Такие технологии электропрядения считаются экологически благоприятными, например, благодаря преимущественно водным растворителям и смешивающимся с водой сорастворителям, используемым в таких процессах.

[0083] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают защитный слой и активный слой. Активный слой обычно включает активный агент, такой как агонист 5-HT-рецепторов или триптан (также, например, BSA, глюкагоноподобный пептид 1, дабигатран и так далее). Хотя и без привлечения какой-либо конкретной теории в отношении процесса, тем не менее, отметим, что защитный слой обеспечивает барьер между активным слоем и средой в ротовой полости субъекта. Одним важным фактором для абсорбируемых в ротовой полости лекарственных средств является действие слюны либо на активный агент, либо на вымывание активного агента при проглатывании слюны в дистальную часть желудочно-кишечного тракта в отсутствии прохождения его через мембрану слизистой оболочки, либо и на то и другое. Если лекарственный препарат является растворимым или диспергируемым в ротовой полости, тогда сглатывание слюны с чем-нибудь, содержащим активное лекарственное средство, переносит лекарственное средство с поверхностей абсорбции на слизистой оболочке ротовой полости в желудок. Это обстоятельство обуславливает парадоксальный результат в замедлении наступления эффекта лекарственного средства при использовании сублингвальных диспергируемых в ротовой полости таблеток вместо классических таблеток. Таких же результатов можно логически ожидать при использовании любого оромукозного препарата, который диспергируется или растворяется в слюне ротовой полости, но не прикрепляется на некоторое минимальное время на поверхность абсорбции на слизистой оболочке. Эти проблемы оромукозного введения лекарственного средства решены с помощью описываемых в настоящей заявке носителей и их использования. Как дополнительно описано в данном документе, предлагаемые в настоящей заявке носители решают это, например, с помощью защитного слоя, который препятствует проникновению слюны в, и/или выходу содержащегося лекарственного средства из, активного слоя, содержащего внедренный активный агент, такой как агонист 5-HT-рецепторов или триптан (также, например, BSA, глюкагоноподобный пептид 1, дабигатран и так далее). Лекарственные средства, присутствующие в активном слое в предлагаемых здесь носителях, при размещении в ротовой полости сублингвальной слизистой оболочки), проникают через эпителий и доставляются в большой круг кровообращения субъекта, в результате чего исключается действующий на печень эффект первого прохождения лекарственного средства. Смотри, например, Rowland, M et al. J. Pharm. Sci. 61 (1): 70-74 (1972); Pond, S.M. & Tozer, T.M., Clin. Pharmacokinetics 9 (1):1-25 (1984).

[0084] Фармацевтически приемлемые полимеры и/или их производные, как правило, предпочтительно образуют слои описываемых в настоящей заявке носителей. Производные полимеров относятся к полимерам с варьируемой молекулярной массой или с модификацией функциональных групп, включая сополимеры, сшитые (сетчатые) полимеры, или их комбинации. Такие полимеры могут быть коммерчески доступны, или могут быть получены с использованием известных методов.

[0085] Гидрофильные полимеры включают, например, некоторые из следующих полимеров, включая их производные и соли: полиэтиленгликоли (PEGs), полиэтиленоксиды (PEOs), сополимеры полиэтиленоксида с другими алкиленоксидами, в частности, блоксополимеры PEG и полипропиленоксида или полибутиленоксида, поливиниловый спирт, поливинилпирролидоны (PVPs), альбумин, декстран, гиалуроновую кислоту, альгинаты, каррагинан, хитозан, желатин, коллаген, зеин, и производные, полиакриловую кислоту, производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, окисленная целлюлоза (например, в микродиспергированной форме). Гидрофильные полимеры, как правило, являются водорастворимыми полимерами.

[0086] Гидрофобные полимеры включают, например, некоторые из следующих полимеров, включая их производные и соли: производные целлюлозы (ацетилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, некристаллическую целлюлозу); полимеры на основе (мет)акрилатов (то есть, акрилаты, метакрилаты, алкилакрилаты и их сополимеры), в том числе (мет)акриловую кислоту, (мет)акриламиды, гидроксиэтил-(мет)акрилаты; поли(альфа-гидроксикислоты) и их сополимеры, такие как поли(ε-капролактон), поли(лактид-когликолид), поли(альфа-аминокислоты) и их сополимеры; полиуретаны (все с разрешением на использование в медицинской/фармацевтической области). В некоторых вариантах осуществления, гидрофильные полимеры подвергают обработке с получением гидрофобных свойств и/или с тем, чтобы сделать их нерастворимыми в воде или частично нерастворимыми в воде, например, при применении в защитном слое.

[0087] Биоразлагаемые полимеры включают некоторые гидрофильные или гидрофобные полимеры, но часто имеют некоторые гидрофобные свойства. Некоторые приводимые в качестве примера биоразлагаемые полимеры включают, среди прочих, поликапролактон, полимолочную кислоту, поли(лактид-когликолид), полигликолевую кислоту.

[0088] Активный слой, защитный слой или мукоадгезивный слой (и растворы, используемые в приготовлении таких слоев) могут содержать смесь полимеров, включающую водорастворимые или гидрофильные полимеры и нерастворимые в воде, гидрофобные полимеры или биоразлагаемые полимеры вместе в слое или растворе. Часто в данном документе рассматривают полимерный тип основной составляющей для каждого слоя (или раствора, из которого получают слой), хотя не для исключения других полимеров.

[0089] По меньшей мере, один активный слой часто снабжают смачивающим агентом и/или агентом, увеличивающим проникновение, таким как: анионное поверхностно-активное вещество (например, лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, гликохолат натрия), неионогенное поверхностно-активное вещество (полисорбаты, нонилфеноксиполиоксиэтилен, полиоксиалкилен, алкиловые производные полиоксиэтилена), или катионные поверхностно-активные вещества (хлорид цетилпиридиния, поли-L-аргинин); жирные кислоты и производные (такие как олеиновая кислота, лауриновая кислота, линолевая кислота), ацетилхолины, ацилкарнитин, моноглицериды, диглицериды и триглицериды, и/или каприловую кислоту; сульфоксиды (такие как диметилсульфоксид, и/или додецилсульфоксид); спирты (включающие этанол, изопропанол, пропиленгликоль, глицерин, пропандиол) и/или ментол; хелатирующие агенты, такие как EDTA, лимонная кислота и/или салицилаты; соли желчной кислоты и производные и другие соединения, такие как циклодекстрины, поливинилпирролидон, лактоза, триацетин и/или ментол. В некоторых вариантах осуществления, гидрофильные полимеры подвергают обработке с тем, чтобы получить гидрофобные свойства и/или сделать их нерастворимыми в воде или частично нерастворимыми в воде.

[0090] По меньшей мере, один слой часто снабжают агентом, корригирующим вкус и запах лекарственного средства. Приводимые в качестве примера агентов, корригирующих вкус и запах лекарственного средства, часто включают подсластитель или вкусоароматический агент, например, сукралозу, эритрит, изомальтитол, D-мальтит, лактитол, D-маннит, неотам, сахарин, декстрозу, сорбит, ксилит, ребаудиозид А, и/или тауматин, D-лимонен, L-линалоол, нерол, цитраль, цитронеллилформиат, анисовый спирт, анизилформиат, изоамилсалицилат, изобутилантранилат, изопропилвалерат, линалилантранилат, метилионон, ментол, тимол, и/или эвгенол.

[0091] По меньшей мере, один слой часто снабжают, по меньшей мере, одним слоем, содержащим пигмент или краситель, который имеет отличительный цвет. Часто обеспечивают окрашивание с тем, чтобы легко распознавать двухсторонний носитель, где первая сторона имеет один цвет (или белый), и вторая сторона имеет отличающийся цвет (или белый, если первая сторона не является белой). Первая и вторая стороны относятся, соответственно, к активной и защитной сторонам, что облегчает для субъекта, пользователя или медицинского работника надлежащее размещение носителя в полости рта. В примере варианта осуществления, первую сторону, имеющую отличительное окрашивание, определяют активной стороной носителя, предназначенной для размещения непосредственно в контакте с биологической средой полости рта. В другом примере варианта осуществления, вторую сторону, имеющую отличительное окрашивание, определяют защитной стороной носителя, предназначенной быть обращенной в сторону просвета (отверстия) полости рта или, иначе говоря, не быть прикрепленной к биологической среде полости рта. В одном варианте осуществления, защитный слой или сторона является голубым(-ой), и активная сторона или слой является белой(-ым). Краситель или пигмент, как правило, является биосовместимым и может быть внедрен в полимерный раствор и подвергнут формированию с нановолокнами, например, в процессе электропрядения. Приводимые в качестве примера красители или пигменты могут быть использованы как таковые или в смесях, применяемых для покрывающих или окрашивающих систем, разрешенных для применения в пищевой или фармацевтической промышленности.

[0092] В некоторых вариантах осуществления, агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства, и агент, увеличивающий проникновение, обеспечивают в одном и том же слое. В сходных вариантах осуществления, агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства, часто обеспечивают в активном слое и/или в мукоадгезивном слое. Также в сходных вариантах осуществления, агент, увеличивающий проникновение, часто обеспечивают в активном слое и/или в мукоадгезивном слое.

[0093] В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают первую и вторую стороны, где каждая сторона имеет отличающиеся тактильные свойства, что позволяет субъекту определять, какая сторона является активной стороной, и, какая сторона является защитным слоем без необходимости в непосредственном осмотре носителя. Неровности (пупырышки), ткацкие рисунки, текстильные типы, отпечатки, покрытия, агенты, улучшающие сцепление, среди прочих опций, могут быть применены для обеспечения желательного различия тактильного свойства между первой и второй сторонами. ФИГУРЫ 1А и 1В показывают варианты вида сбоку приведенного в качестве примера носителя, включающего два или три слоя, при этом не имеющего ободка. Конкретно, ФИГ. 1А предоставляет носитель, имеющий три слоя, включающие в себя защитный слой, активный слой, содержащий активный агент, такой как агонист 5-НТ-рецепторов или триптан, и мукоадгезивный слой (также, например, BSA, глюкагоноподобный пептид 1, дабигатран, и так далее). ФИГ. 1В предоставляет вид, сходный с ФИГ. 1А, хотя носитель не имеет мукоадгезивного слоя. Несмотря на то, что активный слой отображен как более толстый, чем любой или оба слоя, выбираемые из защитного и мукоадгезивного слоев на ФИГУРАХ 1А и 1В, эта относительная толщина лишь создает представление и и, как подразумевается, не является ограничивающей. Эта толщина может варьироваться на основе желательного применения, количества или числа слоев нановолокон, которые были уложены, типа и количества физиологически активного агента, и/или способа нанесения физиологически активного вещества на активный слой, или других факторов.

[0094] Предлагаемые в настоящей заявке носители наиболее часто применяют без ободка (например, скрепляющего ободка), имеющего наложение материала защитного слоя или непроницаемого слоя на активную сторону носителя. По сути, в одном варианте осуществления носитель не содержит ободок защитного слоя на той же стороне носителя, что и активная сторона.

[0095] Мукоадгезивные слои взаимодействуют со слизистым слоем в полости рта, покрывая эпителиальную поверхность слизистой оболочки и молекулы муцина, например, с увеличением времени пребывания дозировки активного агента в месте размещения. В контексте данного документа, термин «мукоадгезивный слой» относится к среде, способной обеспечивать прохождение предусматриваемого лекарственного препарата на основе лекарственного средства к поверхности слизистой оболочки. Этот слой часто образуется из любых разнообразных веществ. Например, полисахаридов (например, хитозанпектина, гиалуроновой кислоты, и так далее) как таковых или наряду с другими мукоадгезивными полимерами, такими как микродиспергированные производные окисленной целлюлозы, карбополы, полиакриловые кислоты, среди прочих. В некоторых вариантах осуществления, мукоадгезивный слой представляет собой первый контактный слой, который покрывает активный слой c помощью тонко спряденного или тонкого слоя нановолокон, сделанных из подходящих мукоадгезивных полимеров, упомянутых выше. Мукоадгезивный слой часто представляет собой биоразрушаемый/биоразлагаемый или водорастворимый мукоадгезивный слой.

[0096] Формирование нановолокна часто обеспечивают на текстильном материале-основе, который становится, составляет, или содержит защитный слой. Текстильный материал-основа может быть покрыт или выстлан защитным слоем, где ткань удаляют после формирования нановолокна с обнажением защитного слоя. В некоторых вариантах осуществления, волокна выращивают на текстильной основе при помощи электропрядения с использованием методов, описываемых в данном документе. Полимерные растворы часто испытывают на вязкость и консистенцию перед электропрядением с тем, чтобы обеспечить оптимальную консистенцию волокна в пределах одного или более заданных параметров. Консистенция при формировании нановолокна, как обнаружено, имеет важное значение в отношении обеспечения предсказуемого введения и высвобождения активного агента, и зачастую снижения остаточного активного агента в носителе после использования носителя в соответствии с предписанием. Скорость подачи ткани во время процесса электропрядения часто варьируют с тем, чтобы влиять на размещение нановолокна и на толщину нановолоконного слоя.

[0097] В одном варианте осуществления, активный слой, содержащий бензоат ризатриптана, обеспечивают с помощью электропрядения, с использованием следующих приводимых в качестве примера параметров: расстояние между проволочными электродами 180 мм; относительная влажность на входе приблизительно 27-31% и температура приблизительно 21-24,5°С; относительная влажность на выходе приблизительно 26-32% и температура приблизительно 21-24,5°С; напряжение приблизительно 61,6/-18 кВ (ток 0,2-0,3 мА). В таком варианте осуществления, полимерный полипропиленовый спанбонд (нетканое синтетическое полотно) обеспечивают с приводимой в качестве примера скоростью приблизительно 21 мм/мин. Полимерный раствор в таком варианте осуществления часто имеет вязкость приблизительно 462±46 мПа•с при 22°С, и проводимость приблизительно 2190±210 мкСм/см при 22°С.

[0098] Разработанные в настоящей заявке условия и материалы для электропрядения считаются полезными в приготовлении нановолоконных слоев, которые способны надежно и воспроизводимо удерживать заданное количество активного агента (например, триптана, BSA, глюкагоноподобного пептида 1, дабигатрана, и прочего), что обеспечивает жестко-контролируемые параметры введения доз лекарственного средства. Во время получения не требуется вводить активный агент в носитель в избыточном количестве, что позволяет устранять производственные потери и выход активного агента из раствора при внедрении в носитель. Получающиеся в результате нановолоконные носители имеют другие благотворные свойства, ранее не отмечаемые, например, в схемах и устройствах-элементах для оромукозного введения доз. Например, хорошо известная проблема остаточного активного агента в носителе после использования по существу не присутствует во многих вариантах осуществления носителей по настоящему изобретению.

[0099] Хотя и без привлечения какой-либо конкретной теории, тем не менее, авторы изобретения отмечают, что активный агент полностью высвобождается из активного слоя при использовании носителя, как и предписано, в полости рта субъекта. Слои с равномерно распределенными нановолокнами и стабильно равномерно удерживают и стабильно равномерно высвобождают захваченный активный агент. Диаметр и/или длину нановолокна в носителе подбирают из соображений содействия получению такой консистенции. Такое равномерное распределение нановолокон в нановолоконных слоях носителя также допускает некоторую степень структурно-интактной гибкости в нановолоконных слоях, что ранее не было отмечено в оромукозных устройствах-элементах. Такая гибкость облегчает размещение носителя и обеспечение удерживания или прикрепления носителя в правильном местоположении на слизистой оболочке ротовой полости в течение требуемого периода времени с обеспечением высвобождения активного агента. Также, в случае страдающих от мигрени пациентов на момент середины приступа мигрени, легкость размещения является в огромной степени благотворной как в отношении терапевтического эффекта, так и в отношении комплаентности рекомендованным параметрам введения доз лекарственного средства.

Кинетические закономерности высвобождения лекарственного средства

[00100] Кинетические закономерности для носителей по настоящему изобретению могут жестко контролироваться в желательном диапазоне посредством корректировки одного или более факторов в составе носителя. Например, в результате изменения способа получения нановолокна, составляющих и консистенции полимерного раствора, уровня его рН, варьирования скорости подачи ткани, напряжения и тока, толщины активного слоя, гелеобразующих свойств, изменения лекарственного средства, которое используют, смачиваемости, варьирования диаметра нановолокна, подбора мукоадгезивного слоя, варьирования содержания активного агента, из числа прочих изменений. Например, для быстрого высвобождения активного агента, часто используют полимеры, которые быстро растворяются при желательном значении рН (например, рН в слюне), такие как производные целлюлозы, растворимые в воде, включая HPMC, Ca²⁺- или Na⁺-соли микродиспергированной окисленной целлюлозы, а также PVP, PVA в смеси с PEO, среди прочих. Для достижения профиля более пролонгированного высвобождения, выбирают полимеры, образующие активный слой, который начинает превращаться в гель при желательном значении рН, которое может отличаться от обычного уровня рН слюны, при использовании, например, Na-солей CMC, чувствительных к значению рН карбомеров (карбополов), поликарбофильных соединений, пектинов или сшитых полимеров, несшитая часть которых может набухать, из числа других опций. Авторы изобретения определили, что варьирование рН имеет большое влияние на растворение полимера. Авторы изобретения также определили средство доведения значения рН растворения полимерной системы (то есть, активного слоя) ближе к предполагаемому значению рН.

[00101] Например, в некоторых вариантах осуществления, рН корректируют с приближением к предполагаемому значению рН посредством подбора конкретных типов полимеров или смесей, которые имеют желательные характеристики рН растворения, в том числе с использованием HPC, которая обычно растворима в воде, но при высоком значении рН не растворима. Носитель, имеющий много нановолоконных слоев, которые соответствуют каскаду рН, где каждый слой корректируют так, чтобы получить конкретную, и часто отличающуюся, характеристику растворения при желательном рН с тем, чтобы регулировать высвобождение лекарственного средства во времени и в конкретных условиях. Например, в одном варианте осуществления, мукоадгезивный слой имеет низкий рН диссоциации для удаления слизи, и слои активного слоя растворяются при более высоких значениях рН (например, при обычных или при приблизительно обычных значениях рН для слюны или при другом значении рН, которое обеспечивало достижение оптимальной биодоступности лекарственного средства). В сходных вариантах осуществления, обеспечивают защитный слой с самым высоким значением рН материалов или слоев носителя, который выдерживает (то есть, остается интактным и нерастворенным) длительный контакт со слюной.

[00102] Толщина активного слоя также может варьироваться для корректировки количества активного агента (то есть, агониста 5-НТ-рецепторов или триптана, BSA, глюкагоноподобного пептида 1, дабигатрана, и так далее) в активном слое. Хотя и без привлечения какой-либо конкретной теории, тем не менее, авторы заявки отмечают, что варьирование толщины активного слоя позволяет осуществлять соответствующее варьирование активного агента, который может быть внедрен, например, до момента перенасыщения среды и/или фиксирования присутствия активного агента, вышедшего из раствора во время введения активного агента. В некоторых вариантах осуществления, может варьироваться диаметр волокон в нановолоконном активном слое. Также часто, корректируют толщину активного слоя путем включения большего или меньшего числа нановолоконных слоев с использованием, например, способов электропрядения, описываемых и предусматриваемых в данном документе. Например, в одном варианте осуществления, обеспечивают один нановолоконный слой, содержащий активный агент. Часто, обеспечивают два содержащих активный агент нановолоконных слоя, вместе составляющих активный слой. В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают три-восемь содержащих активный агент нановолоконных слоев, вместе образующих активный слой. В некоторых вариантах осуществления, обеспечивают два или более содержащих активный агент нановолоконных слоев, вместе составляющих активный слой.

[00103] При упоминании в данном документе, нановолоконный слой может относиться к продукции машины с одной головкой/проволокой, или к продукции машины с несколькими головками/проволоками, работающими синхронно. Нановолоконный слой, как подразумевается в данном документе, относится к слою, полученному за один технологический цикл, а не в результате размещения слоя, имеющего одно нановолокно, по толщине. На практике, каждый технологический цикл обеспечивает сетчатый материал из перекрывающихся нановолокон на субстрате, таком как ткань. Несколько нановолоконных слоев, получаемых в нескольких технологических циклах, часто сотавляют активный слой.

[00104] Число слоев в каждом слое носителя зависит от применяемой технологии электропрядения. В часто встречающихся вариантах осуществления, обеспечивают два слоя с лекарственным средством в активном слое носителя, что позволяет улучшить однородность. Часто, однако, в предлагаемых в данной заявке носителях обеспечивают один нановолоконный слой с лекарственным средством, входящий в состав активного слоя. Как правило, однако, нет ограничений относительно числа слоев.

[00105] Содержание активного агента относится к отношению лекарственного средства к массе системы носителя (например, содержанию всего сухого вещества за исключением растворителей). Авторы изобретения обнаружили, что зачастую важно контролировать содержание активного агента, поскольку выбор концентраций вводимого активного агента имеет влияние на себестоимость продукции, потери материала или активного агента, и равномерность распределения или консистенцию активного агента в носителе. Методики введения активного агента и концентрации зависят, например, от активного агента самого по себе. Например, растворимость активного агента в конкретной системе растворителей имеет влияние на методику введения, условия или материалы. В некоторых системах растворителей активный агент может быть полностью или частично растворен; частичное растворение часто затрудняет введение. Выбор полимерного материала для активного слоя (содержащего нановолокна) также часто оказывает негативное влияние на введение.

[00106] При получении нановолокон, содержащих активный агент, согласно способам настоящего изобретения оценивается и корректируется целый ряд параметров, поскольку каждый полимер имеет отличительное поведение во время процесса электропрядения, что должно быть оптимизировано с тем, чтобы обеспечивать носители по настоящему изобретению. В частности, носители по настоящему изобретению имеют одинаковый диаметр нановолокна (например, 400 нм или менее, или от приблизительно 200 нм до приблизительно 400 нм) и равномерное размещение при нанесении, что позволяет получать предсказуемые характеристики растворения и высвобождение активного агента.

[00107] Например, различные полимеры имеют различные молекулярные массы, находящиеся в диапазоне от нескольких сотен дальтон вплоть до нескольких миллионов дальтон. Молекулярная масса и растворитель, используемый для растворения полимера, имеют тесную взаимосвязь с вязкостью. Хотя и без привлечения какой-либо конкретной теории, тем не менее, авторы заявки отмечают, что полимер имеет отличающуюся кривую вязкости, которая зависит, по меньшей мере, частично, от его первичной и вторичной химической структуры, типа полимера (как например, чередующегося сополимера), степени полимеризации, замещений в нем, используемых растворителей, средства смешивания, среди прочих факторов. В распространенных вариантах осуществления, описываемых в данном документе, полимеры, составляющие активный агент или комбинацию активных агентов, имеющие молекулярные массы вплоть до приблизительно 70 кД, конкретно предусмотрены в данном документе для интеграции и использования в носителях по настоящему изобретению.

[00108] В частности, высокая получающаяся в результате вязкость обычно обеспечивает относительно более тонкие нановолокна в сравнении с полимерными растворами низкой вязкости или с очень разбавленными полимерными растворами. Очень разбавленный раствор также предоставляет расчетные кинетические данные сниженного высвобождения лекарственного средства из-за присутствия дефектов и ухудшенной равномерности. Растворы высокой вязкости также часто обеспечивают сниженный(-ую) выход продукта или производительность по сравнению с растворами более низкой вязкости. Поверхностное натяжение раствора также имеет тесную взаимосвязь с процессом электропрядения, проявляющуюся в том, что оно сказывается на способности раствора создавать конусы Тейлора, и зачастую используют поверхностно-активное вещество для изменения поверхностного натяжения раствора с обеспечением желательного поверхностного натяжения. В некоторых вариантах осуществления, вязкость полимерного раствора для электропрядения защитного слоя, активного слоя или мукоадгезивного слоя, эквивалентна в единицах системы (СИ) вязкости приводимых в качестве примера полимерных растворов, описываемых в данном документе.

[00109] Проводимость раствора для электропрядения также является важным фактором, так как непроводящие растворы или растворы с низкой проводимостью подвергаются электропрядению с большими затруднениями или могут быть вовсе неспособны к электропрядению в сравнении с растворами, которые имеют большую проводимость. Полимерные растворы с высокой проводимостью часто зачастую предпочтительны для получения активного слоя предлагаемых в настоящей заявке носителей. Соли часто используют для повышения проводимости в той или иной степени. При включении солей в больших количествах, они могут оказывать влияние на высвобождение активного агента и биодоступность активного агента при введении. Значение рН раствора также часто имеет тесную взаимосвязь с биодоступностью активного агента. Применительно к защитному слою, рН выбирают в соответствии с его растворимостью после контакта со слюной/слизистой оболочкой.

[00110] При заданном рН, активный агент может иметь биодоступность, которая будет оставаться той же самой, повышаться или снижаться при меняющемся рН. Часто, значение рН для оптимальной биодоступности активного агента, содержащегося в нановолокне, известно. Средства, регулирующее рН, часто используются для обеспечения желательного рН раствора. Средство, регулирующее рН, в контексте данного документа, относится к любому кислотному или любому основному агенту, который не изменяет физико-химическую природу активного агента. Такое средство (включающее несколько различных агентов) часто выбирают из гидроксида натрия (NaOH), гидроксида калия (KOH), (би)карбоната натрия, моно- или динатрийфосфата, триэтаноламина, лимонной кислоты, молочной кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, яблочной кислоты, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, масляной кислоты, гидрохлорида аргинина, и креатинина. Предпочтительно, рН состава согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от 4,0 до 9,0.

[00111] Таким образом, наиболее часто, выбор полимера, используемого для получения нановолокон для носителя, варьируется с учетом активного агента и желательного профиля высвобождения лекарственного средства. Оптимальные фармакокинетические закономерности и скорость или условия высвобождения (например, высвобождение при заданном уровне рН) часто подгоняют, изменяя скорость и доставку всей дозировки активного агента, специально из условия, чтобы они соответствовали терапевтическому применению согласно способам по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления, введение лекарственного средства оптимизируют непосредственно ниже перенасыщения.

[00112] При введении активного агента, его часто наносят непосредственно на нановолокна, или размещают в промежутке между ними, в активном слое или носителе. Нанесение покрытия, погружение или инкапсулирование с применением соосного и эмульсионного электропрядения представляют собой обычные способы, применяемые для получения нановолокон, нановолоконных слоев, и/или носителей по настоящему изобретению. Для нанесения активного агента часто применяют раствор или другую дисперсию. В некоторых вариантах осуществления, введение активного агента в активный слой или носитель осуществляют в соответствии со способами, изложенными в публикации заявки на патент США U.S. Patent App. Pub. № 20130323296.

[00113] Способы электропрядения, описываемые в данном документе, являются полезными в изготовлении нановолокон, содержащих разнообразные активные агенты, имеющие различные молекулярные массы. Как небольшие, так и большие молекулы - химические фрагменты, пептиды, полипептиды, белки, сахариды, полисахариды, среди прочих, предусмотрены в качестве активных агентов в данном документе. Например, активный агент может иметь молекулу с молекулярной массой вплоть до приблизительно 750 кДа. В оромукозных препаратах, активный агент часто имеет молекулярную массу приблизительно 66 кДа, 67 кДа или 70 кДа или менее того.

Комбинированное введение

[00114] В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство от мигрени (например, агонист 5-НТ 1/В, 1/D, 1/F-рецепторов) вводят в комбинации с одним или несколькими другими антимигреневыми агентами, противорвотными агентами и/или другими агентами. Другие комбинации также описаны в данном документе. В контексте данного документа, термин «антимигреневый агент» включает в себя любой фармакологический агент, который может быть использован для лечения или профилактики приступов мигрени (то есть, любой фармакологический агент, который может быть использован для лечения или профилактики мигрени). Например, триптан может быть введен в комбинации с любым из следующих агентов: с ингибитором натриевого насоса, противосудорожным средством, антидепрессантом (например, амитриптилином, нортриптилином, дезипрамином, и так далее), бета-блокатором, блокатором кальциевых каналов, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID), антагонистом рецептора серотонина, ингибитором обратного захвата серотонина, ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина, анальгетиком, противорвотным средством, производным алкалоидов спорыньи, антагонистом нейропептида, и/или рибофлавином.

[00115] Примеры NSAIDs могут включать набуметон, напроксен, напроксен-натрий, толметин-натрий, вальдекоксиб, и/или их комбинации.

[00116] В одном варианте осуществления, обеспечивают носитель, содержащий ризатриптан и NSAID. В таких вариантах осуществления активный слой часто составляют из различных или отчетливо различимых нановолоконных слоев или участков, содержащих агент ризатриптан или агент NSAID. В некоторых вариантах осуществления, ризатриптан и NSAID находятся в одном и том же нановолоконном слое активного слоя.

[00117] Другие отличительные признаки и преимущества раскрытия будут очевидны на основе следующего подробного описания и пунктов формулы изобретения.

[00118] Настоящее раскрытие будет дополнительно описано посредством следующих примеров вариантов осуществления. Варианты осуществления предоставлены исключительно для иллюстрации раскрытия. Эти пояснения на примерах, при иллюстрации некоторых конкретных аспектов раскрытия изобретения, не накладывают ограничения и не обозначают пределы объема изобретения.

[00119] В одном варианте осуществления, защитный слой получают электропрядением с использованием способов и условий, например, которые изложены в данном документе выше, с использованием материалов, приведенных ниже:

а) рассчитано в % масс. в приготовленном растворе:

Полимер	5,35% масс.
Гидрофобный полимер	1,13% масс.
Смачивающий агент	0,61% масс.
Регулирующее рН средство	0,33% масс.
Вода	90,12% масс.

b) Содержание сухого вещества:

Полимер	96,44% масс.
Регулирующее рН средство	3,56% масс.

[00120] В одном варианте осуществления, активный слой, содержащий бензоат ризатриптана, получают электропрядением с использованием способов и условий, например, которые изложены в данном документе выше, с использованием материалов, приведенных ниже:

а) рассчитано в % масс. в приготовленном растворе:

Полимер	9,00% масс.
Смачивающий агент/улучшающий проникновение агент	3,93% масс.
Агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства	0,36% масс.
Активный агент	4,31% масс.
Вода	82,4% масс.

b) Содержание сухого вещества:

Полимер	65,86% масс.
Агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства	2,63% масс.
Активный агент	31,51% масс.

[00121] В одном варианте осуществления, активный слой, содержащий бензоат ризатриптана, получают электропрядением с использованием способов и условий, например, которые изложены в данном документе выше, с использованием материалов, приведенных ниже:

а) рассчитано в % масс. в приготовленном растворе:

Полимер	10,17% масс.
Смачивающий агент/улучшающий проникновение агент	1,31% масс.
Агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства	0,10% масс.
Активный агент	3,78% масс.
Вода	84,64% масс.

b) Содержание сухого вещества:

Полимер	72,34% масс.
Смачивающий агент/улучшающий проникновение агент	1,31% масс.
Агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства	0,73% масс.
Активный агент	26,93% масс.

[00122] В одном варианте осуществления, активный слой, содержащий бензоат ризатриптана, получают электропрядением с использованием способов и условий, например, которые изложены в данном документе выше, с использованием материалов, приведенных ниже:

а) рассчитано в % масс. в приготовленном растворе:

Полимер	9,25% масс.
Смачивающий агент/улучшающий проникновение агент	1,19% масс.
Регулирующее рН средство	1,70% масс.
Агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства	0,09% масс.
Активный агент	3,44% масс.
Вода	84,33% масс.

b) Содержание сухого вещества:

Полимер	63,82% масс.
Смачивающий агент/улучшающий проникновение агент	1,19% масс.
Регулирующее рН средство	11,79% масс.
Агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства	0,73% масс.
Активный агент	23,75% масс.

[00123] Что касается вышеприведенных примеров получения активного слоя, то содержание бензоата ризатриптана может контролироваться путем корректировки или регулировки толщины нановолоконного слоя в дополнение к регулированию введения бензоата ризатриптана. Осаждение активного агента менее желательно и в связи с этим обеспечивают тщательный контроль введения посредством регулировки, при котором отслеживают избыточное введение раствора с активным агентом. Таким образом, часто содержание активного агента регулируют варьированием толщины активного слоя, в том числе корректировкой числа нановолоконных слоев в активном слое. Как разъяснено более подробно в данном документе, высвобождение лекарственного средства и кинетические закономерности его доставки регулируют, и могут быть отрегулированы, посредством многих корректирующих параметров, таких как композиция полимерного раствора, например, выбор полимеров и их соответствующих характеристик рН растворения, гелеобразующих свойств, смачиваемости, толщины слоев, диаметра нановолокна, содержания активного агента, среди прочих параметров.

[00124] Содержание ризатриптана в носителе часто варьируется согласно требуемой дозировке в одной полоске. В одном варианте осуществления, получен носитель, содержащий 5 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 7,27 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 5 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 23 мг до приблизительно 31 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включен агент NSAID.

[00125] В одном варианте осуществления, получают носитель, содержащий 6 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 8,72 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 6 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 27 мг до приблизительно 37 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включают агент NSAID.

[00126] В одном варианте осуществления, получают носитель, содержащий 7 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 10,18 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 7 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 32 мг до приблизительно 43 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включают агент NSAID.

[0127] В одном варианте осуществления, получают носитель, содержащий 8 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 11,63 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 8 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 36 мг до приблизительно 49 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включают агент NSAID.

[00128] В одном варианте осуществления, получают носитель, содержащий 9 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 13,09 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 9 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 41 мг до приблизительно 56 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включают агент NSAID.

[00129] В одном варианте осуществления, получают носитель, содержащий 10 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 14,53 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 10 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 46 мг до приблизительно 62 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включают агент NSAID.

[00130] В одном варианте осуществления, получают носитель, содержащий 15 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 21,81 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 15 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 69 мг до приблизительно 92 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включают агент NSAID.

[00131] В одном варианте осуществления, получают носитель, содержащий 20 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 29,07 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 20 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 92 мг до приблизительно 123 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включают агент NSAID.

[00132] В одном варианте осуществления, получают носитель, содержащий 30 мг ризатриптана (+/-15%). В таком варианте осуществления, в качестве количества исходного активного агента используют 43,61 мг соли бензоата ризатриптана. В сходном варианте осуществления, носитель, содержащий 30 мг ризатриптана, имеет массу от приблизительно 138 мг до приблизительно 184 мг. В некоторых вариантах осуществления, в такие носители включают агент NSAID.

[00133] В одном варианте осуществления, мукоадгезивный слой получают с использованием способов и условий, например, которые изложены в данном документе выше, с использованием материалов, приведенных ниже:

а) рассчитано в % масс. в приготовленном растворе:

Полимер	10,02% масс.
Регулирующее рН средство	7,81% масс.
Агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства	0,31% масс.
Вода	81,86% масс.

b) Содержание сухого вещества:

Полимер	83,20% масс.
Регулирующее рН средство	14,22% масс.
Агент, корригирующий вкус и запах лекарственного средства	2,58% масс.

[00134] Получают носители, состоящие из защитного слоя и активного слоя, которые описаны, с использованием материалов, приведенных в упомянутых выше вариантах осуществления. Также получают носители, состоящие из защитного слоя, активного слоя и мукоадгезивного слоя, с использованием материалов, приведенных в упомянутых выше вариантах осуществления.

[00135] В некоторых вариантах осуществления, получают защитный слой, с последующим формированием активного слоя и, в некоторых вариантах осуществления, мукоадгезивного слоя к тому же, на защитном слое посредством электропрядения. В других вариантах осуществления, получают защитный слой посредством электропрядения, с последующим формированием активного слоя посредством электропрядения, и нанесения мукоадгезивного слоя на активный слой.

[00136] Биодоступность активного агента в носителях, описываемых выше в упомянутых вариантах осуществления, может быть оценена с использованием любой адекватной модельной системы или в живых субъектах.

[00137] Одна модельная система включает использование свиной сублингвальной ткани, закрепленной в диффузионных ячейках Франца, с искусственной слюной при рН 6,8 в донорной камере и с изотоническим буферным раствором при рН 7,4 (в качестве аналога крови) в приемной камере. Концентрацию активного агента, который диффундирует в приемную камеру, оценивают во времени. ФИГ. 2 предоставляет показательные результаты такого оценивания. ФИГ. 2 демонстрирует, что количество проникающего ризатриптана выше в том случае, когда носитель (имеющий защитный слой, содержащий полимер HPC) увлажняют искусственной слюной с последующим прикладыванием носителя к испытуемой среде, по сравнению с тем, когда воздействию слюны подвергают ранее применяемый носитель. Эти данные коррелируют с HPC-(содержащим) защитным слоем, являющимся эффективным в ингибировании или предотвращении проникновения слюны к месту прикрепления носителя во рту.

[00138] В другом оценивании, проводят сравнение получающихся в результате (физиологических) концентраций активных агентов, «абсорбированных» в модельной системе. При сравнении, раствор ризатриптана наносят непосредственно на среду в сравнении с введением ризатриптана с помощью носителя (полученного так, как описано выше) по настоящему изобретению. И то, и другое применяют в присутствии искусственной слюны. Для обоих вариантов применения используют одинаковое количество ризатриптана. ФИГ. 3 отражает график зависимости активного агента в среде с течением времени. ФИГ. 3 показывает, что носитель, содержащий ризатриптан, обеспечивает улучшенное проникновение ризатриптана (например, через свиную сублингвальную мембрану) по сравнению с непосредственным нанесением.

[00139] В одном примере, разрабатывают клиническое исследование для введения доз ризатриптана субъектам с использованием носителей, описываемых в данном документе. Одной целью исследования является оценивание фармакокинетических свойств носителя, включающего активный агент, и сравнение биодоступности испытуемого носителя с препаратом сравнения у здоровых добровольцев натощак. Препарат сравнения представляет собой таблетки (5 мг) MAXALT® (бензоат ризатриптана, Merck).

[00140] Протокол представляет собой сравнительное перекрестное исследование биодоступности с двумя схемами лечения и двумя периодами лечения. В этом исследовании обеспечивают минимум 2 дня в качестве периода отмывки для выведения активного агента из субъектов перед перекрестным введением. В испытание включено вплоть до приблизительно 12 субъектов или более того.

[00141] Запланировано сделать восемадцать точек отбора: до введения дозы; и после введения дозы через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 час, 1,25 часа, 1,5 часа, 1,75 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов, 10 часов, 14 часов, 20 часов и 24 часа.

[00142] Каждый субъект, который завершает протокол, проходит обследование и статистическоое оценивание. Биодоступность оценивают на основе значений AUC_(0-t) и С_max ризатриптана в качестве основных биомаркеров. Вычисляют доверительные интервалы при доверительной вероятности 0,90 для T/R-соотношения LSM для ризатриптана на основе логарифмически преобразованных данных AUC_(0-t) и С_max. Дисперсионный анализ логарифмически преобразованных данных AUC_(0-t) и С_max проводят с использованием процедуры GLM от SAS®. Выполняют непараметрические тесты Wilcoxon и медианные тесты в отношении эффекта лечения для t_max.

[00143] Намного более важно, однако, то, что этот случай конкретно показывает реальную возможность нановолоконных мембран выполнять функцию носителей для лекарственных средств, которые действительно имеют перспективный терапевтический потенциал, но, как правило, плохо растворяются, особенно, в водных средах.

[00144] Авторы заявки, главным образом, полагают, что полученные и продемонстрированные результаты являются прекрасным примером того, что использование нановолоконного состава может обеспечивать введение меньшего количества лекарственного средства с достижением тех же самых уровней лекарственного средства в центральном компартменте, что дает более низкие риски токсичности и снижает нагрузку на человеческий организм.

[00145] В качестве дополнительного примера варианта осуществления, антикоагулянт мезилат этексилата дабигатрана включают в носитель и сравнивают с микронизированным (тонкоизмельченным) веществом и микропеллетами (дабигатран, Boehringer Ingelheim) от PRADAXA®.

Введение

[00146] Мезилат этексилата дабигатрана (класс BCS II) (DG) представляет собой новый разрешенный для применения в медицинской практике тип антикоагулянта. DG используют для профилактики апоплексических инсультов головного мозга при мерцательной аритмии, возникающих вследствие других причин, нежели заболевание сердечного клапана, и, по меньшей мере, одного дополнительного фактора риска для апоплексических инсультов головного мозга (застойной сердечной недостаточности, гипертензии, возраста, диабета, и инсульта в анамнезе), и для предотвращения образования тромбов в венах у взрослых, которые перенесли операцию, например, по замене запястного или коленного сустава. Его биодоступность после перорального введения является низкой, лишь приблизительно 4% - 7%. Таким образом, для достижения достаточной концентрации в плазме крови, как правило, требуются сравнительно высокие дозы лекарственного средства. В этих обстоятельствах оптимальная суточная доза DG находится в диапазоне от 100 до 300 мг.

Цель

[00147] Цель примера состоит в том, чтобы получить данные по растворению 10 мг микронизированного (тонкоизмельченного) вещества DG, и сравнить их с растворением/высвобождением DG из микропеллет PRADAXA®, и из электроспряденных поливинилпирролидоновых нановолоконных матов, в которые введено такое же количество DG.

Способы

[00148] Проводят растворение in vitro, с измерением испытуемых образцов с содержанием 10,0 мг API, в сосудах для растворения с небольшим объемом, в 50 мл фосфатного буферного раствора при рН 6,0 в качестве среды растворения при 37±0,5°С, и определением HPLC-методом DG с помощью УФ-детектора на длине волны 320 нм. Все образцы испытывают повторно (n= от 4 до 5).

Результаты и Обсуждением

[00149] Результаты, представленные на ФИГ. 4, показывают данные измерения растворения DG. Оригинальный препарат (PRADAXA®), оцениваемый на высвобождение лекарственного средства, состоит из сердцевинных микропеллет на основе фумаровой кислоты и гуаровой камеди, обхваченных промежуточным изоляционным слоем, состоящим в основном из HPMC (гипромеллозы) с диметиконом, и наружного активного слоя API, распыленного на поверхность «предварительных пеллет» с использованием суспензии API в HPC (гидроксипропилцеллюлозе). Концентрация суспензии API, как подразумевается, составляет приблизительно 15%. В способе изготовления оригинального препарата в форме пеллет используется усложненный процесс в сравнении с обычно используемой простой сушкой распылением дисперсии твердого вещества. Однако, в принципе, этот процесс имеет сходные особенности, касающиеся аморфизации DG, и также типа дисперсии API/полимерное покрытие в конечных микропеллетах. Фумаровая кислота усиливает растворение рН-зависимого DG вследствие снижения рН водной среды, окружающей микропеллеты, после перорального введения.

[00150] Растворимость вещества DG является весьма хорошей при кислотном рН в желудке. Однако, проблемы абсорбции лекарственного средства возникают в тонком кишечнике, где DG высвобождается из капсул PRADAXA при рН приблизительно 6-8. Осаждение DG затем влечет за собой резко сниженную кишечную абсорбцию, в связи с чем понижается системная биодоступность и возникают нежелательные побочные эффекты.

[00151] ФИГ. 4 предоставляет профили высвобождения 10 мг дабигатрана из микронизированного (тонкоизмельченного) кристаллического вещества, микропеллет, полученных из капсул PRADAXA® и нановолоконного мата из поливинилового спирта при рН 6,0.

[00152] Нановолоконная мембрана, как правило, обеспечивает намного более сильное растворение с точки зрения доведения размера частиц до наноразмера и аморфизации. Скорость растворения DG, измеряемая при слегка кислотном рН 6,0, является неожиданно высокой из нановолоконных образцов, концентрация растворенного лекарственного средства является выше на порядок в сравнении с микрокристаллической или микропеллетированной формой. Авторы заявки считают использование нановолоконного носителя с введенным DG преимущественным, в зависимости от механизма абсорбции DG в тонком кишечнике.

[00153] В качестве другого примера варианта осуществления, проводят оценивание сублингвального трансмукозального проникновения лираглутида из приведенного в качестве примера носителя.

Введение

[00154] Лираглутид является аналогом глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) длительного действия и используется в лечении сахарного диабета 2 типа и ожирения. GLP-1 как таковой высвобождается из эндокринных L-клеток кишечника, и он регулирует секрецию инсулина глюкозозависимым образом, перистальтику кишечника и аппетит. Также продемонстрировано на животных моделях содействие нейропротективному действию в отношении болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера благодаря воздействию на центральную нервную систему. Фундаментальным недостатком GLP-1 является очень короткий период полувыведения из организма (за несколько минут), поэтому он не может быть использован для лечения. Лираглутид, в сравнении с GLP-1, имеет две структурные модификации, основанные на присоединении пальмитоильного фрагмента в положении С16 и замене лизина в положении 34 на аргинин. Эти модификации обеспечивают вероятность нековалентного связывания с альбумином, что замедляет как протеолитическую инактивацию, так и почечный клиренс.

Цель

[00155] До настоящего времени, о неинвазивном введении лираглутида известно мало. Цель этой работы включает в себя: (1) выявление композиции и технологических параметров для приготовления состава с лираглутидом, заключенным в нановолоконный носитель из фармацевтически разрешенных эксципиентов, с использованием технологии электропрядения; и (2) оценивание потенциала высвобождения лираглутида in vitro из нановолоконного носителя и потенциала этих аналогов GLP-1 в дополнительном проникновении через свиную сублингвальную слизистую оболочку.

Способы

[00156] Нановолокна в этом примере содержат смесь HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозы) и PEO (полиэтиленоксида) (Sigma Aldrich), и Лираглутид (полученный из ПолиПептида, США). Нановолокна получают с использованием технологии электропрядения и параметров, описываемых в данном документе. Оценивание методом SEM проводят при использовании ряда увеличений.

[00157] Образцы содержащего лираглутид нановолоконного носителя или образцы раствора сравнения наносят на свежеприготовленную свиную сублингвальную слизистую оболочку толщиной приблизительно 0,4 мм, закрепленную в диффузионной ячейке Франца. Площадь слизистой оболочки, подвергаемая воздействию при проникновении, составляет 1,0 см², и перемешиваемая принимающая фаза представляет собой фосфатный буферный раствор с рН 7,4, поддерживаемый при 37°±0,5°С. Оба испытуемые раствора (предварительно заполненная шприц-ручка Victoza для подкожной инъекции, 6 мг/мл и раствор лираглутида в буферном растворе с pH 6,80, 0,4 мг/мл) наносят на сублингвальную мембрану в объеме 400 мкл. Донорные нановолоконные образцы, содержащие 0,5 мг лираглутида, в форме многослойного нановолоконного диска заливают в донорном пространстве посредством 400 мкл буферного раствора с рН 6,80 или 8,15, соответственно.

[00158] Определение лираглутида проводят на приборе Agilent 1200. Параметры являются следующими: Колонку Poroshell 120 EC-C18 (4,6 × 150 мм, размер частиц: 5,0 мкм) термостатируют при 35°C. Образцы хранят при 10°C, вводимый объем 5,00 мкл. Подвижную Фазу A: Na₂HPO₄ (pH 7,75): ACN (85:15) смешивают с Подвижной Фазой B: ACN в градиенте и закачивают при скорости 1,200 мл/мин. Длина волны детектора: 215 нм. Получающееся в результате время удерживания лираглутида составляет приблизительно 3,4 мин.

[00159] Первичные данные HPLC-анализа принимающих образцов дополнительно корректируют с учетом отбора проб и замены принимающей фазы, и вычисляют значения, представленные на ФИГ. 5. Все образцы испытывают повторно (n=4-5).

Результаты и их Обсуждение

[00160] Авторы заявки оптимизировали композицию и переменные электропрядения таким образом, чтобы получить нановолоконную мембрану, несущую высокие содержания лираглутида и имеющую технологические свойства, подходящие для простого сублингвального введения людям.

[00161] Количество лираглутида, внедренного в нановолокна, составляет приблизительно 10% сухой массы, однако, более высокие концентрации вводимого вещества выше 10% предусмотрены и возможны с использованием способов, описываемых в данном документе.

[00162] Мембраны, получаемые с применением предлагаемой здесь технологии электропрядения, оцениваемые с помощью SEM, показывают равномерно распределенные нановолокна с одинаковыми диаметрами нановолокон и равномерной пористостью.

[00163] С помощью получающихся в результате носителей, авторы заявки обнаружили лираглутид, способный проникать трансмукозально через сублингвальную мембрану.

[00164] Такие выявленные данные могут быть рассмотрены в контексте возможной агломерации лираглутида в более сложные и более крупные единицы (например, гексамеры, гептамеры).

[00165] Предлагаемая в настоящей заявке технология электропрядения обеспечивает хорошо воспроизводимое крупномасштабное получение нановолокон с содержанием вплоть до приблизительно 10 процентов лираглутида на массу сухого вещества. Нановолоконные мембраны имеют очень хорошее морфологическое (SEM) и макроскопическое качество.

[00166] Лираглутид высвобождается из испытуемого нановолоконного носителя сразу после соприкосновения с водной жидкостью на сублингвальной мембране, и он может проникать дальше сублингвально в условиях in vitro в течение приблизительно 1 часа.

Противопоставленные материалы:

Jang, H.-J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104, (2007), 15069-15074.

Moran-Ramos, S. et al., Adv. Nutr. Int. Rev. J., 3, (2012), 8-20.

Christian Hölscher, J. Endocrinology 221, (2014), T31-T41.

McClean, P. L., Hölscher, C. Neuropharmacology. 76, (2014), 57-67.

Ahren, B., Exp. Cell Res. 317 (2011).:1239- 1245.

Tasyurek, H. M. et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 30:354-371.

Madsbad, S. Diabetes Obes. Metab., 16 (2014), 9-21.

Vrbata, P. et al., Int. J. Pharm., 457 (2013) 168- 176.

[00167] В качестве другого примера варианта осуществления, оценивают сублингвальное трансмукозальное проникновение бычьего сывороточного альбумина (BSA) из приведенного в качестве примера носителя.

Введение

[00168] Альбумин является представляющим особый интерес носителем, который, как было показано, является биоразлагаемым, нетоксичным, метаболизируемым in vivo с продуцированием безвредных продуктов разложения, неиммуногенным, легко очищаемым и растворимым в воде.

[00169] Человеческий сывороточный альбумин (HSA) и его бычий аналог (BSA) представляют собой негликозилированные одноцепочечные белки плазмы крови (относительная MW 66,5 кДа и 69,3 кДа, соответственно), проявляющие средний период полувыведения 19 дней. Оба типа альбумина являются очень растворимыми глобулярными белками, которые чрезвычайно малочувствительны к рН (стабильны в диапазоне рН 4-9), к температуре (могут нагреваться при 60°С в течение периода времени вплоть до 10 часов), и органическим растворителям. Они также имеют изоэлектрическую точку (pI) приблизительно 4,7 в воде (при 25°С).

[00170] Физиологические функции и свойства HAS и BSA разнообразны. Они обладают экстраординарной способностью связывания лигандов, обеспечивающей депо для широкого ряда соединений, которые могут быть доступны в количествах, значительно превышающих их растворимость в плазме. В связи с этим, альбумины широко изучены в качестве носителя для большого ряда лекарственных средств APIs (например, бензодиазепинов, пенициллинов, среди многих прочих). Накапливание альбумина в твердых опухолях привело к разработке систем доставки лекарственного средства на основе альбумина для направленной доставки терапевтического препарата в область опухоли. Например, конъюгат метотрексата-альбумин, альбумин-связывающее пролекарство доксорубицина или наночастицы на основе альбумина и паклитаксела применяются в клинической практике, хотя всегда парентерально.

Цель

[00171] Целью этого исследования, с использованием BSA в качестве модельного белка-носителя, является получение данных касательно: (1) возможности с помощью технологии электропрядения изготавливать альбуминсодержащий нановолоконный мат, имеющий качество, применимое для фармацевтических целей; (2) способности полученного нановолоконного продукта-носителя высвобождать BSA в форме потенциально проникающего через сублингвальную (SL) слизистую оболочку in vitro; и анализ (3) измеряемого при наблюдениях верхнего предела проникновения BSA в качестве сублингвальной доставки лекарственного средства.

Способы

[00172] Нановолокна в этом примере состоят из 5 частей (по массе) BSA, 5 частей FITC-BSA (флуоресцеинизотиоцианат-BSA) в полимерной смеси PEO (полиэтиленоксида) и PVA (поливинилового спирта). Все вещества закупаются в Sigma Aldrich. Нановолокна получают с использованием технологии электропрядения и параметров, описываемых в данном документе.

Эксперименты по изучению проникновения in vitro

[00173] Многие технические особенности описаны ранее, тем не менее, в общей сложности, в модифицированные диффузионные ячейки Францы закрепляют небольшие вырезанные образцы для испытаний свиной сублингвальной мембраны слизистой оболочки толщиной приблизительно 0,4 мм с нижней стороны свежих свиных языков. Площадь, подвергаемую воздействию при проникновении, обеспечивают на уровне 1,0 см². Донорные образцы и многослойной нановолоконной мембраны и раствора FITC-BSA для сравнения содержат приблизительно 4,8 мг общего альбумина, и перемешиваемая принимающая фаза (при 37°±0,5°С) представляет собой фосфатный буферный раствор с рН 7,4. Все образцы испытывают повторно (n=4-5).

Определение методом HPLC

[00174] Определение FITC-BSA проводят на приборе Agilent 1200 с помощью флуоресцентного (FLD) детектора (Agilent Technologies, США). Длину волны детектора FLD устанавливают на уровне 495 нм для возбуждения и 523 нм для излучения. В первичные данные HPLC-анализа принимающих образцов дополнительно вносят поправки на отбор проб и замену принимающей фазы. Профили проникновения [мкг проникнувшего общего альбумина в зависимости от времени] представлены на ФИГ. 6.

Результаты и их Обсуждение

[00175] Авторы заявки обнаружили подходящие композицию и режим изготовления касательно получения нановолоконной мембраны, имеющей обоснованно высокое содержание BSA (вплоть до приблизительно 30 процентов на массу сухого вещества). Это показывает, что альбумины могут быть внедрены в нановолокна с использованием предлагаемых в настоящей заявке способов с применением крупномасштабной промышленной технологии электропрядения.

[00176] Получающиеся в результате FITC-BSA-содержащие нановолоконные маты выглядят оптически без каких-либо скоплений сгустков и имеют подходящую равномерность по диаметру нановолокона, и поэтому обеспечивают уникальные свойства, обусловленные этим физико-химическим состоянием материала. Емкость введения альбумина в нановолокно может быть дополнительно увеличена, и в дополнительно предусматриваемых примерах вариантов осуществления получают дополнительные нановолоконные носители.

[00177] Трансмукозальное проникновение FITC-BSA in vitro через сублингвальную свиную мембрану вполне измеримо и показано на ФИГ. 6. Полученные профили проникновения свидетельствуют об успешном высвобождении альбумина из нановолокон и опоследующем создании такого пространственной компоновки альбумина, которая обеспечивает его диффузию через слизистую оболочку и дополнтельное проникновение через мембрану SL. Кроме того, проникновение BSA детектируют, например, через 20 минут после размещения донорных образцов на слизистой оболочке.

[00178] Хотя и без привлечения какой-либо конкретной теории, тем не менее, авторы заявки отмечают, что сывороточный альбумин циркулирует по кровеносным сосудам без склонности просачиваться через эндотелиальный барьер наружу (в внеклеточные пространства), поэтому прямое поступление альбумина в кровоток после проникновения в сублингвальную слизистую оболочку имеет более низкую вероятность. Тем не менее, большие альбуминоподобные молекулы, как можно ожидать, будут дополнительно абсорбироваться через лимфотические сосуды при конечном прохождении макромолекулярных частиц в месте соединения их с подключичной веной (или лево- или правосторонней).

[00179] Свойства альбумина в качестве носителя лекарственного средства хорошо описаны, в соответствии с чем авторы изобретения ожидают, что меньшее эллипсоидальное альбуминоподобное тело будет, в распространенных вариантах осуществления, нести гидрофобный API, заключенный и нековалентно (отбратимо) удерживаемый в сердцевине, тогда как поверхность такой частицы будет покрыта гидрофильными фрагментами белка. Таким образом, обеспечивают API не только для прохождения барьера SL, но и для достижения большого круга кровообращения.

[00180] Электропрядение при использовании крупномасштабной технологии электропрядения и параметров, описываемых в данном документе, позволяет осуществлять получение альбумин-содержащих нановолокон с очень хорошим морфологическим (SEM) качеством. Альбумин, как обнаружено, легко высвобождается из получающихся в результате носителей и проникает сублингвально на высоком уровне.

Противопоставленные материалы:

Langer, K. et al., Int. J. Pharm., 347 (2008) 109-117.

Kratz, F., J. Control. Release 132 (2008) 171-183.

Vrbata, P. et al., Int. J. Pharm., 457 (2013) 168- 176.

Elzoghby Ahmed O. et al., J. Control. Release 157(2012) 168-82.

[00181] Исследуют биодоступность при доставке активного агента с использованием носителей по настоящему изобретению. В клиническом испытании, 5 мг активного агента (ризатриптан), включенного в носитель, описываемый в данном документе, сравнивают с продуктом для сравнения в форме ородиспергируемой лиофилизированной таблетки, имеющимся в текущий момент в продаже. Испытание включает 12 добровольцев, которые принимают носитель, через несколько дней после конкурирующего продукта. Из срединной локтевой вены забирают плазму, которую затем анализируют и оценивают существенные фармакокинетические параметры C_max, AUC. ФИГ. 7 обеспечивает кривую зависимости концентрации активного агента в плазме крови в этом исследовании. Носители позволяют достигать уровня концентрации лекарственного средства в плазме (C_max) и измеряемой площади под кривой (AUC), который значительно выше, чем в случае продукта для сравнения, например, как показано в следующей Таблице.

Параметр	Испытуемый продукт (T)	Продукт для сравнения (R)	Отношение T/R (%)
AUC(0-t) (нг⋅час/мл)	28,255	19,467	145,15
Сmax (нг/мл)	10,193	7,001	145,59

[00182] Вышеупомянутые примеры включены лишь с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения объема изобретения. Многие вариации примеров, описываемых выше, осуществимы. Поскольку модификации и вариации примеров, описываемых выше, будут очевидны специалистам в данной области, то подразумевается, что это изобретение ограничено только объемом прилагаемых пунктов Формулы изобретения.

[00183] Перечисление вышеупомянутых публикаций или документов не следует рассматривать как признание того, что любой из вышеприведенных документов является прототипом (относится к предшествующему уровню техники), и оно не является приобщением к содержимому или данным этих публикаций или документов.

1. Способ лечения субъекта, характеризующийся тем, что носитель вводят в ротовую полость субъекта, где носитель включает нановолоконный активный слой, содержащий активный агент, представляющий собой активный агент от мигрени, составляющий от 10 до 45 мас.% нановолоконного активного слоя; водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер, составляющий от 50 до 80 мас.% нановолоконного активного слоя; агент, маскирующий вкус и запах; и дополнительно содержащий нановолоконный защитный слой, включающий нерастворимый в воде полимер;

где нановолоконный активный слой включает на или в мукоадгезивный слой, является растворимым в ротовой полости субъекта и становится солюбилизированным в ротовой полости субъекта,

где защитный слой является нерастворимым во рту субъекта и непроницаемым для слюны и лекарственного препарата от мигрени, и

где, когда носитель вводят субъекту, страдающему мигренью, активный агент высвобождается из нановолоконного активного слоя, тем самым вылечивая состояние мигрени у субъекта.

2. Носитель для оромукозного введения активного агента, включающий:

защитный слой, активный слой и мукоадгезивный слой,

где защитный слой, активный слой и мукоадгезивные слои расположены рядом и составляют единое целое друг с другом, и

где защитный слой и активный слой состоят из нановолокон, и активный агент присутствует в активном слое, и где активный агент представляет собой бычий сывороточный альбумин (BSA), глюкагоноподобный пептид 1 или его аналог, или мезилат этекселата дабигатрана.

3. Нановолоконный носитель для введения в ротовую полость субьекта, включающий активный слой, содержащий водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер и активный агент, представляющий собой бычий сывороточный альбумин (BSA), глюкагоноподобный пептид 1 или его аналог, и/или мезилат этексилата дабигатрана, защитный слой, и мукоадгезивный слой, где мукоадгезивный слой находится на и в активном слое.

4. Нановолоконный носитель по п. 3, где нановолокно содержит от 5 до 20 мас.% бычьего сывороточного альбумина и от 80 до 95 мас.% водорастворимого и/или биоразлагаемого полимера.

5. Нановолоконный носитель для введения в ротовую полость субьекта, включающий активный слой, содержащий водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер и активный агент, представляющий собой биополимер, имеющий молекулярную массу вплоть до 750 кДа, защитный слой и мукоадгезивный слой, где мукоадгезивный слой находится на и в активном слое.

6. Носитель по п. 3, где аналог глюкагоноподобного пептида 1, если присутствует, представляет собой лираглутид; и где BSA, если присутствует, является носителем лекарственного средства для одного или нескольких различных дополнительных активных агентов.

7. Носитель по п. 6, где дополнительный активный агент представляет собой бензодиазепин, пенициллин, метотрексат, паклитаксел, доксорубицин.

8. Носитель для доставки активного агента посредством оромукозного введения, включающий:

нановолоконный активный слой, содержащий активный агент от 10 до 45 мас.% нановолоконного активного слоя;

водорастворимый и/или биоразлагаемый полимер, составляющий от 50 до 80 мас.% нановолоконного активного слоя; и

агент, маскирующий вкус и запах,

где активный агент представляет собой BSA, глюкагоноподобный пептид 1 или его аналог, мезилат этекселата дибигатрана, или полимер, представляющий собой активный агент, с молекулярной массой вплоть до 750 кДа,

где носитель дополнительно включает защитный слой и мукоадгезивный слой, где мукоадгезивный слой находится на и в нановолоконном активном слое.

9. Способ доставки активного агента субъекту, характеризующийся тем, что вводят носитель по п. 8 в ротовую полость субъекта.